DE1956986C

DE1956986C - Imidazoldenvate

Info

Publication number: DE1956986C
Application number: DE19691956986
Authority: DE
Inventors: Giancarlo Pavia Lazzari Ettore Mailand Lancim, (Italien)
Original assignee: Gruppo Lepetit SpA, Mailand (Italien)
Priority date: 1968-11-15
Filing date: 1969-11-13
Publication date: 1973-05-17

Description

Verbindung \on Beispiel

Aminilrozol (2-Acetamido-5-nitrothiazol)

17

50

LD₅₀

10	705
16	608
12	700
11	>500
35	1500

670

200

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Imid-

azolderivaten der Forme! Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläu-

terung der Erfindung.

in welcher einer der beiden Reste R₁ und R₂ eine niedere Alkylgruppe und der andere eine Hydroxyäthyi- oder Hydroxypronylgruppe bedeutet.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden durch Diazotieren der entsprechenden 2-Aminoimidazole mit einem Alkalimetallnitrit in konzentrierter Fluoborsäure hergestellt. Die gewonnenen Diazoderivate werden dann mit einem Alkalimetallnitrit in wäßrigem Medium in Gegenwart von Kupferpulver als Katalysator umgesetzt. Obwohl die Menge an Alkalimelallnitrit nicht direkt kritisch ist, ist es günstig, in der ersten Stufe der Reaktion etwa äquimolekulare Mengen dieser Verbindung, bezogen auf das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Amino imidazol, zu verwenden; in der zweiten Stufe kann ebenfalls eine äquimolekulare Menge verwendet werden, jedoch ist es im allgemeinen vorzuziehen, einen großen Überschuß einzusetzen.

Die Katalysatormenge ist ebenfalls nicht kritisch; es hat sich jedoch gezeigt, daß man mit 1 bis 3 Gewichtsteilen, bezogen auf das 2-Aminoimidazol, die besten Ergebnisse erzielt. Die Endprodukte werden in üblicher Weise abgetrennt, z. B. durch Ansäuern des Mediums bis auf einen pH-Wert von etwa 2 und Extrahieren der Verbindung mit einem geeigneten Lösungsmittel.

Beispiel 1
l-(2-Hydroxyäthyl)-5-methyl-2-nilroimidazol (1)

a) 2-( 2- Hydroxyäthylamino)-propionaldehyd-Diäthylacetal(la)

Eine Mischung aus 32 g 2-Brom-propionaldehyd-Diäthylacetal, 128 ml Äthanolamin und 400 ml Cyclohexanol wurde 5 Stunden zum P.ückfluß erhitzt. Das Cyclohexanol und das überschüssige Äthanolamin wurden dann im Vakuum verdampft; der Rückstand wurde in 450 m! Chloroform gelöst, und die Chloroform-Lösung wurde einmal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei man die Fraktionen auffing, die einen Siedepunkt bei 94C/1 mm Hg aufwiesen. Die Ausbeute an (la) betrug 16,5 g.

b) 2-Amino-1 -(2-hydroxyäthyl)-5-methylimidazol-

Hydrochlorid(lb)
60

Eine Lösung aus 34,9g (la) in 570ml 15%iger Chlorwasserstoffsäure wurde 3 Stunden bei 55 bis 60° C gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde dann vorsichtig mit 50%igem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt, worauf 23 g Cyanamid zugesetzt wurden. Die Mischung wurde anschließend 2 Stunden auf 55 bis 6O⁰C erwärmt, wobei man den pH-Wert mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf dem

oben angegebenen Wert hielt. Anschließend wurde mit Chloroform extrahiert, um Nebenprodukte zu entfernen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und zur Trockne eingedampft; der Rückstand wurde mehrere Male mit Äthanol extrahiert. Die vereinigten alkoholischen Extrakte wurden zur Trockne eingedampft. Der ölige Rüc^itand, der das Hydrochlorid des gewünschten Produktes enthielt, wurde in 100 ml Wasser gelöst und in eine siedende Lösung aus 38.6 g Pricrinsäure in 800 ml Wasser gegossen. Es bildeten sich Kristalle von 2-Amino-l-(2-hydroxyäthyl)-5-methylimidazolpicrat. Das entsprechende Hydrochlorid wurde erhalten, indem man das Picrat in einer siedenden Mischung aus 500 ml 12%iger Chlorwasserstoffsäure und 1000 ml Benzol löste. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Benzol gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, welcher aus (1 b) bestand, wuide aus Methvläthylketon umkristallisiert. Ausbeute: 16.5 g: F.: 149 bis 150 C.

el l-(2-Hydroxyäthyl)-5-methyl-2-nitroimidazol (1) Zu 6.Og(I b). welche in 14 ml Wasser gelöst waren, gab man 2S.8 ml 52%ige wäßrige Fluoborsäure. Die Mischung wurde auf -20 C abgekühlt und dann mit einer Lösung aus 2.47 g Natriumnitrit in 7 ml Wasser langsam unter Rühren im Verlauf von 2Ü Minuten versetzt. Man ließ 10 Minuten bei -20 C stehen und goß d^: - Flüssigkeit dann in eine Mischung aus 7.1 g Kupferpulver. 23.5 g Natriumnitrit und 700 ml Wasser, wobei stark gerührt wurde. Das Rühren wurde anschließend 1.5 Stunde- fortgesetzt. Nach dem Filtrieren wurde der pH-Wert mit 10°.liger Chlorwasserstoffsäure auf 2.0 eingestellt: anschließend wurde die Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 5%iger wäßriger Natriumbikarbonatlösupg gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand, welcher aus (1) bestand, wurde aus Methanol— Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute: 2,46 g; F.: 144 bis 145 C.

Analyse für C_nH₉N₃O₃:

Berechnet ... C 42.11, H 5.30, N 24.52: gefunden .... C 42,01. H 5,37. N 24.50.

Beispiel 2 5-ÄthyI-l-(2-hydroxyäthyl)-2-nitroimidazol (2)

a) 2-(2-Hydroxyäthylamino)-butyraldehyd-Diäthylacetal (2a)

Die Verbindung (2a) wurde analog der Arbeitsweise von Beispiel 1 a) aus 30,70 g 2-Brom-butyraldehyd-Diäthylacetal und 115 ml Äthanolamin hergestellt. Ausbeute: 12,7 g; Kp.: 99 C/1,5 mm Hg.

b) 2-Amino-5-äthyl-l-(2-hydroxyäthyl)-imidazol-

Hydrochlorid (2 b)

Die Verbindung (2 b) wird aus 30,0 g (2 a) und 18.4 g Cyanamid entsprechend der unter Beispiel 1 b) angegebenen Arbeitsweise hergestellt. Ausbeute: 14,98 g; F.: 134 bis 135°C.

c) 5-Äthyl-l-(2-hydroxyäthyl)-2-nitroimtdazol (2)

Eine Lösung aus 10 g (2b) in 22 ml Wasser und 44,5 ml 52%iger wäßriger Fluoborsäure wurde auf -20⁰C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 3,82 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser versetzt. Die Temperatur wurde weitere 10 Minuten bei -20°C gehalten. Anschließend wurde die Lösung in eine Mischung aus 10,95 g Kupferpulver, 36,3 g Natriumnitrit und 1,100 ml Wasser gegossen, und zwar unter heftigem Rühren. Das Rühren wurde weitere 1,5 Stunden

fortgesetzt; danach wurde die Flüssigkeit filtriert, mit I0%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 ,ingesäuert und schließlich mehrfach mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetat-Extrakte wurden mit 5%iger wäßriger Natriumbikarbonatlösung gewasehen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Methanol—Isopropyläther umkristallisiert; man erhielt auf diese Weise 4,03 a der Verbindung (2) mit F.: Π8 bis 139°C.

Analyse für C₇H_nN₃O₃:

Berechnet ... C 45.41, H 5.99, N 22,68: gefunden .... C 45,69, H 6.21, N 22,80.

B e i s ρ i e I 3

l-(2-HydroxyäthyI)-2-nitro-5-n-propylimidazol (3)

Die Herstellung erfolgte wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben.

a) 2-(2-Hydroxyäthylamino)-vaIeraldehyd-

Diäthylacetal(3a)

Hergestellt aus 267 g 2-Brom-valeraldehyd-DiäthyI-acetal und 1000 ml Äthanolamin. Ausbeute: 115.0 g; Kp.: 103 bis 105" C/2 mm Hg.

b) 2-Amino-1-(2-hydroxyäthyl)-5-n-propyI-

imidazoI-Hydrochlorid (3 b)

Hergestellt aus 62 g (3a) und 37 e. Cyanamid. Ausbeute: 30,82 g; F.: 124 bis 125 C.

c) l-(2-HydroxyälhyI)-2-nitro-5-n-propylimidi^>.zol (3)

Hergestellt aus 9,65 g (3 b) und 3.41 g Natriumnitrit. Ausbeute: 4,43 g: F.: 121 bis 122'C.

Analyse für C₈H₁₃N₃O₃:

Berechnet ... C 48,25, H 6.54, N 21,09; gefunden .... C 48,07, H 6,78, N 20.80.

B e i s ρ i e 1 4

l-(2-Hydroxyäthyl)-5-isopropyl-2-nitroimidazo! (4)

Die Herstellung erfolgte nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode.

a) 2-(2-Hydroxyäthylamino)-isovaleraIdehyd-Diälhylacetal (4a)

Hergestellt aus 100 g 2-Brom-isova!era!dehyd-Diäthylacetal und 500 ml Äthanolamin. Ausbeute: 47,6g; Kp.: 100 bis 102 C/0,8 mm Hg.

b) 2-Amino-1 -(2-hydroxyäthyl)-5-isopropylimidazol-Hydrochlorid (4 b)

Hergestellt aus 37 g (4a) und 21,3 g Cyanamid.

Ausbeute: 15,6 g; F.: 138 bis 139°C. c) Aus 3,5 g (4b) und 1,14 g Natriumnitrit erhält

man die Verbindung (4) in einer Ausbeute von 1,75 g

mit F. 155 bis 157° C.
65

C 48,25, H 6,54, N 21,09; C 48,39, H 6,69, N 21,12.

Berechnet
gefunden .

Beispiel 5

I/

5-(2-Hydroxyäthyl)-l-methyl-2-nitroimidazol (5)

a) 2-Amino-5-(2-hydroxyäthyI)-l-methyIimidazoI-

Hydrochlorid (5a) _s

Zu einer Lösung aus 50 g 2-Methylamino-;.-but\TO-lacton-Hydrochlorid (hergestellt in 85%iger Ausbeute, indem man eine Mischung aus 2-Methyiamino-4-hydroxybuttersäure in mit ChlorwassestofF gesättigtem Äthanol ' tunde zum Rückfluß erhitzt) in 450 ml Wasser ui.^J 200 ml Äthanol wurden im Verlauf von etwa 2 Stunden 316Og 2,5%iges Natriumamalgam gegeben, wobei man die Temperatur zwischen —3 und +3°C hielt und den pH-Wert auf 2.5 bis 3.5 einstellte, indem man tropfenweise 15%ige Chlorwasserstoffsäure zusetzte. Die Mischung wurde weitere 2 Stunden gerührt, um die Reaktion zu Ende zu führen. Danach wurde das Quecksilber abgetrennt, und der pH-Wert wurde durch vorsichtige 7ugabc von 20%iger NaOH bei einer Temperatur von 0 bis 5 C auf 4.6 gebracht. Danach wurden 42 g Cyanamid zugesetzt ; die so entstandene Lösung wurde 2 Stunden bei 55 bis 60 C erhitzt wobei man den pH-Wert durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure bei etwa 4.5 hielt. Die Lösung wurde dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen und mit äthanolischem Chlorwasserstoff extrahiert. Die alkoholische Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropylaikohol umkristallisiert; die Ausbeute an (5a) betrug 36.5 s. Der Schmelzpunkt der Verbindung lae bei 170 bis I71°C.

b) Die Verbindung (5) gewinnt man gemäß der im Beispiel 1 c) beschriebenen Arbeitsweise aus 1,6 g (5a) und 0,65 g Natriumnitrit. Ausbeute: 0.84 g: F.: 104 bis 105= C.

Analyse fur C₆H₉N₃O₃:

Berechnet ... C 42.12, H 5,30, N 24,55:
gefunden .... C 42,31, H 5.45, N 24.50.

Beispiel 6

5-(2-Hydroxypropyl)-l-methyl-2-nitroimidazol (6)

a) 2-Amino-5-(2-Hydroxypropyl)-l-methylimidazol-

Hydrochlorid (6a)

Die Verbindung (6a) wird in der im Beispiel 5a) beschriebenen Weise aus 45 g 2-Methylamino-;.-valerolacton-Hydrochlorid (hergestellt in 80%iger Ausbeute, indem man eine Lösung aus 4-Hydroxy-2-methylaminovalenansäure in mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol 1 Stunde i_m Rückfluß erhitzte) und 34.6 g Cyanamid hergestellt. Die Verbindung (6a) gewinnt man als ölige Flüssigkeit, die gereinigt werden kann, indem man das öl in 150 ml Wassor löst und die Lösung in einer siedenden Lösung aus 62,6 g Picnnsäure in 1300 ml Wasser gießt. Der entstandene Niederschlag wird aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 58.5 g 2-Amino-5-(2-hydroxypropyl)-l-methylimidazol-Pikrat mit F. 195 bis 196C.

b) Die Verbindung (6) gewinnt man in der im Beispiel Ic) angegebenen Weise aus 4,65 g (6a) und 1,76 g Natriumnitrit. Ausbeute: 2,51g: F.: 123 bis 124^CC.

Analyse für C₇H₁₁N₃C₃:

Berechnet ... C 45,40, H 5,99, N 22,69;
gefunden .... C 45,55, H 6,13, N 22,90.

Claims

i956986

Patentansprüche:
1. Imidazol der Formel

R₂A /-^N°: I

R₁

in welcher einer der beiden Reste R₁ und R₂ eine niedere Alkylgruppe und der andere eine Hydrcxyäthyl- oder Hydroxypropylgruppe darstellt.
2. Imidazol nach Anspruch 1. nämlich 1-(2-Hydroxyäthyl|-5-methyl-2-nitroimida7ol.
3. Imidazol nach Anspruch 1. nämlich 5-Äthyll-(2-hydroxyäthyl(-2-nitroimidazol.
4. Imidazol nach Anspruch 1, nämlich 1-(2-Hvdroxyäthyl)-2-nitn. 5-n-propylimida/ol.
5. Imidazol nach Anspruch 1. nämlich 1-(2-Hydrox>äthyI)-5-isioprcipyl-2-nitroimidüZol.
6. Imidazol nach Anspruch 1. nämlich 5-|2-Hvdmnyätliyl)-l-methyl-2-nitroimidazol.
7. Imidazol nach Anspruch 1. nämlich 5-(2-Hydroxypropyl)-I-melhyl-2-nitroimid;:zol.

Die Nitroimidazole gemäß der Erfindung sind ausgezeichnete antibakterielle Mittel mit einer besonderen Wirkung gegen Trichomonas vaginalis. Im Vergleich mit anderen bekannten Trichomonaziden wie Azomycin und Aminitrozol besitzen sie eine bemerkenswert höhere Aktivität und geringere Toxizität.

Die Aktivitätswerte und die Toxizitätswerte einiger Vertreter der erfindungsgemäßen Klasse von Verbindungen und des Aminitrozol (zu Vergleichszwecken) sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Das Symbol ED₅₀ bedeutet die orale Dosis in mg/kg, die bei 50% der behandelten Tiere, bei einer experimentellen Infektion von Mäusen mit Trichomonas vaginalis, wirksam ist. Auch die Toxizität (LD₅₀) wurde an Mäusen festgestellt, wobei iie Mittel oral verabreicht wurden: die angegebenen Zahlen bedeuten mg kg.