DE2321518C2 - Sulfamylbenzoesäuren und deren Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents
Sulfamylbenzoesäuren und deren Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische MittelInfo
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Description
worin R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y Sauerstoff oder Schwefel
bedeutet, oder deren Ester zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I alkyliert, in der Y Sauerstoff
oder Schwefel bedeutet, oder
E) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X Sauerstoff bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel I hydriert, in der X die Bedeutung H2 besitzt,
F) gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X Sauerstoff bedeutet, zu Verbindungen
der allgemeinen Formel II dehydratisiert,
20
und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch
verträglichen Salze oder ihre Cyanomethyl-, Benzyl- oder Q -Q-Alkylester überführt.
5. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1
bis 3 neben Trägern und/oder Zusatzstoffen.
25
Gegenstand der Erfindung sind Sulfamylbenzoesäuren und deren Derivate, ein Verfahren zu deren Herstellung
und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel gemäß den vorstehenden Ansprüchen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hervorragende diuretische und saluretische Wirkung, wobei
die Ausscheidung an Kaliumionen sehr gering und die Toxizität niedrig ist.
Wenn in den vorstehenden Definitionen X Sauerstoff bedeutet, gehören zu den erfindungsgemäßen Verbindungen
auch die Verbindungen der allgemeinen Formel II
35 YR1
(U) 40
COOH
worin R|, R2 und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die durch einfache Dehydratisierung erhalten
werden. Diese Wasserabspaltung ist ein reversibler Prozeß.
Insbesondere kann R, beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylrest,
oder einen der verschiedenen isomeren Pentyl- oder Hexylreste, einen Allyl- oder Propargylrest,
einen Benzyl- oder Phenäthylrest, einen 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl-, 2- oder 3-Furylmethyl-, 2- oder 3-Thienylmethyl-
oder Thiazolylmethylrest oder einen der entsprechenden Äthylreste bedeuten.
Von besonderem Wert sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R, einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Methylrest, substituiert mit Phenyl, Furyl, Thienyl
und Pyridyl, und den entsprechend substituierten Äthylresten, bedeutet.
Der Substituent R2 der Formeln I und II kann außerdem in verschiedenen Stellungen mit verschiedenen
Gruppen substituiert sein, beispielsweise mit einem oder mehreren Halogenatomen, beispielsweise Chlor- oder
Bromatomen, (C|-C6)-Alkyl, Hydroxygruppen oder (Q-CJ-Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy,
n-Butoxy oder Isobutoxy.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmazeutisch verträglich und nicht toxisch, wie beispielsweise
die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, das Ammoniumsalz oder Aminsalze, die beispielsweise
mit Mono-, Di- oder Trialkanolaminen oder cyclischen Aminen gebildet werden. Die Ester der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind abgeleitet von aliphatischen (Q -C6)-Alkoholen, Cyanomethanol und Benzylalkohol.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragende diuretische
und saluretische Aktivität bei sehr geringer Kaliumionenausscheidung und niedriger Toxizität haben, was
die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin besonders wertvoll macht.
Bei der erfindungsgemäßen Reihe von Verbindungen ist die Stellung der YRpGruppe wesentlich, da sich bei
Versuchen, die in Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung durchgerührt werden, gezeigt hat, daß die
Verbindungen der folgenden Formel
| χ Il |
\ | 5 | / | T η | YR1 | / | COOIi |
| Il R2-C |
H2NO2S | V | Γ | ||||
| ι\ | |||||||
ίο worin R1, R2, X und Ydie oben angegebenen Bedeutungen besitzen und worin die YR,-Gruppe in 2-Stellung vorliegt,
eine vernachlässigbare diuretische Wirkung haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind stabiler als die bekannten Benzoesäurederivate, die eine Amino-
oder substituierte Aminogruppe enthalten, beispielsweise Furosemid, die lichtempfindlich sind und in dunklen
Behältern aufbewahrt werden müssen.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen äußerst wertvoll bei der Behandlung von Patienten,
die an einer Überempfindlichkeit gegen Diuretika auf Sulfanilamid- und Metanilamidbasis leiden, da keine
kreuzweise Überempfindlichkeit zwischen diesen Verbindungen und den erfindungsgemäßen Verbindungen
besteht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach oraler, enteraler oder parenteraler Verabreichung wirksam und werden zweckmäßig in Form voii Tabletten, Pillen, Dragees oder Kapseln, welche die freie Säure oder Salze davon mit nicht toxischen Basen oder deren Ester, gemischt mit Trägern und/oder Zusatzstoffen enthalten, verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach oraler, enteraler oder parenteraler Verabreichung wirksam und werden zweckmäßig in Form voii Tabletten, Pillen, Dragees oder Kapseln, welche die freie Säure oder Salze davon mit nicht toxischen Basen oder deren Ester, gemischt mit Trägern und/oder Zusatzstoffen enthalten, verabreicht.
Saize, die wasserlöslich sind, können vorteilhaft durch Injektion verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind für die Behandlung von ödematischen Zuständen, beispielsweise Herz-, Leber-, Nieren-,
Lungen- und Gehirnödemen, oder ödematischen Zuständen während der Schwangerschaft und bei pathologischen
Zuständen, die zu einer abnormen Retention der Körperelektrolyten führen, und bei der Behandlung von
Hypertension geeignet.
Wichtig ist die Wahl einer Dosis einer der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salze oder Ester, die
verabreicht werden kann, um die gewünschte Wirkung ohne gleichzeitige Nebenwirkungen zu erzielen. Als
solche Dosierungseinheit werden die Verbindungen geeigneterweise als pharmazeutisches Präparat verabreicht,
das 0,1 mg bis 25 mg der aktiven Verbindung enthält. Die Verbindungen der Formel I werden bevorzugt
in Mengen von 0,5 mg bis 10 mg verabreicht. Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete
Bezeichnung »Dosierungseinheit« bezeichnet eine Einheit, nämlich eine Einzeldosis, die einem Patienten verabreicht
werden und die leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie eine physikalisch stabile Einheitsdosis
bleibt, die das aktive Material entweder als solches oder in Mischung mit einem pharmazeutischen
Träger und Hilfsmitteln enthält.
In Form einer Dosierungseinheit können die erfindungsgemäßen Verbindungen ein- oder mehrmals täglich in
geeigneten Zeitabständen verabreicht werden. Die Tagesdosis beträgt im allgemeinen 0,5 bis 50 mg, jedoch
immer abhängig vom Zustand des Patienten und der Verordnung des behandelnden Arztes.
Bei pharmazeutischen Mitteln, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können zur Aufbereitung
des Mittels organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger, die zur oralen, enteralen oder parenteralen
Verabreichung geeignet sind, verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
pflanzliche und tierische Fette und Öle, Gummistoffe, Polyalkylenglykol oder andere bekannte Träger für Medikamente
sind alle als Träger geeignet.
Bei den pharmazeutischen Mitteln kann der Anteil an therapeutischen aktivem Material bezogen auf die Triigersubstanz
zwischen 0,5% und 90% variieren.
Die erfindungsgemäßen Mittel können neben den bekannten Hilfsmitteln darüber hinaus andere therapeutische
Verbindungen enthalten, die beispielsweise bei der Behandlung von Ödemen und Hypertension verwendet
werden.
Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die erfindungsgemäßen Verbindungen
nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
HaIO2S COOH H2NO2S COOH
(UI) (I)
wobei in diesen Formeln die Substituenten R1, R2, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
Hai ein Halogenatom, zweckmäßig Chlor, bedeutet. Die Reaktion wird durchgeführt, indem man die Vcrbindung
der Formel III mit Ammoniak, entweder mit flüssigem oder zweckmäßig konzentriertem wäßrigen Ammoniak
behandelt, oder unter Reaktionsbedingungen, bei denen Ammoniak freigesetzt wird, wie bei Behandeln
mit Ammoniumcarbonat, nötigenfalls unter Erhitzen. Die Gewinnung der Verbindungen der Formel I kann
mittels bekannter Standardverfahren erfolgen.
Wenn bei der Reaktion Ester der Verbindungen der Formel III verwendet werden, so erhält man die Verbindungen
der Formel I als Ester, oder in einigen Fällen aufgrund von Aminolyse als Amide. Die entsprechenden
freien Säuren können gegebenenfalls durch anschließende Verseifung erhalten werden. Wenn das Produkt in
Form eines Esters gewünscht wird und das Ausgangsmaterial der Formel III die freie Säure ist, kann entweder
vor oder nach der Amidierung eine Veresterung durchgeführt werden.
Da die Verbindungen der Formel I, worin X Sauerstoff bedeutet, bei erhöhten Temperaturen unter Bildung
von Verbindungen der Formel II wie vorstehend beschrieben dehydratisiert werden, sind die Schmelzpunkte
dieser Verbindungen nicht gut definiert, und diese Verbindungen können daher am besten mittels ihrer IR-Spektren,
mit Absorptionsbanden aufgrund der Wasserstoffatome am SulfamyIstickstoff und der Diarylcarbonylgruppe,
charakterisiert werden. Die Derivate der Formel I, d. h. die Benzisothiazoldioxyde der Formel II
haben reproduzierbare und charakteristische Schmelzpunkte und werden weiter mitteis ihrer IR-Spektren (bei
denen die oben erwähnten Absorptionsbanden fehlen) gekennzeichnet.
Die Verbindungen der Formel II können leicht durch Dehydratisieren hergestellt werden. Die Dehydratisierung
der entsprechenden Verbindungen der Formel I (worin X Sauerstoff bedeutet) kann unter verschiedenen
Reaktionsbedingungen erfolgen, beispielsweise durch Schmelzen, oder unter Bedingungen, bei denen das während
der Reaktion gebildete Wasser bei verringertem Druck oder mitteis azeotroper Destillation oder durch ein
Dehydratisierungsmittel, wie Schwefelsäure oder Phosphorpentoxyd, entfernt wird.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können beispielsweise in mehreren Stufen aus Verbindungen der
allgemeinen Formel IV
(IV) \
O2N COOH
welche bekannte Verbindungen sind und worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Man diazotiert die 3-Aminogruppe in den Verbindungen der Formel IV und erhitzt die Diazoniumsalzlösung
nötigenfalls unter sauren Bedingungen, wobei sich die entsprechende 3-Hydroxy-4-R2CO-5-nitrobenzoesäure
ergibt. Wird das entsprechende 3-Mercaptoderivat gewünscht, wird das oben erwähnte Diazoniumsalz, gegebenenfalls
nach Isolierung und Reinigung, beispielsweise als Diazoniumtetrafluorborat oder Diazoniumchlorid,
beispielsweise mit Kaliumäthylxanthat oder mit Kaliumthiocyanat in Gegenwart von Kupferthiocyanat, oder
mit einem Alkalidisulild umgesetzt, anschließend verseift oder reduziert, abhängig von dem bei dem Verfahren
verwendeten Reaktionsteilnehmer.
Wenn die entsprechende 3-R!CH2-4-R2CO-5-Nitrobenzoesäure gewünscht wird, setzt man das erwähnte Diazoniumsalz
auf bekannte Weise mit dem geeigneten Alken um, wonach man die sich ergebende 3-Alken-4-RiCO-5-nitrobenzoesäure
zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel V hydriert,
YR,
R2C
R2C
worin R1, R2 und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A, abhängig von den verwendeten Reaktionsbedingungen,
eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe oder eine Gruppe, die sich aus der Bildung eines Zwischenprodukts
während der Reduktion von A = NO2 zu A = NH2 ergibt, bedeutet, in welchen Fällen die Verbindungen
der Formel V die entsprechenden Azo- oder Hydrazoverbindungen darstellen. Die oben erwähnten
3-Hydroxy- oder 3-Mercaptoderivate der4-R,CO-5-Nitrobenzoesäuren können gegebenenfalls ohne Isolierung
zu den entsprechenden Verbindungen der obigen allgemeinen Formel V alkyliert werden.
Die Alkylierung kann zweckmäßig entweder mit der freien Säure oder mit einem ihrer Ester durch Behandeln
mit einer Verbindung R1Z, worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z ein Halogenatom oder eine
Alkyl- und Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, oder mit einem Di-R^sulfat, einer Diazoverbindung der Formel
R,N2, oder einer quaternären Ammoniumverbindung mit dem Kation R]N+(AIk)3, worin R, die oben angegebenen
Bedeutungen besitzt und Alk Alkyl mit l,bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, erfolgen.
Die Verbindungen der Formel V, worin Y Sauerstoff oder Schwefel und A eine Nitrogruppe bedeuten, können
auch durch Umsetzen der oben erwähnten Diazoniumsalze mit einer Verbindung der Formel R1YH, worin R1
die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, hergestellt werden.
Wenn A nicht NH2 bedeutet, werden die Verbindungen der Formel V zu Verbindungen, die eine Aminogruppe
in 5-Stellung enthalten, beispielsweise mit einem Überschuß Natriumdithionii oder mit Ferrosalzen
oder Eisenpulver oder mit Stannochlorid, reduziert, und anschließend wird gegebenenfalls die 4-R2CO-Gruppe,
beispielsweise durch eine Wolff-Kishner-Reduktion, zu einer 4-R2CH2-Gruppe reduziert. Die Reduktion der
A-Gnippe in 5-Stellung und der Ketogruppe in 4-Stellung kann gleichzeitig, beispielsweise mittels einer Wolff-Kishner-Reduktion,
erfolgen.
Die so erhaltenen 3-YR]-4-R2CX-5-Amino-benzoesäuren wandelt man anschließend mittels ihrer entsprc- !
chenden Diazoniumsalze und der bekannten Meerwein-Reaktion in die entsprechenden 5-Halogensulfonyl- )\
derivate der allgemeinen Formel III um.
Die vorstehend zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel III beschriebenen Reaktionen können in
beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Reduktion der 5-Nitrogruppe und/oder
der 4-Ketogruppe vor oder gleichzeitig mit der Alkylierung der 3-YH-Gruppe erfolgen.
Alle diese Reaktionen sind dem Fachmann bekannt, und die Reaktionsprodukte können leicht isoliert werden.
Gemäß einer anderen Ausführungsform erfolgt die Reduktion der Verbindungen der Formel I, worin X Sauerstoffbedeutet,
in die Verbindungen, worin X Wasserstoff bedeutet, als letzte Stufe, das heißt nach Einführen der
5-Sulfamylgruppe.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt, indem
man ein Diazoniumsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel VI oder einen Ester davon,
H2NO2S COOH
worin R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel R| YH, worin R,
die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, oder mit einem geeigneten
Alken umsetzt, wobei man im letzteren Fall die so in 3-Stellung eingeführte Alkengruppe anschließend
hydriert.
Die Ausgangsmaterialien der Formel VI, worin X die Bedeutung H2 besitzt, sind bekannte Verbindungen. Die
Verbindungen der Formel VI, worin X Sauerstoff bedeutet, sind leicht durch alkalische Behandlung der entsprechenden
bekannten Benzisothiazole der allgemeinen Formel VII
NH2
(VII)
worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhältlich.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden erfindungsgemäße Verbindungen, worin Y Sauerstoff oder
Schwefel bedeutet, durch Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
YH
(VIII) H2NO2S COOH
worin R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, mit
einer Verbindung der Formel R1Z, wie vorstehend bei der Herstellung der Verbindungen der Formel V definiert
und beschrieben, hergestellt. Die Ausgangsverbindungen der Formel VIII können aus den Diazoniumsalzen der
Verbindungen der Formel VI durch bekannte und hier beschriebene Verfahren hergestellt werden.
Diuretische und saluretische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die diuretische und saluretische Wirksamkeit einer Anzahl erfindungsgemäßer Verbindungen gemäß der Formel
I wurde im Vergleich zur 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäüre (Bumetanid, vgl. DE-OS
19 64 504) ermittelt. Die Verbindungen der Formel II werden unter physiologischen Bedingungen in die Verbindungen
der Formel I umgewandelt und besitzen daher die gleiche Wirksamkeit wie die Verbindungen der Formel
I (vgl. J. Med. Chem., 16, 128 (1973).
Die Verbindungen wurden intravenös und in einigen Fälien oral verabreicht. Bestimmt wurden das Urinvolumen
und die Elektrolytausscheidung nach 3 Stunden; Versuchstier: Hund.
Die angewandte Methodik ist in J. Med. Chem., 13, 1071 (1970) beschrieben.
Die angewandte Methodik ist in J. Med. Chem., 13, 1071 (1970) beschrieben.
H2NO2S
(D
COOH
YR,
Verabreichte Menge
Urinausscheidung
ml/kg pro mÄquiv/kg pro 3 Stunden
3 Stunden
H2O Na+ K+ Cl"
Kontrolle
COC6H4^-Me
COC6H4^-Me
COC6H4^-Cl
COCH5
O-n-Bu 0,1
OCH2C6H5 0,1
OCH2C6H5 0,1
OCH2CCHCHSCH 0,1
0,93
27
27
30
38
27
27
30
38
0,10
2,6
2,6
3,6
2,6
2,6
3,6
4.4
0,16
0,78
0,63
0,66
0,97
0,78
0,63
0,66
0,97
0,08
4,1
3,3
4,0
4,9
3,3
4,0
4,9
| COCH5 | S-n-Bu | 0,1 | 26 | 2,7 | 0,51 | 3,3 |
| COC6H5 | SCH2C6H5 | 0,1 | 28 | 2,2 | 0,73 | 4,2 |
| COC6H5 | CH2CH2C6H5 | 0,1 | 31 | 2,9 | 0,79 | 4,1 |
| CH2C6H5 | OCH2C6H5 | 0,1 | 26 | 3,0 | 0,59 | 4,1 |
| CH2C6H5 | S-n-Pr | 0,1 | 31 | 3,2 | 0,76 | 5,1 |
| CH2C6H5 | SCH2C6H5 | 0,1 | 28 | 2,8 | 0,66 | 3,6 |
| CH2C6H5 | SCh2CCHCHSCH I ι |
0,1 | 38 | 4,1 | 0,78 | 4,9 |
3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure 0,1
(Bumetanid)
2,4
0,44
3,5
Die folgenden Beispiele 1 -31 betreffen die Herstellung von Ausgangsstoffen gemäß Formel III, die Beispiele
32-127 die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
A. 4-Benzoyl-3-hydroxy-5-nitro-benzoesäure
Einer Lösung von 100 g 3-Amino-4-benzoyl-5-niiro-benzoesäure in einer Mischung von 875 ml konz. Schwefelsäure
und 280 ml Wasser wird tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur von -5 bis 0°C eine Lösung
von 45,0 g Natriumnitrit in 280 ml Wasser zugesetzt. Nach zusätzlichem Rühren bei -5 bis 00C während etwa
15 min wird die gebildete Diazoniumlösung auf einem Wasserbad 2 bis 3 h erwärmt, bis die Stickstoffentwicklung
aufhört. Nach Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach
Trocknen und zweimaligem Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol wird 4-Benzoyl-3-hydΓoxy-5-nitΓO-benzoesäure
in Form eines Monohydrats mit F. 264-266°C erhalten.
B. 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-nitro-benzoesäure
Eine Mischung von 10,0 g 4-Benzoyl-3-hydroxy-5-nitro-benzoesäure, 10 ml 7 n-Natriumhydroxyd, 150 ml
Äthanol und 20 ml n-Butylbromid wird unter Rühren auf einem Wasserbad 20 h erhitzt. Nach Abkühlen wird
das Äthanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in heißem Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 4n-Chlorwasserstoffsäure
angesäuert. Nach Abkühlen wird der gebildete Niederschlag darch Filtrieren abgetrennt
und mit Wasser gewaschen. Das Material wird in 75 ml einer heißen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogenkarbonat
gelöst und heiß in Gegenwart von entfärbend wirkender Kohle filtriert. Nach Kühlen wird das ausgefallene
Natrium-4-benzoyl-3-n-butoxy-5-nitro-benzoat durch Filtrieren abgetrennt und mit einer kleinen Menge
eiskaltem Wasser und anschließend mit Äthanol gewaschen. Nach Trocknen wird das Natriumsalz in 100 ml heißem
Wasser gelöst und die 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-nitro-benzoesäure durch Zusatz von 5 ml konz. ChlorwasserstofTsäure
ausgefällt. Nach Kühlen wird die Säure abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach
zweimaligem Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol wird die Säure mit F. 183-185°C erhalten.
C. 5-Amino-4-benzoyl-3-n-butoxy-benzoesäure
Einer Mischung von 5,1 g ^Benzoyl-S-n-butoxy-S-nitro-benzoesäure, 25 ml Pyridin und 25 ml Wasser wird
unter Rühren in einzelnen Portionen Natriumdithionit in einer Menge von 10,2 g zugesetzt. Die Mischung wird
auf einem Wasserbad eine Stunde lang erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Material
wird in etwa 50 ml Wasser gelöst und die Lösung mit etwa 15 ml konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach
Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und zweimaligem
Umkristallisieren aus Äthanol wird 5-Amino-4-benzoyl-3-n-butoxy-benzoesäure erhalten. F. 202,5-203,50C.
D. 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
Eine Mischung von 1,15 g 5-Amino-4-benzoyl-3-n-butoxy-benzoesäure und 15 ml konz. Chlorwasserstoffsäure
wird etwa 10 min auf einem Wasserbad erhitzt und dann gekühlt. Das Amin wird durch tropfenweisen
Zusatz einer Lösung von 0,28 g Natriumnitrit in 2,0 ml Wasser unter Rühren bei 0 bis 5°C diazotiert. Die erhaltene
Diazoniummischung wird in eine Lösung von 0,25 g Cuprichlorid-Dihydrat in 1,0 ml Wasser und 15 ml mit
SO2 gesättigter Essigsäure unter Rühren und bei Raumtemperatur gegossen. Das Rühren wird eine Stunde lang
fortgesetzt und dann die Mischung mit etwa 15 ml Wasser verdünnt. Die ausgefallene 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Beispiel 2
4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-n-propoxy-benzoesäure
4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-n-propoxy-benzoesäure
A. 4-Benzoyl-5-nitro-3-n-propoxy-benzoesäure
Wenn bei der in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Arbeitsweise n-Butylbromid durch n-Propylbromid ersetzt
und die dort angeführte Verfahrensweise durchgeführt wird, wird 4-Benzoyl-5-nitro-3-n-propoxy-benzoesäure
erhalten. F. 160,5-1620C.
B. S-Amino^-benzoylO-n-propoxy-benzoesäure
Wenn in Beispiel 1, Stufe C, 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-nitro-benzoesäure durch 4-Benzoyl-5-nitro-3-n-propoxybenzoesäure
ersetzt und die dort beschriebene Vorgangsweise angewandt wird, wird 5-Amino-4-benzoyl-3-npropoxy-benzoesäure
mit F. 220-2220C gewonnen.
C. 4-Benzoyl-5-chlorsuIfonyl-3-n-propoxy-benzoesäure
Bei Verwendung von 5-Amino-4-benzoyl-3-n-propoxy-benzoesäure an Stelle von 5-Amino-4-benzoyl-3-nbutoxy-benzoesäure
in Beispiel 1, Stufe D, und Anwendung der dort dargelegten Arbeitsweise wird 4-BenzoyI-S-chlorsulfonyW-n-propoxy-benzoesäure
erhalten.
4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-n-pentyloxy-benzoesäure
A. 4-Benzoyl-5-nitro-3-n-pentyloxy-benzoesäure
A. 4-Benzoyl-5-nitro-3-n-pentyloxy-benzoesäure
Unter Anwendung der Arbeitsweise gemäß Beispiel 1, Stufe B, und Verwendung von n-Pentylbromid an Stelle
von n-Butylbromid wird 4-Benzoyl-5-nitro-3-n-pentyloxy-benzoesäure mit F. 163-165°C gewonnen.
B. 5-Amino-4-benzoyl-3-n-pentyloxy-benzoesäure
Bei Ersatz von 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-nitro-benzoesäure durch 4-Benzoyl-5-nitro-3-n-pentyloxy-benzoesäure
in Beispiel 1, Stufe C, und Anwendung der dort dargelegten Verfahrensweise wird 5-Amino-4-benzoyl-3-npentyloxy-benzoesäure
erhalten. F. 168,5-1700C.
C. 4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-n-pentyloxy-benzoesäure
Bei der in Beispiel 1, Stufe D, beschriebenen Verfahrensweise wird statt S-Amino^-benzoylO-n-butoxy-benzoesäure
die Verbindung 5-Amino-4-benzoyl-3-n-pentyloxy-benzoesäure verwendet und dann 4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-n-pentyloxy-benzoesäure
gewonnen.
65
65
Beispiel 4
^-BenzoylO-benzyloxy-S-chlorsulfonyl-benzoe säure
^-BenzoylO-benzyloxy-S-chlorsulfonyl-benzoe säure
A. "t-Benzoyl^-benzyioxy-S-nitro-benzoesäure
Wenn in Beispiel 1, Stufe B, Benzylbromid statt n-Butylbromid eingesetzt wird und die dort erwähnten Verfahrensmaßnahmen
angewandt werden, wird 4-Benzoyl-3-benzyloxy-5-nitro-benzoesäure mit F. 205-2070C
gewonnen.
B. S-Amino^-benzoyl-S-benzyloxy-benzoesäure
In Beispiel 1, Stufe C, wird an Stelle von 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-nitro-benzoesäure die Verbindung 4-Benzoyl-3-benzyloxy-5-nitro-benzoesäure
verwendet. Bei Anwendung des in diesem Beispiel beschriebenen Verfahrens wird 5-Amino-4-benzoyl-3-benzyloxy-benzoesäure erhalten. F. 216,5-217,5°C.
C. 4-Benzoyl-3-benzyloxy-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
Wenn in Beispiel 1, Stufe D, 5-Amino-4-benzoyl-3-n-butoxy-benzoesäure durch 5-Amino-4-benzoyl-3-benzyloxy-benzoesäure
ersetzt wird und die dort beschriebenen Maßnahmen angewandt werden, erhält man 4-BenzoylO-benzyloxy-S-chlorsulfonyl-benzoesäure.
4-Benzoyl-5-chlorsulfönyl-3-(2-phenäthoxy)-benzoesäure
A. 4-Benzoyl-5-nitro-3-(2-phenäthoxy)-benzoesäure
In Beispiel 1, Stufe B, wird n-Butylbromid durch 2-Phenäthylbromid ersetzt und unter Anwendung der dort
beschriebenen Verfahrensweise 4-Benzoyl-5-nitro-3-(2-phenäthoxy)-benzoesäure mit F. 168,5-17O,5°C gewonnen.
B. 5-Amino-4-benzoyl-3-(2-phenäthoxy)-benzoesäure
Bei der in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahrensweise wird an Stelle von 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-nitro-benzoesäure
die Verbindung 4-Benzoyl-5-nitro-3-(2-phenäthoxy)-benzoesäure verwendet und dabei 5-Amino-4-benzoyl-3-(2-phenäthoxy)-benzoesäure
in Form eines Semihydrats mit F. 162-163°C erhalten.
C. 4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-(2-phenäthoxy)-benzoesäure
Wenn in Beispiel 1, Stufe D, 5-Amino-4-benzoyl-3-(2-phenäthoxy)-benzoesäure statt 5-Amino-benzoyl-3-nbutoxy-benzoesäure
verwendet wird und die dort angeführte Verfahrensweise benutzt wird, wird 4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-(2-phenäthoxy)-benzoesäure
erhalten.
Beispiel 6
4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-äthoxy-benzoesäure
4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-äthoxy-benzoesäure
A. Äthyl-4-benzoyl-3-l.ydroxy-5-nitro-benzoat
Eine Lösung von 100 g 4-Benzoyl-3-hydroxy-5-nitro-benzoesäure-Monohydrat, das auf die in Beispiel 1, Stufe
A, beschriebene Weise erhalten worden war, in 21 trockenem Äthanol wird im Vakuum zur Entfernung des Kristallwassers
eingedampft. Der Rückstand wird in 2 1 trockenem Äthanol gelöst, mit 45 ml konz. Schwefelsäure
versetzt und die Lösung 20 h unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Äthanol wird im Vakuum abdestilliert
und der Rückstand mit etwa 900 ml einer gesättigten Natriumhydrogenkarbonatlösung verrieben. Das gebildete
Material wird durch Fiiirienen abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus
wässerigem Äthanol wird ÄthyM-benzoylO-hydroxy-S-nitro-benzoat mit F. 167-168°C erhalten.
60 B. 4-Benzoyl-3-äthoxy-5-nitro-benzoesäure
Einer Lösung von Natriumäthylat (erhalten mit 1,3 g Natrium) in 125 ml trockenem Äthanol werden 12,6 g
ÄthyM-benzoyl-S-hydroxy-S-nitro-benzoat und anschließend 4,0 ml Äthyljodid zugesetzt, und die erhaltene
Lösung wird 20 h unter Rückfluß erhitzt. Nach etwa 4 h wird eine zusätzliche Menge von Natriumäthylat (erhalten
mit 0,65 g Natrium) in 65 ml trockenem Äthanol und anschließend Äthyljodid in einer Menge von 2,0 ml
zugesetzt. Die Mischung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 125 ml 2 n-Natriumhydroxyd versetzt
und die Mischung auf einem Wasserbad eine Stunde lang zur Bildung einer klaren Lösung erhitzt. Beim
Abkühlen scheidet sich Natrium-4-benzoyl-3-äthoxy-5-nitro-benzoat aus. Es wird durch Filtrieren abgetrennt
und mit einer kleinen Menge von eiskaltem Wasser und anschließend mit Äthanol gewaschen. Nach Trocknen
wird das Natriumsalz in 100 ml heißem Wasser gelöst und die 4-Benzoyl-3-äthoxy-5-nitro-benzoesäure durch
Zusatz von 4 ml konz. Chlorwasserstoffsäure ausgefallt. Nach Abkühlen wird die Säure abfiltriert und mit Wasser
gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus 96%igem Äthanol wird 4-Benzoyl-3-äthoxy-5-nitrobenzoesäure,
die mit C,5 Mol Äthanol kristallisiert, mit F. 188-191°C erhalten.
C. 5-Amino-4-benzoyl-3-äthoxy-benzoesäure
Wenn in Beispiel 1, Stufe Cm 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-nitro-benzoesäure durch 4-Benzoyl-3-äthoxy-5-nitrobenzoesäure
ersetzt und die dort beschriebene Arbeitsweise angewandt wird, wird S-Amino^-benzoyW-äthcxy-benzoesäure
mit F. 229,5-230,50C erhalten.
D. 4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-äthoxy-benzoesäure
Eine Lösung von 2,56 g S-Amino^-benzoylO-äthoxy-benzoesäure und 0,69 g Lithiumnitrit-Hydrat in 12 ml
n-Lithiumhydroxyd wird tropfenweise unter Rühren bei 0 bis 5°C einer Mischung von 30 ml konz. Chlorwasserstoffsäure
und 30 ml Essigsäure zugesetzt. Die erhaltene Diazoniumlösung wird durch rasches Filtrieren geklärt
und dann unier Rühren bei Raumtemperatur einer Lösung von 0,6 g Cuprichlorid-Dihydrat in 3,0 ml Wasser und
30 ml mit SO2 gesättigter Essigsäure zugesetzt. Nach weiterem Rühren während 2 bis 3 h wird die ausgefallene
4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-äthoxy-benzoesäure abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Beispiel 7
25
25
4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-n-hexyloxy-benzoesäure
A. 4-Benzoyl-3-n-hexyloxy-5-nitro-benzoesäure
Wenn bei Anwendung der in Beispiel 6 dargelegten Arbeitsweise in Stufe B Äthyljodid durch eine äquimolare
Menge n-Hexylbromid ersetzt wird, wird 4-Benzoyl-3-n-hexyloxy-5-nitro-benzoesäure mit F. 165-166°C
gewonnen.
B. 5-Amino-4-benzoyl-3-n-hexyloxy-benzoesäure
i5
i5
Bei Ersatz von 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-nitro-benzoesäure durch 4-Benzoyl-3-n-hexyloxy-5-niιro-benzocsäure
in Beispiel 1, Stufe C, und Anwendung des dort dargelegten Verfahrens wird S-Amino^-benzoyl-S-nhexyloxy-benzoesäure
mit F. 168-169°C erhalten.
C. 4-Benzoyl-5-chlorsuflony!-3-n-hexyloxy-benzoesäure
In Beispiel 6, Stufe D, wird an Stelle von 5-Amino-4-benzoyl-3-äthoxy-benzoesäure die Verbindung 5-Amino-4-benzoyl-3-n-hexyloxy-benzoesäure
verwendet und bei Anwendung der dort erörterten Verfahrensweise 4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-n-hexyloxy-benzoesäure erhalten.
4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-isobutoxy-benzoesäure
50
50
A. 4-Benzoyl-3-isobutoxy-5-nitro-benzoesäure
Einer Lösung von 7,9 g Äthyl-4-benzoyl-3-hydroxy-5-nitro-benzoat in 30 ml Hexamethylphosphortriamid
warden unter Rühren 1,2 g einer 55 bis 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl portionsweise zugefügt.
Sobald die Wasserstoffentwicklung nachläßt, werden 5,0 ml Isobutylbromid zugesetzt, und die gebildete Lösung
wird auf einem Wasserbad etwa 20 h lang erhitzt. Nach Abkühlen wird die Lösung mit 40 ml Wasser verdünnt
und dann mit 5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Öl wird mit Diätnyiäther extrahiert
und der Auszug im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 45 ml 2 n-Natriumhydroxyd versetzt
und die Mischung 30 min auf einem Wasserbad erhitzt. Die erhaltene Lösung wird durch Filtrieren in heißem
Zustand in Gegenwart von entfärbend wirkender Kohle geklärt. Beim Abkühlen scheidet sich Natrium-4-benzoyl-3-isobutoxy-5-nitro-benzoat
aus; das Salz wird abfiltriert und mit einer kleinen Menge von eiskaltem Wasser gewaschen. Das getrocknete Natriumsalz wird in 50 ml heißem Wasser gelöst und durch Zusatz von 3 ml
konz. Chlorwasserstoffsäure wird 4-Benzoyl-3-isobutoxy-5-nitro-benzoesäure ausgefällt. Nach Kühlen wird die
Säure durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach zweimaligem Umkristallisieren
aus wässerigem Äthanol wird die Säure mit F. 142-145°C erhalten.
B. S-Amino^benzoylO-isobutoxy-benzoesäure
Wenn in Beispiel 1, Stufe C, 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-nitro-benzoesäure durch 4-Benzoyl-3-isobutoxy-5-nitrobenzoesäure
ersetzt und die dort angeführte Arbeitsweise angewandt wird, wird S-Amino^-benzoyl-S-isobutoxy-benzoesäure
erhalten. F. 192-196°C. 5
C. 4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-isobutoxy-benzoesäure
Bei Ersatz von 5-Amino-4-benzoyl-3-äthoxy-benzoesäure durch S-Amino^-benzoyl-S-isobutoxy-benzoesäure
in Beispiel 6, Stufe D, und Anwendung der dort erwähnten Verfahrensweise wird 4-Benzoyl-S-chlorsulfo- io
nyl-3-isobutoxy-benzoesäure gewonnen.
S-Allyloxy^rbenzoyl-S-chlorsulfonyl-benzoesäure
A. 3-Allyloxy-4-benzoyl-5-nitro-benzoesäure
Bei der in Beispiel 6, Stufe B, beschriebenen Arbeitsweise wird statt Athyljodid eine äquimolare Menge Allyl- 20
bromid verwendet und dabei 3-Allyloxy-4-benzoyl-5-nitro-benzoesäure mit F. 192-193°C erhalten.
B. 3-Allyloxy-5-amino-4-benzoyl-benzoesäure
Wenn in Beispiel 1, Stufe C, statt 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-nitro-benzoesäure die Verbindung 3-AUyloxy-4- 25
benzoy 1-5-nitro-benzoesäure eingesetzt und die dort angeführte Verfahrensweise benutzt wird, wird 3-Allyloxy-5-amino-4-benzoyl-benzoesäure
mit F. 206,5-207,50C erhalten.
C. 3-Allyloxy-4-benzoyl-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
Es wird bei der in Beispiel 6, Stufe D beschriebenen Arbeitsweise 3-AllyIoxy-5-amino-4-benzoyl-benzoesäure
an Stelle von 5-Amino-4-benzoyl-3-äthoxy-benzoesäure verwendet und S-Allyloxy^-benzoyl-S-chlorsulfonylbenzoesäure
gewonnen.
35 Beispie! 10
4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-propargyloxy-benzoesäure
A. 4-Benzoyl-5-nitro-propargyloxy-benzoesäure 40
Bei Anwendung des in Beispiel 6, Stufe B, beschriebenen Verfahrens und Verwendung einer äquimolaren
Menge Propargylbromid statt Athyljodid wird 4-Benzoyl-5-nitro-3-propargyloxy-benzoesäure mit F. 169-172°C
erhalten.
B. 5-Amino-4-benzöyl-3-propargyloxy-benzoesäure
In Beispiel 1, Stufe C, wird 4-Benzoyl-5-nitro-3-propargyloxy-benzoesäure statt 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-nitrobcnzoesäure
verwendet und, wenn die dort erwähnte Vorgangsweise angewandt wird, 5-Amino-4-benzoyl-3-propargyloxy-benzoesäure
mit F. 191,5-192,5°C erhalten. 50
C. 4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-propargyloxy-benzoesäure
Bei Ersatz von 5-Amino-4-benzoyl-3-äthoxy-benzoesäure durch S-Amino^-benzoylO-propargyloxy-benzoesäure
in Beispiel 6, Stufe D, und Anwendung der dort dargelegten Arbeitsweise wird 4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl- 55
3-propargyloxy-benzoesäure gewonnen.
4-Benzoyl-3-(p-chlorbenzyloxy)-5-chiorsulfonyl-benzoesäure A. 4-Benzoyl-3-(p-chlorbenzyloxy)-5-nitro-benzoesäure
Wenn in Beispiel 6, Stufe B, Athyljodid durch eine äquimolare Menge p-Chlorbenzylchlorid ersetzt und das 65
dort beschriebene Verfahren benutzt wird, wird 4-Benzoyl-3-(p-chlorbenzyloxy)-5-nitro-benzoesäure mit F.
253-254°C erhalten.
B. 5-Amino-4-benzoyl-3-(p-chlorbenzyloxy)-benzoesäure
Bei Verwendung von 4-Benzoyl-3-(p-chlorbenzyloxy)-5-nitro-benzoesäure statt 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-nitro-benzoesäure
in Beispiel 1, Stufe C, und Anwendung des dort beschriebenen Verfahrens erhält man 5-Amino-4-benzoyl-3-(p-chIorbenzyloxy)-»enzoesäure
mit F. 248-249°C.
C. 4-BenzoyI-3-(p-chlorbenzyloxy)-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
Bei Anwendung der in Beispiel 6, Stufe D, beschriebenen Arbeitsweise wird S-Amino^-bcnzoyl-S-äthoxybenzoesäure
durch 5-Amino-4-benzüyl-3-(p-chlorbenzyloxy)-benzoesäure ersetzt und dabei 4-Benzoyl-3-(pchlorbsnzyloxy)-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
erhalten.
4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-(2-pyridylmethoxy)-benzoesäure
A. 4-Benzoyl-5-nitro-3-(2-pyridylmethoxy)-benzoesäure
A. 4-Benzoyl-5-nitro-3-(2-pyridylmethoxy)-benzoesäure
Wenn in Beispiel 6, Stufe B, Äthyijodid durch eine äquimolare Menge 2-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid
ersetzt und bei Anwendung der dort beschriebenen Arbeitsweise die doppelte Menge Natrium verwendet wird,
wird 4-Benzoyl-5-nitro-3-(2-pyridylmethoxy)-benzoesäure mit F. 224-225°C gewonnen.
B. 5-Amino-4-benzoyl-3-(2-pyridylmethoxy)-benzoesäure
Bei Ersatz von 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-nitro-benzoesäure in Beispiel 1, Stufe C,durch4-Benzoyl-5-nitro-3-(2-pyridylmethoxy)-benzoesäure
und Anwendung des dort dargelegten Verfahrens wird 5-Amino-4-benzoyl-3-(2-pyridylmethoxy)-benzoesäure
mit F. 212-213°C erhalten.
C. 4-BenzoyI-5-chlorsulfonyl-3-(2-pyridyImethoxy)-benzoesäure
Die in Beispiel 1, Stufe D, erwähnte Verfahrensweise wird in der Weise abgeändert, daß S-Amino^-bcnzoylO-n-butoxy-benzoesäure
durch 5-Amino-4-benzoyl-3-(2-pyridylmethoxy)-benzoesäure ersetzt wird. Dabei wird
4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-(2-pyridylmethoxy)-benzoesäure gewonnen.
Beispiel 13
3-n-Butoxy-5-chlorsulfonyl-4-(4'-methyIbenzoyl)-benzoesäure
3-n-Butoxy-5-chlorsulfonyl-4-(4'-methyIbenzoyl)-benzoesäure
A. 3-Hydroxy-4-(4'-methylbenzoyl)-5-nitro-benzoesäure
Bei Ersatz von 3-Amino-4-benzoyl-5-nitro-benzoesäure durch 3-Amino-4-(4'-methylbenzoyl)-5-nitro-benzoesäure
in Beispiel 1, Stufe A, und Anwendung des dort vorgeschlagenen Verfahrens erhält man 3-Hydroxy-4-(4'-methylbenzoyl)-5-nitro-benzoesäure
in Form eines Hemihydrate mit F. 249,5-251°C.
B. Äthyl-3-hydroxy-4-(4'-methylbenzoyl)-5-nitro-benzoat
Bei Verwendung von 3-Hydroxy-4-(4'-methylbenzoyl)-5-nitro-benzoesäure statt 4-Benzoyl-3-hydroxy-5-nitro-benzoesäure
in Beispiel 6, Stufe A, und Anwendung der dort erörterten Verfahrensweise wird Äthyl-3-hydroxy-4-(4'-methylbenzoyl)-5-nitro-benzoat
mit F. 145-1470C gewonnen.
C. 3-n-Butoxy-4-(4'-methylbenzoyl)-5-nitro-benzoesäure
Wenn in Beispiel 6, Stufe B, ÄthyM-benzoyl-S-hydroxy-S-nitro-benzoat und Äthyljodid durch äquimolare
Mengen Äthyl-3-hydroxy-4-(4'-methylbenzoyl)-5-nitro-benzoat und n-Butyljodid ersetzt werden und ansonst
das dort beschriebene Verfahren durchgeführt wird, wird 3-n-Butoxy-4-(4'-methylbenzoyl)-5-nitro-benzoesäure,
die mit 0,5 Mol Äthanol kristallisiert, mit F. 162,5-163°C erhlaten.
D. 5-Amino-3-n-butoxy-4-(4'-methylbenzoyl)-benzoesäure
Unter Anwendung der in Beispiel 1, Stufe C, dargelegten Arbeitsweise wird an Stelle von 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-nitro-benzoesäure
die Verbindung 3-n-Butoxy-4-(4'-methylbenzoyl)-5-nitro-benzoesäure verwendet und
5-Amino-3-n-butoxy-4-(4'-methylbenzoy!)-benzoesäure mit F. 170-1720C gewonnen.
E. 3-n-Butoxy-5-chlorsulfonyl-4-(4'-methylbenzoyl)-benzoesäure
Bei der Verfahrensweise von Beispiel 6, Stufe D, wird 5-Amino-3-n-butoxy-4-(4'-methylbenzoyl)-benzoesäure
statt S-AmincHt-benzoyl-S-äthoxy-benzoesäure verwendet und dabei 3-n-Butoxy-5-chlorsulfonyl-4-(4'-methylbenzoyD-benzoesäure
erhalten,
3-Benzyloxy-5-chlorsulfonyl-4-(4'-methylbenzoyl)-benzoesäure
A. 3-Benzyloxy-4-(4'-methylbenzoyl)-5-nitro-benzoesäure
Das Verfahren gemäß Beispiel 6, Stufe B, wird in der Weise abgeändert, daß statt Äthyl-4-benzoyl-3-hydroxy-5-nitro-benzoat
und Äthyljodid äquimolare Mengen Äthyl-3-hydroxy-4-(4'-methylbenzoyl)-5-nitro-benzoat is
und Benzylbromid verwendet werden. Dabei wird 3-Benzy!oxy-4-(4'-methy!benzoyl)-5-nitro-benzoesäure mit
F. 222-223°C gewonnen.
B. 5-Amino-3-benzyloxy-4-(4'-methylbenzoyl)-benzoesäure
Bei Ersatz von 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-nitro-benzoesäure durch 3-Benzyloxy-4-(4'-methylbenzoyl)-5-nitrobenzoesäure
bei der in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Arbeitsweise wird 5-Amino-3-benzyloxy-4-(4'-methylbenzoyl)-benzoesäure
mit F. 182,5-184°C erhalten.
C. 3-Benzyloxy-5-chlorsulfonyl-4-(4'-methylbenzoyl)-benzoesäure
Bei Verwendung von 5-Amino-3-benzyloxy-4-(4'-methylbenzoyl)-benzoesäure an Stelle von 5-Amino-4-benzoyl-3-äthoxy-benzoesäure
bei dem in Beispiel 6, Stufe D, dargelegten Verfahrensschritt wird 3-Benzyloxy-5-chlorsulfonyl-4-(4'-methylbenzoyl)-benzoesäure
erhalten.
Beispiel 15
3-n-Butoxy-4-(4'-chlorbenzoyl)-5-chlorsuIfonyI-benzoesäure
3-n-Butoxy-4-(4'-chlorbenzoyl)-5-chlorsuIfonyI-benzoesäure
A. 4-(4'-Chlorbenzoyl)-3-hydroxy-5-nitro-benzoesäure
Wenn bei dem in Beispiel 1, Stufe A, beschriebenen Verfahren 3-Amino-4-benzoyl-5-nitro-benzoesäure durch
3-Amino-4-(4'-chlorbenzoyl)-5-nitro-benzoesäure ersetzt wird, erhält man 4-(4'-Chlorbenzoyl)-3-hydroxy-5-nitro-benzoesäure
in Form eines Hemihydrate mit F. 266,5-267,5°C.
B. Äthyl-4-(4'-chlorbenzoyl)-3-hydroxy-5-nitro-benzoat
Das Verfahren gemäß Beispiel 6, Stufe A, wird in der Weise abgeändert, daß 4-(4'-Chlorbenzoyl)-3-hydroxy-5-nitro-benzoesäure
statt 4-Benzoyi-3-hydroxy-5-nitro-benzoesäure venvcndet wird. Man erhält Äthy!-4-(4'-chlorbenzoyl)-3-hydroxy-5-nitro-benzoat
mit F. 188-191,5°C.
C. 3-n-Butoxy-4-(4'-chlorbenzoyl)-5-nitro-benzoesäure
Bei der in Beispiel 6, Stufe B, beschriebenen Verfahrensweise werden statt ÄthyM-benzoylO-hydroxy-S-nitro-benzoat
und Äthyljodid äquimolare Mengen Äthyl-4-(4'-chlorbenzoyl)-3-hydroxy-5-nitro-benzoat und
n-Butyljodid verwendet. Dabei erhält man 3-n-Butoxy-4-(4'-chlorbenzoyl)-5-nitro-benzoesäure mit F. 180—
182°C.
D. 5-Amino-3-n-butoxy-4-(4'-chlorbenzoyl)-benzoesäure
Wenn in Beispiel 1, Stufe C, 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-nitro-benzoesäure durch 3-n-Butoxy-4-(4'-chlorbenzoyl)-5-nitro-benzoesäure
ersetzt und ansonst die dort dargelegte Arbeitsweise angewandt wird, wird 5-Amino-3-n-butoxy-4-(4'-chIorbenzoyl)-benzoesäure
mit F. 286-287,5°C gewonnen.
E. S-n-Butoxy^-^'-chlorbenzoyD-S-chlorsulfonyl-benzoesäure
Unter Anwendung der in Beispiel 6, Stufe D, geschilderten Verfahrensweise wird S-Amino^-benzoyKJ-äthoxy-benzoesäure
durch 5-Amino-4-(4'-chlorbenzoyl)-3-n-butoxy-benzoesäure ersetzt und dabei 3-n-Butoxy-4-(^'-chlorbenzoylJ-S-chlorsulfonyl-benzoesäure
erhalten.
3-Benzyloxy-4-(4'-chlorbenzoyl)-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
A. 3-Benzyloxy-4-(4'-chlorbenzoyl)-5-nitro-benzoesäure
A. 3-Benzyloxy-4-(4'-chlorbenzoyl)-5-nitro-benzoesäure
Wenn in Beispiel 6, Stufe B, statt ÄthyM-benzoylO-hydroxy-S-nitro-benzoat und Äthyljodid äquimolarc
Mengen Äthyl-4-(4'-chlorbenzoyl)-3-hydroxy-5-nitro-benzoat und Benzylbromid verwendet werden und die
dort angeführte Verfahrensweise angewandt wird, gewinnt man 3-BenzyIoxy-4-(4'-chlorbenzoyl)-5-nitro-benzoesäure mit F. 137-138,50C.
Mengen Äthyl-4-(4'-chlorbenzoyl)-3-hydroxy-5-nitro-benzoat und Benzylbromid verwendet werden und die
dort angeführte Verfahrensweise angewandt wird, gewinnt man 3-BenzyIoxy-4-(4'-chlorbenzoyl)-5-nitro-benzoesäure mit F. 137-138,50C.
B. 5-Amino-3-benzyloxy-4-(4'-chlorbenzoyl)-benzoesäure
Bei Verwendung von 3-Benzyloxy-4-(4'-chlorbenzoyl)-5-nitro-benzoesäure an Stelle von 4-Benzoyl-3-n-but- 1
oxy-5-nitro-benzoesäure bei dem in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Verfahren wird 5-Amino-3-benzyloxy-4- ϊ
(4'-chlorbenzoyl)-benzoesäure mit F. 196-197°C erhalten. „_
C. S-Benzyloxy^-^'-chlorbenzoyO-S-chlorsulfonyl-benzoesäure
Wenn bei der in Beispiel 6, Stufe D, dargelegten Arbeitsweise 5-Amino-4-benzoyl-3-äthoxy-benzoesäure
durch 5-Amino-3-benzyloxy-4-(4'-chlorbenzoyl)-benzoesäure ersetzt wird, erhält man 3-Benzyloxy-4-(4'-chlorbenzoyl)-5-chlorsulfonyl-benzoesäure.
durch 5-Amino-3-benzyloxy-4-(4'-chlorbenzoyl)-benzoesäure ersetzt wird, erhält man 3-Benzyloxy-4-(4'-chlorbenzoyl)-5-chlorsulfonyl-benzoesäure.
4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-methylthio-benzoesäure
A. 2-Benzoyl-5-carboxy-3-nitrobenzoldiazonium-tetrafluorborat ,;
A. 2-Benzoyl-5-carboxy-3-nitrobenzoldiazonium-tetrafluorborat ,;
■
Eine Mischung von 57,2 g 3-Amino-4-benzoyl-5-nitro-benzoesäure und 250 ml konz. Chlorwasserstoffsäurc v;:
wird 10 min auf einem Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlen wird das Amin durch tropfenweisen Zusatz einer
Lösung von 16 g Natriumnitrit in 80 mi Wasser unter Rühren bei -5 bis 00C diazotiert. Nach zusätzlichem Ruh- !;.
ren während 10 min bei dieser Temperatur werden im Verlauf von etwa 5 min 220 ml 50%ige wässerige Fluoro- i;
borsäure zugesetzt. Die Mischung wird eine Stunde lang stehengelassen, wobei die Temperatur durch Kühlen
von außen auf unter 00C gehalten wird. Der gebildete Niederschlag wird dann durch Filtrieren abgetrennt und i\
mit zwei Portionen von jeweils 25 ml eiskaltem Wasser gewaschen. Das Material wird in 200 ml Aceton suspen- ΐ
diert und 15 min lang gerührt. Dann wird es abfiltriert, mit Aceton gewaschen, hierauf mit Diäthyläther gewä- $
sehen und getrocknet, wobei 2-Benzoyl-5-carboxy-3-nitrobenzoldiazonium-tetrafiuorborat erhalten wird. :ϊ
fi
B. Äthylxanthinsäure^-benzoyl-S-carboxy-S-nitro-phenylester &·
60 g 2-Benzoyl-5-caΓboxy-3-nitΓobenzoldiazonium-tetrafluoΓborat werden in einzelnen Portionen einer ||
Lösung von 30 g Kaliumäthylxanthat in 600 ml Wasser bei 75 bis 78°C unter Rühren zugesetzt. Nach weiterem ?|
Rühren bei dieser Temperatur während 30 min wird die Mischung abgekühlt und der ausgefallene Äthylxan- i
thinsäure^-benzoyl-S-carboxy^-nitrophenylester durch Filtrieren getrennt, mit Wasser gewaschen und ge- pf
trocknet. |
C. 4-Benzoyl-3-methylthio-5-nitro-benzoesäure §j
- I
Eine Mischung von 11,7 g Äthylxanthinsäure^-benzoyl-S-carboxy^-nitro-phenylester, 25 ml trockenem f|
Äthylendiamin, 10 ml Methyljodid und 50 ml trockenem Äthanol wird bei Raumtemperatur 20 h in einer Stick- |j
Stoffatmosphäre gerührt. Dann wird die Mischung in eine Mischung von 100 ml konz. Chlorwasserstoffsäure jjjj
und etwa 100 g Eis gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trock- jfj
nen und Umkristallisieren aus Isopropanol wird 4-Benzoyl-3-methylthio-5-nitro-benzoesäure mit F. 210-213°C
erhalten.
D. 5-Amino-4-benzoyl-3-methylthio-benzoesäure
Wenn in Beispiel 1, Stufe C, 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-nitro-benzoesäure durch 4-Benzoyl-3-methylthio-5-nitro-benzoesäure
ersetzt und die dort beschriebene Verfahrensweise angewandt wird, erhält man 5-Amino-4-benzoyl-3-methylthio-benzoesäure
mit F. 158,5-159°C.
E. 4-Benzoyl-5-chlorsulfonyi-3-methylthio-benzoesäure
Bei Ersatz von 5-Amino-4-benzoyl-3-äthoxy-benzoesäure durch S-Amino^-benzoylO-methylthio-bcnzocsäure
bei der in Beispiel 6, Stufe D, beschriebenen Verfahrensweise wird 4-Benzoyl-5-chloΓsulfonyl-3-methylthio-benzoesäure
erhalten.
Beispiel 18
4-Benzoyl-3-benzylthio-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
4-Benzoyl-3-benzylthio-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
A. 4-Benzoyl-5-nitro-3-thiocyano-benzoesäure
Einer M ischung von 42 g Kaliumthiocyanat, 42 g Kupferthiocyanat und 400 ml Wasser werden 28 g 2-Benzoyl-S-carboxy-S-nitrobenzoldiazonium-tetrafluorborat
(auf die in Beispiel 17, Stufe A, beschriebenen Weise erhalten)
unter Rühren bei 45 bis 500C in Portionen zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird die Mischung bei
etwa 500C weitere 4 h gerührt und hierauf etwa 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag
wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die getrockneten festen Stoffe werden
dann mit siedendem Äthanol extrahiert (drei Portionen von 250 bzw. 100 bzw. 100 ml) und heiß filtriert. Die vereinigten
Filtrate werden im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird durch Verreiben mit 100 ml 50%igem
wässerigem Äthanol kristallisiert. Das Material wird durch Filtrieren abgetrennt, mit kaltem 50%igem Äthanol
gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol wird 4-Benzoyl-5-nitro-3-thiocyano-benzoesäure
mit F. 183,5-184,5°C erhalten.
B. 2,2'-Dibenzoyl-3,3'-dibenzylthio-5,5'-dicarboxyazobenzol
Einer heißen Lösung von 6,65 g 4-Benzoyl-5-nitro-3-thiocyano-benzoesäure in 65 ml 2 n-Natriumhydroxyd
werden 5,0 g Glucose zugesetzt, und die Lösung wird auf einem Wasserbad 15 min erhitzt. Nach Abkühlen auf
eine Temperatur von etwa 5O0C werden 3,5 ml Benzylbromid zugefügt; die Mischung wird bei Raumtemperatur
2 bis 3 h gerührt und dann etwa 20 h in einem Kühlschrank stehengelassen. Das ausgefallene Material wird abfiltriert
und mit kalter 2 n-Natriumhydroxydlösung gewaschen. Nach Trocknen wird das Material in etwa 100 ml
heißem Wasser gelöst und mit 5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure versetzt. Der gebildete Niederschlag wird nach
Abkühlen durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus
Äthanol wird 2,2'-Dibenzoyl-3,3'-dibenzylthio-5,5'-dicarboxyazobenzol mit F. 218-219,5°C erhalten.
C. 5-Amino-4-benzoyl-3-benzylthio-benzoesäure
Einer Lösung von 6,0 g Stannochlorid-Dihydrat in einer Mischung von 40 ml Essigsäure und 12 ml konz.
Chlorwasserstoffsäure werden 3,0 g 2,2'-Dibenzoyl-3,3'-dibenzylthio-5,5'-dicarboxyazobenzol zugesetzt, und
die Mischung wird etwa 3 h bei 100 bis 11O0C gerührt. Die erhaltene Lösung wird dann im Vakuum eingedampft
und der Rückstand mit etwa 100 ml Wasser verrieben. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser
gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol wird 5-Amino-4-benzoyl-3-benzylthio-benzoesäure
mit F. 141-1420C erhalten.
D. 4-Benzoyl-3-benzylthio-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
Bei Anwendung der in Beispiel 6, Stufe D, beschriebenen Verfahrensweise und Verwendung von 5-Amino-4-bcnzoyl-3-benzylthio-benzoesäure
statt 5-Amino-4-benzoyl-3-äthoxy-benzoesäure wird 4-Benzoyl-3-benzylthio-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
mit F. 182-184°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 19 "5
4-Benzoyl-5-chlorsuIfcnyl-3-n-propylthio-benzoesäure A. 2,2'-Dibenzoyl-5,5'-dicarboxy-3,3'-di-(n-propylthio)-azobenzol
Wenn in Beispiel 18, Stufe B, Benzylbromid durch eine äquimolare Menge n-Propyljodid ersetzt und die
Umsetzung bei 55 bis 600C durchgeführt wird, erhält man 2,2'-Dibenzoyl-5,5'-dicarboxy-3,3'-di-(n-propylthio)-azobenzol
mit F. 164-165°C.
B. 5-Amino-4-benzoyl-3-n-propylthio-benzoesäure
Es wird die in Beispiel 18, Stufe C, beschriebene Verfahrensweise angewandt, jedoch 2,2'-Dibenzoyl-5,5'-dicarboxy-3,3'-di-(n-propylthio)-azobenzol
an Stelle von 2,2'-Dibenzoyl-3.3'-dibenzylthio-5,5'-dicarboxyazobenzol verwendet. Man erhält 5-Amino-4-benzoyl-3-n-propylthio-benzoesäure mit F. 124,5-125,5°C.
C. 4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-n-propylthio-benzoesäure
Bei der in Beispie! 6, Stufe D, dargelegten Arbeitsweise wird 5-Amino-4-benzoyl-3-äthoxy-benzoesäure durch
5-Amino-4-benzoyl-3-n-propylthio-benzoesäure ersetzt und dabei 4-Benzoyl-5-chlorsuifonyl-3-n-propylthiobenzoesäure
gewonnen.
4-Benzoyl-3-n-butylthio-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
A. 2,2'-Dibenzoyl-3,3'-di-(n-butylthio)-5,5'-dicarboxyazobenzol
A. 2,2'-Dibenzoyl-3,3'-di-(n-butylthio)-5,5'-dicarboxyazobenzol
Wenn in Beispiel 18, Stufe B, Benzylbromid durch eine äquimolare Menge n-Butyljodid ersetzt und die
Umsetzung bei 55 bis 600C durchgeführt wird, gewinnt man 2,2'-Dibenzoyl-3,3'-di-(n-butylthio)-5,5'-dicarboxyazobenzol
mit F. 102-1030C.
10
10
B. 5-Amino-4-benzoyl-3-n-butylthio-benzoesäure
Bei Ersatz von 2,2'-Dibenzoyl-3,3'-dibenzylthio-5,5'-dicarboxyazobenzol durch 2,2'-Dibenzoyl-3,3'-di-(nbutylthio)-5,5'-dicarboxyazobenzol
bei der in Beispiel 18, Stufe C, beschriebenen Verfahrensweise wird 5-Amino-4-benzoyl-3-n-butylthio-benzoesäure
mit F. 144-145°C erhalten.
C. 4-Benzoyl-3-n-butylthio-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
Unter Anwendung der in Beispiel 6, Stufe D, dargelegten Verfahrensweise und Verwendung von 5-Amino-4-benzoyl-3-n-butylthio-benzoesäure
an Stelle von 5-Amino-4-benzoyl-3-äthoxy-benzoesäure wird 4-Benzoyl-3-n-butylthio-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
erhalten.
4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-isopentylthio-benzoesäure
A. 2,2'-Dibenzoyl-5,5'-dicarboxy-3,3'-diisopentylthioazobenzol
A. 2,2'-Dibenzoyl-5,5'-dicarboxy-3,3'-diisopentylthioazobenzol
Bei Ersatz von Benzylbromid durch eine äquimolare Menge von Isopentyljodid in Beispiel 18, Stufe B, und
Durchführung der Umsetzung bei 55 bis 600C erhält man 2,2'-Dibenzoyl-5,5'-dicarboxy-3,3'-diisopentylthioazobenzol
mit F. 143-144°C.
B. 5-Amino4-benzoyl-3-isopentylthio-benzoesäure
Wenn in Beispiel 18, Stufe C, 2,2'-Dibenzoyl-3,3'-dibenzylthio-5,5'-dicarboxyazobenzol durch 2,2'-Dibenzoyl-S^'-dicarboxyö^'-diisopentylthioazobenzol
ersetzt und die dort beschriebene Verfahrensweise angewandt wird, wird S-Amino^-benzoyl-S-isopentylthio-benzoesäure mit F. 141-142°C gewonnen.
C. 4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-isopentylthio-benzoesäure
Bei Verwendung von S-Amino^-benzoyl-S-isopentylthio-benzoesäure statt 5-Amino-4-benzoyl-3-äthoxybenzoesäure
bei der in Beispiel 6, Stufe D, beschriebenen Arbeitsweise wird 4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-isopentylthio-benzoesäure
erhalten.
Beispiel 22
3-Allylthio-4-benzoyl-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
3-Allylthio-4-benzoyl-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
A. 3,3'-Diallylthio-2,2'-dibenzoyl-5,5'-dicarboxyazobenzol
Es wird die in Beispiel 18, Stufe B, angeführte Verfahrensweise angewandt, dabei jedoch Benzylbromid durch
eine äquimolare Menge Allylbromid ersetzt. Dabei wird 3,3'-Diallylthio-2,2'-dibenzoyl-5,5'-dicarboxyazobenzol
mit F. 161,5-163°C erhalten.
B. 3-Allylthio-5-amino-4-benzoyl-benzoesäure
Die in Beispiel 18, Stufe C, beschriebene Verfahrensweise wird in der Weise nachgearbeitet, daß statt 2,2'-Dibenzoyl-3,3'-dibenzylthio-5,5'-dicarboxyazobenzol
die Verbindung S^'-Diallylthio^^'-dibenzoyl-S^'-dicarboxyazobenzol
verwendet wird. Man erhält 3-Allylthio-5-amino-4-benzoyl-benzoesäure mit F. 152,5-153,50C.
C. S-Allylthio^-benzoyl-S-chlorsulfonyl-benzoesäure
Wenn bei dem Verfahren gemäß Beispiel 6, Stufe D, 5-Amino-4-benzoyl-3-äthoxy-benzoesäure durch 3-AlIyI-thio-5-arnino-4-benzoyl-benzoesäure
ersetzt wird, erhält man 3-Allylthio-4-bcnzoyl-5-chlorsulfonyl-ben/.OL·-
säurc.
4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-(2-phenäthyl)-benzoesäure
A. 2-Benzoyl-5-carboxy-3-nitrobenzoldiazoniumchlorid
A. 2-Benzoyl-5-carboxy-3-nitrobenzoldiazoniumchlorid
Einer heißen Lösung von 11,4 g 3-Amino-4-benzoyl-5-nitro-benzoesäure in 55 ml Essigsäure werden unter
Rühren tropfenweise 60 ml konz. Chlorwasserstqflsäure zugesetzt. Die Mischung wird weitere 20 min bei 70 bis
800C kräftig gerührt, um das Aminhydrochlorid auszufällen. Dann wird bei einer Temperatur von etwa 500C
konz. Chlorwasserstoffsäure in einer Menge von 30 ml zugesetzt, und nach Kühlen wird das Amin durch tropfen- ι ο
weise Zugabe einer Lösung von 3,1 g Natriumnitrit in 12 nvi Wasser unter Rühren bei 0 bis 5°C diazotiert. Nach
weiterem Rühren bei dieser Temperatur während 30 min wird das ausgefallene 2-Benzoyl-5-carboxy-3-nitrobenzoldiazoniumchlorid
abfiltriert, mit eiskaltem Wasser und Aceton und Wasser gewaschen. Das erhaltene Diazoniumsalz
wird in der nächsten Stufe in feuchtem Zustand eingesetzt.
B. 4-Benzoyl-5-nitro-3-styryl-benzoesäure
Einer Lösung von 3,1g Zimtsäure in 200 ml Acetonitril wird feuchtes 2-3enzoyl-5-carboxy-3-nitrobenzoldiazoniumchlorid
in einer Menge, die etwa 8 g trockenem Material entspricht, zugesetzt. Der erhaltenen Suspension
wi rd unter kräftigem Rühren eine Lösung von 9,4 g Natriumacetat-Trihy drat in 160 ml Wasser und unmittelbar
danach eine Lösung von 1 g Cuprichlorid-Dihydrat in 10 ml Wasser zugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur
während weiterer 2 h hat die kräftige Stickstoffentwicklung nachgelassen, und die Mischung wird dann mit
130 ml Wasser und anschließend mit 130 ml Diathyläther verdünnt. Hierauf wird die Mischung filtriert und die
organische Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wird mit fünf Portionen Diathyläther extrahiert, und die
vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch
Verreiben mit 50 bis 100 ml wässerigem Äthanol kristallisiert. Die erhaltene rohe 4-Benzoyl-5-nitro-3-styrylbenzoesäure
wird durch Filtrieren abgetrennt, mit wässerigem Äthanol gewaschen und getrocknet. Die rohe
Säure wird in heißer n-Natriumhydrogenkarbonatlösung gelöst, und nach Abkühlen wird das ausgefallene
Natrium^-benzoyl-S-nitro-S-styryl-benzoat abfiltriert und mit einer kleinen Menge eiskaltem Wasser gewaschen.
Nach Trocknen wird das Salz in 100 ml heißem Wasser gelöst und die Lösung durch Filtrieren in heißem
Zustand in Gegenwart von entfärbend wirkender Kohle geklärt. Durch Ansäuern mit Essigsäure wird 4-Benzoyl-5-nitro-3-styryl-benzoesäure
ausgefallt. Die Säure wird abfiltriert und nach Trocknen mit F. 288-2890C (Zers.)
erhalten.
C. 2,2'-Benzoyl-5,5'-carboxy-3,3'-di(2-phenäthyl)-azobenzol
Eine Suspension von 3,7 g 4-Benzoyl-5-nitro-3-styryl-benzoesäure in 200 ml Äthanol wird in Gegenwart eines
Palladium-Kohle-Katalysators (10%, 0,35 g) hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird
der Katalysator abfiltriert und aus dem Filtrat 2,2'-Dibenzoyl-5,5'-dicarboxy-3,3'-di(2-phenäthyl)-azobenzol
durch Verdünnen mit Wasser ausgefällt. Die Verbindung wird durch Filtrieren abgetrennt und weist nach Trocknen
und Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol einen F. von 170-1720C (Zers.) auf.
D. 5-Amino-4-benzöyl-3-(2-phenäthyl)-benzoesäure
Wenn in Beispiel 18, Stufe C, 2,2'-Dibenzoyl-3,3'-dibenzylthio-5,5'-dicarboxyazobenzol durch 2,2'-Dibenzoyi-5,5'-dicarboxy-3,3'-di(2-phenäthyl)-azobenzol
ersetzt und die dort angeführte Arbeitsweise benutzt wird, wird 5-Amino-4-benzoy!-3-(2-phenäthyl)-benzoesäure mit F. 150-152,50C erhalten.
E. 4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-(2-phenäthyl)-benzoesäure
Es wird die in Beispiel 6, Stufe D, beschriebene Arbeitsweise angewandt, jedoch 5-Amino-4-benzoyl-3-äthoxy-benzoesäure
durch 5-Amino-4-benzoyl-3-(2-phenäthyl)-benzoesäure ersetzt. Man erhält 4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-(2-phenäthyl)-benzoesäure.
55 4-Benzyl-3-benzyloxy-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
A. 5-Amino-4-benzyl-3-benzyloxy-benzoesäure
Eine Mischung von 2,7 g 4-Benzoyl-3-benzyloxy-5-nitro-benzoesäure, 4,5 ml 98%igem wässerigem Hydrazinhydrat,
1,5 g Kaliumhydroxyd in 3,0 ml Wasser und 20 ml Diäthylenglykol wird bei etwa 13O0C eine Stunde lang
gerührt. Dann wird die Temperatur langsam auf 215°C erhöht und flüchtiges Material abdestillieren gelassen.
Dann wird das Rühren bei 215°C während eines weiteren Zeitraums von 2 bis 3 h fortgesetzt, bis die Stickstoffentwicklung
beendet ist. Nach Kühlen und Verdünnen mit 30 ml Wasser wird die gebildete Lösung mit 3 ml
konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Nach Trocknen und zweimaligem Umkristallisieren aus 96%igem Äthanol wird S-Amino^-benzyl-S-benzyloxybcnzoesäure
mit F. 2O7,5-2O9,5°C erhalten.
B. 4-Benzyl-3-benzyloxy-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
Wenn bei der in Beispiel 1, Stufe D, beschriebenen Verfahrensweise S-Amino^-benzyl-B-benzyloxy-bcnzocsäure
an Stelle von S-Amino^-benzoyl-S-n-butoxy-benzoesäure verwendet wird, wird 4-Benzyl-3-benzyloxy-5-5
chlorsulfonyl-benzoesäure erhalten. F. 164-1660C.
ι ο 4-ßenzyl-5-chlorsulfonyl-3-äthoxy-benzoesäure
A. S-Amino^-benzyW-äthoxy-benzoesäure
Bei Ersatz von 4-Benzoyl-3-benzyloxy-5-nitro-benzoesäure durch 4-Benzoyl-3-äthoxy-5-nitro-benzoesäure
15 bei der in Beispiel 24, Stufe A, angewandten Arbeitsweise wird 5-Amino-4-benzyl-3-äthoxy-benzoesäure mit F.
165-167°C erhalten.
B. 4-Benzyl-5-chlorsuifonyl-3-äthoxy-benzoesäure
20 Durch Verwendung von 5-Amino-4-benzyl-3-äthoxy-benzoesäure statt S-Amino^-benzoyl-S-äthoxy-benzoesäure
bei der in Beispiel 6, Stufe D, angewandten Verfahrensweise gewinnt man 4-Benzyl-5-chlorsulfonyl-3-äthoxy-benzoesäure.
25 Beispiel 26
4-BenzyI-5-chloΓsulfonyl-3-n-propoxy-benzoesäuΓe
A. 5-Amino-4-benzyl-3-n-propoxy-benzoesäure
A. 5-Amino-4-benzyl-3-n-propoxy-benzoesäure
Wenn bei dem Verfahren gemäß Beispiel 24, Stufe A, 4-Benzoyl-3-benzyloxy-5-nitro-benzoesäure durch 5-Amino-4-benzoyl-3-n-propoxy-benzoesäure
ersetzt wird, erhält man S-Amäno^-benzyl-S-n-propoxy-benzoesäure
mit F. 161-162°C.
35 B. 4-Benzyl-5-chIorsulfonyl-3-n-propoxy-benzoesäure
Bei dem in Beispiel 6, Stufe D, beschriebenen Verfahren wird statt 5-Amino-4-benzoyl-3-äthoxy-benzoesäure
die Verbindung 5-Amino-4-benzyl-3-n-propoxy-benzoesäure verwendet und dabei 4-Benzyl-5-chlorsulfonyl-3-n-propoxy-benzoesäure
gewonnen.
Beispiel 27
4-Benzyl-3-(p-chlorbenzyloxy)-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
4-Benzyl-3-(p-chlorbenzyloxy)-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
A. 5-Amino-4-benzyl-3-(p-chlorbenzyloxy)-benzoesäure
Das Verfahren gemäß Beispiel 24, Stufe A, wird in der Weise abgewandelt, daß 4-Benzoyl-3-benzyloxy-5-nitrobenzoesäure
durch 5-Amino-4-benzoyl-3-(p-ch!orbenzyloxy)-benzoesäure ersetzt wird. Man erhält dabei
50 5-Amino-4-benzyl-3-(p-chlorbenzyloxy)-benzoesäure mit F. 199-2000C.
B. 4-Benzyl-3-(p-chlorbenzyloxy)-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
Bei Ersatz von 5-Amino-4-benzoyl-3-äthoxy-benzoesäure durch 5-Amino-4-benzyl-3-(p-chlorbenzyloxy)-55
benzoesäure bei der in Beispiel 6, Stufe D, beschriebenen Arbeitsweise gewinnt man 4-Benzyl-3-(p-chlorbenzyloxy)-5-chlorsulfonyl-benzoesäure.
4-Benzyl-5-chlorsulfonyl-3-methylthio-benzoesäure
A. 5-Amino-4-benzyl-3-methylthio-benzoesäure
65 Wenn bei der Arbeitsweise nach Beispiel 24, Stufe A, 4-Benzoyl-3-benzyloxy-5-nitro-benzoesäure durch 4- ,"!
Benzoyl-S-methylthio-S-nitro-benzoesäure ersetzt wird, wird 5-Amino-4-benzyl-3-methylthio-benzoesäure mit ;
F. 153-154°C erhalten. i„
B. ^Benzyl-S-chlorsulfonyl-S-methylthio-benzoesäure
Bei dem Verf-'hren gemäß Beispiel 6, Stufe D, wird S-Amino^-benzyU-methylthio-benzoesäure an Stelle
von 5-Amino-4 ^enzoyl-3-äthoxy-benzoesäure verwendet und dabei ^Benzyl-S-chlorsulfonyl-J-methylthiobenzocsäure
gewonnen.
^Benzyl-S-chlorsulfonyl-S-n-propylthie-benzoesäure ι ο
A. S-Amino^-benzyl-S-n-propylthio-benzoesäure
Wenn bei dem in Beispiel 24, Stufe A, beschriebenen Verfahrensschritt 2,2'-Dibenzoyl-5,5'-dicarboxy-3,3'-di-(n-propylthio)-azobenzol
statt 4-Benzoyl-3-benzyloxy-5-nitro-benzoesäure eingesetzt wird, wird 5-Amino-4-benzyl-3-n-propylthio-benzoesäure
mit F. 151 —1520C erhalten.
B, 4-Benzyl-5-chlorsultbnyl-3-n-propylthio-benzoesäure
In Beispiel 6, Stufe D, wird unter Anwendung der dort beschriebenen Arbeitsweise 5-Amino-4-benzoyl-3-äthoxy-benzoesäure
durch S-Amino^-benzyl^-n-propylthio-benzoesäure ersetzt und 4-Benzyl-5-chIorsulfonyl-3-n-propylthio-benzoesäure
erhalten.
4-Benzyl-3-n-butylthio-5-chlorsulfonyl-benzoesäure A. S-Amino^-benzylO-n-butylthio-benzoesäure
Die in Beispiel 24, Stufe A, dargelegte Arbeitsweise wird in der Weise abgeändert, daß 2,2'-Dibenzoyl-3,3'-di-(n-butylthio)-5,5'-dicarboxyazobenzol
an Stelle von 4-Benzoyl-3-benzyloxy-5-nitro-benzoesäure verwendet wird. Es wird 5-Amino-4-benzyl-3-n-butylthio-benzoesäure mit F. 136-138°C gewonnen.
B. 4-Benzyl-3-n-butylthio-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
Bei der in Beispiel 6, Stufe D, beschriebenen Arbeitsweise wird 5-Amino-4-benzoyl-3-äthoxy-benzoesäure
durch 5-Amino-4-benzyl-3-n-butylthio-benzoesäure ersetzt und dabei 4-Benzyl-3-n-butylthio-5-chlorsulfonylbcnzoesäure
erhalten.
Beispiel 31
4-Benzyl-3-benzylthio-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
4-Benzyl-3-benzylthio-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
A. 5-Amino-4-benzyl-3-benzylthio-benzoesäure
Wenn in Beispiel 24, Stufe A, 5-Amino-4-benzoyl-3-benzylthio-benzoesäure statt 4-Benzoyl-3-benzyloxy-5-nitro-benzoesäure
benutzt wird und die dort beschriebenen Maßnahmen angewandt werden, wird 5-Amino-4-benzyl-3-benzylthio-benzoesäure
mit F. 256-257°C erhalten.
B. 4-Benzyl-3-benzylthio-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
Bei Ersatz von 5-Amino-4-benzoyl-3-äthoxy-benzoesäure durch S-Amino^-benzylO-benzylthio-benzoesäure
bei der Verfahrensweise gemäß Beispiel 6, Stufe D, wird 4-Benzyl-3-benzylthio-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
gewonnen.
4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
1,5 g 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-chlorsulfonyI-benzoesäure werden in Portionen unter Rühren bei einer Temperatur
von 10 bis 12°C zu 15 ml konz. Ammoniumhydroxyd zugesetzt. Nach weiterem Rühren bei Raumtemperatur
während 16 h wird die Mischung in einem Kühlschrank4 bis 5 h stehengelassen. Das ausgeschiedene Ammoniumsalz
wird abfiltriert und mit einer geringen Menge eiskaltem Wasser gewaschen. Nach Trocknung wird das
Salz in 15 ml n-Natriumhydroxyd gelöst und die Lösung tropfenweise unter Rühren zu 20 ml eiskalter n-Essigsiiure
zugesetzt. Das abgeschiedene Material wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der
Luft getrocknet. Das Produkt wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert und das auf diese Weise gereinigle
Material in 15 ml n-NaOH gelöst. Die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu 18 ml eiskaker n-Essigsäure
zugefügt. Das ausgefallene Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum in Gegenwart von
P2O5 getrocknet, wobei 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-sulfamyl-benzoesäure erhalten wird.
Beispiele 33 bis 50
Bei Anwendung der in Beispiel 32 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz der 4-BenzoyI-3-nbutoxy-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
durch andere 3-substituierte 4-Benzoyl-5-chlorsulfony!-benzoesäure, die in den Beispielen 2 bis 12 und 17 bis 23 beschrieben sind und deren 3-Substituenten in der folgenden Tabelle I
angeführt sind, werden die entsprechenden 3-substituierten 4-Benzoyl-5-sulfamyI-benzoesäure der Tabelle I
erhalten.
| Tabelle I | 3-Substituent |
| Beispiel | Äthoxy |
| 33 | n-Propoxy |
| 34 | n-Pentyloxy |
| 35 | n-Hexyloxy |
| 36 | Isobutoxy |
| 37 | Allyloxy |
| 38 | Propargyloxy |
| 39 | Benzyloxy |
| 40 | p-Chlorbenzyloxy |
| 41 | 2-Phenäthoxy |
| 42 | 2-Pyridylmethoxy |
| 43 | Methylthio |
| 44 | Benzylthio |
| 45 | n-Propylthio |
| 46 | n-Butylthio |
| 47 | Isopentylthio |
| 48 | Allylthio |
| 49 | 2-Phenäthyl |
| 50 | |
Die gemäß den Beispielen 33,36 und 39 erhaltenen Verbindungen werden in Form von Kristallen mit einem
Gehalt von 1,5 bzw. 1 Mol Wasser bzw. 1 Mol Äthanol gewonnen.
Beispiele 51 bis 68
Nach Erhitzen der in den Beispielen 32 bis 46 und 48 bis 50 beschriebenen S-YR^-benzoyl-S-sulfamyl-ben-
zoesäuren während etwa 10 min auf die in der folgenden Tabelle II angeführten Temperaturen werden die ent-
45 sprechenden 4-YRpö-carboxy^-phenyl-l^-benzisothiazol-l^-dioxyde (vgl. Formel II) der Tabelle II erhalten.
| Tabelle II | Dehydratirierungs- | 4-Substituent | F. der 4-YR1-O- |
| Beispiel | temperatur in 0C | carboxy-3-phenyl- | |
| 1,2-benzisothia- | |||
| zol-l.l-dioxyde | |||
| in 0C | |||
| 175-180 | n-Butoxy | 209-211 | |
| 51 | 225-230 | Äthoxy | 238-240 |
| 52 | 180-185 | n-Propoxy | 215-216 |
| 53 | 165-170 | n-Pentyloxy | 180-181 |
| 54 | 165-170 | n-Hexyloxy | 233-234 |
| 55 | 155-160 | Isobutoxy | 199-201 |
| 56 | 200-205 | Allyloxy | 209-210 |
| 57 | 150-155 | Propargyloxy | 213-214,5 |
| 58 | 205-210 | Benzyloxy | 229-231 |
| 59 | 195-200 | p-Chlorbenzyloxy | 215-216 |
| 60 | 175-180 | 2-Phenäthoxy | 208-210 |
| 61 | |||
| Fortsetzung | Dehydratisierungs- | 4-Substituent | F. der 4-YR,-6- |
| Beispiel | temperatur in 0C | carboxy-3-phenyl- | |
| 1,2-benzisothia- | |||
| zol-l,l-dioxyde | |||
| in 0C | |||
| 275-280 | 2-Pyridylmethoxy | 277-278 | |
| 62 | 185-190 | Methylthio | 247-249 |
| 63 | 175-180 | Benzylthio | 150-152 |
| 64 | 160-165 | n-Propylthio | 181-183 |
| 65 | 170-175 | Isopentylthio | 160-162 |
| 66 | 140-145 | Allylthio | 195-197 |
| 67 | 200-205 | 2-Phenäthyl | 169-172 |
| 68 | Beispiel 69 | ||
4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
1,0 g 4-n-Butoxy-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazoI-l,l-dioxyd wird in 10 ml n-Natriumhydroxyd gelöst
und die erhaltene Lösung unter Rühren zu 12 ml eiskalter η-Essigsäure zugesetzt. Der gebildete Niederschlag
wird durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum in Gegenwart von P2O5
wird 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-sulfamyl-benzoesäure erhalten. Die Verbindung ist nach dem IR-Spektrum und
der Analyse identisch mit dem gemäß Beispiel 32 hergestellten Material.
Beispiele 70 bis 73
Bei Anwendung der in Beispiel 32 beschriebenen Verfahrensweise, aber Ersatz der4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
durch S-YR^-R^O-S-chlorsulfonyi-benzoesäure, die in der folgenden Tabelle
angeführt ist, werden die entsprechenden S-YR^-RjCO-S-sulfamyl-benzoesäuren erhalten.
| Tabelle III | 3-Substituent | 4-Substituent |
| Beispiel | n-Butoxy Benzyloxy n-Butoxy Benzyloxy |
4'-Methylbenzoyl 4'-Methylbenzoyl 4'-Chlorbenzoyl 4'-Chlorbenzoyl |
| 70 71 72 73 |
||
Beispiele 74 und 75
Nach Erhitzen der 3-substituierten-4-(4'-Methylbenzoyl)-5-sulfamyl-benzoesäuren der Beispiele 70 und 71
während 10 min auf eine Temperatur von 165 bis 1700C bzw. 180 bis 185°C werden die Verbindungen 4-n-Butoxy-6-carboxy-3-(4'-methylphenyl)-l,2-benzisoth"iazol-l,l-dioxyd
und 4-Benzyloxy-6-carboxy-3-(4/-methylphenyl)-l,2-benzisothiazo!-U-dioxyd
mit F. 194-196°C bzw. 220-2210C erhalten.
Beispiele 76 und 77
Nach Erhitzen der 3-substituierten-4-(4'-Chlorbenzoyl)-5-sulfaniyl-benzoesäuren der Beispiele 72 und 73
während 10 min auf 190 bis 195°C bzw. 215 bis 2200C werden die Verbindungen 4-n-Butoxy-6-carboxy-3-(4'-chlorphenyl)-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd
und 4-Benzyloxy-6-carboxy-3-(4'-chlorphenyl)-l,2-benzisothiazol-1,1-dioxyd
mit F. 208-2100C bzw. 229-231°C erhalten.
Beispiel 78
4-Benzyl-3-benzyloxy-5-sulfamyl-benzoesäure
4-Benzyl-3-benzyloxy-5-sulfamyl-benzoesäure
1,0 g 4-BenzyI-3-benzyloxy-5-chlorsulfonyl-benzoesäure wird in einzelnen Portionen unter Rühren bei 10 bis
12°C zu 10 ml konz. Ammoniumhydroxyd zugesetzt. Nach weiterem Rühren bei Raumtemperatur während
etwa 20 h wird die Mischung in einem Kühlschrank 4 bis 5 h stehengelassen. Dann wird das ausgeschiedene
Ammoniumsalz durch Filtrieren abgetrennt und mit einer kleinen Menge eiskaltem Wasser gewaschen. Nach
30
40
60 65
| Tabelle | IV | F. der 3-substituierten |
| Beispiel | 3-Substituent | 4-Benzyl-5-sulfamyl- |
| benzoesäuren in 0C | ||
| 235-236 | ||
| 79 | Äthoxy | 230-232,5 |
| 80 | n-Propoxy | 235-237 |
| 81 | p-Chlorbenzyloxy | 233-234 |
| 82*) | Methylthio | 205-206 |
| 83 | n-Propylthio | 205-205,5 |
| 84 | n-Butylthio | 222-224 |
| 85 | Benzylthio | |
Trocknen wird das Salz in 20 ml heißem Wasser gelöst und die Lösung durch Filtrieren in heißem Zustand in
Gegenwart von entfärbend wirkender Kohle geklärt. Dann wird die Lösung mit 2,0 ml 4 n-Chlorwasserstoflsäure
angesäuert und nach Abkühlen der gebildete Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol wird 4-Benzyl-3-benzyloxy-5-sulfamyl-benzoesäure mit F. 249,5-251°C erhalten.
Gegenwart von entfärbend wirkender Kohle geklärt. Dann wird die Lösung mit 2,0 ml 4 n-Chlorwasserstoflsäure
angesäuert und nach Abkühlen der gebildete Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol wird 4-Benzyl-3-benzyloxy-5-sulfamyl-benzoesäure mit F. 249,5-251°C erhalten.
Beispiele 79 bis 85
Unter Anwendung des in Beispiel 78 beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch 4-Benzyl-3-benzyIoxy-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
durch andere 3-substituierte 4-Benzyl-5-chlorsulfonyl-benzoesäuren, die in den Beispielen
25 bis 31 beschrieben sind und deren 3-Substituenten auf die in der folgenden Tabelle IV angeführte Weise
definiert sind, ersetzt wird, werden die entsprechenden 3-substituierten 4-Benzyl-5-sulfamyl-benzoesäuren der
Tabelle IV erhalten.
definiert sind, ersetzt wird, werden die entsprechenden 3-substituierten 4-Benzyl-5-sulfamyl-benzoesäuren der
Tabelle IV erhalten.
I
81 p-Chlorbenzyloxy 235-237
82*ϊ Me.thvlthin 233-234
öJ n-rropyiimo zu->—ζυο
*) Die Verbindung gemäß Beispiel 82 wird in Form eines $
Hemihydrates erhalten. &
Beispiel 86 J
4-Benzyl-3-n-butoxy-5-sulfamyl-benzoesäure ψ
Eine Mischung von 0,94 g 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-sulfamyl-benzoesäure, 1,5 ml 98%igem wässerigem Hydra- g
zinhydrat, 0,5 g Kaliumhydroxyd in 1,0 ml Wasser und 6,5 ml Diäthylenglykol wird bei etwa 1300C 3 h gerührt. :|
Dann wird die Temperatur langsam auf 215°C erhöht und das flüchtige Material abdestillieren gelassen. Das Ji
Rühren bei 215°C wird weitere 2 bis 3 h fortgesetzt, bis die Stickstoffentwicklung beendet ist. Nach Kühlen und i·
Verdünnen mit 10 ml Wasser wird die erhaltene Lösung mit 1 ml konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der p
gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und zwei- ^
maligem Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol wird 4-Benzyl-3-n-butoxy-5-sulfamyl-benzoesäure mit l;. ig
228-229°C erhalten. S|
I
Beispiele 87 bis 95 |
Unter Anwendung der in Beispiel 86 dargelegten Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von anderen 3-sub- |i
statuierten 4-Benzoyl-5-sulfamyl-benzoesäuren, wie sie in den Beispielen 34 bis 38,40,47,48 und 50 beschrie- g$
ben sind und deren 3-Substituenten in der folgenden Tabelle V angeführt sind, an Stelle von 4-Benzoy l-3-n-but- j§
oxy-5-sulfamyl-benzoesäure werden die entsprechenden, in Tabelle V angegebenen 3-substituierten 4-Benzyl- J|
5-sulfamyl-benzoesäuren erhalten. |1
| Beispiel | 3-Substituent | F. der 3-substituierten |
| 4-Benzyl-5-sulfamyl- | ||
| benzoesäuren in °C | ||
| 87 | n-Propoxy | 230-232,5 |
| 88 | n-Pentyloxy | 223,5-224,5 |
| 89 | n-Hexyloxy | 213,5-214,5 |
| 90 | Isobutoxy | 218-220 |
| 91 | Allyloxy | 238-240 |
| 92 | Benzyloxy | 249,5-251 |
| 93 | n-Butylthio | 205-205,5 |
| 94 | Isopentylthio | 203-205 |
| 95 | 2-Phenäthyl | 206-208 |
Die gemäß den Beispielen 87 und 93 hergestellten Verbindungen sind nach dem IR-Spektrum und der Analyse
mit den Verbindungen der Beispiele 80 bzw. 84 identisch.
Beispiele 96 bis 99
Bei Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 86, jedoch Ersatz von 'l-Benzoyl-B-n-butoxy-S-sulfamyl-ben-/oesiiurc
durch die in der folgenden Tabelle VI angeführten 3-YRl-4-R2CO-5-sulfamyl-benzoesäure werden die
entsprechenden 3-YR|-4-R_>CH2-5-sulfamyl-benzoesäure gewonnen.
3-Substituent
4-Substituent
n-Butoxy
Benzyloxy
n-Butoxy
Benzyloxy
Benzyloxy
n-Butoxy
Benzyloxy
4'-Methylbenzyl 4'-Methylbenzyl 4'-Chlorbenzyl 4'-Chlorbenzyl
F. der 3-YR,-4-R2CH2-5-sulfamylbenzoesäuren
in 0C
228,5-229
262-262,5
227-228,5
262-264
262-262,5
227-228,5
262-264
Beispiel 100
4-Benzyl-3-(2'-furylmethylthio)-5-sulfamyl-benzoesäure
4-Benzyl-3-(2'-furylmethylthio)-5-sulfamyl-benzoesäure
6,1 g 3-Amino-4-benzyl-5-sulfamyl-benzoesäure und 1,4 g Natriumnitrit werden in 22,5 ml 2 n-Natriumhydroxyd
gelöst, und die erhaltene Lösung wird tropfenweise unter Rühren bei -5 bis 0°C einer Mischung von 15 ml
Essigsäure und 15 ml konz. Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Die gebildete Diazoniumlösung wird durch
rasches Filtrieren geklärt und dann einer Lösung von 3,3 ml Furfurylmercaptan in 125 ml 4 n-Natriumhydroxyd,
die gerührt wird, in Gegenwart von 2,0 g Kupferpulver zugesetzt. Nach weiterem Rühren während einer Stunde
bei Raumtemperatur wird die Mischung zur Vervollständigung der Stickstoffentwicklung auf einem Wasserbad
2 h erhitzt. Dann wird die Mischung heiß in Gegenwart von entfärbend wirkender Kohle filtriert und das Filtrat
nach Abkühlen mit 12 ml Essigsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt
und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen wird das Material in 30 ml heißer, gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung
gelöst und die Lösung 24 h in einem Kühlschrank stehengelassen. Das ausgefallene Natrium-4-benzyl-3-(2'-furylmethylthio)-5-sulfamyl-benzoat
wird durch Filtrieren abgetrennt, mit einer kleinen Menge eiskaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wird das Salz in 10 ml Wasser gelöst und die 4-Benzyl-3-(2'-furylmethylthio)-5-sulfamyl-benzoesäure
durch Ansäuern mit 5 ml η-Essigsäure ausgefällt. Die Säure wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol wird die
Säure mit F. 206-2070C (Zers.) erhalten.
Beispiel 101
4-Benzyi-3-benzylthio-5-sulfarny!-benzoesäure
4-Benzyi-3-benzylthio-5-sulfarny!-benzoesäure
Wenn bei der in Beispiel 100 beschriebenen Arbeitsweise Furfurylmercaptan durch eine äquimolare Menge
Benzylmercaptan ersetzt wird, erhält man 4-Benzyl-3-benzylthio-5-sulfamyl-benzoesäure mit F. 222-2240C.
Das Material ist mit dem gemäß Beispiel 85 hergestellten Material identisch (IR-Spektrum, Analyse).
4-Benzyl-3-n-propylthio-5-sulfamyl-benzoesäure
A. Äthylxanthinsäure-2-benzyl-5-carboxy-3-sulfamyl-pheny]ester
Eine Lösung von 12,25 g 3-Amino-4-benzyl-5-sulfamyl-benzoesäure und 2,8 g Natriumnitrit in 50 ml 2n-Natriumhydroxyd
wird tropfenweise unter Rühren bei -5 bis 00C einer Mischung von 30 ml konz. Chlorwasserstoffsäure
und 30 ml Essigsäure zugesetzt. Nach weiterem Rühren während etwa 15 min wird die gebildete
Diazoniumlösung durch rasches Filtrieren geklärt und hierauf im Verlauf von etwa 15 min einer Lösung von
7,0 g Kaliumäthylxanthat und 80 g Natriumhydrogenkarbonat in 250 ml Wasser unter Rühren bei 60 bis 700C
zugesetzt. Es wird dann noch eine Stunde bei dieser Temperatur weitergerührt, die erhaltene Lösung abgekühlt
und hierauf mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert, um Äthylxanthinsäure^-benzyl-S-carboxy-S-sulfamylphenylester
auszufällen. Die Verbindung wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
23
B. 4-Benzyl-3-n-propylthio-5-sulfamyl-benzoesäure
Eine Mischung von 2,1 g Athylxanthinsäure^-benzyl-S-carboxyO-sulfamyl-phenylester, 0,62 g n-Propylbromid
und 10 ml trockenem Äthylendiamin wird bei 700C 4 h lang in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die
gebildete Lösung wird in eine Mischung von 35 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und etwa 50 g Eis gegossen. Das
ausgefallene Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wird hierauf in 25 ml einer heißen,
gesättigten Natriumhydrogenkarbonatlösung gelöst und heiß in Gegenwart von entfärbend wirkender
Kohle filtriert. Nach Abkühlen wird das ausgefallene Natrium-4-benzyl-3-n-propylthio-5-sulfamyl-benzoat filtriert
und mit einer kleinen Menge eiskaltem Wasser gewaschen. Das getrocknete Natriumsalz wird in 25 ml hcißem
Wasser gelöst und die 4-Benzyl-3-n-propylthio-5-sulfamyl-benzoesäure durch Ansäuern mit I ml konz.
Chlorwasserstoffsäure ausgefällt. Nach Kühlen wird die Säure durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol wird die Verbindung mit F. 205-2060C
erhalten. Die Verbindung ist nach dem IR-Spektrum und der Analyse mit dem gemäß Beispiel 83 hergestellten
Material identisch.
Beispiel 103
4-Benzyl-3-benzylthio-5-sulfamyl-benzoesäure
4-Benzyl-3-benzylthio-5-sulfamyl-benzoesäure
Wenn bei Beispiel 102, Stufe B, n-Propylbromid durch eine äquimolare Menge Benzylbromid ersetzt und die
Umsetzung bei Raumtemperatur über 20 h durchgeführt wird, wird 4-Benzyl-3-benzylthio-5-sulfamyl-benzoesäure
mit F. 222-2240C erhalten. Die Verbindung ist mit dem auf die in Beispiel 85 beschriebene Weise gewonnenen
Material identisch (IR-Spektrum, Analyse).
Beispiel 104
4-Benzyl-3-äthylthio-5-sulfamyl-benzoesäure
4-Benzyl-3-äthylthio-5-sulfamyl-benzoesäure
A. 4-Benzyl-3-mercapto-5-sulfamyl-benzoesäure
Eine Mischung von 85 g Äthylxanthinsäure^-benzyl-S-carboxy^-sulfamyl-phenylester (hergestellt auf die in
Beispiel 102, Stufe A, beschriebene Weise) und 500 ml 2 n-Natriumhydroxyd wird in einer StickstofTalmosphüre
2 h auf einem Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlen wird die erhaltene Lösung tropfenweise unter Rühren in einer
Stickstoffatmosphäre zu 300 ml 4 n-Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, um rohe 4-Benzyl-3-mercapto-5-sulfamylbenzoesäure
auszufällen. Das Material wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Es wird hierauf in Diäthyläther gelöst, und die Lösung wird durch Filtrieren geklärt. Der Diäthyläther wird im
Vakuum entfernt und der Rückstand durch Verreiben mit Wasser kristallisiert. Die gebildete 4-Benzyl-3-mercapto-5-sulfamyl-benzoesäure
wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
B. 4-Benzyl-3-äthylthio-5-sulfamyl-benzoesäure
Eine Mischung von 1,0 g 4-Benzyl-3-mercapto-5-sulfamyl-benzoesäure, 0,3 g Natriumhydrogenkarbonat,
0,3 g Natriumdithionit, 1,0 ml Äthyljodid und 8 ml gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung wird bei 700C
3 h iang gerührt. Nach Abkühlen wird das ausgefallene Natrium^-benzyl-S-ätnylthio-S-sulfarnyl-bcnzoat abfütriert
und mit einer kleinen Menge eiskaltem Wasser gewaschen. Nach Trocknen wird das Natriumsalz in 10 ml
heißem Wasser gelöst und die Lösung durch Filtrieren in heißem Zustand in Gegenwart von entfärbend wirkender
Kohle geklärt. Die Lösung wird dann mit 0,5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert, um 4-Benzyl-3-äthylthio-5-sulfamyl-benzoesäure
auszufällen. Die Säure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol wird die Verbindung mit F. 234-235°C erhalten.
Beispiele 105 bis 114
Durch Anwendung des in Beispiel 104, Stufe B, beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch an Stelle von Äthyljodid
äquimolare Mengen von anderen Halogeniden, wie sie in der folgenden Tabelle VIl angeführt sind, verwendet
werden, werden die entsprechenden 3-substituierten 4-Benzyl-5-sulfamyl-benzoesäuren der Tabelle VH
erhalten.
TabeUe VIl
| Beispiel | Bei der Umsetzung verwendete | 3-Substituent | F. der 3-substi- |
| 1 lalogenverbindung | tuierten 4-Benzyl- | ||
| 5-sulfamyl-benzoe- | |||
| säuren in 0C | |||
| IU5 | Methyljodid | Methylthio | 233-234 |
| 106 | n-Butyljodid | n-Butylthio | 205-205,5 |
| 107 | n-Pentylbromid | n-Pentylthio | 210-211 |
| 108 | Allylbromid | Allylthio | 187-188 |
| 109 | l-Brom-6-chlorhexan | 6-Chlorhexylthio | 195-196 |
| 110 | 2-n-Butylthioäthylchlorid | (2-n-Butylthio)-äthylthic> | 139-142 |
| 111 | 3-Methoxybenzylchlorid | 3-Methoxybenzylthici | 188-189 |
| 112 | 4-Chlormethylpyridin · HCl | 4-Pyridylmethylthio | 205-208 |
| 113 | 3-Brommethylthiophen | 3-Thienylmethylthio | 186-187 |
| 114 | 4-Chlormethyl-2-methylthiazol | 2-MethylthiazolyH4)-rnethylthio | 200-202 |
Die gemäß den Beispielen 105 und 106 hergestellten Verbindungen sind nach dem IR-Spektrum und der Analyse
mit den gemäß den Beispielen 82 und 84 erhaltenen Verbindungen identisch.
Beispiel 115
4-Benzyl-3-(4-pyridyläthylthio)-5-sulfamyl-beri2i>i;säure
4-Benzyl-3-(4-pyridyläthylthio)-5-sulfamyl-beri2i>i;säure
Eine Mischung von 3,25 g 4-Benzyl-3-mercapto-5-sulfamyl-benzoesäurfi, 2,0 g Natriumhydrogenkarbonat,
2,0 g Natriumdithionit, 1,5 ml 4-Vinylpyridin und 33 ml gesättigter Natriurrhydrogenkarbonatlösung wird 4 h
bei 700C gerührt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 4 η-Essigsäure anj! ssäuert. Das ausgefallene Material
wird durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknet und zweimaligem Umkristallisieren
aus wässerigem Äthanol wird 4-Benzyl-3-(4-pyridyläthylthio)-5-sulfamy I-benzoesäure in Form eines Hemihydrats
mit F. 180-1820C erhalten.
4-Benzoyl-3-benzyloxy-5-sulfamyl-benzoesaure A. 4-Benzoyl-3-hydroxy-5-sulfamyl-benzoesiii.ire
Eine Mischung von 125 ml konz. Schwefelsäure und 40 ml Wasser, die gerührt wird, wird in Portionen
4-Amino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd (15,1 g) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird auf
eine Temperatur von 0 bis 5°C abgekühlt und das Amin durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 3.8 g
Nutriumnitrit in 40 ml Wasser diazotiert. Dann wird die Diazoniummiscriung auf einem Wasserbad 2 bis 3 h
erhitzt, bis die StickstofTentwicklung aufhört. Nach Kühlen und Verdünnen mit etwa 200 ml Wasser wird der
gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Material wird getrocknet und zweimal aus
wässerigem Äthanol umkristallisiert. Das auf diese Weise gereinigte Material wird in n-Natriumhydroxyd gelöst
und die Lösung einem geringen Überschuß eiskalter n-Chlorwasserstoflsäuu: zugesetzt. Der gebildete Niederschlag
wird durch Filtrieren abgetrent, mit Wasser gewaschen und im Vakuum in Gegenwart von P2O5 getrocknet.
Es wird 4-Benzoyl-3-hydroxy-5-sulfamyl-benzoesäure in Form eines Hemihydrats erhalten.
B. 4-Benzoyl-3-benzyloxy-5-sulfamyl-benzo(!iiäure
Eine Lösung von 3,21 g 4-Benzoyl-3-hydroxy-5-sulfamyl-benzoesäure-Hamihydrat in 40,0 ml 0,50 n-NaOH
wird mit 1,2 ml Benzylbromid versetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 5 h gerührt. Dann wird die
Mischung in einem Kühlschrank etwa 16 h stehengelassen, und das ausgefallene Natrium-4-benzoyl-3-benzyloxy-5-sulfamyl-benzoat
wird durch Filtrieren abgetrennt und mit einer kleinen Menge eiskaltem Wasser gewaschen.
Das Salz wird hierauf in 30 ml n-Natriumhydroxyd gelöst und die Lösung zu 35 ml eiskalter n-Essigsäure
zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum in
Gegenwart von P2O5 wird 4-Benzoyl-3-benzyloxy-5-sulfamyI-benzoesäure erhalten. Die Verbindung ist nach
dem IR-Spektrum und der Analyse mit dem gemäß Beispiel 40 gewonnenen Material identisch.
Beispiele 117 und 118
Wenn in Beispiel 116, Stufe B, Benzylbromid durch äquimolare Mengen Crotylbromid bzw. 3-Brommethyl-
thiophen ersetzt und die dort beschriebene Arbeitsweise angewandt wird, werden 4-Benzoyl-3-crotyloxy-5-sulfamyl-benzoesäure
bzw. 4-Benzoyl-5-sulfamyl-3-(3-thienylmethoxy)-benzoesäure als Endprodukte erhalten.
Beispiele 119 bis 121
Nach Erhitzen der in Beispiel 116, Stufe A, 117 und 118 beschriebenen 3-substituierten4-Benzoyl-5-sulfamylbenzoesäuren
während 10 min auf 230 bis 235°C bzw. 160 bis 165°C bzw. 175 bis 1800C werden die Verbindungen
o-Carboxy^-hydroxy-S-phenyl-l^-benzisothiazol-l.l-dioxyd, ö-Carboxy^-crotyloxy-S-phenyl-l^-benzisothiazol-l,l-dioxyd
und 6-Carboxy-4-(3-thienylmethoxy)-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd mit F.
279-281°C bzw. 182-1840C bzw. 193-195°C erhalten.
Beispiel 122
MethyM-benzylO-n-butylthio-S-sulfamyl-benzoat
MethyM-benzylO-n-butylthio-S-sulfamyl-benzoat
Eine Lösung von 0,85 g 4-Benzyl-3-n-butylthio-5-sulfamyl-benzoesäure in 10 ml trockenem Methanol und
0,2 ml konz. Schwefelsäure wird 20 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Methanol im Vakuum abdestilliert
und der Rückstand mit 15 ml n-Natriumhydrogenkarbonatlösung verrieben. Das erhaltene kristalline Material
wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Methanol
wird Methyl-4-benzyl-3-n-butylthio-5-sulfamyl-benzoat mit F. 118-1200C erhalten.
Beispiel 123
MethyM-benzyl-S-benzylthio-S-sulfamyl-benzoat
MethyM-benzyl-S-benzylthio-S-sulfamyl-benzoat
Bei Ersatz von 4-Benzyl-3-n-butylthio-5-sulfamyl-benzoesäure durch 4-Benzyl-3-benzylthio-5-sulfamyl-benzoesäure
bei der in Beispiel 122 dargelegten Arbeitsweise wird MethyM-benzyl-S-benzylthio-S-sulfamyl-benzoat
mit F. 139-1400C erhalten.
Beispiel 124
Äthyl-4-benzyl-3-n-butylthio-5-sulfamyl-benzoat
Äthyl-4-benzyl-3-n-butylthio-5-sulfamyl-benzoat
Wenn in Beispiel 122 Methanol durch Äthanol ersetzt und das dort beschriebene Verfahren durchgerührt
wird, wird Äthyl-4-benzyl-3-n-butylthio-5-sulfamyl-benzoat mit F. 120-1220C gewonnen.
Äthyl-4-benzyl-3-benzylthio-5-sulfamyl-benzoat
Bei dem in Beispiel 122 erörterten Verfahren wird Methanol durch Äthanol und 4-Benzyl-3-n-butylthio-5-sulfamyl-benzoesäure
durch 4-Benzyl-3-benzylthio-5-sulfamyl-benzoesäure ersetzt und dabei Äthyl-4-benzyl-3-benzylthio-5-sulfamyl-benzoat
mit F. 108-11O0C erhalten.
Beispiel 126
CyanomethyM-benzyl-S-n-butylthio-S-sulfamyl-benzoat
CyanomethyM-benzyl-S-n-butylthio-S-sulfamyl-benzoat
Eine Mischung von 0,78 g 4-benzyi-3-n-butylthio-5-sulfamyl-benzoesäure, 0,17 g Chloracetonitril, 0,42 g Tnäthylamin
und 10 ml trockenem Aceton wird 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das ausgefallene
Triäthylamin-Hydrochlorid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Verreiben
mit wässerigem Äthanol kristallisiert. Nach Abkühlen wird das Material durch Filtrieren abgetrennt, mit
kaltem wässerigem Äthanol gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol erhält
man Cyanomethy^-benzyl-B-n-butylthio-S-sulfamyl-benzoat mit F. 112,5 - 114°C.
Beispiel 127
Cyanomethyl-^benzyl-S-benzylthio-S-sulfamyl-benzoat
Cyanomethyl-^benzyl-S-benzylthio-S-sulfamyl-benzoat
Wenn bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 126 statt 4-Benzyl-3-n-butylthio-5-sulfamyl-benzoesäure eine s
äquimolare Menge ^Benzyi-S-benzyithio-S-sulfamyl-benzoesäure verwendet wird, wird Cyanomethyl-4-benzyl-3-benzy!thio-5-sulfamyl-benzoat
mit F. 190,5-1920C erhalten.
Claims (1)
- Patentansprüche :H2NO2S COOHund deren Derivate der Formel II15 YR,(H)ι "V -■ >n ss\COOH
worin25 R| geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomenund Methyl- oder Äthylreste, die mit Phenyl, Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl, (C|-Q,)-Alkoxyptienyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl und Methylthiazolyl monosubstituiert sind,R2 einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit Halogen, (C, -Q,)-Alkyl, Hydroxy oder (C, -C6)-Alkoxy substituiert ist,30 Y Sauerstoff, Schwefel oder -CH2- und
X Sauerstoff oder H2 bedeuten,jeweils deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder deren Ester mit Cyanomethanol, Benzylalkohol und Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.35 2. 4-Benzyl-5-sulfamyl-3-(3'-thienylmethylthio)-benzoesäure, deren pharmazeutisch verträgliche Salzeoder deren Ester mit Cyanomethanol, Benzylalkohol und Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.3. 4-Benzoyl-5-sulfamyl-3-(3'-thienylmethoxy)-benzoesäure, deren pharmazeutisch verträgliche Salzeoder deren Ester mit Cyanomethanol, Benzylalkohol und Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. j4. Verfahren zur Herstellung der Sulfamylbenzoesäuren oder deren Derivaten gemäß den Ansprüchen 1 f 40 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise ^A) eine Verbindung der allgemeinen Formel III:
XR2-C(III) 50 HaIO2S COOHworin R|, R2, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai Halogen bedeutet, oder deren Ester mit Ammoniak zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt oderB) ein Diazoniumsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel VIR2-C60 I 1} (VI)H2NO2S COOHworin R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder eines Esters davon mit ä|65 einer Verbindung RiYH, worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Y Sauerstoff |§oder Schwefel bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y Sauerstoff oder Sch wc- |fjfei bedeutet, umsetzt oder gC) ein Diazoniumsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel VI oder eines Esters davon mit einem ent- fefsprechenden Alken umsetzt und anschließend den so in 3-SteIlung eingeführten Alkenrest zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydriert, in der Y Methylen bedeutet, oder
D) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII:(VIII)10 H2NO2S COOH
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