DE3229453A1 - Substituierte n-anilino-4-chlor-3-sulfamoylbenzamide, ihre herstellung und pharmazeutische mittel - Google Patents

Substituierte n-anilino-4-chlor-3-sulfamoylbenzamide, ihre herstellung und pharmazeutische mittel

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Description

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SPOFA spojene podniky pro zdravotnickou vyrobu
Prag, CSSR
Substituierte N-Anilino-4-chlor-3-sulfamoylbenzamide, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft substituierte Ν-ΑηΙΙϊηοΆ-chlor-3-sulfamoy!benzamide der allgemeinen Formel I
R1
mit R = H oder Methyl
und
R = Methyl, Ethyl, Isopropyl, 2-Hydroxyethyl oder Phenyl
233-S10054-SF-Bk
ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
In der Literatur sind eine Reihe von substituierten 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoesäurehydraziden beschrieben, die diuretische und saliuretische Wirksamkeit aufweisen. So sind zB in der US-PS 3 119 8A7 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoesäurephenylhydrazide mit verschiedenen Substituenten am Benzolkern der Phenylhydrazinogruppe angegeben, die diuretisch und saliuretisch wirksam sind. Die gleiche Wirksamkeit wurde auch im Fall der in der US-PS 3 043 874 beschriebenen 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoesäuredialkylhydrazide ge funden.
Es wurde nun festgestellt, daß Hydrazide der allgemeinen Formel I außer einer hohen diuretischen und saliuretischen Wirksamkeit auch eine bedeutende antihypertensive Wirkung aufweisen. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemaße Verbindung ist diesbezüglich die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R H und R Methyl bedeuten.
Die diuretische und saliuretische Wirksamkeit dieser Verbindung in einer peroralen Gabe von 0,2 mg bei Ratten entspricht der Wirksamkeit einer peroralen Gabe von 0,5 mg des bekannten und klinisch angewandten Diuretikums Clopamid.
Die antihypertensive Wirksamkeit dieser Verbindung wurde an Ratten mit experimenteller Hypertension, die durch subcutane Implantation eines DOCA-Pellets nach einseitiger Nefrektomie hervorgerufen war, sowie an Rhesusaffen (Macacus rhesus) ermittelt. Die Wirkung wurde mit der Wirksamkeit des bekannten klinisch angewandten Diuretikums Indapamid verglichen. In einer Gabe von 10 mg/kg per os setzte die obige Verbindung bei Ratten den Blutdruck um 10 bis 15 % herab, wobei das Maximum der Senkung in der 3. Stunde nach der Verabreichung erreicht
wurde. In diesem Test war der geprüfte Stoff mindestens so wirksam wie Indapamid. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Substanz im Vergleich mit Indapamid wurde auch an Affen ermittelt, wobei die Dosis 2 χ je 25 mg/kg per os betrug. In beiden Fällen kam es etwa zu der gleichen Drucksenkung.
Die obige Substanz ist außerdem wenig toxisch. In einer Dosis von 2,5 g/kg ruft sie bei Mäusen keine Toxizitätszeichen hervor. Sie eignet sich daher zur klinischen Anwendung bei der Behandlung der Hypertension.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das gekennzeichnet ist durch Acylierung von substituierten Hydrazinen der allgemeinen Formel II
(II)
mit R und R wie in Formel I bedeuten
mit einem A-Chlor-3-sulfamoylbenzoesäurehalogenid und vorzugsweise dem A-Chlor-3-sulfamoylbenzoesäurechlorid.
Die substituierten Hydrazine der allgemeinen Formel II sind insgesamt bekannte Verbindungen (vgl die GB-PS 915 259),
Die Acylierung der substituierten Hydrazine der allgemeinen Formel II wird durch Zugabe des A-Chlor-3-sulfamoylbenzoylhalogenids oder dessen Lösung in Tetrahydrofuran zu einer Lösung eines substituierten Hydrazins der allgemeinen Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform oder Tetrahydrofuran, ohne Kühlen oder unter Kühlen mit Eiswasser durchgeführt. Hiernach
wird die Reaktion durch 2 bis 16 h langes Stehenlassen des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur beendet. Dann werden die eingesetzten Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Ethylacetat, verteilt. Die abgetrennte organische Phase wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat oder wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird entweder direkt aus einem organischen Lösungsmittel oder aus einem Lösungsmittelgemisch kristallisiert oder zunächst durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid gereinigt, wobei die weniger polaren Verunreinigungen durch Elution mit Benzol abgetrennt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden danach mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch eluiert.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
N-(N-Methylanilino)-A-chlor-3-sulfamoylbenzamid
Zu einer Lösung von 8,7 g 1-Methyl-l-phenylhydrazin und 7,1 g Triethylamin in 100 ml Chloroform wurden unter Rühren 18 g 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoylchlorid portionsweise so zugegeben, daß die Temperatur des Reaktionsgemischs unter äußerer Kühlung mit Wasser 20 0C nicht überstieg.Dann wurde das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zwischen 100 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser verteilt. Nach Abtrennen der organischen Schicht wurde die wässerige Schicht mit 50 ml Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Lösungen wurden
mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; anschließend wurde das Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einer kleinen Menge eines Methanol-Ether-Gemischs umkristallisiert, wonach 12,3 g Produkt (52 % d.Th.) anfielen; F. 22A- 225 0C; F. der aus Methanol umkristallisierten analysenreinen Substanz 225 - 226 0C.
Beispiel 2
N-(N-Ethylamino)-4-chlor-3-sulfamoylbenzamid
In analoger Weise wie in Beispiel 1 wurden aus 6,8 g 1-Ethyl-l-phenylhydrazin und 12,7 g A-Chlor-^-sulfamoylchlorid in 80 ml Chloroform in Gegenwart von 5,1 g Triethylamin 16,3 g eines rohen, nicht kristallinen Rückstands erhalten, der durch Säulenchromatographie an 500 g Aluminiumoxid gereinigt wurde. Durch Elution mit Benzol wurden die weniger polaren Verunreinigungen abgetrennt; das Produkt wurde durch Elution mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (9:1) in einer Menge von 6,4 g (36 % d.Th.) erhalten; F. 155 bis 159 0C. F. der reinen Substanz 160 - 161 0C (Methanol-Ether).
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 sind folgende Verbindungen zugänglich:
N-(N-Isopropylanilino)-4-chlor-3-sulfamoylbenzamid, F. 117 119 0C (Methanol-Ether);
N-(N-Methyl-p-toluidino)-4-chlor-3-sulfamoylbenzamid, F. 203 0C (Ethanol);
N-(N-Phenylanilino)-4-chlor-3-sulfamoylbenzamid-hemihydrat, F. 200 - 202 0C (Methanol).
Beispiel 3
N-Ln-(2-Hydroxyethyl)-anilinq]-A-chlor-S-sulfamoylbenzamid
Zu einer Lösung von 6,1 g l-(2-Hydroxyethyl)-l-phenylhydrazin und 4 g Triethylamin in 120 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren eine Lösung von 10,1 g 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoylchlorid in 80 ml Tetrahydrofuran während 1 h unter äußerer Kühlung auf 10 0C eingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf das ausgeschiedene Triethylaminhydrochlorid abgesaugt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft wurde. Der Rückstand (16 g) wurde durch Säulenchromatographie an 480 g Aluminiumoxid gereinigt. Durch Elution mit Benzol wurden die weniger polaren Verunreinigungen abgetrennt. Das Produkt wurde durch Elution mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (9:1) und nach Umkristallisieren aus Methanol unter Zusatz von Ether in einer Menge von 5,8 g (40 % d.Th.) erhalten; F. 140 - 141 0C.

Claims (1)

  1. BEETZ & PARTNER
    Steinsdorfstr. 10 · D-8000 München 22
    . Telefon (0 89) 22 72 01 - 22 72 44 - 29 5910 Telex 5 22 048 - Telegramm Allpat München 233-34.o24P
    "Patentanwälte European Patent Attorneys
    Dipl.-lng. R. BEETZ sen.
    Dr.-Ing. R. BEETZ jun.
    Dr.-Ing. W. TIMPE Dipl.-lng. J. SIEGFRIED Priv.-Doz. Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. W.SCHMITT-FUMIAN
    Dipl.-lng. K. LAMPRECHT 11981
    6. Aug. 1982
    Patentansprüche
    1. Substituierte N-Anilino-4-chlor-3-sulfamoylbenzamide der ^ allgemeinen Formel I
    (D,
    SO2NH2
    mit R= H oder Methyl
    und
    R = Methyl, Ethyl, Isopropyl, 2-Hydroxyethyl oder Phenyl.
    2. N-(N-Methylanilino)-A-chlor-3-sulfamaylbenzamid.
    3. Verfahren zur Herstellung der substituierten N-Anilino-4-chlor-3-sulfamoylbenzamide der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1,
    gekennzeichnet durch
    Acylierung eines substituierten Hydrazins der allgemeinen Formel II
    mit R und R wie in Anspruch 1
    233-S10054-SF-Bk
    mit einem A-Chlor-3-sulfamoylbenzoesäurehalogenid in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoff akzeptors bei 10 bis 30 0C,
    A. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Acylierung von 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoylchlorid in Chloroform oder Tetrahydrofuran in Gegenwart von Triethylamin.
    5. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff.
DE19823229453 1981-09-01 1982-08-06 Substituierte n-anilino-4-chlor-3-sulfamoylbenzamide, ihre herstellung und pharmazeutische mittel Granted DE3229453A1 (de)

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