DE1923306A1

DE1923306A1 - Heterocyclische Verbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE1923306A1
Application number: DE19691923306
Authority: DE
Inventors: Kevan Brown; Cavalla John Frederick
Original assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Current assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Priority date: 1968-05-07
Filing date: 1969-05-07
Publication date: 1969-11-20
Also published as: NL6906988A; SE367822B; BR6908596D0; IT1061790B; ES366842A1; US3644399A; AT304516B; PL80134B1; IE32790L; IE32790B1; LU58551A1; BE732689A; CH532036A; CH566313A5; IL32091A; JPS5013262B1; NL166399B; CH555824A; IL32091A0; FR2007998A1

Description

DR. EULE DR. BERG DIPL.-ING. STAPF 1 923306

PATENTANWÄLTE β MÜNCHEN 2. HILBLESTRASSE ZO

Df. Eule Dr. Berg Dipl.-Ing. Stopf, 8 München 2, Hilblerfrofo 20 · Unser Zeichen Datum Anwaltsakte 18 452

Be/A

John Wyeth & Brother Ltd., Taplow, Maidenhead, Berkshire,

England

"Heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung"

Diese Erfindung betrifft neue heterocyclische aromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die solche Verbindungen enthalten· Die Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden heterocyclischen aromatischen Verbindungen sind Furane, Thiophene

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(0611) ·5 16 20 81 Telegramm» PATENTEULE München Bpnki Boyerlich· Verelnibank MOnÄtn 453100 Poihchecki AUmMb «3 43 ~ ~"

Pyrrole, die durch zwei Arylgruppen und eine aliphatische Säuregruppe, die von zwei bis sechs Kohlenstoff atome enthält, substituiert sind oder ihre Derivate.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel

(O,

worin X Sauerstoff, Schwefel oder -HY- ist, die Reste Ar und Ar Arylreste, (wozu in der nachfolgenden Beschreibung auch Heteroarylreste gehören), sind, die gleich oder verschieden sein können, der Eest R ein aliphatiseher Säurerest mit von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Derivat derselben ist, Y ein Wasserstoff atom oder ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, der beispielsweise besonders durch Halogen-, nitro-, üirifluormethyl- oder Alkoiygruppen substituiert ist oder ein Acylrest ist, und Z ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest ist. Dabei befindet-sich einer der Eeste Ar, Ar und E in der 2-Stellung und die verbleibenden beiden anderen dieser drei Eeste in anderen Stellungen rund um den Ring, ausgenommen die 1-Stellung (d. h, ausgenommen die Heteroatomstellraig). So können sich die Arylgruppen in den 2- und ^-Stellungen,

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-3-

den 2- und 3-Stellungen, den 3- und 4-Stellungen, den 3- und 5-Stellungen oder den 2- und ^-Stellungen befinden, wobei der Rest R an einem der verbleibenden Kohlenstoffatome und Z an dem letzten verbleibenden Kohlenstoffatom substituiert ist.

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel weisen pharmakologisclie Wirksamkeit auf, beispielsweise gegen Entzündungen, wie dies durch Untersuchungen bei Warmblütern festgestellt wurde und/oder sind Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer substituierter furane, Thiophene und Pyrrole.

Beispiele für die Reste Ar und Ar sind unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch Halogen (beispielsweise Pluor, Chlor oder Brom), durch niederes Alkyl (ζ. B.Methyl, Xthyl, Propyl oder Butyl), durch niederes Alkoxy (ζ. Β· durch Methoxy, Äthoxy_f Propoxy oder Butoxy), durch Hltro, durch Amino (einschließlich Alkyl substituierter Amino-Gruppen), im besonderen durch Dialkylamino- (z. B. Dimethylamino-), durch Trifluormethyl-, durch Mercapto-, durch Methylthio- oder durch Methylsulfonyl substituiert ist als auch 1- und 2-Haphthyl, 2- und 3-Furyl, 2- und 3-Thionyl und 2-, 3- und 4-Pyridyl. Der Rest R ist vorzugsweise ein aliphatischer Säurerest, der von 2 bis 6 Kohlenstoff atome, vorzugsweise von 2 bis 4 Kohlenstoff atome, enthält oder ein geeignetes

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BAD ORIGINAL

Derivat desselben, ζ. B₉ ein Ester-, Amid-, Salz- oder Hydroxaminsäure-Derivat desselben. Bevorzugte Beispiele für die Reste R sind sowohl Essig-, n-Propion-, iso-Propion- und Buttersäurereste als auch ungesättigte Säurereste, wie Acrylsäure. Wenn die Säure sich in der Form eines Esters befindet, ist es vorzugsweise der Alkylester, wie Äthylester. Die Alkyl- oder Alkoxygruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.

Beispiele für Z sind ein Wasserstoffatom, niedere Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, besonders Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl. Beispiele für Y sind niedere Alkylreste, wie sie soeben erwähnt wurden, und Cycloalkylreste, wie Cyclopentyl und Cyclohexyl, Aralkylreste, wie Benzyl, Phenäthyl und 1- oder 2-Phenylpropyl, Arylreste, wie Phenyl oder 1- oder 2-Naphthyl und Heteroarylreste, wie 1- oder 2-Ihionyl oder IHiryl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Indolyl und 1- oder 2-Pyrrolyl, die durch irgendeinen der oben für Ar und Ar angegebenen Substituenten substituiert sein können, oder Y kann der Acylrest einer anorganischen Oxysäure, wie einer Arylsulfonsäure oder Alkylsul* fonsäure oder einer organischen Carbonsäure sein_# wobei Y besondere ein Alkanoyl-, Aralkanoyl-, Aroyl- oder Heteroaroylreet sein kann, der in wenigstens 3 Fällen mit den für Ar und Ar angegebenen Substituenten substituiert sein kann·

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_ 5 —

Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können dadurch hergestellt werden, daß man einen Prekursor des !"uran, Thiophen oder Pyrrol unter gleichzeitiger Einführung des Heteroatoms oyclisiert. Das heißt, der Prekursor ist im allgemeinen ein 1,4-Dioxobutan, das in geeigneter Weise durch

11 1

die Reste Ar, Ar , Z und R substituiert ist, wobei R die gleiche Bedeutung wie R hat oder ein Rest ist, der hierzu umwandelbar ist. Solch ein Prekursor ist eine Verbindung der Formel

-0—OH—CH-ö- "' (II),

It If

0 O

worin der Rest Ar ein Substituent an einem der Kohlenstoffatome, der Rest Ar an einem anderen Kohlenstoffatom, der Rest R an einem dritten Kohlenstoffatom und ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ein Substituent an dem vierten Kohlenstoffatom ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können dadurch hergestellt werden, daß man ein Enamin mit einem i-Halogen-2-ketoäthan umsetzt, wie dies nachfolgend noch für die einzelnen besonderen Isomeren beschrieben wirdo R ist im allgemeinen die aliphatische Säure oder ein Alkylester derselben, die als Rest R gewünscht wird*

Fm ein Pyrrol zu bilden, kann eine Verbindung der allge-

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-6-

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meinen Formel (il) in Gegenwart von Ammoniak, Harnstoff oder einem primären Amin YHHp oder einem Salz hiervon erhitzt werden, wobei man vorzugsweise mit Ammoniumacetat erhitzt. Es ist dies eine Standardreaktion zur Herstellung der Pyrrole, und sie kann beispielsweise bei Temperaturen von 70 bis 100 G durchgeführt werden. In dieser Reaktion

-j
ist der Rest R vorzugsweise eine aliphatisch^ Säuregruppe« Um andererseits ein Furan oder Thiophen aus der Verbindung der allgemeinen Formel (II) herzustellen, ist R vorzugsweise ein Ester einer aliphatischen Säure, (z. B. das Ä'thylacetat), wobei in diesem Falle die Verbindung entweder mit einem Dehydratisierungs- und Gyclisierungsmittel, (vorzugsweise einem sauren Eehydratisierungsmittel, wie Schwefelsäure oder einer SuIfonsäure oder Phosphorpentoxid), unter Bildung des Furans erhitzt werden kann, oder sie kann mit einem als Schwefel-Donator dienenden Dehydratisierungs- und Oyclisierungsmittel (vorzugsweise Phosphorpentasulfid oder einem Gemisch von Schwefelwasserstoff und einer starken Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure) zur Bildung des Thiophen erhitzt werden. Die Estergruppe in der sich einstellenden Verbindung kann nach Standardverfahren hydrolysiert werden, wobei man die bevorzugtere Säure erhält. Ein inertes organisches Lösungsmittel, z„ B. Benzol oder Chloroform, kann bei der Herstellung von Furan oder Thiophen vorhanden sein.

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_ 7 —

Bae Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindung wird nachfolgend im einzelnen erläutert, wobei die Reste

1 1
Ar, Ar und E die oben angegebenen Bedeutungen haben, Hai ein Halogenatom ist und HNAB ein Amin (z. B. Morpholin) ist, das zur Bildung des Enamins verwendet wird.

1) Die Reaktion eines Enamin der Formel (lila) mit einem Halogenketon der Formel (HIb) ergibt eine 1,3-Diaryl-i,4-didarbonylverbindung der Formel (IIIc), die, wie oben beschrieben, zu dem 3,5-Diaryl-2-R -Produkt der Formel (HId) cyclisiert wird.

GH HaI-CH CH-CH

CO * CO CO ⁹

Y^A R¹ IrR¹

a) III(b) III(o) IH(d)

2) In ähnlicher Weise ergibt die Reaktion eines Enamin der Formel (IVa) mit einem Halogenketon der Formel (IVb) eine 1,4-Diaryl-1,4-dicarbonylverbindung der Formel (IVc), die wie oben beschrieben zu dem 2,5-Diaryl-3-R -Produkt der Formel (IVd) cyclisiert wird.

-8-

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CH

Il

N-A
ι

IV(a)

R¹

HaI-CH ι

: Co

Ar¹

IV(b)

Ar Ar

IV(c)

IV(d)

Die 1,4--Diaryl-1,4-dicarbonylverbindvingen der Formel IV(c), worin die Reste Ar und Ar die gleiche Bedeutung haben und

1 2

R der Diäthylmalonatrest,(d. h. R

- C(COOEt)₂ ist, worin de'r

Rest R ein Wasserstoffatom oder niederer Alkylrest ist), können durch Michael-Addition des geeigneten Malonats an ein Dibenzoyl der Formel IV(e) hergestellt werden. Diese Verbindungen können zu den Verbindungen IV(d), worin der Rest R der oben definierte Diäthylmalonatrest ist, cyclisiert werden, oder sie können hydrolysiert und deoarboxyliert werden unter Bildung der Verbindungen der Formel IV(o), worin der Rest R nunmehr ein gegebenenfalls substituierter Essigsäurerest ist, und sie können dann zu den Verbindungen der Formel IV(d), worin der Rest R ein gegebenenfalls substituierter Essigsäurerest ist, oyolisiert werden·

7. *7. U 2

OH
ι

CH

(COOEt)₂V

00 00 Ar Ar¹

iv(e) 909847/1240

N, I

CH-CH- C'(OOOEt), ι ι '

CO CO
Ar Ar¹

-9-

Die 1,4-Diaryl-1,4-dicarbobylverbindungen der Formel IV(c), worin die Reste Ar und Ar gleich oder verschieden sind und R ein Alkoxycarbonylrest ist, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Benzoylacetat der Formel IV(f) mit einem Phenacylamid der Formel IV(g) in Gegenwart von metallischem natrium alkyliert.

OH₂-OOOAIk Br-OH-Z Z OOOAlk CO ⁺ 00 ^> OH-CH

Ar¹ Ar 00 00

Ar Ar¹

IV(f) IV(g)

3) Die Reaktion eines Bnamin der Formel (Va) mit einem Halogenketon der Formel (Vb) ergibt eine 1,2-Diaryl-1,4-dicarbony!verbindung der Formel (Vc), die, wie oben beschrieben, zu dem 2,3-Diaryl-5-R -Produkt der Formel (Vd)

Z /

cyclisiert	V(a)	wird.	Ar¹ \ OH ν ι	Z - CH	c)	Ar
Ar¹ \ OH Il + A Ar H-A I	Z HaI-OH^ I	/° Ar	CO I₁ R¹
I B	00 ii
	v(
V(b)

V(d)

4) Die Reaktion eines Enamin der Formel (VIa) mit einem · Halogenketon der Formel (VIb) liefert eine 2,3-Diaryl-1,4-

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- ίο -

dioarbonylverbindung der Formel (VIc), die, wie oben be-

rf

schrieben zu dem 3»4-Biaryl-2-R -Produkt der Formel (VId) cyolisiert wird.

OH

I +

OH

Z N-A

Ar
I

HaI-OH

00

YI(a)

YI(b)

Ar Ar

CH-OH

I I >

00 00

ι I₁

ZR¹

VI(c)

Ar^

Yl(d)

5) Weiterhin ergibt die Reaktion eines Enauiin der Formel (VIIa) mit einer Halogencarbonylverbindung der Formel (VIIb) eine 1,2-Diaryl-1,4-dioarbonylverbindung der Formel (VIIc),

ι die, wie oben beschrieben, zu dem 2,3-Diaryl-4-R -Produkt

der Formel (VIId) cyclisiert wird.

OH

C
/\

N-A
B

Vll(a)

R¹

HaI-CH
CO

Vll(b)

Ar,

\ T

OH
CO

CH

I co

Ar

VIl(c)

Vll(d)

6) Die Reaktion eines Enamin der Formel VIIl(a) mit einem Halogenketon der Formel VIII(b) ergibt eine 1,3-Diaryl-1,4-dioarbonylverbindung der Formel VIIl(c), die wie oben be-

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schrieben, zu dem 2,4-Diaryl-3-R -Produkt der Formel VIIl(d) oyolisiert wird·

Ar . R¹ Ar R¹ Ar>¹

\ I

OH HaI-OH CH - CH

Ϊ + I > I I

0 CO CO CO Z X Ar¹

Z N-A Ar¹ Z Ar¹

Vv,

Vlli(a) VIIl(b) VIII(c) YIII(d)

Die oben angegebenen Reaktionen werden gewöhnlich in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel duroh Erhitzen des Reaktionsgemische durchgeführt. Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen, die dem Fachmann als solche für die Herstellung von Furanan, Ihiophenen und Pyrrolen bekannt sind, können verwendet werden. Die Ausgangsmaterialien für die oben angegebenen Verfahren sind bekannt und auf dem Markt verfügbar, oder sie können nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann für die Herstellung von Verbindungen dieser Art bekannt sind.

Andere, im allgemeinen weniger bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch verwendet werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel

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Ar

r -4J

dadurch hergestellt werden, daß man eines der oben angegebenen Verfahren verwendet, (aber R durch Wasserstoff ersetzt), und es kann dann der Rest R eingeführt werden. So kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) unter Verwendung einer Reimer-Iiemann-Reaktion hergestellt werden, wo- · bei man die Verbindung der allgemeinen Formel IX mit Chloroform in einem Ätzalkali (beispielsweise Kaliumhydroxid) behandelt und danach ansäuert, wodurch man eine durch eine Formylgruppe substituierte Verbindung erhält. Die Formylgruppe kann zu einer Gruppe der allgemeinen Formel R in bekannter Weise, beispielsweise mittels Reduktion, zu einer Hydroxymethylgruppe, danach durch Halogenierung und Reaktion mit einem Cyanid, (z. B. Kaliumcyanid), umgewandelt werden, wodurch man ein Nitril erhält, das dann zu dem Amid oder der Säure hydrolysiert werden kann. Wahlweise kann die Formylgruppe mit einem Malonester kondensiert werden, und soweit erforderlich wird nachfolgend eine Reduktion durchgeführt· Wahlweise kann wiederum eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, vorzugsweise, wenn X ein S- oder O-Atom ist, bei Temperaturen unter Zimmertemperatur mit Blausäure in einem

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inerten Lösungsmittel, das mit Halogenwasserstoff gesättigt oder nahezu gesättigt ist, umgesetzt werden« Der gebildete Aldehyd kann dann zu der Säure in bekannter Weise umgewandelt werden. Nach einem weiteren Verfahren wird der Aldehyd zu dem entsprechenden Carboxylrest oxydiert, wobei man ihn mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid behandelt, wonach eine Arndt-Eistert-Reaktion folgt» Es kann natürlich irgendein äquivalentes Verfahren zur Einführung einer aliphatischen Säuregruppe, die zwei bis sechs Kohlenstoffatome enthält, in einen !uran-, Thiophen- oder Pyrrolring verwendet werden.

Wie oben angegeben kann, wenn eine Verbindung nach der Erfindung, worin der Rest R ein Mtril ist, hergestellt wird, diese zum Amid oder zur Säure hydrolysiert werden. Wahlweise kann die Säure unter Bildung des Esters verestert, oder der Ester kann mit Hydroxylamin unter Bildung des Hydroxaminsäurederivats umgesetzt werden. Im allgemeinen ist die Säure erwünscht, so daß, wenn der Ester hergestellt wird, dieser hydrolysiert werden kann.

R²

Wenn R ein Diäthylmalonatrest der formel -0.(GOOEt)₂* (worin R ein Wasserstoffatom oder niederer Alkylrest ist), ist, kann dieser zu der Dicarbonsäure hydrolysiert werden, die ihrerseits zu der Essig- oder substituierten Essigsäure decarboxyliert werden kann.

909847/1240 "¹^-

-H-

Pyrrolverbindungen, worin X -NY- ist, worin Y ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, (wobei jeder von innen substituiert sein kann), oder ein Acylrest ist, können aus Verbindungen, worin X -NH- ist, durch Alkylierung oder Acylierung zur Einführung der gewünschten Gruppe Y hergestellt werden. Wenn gewünscht, kann irgendk eine andere empfindliche Gruppe in dem Molekül geschützt und die geschützte Gruppe nach dem Alkylierungs- oder Acylierungsverfahren entfernt werden. Es ist zweckmäßig, N-Alkyl-, N-Cycloalkyl-, N-Aralkyl-, N-Aryl- oder N-Heteroarylderivate der sauren Moleküle dadurch herzustellen, daß man zuerst die Carboxylgruppe schützt, beispielsweise unter Verwendung eines Äthylesters, die Alkylierungsreaktion durchführt und zuletzt die schützende Gruppe entfernte Wenn N-Acylderivate der sauren Moleküle hergestellt werden, wird die Carboxylgruppe vorzugsweise durch Bilden des t-Butylesters oder Benzylesters geschützt, wobei diese Gruppen dadurch schließlich entfernt werden, daß man erhitzt oder katalytisoh hydriert.

Da die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im allgemeinen pharmazeutische Wirkung zeigen, beispielsweise gegen Entzündungen wirksam sind, betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) als Arzneimittel. Gegenstand der Erfindung aind demzufolge auch pharmazeutische Zubereitungen, die aus einer Verbin-

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dung der allgemeinen Formel (I) bestehen, oder eine solche Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger, enthalten.

Wenn die Verbindungen dieser Erfindung als entzündungshemmende Mittel verwendet werden, können sie Warmblütern, z· B. Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Katzen, Affen usw. allein oder als pharmazeutische Zubereitung zusammen mit eintm pharmazeutisch geeigneten Träger verabfolgt werden. Der Träger kann fest, flüssig oder cremeähnlich sein, oder es kann irgendein dem Fachmann geeigneter Träger verwendet werden. Die Zubereitung kann die Form einer Dosierungseinheit, beispielsweise die Form von Tabletten oder Kapseln, haben, oder sie kann sich in der Form einer Lösung befinden. Die Zubereitungen können oral oder parenteral durch Injektion verabfolgt werden, und die Zubereitung kann bei parenteraler Verabfolgung die Form einer sterilen lösung oder Suspension haben, die andere lösliche Stoffe, beispielsweise, genug Salzlösung oder Glukose enthält, um die Lösung isotonisch zu machen. Der Jeweilige Träger und das Verhältnis Träger zu Wirkstoff wird von der Art der Verbindung, der gewählten Verabfolgung und der Standard-pharmazeutischen Praxis bestimmt.

Die Dosierung der wirksamen Verbindung kann sich mit der Form der Verabfolgung und der Jeweilig gewählten Verbindung

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ändern. Weiterhin kann sie sich mit dem jeweils Behandelten ändern. Im allgemeinen wird die Behandlung mit geringen Dosierungen eingeleitet, die wesentlich, geringer sind als die optimale Dosis der Verbindung. Danach wird die Dosierung durch kleine Zuschläge erhöht, bis die unter den Umständen optimale Wirkung erreicht wird. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen wünschenswerterweise in einer Konzentrationshöhe verabfolgt, die im allgemeinen wirksame Ergebnisse sicherstellt, ohne schädliche und nachteilige Nebenwirkungen zu verursachen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindungι

Beispiel 1

2.5-Diphenylpyrrol-3-eBsigsäure

(a) 5t4-Dibenzoylbuttersäure (200 mg) wird mit Ammoniumacetat (1,0 g) bei 80 bis 100⁰C erhitzt. Anfangs gibt das Gemisch eine klare Schmelze, aber nach ungefähr 3 Minuten tritt eine Verfestigung ein und das Erhitzen wird eingestellt. Nach Abkühlen wird Wasser zugegeben und der sich ergebende Peststoff abfiltriert und aus wäßriger Essigsäure umkristallisiert unter Bildung von 2,5-Diphenylpyrrol-3-essigsäure in der Form von Kristallnadeln, Schmelzpunkt 123 - 125⁰C.

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Analyse:

Die Bruttoformel O₁₈H₁₅₂

erfordert (#)» 0 78,0, H 5,5, H 5,1 gefunden (#): C 78,3, H 5,4, N 4,9c

(b) Die 34-Dibenzoylbuttersäure wird wie folgt hergestellt; 1-(4'-Morpholine)-styrol (5,0 g) und 3-Benzoyl-3-brompropionsäure (5,0 g) werden zusammen 2 Stunden am Dioxan-(50 ml)-Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und in Wasser gegossen, das dann mit konzentrierter Salzsäure (0,5 ml) angesäuert wird. Nach 16 Stunden bei Zimmertemperatur wird das Gemisch mit Ither extrahiert. Die Ätherlösung wird mit 2üf Salzsäurelösung, dann, mit Wasser gewaschen und zuletzt mit 23J Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die basische Lösung wird einmal mit Äther gewaschen und dann, mit konzentrierter Salzsäurelösung angesäuert. Der gebildete kristalline !Feststoff wird abfiltriert und durch Chromatographie abgetrennt unter Bildung eines Produkts, Schmelzpunkt 138⁰G und der gewünschten Säure, Schmelzpunkt 148 - 15O⁰O.

In einer ähnlichen Weise ergeben die nachfolgenden Ausgangsmaterialien die angegebenen Produktes

Ausgangsmaterialien Produkte

3,4-Di-(p-chlorb enzoyl)-butt er- 2,5-Di-(p-chlorphenyl)-säure pyrrol-3-essigsäure

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Ausgangsmaterialien

3,4-Di- (p-f luorbenjaoyl)-buttersäure 3,4-Di-(m-trifluormethylbenzoyl) -buttersäure 3»4-Di-(p-methoxybenzoyl)-buttersäure 314-Di-(p-methylbenzoyl)-buttersäure 3-Benzoyl-4-(p-ehlorbenzoyl)· buttersäure 4-Benzoyl-3-(p-chlorbenzoyl)-buttersäure 4|5-DibenzoylTaleriansäure

3 f4-Di-(p-dimethylaminobenzoyl)-buttersäure 3-Benzoyl-4-(p-nitrobenzoyl)-buttersäure 3-Benzoyl-4- (naphtlio-1 -yl) buttersäure 3-Benzoyl-4-(naphtho-2-yl)-buttersäure 3-Benzoyl-4-(furo-3-yl)-buttersäure Produkte

2,5-Di-(p-fluorphenyl)-pyrrol-3-essigsäure 2,5-Di-(m-trifluormethylphenyl) -pyrrol-3-essigsäure 2,5-Di-(p-methoxyphenyl)-pyrrol-3-essigsäure 2,5-Di- (p-inethylphenyl) pyrrol-3-:-essigsäure 2™Phenyl~5-(p-ohlorphenyl)-pyrrol-3-essigsäure 5-Phenyl-2-(p-chlorphenyl)-pyrrol-3-essigsäure ß-(2,5-Diphenylpyrrol-3-yl)-propionsäure 2,5-Di-(p-dimethylaminophenyl)-pyrrol-3-essigsäure 5-(p-Hitrophenyl)-2-phenylpyrrol-3-essigsäure 5-(Naphth-1-yl)-2-phenylpyrrol-3-essigsäure 5- (iTaphth-2-yl) -2-phenylpyrrol-3-essigsäure 5-(i^lur-3-yl)-2-phenylpyrrol-3-essigsäure

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AuBgangamaterialien 3-Benzoyl-4-(theno-3-yl)-buttersäure
3-Benzoyl-4-(pyrid~2-yloar"bonyl) -buttersäure 3-Benzoyl-4-(pyrid-3-yloarbonyl)-buttersäure 3-Benzoyl-4-(pyri d-4-ylcarbonyl)-buttersäure 3,4-Di-(furo-2-yl)-buttersäure

3,4-Di-(theno-2-yl)-buttersäure

Beispiel 2

Produkte

2-Phenyl-5-(thien-3-yl)-pyrrol-3-essigsäure 2-Phenyl-5-(pyrid-2-yl)-pyrrol-3-essigsäure 2-Phenyl-5-(pyrid-3-yl)-pyrrol-3-essigsäure 2-Phenyl-5-(pyrid-4-yl)-pyrrol-3-essigsäure 2,5-Di-(fur-2-yl)-pyrrol-· 3-essigsäure

2,5-Di-(thien-2-yl-)-pyrrol-3-essigsäure

2.5-Diphenylfuran-3-esBig8äure

(a). 3,4-Dibenzoylbuttersäure wird in ihrem Methylester durch Behandlung mit Diazomethan in Äther umgewandelt. Die nachfolgende Reaktion mit Phosphorpentoxid in Benzollösung ergibt den Idethylester der in der Überschrift bezeichneten Säure.

(b) Hydrolyse des Esters von Teil (a) mit Natriumhydroxid ergibt die in der Überschrift bezeichnete Säure, Schmelzpunkt 134 - 135⁰C

-20-

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In ähnlicher Weise ergeben die nachfolgenden Ausgangsmaterialien die angegebenen Produkte:

Ausgangsmaterialien

3,4-Di-(p-chlorbenzoyl)-buttersäure 3,4-Di-(p-fluorbenzoyl)-buttersäure 3,4--Di- (m-trif luormethylbenzoyl)-buttersäure 314-Di-(p-methoxybenzoyl)-buttersäure 314-Di-(p-methylb enz ο yl)-buttersäure 3-Benzoyl-4-(p-chlorbenzoyl)-butteraäure 4-Benzoyl-3-(p-chlorbenzoyl)-buttersäure 4» 5-Dibenzoylvaleriansäure Produkte 2,5-Di-(p-ohlorphenyl)-furan-3-essigsäure 2,5-Di-(p-fluorphenyl)-furan-3-essigsäure 2,5-Di-(m-trifluormethylphenyl)-furan-3-essigsäure 2,5-Di-(p-methoxyphenyl)-furan-3-essigsäure 2,5-Di-(p-methylphenyl)-furan-3-essigsäure 2-Phenyl-5-(p-chlorphenyl)-furan-3-essigsäure 5-Phenyl-2-(p-chlorphenyl)-furan-3-essigsäure ß-(2,5-Diphenylfur-3-yl)-propionsäure

Beispiel 3

2,5-Diphenylthioph.en-3-e8Sigsäure

(a) 3»4-Dibenzoylbuttersäure wird in ihren Methylester durch Behandlung mit Diazomethan in Äther umgewandelt. Die nachfolgende Reaktion von 10,0 g dieses Esters mit

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Phosphorpentasulfid (20,0 g) in Benzollösung (50 ml) ergibt den Methylester der in der Überschrift bezeichneten Säure.

(b) Hydrolyse des Esters von Teil (a) mit Natriumhydroxid ergibt die in der Überschrift bezeichnete Säure.

Ausgangsmat erialien

3,4-Di-(p-ohlorbenzoyl)-buttersäure 3,4-Di-(p-fluorbenzoyl)-buttersäure 5,4-Di-(m-trifluormethylbenzoyl)-buttersäure

3 >4-Di-(p-methoxybenzoyl)-buttersäure 3 5 4-Di-(p-methylbenzoyl)-buttersäure 3-Benzoyl-4-(p-chlorbenzoyl)-buttersäure 4-Benzoyl-3-(p-chlorbenzoyl)-buttersäure 4,5-Dibenzoylvaleriansäure

909847/1240 Produkte

2,5-Di-(p-chlorphenyl)-thiophen-3-essigsäure 2,5-Di-(p-fluorphenyl)-thiophen-3-essigsäure 2,5-Di-(m-trifluormethyl. phenyl)-thiophen-3-esaig- s äure

2,5-Di-(p-methoxyphenyl)-thiophen-3-essigsäure 2,5-Di-(p-methylphenyl)-thiophen-3-essigsäure 2-Phenyl-5-(p-chlorphenyl)-thiophen-3-essigsäure 5-Phenyl-2"(p-chlorphenyl)-thiophen-3-essigsäure ß-(2,5-Diphenylthien-3-yl) propionsäure

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Beispiel 4- Ä*thyl-315-diphenylpyrrol-2-aoetat

(a) Das Morpholinoenainin von Aoetophenon, (de h. 1 —(4* — morpholino)-styrol), wird mit Ä'thyl^-brom^-phenylacetoacetat in ähnlicher Weise, wie in Beispiel 1(b). "beschrieben, behandelt, wodurch man Äthyl-3»6-dioxo-4,6~diphenylhexanoat erhält.

(b) Der Ester von Teil (a) wird mit Ammoniumacetat nach χdem Verfahren von Beispiel 1(a) umgesetzt unter Bildung des in der Überschrift bezeichneten Pyrrolesters.

Beispiel 5 A'thyl-3.5-diphenylf uran-2-aoetat

A'thyl-3»6-dioxo-4,6-diphenylhexanoat (1,5 g) wird unter Rückfluß 2 Stunden mit Phosphorpentoxid (1,0 g) in Benzol (50 ml) erhitzt. Die organische lösung wird dann dekantiert und verdampft, wodurch man den in der Überschrift bezeichneten !Furane st er erhält.

Beispiel 6 A*thyl-315-diphenylthiophen-2-acetat

lthyl-3,6-dioxo-4,6-diphenylhexanoat wird mit Phosphorpentasulfid in Benzol unter Bildung des in der Überschrift bezeichneten Thiophenesters erhitzt.

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Beispiel 7

3 i 4-Diphenylpyrrol-2-propionsäure

(a) Das Pyrrolidinoenamin von Phenylaeetaldehyd, (d. h. 2-(1'-Pyrrolidino)-styrol), wird mit A'thyl-5-brom-4-oxo-5-phenylvalerat in ähnlicher Weise, wie in Beispiel 1(b) beschrieben unter Bildung von Äthyl-4f7-dioxo-5,6-diphenylheptoat umgesetzt.

(b) Der Ester von Teil (a) wird zu der entsprechenden Säure hydrolysiert und dann mit Ammoniumaoetat, wie in Beispiel 1(a) beschrieben, unter Bildung der in der Überschrift bezeichneten Pyrrolsäure behandelt.

Beispiel 6

314-Diphenylfuran-3-propionaäure

<a) A'thyl-4_t7-dioxo-5,6-diphenylheptoat (8,0 g) wird 3 Std. unter Rückfluß mit Phosphorpentaoxid (6,0 g) in Benzol (100 ml) erhitzt. Die organische Schicht wird dann dekantiert und verdampft unter Bildung des Äthylesters der in der Überschrift bezeichneten Säure·

(b) Der Ester von Teil (a) in Äthanol wird auf 5O⁰C erwärmt und mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (3,0 g) in Wasser (10 ml) behandelt. Das Verdampfen der lösung, Lösen des Rückstandes in Wasser und Ansäuern ergibt die in der Überschrift bezeicianete Furansäure.

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Beispiel 9

3»4-Diphenylthiophen-3-propionsäure

Das Verfahren von Beispiel 8 wird wiederholt, wobei Jedoch Phosphorpentasulfid anstelle von Phosphorp ent oxid unter Bildung der in der Überschrift bezeichneten Thiophensäure verwendet wird.

Beispiel 10

2,3-Diphenylpyrrol-5-propionsäure

(a) Die Reaktion des Morpholinoenamin von Deoxybenzoin und * Methyl-5-brom-4-oxo-valerat nach dem Verfahren von Beispiel 1(b) ergibt Methyl-4»7-dioxo-6,7-diphenylheptoat.

(b) Methyl-4,7-dioxo-6,7-diphenylheptoat wird zu der entsprechenden Säure hydrolysiert und dann mit Ammoniumacetat, wie in Beispiel 1(a) beschrieben, unter Bildung der in der Überschrift bezeiohneten Pyrrolsäure erhitzt.

Beispiel 11

2.3-Diphenylfuran-5-propionsäure

(a) Methyl-4,7-dioxo-6,7-diphenylheptoat wird bei 100⁰C mit Phosphorpentoxid erhitzt unter Bildung des Methylestere der in der Überschrift bezeichneten Säure. (b)Die Hydrolyse des Esters von Teil (a) mit Natriumhydroxid ergibt die in der Überschrift bezeichnete Furansäure.

909847/1240 ~²⁵~

Beispiel 12

2₁3-Diphenylthiophen-5-propionsäure

(a) Meth.yl-4-,7-dioxo-6,7-dipiienylheptoat wird bei 10O⁰O mit Phosphorpentasulfid unter Bildung dea Methylesters der in der Überschrift bezeichneten Säure erhitzt.

(b) Die Hydrolyse des Esters von Teil (a) mit Natriumhydroxid ergibt die in der Überschrift angegebene Thiophen säure.

Beispiel 13 Äthyl-2 >3-diphenylpyrrol-4-acetat

(a) Das Morpholinoenamin von Deoxybenzoin wird mit Äthyl-3-brom-4-oxobutyrat in ähnlicher Weise umgesetzt, wie es in Beispiel 1(b) beschrieben ist, wodurch man Äthyl-4»5-diphenyl-3-formyl-5-oxovalerat erhält.

(b) Äthyl-4»5-diphenyl-3-formyl-5~O3covalerat (4,0 g) wird mit Ammoniumacetat (20 g) bei 100⁰O 0,25 Std«, erhitzt· Die Zugabe von Wasser au dar gekühlten Schmelze und das Filtrieren dea !Feststoffes ergibt den in der Überschrift bezeichnetes. Syrroiester«

5 «ait Sasspiiör

ti i

Beispiel 15

213-Pi phenyl thiophen-4--esBJg3ä\ire

(a) lthyl-4»5-diphenyl-3-formyl-5-oxovalerat wird mit Phosphorpentasulfid erhitzt, wodurch man den Äthylester der in der Überschrift "bezeichneten Säure erhält.

(b) Die Hydrolyse des Esters von Teil (a) mit Natriumhydroxid ergibt die in der Überschrift bezeichnete Thiophene äure.

Beispiel 16

2 _t5-Diphenylpyrrol-^-essigsäure

Ein Gemisch von 3,4-Eibenzoylbuttersäure (4₉O g), Ammoniumacetat (20 g) und Eisessig (20 ml) wird am Rückfluß 1 Std, erhitzt. Nach Gießen der Lösung in Wasser, Extrahieren mit. Äther und Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der,aus Benzol/Petroläther umkristallisiert, die in der Überschrift, b eis si ohne te Säur® ergibt § Schmelzpunkt 123 - 125°C

Beispiel 17

2 « 5-Pi" C p-ohlorphen.yl) -pyrrol-5-easigg äara (a) DiäthyI-oiß-äi-(p-ohlorDenzoyl)-ät]iylmalonat wird dadurch hergestellt, daß. man 19 St^· am MiGfeflnß ©la Gemisch γόη 1,2-Si-(p-Ghlorb*naoyl)-ä-8h^;i«»s. (9©^3 -j)_d salciiat (4S,5 Bl), Piperiaiii (S₃O mj 'GeiC alasolmt alkohol- C3OO ml) er&Ltrö» Bas Ws^mim mröo;? s's

809847/1340

bad

Druck liefert einen rot gefärbten, öligen Rückstand, der naoh Lösen in Äther und Behandeln mit wäßriger Salzsäure 104,7 g (71 H) Diester mit einem Schmelzpunkt von 111 112⁰O aaoh Umkristallisieren aus Äthylalkohol ergibt. Analyse«

Die Bruttoformelt °23^H22°6
erfordert (f>)t 0 59»4, H 4,8, gefunden (ji)i 0 59,7, H 4,6.

(b) Äß-Di-(p-chlorbenzoyl)-äthylmalonsäure wird dadurch hergestellt, daß man 2 Std. am Rückfluß ein Gemisch des Dieeters (50 g) von Beispiel 17(a) und 2N wäßrige Natrium-

hydroxidlösung (100 ml) erhitzt. Das Verdampfen der Lösung | ergibt einen Rückstand, der mit einem Gemisch von Äther und Wasser geschüttelt wird. Nach Ansäuern der wäßrigen Schicht erhält man ein öl, das nach Extrahieren in Wasser, Waschen, Trocknen und Verdampfen die D-Säure (59|2 g) als ι öl ergibt, die ohne Reinigung bei der nächsten Stufe ver- I wendet wird.

(o) 3,4-Di-(p-chl'orbenzoyl)-buttersäure wird dadurch hergestellt, daß man 2 Std. am Rückfluß eine Lösung der Di-Säure (59i2 g) von Beispiel 17(b) in Dimethylformamid (30 ml) hält und dann in Wasser (1,5 1) gießt. Es wird ein Öl ausgefällt, das nach Extraktion in Äther, Waschen mit Wasser, Trocknen (MgSO.) und Verdampfen ein braun gefärbtes öl ergibt» Dieses Öl, das nach wenigen Stunden auskristallisiert, ergibt 33,1 g (67,2 &) Buttersäure, die einen Schmelz-

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punkt von 163 - 166⁰C hat.

(d) die Säure (10,0 g) von Beispiel 17 (c) und Ammoniumacetat (20 g) in Eisessig (20 ml) wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Gießen der Lösung in Wasser (2 1) ergibt einen rosa gefärbten !feststoff, der nach Umkristallisieren aus Benzol 7»08 g (74,5 #) des in der Überschrift bezeichneten Pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 163 - 166 0 liefert. Analyse:

Die Bruttoformel: C₁QH₁-Cl₀NQ₀
erfordert (#)ι C 62,5, H 3,8, N 4,1, gefunden (#)t C 62,4, H 3,7, N 3,8.

Beispiel 18

2,5-D1-(p-fluorphenyl)-pyrrol-3-es sigsäure (a) 1,2-Di-(p-fluorbenzoyl)«äthylen wird dadurch hergestellt, daß man tropfenweise Fumarylchlorid (35,2 g, 25 ml) zu einem G-emisch von Pluorbenzol (250 ml) und fein pulverisiertem Aluminiumchlorid (80 g) unter Rühren zugibt und auf 60⁰C erwärmt. Dunkelrot gefärbte Lösung wird dann bei 70⁰C 0,5 Std. erhitzt, danach in ein Gemisch von Eis und konzentrierter Salzsäure (20 ml) gegossen. Der ausgefällte !feststoff wird in Methylenchlorid extrahiert, danach mit verdünnter Salzsäure, Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und verdampft unter Bildung eines öligen Rückstände. Auskriatallisieren aus Äthylalkohol ergibt 44,2 g (69»5 $>) des substituierten Äthylen, das einen Schmelzpunkt von 163 164°0 hat.

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Analyse»

Die Bruttoformel ^C16^H1O^I>2°2
erfordert (#): 0 70,65, H 3,7, gefunden« (#) C 70, ■ H 3,7.

(b) Diäthyl- c*ß-di-(p-fluorbenzoyl)-äthylmaionat wird nach dem Verfahren von Beispiel I7(a) hergestellt, wobei man 1,2-Di-(p-fluorbenzoyl)-äthylen (42,3 g), Diäthylmalonat | (24,6 ml), Piperidin (3 ml) und absoluten Äthylalkohol (150 ml) verwendet. Das Rohöl (50,0 g) wird für die nächste Stufe ohne Reinigung verwendet.

(c) (Xß-Di-(p-fluorbenzoyl)-äthylmalonsäure wird nach dem Verfahren von Beispiel 17(b) hergestellt, wobei man 50 g rohen Diester von Beispiel 18(b) und 2U wäßriges Natriumhydroxid (100 ml) verwendet« Das ölige Produkt (39»O g) wird ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet.

(d) 3>4-Di-(p-fluorbenzoyl)-buttersäure wird nach dem Verfahren von Beispiel 17(o) hergestellt, wobei man die Di- " Säure (39,0 g) von Beispiel 18(c) und Dimethylformamid (30 ml) verwendet. Dieses Öl wird wiederum ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet» . ·

(e) Das in der Überschrift bezeichnete Pyrrol wird nach dem Verfahren von Beispiel 17(d) hergestellt, wobei man Buttersäure (16,6 g) von Beispiel 18(d), Ammoniumaoetat (14 g) und Eisessig (30 ml) verwendet. Das Produkt (2,7 g) hat nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol · und Petroläther einen Schmelzpunkt von 143 - 144°0.

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Analyse:

Die Bruttoformel: ΰ^_Μ^Ί

erfordert (#): C 69,0, H 4,2, Ή 4,5, gefunden {$>) χ C 68,6, H 3,9, N 4,3.

Beispiel 19

2,5-Di-(p-methoxyphenyl)-pyrrol-3-essifisäure Ein Gemisch von 3,4-Di-(p-methoxybenzoyl)-buttersäure (4,2 g), Eisessig (10 ml) und Ammoniumacetat (4,5 g) wird 1 Std. am Rückfluß erhitzt und dann wie in Beispiel 17(d) unter Bildung der in der Überschrift bezeichneten Verbindung aufbereitet.

Analyse:

Die Bruttoformel: O₂₀H₁QlIO.

erfordert (#): C 71,3, H 5,7, H 4,2, gefunden (<fi): G 71,3, H 5,65, H 4,05.

Beispiel 20

2»5-Di-(p-tolyl)-pyrrol-3-essig3äure Ein Gemisch von 3,4-Di-(p-methylbenzoyl)-buttersäure (33,3 g), Eisessig (60 ml) und Ammoniumacetat (34,05 g) wird 1 Std. am Eückfluß erhitzt und dann wie in Beispiel 17(d) unter Bildung der in der Überschrift bezeichneten Säure aufbereitet»

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Beispiel 21

2,5-Diph-enylf uran-3-eBsigaäure

(a) Ein Gemisch von 10 g Diäthyl- eiß-dibenzoyläthylmalonat, (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 17(a)), Phosphor(V)-oxid (50 g) und trockenes Benzol (250 ml) wird 1 Std· am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann von dem festen Material dekantiert, wonach der Feststoff mit Wasser und Benzol behandelt wird· Durch Abtrennen der Benzolechicht, Waschen mit Wasser, Trocknen (MgSO.) und Verdampfen erhält man den Furandiester (5,35 g) als ein öl, das für die nächste Stufe verwendet wird.

(b) Der oben bezeichnete Furandiester (5,35 g) und 2N wäßrige Natriumhydroxidlösung (50 ml) wird 0,5 Std. auf einem Dampfbad erhitzt und das gebildete Äthanol verdampft. Die wäßrige Lösung wird mit Äther gewaschen, und nach Behandeln mit Holzkohle wird sie mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Fach Abfiltrieren des Feststoffs, Trocknen und Umkristallisieren aus Benzol erhält man 2,75 g Furandi-

*■ ' ο

säure mit einem Schmelzpunkt von 143 - 144 0.

AnalyB e ι

Die Bruttoformel ζ C ..gH.j. überfordert (96) s G 70,8, H 4,4-,
gefunden (#)t C 7O₉1, H 4»3.

(c) Einstündiges Erhitzen am Rückfluß einer Lösung der oben angegebenen Di-Säure (2,55 g) in Dimethylformamid (10 ml)

-32-909847/1240

und dann Gießen in Wasser (500 ml) liefert eine Ausfällung, die in Äther extrahiert wird und nach mehrmaligem Waschen mit Wasser mit gesättigter wäßriger Fatriumhydrogencarbonatlösung extrahiert wird. Der "basische Extrakt wird mit Holzkohle entfernt und nach Filtern angesäuert unter Bildung einer farblosen Ausfällung, die abfiltriert und getrocknet wird. Das Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Siedepunkt 40 - 6O⁰G) liefert 0,77 g der in der Überschrift bezeichneten Puranessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 134 - 135°C.
Analyse;

Die Bruttoformel: C₁₀H₁₁₁O,
erfordert (#): C 77,4, H 5,1,
gefunden (#): C 77,2, H 5,0.

Beispiel 22

2_t5-Di-(p-ohlorphenyl)-furan-3-eBBigsäure Diese Verbindung wird nach dem Verfahren von.Beispiel 21 hergestellt, wobei man von 30 g Diester von Beispiel 17(a) ausgeht. Umkristallisieren der rohen Säure aus Benzol liefert 16,3 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 153 - 154⁰C. Analyse t

Die Bruttoformel ι C^H^ClgO^
erfordert (#)t C 62,3, H 3,5,
gefunden (#)ι C 62,6, H 3,6.

909847/1240 -33-

Beispiel 23

2,5-Di-(p-fluorphenyl)-furan-3-essi,s;säure Eine Lösung von 6,8 g der rohen Säure von Beispiel 18(d) in Eisessig (30 ml), der wenige Tropfen konzentrierte Schwefelsäure enthält, wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Die Zugabe von Wasser ergibt einen Feststoff, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Das Umkristallisieren aus Benzol ergibt 4,48 g der in der Überschrift bezeichneten Säure mit einem Schmelzpunkt von 160 - 161⁰C.
Analyse;

Die Bruttoformel: CjglLgl^O,
erfordert (#)ι 0 68,85, H 3,85, gefunden (#)ϊ C 69,0, H 3,85»

Beispiel 24

2 f. 5-Di-('p-'methoxyphenyl)-furan-3-e3sigsäure Ein Gemisch von 3,4-Di-(p-methoxybenzoyl)-buttersäure (4 g), Eisessig (10 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (1 Iropfen) wird 1 Std. am lüokfluß erhitzt und'dann., wie in Beispiel 23 beschrieben* aufbereitet. Das Umkristallisieren aus Benzol ergibt die in der Überschrift bezeichnete Säure„
Analyses

Die Bruttoformel: ^C2Q^H18°5
erfordert ($); 0 71,11 Η 5,4,
gefunden.(96): C 77,4, H 5,5.

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Beispiel 25

2,5-Di-(p-tolyl)-furan~3-'e8Bigsäure Ein Gemisch von 3>4-Di-(p-methyrbenzoyl)-buttersäure (15,55 g), Eisessig (60 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (5 Tropfen) wird 1 Std. am Rückfluß erhitzt und dann, wie in Beispiel 23 beschrieben, aufbereitet. Das Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther ergibt 2,67 g der in der Überschrift bezeichneten Säure mit einem Schmelzpunkt von 142 - 143°0« Analyse;
Die Bruttoformels ^G2o^H18°3

erfordert (#)ί 0 78,4, H 5,9,
gefunden (#): G 78,4, H 5,9.

Beispiel 26

2-(p-Ohlorphen.vl)-5-Phen.ylfuran-3~essigsäure (a) Natrium' (2,3 g) wird zu einer gerührten Lösung von ithyl-p-chlorbenzoylacetat (22,7 g) in Äther (300 ml) in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Kach 6-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Gemisch gekühlt und mit Phenacylbromid (20 g) behandelt und danach weitere 1,5 Std. am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird erneut gekühlt und mit Wasser behandelt. Nach Abtrennen der organischen Schicht, Trocknen (MgSQ^) und Verdampfen erhält man 40 g 2-.(p-Chlorbenzoyl)-3-ben_Zoylpropionat als rotes Öl*

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(b) Es wird ein Gemisch von 5,0 g des Esters von Teil (a) und Eisessig (40 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (2 Tropfen) 1 Std. unter Rückfluß genommen und, wie in Beispiel 23 beschrieben, aufbereitet, wodurch man 2-(p-Chlorphenyl)^-äthoxycarbonyl-S-phenylfuran erhält.

(c) Die Äthoxycarbonylverbindung von Teil (b) wird in Äther mit Aluminiumlithiumhydrid reduziert, wodurch man die entsprechende Hydroxymethylverbindung erhält. Die nachfolgende Chlorierung, Behandlung mit einem Alkalimetallcyanid und die Hydrolyse liefert die in der Überschrift bezeichnete Verbindung.

Beispiel 27

5-(p-Chlorphenyl)-2-phenylfuran-3~essig8äure

(a) Das Verfahren von Beispiel 27(a) unter Verwendung von Äthylbenzoylacetat und p-Chlorphenacylbromid ergibt Äthyl-3-(p-ohlprbenzoyl)-2-benzoylpropionat·

(b) Es wird ein Gemisch von 2,0 g des Esters von Teil (a) und Eisessig (20'ml) und konzentrierte Schwefelsäure (2 Tropfen) 1 Std. unter Rückfluß genommen und, wie in Beispiel 23 beschrieben, aufbereitet, wodurch man 1,5 g 5_(p_Chlorphenyl)-3-äthoxycarbonyl-2-phenylfuran mit einem Schmelzpunkt von 73 - 74⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält.

Analyse»

Die Bruttoformel: C^qH^CIO,

909847/1240 ~*⁵⁶~

erfordert (#): C 69,8, H 4,6, gefunden (#): C 69,9, H 4,6.

(c) Die Ä'thoxycarbonylverbindung von Teil (b) wird in Ither mit Aluminiumlithiumhydrid reduziert, wodurch man die entsprechende Hydroxymethylverbindung erhält. Die nachfolgende Chlorierung, Behandlung mit einem Alkalimetalleyanid und Hydrolyse liefert die in der Überschrift bezeichnete Verbindung.

Beispiel 28

2 1 5-Diphenylthiophen-3-essigsäure

Eine Lösung von Diäthyl-fcß-dibenzoyläthylmalonat (7,84 g) und wasserfreies Zinn(IV)-Chlorid (12 g) in Chloroform (500 ml) wird mit trockenem Chlorwasserstoff 1 Minute behandelt und dann werden Chlorwasserstoff und Schwefelwasserstoff gleichzeitig 2 Std. eingeführt. Das Gemisch wird nach 16 Std. langem Stehenlassen bei Zimmertemperatur mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Verdampfen zur Trockne ergibt dann Diäthyl-2,5-diphenylthiophen-3-malonat. Die Hydrolyse dieses Esters unter basischen Bedingungen und dann die Decarboxylierung in Dimethylformamid ergibt die in der Überschrift bezeichnete Säure.

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Beispiel 29 Ät3i.yl--3_>5-diphenylpyrrol-2-aGetat

(a) Das Morpiio lino enamin von Acetophenon, (d. h. 1-(4'-Morpholino)-styrol), wird "mit X'thyl-^-brom-.^-phenylaoetoacetat in ähnlicher Weise behandelt, wie es in Beispiel 1(b) beschrieben ist, wodurch man Äthyl-3,6-dioxo-4,6-diphenylhexanoat erhält»

(b) Das Erhitzen von Äthyl-3,6-dioxo-4>6-diphenylhexanoat mit Ammoniumacetat in Bisessig nach dem Verfahren von Beispiel 17(d) liefert den in der Überschrift bezeichneten Pyrrolester„

Beispiel 30

3 1 5-Diphenylpyrrol-2-essigsäure

Der Pyrrolester (5 g) von Beispiel 29(b) in Äthanol (50 ml) wird mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (3 g) in Wasser (10 ml) behandelt und dann 0,5 Std» auf 50 G erwärmte Der überschüssige Alkohol wird unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser (50 ml) gelöst. Das Ansäuern mit Salzsäure fällt die in der Überschrift bezeichnete Säure aus, die abfiltriert und getrocknet wird.

Beispiel 31 Äthyl-315-diphenylfuran-2-acetat

Das Erhitzen von Äthyl-3,6-dioxo-4_f6-diphenylhexanoat, (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 29(a)) mit

909847/1240 ~³⁸"

— JO —

Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure nach dem Verfahren von Beispiel 23 ergibt den in der Überschrift bezeichneten Furanester.

Beispiel 32

3 > 5-Diphenylf uran-2-essi^säure Der IPuranester von Beispiel 31 wird mit Kaliumhydroxid wie in Beispiel 30 beschrieben hydrolysiert, wodurch man die in der Überschrift bezeichnete Säure erhält.

Beispiel 33 Äthyl-3>5-diphenylthiophen-2-acetat

Das Oyclisieren von Äthyl-3_f6~dioxo-4-»6-diphenylhexanoat, (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 29(a)), in Ghloroformlösung mit Chlorwasserstoff und Schwefelwasserstoff nach dem Verfahren von Beispiel 28 ergibt den in der Überschrift bezeichneten Thiophenester.

Beispiel 34

3 y 5-Diphenylthiophen-2-essigsäure Die Hydrolyse des Esters von Beispiel 33 mit Kalium— hydroxid nach dem Verfahren von Beispiel 30 ergibt die in der Überschrift bezeichnete Thiophensäure.

Beispiel 35

3,4-Diphenylpyrrol-2-propionsäure ta) Das PyrrοIidinoenamin von Phenylacetataldehyd, (d.h.

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2-(1'-pyrrolidino)-styrol), wird mit Ätliyl-5-l3roin-4-oxo-5-phenylvalerat in ähnlicher Weise umgesetzt, wie es in Beiapiel 1(b) beschrieben ist, wodurch man lthyl-4,7-dioxo-5»6-diphenylheptoat erhält.

(b) lthyl-4-,7-dioxo-^,6-diphenylheptoat wird zu der entsprechenden Säure hydrolysiert und dann mit Ammoniumacetat in Eiaessig nach dem in Beispiel 17(d) beschriebenen Verfahren behandelt, wodurch man die in der Überschrift bezeichnete Pyrollsäure erhält.

Beispiel 36 _

Äthyl-5 r 4-diphenylf uran-2-propionat

Das Erhitzen von Xthyl-4,7-dioxo-5,6-diphenylheptoat, (hergestellt nach dein Verfahren von Beispiel 35a), mit Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure nach dem Verfahren von Beispiel 23 ergibt den in der Überschrift bezeichneten Furanester. f

Beispiel 37

3 » 4-3>iphenylf uran—2-propionsäure

Der Puranester von Beispiel 36 wird mit Kaliumhydroxid, wie in Beispiel 30 beschrieben, hydrolysiert, wodurch man die in der Überschrift bezeichnete Säure erhält.

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- Beispiel 38

Äthyl-3 1 4-diphenylthiophen-2-propionat Das Cyclisieren von Ätliyl-4»7-<iioxo-5,6-diplien-yl]aeptoat, (hergestellt nach, dem Verfahren von Beispiel 35a), in Ohloroformlösung mit Chlorwasserstoff und Schwefelwasserstoff nach dem Verfahren von Beispiel 28 liefert den in der Überschrift bezeichneten Thiophenester.

Beispiel 39

3t4-Diphenylthiophen-2-propionsäure

Die Hydrolyse des Esters von Beispiel 38 mit Kaliumhydroxid nach dem Verfahren von Beispiel 30 liefert die in der Überschrift bezeichnete Thiophensäure.

Beispiel 40

2,4-Diphenylpyrrol-3-essigBäure

(a) Das Pyrrolidinoenamin von Phenylacetaldehyd, (d. h. 2-(1·-Pyrrolidino)-styrol) wird mit ß-Benzoyl-ß-brompropionsäure in ähnlicher Weise, wie es in Beispiel 1(b) beschrieben ist, erhitzt, wodurch man 3-Benzoyl-5-oxo-4-phenylvaleriansäure erhält.

(b) Das Erhitzen von 3-Benzayl-5-oxo-phenylvaleriansäure in Eisessig mit Ammoniumacetat nach dem in Beispiel 17(d) beschriebenen Verfahren liefert die in der Überschrift bezeichnete Pyrrolsäure.

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Beispiel 41

2 j 4-Diphenylf uran-3-easiffsäure

Das Erhitzen von 3-Benzoyl-5-oxo-4-phenylvaleriansäure mit Bisessig und konzentrierter Schwefelsäure nach dem Verfahren von Beispiel 23 liefert die in der Überschrift bezeichnete Furansäure,

Beispiel 42 Äthyl-2,4-diphenylthiophen-3-aoetat

(a) Äthyl-3-"benzoyl-5-oxo-4-phenylvalerat wird nach dem Verfahren von Beispiel i(b) hergestellt, wobei man Äthyl-ßbenzoyl-ß-brompropionat und das Pyrrolidinoenamin von Phenylao.etaldehyd, (d_e h, 2-(1'-Pyrrolidino)-styrol) verwendet ,

(b) Das Qyclisieren von iίthyl-3-benzQyl-5-oxo-4-phenylvalerat in öhlor-oformlösung mit Chlorwasserstoff und Schwefelwasserstoff nach dem Verfahren van Beispiel 28 liefert den in der Überschrift bezeichneten Thiophene st er«,

Beispiel 43 2₁4-Pi

Die Hydrolyse des listers von Beispiel 42 mit Kaliumhydroxid nach dem Verfahren von Beispiel 30 liefert die in der Überschrift bezeichnete Thiophensäure,

-42-

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Beispiel 44

Die Hydrolyse des Esters von Beispiel 13(b) mit Kaliumhydroxid nach dem in Beispiel 30 besohriebenen Verfahren liefert die in der Überschrift "bezeichnete Pyrrolsäure«

Beispiel 45 Äthyl~2|3-diphenylfuran-4-aoetat

Das Erhitzen von Athyl-^jS-diphenyl-^-formyl^S-oxo-valerat, (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 13a), mit konzentrierter Schwefelsäure in Eisessig nach dem Verfahren von Beispiel 23 ergibt den in der Überschrift bezeichneteniHiranester.

Beispiel 46

2_f 3~Diphenylfuran-4-essigsäure

Die Hydrolyse des Esters von Beispiel 45 mit Kaliumhydroxid naoh dem Verfahren von Beispiel 30 liefert die in der Über·=* schrift bezeichnete Puransäure,

Beispiel Al Ätfayl--2,3-diphenylthlophen-4-a ceta t

Das Oyolisieren von Äthyl-4,5-diphenyl-3-'foriayl-5-oxo>valerat, (hergestellt nach dem Verfahren ^ron Beispiel 13a), in Ghloraformlösung mit einem Gemisch von Chlorwasserstoff und Schwefelwasserstoff nach dem Verfahren von Beispiel 28

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ergibt den in der Überschrift bezeichneten Thiophenester.

Beispiel 4-8

2,3-Diphenylthiophen-4-eB8igsäure

Die Hydrolyse des Esters von Beispiel 47 mit Kaliumhydroxid nach dem Verfahren von Beispiel 30 ergibt die in der Überschrift bezeichnete Thiophensäure.

Beispiel 49

2,3-Diphenylpyrrol-5-propionsäure

(a) Die Reaktion des Morpholinoenamins von Deoxybenzoin und Methyl-5-brom-4-oxo-valerat nach dem Verfahren von Beispiel 1(b) ergibt Methyl-4»7-dioxo-6,7-diphenylheptoat.

(b) liethyl-4_f7-dioxo-6,7-diphenylheptoat wird zu der entsprechenden Säure hydrolysiert und dann mit Ammoniumacetat in Eisessig erhitzt, wodurch man die in der Überschrift bezeichnete Pyrrolsäure erhält.

Beispiel 50 Methyl-2,3-diphenylfuran-5-propionat

Methyl-4,7-dioxo-6,7-diphenylheptoat wird in einem Gemisch von Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure nach dem Verfahren von Beispiel 23 cyclisiert, wodurch man den in der Überschrift bezeichneten Puranester erhält.

-44-909847/1240

Beispiel 51

2 , 5-Piphenylfuran-5-propionsäure

Die Hydrolyse des Esters von Beispiel 50 unter Verwendung von Kaliumhydroxid nach dem Verfahren von Beispiel 30 ergibt die in der Überschrift bezeichnete IPuransäure.

Beispiel 52

Methyl-2,5-diphenylthiophen-5-propionat Das Cyclisieren von Methyl-4»7-dioxo-6,7-diphenylheptoat in Chloroformlösung mit einem Gemisch von Chlorwasserstoff und Schwefelwasserstoff nach dem Verfahren von Beispiel 28 ergibt den in der Überschrift bezeichneten Thiophenester.

Beispiel 55

2 f 3-Diphenylthiophen-5-propionsäure

Die Hydrolyse des Esters von Beispiel 52 unter Verwendung von Kaliumhydroxid nach dem in Beispiel 50 beschriebenen Verfahren ergibt die in der Überschrift bezeichnete Thiophensäure.

Beispiel 54

5-(p-Aminophenyl)^-phenylpyrrol-^-eBBigsäure Die entsprechende p-ETitroverbindung von Beispiel 1 wird mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf einem Holzkohlenkatalysator reduziert, wodurch man die in der Überschrift bezeichnete Pyrrolsäure erhält.

909847/1240 ~⁴⁵~

Beispiel 55

0^/2", 5-Di- (p-ohlorphen.vl)-pyrrol-5-yl7-X-raethylessigsäure Die in der Überschrift bezeichnete Verbindung wird in ähnlicher Weise, wie es in Beispiel 17 beschrieben ist, hergestellt, ausgenommen, daß Diäthylmethylmalonat für die Michael-Reaktion anstelle von Diäthylmalonat verwendet wird»

Beispiel 56

2,5-Di(p-chlorphenyl)-furan-3-aoetamid Die Furanessigsäure von Beispiel 22 wird in das Säurechlorid umgewandelt, wobei man mit Thionylchlorid behandelt. Nachfolgende Behandlung mit Ammoniak liefert das in der Überschrift bezeichnete Amid.

Beispiel 57

2,5-Di-(p-chlorphenyl)-furan-5-a oethydroxamsäure Die Furanessigsäure von Beispiel 22 wird mit Chlorwasserstoff in Äthylalkohol verestert und der Ester nachfolgend mit Hydroxylamin behandelt, wodurch man die in der Überschrift bezeichnete Hydroxamsäure erhält.

Beispiel 58

2,5-Diphen.yl-4--methylpyrrol-5-e3siffsäure

(a) 1,2-Dibenzoyl-i-methyläthylen wird dadurch hergestellt, daß man tropfenweise Mesaconyldichlorid zu einem Gemisch '

-46- ι

909847/1240

5MSPECTID

von Benzol 'und fein pulverisiertem Aluminiumchlorid unter Rühren zugibt und-auf 6O⁰G erwärmt. Die Lösung wird dann 0,5 Std. bei 70⁰C erhitzt, danach in ein Gemisch von Bis und konzentrierter Salzsäure gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen» Das Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen ergibt das substituierte Äthylen.

(b) Diäthyl-odä-dibenzoylpropylmalonat wird nach dem Verfahren von Beispiel 17(a) hergestellt, wobei man 1,2-Dibenzoyl-1-methyläthylen, Diäthylmalonat, Piperidin und Äthylalkohol verwendet.

(c) öCß-Dib enzoylpr opylmalons äur e wird nach dem Verfahren von Beispiel 17(b) hergestellt, wobei man den Biester von Teil (b) und wäßriges Natriumhydroxid verwendet.

(d) 3»4-Dibenzoylvaleriansäure wird nach dem Verfahren von Beispiel 17(c) hergestellt, wobei man die Di-Säure von Teil (c) und Dimethylformamid verwendet.

(e) Die in der Überschrift bezeichnete Pyrrolsäure wird nach dem Verfahren von Beispiel 17(d) hergestellt, wobei man die Valeriansäure von Teil (d), Ammoniumacetat und Eisessig verwendet»

Beispiel 59

2,5-Di-(p-chlorphenvl)-N-phenylpyrrol-5-essigaäure Bin Gemisch von 5,56 g Diketo-Säure von Beispiel 17(c),

909847/1240 -47-

ORSGrMAL IMSPEGTED

Anilin (1,86 g) und p-Toluolsulfonsäure (50 mg),in Toluol (50 ml) wird 1 Std. am Rückfluß unter Verwendung eines Dean und Stark-Wassertrenners erhitzt. Das Gemisch wird dann gekühlt und der Feststoff abfiltriert und getrocknet unter Bildung von 4 g der in der Überschrift bezeichneten

Pyrrolsäure.

Analyse:

Die Bruttoformel: C₂.H₁₇Cl₂NO₂

erfordert (#): C 68,2, H 4,3, N 3,3, gefunden (#): C 68,1, H 4,1, N 3,4. ' "

In ähnlicher Weise ergeben die folgenden Amine die angegebenen Produkte:

Ami η

p-Chloranilin

m-Trifluormethylanilin

p-Methoxyanilin

p-Toluidin

p-Nitroanilin

Pro dukt

1,2,5-Tri-(p-chlorphenyl)-pyrrol-3-essigsäure 2,5-Di-(p-chlorphenyl)-N-(m-trifluormethylphenyl)- pyrrol-3-essigsäure 2,5-Di-(p-chlorphenyl)-N-(p-methoxyphenyl)-pyrrol-3-

essigsäure

2,5-Di-(p-chlorphenyl)-H-(p-tolyl)-pyrrol-3-essigsäure 2,5-Di-(p-chlorphenyl)-N-(pnitrophenyl)-pyrrol-3-essig-

säure 9098Λ7/1240

-48-ORIQfNAL INSPECTfD

Amirt
p-Dimethylaminoanilin

4-Aminopyridin

Benzylamin Cyclohexylamin

Produkt

2,5-Di-. (P- chlorphenyl) -N-(p-dimethylaminophenyl) pyrrol-3-essigsäure 2,5-Di-(ρ-chiorphenyl)-N-(pyrid-4-yl)-pyrrol-3- essigsäure

N-Benzyl-2,5-di-(p-chlorpheny3)-pyrrol-3-essigsäure N-Cyolohexyl-2,5-di-(p-chlor-

phenyl)-pyrrol-3-essigsäure

Beispiel 60

2,5-Di-(p-ohlorphenyl)-1-methylpyrrol-3-essigsäure Ein Gemisch von 3,4-Di-(p-chlorbenzoyl)-'buttersäure (5g)» Methylammoniumchlorid (2,5 g), Natriumacetat (2,5 g) und Eisessig (25 ml) wird 1,5 Std. am Rückfluß erhitzt und das Natriumchlorid naoh Kühlen des Gemische abfiltriert. Das Filtrat wird in Wasser (200 ml) gegossen, danach wird der Feststoff abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert, wodurch man 2,0 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhält·
Analyse ι

Die Bruttoformel t Cj gH-,-CT₂NO₂
erfordert OC)* 0 63,35, H 4,2, N 3,9, gefunden (*)t C 63,6, H 4,15, N 3,9.

9098Λ7/1240

ORiQiNAL INSPECTSD

-49-

Beispiel 61

IT- (p-Clilorbenzoyl) -2,5-di- (p-f luorphenyl) -pyrrol-3-essigsäure

(a) Eine Lösung von 2,5-Di-(p-fluorphenyl)-pyrrol-3-essigsäure in Tetrahydrofuran wird mit Cyclohexylcarbodiimid unter Bildung des entsprechenden Anhydrids behandelt. Das Umsetzen dieses Anhydrids mit tert.-Butylalkohol in Gegen- λ wart von Zinkchlorid ergibt tert.-Butyl-2,5-di-(p-fluorphenyl) -pyrrol^-acetat»

(b) Der tert_o-Butylester von Teil (a) wird in sein Alkalimetallderivat umgewandelt und danach mit p-Chlorbenzoylchlorid unter Bildung von terto-Butyl-N-(p-chlorbenzoyl)-2,5-di(p-fluorphenyl)-pyrrol-3-aoetat behandelt.

(c) Der Ester von Teil (b) wird auf 2QO⁰C mit pulverisierter poröser elektrischer Heizplatte unter Bildung der in der Überschrift bezeichneten Säure erhitzte .

In ähnlicher Weise liefern die nachfolgenden Säurehalogenide die angegebenen Produkte:

Säurehalogenid Produkt

Acetylchlorid U-Acetyl-2,5-di-(p-fluorphenyl)-

pyrrol-3-essigsäure j

Cyclohexylcarbonyl- N-Gyclohexylcarbonyl-2,5""dichlorid (p-fluorphenyl)-pyrrol-3-

essigsäure

909847/1240 "⁵°"

INSPECT-

Säurenalogenid Phenyla eetylchlori d

B enz ο yl Chlorid p-Methylbenzoylchlorid p-Methoxybenzoylchlorid

p-Nitrobenzoylchlorid

p-Dimethylaminobenzoylclilo rid

m-Trifluormetliyrbenzoylchlorid

1-Naphthoylcnlorid 2-Furoylchlorid 2-Thenoylclalorid Produkt"

K-Ph.enylaeetyi-2,5-di-(p-f luorphenyl)-pyrrol-3-essigsäure U-Benzoyl-2,5-di-(p-fluorphenyl) pyrrol-3-essigsäure Έ- (p-Methyll)eiizoyl)-2,5-di- (pfluorph.enyl)-pyrrol-3-essigsäure N- (p-Me thoxyb enzoyl) -2,5-di-(p-fluorph.enyl)-pyrrol-3-essigsäure

Ή-(p-Nitrobenzoyl)-2,5-di-(p-fluarpkenyl)-pyrrol-3-e s sigsäure

K-(p-Eime"fcliylamino b enzo yl) - 2,5-di-(p-fluorphenyl)-pyrrol-3-essigsäure

U-(m-2rifluormethylbenzoyl)-2,5-di-(p-fluorpnenyl)-pyrrol-3-essigsäure

H-(It -Kaplitlioyl) -2, 5-di- (pfluorphenyl)-pyrrol-3-essigsäure N- ( 2 ■ -Furoyl) -2,5-di- ( p-f luorphenyl)-pyrrol-3-e s sigs äure U-(2«-!Enenoyl)-2,5-di-( p-f luorphenyl)-pyrrol-3-e s sigs äure

-51-

909847/1240 OR53SNAL INSPECTED

Säurehalogenid

4--Pyr i dyl carbonylchlo r i d 2-Pyrrylcarbonylchlori d

Produkt

Ii- ( 4 * -Pyridylcarbonyl) - 2,5-di (p-fluorphenyl)-pyrrol-3- essigsäure

N-(2^l-Pyrrylearbonyl)-2,5-di-(p-fluorphenyl)-pyrrol-3- essigsäure

Beispiel 62

ff— (p-Aminobenzoyl)-2,5-di—(p-fluorphenyl)-pyrrol-3-essipjsäure

Die p-Iiitroverbindung von Beispiel 61 wird mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Holzkohlen-Katalysator reduziert, wodurch man die in der Überschrift bezeichnete Pyrrolsäure erhält.

In der pharmakologischen Bewertung der Eigenschaften der Verbindungen dieser Erfindung werden die in vivo-Wirkungen der Verbindungen nach dem Verfahren von Winter u. a. in Proc". Soc. Biol.'lied., 111, 544 (1962) und Buttle u. a. in Nature, 179_t 629 (1957) getestet.

Die Vex-bindungen der allgemeinen Formel I zeigen, wenn sie oral nach dem oben angegebenen Testverfahren bei einer Dosierung von 10 bis 250 mg/kg, abhängig von der in Präge kommenden Verbindung, verabfolgt werden, allgemein eine entzündungshemmende Wirkung·

909847/1240

-52-CPJQIKAL !INSPECTED

Gute Wirksamkeit wurde mit 2,5-Di-(p-fluorphenyl)-pyrrol-3-essigsäure, 2,5-Di-(p-methoxyphenyl)-furan-3-essigsäure, 2,5-Diphenylpyrrol-3-essigsäure, 2, 5-Diphenylfuran~3-essigsäure, 2,5-Di-(p-chlorphenyl)-pyrrol~3~essigsäure und 2,5-Di-(p-chlorphenyl)-furan-3-essigsäure erhalten, wie dies in der nachfolgenden Tabelle aufgezeigt ist, die die Prozent-Inhibierung von Rattenpfoten-Ödemen und die getestete Dosierung angibt.

Verbindung Dosis mg/kg ^-Inhibierung

2,5-Di-(p-fluorphenyl)-

pyrrol-3-essigsäure 10 70

2 y 5-Di-(p-methoxyphenyl)-

furan-3-essigsäure 50 35

2,5-Diphenylpyrrol-3-essig-

säure 20 53

2,5-Diphenylfuran-3-essig-

säure 20 40

2,5-Di-(p-chlorphenyl)-

pyrrol-3-essigsäure 30 43

2t5-Di-(p-chlorphenyl)-

furan-3-essigsäure 20 35

Beispiel 63

2.5-Di-(p-»fluorphenyl)-pyrrol-3~essigsäure 125 mg

Laktose 120 mg

Magnesiumstearat 5 mg

9098A7/12A0

Kapseln aus den oben angegebenen Bestandteilen wurden dadurch hergestellt, daß man die Ansätze gründlich mischte und harte Gelatinekapseln (250 mg) mit dem Gemisch füllte.

Beispiel 64

2,5-Diphenylpyrrol-3-essigsäure 125 mg

laktose 100 mg

Avicel 30 mg

getrocknete Maisstärke 40 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Tabletten der oben angegebenen Zusammensetzung wurden dadurch hergestellt, daß man den Wirkstoff auf eine Größe von 40 mesh (British Standard) zerkleinert, durch ein 40 mesh-(British Standard)-Sieb siebt, das zerkleinerte Material mit den anderen Komponenten mischt und zur Bildung von Tabletten preßt.

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Claims

Patentansprüche :

/1j Verbindung der allgemeinen Formel

worin X Sauerstoff, Schwefel oder -FT- ist, die Reste Ar

1
und Ar Aryl- oder Heteroarylreste sind, die gleich oder verschieden sein können, R ein aliphatischer Säurerest
mit von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Derivat hiervon ist, Y ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, die substituiert sein können, oder ein Acylrest ist und Z ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest ist.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin. X Sauerstoff, Schwefel oder -BY- ist, die Reste Ar und Ar Aryl- oder Heteroarylreate Bind, die gleich oder

9098*7/12*0

«Mi«*, ««recm. _₅₅_

verschieden sein können, R ein aliphatischer Säurerest mit von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Derivat hiervon ist, Y ein Wasaerstoffatom oder ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, die substituiert sein können, oder ein Acylrest ist und Z ein Wasserstoffatorn oder ein Alkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein Prekursor des Furan-, Ihiophen- oder Pyrrolkerns unter gleichzeitiger Einführung des Hetero-Atoms cyclisiert wird.

5· Verfahren gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß man als Prekursor eine Verbindung der allgemeinen Formel

-C-CH-CH-C-

If Il

verwendet, worin die Reste Ar, Ar , R und Z die vier Kohlenstoffatome substituieren, und worin der Rest R die gleiche Bedeutung wie R hat oder ein hierzu umwandelbarer Rest ist.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

-jJ-OH-GH-jjf-O 0

verwendet, die durch Umsetzen eines Enamin mit einem 1-Halogen-2-keto-äthan hergestellt wird. ' '

. - -56-

909847/1240

ORIGINAL INSPECTED

• 5· Verfahren gemäß Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

Z R¹ Ar - C - CH - OH - 0 - Ar¹

Il Il

OO

hergestellt wird, worin ein Diaroyläthylen der allgemeinen ψ Formel

Z Ar - C - C = CH - C - Ar¹

Il Il

0 0

einer Michael-Additionsreaktion unterworfen wird, wobei man einen Malonester der Formel

R²

CH · (COOEt)₂

> 2

verwendet, worin der Rest R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist.

6. Verfahren gemäß Anspruch 2 zur Herstellung eines Pyrrols, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel

I ι

-C-CH-CH-C-

Il Il

0

-57-909847/1240

in Gegenwart von Ammoniak, Harnstoff oder einem primären Amin Y.IH₂ erhitzt wird,

7ο Verfahren gemäß Anspruch 2 zur Herstellung eines Furan oder Thiophen dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel

ί I

- 0 - OH - GH - 0

ir Ii

0 0

mit einem Dehydratisierungs- und Gyclisierungsmittel zur Bildung des Furans oder mit einem als Schwefel-Donator dienenden Dehydratisierungs- und Cyclisierungsmittel zur Bildung des Ihiophen erhitzt wirdo

8ο Verfahren gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin die Reste" Ar, Ar , X und" Z die in Anspruch T angegebene Bedeutung haben, einer Reimer-l'iemann-Reaktion unter Behandlung mit Chloroform und Ätzalkali unterworfen wird, um eine Formylgruppe einzuführen, die dann in die gewünschte Gruppe R in bekannter Weise umgewandelt wird«

_ 909847/1240

BAD

9, Verfahren gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet» eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin Ar, Ar , Z und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, bei Temperaturen unter Zimmertemperatur mit Blausäure in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird, das mit einem Halogenwasserstoff gesättigt oder nahezu gesättigt ist und der gebildete Aldehyd zu der entsprechenden Säuregruppe umgewandelt wird oder zu den entsprechenden homologen Säuregruppen mittels der Arndt-Eistert-Reaktion umgewandelt wird.

10, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen formel

-ι

worin Ar, Ar , X und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und E ein aliphatischer Säurerest mit yon 2 bis 6 Kohlenatoffabomen ist, dadurch gekennzeichnet,...

-59-909847/1240 BAD ORIGINAL

daß der entsprechende Ester oder das entsprechende Uitril hydrolysiert wird oder eine andere schützende Gruppe entfernt wird.

11." Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Pormel

worin die Reste Ar, Ar , X und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und E ein aliphatischer Säureamidrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende Mtril hydrolysiert wird.

12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ar -

worin die Reste Ar, Ar , X und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R ein aliphatischer Säureesterrest init 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Säurerest ist,

-60-909847/1240

dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende Säure verestert wird.

13· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin die Reste Ar, Ar , X und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R ein aliphatischer Säurerest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der 3?orm seines Hydroxamaäurederivate ist, dadurch gekennzeichnet, daß der entsprechende Säureester mit Hydroxylamin umgesetzt wird.

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin X UY ist, die Reste Ar und Ar Aryl- oder Heteroarylreste sind, die gleich oder verschieden sein können, R ein aliphatischer Säurerest mit von 2 bis 6 Kohlenstoff-

-61-909847/1240

6t -.

atomen odtr ein Derivat hiervon ist, X ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, die substituiert sein können oder ein Aoylrest ist und Z ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine entsprechende Verbindung, worin X -NH- ist, alkyliert oder aoyliert wird, wenn gewünsoht die Gruppe R vor der Alkylierungs- oder Aoylierungsreaktion geschützt a und danach die schützende Gruppe entfernt wird.

15o Arzneimittel, insbesondere mit entzündungshemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Verbindung der allgemeinen Formel

besteht, worin X Sauerstoff, Schwefel oder -HY- ist, die Reste Ar und Ar Aryl- oder Heteroarylreste sind, die gleich oder verschieden sein können, R ein aliphatischer Säurerest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Derivat hiervon ist, Y ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, die substituiert sein können, oder ein Acylrest ist und Z ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest ist, oder eine solche Verbindung, gegebenenfalls mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger, enthält.

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