DE2648826A1 - Triazolderivate - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. H. FINCKE DIPL.-ING. H. BOHR DIPL.-ING. S. STAEGER DR. rar. nat. R. KNEISSL

PA Dr. Finde · Bohr · Stoeger ■ Dr. Knoijsl ■ Müllerstr. 31 · 8000 München

8 MÖNCHEN 5, 27- OkoObSP 1 "j J : MOIIerslrafie 31 Fernruf: (089)*2i6OiO Telegramme: Claims München Telex: 5239 03 claim d

2-U31 - Dr.K

Mappe No.

Bitte in der Antwort angeben

ICI CASE ICI US 1231-A

ICI IMITED STATES INC. Wilmington, Delaware /U.S.A.

Triazolderivate

Priorität: 28.10.1975 - U.S.A.

Die Erfindung bezieht sich auf 1,2,3-Triazolderivate, welche eine beruhigende Aktivität aufweisen.

Gemäß der Erfindung werden Triazolderivate der Formel:

709818/1117

vorgeschlagen, worin R und ή' u.i^bLMngig voneinander für -Jr.: ^r:-\\— stoff a tome oder Carboxy-, Iher.yl-, C₁ -C., -Alkyl-, Anino-, Ι-Γΐρί.--xädincarbonyl- oder C-C₁-IIyiroxyelkylradikale stehen oJer- ± und R- gemeinsam ein 1,3-3"αΐεdienylenradikal bilden, derart;, ü·-. _ sie zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen des I'riazoiriii..;.:, an welche sie gebunden sind, eirirxi Benzolring bilden, eine3 "^.: Symbole R und R zusammen mit dem restrichelten Kreis für kv-.-I Doppelbindungen steht und

(a) wenn R¹ und R für Wasserstoffszome stehen, R"* für ein .-aikal steht, das ausgewählt ist aus C^-O,--Alkyl; C_n-Cip-IhenyI=-!- kyl, wobei der Alkylsubstituent geradkettig ist; G_c.-C,^-Plieiiylalkyl, wobei der Alkylsubs"cituent versweigtkettig ist; ei-, tri- und tetrahalogen-substituiertem Cr₇-G^, 2~Phenylalkyl, wobei .lie Yalogensubstitution sich am Phenyiring befindet; pent&hsloren-substituiertem Co-G^o-Phenylalkyl, ;;ooei die Halogensubsti-ution sich am Phenylring befindet; i-onoh^logen-substituiertem Ζ_Λ^-'^_Λ.— STaphthylalkyl, wobei die Halogens ab stitution sich an jTapliöhylrin^ befindet; ortho- oder meta-mcnohsIogen-substituiertem Or₇-C^p-PhO-nylaikyl; para-halogen-substituiertem Cg-C>j2-Phenylalkyl; nono-, di- oder tri-(C,-G₁₁)-alkyl-substituiertem Cr--C^_o-Ihenyl5lk;/1, wobei die Alkylsubstitution sich am Phenylring befindet; ortho- eier meta-mono-(Cj -C^-alkoxy-substituiertem Phenylalkyl, wobei der Alkylsubstituent 1 bis 6 C-Atome aufweist; mono-, di- oder x;rihalogen-(C,-C, )-alkyl-substituierrem Cr₇-C^,2-Phenylalkyl, wobei die Halogenalkylgruppe 1 bis 5 -iaiogenatome aufweist und sich ar. Phenylring befindet; C^-Cg-cyclcalky!-substituiertem Cj-Cg-Alkyl; mono-, di- oder trihalogen-substitiiiertem Cc-C-₇-BenEO3/lalkyl; C--CxiQ-Thienylalkyl; monocyano-sutstituiertem C-,-C^ --Phenylalkyl, wobei die Cyanosubstitution sich am Phenylring befindet; mononitro-substituiertem C₇-Gx,_P-Phenylalkyl, wobei die ITitrosubstitution sich am Phenylring befindet; mono- bis hexahalogen-substituiertem Benzhydryl, wobei die Halogensubstitution sich am Phenylring befindet; mono-, di- oder trihalogen-substituiertem Cinnamyl, wobei die Halogensubstitution sich am Phenylring befindet; mono-, di- oder tri-(0_<j-C_i,)-alkoxycarbonyl-substituiertem C₇-C.g-Phenyl- alkyl, wobei die Alkoxycarbonylsubstitution sich am Phenylring befindet; C₁₀-Cj,--Chinolylalkyl; mono-, di- oder trihydroxy-substituiertem C^-C-^-Fnenylslkyl, v/obei die Hydroxysubstitution

sich am Phenylring befindet; C₁-C,o-Phenylalkenyl; C_Q-C,,-3-Indοίο \CL J l*f

709818/1117

alkyl ; mono-, ·ϊϊ- o-Ier triaruiiic-su'ostituiertem C₇-Gy,^-Phcnylalkyl, v.c'jei -ie ATr_:inof,r.bstitutiozi sich sn Phenylring befindet; mono-, di- oi'Vr· trihiiogen-substituierter; C₇-Oy-p-Phenylalkyloxy, wobei die I;-;Ioren3ubst;itution sich am Phenylring befindet; C₇-Cy,o-Chlorophenozcyrilkyl: C₇-Cy,2-Chlorohydrcxyphenylalkyl; mono-, di- oder triaftlogen-substituiertem Phenoxy; mono-, di- oder trihalogensubstituiertem Ben;:oyl; und mono-, di- oder trihydroxy-substituiertera C^-Cy,^-Phenylalkyl, wobei die Hydroxysubstitution sich an 5er Altiylkette befindet; und

Ί 2 4-

(b) veim Pl und R für Wasserstoff a tome stehen, R für ein Radikal steht, das ausgewählt ist eus C₇-CyJp-?henylalkyl; ortho-halo-■^en-sub^rituierpem C₇-Cy,_O-Phenylaikyl; meta-chloro-substituiertfim C₇-Cy,_o-Phenylalkyl; para-brcno-substituiertem C₇-Cy,p-Phenylalkyl; di- euer trina jcgen-substituierteni C-.-Cyjo-Phenylalkyl, v/ob ei die IIalo£;en£;L.1-i^?-tit;utioii sich am Phenylring; befindet; (mono-, ei- oder trih8lo?e:i-(Cy₁-O, )-alkyl-substituiertem C_n-Cy,-,-Phenylalkyl, wobei die Jlalogerxslkylsubstitution sich am Phenylring befindet; mono-, öl- oder "cri-(Cy-C^)-alkyl-s"abstituiertem C₇-Cy,_?-Phenylalkyl, wobei lie Alkyisubstitution sich &a Phenylring befindet; Cg-Co-Pyriij-lalkyi; und mono-, di— oder trihalogen-substituiertem Cg-Cyj^- 3en3oyialkyl, wobei die Halogensubstitution sich am Phenylring befindet; und

_ Ί 2

(c) wenn ti' und R unabhängig voneinander für Wasserstoffatome

oder Carboxy-, Phenyl-, Cy-C^,-Alkyl-, Amino-, 1-Piperidincarbonylod-r Cy₁-C.-I-Iydrcxyalkylradikale stehen, wobei mindestens eines

' ~ _1 2
der Symbole χ und R etwas anderes als ein Wasserstoffatom ist,

■7 Ii/ für ein üadikal steht, das ausgewählt ist aus Cg-Alkyl; Cp-C^g" Phenylalkyl, wobei der Alkyl sub 3t ituent verzweigt ist; mono-,, diocer trihalogen-substituierter; Cr₇-Cy,--Phenylalkyl, wobei die Ilalogeneubstirution sich am Phenylring befindet; und mono-, di- oder triho.logen-(Cy-C_Zt)-alkyl-s\ibstituiertem C₇-CjQ-Phenylalkyl, v/obei der Halogenslkylsubstituer.t Λ bis 5 Halogenatome aufweist und sich a?. Phenylring befindet; und

Ί P-

(d) wenn 3. und Ic geiaeinsam ein 1,3-3utadienylenradikal bilden,

eineo der "Syrxole Έ? und S⁴ für ein Radikal steht, das ausgewählt ist nv.s C^-Cy.^-PhenylaIkyi; uii'l di-, tri- und tetrahalogen-substi-

C- ' \J

tuierren C--'.-y,-.-7henyl?i1kyl, vr·'-■ '·. lie Halogensubstitution sich am Phenylrin,: cefindet.

7 0 9 8 18/1117 bad original

Es ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel I mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, und zwar insbesondere dann, wenn eine Alkylkette in R , R , R^ oder R verzweigt ist. Die racemische Form dieser Verbindungen kann deshalb in zwei optisch aktive Formen getrennt werden. Es wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung die racemische Form der Verbindungen der Formel I und zusätzlich auch jede optisch aktive enantiomere Form, welche die weiter unten definierten nützlichen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen aufweist, umfaßt. Es ist allgemein bekannt, wie ein Racemat in seine optisch aktiven Isomere getrennt werden kann und wie die biologischen Eigenschaften derselben bestimmt werden können.

Es wird außerdem darauf hingewiesen, daß, wenn in der obigen Formel I R für einen Substituenten steht, derart, daß alle Valenzen des Stickstoffatoms, an welches er gebunden ist, abgesättigt sind, die beiden Doppelbindungen so angeordnet sind, daß eine derselben sich in der 2,3-Steilung und die andere sich in der 4-,5-Stellung befindet. Wenn dagegen R für einen Substituenten steht, werden die Doppelbindungen in den 1,5- und 3»4~Stellungen vorhanden sein.

In der obigen Gruppe (a) sind spezielle Beispiele für R Hexyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyl-, 1-Phenäthyl-, Dichlorobenzyl-, Trichlorobenzyl-, 1-(Dichlorophenyl)äthyl-, Chloronaphthylmethyl-, 1-(2-Chlorophenyl)äthyl-, 2-Jodobenzyl-, 2-Fluorobenzyl-, 3-Chlorobenzyl-, 2-Chlorobenzyl-, 3-Fluorobenzyl-, 2-Bromobenzyl-, (2-Chlorophenyl)propyl-, (2-Chlorophenyl)pentyl-, 3-Bromobenzyl-, 1-(2-Chlorophenyl)propyl-, 1-(2-Fluorophenyl)äthyl-, 1-(2-Bromophenyl)-äthyl-, 1-(2-Chlorophenyl)-2-methylpropyl-, 1-(4—Chlorophenyl)-äthyl-, Methylbenzyl-, 2-Methoxybenzyl-, Trifluoromethylbenzyl-, i-(Trifluoromethylphenyl)äthyl-, Cyclohexylmethyl-, Fluorobenzoylmethyl-, Fluorobenzoyläthyl-, Thienylmethyl-, Cyanobenzyl-, Hitrobenzyl-, Chlorobenzhydryl-, Chlorocinnamyl-, Methoxycarbonylbenzyl-, Chinolylmethyl-, Hydroxybenzyl-, 3-Phenylprop-2-enyl-, 3-Indolyläthyl-, Aminobenzyl-, Chlorobenzyloxy-, ChIorophenoxyäthyl-, Chlorohydroxybenzyl-, Chlorophenoxy-, Fluorobenzoyl-, Chlorobenzoyl- und 1-Hydroxy-i-phenäthyl-Radikale.

In der obigen Gruppe' (b) sind spezielle Beispiele für R Phen-

709813/1117

äthyl-, 2-Fluorobenzyl-, 2-Bromobenzyl-, 2-Chlorobenzyl-, 3-Chlorο-benzyl-, 4-Bromobenzyl-, Dichlorobenzyl-, Trifluoromethylbenzyl-, Methylbenzyl-, Pyridylmethyl-, Fluorobenzoyläthyl- und ETuorobenzoylmethyl-Radikale.

In der obigen Gruppe (c) sind spezielle Beispiele für R und R Wasserstoffatome und Carboxy-, Phenyl-, Methyl-, Äthyl-, Amino-, "I-Piperidincarbonyl— und Hydroxymethylradikale und sind spezielle Beispiele für R^ Hexyl-, Phenäthyl-, Dichlorobenzyl-, Chlorobenzyl-, i-(Chlorophenyl)äthyl-, 1-(Fluorophenyl)äthyl- und Trifluorobenzyl-Radikale.

In der obigen Gruppe (d) sind spezielle Beispiele für R und R Phenäthyl-, Phenylpropyl- und Dichlorobenzylradikale.

Eine spezielle Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt diejenigen der obigen Gruppe (a), worin R für ein Radikal steht, das ausgewählt ist aus Gg-C^o-Phenylalkenyl; Cq-Cy,.-3-Indolalkyl; mono-, di- oder triamino-substituiertem Cr₇-C,.^-Phenylalkyl, wobei die Aminosubstitution sich am Phenylring befindet; mono-, dioder trihalogen-substituiertem C₁₇-C^₂-l?nenylalkyloxy, wobei die Halogensubstitution sich am Phenylring befindet; mono-, di- oder trihalogen-substituiertem Phenoxy; und mono-, di- oder trihalogensubstituiertenj Benzoyl; und der obigen Gruppe (c), wobei mindestens eines der Symbol
carbonylradikal steht.

i 2
stens eines der Symbole R und R für ein Amino- oder 1-Piperidin-

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt diejenigen, worin

R zusammen mit dem gestrichelten Kreis für zwei Doppelbindungen

Ί 2

steht, R für ein Wasserstoffatom steht und R für ein Wasserstoff atom oder ein Methylradikal steht»

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt diejenigen, worin R zusammen mit dem gestrichelten Kreis für zwei Dop-

Λ 2

pelbindungen steht, R für ein Wasserstoffatom steht, R für ein

Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht und R* für ein Radikal der Formelj

709818/111?

steht, worin R^ für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Athyi- oder Isopropylradikal steht und H für eine 2-Chloro-, 2-Bromo-, 3-3romo-, 4-Chloro-, 2,3-Dichloro-, 2,5-Dichloro- oder 2,6-Dichlorosubstitution steht, wobei jedoch die Verbindung 1-(4— Chlorobenzyl)-1E-1,2,3-triazol ausgeschlossen ist.

Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen finden sich in den Beispielen.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 1-(2-Chloroben2:yl)-1H-1,2,3-triazol, 1-[3-(2-Chlorophenyl)propyl]-iH-1,2,3-triazol, 1-(3-Bromobenzyl)-1H-1,2;3-triazol, 1-(2,4-DiChIOr-ObCnZyI)-¹IH-1,2,3-triazol, 1-(2-Jodobenzyl)-1H-1,2,3-triazol, 1-(2,3,6-Trichlorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol, 1-(2,6-Dichlorobenzyl)-iH-'1,2,3-triazol, 1-(2,5-Dichlorobenzyl)~1Ii-1,2,3-triazol, 1-(2-Hydroxybenzyl)-1H-1,2,3-triazol, 1-[1-(2,5-Dichlorophenyl)äthylI! -IH-1,2,3-triazol, 1-[1-(2,6-Dichlorophenyl)äthyl] -1Ξ-1,2,3-triazol, 1-[i-(2-£^lluorophenyl)äthyl] -1E-1,2,3-triazol, 1-[i-(2-3roinophenyl)-äthyl3-iH-1,2,3-triazol, 3-L2-(1H-1,2,3-Triazol-1-yl)-äthyl]indol und Λ-[i-(2-Ghlorophenyl)-2-nethylpropylJ -1H-1,2,3-triazol.

Eine ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist 1_p|_(2-Chlorophenyl)äthyl] -1H-1,2,3-triazol.

Die erfindungsgemäßen Triazolderivate können durch Verfahren hergestellt werden, die in der Technik für die Herstellung von. chemisch analogen Verbindungen bekannt sind, wie z.3. durch ein Ver-

Ί 2 3 4-

fahren, bei welchem R _f R , R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und welches gekennzeichnet ist durch:

(1) für diejenigen Verbindungen, worin R und R^ beide für Wasserstoff atome stehen, Decarboxylierung einer Verbindung der Formel:

,M-ß¹-¹

III 8'

7 S ^il

worin R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff atome oder

7 Carboxyradikale stehen und mindestens eines der Symbole R und R ein Carboxyradikal ist;

(2) Umsetzung eines Triazols der Formel:

worin der gestrichelte Kreis für zwei Doppelbindungen steht und das Wasserstoffatom an eines der drei Stickstoffatome gebunden

9 9 ist, mit einer Verbindung der Formel R-X₁ worin R die oben für

P. angegebene Bedeutung besitzt, wenn R zusammen mit dem ge-

o strichelten Kreis für zwei Doppelbindungen steht, und R auch die oben für R angegebene Bedeutung besitzt, wenn R^ zusammen mit dem gestrichelten Kreis für zwei Doppelbindungen steht, und X für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht;

(5) für diejenigen Verbindungen, worin R zusammen mit dem ge-

1 2 strichelten Kreis für zwei Doppelbindungen steht und R und H unabhängig voneinander für V/asserstoffatome oder Carboxy-, Phenyl-, Alkyl-, 1-Piperidincarbonyl- oder Eydroxyalkylradikale stehen, Umsetzung eines Acetylens der Formel:

R¹⁰ - C^C - R¹¹ V

worin R und R unabhängig voneinander für Wasserstoffatome oder Carboxy-, Phenyl-, C^-C^-Alkyl-, 1-Piperidincarbonyl- oder Cyj-C^-Hydroxyalkylradikale stehen, mit einem Azid der Formel:

³ - N, VI

für diejenigen Verbindungen, worin R^ für ein Mono-, Di- oder Triaminophenylalkylradikal steht, Reduktion des entsprechenden

709818/1117

Mono-, Di- oder Trinitrophenylalkylderivats;

(5) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein mono-, di- oder trihalogen-substituiertes Phenylalkyloxy- oder mono-, di- oder trihalogen-substituiertes Phenoxyradikal steht, Oxydation des entsprechenden mono-, di- oder trihalogen-substituierten Phenylalkyl- bzw. mono-, di- oder trihalogen-sübstituierten Phenylderivats mit einer Persäure;

(6) für diejenigen Verbindungen, worin E für ein 2-Hydroxy-2-phenäthylradikal steht, Umsetzung eines Epoxids der Formel:

VII

mit einem Triazol der obigen Formel IV;

(7) für diejenigen Verbindungen, worin E für ein Carboxy- oder

1-Piperidincarbonylradikal steht, E für ein Amino- oder Al-

Il

kylradikal steht und E zusammen mit dem gestrichelten Kreis für zwei Doppelbindungen steht, Umsetzung eines Moleküls der Formel:

R¹²COCH₂R¹³ VIII

12
worin E für ein Gy,-C^-Alkoxy-, Hydroxy- oder 1-Piperidinylra-

1 ο
dikal steht und S ^J für ein C^-C^,-Alkyl- oder Cyanoradikal steht, mit einem Azid der obigen Formel VI; oder

(8) für diejenigen Verbindungen, worin E für ein mono-, dioder trihydroxy-substituiertes Phenylalkylradikal steht, Hydrolyse des Alkoxyradikals in einem Triazolderivat, in welchem das Ε? entsprechende Eadikal aus einem Mono-_? Di- oder Trialkoxycarbonylphenylalkylradikal besteht, wobei der Alkoxycarbonylsubstituent 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.

Beim Verfahren (1) kanu die Decarboxylierung durch Erhitzen auf eine erhöhte Temperatur, beispielsweise 150-250°0, ausgeführt werden.

Beim Verfahren (2) wird die Eeaktion zweckmäßig durch Umsetzung eines Katriumsalzea der Verbindung der Formel IV mit der Verbin-

709818/1117

dung der Formel R⁷-X in einem Verdünnungsmittel oder lösungsmittel ausgeführt. Das Natriumsalz kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit einer Base, wie z.B. Natriummethoxid, Natriumäthoxid oder ÜTatriumhydrid, hergestellt werden. Das Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel kann "beispielsweise aus Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser oder Dimethylformamid bestehen. Die Reaktion kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels.

Beim Verfahren (3) wird die Reaktion zweckmäßig in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Aceton oder Toluol, ausgeführt. Sie kann außerdem durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels .

Beim Verfahren (4-) kann die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators , ausgeführt werden. Der Wasserstoff kann beispielsweise atmosphärischen Druck oder einen Druck bis zu 5 ^a"t aufweisen, und die Reduktion kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, ausgeführt werden.

Beim Verfahren (5) kann die Persäure beispielsweise aus Peressigsäure bestehen und kann die Oxydation beispielsweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure, auf eine Temperatur bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, ausgeführt werden.

Beim Verfahren (6) kann die Reaktion in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Xylol, ausgeführt und durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels.

Beim Verfahren (7) wird die Reaktion zweckmäßig unter Verwendung des Natriumsalzes der Verbindung der Formel VIII in einem Verdün-

7098 18/H17

- je- -

nungsmittel oder Lösungsmittel, v,^rie z.B. Methanol oder Äthanol, ausgeführt. Die Reaktion kann durch. Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels "beschleunigt oder zu Ende geführt werden.

Beim Verfahren (8) kann die Hydrolyse mit einer Base ausgeführt werden, beispielsweise mit Natriumhydroxid in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.3. Wasser oder Äthanol/Wasser. Außerdem kann die Hydrolyse durch Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels beschleunigt oder zu Ende geführt werden.

Versuche an Labortieren zeigen, da£ die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen eine beruhigende Aktivität besitzen, wenn sie in einer therapeutisch wirksamen Kenge verabreicht werden. Die Wirk samkeit und die erforderliche Dosierung ändern sich, wie es auf diesem Gebiete üblich ist, nit der behandelten Art, der behandel ten Erkrankung, dem Gewicht des Tiers und dem Weg der Verabreichung. Die erfindungsgemäßen Beruhigungsmittel besitzen in höheren Dosen auch eine sedative Wirkung. Gemäß der Erfindung werden, die Verbindungen in Dosen von ungefähr 0,1 bis 600 mg/kg Körpergewicht 1- bis 4-mal am Tag verabreicht. Eine bevorzugtere Dosis ist wegen der optimalen Resultate und der niedrigen Dosierung ungefähr 0,2 bis 500 mg/kg Körpergewicht 1- bis 4-mai am Tag.

Die beruhigenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können durch verschiedene Testverfahren bestimmt werden. Unter die Tests, die verwendet werden können, fallen beispielsweise der Rotarod-Test (PrIA.), der Antioxotremorin-T'est, der schockinduzierte Aggressions-Test und der Amphetamintoxizitäts-Test bei zusammengepferchten Käusen, welche wie folgt ausge führt werden können:

Rotarod-Test (FMA.)

Hier wird das Ansprechen auf jede Testverbindung dadiirch ermittelt, daß das Unvermögen von geübten Tieren untersucht wird, auf einem rotierenden Holzstab (25 mm Durchmesser, 6 U/min) 1 min 'lang zu laufen. »Sechs 18-22 & schwere v/eibliche weiße Käuse, di^ nicht gefastet hatten, wurden c'e Gruppe verwendet. Die Dosierung

7 0 9 8 18/1117 ^ÖAD

erfolgte durch, intraperitoneale Injektion.

Die Tiere wurden 0, 15, 30, 60, 90, 120, 150 und 180 min nach der Injektion dem Test unterworfen. Die Zeit nach der Injektion "bis zur maximalen Wirkung wurde "bestimmt, und das quantale Ansprechen bei dieser Dosis wurde zum Zeichnen einer Kurve verwendet. Auf grafischem Wege wurde EIL, ED₁-Q und EDqo festgestellt.

Beim Rotarod-Iest bezieht sich FKA ED,, auf eine Dosis, die zur Folge hat, daß 1 % der Tiere vom Stab herunterfallen, während FKA. E^_n und ED_OQ sich auf diejenigen Dosen beziehen, die zur FoI-ge haben, daß 50 bzw. 99 % der Mause beim Test vom rotierenden Stab herunterfallen.

1-(2-Chlorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol ergab beim Rotarod-Test ein ED₅₀ von 132 mg/kg Körpergewicht. 1-(2,3,6-Trichlorobenzyl)-iH-1,2,3-triazol ergab beim'gleichen Test ein ED^q von 4-7 mg/kg Körpergewicht und 1-(p-Trifl-joronethylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol ergab bei diesem Test ein EDqq von 14-8 mg/kg Körpergewicht.

Antioicotrersorin-Test

Eine Gruppe von sechs weiblichen Mäusen, die nicht gefastet hatten und 18-22 g schwer waren, wurde intraperitoneal mit der zu untersuchenden Verbindung injiziert. 10 min vor der höchsten FMA-Eifektzeit wurde eine subkutane Injektion von 350 pg/kg Oxotremorin verabreicht. Der erhaltene Treraor wurde subjektiv je Tier auf einer Skala von 0-3 eingeteilt. Das gesamte Ansprechen der gesamten Gruppe wurde mit demjenigen einer Vergleichsgruppe verglichen.

1-(3-Fhenylpropyl)-1H-1,2,3-triazol ergab beim Antioxotremorin-Test einen 33%igen Schutz gegen Tremor bei FMA ED₅₀ (100 mg/kg). 1-(2-Ghlorobenzyl)-iH-1,2,3-triazol ergab beim gleichen Test einen 50?oigen Schutz gegen Tremor bei FMA EDc₀ (^⁸ mg/kg), und 1-(3-Eroifiobenzyl)-1H-1_tl2,3-triazol ergab einen 100%igen Schutz gegen Tremor bei FKA ED₀^ (200 mg/kg).

ochoclcinduzierter Aggressions-Test

Zwei männliche weiße Käuse, die nicht gefastet hatten und 20-25 g

7 0 9 8 1 a / 1 1 11 ^BAD

ZO

wogen, wurden auf ein Gitter gesetzt, das 2 min unter Strom gehalten wurde. Die Anzahl der Sekunden, während der die Mäuse eine Kampfaktivität zeigten, wurde gemessen und mit dem entsprechenden Wert einer Vergleichsgruppe verglichen. Fünf Mäusepaare wurden je Dosis einer zu untersuchenden Verbindung verwendet.

1-(2,6-Dichlorobenzyl)-iH-1,2,3-triazol verringerte beim schockinduzierten Aggressions-Test bei FMA ED^ (25 mg/kg) das aggressive Verhalten um 62 %. 2-13-(4--5¹IuOrObBnZOyI)PrOPyI] -2H-1,2,3-triazol reduzierte bei FMA EDj-q (100 mg/kg) das aggressive Verhalten um 6 %, und 1-(2-Chlorocinnamyl)-1H-1,2,3-triazol reduzierte bei FMA ED™ (100 mg/kg) das aggressive Verhalten um 44- %.

Amphetamintoxizitäts-Test bei zusammengepferchten Mäusen

Gruppen von sechs männlichen weißen Mäusen, die nicht gefastet hatten und ein Gewicht von 20-25 g aufwiesen, wurden intraperitoneal mit der zu testenden Verbindung injiziert, worauf ihnen dann 60 min später Amphetaminsulfat in einer Dosis von 50 mg/kg auf intraperitonealem Wege verabfolgt wurde, worauf sie dann in Untergruppen von drei in Plexiglaswürfeichen eingebracht wurden. Die Anzahl der Tiere, die nach 4- st noch am Leben waren, wurde getestet. Jede Dosis der zu untersuchenden Verbindung wurde einmal an drei verschiedenen Tagen getestet, und die Resultate wurden addiert. Eine Vergleichsgruppe, die nur den Träger der Verbindung erhielt, wurde in der gleichen Weise getestet.

Beim Amphetamintoxizitäts-Test ergab 1-(2-Chlorocinnamyl)-1H-1,2,3-triazol eine 58%ige Verringerung der Todesfälle bei FMA ED^₀ (100 mg/kg). 1-(1-Hexyl)-1H-1,2,3-triazol verringerte beim gleichen Test bei FMA ED^₀ (79 mg/kg) die Todesfälle um 4-2 %.

Bei den obigen Versuchen wurden lösliche Testverbindungen in destilliertem Wasser aufgelöst und unlösliche Testverbindungen in wäßriger 0₅5%iger Carboxymethylcellulose oder in wäßrigem 0,25%-igem Agar suspendiert= Das Injektionsvolumen wurde auf 5 ml/kg konstant gehalten.

Die erfindungsgemäfieii Triasolderivate können also gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermit-

709818/1117

tel in -Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung und insbesondere in einer für orale Verabreichung geeigneten Zusammensetzung verwendet werden.

Da die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung wirksam sind, können sie in jeder geeigneten oralen Dosierungsform, wie z.B. in Tabletten-, Kapsel-, Sirup-, Elixier-
oder Suspensionsform oder in irgendeiner anderen festen oder
flüssigen Form, die durch in der Technik an sich bekannte Verfahren hergestellt werden kann, formuliert werden. So können die
erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel, wie z.B. Lactose oder Kaolin, gemischt und eingekapselt
werden. Sie können aber auch mit geeigneten Bindemitteln und
Streckmitteln gemischt und in Tabletten gepreßt werden. Außerdem können flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen dadurch erhalten werden, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer
mit einem geeigneten Geschmacksmittel versehenen Flüssigkeit auflöst, dispergiert oder suspendiert. Die vorliegenden neuen Verbindungen und die bekannten Verbindungen sind auch bei parenteraler oder rektaler Verabreichung aktiv.

Beispiele für Formulierungen zur Herstellung von Tabletten, Kapseln, Flüssigkeiten, Parenteralen und Suppositorien, welche die
neuen und bekannten Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, sind weiter unten beschrieben. Für einen Fachmann ist es klar, daß die folgenden Formulierungen nur eine Methode zur Herstellung solcher pharmazeutischer Zusammensetzungen darstellen
und daß selbstverständlich die Größe der Tabletten oder Kapseln
oder die Konzentration der Dosierungsform in geeigneter Weise
verändert werden kann, um einem speziellen Erfordernis, wie z.3. dem angezeigten Dosierungswert, gerecht zu werden. Beispielsweise kann jede Dosierungseinheit zweckmäßig ungefähr 15 bis 5 000 mg des aktiven Bestandteils in Mischung mit einer verdünnenden Menge eines pharmazeutisch zulässigen Trägers enthalten. Alle allgemein als geeignet bekannten pharmazeutischen Träger können zur Herstellung brauchbarer Dosierungsformen verwendet werden, damit eine wirksame Menge oder therapeutisch wirksame Menge der betreffenden Verbindung verabreicht wird.

709818/1117

Tablette, die 100 mg 1-(2-Chlüro- 1000 ΐ* bleuten b enzyl) -1H-1,2, ?-tr in a ο 1 enth K11 Q^

1-(2-Chlorobenzyl)-iH-1,2,3-triazol 100

Stärke CO

Pulverisierte Lactose 80

Talkum 20

Granulierung gewicht 2S0

Vereinige alle Bestandteile, mische sie und presse sie dann in Klumpen. MhIe die Klumpen in Granalien, die durch ein Sieb der Maschenweite 1,0-1,2 mm hindurchgehen. Presse dann die Granalien erneut in Tabletten unter Verwendung einer geeigneten Tablettenform, so daß jede Tablette 280 mg wiegt.

Kapsel, die 200 mg 1-(2-xhienylnethyl)-1II-1,2,3-tria zol enthält

1-(2-Thienylmethyl)-1£-1,2,3-triazol 200 mg

Pulverisierte Lactose 100 mg

D.T.S.-Kapseln ITr. 1000

Mische die Bestandteile, so daß der aktive Bestandteil in der gesamten Lactose gleichmäßig verteilt ist. Packe das Pulver in leere Gelatinekapseln ffr. 1.

Suspension, die 50 mg/5 ml an
2-(4-Bromobenzyl)-2H-1,2,3-triazol enthält

2-(4-3romobensyl)-2H-1,2,3-triazol Tragacanth

Amaranth

Wildkirschensirup

Destilliertes Wasser

Weiche das Tragacanth in ausreichend Wasser ein, so daß eine glatte Paste entsteht, und füge dann das 2-(4~Bromobenzyl)-2H-1,2,3—triazol und schließlich das Amaranth zu, das vorher in Wasser aufgelöst worden ist. Jiige dann den Wildkirschensirup und destilliertes Wasser bis zu einer Menge von 1000 ml hinzu.

10	■3" α
50	lh
10
60	ml
auf 1000	ml

BAD ORIQSNAl,

709818/1117

In~i.:Ierba.re Formulierung, die
^#Phenylpropyl)1Ebenrotri

#yppy
enthält unä die sich, rrür intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion eignet

1-(3'-riienylpropyl)-1E-benzotriazol 5^0 g

Chlorobutanol " 3,0 g

Propylenglykol 20,0 ml

I¹Ur Injektionen geeignetes Wasser auf 1000,0 ml

Vereinige die obigen Bestandteile, kläre sie durch. Filtration, fülle sie in Piiiolen, verschließe und behandle sie in einem Autoklaven.

Suppositorium, das 200 mg 1-(3-Nitrobenzyl)-1H-1,?,3-triazol enthält

1-(3-L~itrobenzyl)-iE-1,2,3-triazol 0,2 g

Kakaobutter - 1,8 g

Kake of Such. Nr. 100

Schmelze die Kakaobutter und dispergiere in der geschmolzenen Masse das 1-(3-Nitrobenzyl)-1H-1,2,3-triazolhydroch.lorid und rühre bis zur Gleichförmigkeit. Schütte die erhaltene geschmolzene Kasse in Suppositorienform und kühle. Entferne die Suppositorien aus der Form und verpacke sie.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

17 g (0,062 Hol) 1-(3-Phenylpropyl)-4,5-dicarboxy-1H-1,2,3-triazol ergaben bei Erhitzen auf 200-225⁰C und Destillation unter verminderten Druck von ungefähr 0,1 mm Hg 1-(3-Phenylpropy1)-1H-1,2,3-triazol. Das Produkt destillierte bei 128-129°C/O,15 mm Hg in Form einer farblosen Flüssigkeit. Diese Flüssigkeit verfestigte sich, augenblicklich beim Abkühlen und ergab einen weißen Feststoff, Fp 65-66°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(3-Phenylpropyl)-4-,5-cLicarboxy-1?>1_s2₉3-triazol wurde wie folgt hergestellt:

70 9 818/111? BAD ORIGINAL

Ein 2 1 fassender Dreihalskolben wurde mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkühler ausgerüstet. Zu einer gerührten Suspension von 65 g (1,0 Mol) Matriumazid in einem Gemisch aus 1 1 95%igem (V/V) Äthanol und 25 ml Wasser wurden 200 g (1,0 Mol) /-Phenylpropylbromid innerhalb 15 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24· st auf Rückfluß erhitzt. Eine 250 ml betragende Portion des Reaktionsgemische wurde dadurch zur Trockene eingedampft, daß das Lösungsmittel bei 4-5⁰C unter Wasserstrahlpumpenvakuum abgedampt wurde. Das Produkt, 27 g ^-Phenylpropylazid, eine gelbe Flüssigkeit, wurde unmittelbar in der nächsten Stufe verwendet.

Ein 500 ml fassender Dreihalskolben wurde mit einem mechanischen Rührer, einem Zugabetrichter, einem Thermometer und einem Rückflußkühler ausgerüstet. Zu einer gerührten Lösung von 19,1 g (0_t167 Mol) Acetylendicarbonsäure in 60 ml Aceton wurden 27 g (0,167 Mol) ^-Phenylpropylazid in 25 ml Aceton tropfenweise zugesetzt, iiachdem 15 snl der Azidlösung dem Re akt ions gemisch zugesetzt waren, wurde die Temperatur des Reaktionsgemische auf 55°C angehoben, worauf der Rest des Azids innerhalb 25 min zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durch Abstreifen des Lösungsmittels bei 4-5⁰C unter einem WasserStrahlpumpenvakuum zur Trokkene eingedampft. Das Produkt, 1-(3-Phenylpropyl)-4-,5-dicarboxy-1H-1,2,3-triazol, war ein blaßgelber Peststoff, Fp 117-120⁰C. Unikristallisation aus Wasser ergab einen weißen Feststoff, Fp 128-129°C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 31,8 g (O₉25 Mol) rohes n-Hexylazid in 200 ml Aceton x-zurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 28,52 g (0,25 Mol) Acetylendicarbonsäure in 200 ml Aceton bei Rückflußtemperatur zugegeben* Das Reaktionsgemisch wurde 24- st gerührt und auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wxrä.e unter einem Wasserstrahlpumpenvakuum bei 4-0⁰C zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende gelbe Öl wurde mit 200 ml 10%igem (G/?) wäßrigem Natriumhydroxid unter Kühlen in einem Eisbad alkalisch gemacht. Die Lösung wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 75 "Ql konzentrierter Salzsäur® angesäuert« Es wurde

709818/111?

ein roher weißer Feststoff, 9_i 5 g, Fp 9O-91°C, erhalten. Dieser !Feststoff, 1 -n-Eexyl-4,5-dicarboxy-iH-1,2,3-triazol, wurde durch Erhitzen in einem ölbad mit 210-220°G decarboxyliert. Das zurückbleibende Öl wurde unter vermindertem Druck destilliert. Dabei wurde eine farblose Flüssigkeit erhalten, die einen Siedepunkt von 134—135°C/3,8 mm Hg aufwies. Sie wurde als 1-(1-Hexyl) 1H-1,2,3-triazol identifiziert.

Beispiel 3

Zu 75 ml Aceton wurden 10,3 S (0,09 Mol) Acetylendicarbonsäure zugegeben. Diese Lösung wurde auf Rückfluß erhitzt, worauf 19,0 g (0,09 Mol) 2,5-Dichlorobenzylazid als Lösung in 70 ml Aceton tropfenweise zu der auf Rückfluß gehaltenen Lösung zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde über Ha ent auf Rückfluß gehalten und dann unter einem Wasserstrahlpumpenvakuum bei 40⁰C zur Trockene eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit Diäthyläther gewaschen, um nicht-umgesetzte Ausgangsmaterialien zu entfernen. Der Feststoff wurde filtriert. Es wurden 21»3 S rohes Material erhalten. Das rohe Produkt wurde aus einem Gemisch aus 95%igem (V/V) Äthanol und Wasser im Vol.-Verhältnis von 50:50 umkristallisiert, wobei ein weißer Feststoff, 1~(2,5-Dichlorobenzyl)-4,5-dicarboxy-1H-1,2,3-triazolhydrat, erhalten wurde, Fp 179-182°C.

Beispiel 4

Zu einer gerührten Lösung von 7,6 g (0,33 Mol) Natriummetall, das in I50 ml Methanol umgesetzt war, wurden 22,7 S (0,33 Mol) 1H-1,2,3-triazol in einer Portion zugegeben. 44· g (0,33 Mol) 2-Chloromethylthiophen wurden bei 5-1O⁰C tropfenweise zugesetzt, wobei zum Kühlen ein Eis/Wasser-Bad verwendet wurde. Ha ch beendeter Zugabe des Halogenids und nach Wegnahme des Eisbads stieg die Reaktionstemperatur allmählich auf 39°C und fiel schließlich wieder auf Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 24 st gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch einen gesinterten Glastrichter filtriert, um das Natriumchlorid zu entfernen. Das Filtrat wurde unter einem Wasserstrahlpumpenvakuum bei 40⁰C zur Trockene eingedampft. Dabei wurde eine £el-

709818/1 117

be Flüssigkeit als Rückstand erk^lhen. ITieärigsieäen.io Vo;·^.-reiiiigungen wurden durch. Vakuumdestillation der gelben ι-iü;-;.:: i ·;-keit entfernt. Der Rückstand ίκ ΊορΓ warde auf einer 3ilic'.^cl-G-Kolonne chromatografiert. Lie Friktionen wurden mit Ξβ·π.:ο1 eluiert. ITacn Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein bräunlicher Feststoff erhalten. Eine Tekuumsublimation mit Wärme ergab 1-(2-2hienylmethyl)-1H-1,2,3-triazol, Fp 55-57,5°C.

Beispiel 5

Zu einer gerührten Lösung von 7_?1 S (0,13 Mol) ITatriurrinethexid in 50 ml Methanol wurden 9,1 g (0,13 Hol) IH-1,2,3-Tria.üol in einer Fortion zugegeben. Zu dieser Lösung wurden in einer Portion 19,0 g (0,13 Mol) 3-Kethylbenr.ylChlorid zugesetzt. Das Eeaktionsgemisch wurde 24 st bei Rauratemperatür gerührt. Das lceaktionsgemisch wurde durch einen gesinterten Glastrichter filtriert, um Natriumchlorid zu entfernen. Das Filtrat wurde unter einem Ifesserstrahlpumpenvakuum bei 40⁰C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, '-s~z. niedrigsiedende Fraktionen zu entfernen. Der Rückstand im. lOpf wurde mit Methylenchlorid trituriert, und der Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde aus einem. Gemisch aus Benzol/Petroläther (Kp 60-110⁰C) umkristallisiert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Es wurde 1-(3-^ethylbenzyl)-iH-1,2,3-triazol, Fp 66,5-67°C, erhalten.

Beispiel 6

Zu einer gerührten Lösung von 5₅9 g (0,3 Mol) Uatriusmietall, das in I50 ml Methanol umgesetzt worden war, wurden 20,7 g (0,3 Mol) 1H-1,2,3-Triazol in einer Portion zugegeben. Zu dieser Lösung wurden 56»δ g (0,3 Mol) 3-Iiitrobenzylchlorid in einer Fortion bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24- st bei Raumtemperatur gerührt und zur Entfernung von ITatriumchlorid durch einen gesinterten Glastrichter filtriert, vorauf das Filtrat unter einem VJasserstrahlpumpenvakuum bei 40⁰C zur Trockene eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, und die Cr.lorof v"■·>':? V..'c:it wurde zweimal mit IvVisr.er gewaschen. Die organische Schicht wurde über NaoSO^, getrocknet

709818/1117

BAD ORIGJNAL

und nitriert, -und. aas FiItrat wurde zur Trockene eingedampft, ler Rückstand wurde mit Diäthyläther trituriert, filtriert und mit Hexan gewaschen. Der Pest stoff wurde bei 13O-135°C/O,1 ma Hg subliiniert, und das anfängliche Sublimat wurde abgewaschen, bis der feststoff zu sublimieren begann. Der sublimierte Feststoff wurde aus 25 ml siedendem Methanol umkristallisiert, wobei ein blaßgelber Feststoff, Fp 97-97,5⁰C, erhalten wurde. Dieser wurde als 1-(3-Nitrobenzyl)-iH-1,2,3-triazol identifiziert.

Seispiel 7

Zu einer gerührten Lösung von 1,9 g (0,08 Mol) Hatriummetall, das in 60 ml Methanol aufgelöst worden war, wurden 5»7 S (0,08 Mol) IH-1,2,3-Triazol bei einer Temperatur etwas über Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf 19,5 g (0,08 KoI) 1-(2-Chlorophenyl)äthylchlorid allmählich zugesetzt wurden. Dann wurden 10 ml Diäthyläther zugesetzt, um die Auflösung des Ealogenids zu unterstützen. Das Reaktionsgemisch wurde 72 st bei Raumtemperatur gerührt« Das Reaktionsgemisch wurde dann durch einen gesinterten Glastrichter filtriert, um ITatriumchlorid zu entfernen. Das FiI-trat wurde unter einem Wasserstrahlpumpenvakuum bei 40⁰C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und eine zusätzliche Menge Natriumchlorid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, und das zurückbleibende Öl wurde unter vermindertem Druck destilliert. Eine gelbe Flüssigkeit, die bei 4C-43°C (0,4 mm Hg) destillierte, wurde auf einer Silicagel-G-Eolonne chromatografiert, und die Fraktionen wurden mit Benzol und 3enzol/Diäthyläther eruiert* Eine nahezu reine Fraktion wurde erneut auf einer Silicagel-G-Kolonne chromatografiert und mit Diäthyläther eluiert. Es wurde eine hellgelbe Flüssigkeit, die als 1-[(2-Chlorophenyl)-äthyl]-1H-1,2,3-triazol identifiziert wurde, als Produkt erhalten»

Berechnete Analyse für C₁₀H₁₀IT₃Cl (JKr 207,6): C 57,84 %;

H 4₉85 %; H 20,23 %; Cl 17,07 %. Gefunden: C 57,62 %; H 4,72 %i Έ 19_S88 %; Cl 17

709818/1117 bad original

Beispiel 8

Zu einer gerührten Lösung von 1,8 g (O,O?9 Mol) Natriummetall, das in 25 ml Methanol umgesetzt worden war, wurden 5»4- g (0,079 Mol) 1H-1,2,3-Triazol in einer Portion zugegeben. 18,7 g (0,079 Mol) OL-(2-Chlorophenyl)"benzylchlorid wurden in einer Portion zu dieser Lösung zugesetzt. 10 ml Diäthyläther und 10 ml Benzol wurden zugegeben, um die Auflösung des Halogenide zu unterstützen. Das Reaktionsgemisch wurde 24 st bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch einen gesinterten Glastrichter filtriert, um Natriumchlorid zu entfernen. Das Filtrat wurde unter einem Wasserstrahlpumpenvakuum bei 40⁰C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform trituriert, und der Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, und die zurückbleibende Flüssigkeit wurde in Vakuum destilliert, um niedrigsiedende Verunreinigungen zu entfernen. Der Rückstand im Topf wurde auf einer Silicagel-G-Kolonne (1,25 χ 38 cm) chromatografiert, und die Fraktionen wurden mit Benaol eluiert. Es wurde ein leicht bernsteinfarbener Feststoff, Fp 94-96°C, als Produkt erhalten und als 1-[a-(2-Chiorophenyl)benzyl3 -1H-1,2,3-triazol identifiziert.

Beispiel 9

Zu einer gerührten Lösung von 3₉4- g (O₉15 Mol) Natriummetall, das in I50 nl Methanol umgesetzt worden itfa^j wurden 1O₉4 g (0,15 Mol) 1H-1_i2₉3-Triazol in einer Portion zugegeben. Dann wurden 29<,3 g (O9I5 Mol) 39^=D±ehlQPObenzylehl©rid in einer Portion sugesetzto Das Reaktionsgemiseh wurde 24- st bei Raumtemperatur gerührt und dann durch einen gesinterten Glastrichter filtriert, um Natriumchlorid zu entfernen» Das Filtrat i-rarde unter einem ¥asserstrahlpuapenvakuum "bei 40⁰C zur !Trocken® eingedampft«, Es wurde eine wolkige viskos© Flüssigkeit '©snaltea.«, Dieses Material xfurde mit Methylenchlorid estr-ahiert, tma eine zusätzliche Menge ITatriumcIilorid wurde abfiltriert „ Das Piitrat wurde zur Trockene eingedampfte Die zurückbleibend© Flüssigkeit verfestigte sich teilweisec Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Diätliyläther gewaschen» Dieser weiße Feststoff wurde ia Yakuum unter Erhitzen sublimiert uni dann auf einer Silicagel-G-Eolonne cliroaatograxierto Die Fraktionen wurden nit Mathanol/Diäthjrl-

?©S818/t 1 1?

äther (Vol.-Verhältnis 5ϊ95) eluiert. Auf diese Weise wurde 1-(3i4-Dichlorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol erhalten, Fp 85-87⁰C.

Beispiel 10

Zu einer gerührten Lösung von 3»4- S (0* 15 Mol) Natriummetall, das in 175 ml Methanol umgesetzt worden war, wurden 10,4 g (0,15 Mol) 1H-1,2,3-Triazol in einer Portion zugegeben. Diese Lösung wurde I5 min gerührt und dann auf 1O°Ö abgekühlt. Dann wurden in einer Portion 28,06 g (0,15 Mol) o-Chlorοcinnamylchiorid zugegeben. Es bildete sich augenblicklich eine Ausfällung. Das Reaktionsgemisch wurde 60 st bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch einen gesinterten Glastrichter filtriert, um Natriumchlorid zu entfernen. Das FiItrat wurde unter einem Wasserstrahlpumpenvakuum bei 40⁰C zur Trockene eingedampft, wobei eine gelbe Flüssigkeit mit etwas Feststoff erhalten wurde. Dieses Material wurde mit Wasser gewaschen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser abgekühlt, abgetrennt und über wasserfreiem MgSO^ getrocknet. Magnesiumsulfat wurde durch Filtration entfernt, und das FiI-trat wurde zur Trockene eingedampft. Dabei wurde eine gelbe Flüssigkeit erhalten. Niedrigsiedende Verunreinigungen wurden unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand im Topf wurde in 50 ml Diäthyläther aufgelöst. Bei Zugabe von 50 ml Hexan zu der ätherischen Lösung wurde ein gelber Feststoff erhalten. Dieser Feststoff wurde unter Erhitzen in Vakuum sublimiert und dann auf .einer Silicagel-G-Kolonne chromatografiert, worauf die Fraktionen mit Äther eluiert wurden. Die nahezu reinen Fraktionen wurden zur Trockene eingedampft, wobei ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde wieder unter Vakuum sublimiert, wobei 1-(2-Chlorocinnamyl)-1H-1,2,3-triazol erhalten wurde, Fp 37-38⁰C₀

Beispiel 11

Zu einer gerührten Lösung von 3₅4 g (0,15 Mol) Natriummetall₉ das in 100 ml Methanol umgesetzt worden war, wurden 10,4 g (0,15 Mol) 1H-1,2,3-Triazol in einer Fortion zugegeben. Diese Lösung wurde 10 min gerührt_s worauf dann 33»3 g (O₉15 Mol) 8-3romomethylchinolin allmählich in einer Portion zugesetzt wurden. Dann

709818/1117

wurden v/eitere 100 ml Methanol zugegeben, um die Löslichkeit; j..i unterstützen. Das Reaktionsgeraisch wurde 72 st bei iiaumtemper;\- tur gerührt. Das Eeaktionsgemisch wurde dann in 250 ml Wasser geschüttet, und das organische ü\£terial wurde mit 2SO al Chloroform extrahiert. Die Chlor ο form schicht wurde 5mal mit V/asser gewaschen, um Natriumbromid zu entfernen. Die organische £chicht wurde über MgSO^ getrocknet und filtriert, und das Chloroform wurde unter einen Wasserstrahlpumpenvakuum bei 4-0⁰C abgesaugt. Die zurückbleibende Flüssigkeit, die sich beim Abkühlen auf Raumtemperatur verfestigte, wurde mit Äther trituriert, und der Feststoff wurde abfiltriert. Bei Vakuumsublimation unter Erhitzen wurde 8-(1H-1,2,3-'Triazol-1-ylmethyl)-chinolin erhalten, Fp 72-75°C

Beispiel 12

Zu einer gerührten Lösung von 3j4- g (0,15 Mol) Fatriummetail, das in 125 ml Methanol umgesetzt worden war, wurden 10,4· g (0,15 Mol) 1H-1,2,3-Triazol in einer Portion zugegeben. Dann wurden allmählich 34-, 4 g (0,15 Hol) 2-lie thoxycarb ony Ib enzylbromid zu dieser Lösung bei Raumtemperatur zugesetzt, «ach beendeter Zugabe stieg die Temperatur allmählich auf 5O⁰C, wobei ein Wasserbad verwendet wurde. Das Reaktionsgeirisch wurde 24- st bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch einen gesinterten Glastrichter zur Entfernung von Natriumbromid filtriert, worauf das Filtrat mit Chloroform extrahiert und 4mal mit gleichen Volumina Wasser gewaschen wurde. Die Chloroformschicht wurde über MgSO^ getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde unter einen Vasserstrahlpumpenvakuum bei 40°C zur Trockene eingedampft. Die zurückbleibende Flüssigkeit wurde dann mit Diäthyläther trituriert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit; Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet. Dabei wurde 1-(2-Metrhoxycarbonyrbenzyl)-1H-1,2,3-triazol, Fp 84-85°C_s erhalten.

Beis-piel 13

Zu einer gerührten Lösung von 2,1 g (0,09 Mol) Fatriummetall, das in 100 ml Methanol umgesetzt worden war, wurden 6,1 g

^709818/1117 BADORiGINAL

(0,09 Hol) 1H-1,2,3-Triazol in einer Portion zugegeben. Dann wurden allmählich zu dieser Lösung bei Raumtemperatur 26,4 g (0,09 Hol) 2-Jodobenzylbrcmid zugesetzt. Schließlich wurden 100 ml Methanol zugegeben, um die Löslichkeit des Ealogenids zu unterstützen. Das Reaktionsgemisch, wurde dann 24 st bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch unter einem VJa ss er strahlpump envakuum bei 40⁰G zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, und das Natriumbromid wurde abfiltriert. Das Eiltrat wurde über rlgSO^ getrocknet, und das Chloroform wurde unter einem Wasserst i-ahlpump envakuum bei 40⁰C abgestreift. Das zurückbleibende Cl wurde mit Diäthyläther extrahiert, und die ätherische Schicht wurde abdekantiert. Es wurde eine feste Ausfällung erhalten, wenn eine kleine Henge Hexan zu der ätherischen Lösung zugegeben wurde. Lieser gelbe !Feststoff wurde unter Vakuum sublimiert. Dabei wurde 1~(2-<Todobenzyl)-1H-1,2,3-triazol erhalten, Fp 62,5-65,5⁰C. '

Beispiel 14

Zu einer gerührten Lösung von 23,5 g (0,435 KoI) ITatriummethoxid in 150 ml Methanol wurden 15,0 g (0,217 Mol) 1E-I,2,3-Triazol in einer 'Fortion zugegeben. Nachdem das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurden 35_?7 S (0_t217 Mol) 2-Chloromethylpyridin-hydrochlorid in einer Portion zugegeben, worauf das Gemisch über Nacht gerührt wurde» Das Reaktionsgemisch wurde durch einen gesinterten Glastrichter zur Entfernung von Natriumchlorid filtriert. Das iiltrat wurde unter einem Wasserstrahlpumpenvakuum bei 40⁰C zur Trockene eingedampft und mit Chloroform extrahiert» Die organische Schicht wurde 2mal mit Wasser gewaschen, über NaoSO_a getrocknet und filtrierte Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft= Der Rückstand xirurde auf einer Kolonne von 60 χ 3 cm mit Silicagel G, das sich für eine trockene Kolonne eignete, trocken ciiromatografiert, und die Fraktionen wurden mit Diäthyläther eluierto Die Fraktionen₃ welche das 2-substituierte Isomer enthielten (festgestellt durch. Dünnschichtchromatografie (TLG) Silieagel GP/Äther«, R^ = 0,65-0,7), wurden vereinigt m.-l bei 63~66°C/0,1 mm Hg destilliert. Dabei wurde 2-(2-Py-I''ylrot-hyl)-2H-1,2,3-triazol erhalten.

709818/1117 bad original

Beispiel 1?

Zu einer gerührten Lösung von 12,7 g (0,217 Mol) ITatriummethoxid in 100 ml Methanol wurden 15,0 g (0,217 KoI) 1E-1,2,3-TriHZol in einer Portion zugegeben. 4-3,4- S (0,217 KoI) y-Chlorop-fluorobutyrophenon wurden i:a einer Fortion bei Raumtemperatur zuresetst. Das Gemisch wurde 24 st bei Raumtemperatur gerührt. Dac lit.-aktionsgemisch wurde durch einen gesinterten Glastrichter filtriert, und das Filtrat wurde unter einem Wasserstralilpusipenvakuum bei 40⁰C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kolonne von GO χ 3,8 cm, die mit einem für Trockenkolonnenchromatografie geeigneten Silicagel G gefüllt war, chromatografiert, und die Fraktionen wurden mit Diäthylätiier· und Ither/Kethancl (Vol.-Verhältnis 75:25) eluiert. Die Fraktionen, welche das 1-substituierte Isomer (festgestellt durch TLC Silicagel GF/lther, ll_f = 0,25) enthielten, wurden unter vermindertem Druck* in Vakuum sublimiert. Als Produkt wurde 1-[3-(p-Fluorobenzoyl)propyl]-1E-1,2,3-triazol erhalten, Fp 68-69,5°C

Die .Fraktionen, Vielehe das 2-substituierte Isomer (festgestellt durch TLC Silicagel GF/Äther, R^ = 0,5) enthielten, wurden erneut auf einer identischen Kolonne mit Benzol als Sluiermittel chromatografiert. Die Fraktionen, welche das 2-substituierte Isomer (festgestellt durch 'ILC) enthielten, wurden bei SO-IOO⁰C/ 0,". mm Eg sublimiert. Das Sublimat wurde abgewaschen und verworfen, bis durch TLC festgestelltes nahezu, reines 2-substituiertes Isomer sublimierte. Dieses Katerial wurde nochmals bei 75-80°C/0,1 mm Hg sublimiert, wobei ein weißer Feststoff, Fp 46-48°C, erhalten wurde, der als 2-[3-(p-Fluorobenzoyl)propyll-2E-1,2,3-triazol identifiziert wurde.

Beispiel 16

Zu einer gerührten Lösung von 2,3 g (0,10 KoI) Hatriummetall, das in 60 ml Kethanol umgesetzt worden war, wurden 6,9 g (0,10 KoI) 1H-1,2,3-Triazol in einer Portion zugegeben. 25,0 g (0,10 KoI) 2-TrifluoromethyrDenzylbromid wurden allmählich zu dieser Lö~uiv·; bei liaurritempcri tür zugegeben. Das Reaktionsge-

709818/1117

misch, wurde 24 st "bei Räumt eiap era tür gerührt und dann durch einen gesinterten Glastrichter filtriert, um Natriumbromid zu entfernen. Das Filtrat wurde unter einem Wasserstrahlpumpenvakuum "bei 40⁰C zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit Chloroform trituriert, worauf ein Feststoff abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, und das zurückbleibende öl wurde unter vermindertem Druck destilliert. Die Fraktionen, die bei 34— 66°C/0,15 mm Hg destillierten, wurden vereinigt und auf einer Silicagel-G-Kolonne chromstografiert, wobei mit Hexan und einem 50:50~Volumengemisch aus Hexan und Diäthyläther in der angegebenen Reihenfolge eluiert wurde. Es wurde eine blaßgelbe Flüssigkeit, die als 2-(2-Trifluoromethylbenzyl)-2H-1,2,3-triazol identifiziert wurde, aus dem Diäthyläther/Eexan-Eluat erhalten.

Berechnete Analyse für C₁₀EgN₅F₅ (MG 227,2): C 52,87 %\

H 3,55 %i H 18,49 %; F 25,09 %. Gefunden: C 52,82 %; H 3,79 %; N 18,29 %; F 24,84 %.

Beispiel 17

Zu einer gerührten Lösung von 28 g (0,50 Mol) Natriummethoxid in 300 ml Methanol wurden 59,5 g (0,50 Mol) 1H-Benzotriazol in einer Portion zugegeben. Dann wurden 92,5 g (0,5 Mol) Phenäthylbromid zum Reaktionsgemisch in einer Portion zugesetzt. Schließlich wurde das Reaktionsgemisch 6 st gerührt und auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der Feststoff wurde abfiltriert. Das rohe Produkt wurde mit 200 ml Wasser gewaschen, um Natriumbromid zu entfernen. Das Produkt, 2-Phenäthylbenzotriazol, ergab nach Umkristallisation aus Methanol einen weißen Feststoff, Fp 77-78"

^!OC.

Das ursprüngliche Filtrat (Methanol18sung) wurde auf 100 ml konzentriert und filtriert. Das Filtrat wurde durch Abstreifen des Lösungsmittels bei 50⁰C unter einem Wasserstrahlpumpenvakuum zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende Material wurde unter vermindertem Druck bei 120-122⁰C und 0,10 mm Hg destilliert. Das destillierte Produkt wurde auf einer Silicagel-G-Kolonne chromatografiert und mit Methylenchlorid/Diäthyläther

709818/1 1 17

(Vol.-Verhältnis 90/10) eluiert. Dabei wurde 1-Phenätiiy!benzotriazol erhalten, Pp 35-36⁰C.

Beispiel 18

Zu einer gerührten Lösung von 2,8 g (0,12 Mol) lüiatriummetall, das in 75 ml Methanol umgesetzt worden war, wurden 14-,3 S (0,12 Mol) 1E-Benzotriazol bei einer etwas höheren Temperatur als Raumtemperatur zugegeben. Dann wurden bei 40°0 23,5 g (0,12 Mol) 2,6-Dichlorobenzylchlorid zugesetzt. Das Sesktionsgemisch wurde 5 st auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgeaiisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf der Feststoff ■abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde auf einer Silicagel-S-Kolonne chromatografiert und mit Chloroform eluiert. Dabei wurde 1-(2,6-Dichlorobenzyl)benzotriazol erhalten, Fp 133-135°C.

Beispiel 19

35,1 g (0,21 Mol) o-Chlorobenzylazid und 1?,2 g (0,21 Mol) 3-Hexin wurden 5 Tage in 125 Eil Toluol gerührt und auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und das nicht-umgesetzte 3-Hexin wurden unter Erhitzen und unter einem Wasserstrahlpumpenvakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde destilliert, wobei zwei Fraktionen erhalten wurden. Die erste Fraktion, Kp 62-64-⁰C/ 0,3-0,35 mm Hg wurde durch Infrarotspektrum als das Azidausgangsmaterial identifiziert. Die zweite Fraktion, Kp 157-171⁰C/ 0,3-0,35 mm Hg, wurde erneut durch eine 15 cm-Vigreaux—Kolonne bei 14-7-14-8°C/0,25 mm Hg destilliert, wobei eine blaßgelbe Flüssigkeit erhalten wurde. Sine Portion des Destillats wurde in 100 ml Diäthyläther aufgelöst, und ECl-Gas wurde in die Lösung eingeblasen, bis die Ausfällung zu Ende war. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und mit Luft getrocknet, wobei ein blaßgelber Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde aus 50 ml Aceton umkristallisiert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der in E2O suspendiert, mit Ka^CO^ auf ungefähr pH 10 alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit HoO gewaschen, über MgSO. getrocknet und einer Entspannungsverdampfung unterworfen. Der Rückstand wurde in Vakuum getrocknet, wobei eine

709818/1 1 17

leicht wolkige farblose Flüssigkeit erhalten wurde, die als 1-(2-Chlorobenzyl)-4,5-diäthyl-1H-1,2,3-triazol identifiziert wurde.

■Berechnete Analyse für C₁₇H₁₆U₇Cl (HG 249,7): C 62,52 %; H 6,46 >; Π 16,82 %. Gefunden:^C 62,54 %; K 6,55 %.

L'ei.i-piel 20

50,3 g (0,3 riol) o-Chlorooenzylazid und 25,8 g (0,3 rlol) BiVC-2-in-1,4-diol wurden 24 st in I50 ml Toluol gerührt urv au^r Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter einem v.'asserstratlpusipenvakuuia abdestilliert, und der Rückstand v-^e siit Hexan trituriert, wobei ein Feststoff gebildet vurde. 3er 5¹GHtstcff wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. Jer trockene Peststoff wurde in 300 ml Methanol aufgelöst und 0,5 st mit J g Satfärbungskohle gekocht. Las Gemisch wurde abgekühlt und Cireizt auf eine Kolonne von aktiviertem Silicagel G- mit den Abi-'ef.sungen "I5 x 3»8 cm gegossen und mit weiteren 300 al !!ethanol eluiert. Das "Yolumen vnirde auf I50 ml verringert, und 6GO nl rääthyläther wurden zugegeben, worauf das Gemisch in einem Irockeneis/Aceton-Bad unter Rühren zum Zwecke der Verfestigung Kbuelrühlt wurde. Der feststoff wurde kalt abfiltriert, mit Llätlv/l."eher und dann Hexan gewaschen und schließlich an der luft getrocknet. Der !Feststoff wurde 2mal aus 60 ml Aceton uiükristc Z lisiert. Ler i⁷est.«stoff wurde in I50 ml Aceton aufgelöst, mit 1 g EntfärbungBkohle gekocht und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde auf 60 ml konzentriert und abgekühlt. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Dabei wurde 1-(2-Chlorobenzyl)-4,5-bis-(hydro:-^7nethyl)-1H-1,2,3-triazol erhalten, Fp 92,5-93°C.

21

36,6 g (0,36 KoI) Phenylacetylen und 30,0 g (0,18 Mol) o-Chlorobenzylazid wurden in 175 &1 Toluol 24 st gerührt und auf /"ic" fluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem 'Trockeneis/.i ton-Bad abgekühlt und kalt filtriert, um das meiste 4—Phenylisoaer zu entfernen. Das Filtrat wurde unter einem Wassers-;!·- :i

709818/1 117

BAD ORIGINAL

- 2fr -

ν.

pui.-.per-vf.'c-u;:.* "bei -'',-G⁰G zur trockene eingedampft, und der laiok-.-tnnJ v'UT'-ie in Vakuum destilliert. Die Fraktion hatte einen Kp vc-21 1';j-1-^r.⁷-°C/O,1 mm lic und verfestigte sich beim abkühlen. ber - ^:i-::1;ntofΓ v;urde aus 300 ml i-etroläther (Kp 60-TIO⁰C) umkriatalliijiert, wobei ein weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 77-79"'3 erhalten wurde, der als 1-(2-Chlorobenzyl)-5-phenyl-^H-i,2,3-triazol identifiziert wurde.

Lie in den Beispielen 1 [Verfahren (1)U , ¹^ [Verfahren (2)j , 17 [Beispiel (-"C] oder 19 [Verfahren (3)] beschriebenen Verfahren vairden vilelerholt, wobei die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet und die in den Tabellen I, II und III beschriebenen Verbindungen der Beispiele 22-64 erhalten wurden:

TA3KLLE I

|ΓΊι
ί

Bei spiel	r3	Ve T- fahren	Fußnote zur Reinigung	Fp (0C) oder Kp (0C) bei mm/Hg
22	DD c.	(D	1	60-61
23	0-FC6H4CH2-	(2)	1	I33-I34 (0,6 mm)
2k	Hi-CP5CgH2JCH2-	(2)	1	110-111 (0,05 mm)
25	P-FC6Hj4COCH2-	(2)	2	156-158
26	P-FCgH21COCH2CH2-	(2)	2	91,5-93
27	IJi-ClCgH2JCH2-	(2)	1	61-62
28	0-CH3OCgH21CH2-	(2)	1	132-133 (0,075 nun)

709818/1 1 17

BAD ORIGINAL

von Tabelle I

Bei	3	Ver	Fußnote zur	Fp (C"J) oder
spiel		fahren	Reinigung	up ν. ^J 361 mm/.'ic
29	CgH11CH2-	(2)	3	85-86
30	0-ClCgH14CH2-	(2)	1 ·	65-66
31	Hi-FCgH14CH2-	(2)	1	63-64
32	2,6-Cl2C6H3CH2-	(2)	4	116-117,5
33	2,5-Cl2C6H3CH2-	(1)	4	. 91-92,5
34	2,3,6-Cl3C6H2CH2-	(2)	4	83-89,5
35	2,3-Cl2C6H3CH2-	(1)	4	83,5-85
36	P-CF3C6H24CH2- m	(2)	1,4	52,5-53,5
37	0-BrCgH14CH2-	(2)	4	63-64,5
38	0-CF3CgH14CH2-	(2)	1,4	32-34
38a	C6H5CH2CH2-	(2)	1 '	136-138 (0,4- mm)
38B	0-ClCgH5OCH2CH2-	(1)		46-48
39	6 4 2	(2)	4	102-104
40	0-ClCgH14 (CH2 )3-	(D	1,5	110-112 (0,1 mm)
41	0-ClCgH14 (CH2 )5-	(2)	6,7
42	m- BrC r H ,,CH0- O H d	(2)	8	54-56
43	0-NO2CgH14CH2-	(2)	6	114-116
44	2,4-Cl2C6H3CH2-	(2)	8	73-75
45	0-CH3C6H14CH2-	(2)	8·	56-57
	CH2-
46	COr01	(2)	9	99-101

709818/1117

BAD ORIGINAL

ΤΛ3ZiLiJ II

-N

.K-R

Bei spiel	C6H4CH2CH2~	Ver- ■ fghr-en	Fußnote zur Reinigung	.Fp (0G) oder Kp (0C) bei mra/tlg
47	In-CF3C6H4CK2-	(2)	1	75-77 (0,3 !Hm )
48	0-FC6H4CH2- ^	(2)	1,5	58-6Ο (0,05 mm)
49	C-BrC6H4CH2-	(2)	1,10	63-34 (0,55 mm )
50	P-CF3C6H4CH2-	(2)	10	84-86 ! (0,05 mm )
51	2,6-Cl2C6H3CH2-	(2)	11,1	8C-83 (1 min)
52	P-BrC6H4CH2-	(2)	10,1	56-57
53	0-ClC6H4CH2-	(2)	10,4	70-71
54	p-FC6H:,CO(CH2)2-	(2)	1,6	84-86 j (0,1 mm)
55	^χ~ό 4 2	(2)	6,2	91,5-93
56	m f* TT jO Tt /*i tt ^m Ul^O X*-y Vy £"**lr Vy Xi^	(2)	1,10	40-42
57	P-FC6K4COCH2-	(2)	1,12	72-73 (0,15 mm )
53	^ ΰ υ6 4 2	(2)	2	120,5-122
59	(2)	10,4	70-71

709818/1117

.¹Al::..! ϊ.Λ III

-N

R-

spiel	C6H5CE2CH2CH2-	,-1 Jti	enylen	Ver rohren	Fußnote zur Rei nigung	Fp (0C) oder Kp (0C) bei mm/Hg
60	0-ClC6H^CH2-	Butadi	W	(2)	13	(0,3 mm )
61	2,3-Cl2C6K3CH2	t> 5	CCOH	(3)	Ik	85-86
62	B-CP3C6H^CH2-	COOH	CCOH	(3)	15	I87-I89
63	0-ClC6H4CH2	COOH	COOK	(3)	16	155,5-157
64	COOH	(3)	16	I6O-I62

Fußnoten zu den Tabellen I, II und III

1. Destillation

2. Ümkristallisation aus Äthanol

3. Umkristallisation aus Cyclohexan

4. Sublimation

5. Chromatografie auf Silica unter Verwendung von Benzol/Äther

6. Chromatografie auf Silica unter Verwendung von Äther

7. Berechnet für C₁₅IL₁₆N₅Gl: C 62,52 %; H 6,41 %\ Ή 16,83 %; Cl 14,19 %. Gefunden: C 62,39 %; H 6,41 %; Έ 16,34 %\

Gl 14,16 %.

8. Sublimation von Feststoff aus Äther/Hexan

9. Sublimation von Feststoff aus Äther

10. Chromatografie auf Silica unter Verwendung von Benzol

11. Chromatografie auf Silica unter Verwendung von Cyclohexan/ Äther

12. Chromatografie auf Silicn unLer Verwendung von !'!ethanol

709818/1117

13. Chromatografie auf Silica unter Verwendung von Kethylenchiorid

14. ümkrir-; ionisation aus Fe trol.'·, trier
15» ^kristallisation aus Athsnol/V/asser 16. Umkristallisation aus Äthanol

Das im ersten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das entsprechende Ausgangsmaterial verwendet wurde und wobei die Decarboxylierung bei 160-175°C durchgeführt wurde, um 1-(1-PhenäthyI)-IH-I,2,3-triazol als weißen Feststoff herzustellen, Pp 48-50⁰C.

Beispiel 66

Das in Beispiel 20 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 1-(2-Glilcrophenyl)äthylazid und But-2-in als Aus gangs materialien verwendet wurden. Dabei wurde 1-[i-(2-Chlorophenyl)-äthy1]-4,5-dinethyl-iH-1,2,3-triazol erhalten, Pp 79-80⁰C.

Beispiel 67

Bas in Beispiel 20 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 1-(2-0hlorophenyl)äthylaz,id und Hex-3-in als Äusgangsmaterialien verwendet wurden. Eabei wurde 1-[i-(2-Chlorophenyl)-äthyl]-4,5-diäthyl-1H-1,2,3-triazol als gelbe Flüssigkeit mit einem Brechungsindex von 1,54321 bei 20⁰C erhalten.

Beispiel 68

Das in Beispiel 20 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 1-Ihen3'^rläthylazid und Hex-3-in. als Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Dabei Xirurde 1-(1-Phenyläthyl)-4,5-diäthyl-1H-1,2,3-triazol erhalten, Fp 78-79°C.

Beispiel 69

Zu einer Suspension von 30,5 £ (0,7 Mol, 57 % (G/G) in Öldispersion) _"--triu_;::.hydrid in ■' "" .1 "i H thy lather wurden 6 ml i'itha-

709818/1117

BAD ORIGINAL

nol langsam zugegeben. Dann wurden 50 g (0,7 Γ-οΐ) 1:1-1,2, J-Triazol tropfenweise zugesetzt, wobei vias ReaktionsA'emi'.-c··; ..,ι Γ Rückfluß gehalten wurde. Das Re^ktionsgemisch wurde 1 st; ,iei Raumtemperatur gerührt, weitere 200 ml Diäthyläther wurden zugesetzt, und dann wurde 3 st unter Rückfluß gerührt. Das ".U.nktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und 2 r.;l ■.Shnnol wurden vorsichtig zugesetzt. 100 ml Diäthyläther vrarnon zugegeben, und die Lösung wurde filtriert, und der i-'estntoff vnirde mit 200 ml Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das Natriumsalz von 1H-1,2,3-Triazol wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

Zu einer Lösung von 13,7 S (0,15 I-ol) Iiatrium-1 H-1,2,3-triaaol in 150 ml Äthanol/Wasser (YoI.-Verhältnis 1:1) warden 31,^ g (0,15 KoI) Ct-Kethyl-2,5-dichlorobenzyiChlorid tropfenweise zugesetzt. Das Heaktionsgemisch wurde 24 st auf 2ückfl'i3 erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch v/urde von einem gummiartigen !"laterial abdekfintiert, und die Plüspigkeit wurde mit I50 ml V/asser verdünnt und mit I50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde 2mal mit "wasser gev;asehen und über KgSO^ getrocknet. ITachder: ^3 Trockn\mgsr:ittel abfiltriert und das Chloroform unter einem "Jasserstralilpiiapsnv^kuum entfernt worden war, wurde der ."rückstand auf einer trockenen Kolonne von Silicagel G chromatografiert. Hexan und dann 'Dläthyläther vrirden in dieser Reiher.folge als Eluiemittel verwendet. Dabei wurde 1-[i-(2,5-Dichlorophenyl)äthylJ-Ui-I,2,3-triazol als weißer Feststoff erhalten, Fp 52,5-5?,5°C.

Das in Beispiel 69 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wiederholt, wobei die in der folgenden Tabelle IV genannten Verbindungen der Beispiele 70 bis 74· erhalten wurden.

TABaLLB TV

Ν'

7 0 9 8 1 8 / 1 Π 7 _BAD original

Beispiel	R3	;rP cc)	Fußnote
70	PhCH=CHCK2-	81,5-82	1
	CH
71	111-CF3-PhCH -	68-70
	CH3
72	2,6-Cl2PhCH-	58-59
73	o-Cl-PhCH-		2
	"CH-.
T-i	P-Cl-PhCK-	56-57

1. üiglyn wurde als Lösungsmittel verwendet

2. Das Produkt wurde durch Ohx-or.e.co Traf ie auf 3ilic&

gereinig IT "-,

Beispiel 75

t.

Berechnet für Cl 15,99 %. Ge

ei 15,87 %.

den

y ^G 59,60 ;"ί; Η 5 59,40 %; H 5,S9 7

39 ml (C,63 XoI) Propiolsäure wurden in 600 ml Aceton gerührt und auf Ioickilu2temperatur erhivst. 114,3 g (0,63 KoI) 1-(2-OhlorophenyDäf.iy-- zla v:i:r"cn tropfenweise innerhalb von 20 min zujegeoen. Üas ^eaktions^emicch v^r-le gerührt und 24 st auf 2ückflu2 erhitzt und dann unter einem V/asserstrahlpunpenvakTiun bei 40⁰C zur- Tx-ockene ein£:edair,pft. Z-er Rückstand wurde abgekühlt und mit 300 ml eines Gemische aus Äther und Hexan im VoI.-Verhältnis 1:4 trituriert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, ümkristallisation aas ^thylacetat ergab 1-(2-ChloropLe-'nyl)äthyl-4-carooxy-111-1,2,J-^iSrOl, Fp 150⁰C (unter Zersetsun..).

709818/1 1 17

BAD ORiGiWAl₁

20 ζ (C,r^:: :.oj) 1-lj-(2-:;.M-,:^p-i-nyl)äthyl}-4-Cc:rboxy-i::-^,2,;-"l;ri." ::cl vurdeii i:i uiiien L'~.2'--rl rossenden Rundkolben ein^ccrächt unl in einerri. ülhud (160-1 ?:■ ?"\"Λ e?;*hit::t, bis die Intv;ickl"ur^- von.-Gü.-,-ίΐΜΓ. .ftv ;":.örte. Der- ".ck::.c-siid wurde abgekühlt und j.ii 200 ml <.0,,i;;er (G/V). KCl auf-eic-:";*; und 2mal mit 200 ml :.Gl-h;rlencliloria rexvaccLon. Die x:ä2r-i^re 3c"nicht wurde ιϊιϊό -rrenulsrc-Ei Iv?-.Cw¹- neutralisiert und Jü-ri ^i t I-iä thy lather extrahiert. I;it orcarJ-cche ßchicht vrurde ü"hor Γ·._"0,, getrocknet und einrje'T?^p.ft, wobei eine bernsteinfarbene '-!^.-,si^keit erhalten -«-jurde. Jzz IrQäu>:t, 1-(2-Ciaoroplienyl):-:'v}:yl-i:-i-1,2,3-triasol, destillierte bei Λ·^2-τΛί·Λ^ο0/0₁β mm Er ein bL-.^-elbe Flüssigkeit.

Des als Ausgan£smaterial verwendete ^-(2-Chlorophenyl)ätixylaaid wurde "wie· folgt hergestellt:

Zu einer gerührten Lösung von 31,5 g (1,3 KoI) Hatriuraazid in dOO ml Äthanol/wascer (Vol.-Verhältnis 1:1) wurden 113,5 S (0,C5 Mol) 1-(2-0hlorophenyl)äthylchlorid in einer Portion zugegeben. Das Gemisch wurde 2¹^ ot auf Eückfluß erhitzt. IIahe;:u die Hälfte cles xithanols wurde zunächst unter einem V/&sse.p.;ir.".-.hlpuicpenyalcuuai entfernt. Dann wurde das Gemisch 2mal mit 300 nl Diäthylä^her extrahiert. Die iltherschicht wurde rait V/a se er gewaschen und über wasserfreiem Ι-ί^Ο^ getrocknet. Das Trocknungsmittel vrarde abfiltriert, und der Diäthyläther wurde unter einem Wasserstrahlpumpenvakuum entfernt. Das als Rückstand erhaltene 1-(2-0hlorophenyl)äthylazid wurde unmittelbar verwendet.

Die im ersten und zweiten Teil von Beispiel 75 "Geschriebenen Verfahren wurden wiederholt, vjcbei die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet und die in der folgenden Tabelle V als Beispiele 76 bis 80 angegebenen Verbindungen erhalten wurden.

■ TABELLE V

709818/ 1117 bad original

Beispiel	R1	R3	Pp (0C) oder Kp (0G) bei mm/Hg
76	COOH	j-K3 o-F-PhCH-	136 (Zers.)
		?H3
77	H	o-P-PhCH-	115 (0.1 mm)
		CK3
78	COOH	m-Cl-PhCH-	145 (Zers.)
79	H	0-CP3-PhCH-	134-135 (1,6 mm)
		CH, I
80	H	* o-Br-PhCH-	. 143-144 (0,1 mm)

Beispiel 81

Sin 100 ml fassender Kolben, der mit einem Luftkühler ausgerüstet war, wurde mit 10,2 g (0,05 Hol) 3-[2-(4--Carboxy-1H-1,2,3-triazol-1-yl)äthyljindol beschickt und in einem ölbad auf 200 bis 210⁰C erhitzt, bis die C0₂~Entwicklung aufhörte. Der Rückstand wurde abgekühlt und in 100 ml Methanol aufgenommen und nit Sitfärbunsskohle auf einem. Dampfbad behandelt und filtriert, worauf das Piltrat langsam mit H₂O verdünnt wurde, um 3-[.2-(1H-1,2,3-üriazol-1-yl)äthy^indol als feinen cremefarbigen feststoff auszufällen, der nach dem Trocknen in Vakuum einen Fp von 104-bis 105⁰C aufwies.

Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:

Eine Lösung von 10,9 g (0,061 Mol) 3-(2-Chloroäthyl)indol in 75 ml Äthanol wurde mit 7,9 g (0,121 KoI) UaIT, in 50 ml HpO vereinigt und 24 st auf Rückfluß gehalten. Das Äthanol wurde unter einem '.'.^rasserstrahlpuir;penv^>:uuni abdestilliert, und der

709818/1117

Rückstand wurde mit 200 ml IL^ü verdünnt und mit Diäthyläuher extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit H₀O gev;aschen und über KgSO. getrocknet. Abdampfen des Äthers ergab 3-(2-Asidoäthyl)indol, das sich durch die Anwesenheit von charakteristischen Banden im InfrarotSpektrum auszeichnete, und zwar insbesondere Indol IT-H (3350 cm"¹) und -N₅ (2080 cm"¹).

Zu einer auf Rückfluß gehaltenen Lösung von 4,3 S (0,0G1 KoI) Propiolsäure in 75 ml Aceton wurden tropfenweise 11,1 g (0,051 Mol) 3-(2-Azidoäthyl)indol in 2p ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wurde 18 st auf Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur wurden 200 ml lääthylärhor unter Rühren zugegeben, wobei 3-[-~-(4-Carboxy-1H-1, 2,3■-triazol-1-·yl)äthyΪJindol erhalten wurde. Eine zweite Charge wurde dadurch erhalten, daß 500 ml Hexan zugesetzt wurden. Die beiden Chargen wurden aus Aceton/Diäfchyläther (Vol.-Verhältnis 1:2) umkristallisiert, wobei ein lederfarbener Feststoff erhalten wurde, Fp 192-194°C (unter Zersetzung).

Beispiel 82

Eine katalytische Reduktion von 18,1 g (0,088 Hol) 1-(2-:Titrobenzyl)-1H-1,2,3-triazol wurde in einer Paar-Vorrichtung in ■ 200 ml Äthanol bei einem Wasserstoffdruck von 3»5 at mit 1,0 g eines 5%lgen (G/G) Palladiun-auf-Holzkohle-Katalysators ausgeführt. Die Reaktion verlief rasch und war in 1/2 st zu JrAe. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf annähernd -35°C abgekühlt und rasch filtriert. Der Feststoff wurde mit Diäthyläther und dann mit Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Dabei wurde 1-(2-Aminophenyl)-1H-1,2,3-triazol erhalten, Fp 122-124"'C.

Beispiel 83

10 g (0,051 Mol) 1-(2-Chlorobensyl)-iH-1,2,5-triasol vnirden durch Erhitzen in einem ölbad (120⁰C) geschmolzen, worauf I50 ml Peressigsäure (40 % (V/V) in Essigsäure) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben wurden, daß die Temperatur über 100⁰C blieb. Sas Gemisch wurde dann 1 st auf 1O5°C erhitzt und auf

709818/1117

.t.'\c.\: Π .-ß ^ouolten. Der größte Deil der Säure wurde at^cr.; illiert, ujid der· .vückstan«! wurae auf Haamternperatur ^bgekuhlt
und mit I50 ml iI_o0 verdünne. Die Lösung wurde dann mit ITo₀L-'."-, al·:?.lir;cn gemacht und rait IJaIiUC₀ behandelt. Das Produkt w<rde mit Chloroform extrahiert und &us ithanol/Ldäthyläther (VoI.-Verhriltnis 1:2) umkristallisiert. Γ-abei wurde 1-(2-Chlorobenzyl oxy )-111-1,2,3-triazol erhalten, Pp 97,5-93,5⁰G.

6,^ G (0,04 Hol) 1-(2-Chlorophen;rl)-iH-1,2,3-triazol, welches durch ueciirbor-rylierung des entsprechenden 4,5-Dicarboxytriczols hergestellt worden war, wurden Jurch Erhitzen in einem Ölbad
auf 105⁰C geschmolzen, worauf dann 50 ml Peressigsäure (40 %
(V/V) in Essigsäure) tropfenweise zugesetzt wurden. Das Produkt wurde in ähnlicher ¥eise wie in Beispiel 83 isoliert und aus .Ätltylacetat/Iiexsn (Vol.-Verhältnis 2:1) umkristallisiert. Dabei wurde 1-(2-Chlorophenoxy)-'!E-1,2,3-triazol erhalten,
Pp 102-103°0.

Beispiel 3p

Zu einer gerührten Suspension von 6,5 g (0,15 Hol) liaE (5?/^
V/V in Mineralöl) in 100 ml Dimethylformamid wurden 10,4 g
(0,15 Hol) 1E-1,2,3-Triazol als lösung in 25 ml Dimethylformamid mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur auf weniger als 45°0" gehalten wurde. Each beendeter Zugabe wurde das Gemisch auf 50⁰C erhitzt und 1 st gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und 26,3 g (0,15 KoI) o-Chlorobenzoylchlorid wurden tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur mit einem Kaltwasserbaa unter 35°O gehalten wurde. Das Gemisch wurde 18 st bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml L-iswasser geschüttet und filtriert. Des feste Produkt wurde in 100 ml Chloroform aufgenommen und
2mal mit 50 ml einer 12;idgen (G/V) HCl gewaschen, über KgJO^
getrocknet und filtriert, worauf das Piltrat eingedampft wurde. Triturierung mit Hexan lieferte 1-(2-Chlorobenzoyl)-1E-1,2,3-•triazol, Pp 76-76,5°C.

BAD ORiGfNAl,

709818/1117

EG

Zu einer gerührten Lösung von "0,5 S (0,15 Hol) 111-1,2,3-TrIa^n in 300 ml Xylol wurden 1o g (0,15 ϋ*1) Styroloxid in einer j ■■:>»-·- tion ^gegeben. Das Reaktionsgeaisch. wurde 5 st gerührt und auf Rückfluß erhitzt. Ziach dem Abkühlen auf Räumtemperatür über Kacht wurde ein öliges, in Xylol unlösliches Material vom Reaktions^emisch abgetrennt. I-Tiedrigsiedende Verunreinigungen (rip weniger als 135°C/O,1 τγ.γ·:il^) wurden durch Destillation entfernt, und der rötliche .",rlro!..; ^n-I wurde durch Triturieren in 100 ml "'iäthyläther verfestigt. Der Feststoff wurde in Vakuum durch jJrhitzen sublimiert und denn auf einer Silicagel-G-Holonne chroitatografiert. Die irrcktionen wurden mit Diäthyläther, Chloroform und Chloroforn/Tiethanol (Vol.-Verhältnis 95:5) in dieser Reihenfolge eluiert. Als Produkt wurde 1-(1-Phenyl-1-hydroxyäthyl)-iH-1,2,3-tria2,ol erhalten, Fp 88-90⁰G.

Beispiel 8?

Su einer gerührten Lösung von 8,5 g (0,04 Hol) 1-(2-Chlorophenyi)-2-methylpropylchlorid in 50 ml Äthanol/Wasser (VoI.-Verhältnis 1:1) wurden 5,^ S (0,08 Hol) Natriumazid in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgeaisch vnarde 24 st auf Rückfluß erhitzt, dann mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde über HgSO^ getrocknet, und das Trocknungsmittel wurde dann abfiltriert. Entfernen des ethers unter einem WasserStrahlpumpenvakuum ergab das entsprechende Azid, das in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet wurde. Eine gerührte Lösung von 4,5 S (0,04 Mol) Acetylendicarbonsäure in 75 nil Aceton wurde auf Rückfluß erhitzt, worauf 8,4 g des obigen Azids in einer Portion zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 24 st gerührt und auf Rückfluß erhitzt. Der nach Entfernung des Acetons unter einem wasserstrahlpumpenvakuum erhaltene Rückstand wurde mit 25 ml Chloroform trituriert, worauf der Peststoff abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde unter einem WasserStrahlpumpenvakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde nit 23 ml einer gesättigten Lösung von ivaHCO, behandelt und mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Phase wurde auf pH 1 ε-ngesäuert und wieder nit Di-

7 0 9 8 18/1117 bad original

ν*

äthyläther extrahiert. Der Äther wurde unter einem Wasserstrahlpumpenvakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Erhitzen während 1 st auf 185-190⁰C decarboxyliert. Das Material verfestigte sich beim Abkühlen, und das Produkt, 1-ri-(2-Ghlorophenyl)-2-methylpropyl]-1H~1,2,3-triazol, wurde in Vakuum unter ürhitzen sublimiert, wobei ein blaßgel'ber Peststoff mit einem I¹P von 66-68⁰G erhalten wurde.

3ei.^cmiel S8

Zu einer gerührten Lösung von 4-,6 g (0,2 Mol) Natriummetall, das in 200 nl absolutem Äthanol umgesetzt worden war, wurden 25 G (0,2 Lo 1) ilthylacetoacet&t in einer Portion zugegeben. ITach einem 10 min dauernden Rühren wurden 36,3 S (0,2 Mol) 1-(2-Ghlorophenyl)äthylazid (Herstellung wie in Beispiel 75) während eines Zeitraums von 10 min tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 st auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter einem Wasserstrahlpumpenvakuum bei 40⁰G zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 200 ml Diathyläther behandelt, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit 300 ml einer gesättigten ätherischen Cnlorwasserstofflösung behandelt und mit einem gleichen . Volumen Wasser gewaschen. Die Schichten wurden rasch abgetrennt, wobei ein weißer Feststoff aus-der organischen Schicht ausfiel. Der Feststoff ergab nach ümkristallisation aus Äthylacetat und Trocknen bei 6O⁰C über Facht 1-[i-(2-Chlorophenyl)-äthyl]-4-carboxy-5-methyl-1H-1,2,3-triazol, Fp 19O⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel 89

Zu einer frisch hergestellten Lösung von Uatriummethoxid aus 1,5 g (0,066 Mol) Natriummetall in 100 ml Methanol wurden 10,0 g (0,066 KoI) 1-Cyanoacetylpiperidin zugegeben, worauf 15 Ein gerührt wurde. Dann wurden 11,0 g (0,066 Mol) o-Chlorobenzylasid tropfenweise zugesetzt, worauf das Gemisch über !facht bei Eauatenperatur gerührt und dann 3 st auf Rückfluß gehalten wurde.. Des abgekühlte Gemisch wurde auf 1000 ml H^O ge-

709818/1117

BAD ORIGINAL

schübtet, und das Produkt wurde :nib 200 ml Me thy 1 encIi 1 or.: 1 extrahiert . Die organische !hose wur3e rait HpO ge\-if-scher, ^n"

CL

über K£oO_z gebrocknet. Die Lösung vur'le auf einem Dampfbad 3,;Γ 50 ml konzentriert, worauf 50 ml IIe::an zugegeben v/ur^len. >:·- bei wurde ein gelber Feststoff erhalten. Dieses Irodükb er^ab nach TJmkrisballisation aus JO ml Methanol 5-Amino-1-(2-chlorophenylmethyl)-4-(1-piperidincarbonyl)-1H-1,2,3-triazol aIc v/ei ßen Feststoff, Fp 136-137°C.

Beispiel 90

Das in Beispiel 89 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 1-(2-Chlorophenyl)äthylaz.id als Ausgangsm'¹ terial verwendet wurde. Dabei wurde S-Amiiio-1-ri-(2-chlorophenyl)äthyl] -4-(1-pipieridincarbonyl)-iH-1,2,3-triazol als weißer Feststoff erhalten, Fp 133-134°G.

Beispiel 91

2,5 g (0,01 Mol) 1-(2-Acetoxy"benzyl)-1H-1,2,3-triazol wurden in 25 ml einer i0%Igen (G-/V) HaüH-Lösung unter Erhitzen 2 st auf einem Dampfbad gerührt. Das gemisch wurde auf Haumtercperatur abgekühlt und mit Diäthjrlätlier extrahiert. I'ie wäßr-ire Pha se wurde langsam und sorgfältig auf pB 4 angesäuert, filtriert und mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSC getrocknet, wieder filtriert und dann unter einem v/asserstrahl pumpenvakuum eingedampft. Das Produkt, 1-(2-Hydroxybenzyl}-1H-1,2,3-triazol, wurde durch Eolonnenchromatografie auf SiIiC? gel G unter Verwendung von Diäthyläther als Eluiermittel gerei nigt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-i(2-Acetoxybenzyl)-HI-1,2,3-triazol wurde wie folgt erhalten:

37»5 g (0,25 Mol) o-Kresylacetat wurden in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff gerührt, und 0,5 S Benzoylperoxid wurden in einer Portion zugegeben. 44,4 g (0,25 Mol) If-Bromosuccinimid wurden allmählich während 10 min zugesetzt, !,as Reaktionsgemisch wurde 4 st auf ?;ückflu.3 erhitzt nni inm auf Raumtc-mptratr.r '^:·{?"β-

7 0 9 8 18/1117 BAD ORIGiNAL

kühlt. Der i'eststoff v.--«rrle a>filtriert, mit 200 ml Tee ·-·'.; c'.-.lo::·- kohlenstoff gewaschen ar_a vervc-r-fen. Das Fi It rat und die '.v'ischfiüssigkeiten wurden vereinigt, urin das Lösungsmittel vurde unter einem V/asserstrahlpumpenvakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand bestand aus 2-3romomerIiylphenylacetat.

Zu einer gerührten Lösung von 32,5 S (0,5 Hol) iTatr-iumazid in 200 al 95%irem (7/V) wäßrigem Ithonol wurden 57,3 6 (0,25 Hol) 2-3romoniethylphenylacetat in einer Fortion zugegeben. Jas Gemisch wurde 24 st auf Rückfluß erhitzt. Es wurde nahezu das geseilte Lü.vUngSini'ctel mit einem .,■ft.-.ri^rstrahlpur/.penvakuur.i entrernt:, anI der liückstanl wurde in 2^0 al Wasser auf genorr.raen und 2.cal mit I50 ml EiäthylÄt-'.er ezctraaiert. Die .-itherschichfc wurde mit E₀O gewaschen und über r-ig-30,. getrocknet. Dps irocknungsmittel vmrde abfiltriert, und der Äther wurde unter einem Viasserstrahipumpemräkuum entfernt. Das Produkt, 2-Äzidomethylphenylacetat, vrurde direkt in der nächsten Stufe verwendet.

26,Ί g (0,25 Mol) Acetylendicarbonsäure wurden in 250 ml Aceton gerührt und auf Rückflußtespera^ur erhitzt. 4-7,3 g (0,25 I'Iol) 2-Azidomethylphenylacetat wurden tropfenweise während 10 min zugegeben. Das G-emisch vmrde 24 si; unter Rühren auf Rückfluß gehalten. Das Gemisch vrurde dann abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde mit einen Vaaserstrahlpumpenvakuum entfernt. Der Rückstand vrurde mit Diäthyläther und Hexan trituriert, wobei ein festes Produkt, 1-(2-Acetoxybenzyl)-4,5-d.icarboxy-1H-'1,2,3-triazol, erhalten wurde.

Dieses Produkt wurde durch Erhitzen in einem ölbad auf 170-200⁰C decarboxyliert, bis die GO^-Zntwicklung aufgehört hatte. Der liückstand wurde abgekühlt und durch Zolonnenchroinatografie auf Silicagel G mit Eexan und Äther als Zluiermittel gereinigt. Dabei wurde 1-(2-Aeetoxybenzyl)-1rI-1,2,3-triazol erhalten.

Beispiel 92

2,7 g (0,01 Mol) 1-(4-Acetoxy-2-chlorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol wurden in 25 ml Wasser in einem 50 ml-Becher suspendiert, und 4,5 g (0,04 liol) ITstrivoncarron-.t wurden, allmählich zugesetzt.

7098 18/1117 bad original

- **■ - 26A8826

Das uer.i:~ch wurde unter gel c_r;t.':',! ich en Rühren 1,5 st au Γ .„-inc-Dampfbad erhitzt, dann auf il%ur;.temperatur abgekühlt \;nl schli'*"¹-lich mit einem gleichen Volumen liäthyläther extrahiert. Ji o v.'äßrige Phase vrarde allmählich mit konzentrierter Säure .?u.f pH 4 angesäuert. Der Feststoff vrarde abfiltriert und mit 30 ml Liäthyläther und 30 ml Hexan gewaschen. Der Feststoff wurde durch 'Trockeiilcolonnenchromatogr-afie auf einer oilicagel-G-Kolonne unter Verwendung von Mäthylüther als Eluiermittel goi-tinigt. Dabei vrarde 1-(4-IIydroxy-2-chlorobenzyl)-1E-1,2,3-tric.zol als weißer Veststoff erh^ 1^.-1, Fp 176-178°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(4-Acetoxy-2-chlorober-zyl)-1H-1,2,3-triazol wurde wie folgt erhalten:

?5 S (0,24 Hol) 4--Chloro-3-methylphenylacetat wurden in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff aufgelöst, und 0,8 g Benzoylperoxid wurden in einer Ροχ-ΰϊοη züge rieben. 42,7 g (0,24 KoI) IT-Brociosuccinimid wurden allmäriiich während 10 min z-uresetzx. Das Reaktionsgemisch vrarde 2 st auf liückfluß erhitzt und dann auf Raurruemperatur abgekühlt. Der Teststoff wurde abfiltriert, mit 200 ml 'Tetrachlorkohlenstoff gevraschen und verv;orfen. Iss FiItrat und die Waschflüssigkeit vrarden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde -unter einem VJ&ss er Strahlpumpen vakuum entfernt. Als Rückstand wurde 3-(3romomethyl)-4-chlorop:ienylacetat erhalten.

Zu einer gerührten Suspension von 6,8 g (0,075 Mol) ilatriumtriazol in 100 ml trockenem Diglym wurden 19,8 g (0,75 Hol) 3-(Bromomethyl)-4-chlorophenylacetat vorsichtig in einer Portion zugesetzt. Hachdem die Reaktionstemperatur von 50⁰C auf Raumtemperatur gefallen war (v:as ungefähr 1 st dauerte), wurde das Reaktionsgemisch 4 st auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch vrarde abgekühlt, und ein wasserlöslicher feststoff wurde abfiitriert. Das Filtrat wurde mit 400 ml Wasser verdünnt und 2raal mit 350 ml Diäthyläther extrahiert. Die Itherschicht wurde 4mal mit 300 ml Wasser, Imal mit einem gleichen Volumen gesättigter HaCl-Lösung gevra.schen und über KgSO^ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde durch ein V/asserstrahlpumpenv^l'^-m zur Trockene eingedampft.

709818/1117 _RAn __Bi

BAD ORIGINAL

Der Tvückr-stond wurde auf einer .^ilic^cel-G-Aoloririe "unter V<- τ·- wendun^ von Hexan, Diäthylätli&r/IIoxsn (Vol.-Yex-Lältnis I:'; und ji.th.er in dieser SeiLieiifol^e als LÜuiermittel einer I.olc-i..-nenchxoina tografie untere ο rf er±. Ieilv.^reise reines Material vr.r— oe dann auf oilicagel G in einer 2Tylonl:olonne .'GO :-: 4,4 er.) absorbiert vjifi τα±ζ Diäthylätlier entwickelt, wora-af die IColozme in 2,5 cra-Abstänlen durchtrennt vux-de. Sin naiiesu reines 3ej,-Lic-nt wurde mit Liätlayläther desorbiort, und das Gilica vr.:i.-ds· -τ-bfiltriert. D&n "iltret v;urde r";r T-rockene eingedampft, uer Lücketnnd vrai'^e in 5 i."l Cl-I oroforn ?uf gelöst uri«l -1"'" rr-:oi .'JünnschichtcIiroKGtogrsfieplatten (Größe 20 χ 20 cm, Dicke 2000 u) in I'Orra von Flecken aufgebr&cirfc und 2mal nit Di^tl.yläther eluiert. pLeines 1-(4-i.ceto:<y-2-chlorobenz3/l)-^II-^ ,2,3-triazol vurde mit Diäthyläther aus dea Silica desorbiert, des von den Platten bei E„ = 0,5-0,3 ■:■ !gekratzt wurde.

^709818/1117 BADOR_iG1NAL

Claims (1)

1. Patentansprüche;
   \^y Triazolderivate der Formel:

   1 2

   worin R und R unabhängig voneinander für Wasserstoffatome oder Carboxy-, Phenyl-, Gy,-Cm-Alkyl-, Amino-, I-Piperidincarbonyl- oder Ci-C^-Hydroxyalkylradikale stehen oder

   12
   R und R gemeinsam ein 1,3-Butadienylenradikal bilden, derart, daß sie zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen des Triazolrings, an welche sie gebunden sind, einen 3en-

   7> 4-zolring bilden, eine^s der Symbole R und R zusammen mit dem gestrichelten Kreis für zwei Doppelbindungen steht und

   1 P 5ζ

   (a) wenn R und R für Wasserstoffatome stehen, R-^ für ein Radikal steht, das ausgewählt ist aus C^-Cg-Alkyl; Cg-C^- Phenylalkyl, wobei der Alkylsubstituent geradkettig ist; Cg-C.. o-Phenylalkyl, wobei der Alkyl sub stituent verzweigtkettig ist; di-, tri- und tetrahalogen-substituiertem G_n-Gy, _O-Phenylalkyl, wobei die Halogensubstitution sich am Phenylring befindet; pentahalogen-substituiertem Cg-C^- Phenylalkyl, wobei die Halogensubstitution sich am Phenylring befindet; monohalogen-substituiertem Gy,y,-Gy,,--Haphthylalkyl, wobei die Halogensubstitution sich am Faphthylring befindet; ortho- oder meta-monohalogen-substituiertem Grp-Gy\ o-Phenylalkyl; para-halogen-substituiertem Cg-C,. p-Phenylalkyl; mono-, di- oder tri-(C^-C^)-alkyl-substituiertem Cr₇-C^ 2-Ph-enylalkyl, wobei die Alkyl substitution sich am Phenylring befindet; ortho- oder meta-mono-(Cj-C^)-alkoxy-substituiertem Phenylalkyl, wobei der Alkylsubstituent 1 bis 6 C-Atome aufweist; mono-, di- oder trihalogen-(Cyj-C^)-alkyl-substituiertem Cr₇-C/j2-I⁾henylalkyl, v/obei die Halogenalkylgruppe 1 bis 5 Halogenatome aufweist und sich am Phenylring befindet; C₇-C₀-cycloalkyl-substituiertem Gy,-C^-Alkyl; mono-, di- oder trihalogen-substituiertem

   70 9818/1117 original

   - "ZT

   O₀-O_x. ^-ßenzoylalkyl; C_c--C^Q-^!_h.ienylalkyl; monocyano-snbstituiertem Cr₇-C^, p-Ihenylalkyl, wobei die Cyanosubstitution sich am Fhenyiring befindet; mononitro-substituiertera C₇-Gy, p-Phenylalkyl, wobei die ITitrosubstitution sich am Fhenyiring befindet; mono- bis hexahalogen-substituiertea: Benzhydryl, wobei die Halogensubstitution sich am Phenylring befindet j mono-, di- oder trihalogen-substituiertem Cinnamyl, wobei die Halogensubstitution sich am Phenylring befindet; mono-, di- oder. tri-(C_y]-C_/J_)-alkoxycarbonyl-substituiertem C^-C^2"-Pkenylalkylι wobei die Alkoxycarbonylsubstitution sich am Phenylring befindet; Cj₀-Cy. j--Chino IyI-alkyl; mono-, di- oder trihydroxy-substituiertem C₇-C, p-Phenylalkyl, wobei die Hydroxy subs ti tut ion sich am I'henylring befindet; Cg-C^p-Phenylalkenyl; Cq-Cj^-3-Indolalkyl; mono-, di- oder triamino-substituiertem O₇-Cy,p-Phenyialkyl, wobei die Aminosubstitution sich am Phenyiring befindet; mono-, di- oder trihalogen-substituiertem G₇-C]p-Phenylalkyloxy, wobei die Halogensubstitution sich am Phenylring befindet; Cn-Cy,p-Chlorophenoxyalkyl; G^-C* o-Chlorohyaro3qyphenylalkyl; mono-, di- oder trihalogen-substituiertem Phenoxy; mono-, di- oder trihalogen-substituiertem Benzoyl; und mono-, di- oder trihydroxy-substituiertem C₇-C₁₀-PlIenylalkyl, wobei die Hydroxysubstitution sich an der Alkylkette befindet; und

   (b) v;enn H und R für Wasserstoff atome stehen, E für ein Hadikal steht, das ausgewählt ist aus G₇-Cy,p-Phenylalkyl; ortho-halo gensubstituiertem Co-Cyjo-Pkenylalkyl; meta-chloro-substituiertem C₇-Cy,2~Phenylalkyl; para-bromo-substituiertem C₇-GyJ2-Phenylalkyl; di- oder trihalogen-substituiertem C₇-Cy,o-Phenylalkyl, wobei die Halogensubstitution sich am Phenylring befindet; (mono-, di- oder trihalogenHCyj-C^)-alkyl-substituiertem C₇-Gy]g-Phenylalkyl, wobei die Halogenalkylsubstitution sich am Phenylring befindet; mono-, dioder tri-(Cy]-C^)-€Llkyl-substituiertem C₇-Gy]p-Phenylalkyl, wobei die Alkylsubstitution sich am Phenylring befindet; C^-C_n-

   Pyridylalkyl; und mono-, di- oder trihalogen-substituiertem Co-Cy₁ ,-Benzoylalkyl, wobei die Halogensubstitution sich am Phenylring befindet; und

   709818/1117

   1 2

   (c) wenn R und R unabhängig voneinander für Vasserstoff-

   atorae oder Carboxy-, Ihenyl-, C^-C_x-Alkyl-, Amino-, 1-Piperidiiicarbonyl-oaer C-i-C/.-Eydroxyalkylradikale stehen, wo-

   1-2 bei mindestens eines der Jymbole 2 und ±i etwss anderes

   7.

   als ein Wasserstoffatom ist, R^y für ein Radikal steht, das ausgewählt ist aus C^-Alkyl; Co-C^,--Phenylalkyl, wobei der Alkylsubstituent verzweigt ist; mono-, di- oder trihalogen-substituiertem Cr₇-C, ^-Phenylalkyl, wobei die Halogensubstitution sich am Phenylring befindet; und mono-, di- oder trihalogen-(C^-C^)-alkyl-substituiertem G~-O^q-Phenylalkyl, wobei der Halogenalkylsubstituent 1 bis 5 Halogenatome auf v/eist und sich am Phenylring befindet; und

   1 2

   (d) wenn R und R gemeinsam ein 1,3-Butadienylenradikal

   bilden, eines der Symbole R und R für ein itadikal steht, das ausgewählt ist aus Cp-Cp-Phenylalkyl; und di-, tri- und tetrahalogen-substituiertem C^-C^Q-Phenylalkyl, wobei die Halogensubstitution sich am Phenylring befindet.

   Verbindungen der Formel I von Anspruch 1, worin

   (a) wenn R und R für Uasserstoffatome stehen, R für ein Radikal steht, das ausgewählt ist aus Cg-Cj2-Phenylalker.yl; Cq-C^-J-Indolalkyl; mono-, di- oder triamino-substituiertem C_n-Cy, p-Phenylalkyl, wobei die Amino substitution sich am Phenjrlring befindet; mono-, di- oder trihalogen-substituiertem C^-C, o-Phenylalkyloxy, viobei die Ilalogensubstitution sich am Phenylring befindet; mono-, di- oder t;rihalogen-substituiertem Phenoxy; und mono-, di- oder trihalogensubstituiertem Benzoyl; und

   1 2
   (c) wenn R und R unabhängig voneinander für Vasserstoffatome oder Carboxy-, Phenyl-, C^-C^-Alkyl-, Amino-, 1-Piperidincarbonyl- oder C^-C^_-lIydroxyalkylradikale stehen, mit der Einschränkung, daß mindestens eines der Symbole

   1 2
   R und R für ein Amino- oder 1-Piperidincarbonylradikal steht, R* für ein Radikal steht, das ausgewählt ist aus Cg-Alkyl; Cg-G^-i'kerLylaikyl, wobei der Alkylsubstituent verzweigt ist; mono-, di- oder trihalogen-substituiertem

   Kobe-'! ''is ^T'Pilogensub3titution sich am

   818/1117 bad original

   1-henylring befindet; und mono-, di- oder trihs logen- (C^ -G₁. )-alkyl-substituiertem Cr₇-CyJ Q-Phenylalkyl, wobei die Halogenalkylgruppe 1 bis 5 Halogenatome enthält und sich am Phenylring befindet.

   Verbindungen nach Anspruch 1, worin in der Gruppe (a) R* ausgewählt ist aus Eexyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyl-, 1-Phenäthyl-, Dichlorobenzyl-, Trichlorobenzyl-, 1-(Dichlorophenyl)äthyl··, Chloronaphthylinethyl-, 1-(2-Chlorophenyl)-äthyl-, 2-Jodobenzyl-, 2-Fluorobenzyl-, 3-Chlorobenzyl-, 2-0hlorobenzyl-, 3-Fluorobenzyl-, 2-Bromobenzyl-, (2-Chlorophenyl)propyl-, (2-Chlorophenyl)pentyl-, 3-Bromobenzyl-, 1-(2-Chlorophenyl)propyl-, 1-(2-Fluorophenyl)äthyl-, 1-(2-Brornophenyl) äthyl-, 1 - ( 2-Chlorophenyl) -2-me thylpropyl-, Λ -(4-Chlorophenyl)äthyl-, Ke thyIbenzyl-, 2-Methoxybenzyl-, TrifluorcmethyIbenzyl-, 1-(Trifluoromethylphenyl)äthyl-, Cyclohexylmethyl-, Fluorobenzoylmethyl-, Fluorobenzoyläthyl-, Thienylmethyl-, Cyanobenzyl-, Nitrobenzyl-, Chlorobenzhydryl-, Chlorocinnamyl-, Methoxycarbonylbenzyl-, Chinolylmethyl-, Hydroxybenzyl-, 3-Phenylprop-2-enyl-, 3-Indolyläthyl-, Aminobenzyl-, Chlorobenzyloxy-, Chlorophenoxyäthyl-, Chlorohydroxybenzyl-, Chlorophenoxy-, Fluorobenzoyl-, Chlorobenzoyl- und 1-Hydroxy-i-phenäthyl-Radikalen; in der Gruppe (b) R ausgewählt ist aus Phenäthyl-, 2-Fluorobenzyl-, 2-3romobenzyl-, 2-Chlorobenzyl-, 3-Chlorobenzyl-, 4-BroBiobenzyl-5 Dichlorobenzyl-, Trifluoromethylben-₉ rleth3/lbenzyl-_s Pyridy!methyl-, Fluorobenzoyläthyl-

   und Fluorobenzoy!methyl-Radikalen;

   Λ 2

   in der Gruppe (c) R und R ausgewählt sind aus Wasserstoff atomen und Carboxy-, Phenyl™_? Methyl-, lthyl-_? Amino™, 1<=Fiperidincarbonyl- und Hydroxymethyl-Radikalen und R ausgewählt ist aus Hexyl-j Phenäthyl·=, Dichlorobenzyl·= ₉ Chlorobenzyl-g 1=(Chlorophenyl)äthyl=_? 1=(Fluorophenyl)äthyl- und Trifluorobenzyl-Radikalen;

   und in der Gruppe (d) R^ und R " ausgewählt sind aus Phenäthyl- 9 Phenylpropyl- und Dichlorobensylradikalen«.

   4ο Verbind ¹^ren nach AnSj.^ruch ^₉ worin E' susammen mit dem ge-

   i strichelten Ring zwei Doppelbindungen darstellt, R für

   70 9 815/1117

   ρ
   ein Wasserstoff atom steht und R für ein Wassers toi fatora oder ein Methylradikal steht.

   5. Verbindungen nach Anspruch 4-, worin R fur ein Radikal der Formel:

   steht, worin Έτ fur ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl- oder Isopropylradikal steht und R für eine 2-Chloro-, 2-Bromo-, 3-Bromo-, 4— Chloro-, 2,3-Dichloro-, 2,5-Dichloro- oder 2,6-Dichlorosubstitution steht, wobei jedoch die Verbindung 1-(4~Ghlorobenzyl)-1K-1,2,3-triazol ausgeschlossen ist«

   6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie bestehen aus 1-(2-Chlorobenzyl)-1E-1,2,3-triazol, 1-[3-(2-Chlorophenyl)propyl]-iH-1,2,3-triazol, 1-(3-Bromobenzyl)-1H-1,2,3-triazol, 1-(2,^Dichlorobenzyl)-1II-1,2,3-triazol, 1-(2-Jodobenzyl)-iH-1,2,3-triazol, 1-(2,3,6-Trichlorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol, 1-(2,6-Dichlorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol, 1-(2,5-Dichlorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol, 1-(2-Hydroxybenzyl)-1H-1,2,3-triazol, 1-[i-(2,5-Dichlorophenyl)äthyl] -1H-1,2,3-triazol, 1- C"1-(2,6-Dichlorophenyl)-äthylj -1H-1,2,3-triazol, 1- [1- (2-5¹IuOr ophenyl) äthyl] -IH-1,2,3-triazol, Λ -[1-(2-3romophenyl)äthyl]-1H-1,2,3-triazol, 3-[2-(iH-1,2,3-triazol-1-yl)äthyl]indol und 1-[i-(2-Chlorophenyl)-2-methylpropyl] -1E-1,2,3-triazol♦

   7· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 1-[1-(2-Ghlorophenyl)äthyl]-1H-1,2,3-triazol besteht.

   8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1,

   Λ 2 ^ 4-

   wobei R , R , Ή? und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, gekennzeichnet durch:

   709618/1117

   (".) für diejenigen Verbindungen, worin R und X beide für Wasserntoffatorae stehen, Decarboxylierung einer Verbindung der Formel:

   III

   7 S
   2 und R. unabhängig voneinander für Wasserstoff-

   atome oder- OarboxyradikaLe stehen und mindestens eines der

   7 8
   Symbole Ii' und R ein Carboxyradikal ist;

   (2) Umsetzung eines Triezols der Formel:

   IV

   worin der gestrichelte Kreis für zwei Doppelbindungen steht und das Wasserstoffaton an eines der drei -itickstofr-

   q atome gebunden ist, mit: einer Verbindung dex^v Formel i: -X,

   q -z

   worin E^ die in Anspruch 1 für R angegebene Bedeutung besitzt, wenn R zusammen mit dem gestrichelten Kreis für

   q
   zv/ei Doppelbindungen steht, uiic 2/ auch die in Anspruch 1 für R angegebene Bedeutung besitzt, wenn '£? zusammen mit dem gestrichelten Kreis für zwei Doppelbindungen steht, und X für ein Chlor-, 3rom- oder Jodatom steht;

   . ■ ι·

   \3) für diejenigen Verbindungen, worin R zusammen mit dem

   1 gestrichelten Kreis für zwei Doppelbindungen steht und '2 und R^ unabhängig voneinander für Wasserstoffatome oder Carboxy-, Phenyl-, Alkyl-, 1-Piperidincarbonyl- oder Hydroxyalkylradikale stehen, Umcetzung eines Acetylens der Formel:

   JX — *s \-' ~" il V

   worin R und R unabheη·""ί ~ '/oneinander für Wasserstoffatome oder Carboxy-, rhenyl-, C^.-C^-Aikyl-, 1-1 iperidinca

   BAD

   709818/1117

   bonyi- oder CyJ-C₂,-Hydroxy* lkylrauikale stehen, mit einem λζ id J ο r -L- ox'iae 1:

   L--, V _

   für diejenigen Verbindungen, worin 3""' für ein Mono-, Di— oder Triaminopiienylalkylro/Iikal steht, Reduktion des entsprechenden Mono-, Li- ocer 'Irinitrophenylalkylderi-

   (5) für diejenigen Verbindungen, worin S für ein mono-., di- oder trihalogen-substatuiertes Phenylelkyloxy- oder εono-, di- oder trihalogen-substituiertes Phenoxyradikal steht, Ox^rdation des entsprechenden mono-, di- oder trihalogen-substituierten Phenylalkyl- oder mono-, di- oder triiialoEen-substituierten ihenylderivats mit einer Persäure ;

   (C) für diejenigen Verbindungen, worin Tp für ein 2-Hydroxy-2-phenäthylradikal steht, Umsetzung eines Epoxids der !formel:

   VII

   nit einem xriazol der obigen Pox^mel IV;

   (/) für diejenigen Vei·";-indungen, worin Ii für ein Cai'boxy-

   p oder i-l-iperi&incarborvlrsdiki 1 steht, R für ein Amino- oder Alkylradikal stellt -ιτΛ Γ:*⁴" zusammen mit dem gestrichelten Zreis für zwei Doppelbindungen steht, Umsetzung eines Moleküls der Formel:

   R¹²COCH₂R¹³ VIII

   worin R^:'" für ein CypC^Alkoxy-·, Hydroxy- oder 1-Piperidinylradikal steht und 1=^3 für ein C^-C^-Alkyl- oder Cyanoradikal steht, mit einem Asid der obigen Pormel VI; oder

   709818/1117 bad orig.nal

   (■'Ό Γϋν ! iejoniren "•/■'irhin-lvncon, worin S^ für ein mono-, di- o.itr ^-ihydroxy-:..^ 5 ' · - ¹I er ¹TC-S Phenylal\-ylriiuiki'l stellL, :'j'''..volyse des / "" -■-„-.jurbonylradikals in einem Triazoideriv«t, in welcaeiit des _:"' ent;sprechende Uaoikal a\33 einem riono-, .'L- 00or Tri-^lkoxycarconylpiienylalkylradikal tef.telit, vjobei der AlI-:o:-^cflrrorL*-l3ubstituent 1 bis 6 EoIilen.-: ίτ-οΓΓό-rone aufweist.

   9- rh5r:i5zeutj.3cl--e ZusGninierLsetsuri^, dadurch gekennzeichnet, ds3 ::ie eir. Triazolder-ivat n.;Ch Anspruch 1 gexeinsa.n ait einem pharmazeutisch zuläscigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.

   10. Z-usiimniensetsuns nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnc-1, daß sie eine für orale Verabreichung geeignete Form aufweist .

   BAD ORIGINAL

   709818/1117