DE2021105A1

DE2021105A1 - Neue Sulfamylanthranilsaeuren

Info

Publication number: DE2021105A1
Application number: DE19702021105
Authority: DE
Inventors: P W Feit; O B T Nielsen
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1969-04-29
Filing date: 1970-04-29
Publication date: 1970-11-05
Also published as: BE749528A; DK138599C; US3755383A; GB1260155A; SE373840B; IL34279A0; IE34283L; LU60808A1; AT299909B; ES378948A1; IE34283B1; JPS543862B1; FR2042387B1; NL7006334A; DK138599B; RO58846A; FR2042387A1; NL166398B; BG17538A3; HU162439B

Description

München, 29. April 197o M/11117

L0VENS KEMISKE FABRIK PRODUKiPIONSAKTIESELSKAB

Ballerup (Dänemark)

Neue SuIfamylanthranilsäuren

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe von neuen Verbindungen, Salze und Ester dieser Verbindungen und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel I

CD

R₃HNO₂S ^^ COOH

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worin A einen Rest R₄-O-, R₄-S-, R₄-OS- oder R₄-O₂S- und R^ , Rp, R-z und R. jeweils einen aliphatischen Rest, einen cycloaliphatischen Rest oder einen aromatisch, cycloaliphatisch oder heterocyclisch substituierten aliphatischen Rest bedeuten, unter der Voraussetzung, daß dann, wenn einer oder beide Reste R-, und E„ Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest bedeuten, A keine aliphatische Gruppe R₄O bedeutet. R, und R₄ können jeweils auch ein aromatischer oder heterocyclischer Rest sein. R, kann zusätzlich ein Acyl- oder ein unsubstituierter oder substituierter Carbamylrest sein. R-, , Rp und R^ können jeweils auch ein Wasserstoffatom sein.

R₁, R₂, R- und R₄ können jeweils, insbesondere einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten Alkylrest, beispielsweise einen Methyl-, Ithyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylrest, einen der verschiedenen isomeren Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, einen Alkenyl- oder. Alkinylrest, beispielsweise einen Vinyl-, Allyl- oder Propargylrest, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, beispielsweise einen Oyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Oycloheptyl- oder Cyclooctylrest, einen der verschiedenen isomeren Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylreste oder einen Adamantylrest bedeuten. Die aliphatischen Reste können außerdem Heteroatome, beispielsweise Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthalten, die die Kohlenstoffkette unterbrechen und weiter substituiert sein können, beispielsweise mit niederen Alkylresten. In den aromatisch, cycloaliphatisch oder heterocyclisch substituierten aliphatischen Resten kann der aromatische Teil des Restes ein mono- oder bicyclischer Arylrest, beispielsweise ein Phenyl- oder Naphthylrest, sein, bei dem oycloaliphatischen Teil des Restes kann es sich um die oben erwähnten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste handeln, der heterocyclische Teil des Restes kann ein

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mono- oder bicyclischer Rest sein, der ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome als Ringglieder enthält, beispielsweise 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Z- oder 3-Furyl oder Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl und die entsprechenden hydrierten Ringsysteme, und der aliphatische Teil der Reste kann 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Als anschauliche Beispiele derartiger aromatisch oder heterocyclisch substituierter aliphatischer Reste können Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthyl-, 1- oder 2-Naphthylmethyl-, Purylmethyl-, Thienylmethyl- und die entsprechenden Äthyl-, Propyl- und'Butylreste erwähnt werden. Wenn derartige aromatisch oder heterocyclisch substituierte aliphatische Reste bei dem Stickstoffatom vorliegen und A eine aliphatische R^O-Gruppe bedeutet, werden besonders wertvolle Produkte erhalten, wenn R/ eine Alkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet. Wenn R, und R. zusätzlich aromatische oder heterocyclische Reste bedeuten, so können diese die oben bereits erwähnten mono- oder bieyclischen Reste * sein.

Alle oben erwähnten Reste können in verschiedenen Stellungen mit verschiedenen Gruppen substituiert sein, beispielsweise mit einem oder mehreren Halogenatomen, z.B. Chloroder Bromatomen, Alkyl-, Halogenalkyl-, beispielsweise !Prifluormethyl-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Oärbamylresten, Maiedrigalkylaminoresten, Hydroxylgruppen, die veräthert oder verestert sein können, oder mit verätherten Mercaptogruppen.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmazeutisch verträgliche Salze, beispielsweise Alkalimetall- \ salze, Erdalkalimetallsalze oder das Ammoniunisalz, oder Aminsalze, die beispielsweise aus Mono-, Di-' oder Irialkylaminen oder Mono-_r Di- oder Trialkanolaminen oder cyclischen Aminen gebildet sind. Die Ester der erfindungsgemäßen, ^!

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Verbindungen leiten sich vorzugsweise von niederen aliphatischen Alkoholen und Benzylalkoholen ab.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und zeigen, wie Tierversuche ergeben haben, eine besonders starke Wirkung als diuretische und saluretische Mittel, wobei das Verhältnis zwischen der Ausscheidung von Natriumionen und von Kaliumionen sehr günstig ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerdem keine Garboanhydrase-Inhibitoren. Diese Tatsachen machen in Verbindung mit einem günstigen therapeutischen Index die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders wertvoll.

Nachfolgend wird die diuretische Wirkung beispielsweise mit der des bekannten Diuretikums Purosemide verglichen, das zu der Gruppe der Chlorsulfamylanthranilsäuren gehört.

Die (Häretische und saluretische Aktivität der 4-Phenoxy-5~sulfamyl-N-(furyl-2»methyl)-anthranilsäure, in der nachfolgenden Tabelle als OT 1190 bezeichnet, wird hauptsächlich in Tierversuchen bestimmt, bei denen den als Versuchstieren verwendeten Hunden nach einer Kontrollperiode von 2 Stunden eine Dosis von 0,1 mg/kg der Substanz in Form ihres Natriumsalzes durch intravenöse Injektion verabreicht und mit 4- mg/kg Purosemide verglichen wird, welche Menge fast die gleichen Ausscheidungen ergibt, wie aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich ist. Außer dem innerhalb von 3 Stunden ausgeschiedenen Urinvolumen werden auch die ausgeschiedenen Mengen an Milliäguivalenten Na⁺ und Cl" bestimmt.

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M/11117 5"

	T a b e 1	1 e	I	Ua⁺	2 9 4	0 3 3	Cl"
Verbindung	mg/kg	ml	Urin	o, 2, 2,			,13 ,8 ,1
Kontrollwerte (Durchschnitt) OT 1190 Purosemide	0,1 4,0		2 27 26

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung liegt in der Auswahl einer Dosis einer "erfindungsgemäßen Verbindung oder ihrer Salze oder Ester, die verabreicht werden kann, so daß die gewünschte Aktivität ohne gleichzeitige Nebeneffekte erreicht wird. In einer derartigen Dosierungseinheit werden die Verbindungen zweckmäßigerweise als ein pharmazeutisches Präparat verabreicht, das 0,1 bis 100 mg der aktiven Verbindung enthält. Die Verbindungen der allgemeinen !Formel I, worin R-, und R* Wasserstoff, R₂ Benzyl, lurylmethyl, Thienylmethyl oder Niedrigalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, A die Gruppe R-O oder R,S und R. Phenyl bedeuten, sind besonders wirksam und werden vorzugsweise in Mengen von 0,5 bis 25 mg verabreicht. Mit dem Ausdruck "Dosierungseinheit" ist eine einheitliche, d.h. eine, einzige Dosis gemeint, die an einen Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, yobel sie eine physikalisch stabile Einheitsdosis bleibt, die entweder das aktive Material als solches oder in einer Mischung mit einem pharmazeutischen !Träger und Zusatzstoffen enthält.

Die Verbindung kann in Form einer Dosierungseinheit einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen ver-

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abreicht werden, was immer von dem Zustand des Patienten abhängt.

Die Menge an therapeutisch, aktivem Material im Verhältnis zu (Drägerstoffen kann im dem pharmazeutischen Präparat zwischen 0,5 und 90 $ variieren.

Das Präparat kann entweder in pharmazeutischen Präsentierungsfonaen, wie !Tabletten, Pillen, Dragees oder Suppositorien, aufbereitet werden oder das Mittel kann in medizinische Behälter, wie Kapseln oder Ampullen, oder, soweit ) es sich «η Mischungen handelt, in Flaschen oder Röhrchen

und ähnliche Behälter gefüllt werden.

Zur Aufbereitimg der Mittel können pharmazeutische organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger verwendet werden,, die für orale, enterale und parenterale Verabreichung geeignet sind, fesser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Öle und Fette, Benzylalkohol, Gum, Polyalkylenglykol, Vaseline, Kakaobutter lanolin oder andere bekannte Träger für Medikamente sind alle als Träger geeignet, wobei Stabilisierungsmittel, letz- oder Emulgiermittel, Salze zum Variieren ^ des osmotisehen Druckes oder Puffermittel für die Sicherstellung eines angemessenen pH-Wertes des Mittels als Hilfsstoffe verwendet werden können.

Für Präparate in Form vom Tabletten oder dergleichen oder in injizierbaren Präparaten kann das Natrium- oder Kaliumsalz verwendet werden, da es ausreichend wasserlöslich ist. Für injizierbare Präparate können jedoch aufgrund ihres hohen Löslichkeitsgrades in Wasser vorteilhafterweise Salze mit bestimmten organischen Basen verwendet werden.

Die freie Säure kann in Kapseln oder in Tabletten verabi
^; - 6 -

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reicht werden, wobei letztere aufschäumende "bzw. sprudelnde Tabletten (effervescent-tablets), um schnelle Absorption zu erzielen, oder Tabletten mit gleichmäßiger Freisetzung sein können, um eine längere Wirkung zu erzielen, die bei der Behandlung von Hypertension erwünscht sein kann. Wenn das Mittel injiziert werden soll, kann eine geschlossene Ampulle, ein Fläschchen oder ein ähnlicher Behälter vorgesehen werden, der eine parenteral verträgliche wässerige oder ölige injizierbare Lösung oder Dispersion des aktiven Materials enthält. ' ■ '

Die Mittel können außerdem andere therapeutisch, aktive Komponenten, die bei der Behandlung von Hypertension und Ödemzuständen geeignet sind, wie die hypotensiven Mittel Hydralazin, Methyldopa, Reserpin, Rescinnamin oder Protoveratrin, und andere Rauwolfia- oder Veratrumalkaloide und/oder Tranquilizer, wie 2,2-Di-(carbamoyloxymethyl)-pentan (Meprobamate) und/oder andere Diuretika und Saluretika, wie bei- * spielsweise die bekannten Benzothiadiazine, beispielsweise. Hydroflumethiazid oder Bendroflumethiazid, enthalten. Kalium-schonende Verbindungen, beispielsweise Triamteren oder l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazincar'boxyl)-guanidin oder verwandte Verbindungen, können bei der Herstellung der Mittel ebenfalls verwendet werden. Mr manche Zwecke kann der Zusatz von kleinen Mengen an Carboanhydrase-Inhibitoren oder Aldosteron-Antagonisten, beispielsweise von Spironolacton, erwünscht sein.

Die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheitsform sind brauchbar bei der Behandlung von Ödemzuständen, beispielsweise bei Herz-, Leber-, Nieren-, Lungen- und Gehirn-Ödemen oder ödematösen Zuständen während der Schwangerschaft und von pathologischen Zuständen, die eine anomale Retention der Elektrolyten des Körpers hervorrufen, eovie bei der Behandlung von Hypertension und Congestion erzeu- · gendem Herzfehler oder Herzversagen.

. '■■ - 7 ■■-■■ ^; - "■ ■■■

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden, beispielsweise gemäß dem folgenden Reaktionsschema:

Hai

COOH

R₅HNO₂S

COOH

(II)

(D

wobei in den Formeln die Substituenten A, R·^, R₂ und R,
die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai gleiche oder verschiedene Halogenatome, vorzugsweise Chlor oder
Fluor, bedeutet.

Die Umwandlung der Verbindung II in die erfindungsgemäßen Verbindungen kann in zwei Stufen durchgeführt werden, wobei die beiden Halogenatome durch die Gruppen A bzw.

E,

ersetzt werden. Der aktivierende Einfluß der SuIfamyl-
und Carboxylsäuregruppe auf die Halogenatome und die Wahl eines speziellen Paares von Halogenatomen bestimmen, welches der beiden Halogenatome- zuerst ersetzt wird, wobei
zwei Zwischenprodukte der Formel IHa und IHb

R₃HNO₂S

Hai

COOH

Hai

R₅HNO₂S

ClIIa)

- 8 009845/1963

^R]

N-;

^l2

COOH

(HIb)

M/11117 '

erhalten werden können.

Die Ausgangsverbindungen der -!Formel II sind bekannte Verbindungen oder können, wenn es sich um neue Verbindungen handelt, nach den gleichen Methoden wie die bekannten Verbindungen hergestellt werden, nämlich durch Chlorsulfonierung einer 2,4-Dihalogenbenzoesäure, worin die beiden Halogenatome gleich oder verschieden sein können, wobei vorteilhafterweise ein Überschuß an Chlorsulfonsäure verwendet wird. Das erhaltene Sulfochlorid kann dann mit einem Amin R-,-ΝΗρ umgesetzt werden. Diese Aminierung wird vorzugsweise unter oder bei Baumtemperatur und mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt, was von dem in der Reaktion verwendeten Amin abhängt. Das Amin wird vorzugsweise in einer Menge von mindestens zwei Äquivalenten verwendet, um den durch das Verfahren gebildeten Halogenwasserstoff zu binden. Andere basische Mittel zum Binden des Halogenwasserstoffs können ebenfalls verwendet werden.

In den so erhaltenen Ausgangsverbindungen können die beiden Halogenatome gleich sein, wobei in diesem Fall das Halogen in der 2-Stellung, d.h., in der o-Stellung zu der Carboxylgruppe, reaktionsfähiger ist als das in der 4-Stellung, weshalb eine Umsetzung mit einem Amin der Formel

zu den bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel IHb führt, wobei die Reaktionsbedingungen in-diesem Fall aus der Literatur bekannt sind.

Wenn die beiden Halogenatome verschieden sind, so sind diejenigen Zwischenprodukte bevorzugt, bei denen die Reaktionsfähigkeit des Halogenatoms in der 4-Steilung ausgeprägter

- 9 - '
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ist als die des Halogenatoms in der 2-Stellung. Besonders ■brauchbar sind die Verbindungen der Formel II, bei denen das Halogenatom in der 2-Stellimg Chlor und in der 4-Stellung Fluor ist. Die Umsetzung einer Verbindung dieses Typs mit einer Verbindung der Formel A-H, worin A die Bedeutung -O-R., -S-R.j -O₂S-R. hat, führt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IHa. Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem die beiden Komponenten, wenn zweckmäßig in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base und wenn gewünscht in Gegenwart von Wasser oder eines geeigneten organischen Lösungsmittels oder Mischungen davon erhitzt werden. Die Reaktionsprodukte können dann gemäß bekannten Standardverfahren isoliert werden.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung IHa und einem Amin HN-R₁Rp erfolgt durch Erhitzen der Komponenten, wenn notwendig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wobei vorzugsweise ein Überschuß von zwei oder mehr Äquivalenten des Amins verwendet wird. Die Temperatur hängt ab von dem in dem Verfahren verwendeten Amin und liegt in den meisten Fällen vorzugsweise etwa bei dem Siedepunkt des Amins oder des verwendeten Lösungsmittels.

Die Umsetzung zwischen den Verbindungen IHb und den Verbin» düngen A-H kann unter ähnlichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie für die Herstellung der Verbindung IHa beschrieben sind.

Wenn R₁ und Rg in der Formel HIb beide Wasserstoff bedeuten, so kann das Zwischenprodukt IHb in bekannter Weise aus dem bekannten 2-Acetamino-4-halogentoluol erhalten werden, das durch Chlorsulfonierung und anschließende Aminierung in das analoge 2-Acetamino-4-halogen-5-R-5-sulfamyltoluol umgewandelt werden kann, welches anschließend durch Behmndlung mit Kaiiumpermanganat zu dem entsprechenden Anthranilsäure-

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derivat oxydiert werden kanu. Durch eine saure oder alkalische Hydrolyse kanu die Verbindung IHb (worin R, und Ep Wasserstoff bedeuten) erhalten werden. Wenn Hai die Bedeutung Chlor hai;, sind diese Verbindungen bekannt. Die entsprechenden Fluorderivate können in der gleichen Weise aus dem bekannten 4-ELuor-2-acetaminotoluol erhalten werden. Insbesondere wenn Hai in der Formel XIIb die Bedeutung Fluor hat, reagieren sowohl die freien als auch die acetylierten Antlu?anilsäurederivate unter milden Bedingungen mit Verbindungen A-H unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R, und Rp Wasserstoff bedeuten. Diese Verbindungen können unter Verwendung von Standardverfahren zn anderen Verbindungen der Formel I alkyliert werden und manche der letzteren können einer Desalkylierung unterworfen, werden, wobei sich erfindungsgemäße Verbindungen ergeben, worin R-, und Rp Wasserstoff bedeuten.

Wenn A einen Rest der SuIfinyl- oder Sulfonylreihe bedeutet, so werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise- aus den entsprechenden Mercaptoderivaten durch Oxydation mit beispielsweise Wasserstoffperoxyd hergestellt. In Abhängigkeit von der Wasserstoffperoxydmenge und den Reaktionsbedingungen führt die Oxydation zu den SuIfinyl- oder SuIfonylderivaten.

Die Reaktionsprodukte können in bekannter Weise isoliert werden. Wenn die Produkte als Salze oder Ester erhalten werden, so können sie gewünschtenfalls in bekannter Weise in die freien Säuren umgewandelt werden. Die Verbindungen der Formel I, worin R- eine Acyl- oder Carbamylgruppe bedeutet, können vorzugsweise aus den entsprechenden Verbindungen erhalten werden, worin R, Wasserstoff bedeutet, indem diese bei alkalischen Bedingungen mit einer Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon oder mit einem.

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Μ/11117 Λ*<

Isocyanat umgesetzt werden.

Manche Ausgangsstoffe sind neu und werden in folgender Weise hergestellt:

2 _?4-Difluor-5-sulfamylbenzoesäure

17,5 g 2,4-Difluorbenzoesäure werden anteilsweise zu 70 ml Chlorsulfonsäure gegeben, während bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Mischung wird dann 2 Stunden lang bei 155 bis 160⁰C gerührt, abgekühlt und vorsichtig zu etwa 300 g Eis gegeben. Die ausgefallene 5-Chlorsulfonyl-2,4-difluorbenzoesäure wird durch Filtrieren gesammelt und mit kaltem Wasser gewaschen. Das rohe Sulfochlorid wird anteilsweise zu 160 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd gegeben, während bei 10 bis 12 C gerührt wird. Nach Beendigung der Zugabe wird bei Raumtemperatur für weitere 20 Stunden weiter gerührt. Die Lösung wird vorsichtig mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird 2,4-Difluor-5-sulfamylbenzoesäure mit einem F = 203 bis 204⁰C erhalten, Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol erhöht den Schmelzpunkt auf 203,5 bis 204,5°C.

2-Chlor-4-fluor-5-sulfamylbenzoesäureäthylester

Eine Lösung von 25 g 2-0hlor-4-fluor-5-sulfamylbenzoesäure in 500 ml Äthanol wird mit Chlorwasserstoff gesättigt und über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit etwa 250 ml gesättigter Bicarbonatlösung verrieben. Das ungelöste Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird 2-Chlor-4-fluor-5-sulfamylbenzoesäureäthylester mit einem F = 135 bis 137°C erhalten. Nach Umkristallisieren aus 50 #igem Äthanol ist der Schmelzpunkt unverändert.

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2-Chlor-4-fluor-5-sulfamylbenzoesäuremethylester

Ersetzt man in der vorstehenden Arbeitsweise das Äthanol durch Methanol, so wird 2-Chlor-4-fluor-5—·sulfamyl"benzoesäuremethylester mit einem 1 = 175 "bis 175⁰C erhalten.

2,4-Difluor-5-sulfamylbenzoesäureäthylester

Ersetzt man die 2-Chlor-4-fluor--5-sulfamylbenzoesäure in der obigen Arbeitsweise durch 2,4-Difluor-5-sulfamylbenzoesäure, so wird 2,4-Difluor-5-sulfamylbenzoesäureäthylester mit einem.P = 133 bis 135⁰C erhalten.

4-Pluor- 5-sulfamylanthranilsäure

a) 2-Acetamino-4-fluor-5-sulfamyltoluol

Eine Mischung von 20 g 2-Acetamino-4-fluortoluor, 8,0 g Natriumchlorid und 50 ml Chlorsulfonsäure wird 2 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird dann auf etwa 300 g Eis gegossen und das niedergeschlagene SuI-fochlorid wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das teilweise getrocknete Sulfochlorid wird in kleinen Anteilen unter Rühren zu etwa 100 ml wasserfreiem Ammoniak gegeben und die Mischung wird über Nacht stehen gelassen. Es werden 100 ml kaltes Wasser zugegeben und der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trock- nen wird 2-Acetamino-4-fluor-5-sulfamyltoluol mit einem P =206 bis 208⁰C erhalten, Umkristallisieren aus Äthanol erhöht den Schmelzpunkt auf 211 bis 212⁰C.

b) 4-ffluor-5-sulfamvl-N-aoe tyl an thranilsäure

Zu einer Suspension von 12,0 g 2-Aoetamino-4-fluor-5-sulfamyltoluol in 200 ml 10 ^iger wässeriger Magnesiumsulfatlösung werden 36,0 g Kaliumpermanganat anteilsweise inner· halb von 30 Minuten bei 90 bis 95°C gegeben, während heftig gerührt wird. Die Mischung wird dann bei dieser Temperatur

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für weitere 2. Stunden gerührt. Überschüssiges Kaliumper-•manganat wird durch Zugabe von wässerigem Natriumhydrogensulfit zerstört. Das niedergeschlagene Mangandioxyd wird abfiltriert und mit 50 ml heißem Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird 4-Fluor-5-sulfamyl-N-acetylanthranilsäure mit einem F = 247 bis 24-9⁰C (Zers.) erhalten. Umkristallisieren aus Äthanol erhöht den Schmelzpunkt auf 257 bis 258⁰C (Zers.).

c) 4-Fluor-5-sulfamylanthranilsäure

Eine Lösung von 0,8 g 4-I¹IuOr-S-SuIfamyl-N-acetylanthraiiilsäure in 5 ml 4n Natriumhydroxyd wird 2 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlen wird die Lösung mit 2,5 ml Essigsäure angesäuert und der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird 4-Fluor-5-sulfamylanthranilsäure mit einem F = 261 bis 262⁰C erhalten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, jedoch nicht beschränken.

Beispiel 1

4-Phenoxy-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure a) 2-Chlor-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoe3äure

Eine Mischung von 12 g 2-Chlor-4-fluor-5-sulfamylbenzoesäure, 50 g Phenol und 12,5 g Kaliumhydroxyd wird unter Rühren 3 Stunden lang auf 150 bis 160°C erhitzt. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt, zweimal mit Diäthyläther extrahiert und vorsichtig mit 15 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert. Das niedergeschlagene Öl wird aus

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Wasser kristallisiert und abfiltriert. Nach, dem trocknen wird 2-Chlor-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure mit einem F = 195 bis 198⁰C (Zers.) erhalten. Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol erhöht den Schmelzpunkt auf 206,5 bis 207,5⁰O.

b) 4-Phen oxy- 5- sulf amyl-Sr-benzylanthranil säure

Eine Mischung von 10 g ^-Chlor-^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure und 40 ml Benzylamin wird 4 Stunden lang auf 130 bis 135⁰C erhitzt. Die Mischung wird in 200 ml kalte 4n Essigsäure gegossen und der sich ergebende niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser, kaltem Äthanol und Diäthyläther gewaschen. Nach dem Trocknen wird 4-Phenoxy-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure mit. einem Έ = 239 bis 240⁰C (Zers.) erhalten. Umkristallisieren aus Äthanol erhöht den Schmelzpunkt auf 241,5 bis 243⁰C (Zers.).

Be i s ν i e 1 2 bis 11

Folgt man der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch das Benzylamin durch die Amine der nachfolgenden Tabelle I, so werden die entsprechenden 4-Phenoxy-5-sulfamyl-N-subst.-anthranilsäuren erhalten.

- 15 -■0 0 9.8 4 5/196 3-

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Tabelle

Beispiel Nr.

2 3

4 5 6 7 8

9 10

11

Amine

N-Substituent

F, ⁰C

3-Dimethylaminopropyl- N-(3-Dimethylamin-1 aminopropyl)

3-Aminopropanol-l

3-Methoxypropylamin-1

3-Phenylpropylamin-1

2-Chlorbenzylamin

4-Methoxybenzylamin

3-Methylbenzylamin

3,4-Dimethoxybenzylamin

Piperidin

N-Me thylb eη ζ ylamiη

N-(3-Hydroxypropyl)

N-(3-Methoxypropyl)

N- (3-Phenylpro-

pyi)

N-(2-Ghlorbenzyl)

N-(4-Methoxybenzyl)

N-(3-Me thyl benzyl)

N-(3,4-Dimethoxybenzyl)

N,N-Pentamethylen

N-Benzyl-N-methyl

268 bis (Zers.)

191 bis

189 bis

221 bis (Zers.)

258,5 bis (Zers.)

195 bis 195,5 (Zers.)

237 bis (Zers.)

191 bis 191,5 (Zers.)

214,5 bis 215,5 (Zers.) (Semihydrat)

202 bis 202,5 (Zers.)

Beispiel 12 /[■-Phenoxy-S-sulfamyl-N-aHylanthranilsäure

Eine Mischung von 5,0 g 2-0hlor-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure und 50 ml Allylamin wird 90 Stunden lang am Rückfluß gehalten und anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Mischung von 35 ml 4n Essigsäure und 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure verrieben. Das sich ergebende kristalline Material wird durch Filtrieren ge-

- 16 -

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sammelt und mit Wasser gewaschen. Das Material wird mit 25 ml heißer gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert und heiß in Gegenwart von Entfärbungskohle filtriert« Das klare Filtrat wird vorsichtig mit 4 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und zweimaligem Kristallisieren aus Äthanol wird 4-Phenoxy-5-sulfamyl-N-allylanthranilsäure mit einem F = 229 bis 23O⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 13 ·

4-Phenoxy-5--3ulfamyl-N-n-butylanthranilsäure

Eine Mischung von 2 g 2-0hlor-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure, 15 ml n-Butylamin und 5 ml Wasser wird etwa 72 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 20 ml 4n Essigsäure kristallisiert, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und zweimaligem Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol wird 4-Phenoxy-5-sulfamyl-N-n-butylanthranilsäure mit einem F =217 bis 219⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 14 bis 15

Folgt man der in Beispiel 13 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch das n-Butylamin durch Isobutylamin und n-Pentylamin und verlängert die Reaktionszeit auf 96 bzw. 110 Stunden, so werden 4-Phenoxy-5-sulfamyl-N-isobutylanthranilsäure mit einem F = 220 bis 221⁰C (Zers.) und 4-Phenoxy-5-sulfamyl-N-n-pentylanthranilsäure mit einem F = 227 bis 228⁰C (Zers.) erhalten.

- 17 009845/1963

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Beispiel 16

Jf

4-Phenoxy-5-sulf amyl-N- [furyl- ( 2 )-metliyl ]-anthranilsäure

Eine Mischung von 2,5 g 2-Ghlor-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure und 7,5 ml !Furfurylamin wird bei 125⁰C 3 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird dann abgekühlt und in 30 ml kalte 4n Essigsäure gegossen. Das sich ergebende halbfeste Material wird mit Wasser gewaschen und dann mit 25 ml heißer gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert und heiß in Gegenwart von Entfärbungskohle filtriert. Das klare Eiltrat wird vorsichtig mit 5 ml Essigsäure-angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wird mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren wird 4-Phenoxy-5-sulfamyl-N-[furyl-(2)-methyl]-anthranilsäure mit einem i¹ = 229 bis 230⁰O (Zers.) erhalten.

Beispiel 17
4-Phenoxy-5-sulfamyl-N-[thi'enyl-(2)-methyl]-anthranilsäure

Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 16, ersetzt jedoch das Eurfurylamin durch 2-Thenylamin, so wird 4-Phenoxy-5-sulfamyl-N-[thienyl-(2)-methyl]-anthranilsäure mit einem F = 222⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 18 4~Phenoxy-5-sulfamyl-N-(a-naphthylmethyl)-anthranilsäure

Eine Lösung von 1,54 g 4-Phenoxy-5-sulfamylanthranilsäure und 2,0 g a-Chlormethylnaphthalin in 25 ml Äthanol wird 65 Stunden lang am Rückfluß gehalten und dann im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Wasser verrieben, das abdekantiert und durch 15 ml 75 %iges Äthanol ersetzt wird. Nach 2-tägigera Stehen bei 5°C kristallisiert das Öl. Das kristalline Material wird durch Filtrieren gesammelt und

- 18 00 9 845/1963

M/11117 JS

mit kaltem 50 $igem Äthanol gewaschen. Es wira in 15 ml 2n Natriumhydroxyd gelöst und 1 Stunde lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird heiß in Gegenwart von Entfärbungskohle filtriert und dann vorsichtig mit 4 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol undMethylce11οsolve wird 4-Phenoxy-5-sulfamyl-N-(α-naphthylmethyl)-anthranil·säure mit einem P = 232 Ms 233⁰C (Zers.) erhalten. _r ■

Beispiel 19 |

A-Phenoxy-S-sulfamyl-If^-di-n-liutyl-anthranilsaure

Eine Lösung von 2,0 g 2-Chlor-4-phenoxy-5-sulfamylt)enzoesäure und 8,0 ml Di-n-butylamin in 10 ml Methylcellοsolve wird bei 135°C 40 Stunden lang gerührt und dann mit Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml 4n Essigsäure V ^l verrieben, das sich ergebende kristalline Material wird _ \ durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das ₍ Produkt wird mit 30 ml heißer gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert und heiß in Gegenwart von Entfärbungskohle filtriert. Das FiItrat wird vorsichtig mit 10 ml Essigsäure angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wird durch Eil- ä trieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und zweimaligem Kristallisieren aus 50 $igem Äthanol wird 4-Phenoxy-5-sulfamyl-liI,li-di-n-butyl-anthranilsäure mit einem Y =. 172 bis 173°C erhalten.

Be is ρ i e 1 20 ■ ■

■ i ■

4-Phenoxy-5-sulfamyl-N,W-dibenzylanthranilsäure a) 4-Fluor-5-sulfamyl~if₁H~dibenz.ylanthranilsäure

Eine Mischung von 3,0 g 2,4-Difluor-5-sulfamyΓbenzoesäure, 10 ml Dibenzylamin und 10 ml Wasser wird 2,5 Stunden lang ' . auf einem Dampfbad erhitzt". Die Mischung wird in 40 ,rl

- 19 009845/1963

M/11117 ■

4n Essigsäure gegossen und über Nacht stehen gelassen. Das niedergeschlagene halbfeste Material wird mit 25 ml Äthanol verrieten. Das sich ergebende kristalline Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit Äthanol und mit Diäthyläther gewaschen. Nach dem Trocknen wird 4-Fluor-5-sulfamyl-N,N-dibenzylanthranilsäure mit einem F = 215⁰C (Zers.) erhalten. Nach Umkristallisieren aus Äthanol ist der Schmelzpunkt unverändert.

"b) 4-Phenoxy-5^sulfam.yl-N,N-di"benz.YlanthranilBäure

Eine Mischung von 1,5 g 4-Fluor-5-sulfamyl-N,N-dibenzylanthranilsäure, 10 g Phenol und Kaliumhydroxyd wird bei 16O⁰C 5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 25 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bis-pH 5 angesäuert. Das niedergeschlagene Öl wird mit Wasser gewaschen und mit 5 ml Äthanol verrieben. Das sich ergebende kristalline Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol wird 4-Phenoxy-5-sulfamyl-N,N-dibenzylanthranilsäure als ein Semihydrat mit einem F = 168 bis 169°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 21

4-(4'-Chlorphenoxy)-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäureäthvlester

a) 2-Chlor-4-(4'-chlorphenoxy)-5~sulfamylbenzoesäureäthylester ; '

Eine lösung von 2,85 g 2-Chlor-4-flüor-5-sulfamylbenzöesäureäthylester, 1,5 g 4-Chlorphenol und 0,25 g Natrium in 25 ml Äthanol wird 20 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit Wasser verrieben. Das sich ergebende kristalline Material wird mit Wasser und mit kaltem 50 #gem Äthanol gewaschen. Nach Trocknen und Umkristalli-

- 2o -

0098 45/1963.

Μ/11117

sieren aus 50 ^igem Äthanol wird 2-Ghlor-4-(4^f-chlorphenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure-äthylester mit einem F = 142 bis 143⁰C erhalten.

b) 4.(41.. ChlorphenoxyJ-S-sulfamyl-N-benzylanthranilsäureäthylester

Eine Mischung von 2,0 g 2-Chlor-4-(4'-chlorphenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure-Äthylester und 6,0 ml Benzylamin wird 2 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird dann in 50 ml kalte 4n Essigsäure gegossen und der sich ergebende Niederschlag wird mit Wasser gewaschen. ' j Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol wird 4- (4 ■» -Chlorphenoxy)-5-sulf amyl-N-benzylanthranilsäureäthylester mit einem Έ = 202 bis 203°0 erhalten.

Beispiel 22

4-(4'-Chlorphenoxy)-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure

Eine Mischung von 2,0 g 4-(4^l-Chlorphenoxy)-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure-äthylester und 2n Natriumhydroxyd wird 1 Stunde lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die lösung i wird abgekühlt und mit 4 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag j wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und mit kaltem Äthanol gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Methylcellosolve wird 4-(4'_Chlorphenoxy)-5-Bulfamyl-N-benzylanthranilsäure mit ; einem I - 262 bis 263⁰O (Zers.) erhalten.

Beispiel 23 und 24 j

Folgt man der Arbeitsweise von Stufe a) von Beispiel 21 und ersetzt das 4-Ohiorphenöl durch 1,25 g 2-fluorphenol und 1,6 g ß-Naphthol, so werden 2-Chror-4-(2^l-fluorphenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure-äthylester und 2-Chlor-4-

- ■ ■ " ί

- 21 -

009845/1963

Μ/11117 ^Λα ^£u::

(ß-naphthoxy)-5-sulfamylbenzoesäure-äthylester mit einem F = 139 bis 14O⁰G bzw. 172 bis 173⁰C erhalten, die gemäß der Arbeitsweise von Stufe b) in 4-(2'-Fluorphenoxy)-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure-äthylester und 4-(ß-Naphthoxy)-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure-äthylester mit einem F = 132 bis 134°C bzw. 189 bis 19O⁰C. umgewandelt werden.

Beispiel 25 und 26

Ersetzt man in Beispiel 22 den 4-(4'-Chlorphenoxy)-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure-äthylester durch die Äthylester von Beispiel 23 und 24» so werden die 4-(2'-Fluorphenoxy)-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure und die 4-(ß-Naphthoxy)-5-sulfamyl-iT-benzylanthranilsäure mit einem F = 248 bis- 248,5⁰C bzw. 255 bis 251⁰C erhalten.

Beispiel 27

4-( 3' -Pyridyloxy)-5-sulfamyl-Iir-benzylanthranilsäure

a) 2-Chlor-4-(3'-pyridyloxy)-5-sulfamylbenzoesäure

Ersetzt man das 4-Chlorphenol von Stufe a) von Beispiel durch 1,2 g 3-Hydroxypyridin und verseift das 2-.Chlor-4-(3'-pyridyloxy)-5-sulfamylbenzoesäure-äthylester-Zwischenprodukt, so wird 2~Chlor-4-(3'-pyridyloxy)-5~sulfamylbenzoesäurehydrochlorid mit einem F = 269 bis 270⁰C (Zers.) erhalten.

b) 4-(3'-Pyridyloxy)-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure

Ersetzt man in Stufe b) von Beispiel 21 den 2-Chlor-4-(4'-chlorphenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure-äthylester durch 2-Chlor-4-(3'-pyridyloxy)-5-sulfamylbenzoesäure, so wird 4-(3»~Pyridyloxy)-5~sulfamyl-N-benzylanthranilsäure hydrat mit einem F= 245 bis 246⁰C (Zers,) erhalten.

-22'-0098 4 5/1963

M/11117

Bei spiel 28 bis 30

Folgt man der Arbeitsweise der Stufen a) und b) von Beispiel 1 und ersetzt das Phenol durch 3-Methoxyphenol, 3-Methylphenol bzw. 3-Trifluormethylphenol, so "wird die entsprechende 4-(3'-Methoxyphenoxy)-, 4-(3'-Methylphenoxy)- und 4-(3'-Trifluormethylphenoxy)-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure mit einem F= 214,5 bis 216⁰C, 229,5 bis 231⁰C bzw. 226 bis 227⁰C (Zers.) erhalten.

B e i s ρ i e 1 31

4-Phen oxy-5-sulfamylan thranilsäure

Eine Suspension von 4 g 4-Phenoxy-5-sulfamyl-lT-benzylanthranilsäure in 100 ml 80 %igern Äthanol und 0,2 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird bei 1,1 Atmosphären in Gegenwart von Palladium (10%) auf Aktivkohle (O,5g) hydriert. Die theoretische Wasserstoffmenge ist in etwa 40 Minuten absorbiert. Der Katalysator wird durch FiItrie-' ren entfernt und das FiItrat wird im Vakuum eingedampft. Das sich ergebende kristalline Material wird mit 10 ml 4n Essigsäure verrieben, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird 4-Phenoxy-5-sulfamylanthranilsäure mit einem F = 233 bis 234⁰G erhalten. Der Schmelzpunkt ist nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol unverändert.

Bei s ρ i e 1 32

4-Pheno3cy-5-sulf amyl-H-benzylan thranilsäure ,

Eine Mischung von 0,31 g 4-Phenoxy-5-sulfamylanthranilsäure, 0,15 g Benzaldehyd und 4 ml Essigsäure wird bei 1,1 Atmosphären· in Gegenwart von 0,01 g PtO₂ hydriert. Die theoretische Wasserstoffmenge ist in etwa 4 Stunden absorbiert. Es werden 4 ml Wasser zugegeben und die Mischung wird über !facht stehen gelassen. Der sl/ch ergebende

; 00 9845/1963 . " '

M/11117

Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Säure wird in 5 ml In Natriumhydroxyd gelöst und der. Katalysator wird durch Filtrieren entfernt. Das FiItrat wird mit 1 ml Essigsäure angesäuert, der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol wird 4-Phenoxy-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure mit einem F = 241 bis 242,5°C (Zers.) erhalten. Das Material ist gemäß der Infrarot-Analyse mit dem in Beispiel 1 b) hergestellten Material identisch.

Beispiel 33

4-Phenoxy-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure

Eine Lösung von 5,0 g 4-Phenoxy-5-sulfamylanthranilsäure und 5,0 ml Benzylbromid in 50 ml Methylcellοsolve wird 18 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt und danach im Vakuum eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und mit 25 ml Äthanol verrieben. Das sich ergebende kristalline Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol wird 4-Pherioxy-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure mit einem F = 240 bis 242⁰C (Zers.) erhalten. Das Material ist gemäß IH, Analyse, mit dem in Beispiel 1 b) hergestellten Material identisch.

Beispiel 34 ·

4- (2' -Me thoxyäthoxy) -5-sulf amyl-N-benzylanthranilsäure a) 2-Chlor-4~(2'-methoxyäthoxy)-5-3ulfamylbenzoesäure

Eine Mischung von 2,5 g 2-Chlor.-4-fluor-5-sulfamylbenzoesäure, 0,5 g Natrium und 10 ml Äthylenglykolmonomethyläther (Methylceilοsölve) wird 20 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 25 ml In Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das nie-

M/11117

dergeschlagene Öl wird aus wässerigem Acetonitril kristallisiert, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Acetonitril wird 2-Chlor-4-(2'-methoxyäthoxy)-5-sulfamylbenzoesäure mit einem F= 216 bis 218⁰G erhalten.

b) 4-(2'-Methoxyäthoxy)-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure

Eine lösung von 0,8 g 2-Ghlor-4-(2^l-methoxyäthoxy)-5-sulfamylbenzoesäure und 4,0 ml Benzylamin in 8 ml Methylcellοsolve wird 18 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 20 ml 2n Chlorwasserstoff säure behandelt. Der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol wird 4-(2'-Methoxyäthoxy)-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure mit einem P = 213 bis 214⁰C (Zers.) erhalten.

Be i s ρ ie I 35

4-n-Butyloxy-5-sulfamyl-N-benzvlanthranilsäure a) 4-n~Butyloxy-2-ohlor-5~3ulfamylbenzoesäure

Eine Mischung von 2,55 g 2-Ghlor-4~fluor-5-sulfamylbenzoesäure und 0,7 g Natrium, gelöst in 20 ml n-Butanol, wird bei 13O⁰C 20 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird abgekühlt und mit 20 ml Petroläther (Kp = 50 bis 70⁰C) verdünnt. Der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Petroläther gewaschen. Das rohe Natrium-4-n-butyloxy-2-chlor-5-sulfamylbenzoat wird in 20 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit 3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren geaammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus 50 ^igem Äthanol wird 4-n-Butyloxy-2-chlor-5-sulfamylbenzoesäurehydrat mit einem F = 175 bis 176⁰C erhalten*

- 25 -009845/1963

b) 4-n-But.yloxy~5-sulfamyl-N-benz.ylanthranilsäure

Ersetzt man in Beispiel 1 b) die 2-Chlor-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure durch 4-n-Butyloxy-2-chlor-5-sulfamylbenzoesäurehydrat, so wird 4-n-Butyloxy-5-sulfamyl-H-benzylanthranilsäure mit einem F = 242 bis 243⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 36

4-n-Butyloxy-5-sulf amyl-N- ffuryl- (2)-methyl "!-anthranilsäure

Ersetzt man in Beispiel 16 die 2-0hlor-4-phenoxysulfamylbenzoesäure durch 2-Chlor-4-n-butyloxy-5-sulfamylbenzoesäure, so wird 4-n-Butyloxy-5-sulfamyl-N-[furyl-(2)-methyl]-anthranilsäure mit einem F = 222 bis 222,5°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 37 4-Phenylthio-5-3ulfamyl-N-n-but.ylan.thranil säure

Ersetzt man in Beispiel 13-die 2-Chlor-4-phenoxy-sulfamylbenzoesäure durch 2-Chlor-4-phenylthio-5-sulfamylbenzoesäure, so wird 4-Phenylthio-5-sulfamyl-N-n-butylanthranilsäure mit einem F =246 bis 247⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 38

^-Phenylthio-S-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure a) 2-Chlor-4-phenylthio-5-sulfamylben2ioesäure

Eine Lösung von 12,7 g 2-Chlor-4-fluor-5-sulfamylbenzoesäure, 8 g Thlophenol und 25 g Natriumbicarbonat in 100 ml Wasser wird 5 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung vorsichtig mit 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus wässerigem Acetonitril wird 2-Chlor-4-phenylthio-5-sulfamylbenzoesäure mit einem F = 257 bis 26O⁰C (Zers.) erhalten.

- 26 -

Μ/11117 Λ«-

Aus den Mutterlaugen wird eine weitere Fraktion mit einem

P= 254 "bis 256⁰G (Zers.) erhalten. Umkristallisieren aus

wässerigem Äthanol erhöht den Schmelzpunkt auf 258,5 "bis 260⁰G (Zers.). .

b) 4-Phenylthio-5-sulfam.vl-N-benzylanthranilsäure

Eine Mischung von 6 g 2-Chlor-4-phenylthio-5-sulfamyl"benzoesäure und 20 ml Benzylamin wird 4 Stunden lang auf 140⁰C erhitzt. Die Mischung wird in 100 ml kalte 4n Essigsäure gegossen und der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol wird rohe 4-Phenylthio-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure mit einem F =245 bis 247°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 39

4-Phenylthio-5-sulfamyl-N-benzylan thran ilsäure

Eine Mischung von 1,8 g^-Chlor-S-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure, 3 ml Thiophenol, 5 g Natriumbicarbonat und 10 ml Methyl cello solve wird unter Rühren 72 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird mit 25 ml Wasser verdünnt und ' zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die wässerige Lösung wird vorsichtig mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der sich ergebende Niederschlag wird mit Wasser, Äthanol und Diäthyläther gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol wird 4-Phenylthio-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure mit einem T? = 245 .bis 246⁰C (Zers.) erhalten. Das Material ist mit gemäß Beispiel 38 b) hergestelltem Material identisch (IR, Analyse).

Beispiel 40 '

4-Phenylthio-5-sulfamyl-N-ffuryl-(2)-methyl!-anthranilsäure

line Iiösun/r von'3,3 g "4-.Chlor-5-aulfamyl-.H-[furyl-C2)-aethyl]· anthranilfj^;iure, 6 ml Thiophene! und Id β Natriumbicarbonat

" ■ ^f ^ BAp ORIGINAL

M/11117

in 20 ml Wasser und 20 ml Methylcellοsolve wird 48 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird. mit 100 ml Wasser verdünnt und nach dem Abkühlen mit Essigsäure vorsichtig bis pH 4 angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser, Äthanol und Diäthyläther gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Methylcellosolve wird rohe 4-Phenylthio-5-sulfamyl-N-|furyl-(2)-methylJ-anthranilsäure mit einem F = 245 bis 246⁰O (Zers.) erhalten,

.Beispiel 41

4-Phenylthio-5-suli'am.yl-N-| pyridyl-(5)-methyl !-anthranilsäure

Eine Lösung von 2 g E-säure und 8 ml 3-Pieolylamin in 8 ml Methylcellosolve wird 18 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird aus 25 ml 4n Essigsäure kristallisiert. Das sich ergebende Material wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Methylcellosolve wird 4-Phenylthio-5—sulfamyl-N-[py:ridyl-(3)-methyl]-anthranilsüure mit einem E = 260 bis 26l,5°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 42

4-Phenyl thio-5~Bulfam.vl-N,N-di-n-but.ylanthranilsäure

Eine Lösung von 2,0 g 2-Chlor-4-phenyltliio-5-sulfamylbenzoeöäure und 8,0 ml. Di-n-butylamin in 10 ml Methylcellosolve wird 40 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 10 ml 4n Essigsäure behandelt. Das sich ergebende kristalline Material wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol wird 4-Phenylthio-5-sulfamyl-N,N-di-n-butylanthranilsäure mit einem F ~ 205 bis 206⁰O (Zers.) erhalten.

- 28 0098/. 5/19-63

B e i s ρ i e 1 45 ■

4-Phenylthio-5--sulfamyl-3iT,IT-dibenzylanthranilsäure

Eine Mischung von 1,25 g 4-Fluor-5-sulfamyl-N,N-dibenzyl~
anthranilsäure, 1,0 ml Thiophenol, 3,0 g Natriumbicarbonat
und 15 ml Wasser wird 24 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die sich ergebende Lösung wird in Gegenwart von.Entfärbungskohle heiß filtriert und das klare Filtrat wird
vorsichtig mit 4 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Fach dem Trocknen wird 4-Phenylthio-5-sulfamyl-N,N-dibenzylanthranilsäurehydrat mit einem F = etwa 185⁰C (Zers.) (nach Verlust von
Kristallwasser bei 115⁰C) erhalten. Umkristallisieren aus ; Äthanol erhöht den Schmelzpunkt auf 189 bis 190⁰C (Zers.) ί (Wasserverlust bei 115⁰C).

Bei sp ie 1 44 ■ ■ i

4-(4'-Acetaminophenylthio)-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure1

a) 4-(4^t-Acetaminophenylthio)-2-chlOr-5-sulfamylbenzoesäu- ! re-äthylester -"."■■- -. ^: - i

Ersetzt man in Beispiel 21 a) das 4-Chlorphenol durch 1,9 g I

4-Acetaminothiophenol, so wird 4-(4'-Acetaminophenylthio)~ 1-

2-chlor-5-BUÖamylbenzoat mit einem F = 234 bis 235°C er- !

halten. < . j

b) 4-(4^l-Acetaminophenylthio)-5-sulfamyl~li-benzylanthranilsäure~äthyleater

Ersetzt man in Beispiel 21 b) den 2-Chlor~4-(4^t-chlorphenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure-äthylester durch 2,0 g 4-(4^f-Aöet-.aminophenylthio)-2-chlor-5-sulfamylbenzoesäure-etliylester,
so v/ird 4-(4'-Acetaminophenylthio)~5-Bulfamylanthranilsäureäthylester mit einem ? =237 bis 238⁰C erhalten.

- 29 ,00984 5/196 3

M/11117 30

c) 4-(4^l-Acetaminophenylthio)-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure - ' -

Eine Lösung von 1,5 g 4-(4'-Acetaminophenylthio)-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure-äthylester in einer Mischung von 7,5 ml In Natriumhydroxyd und 12 ml Wasser wird bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird mit 3,0 ml Essigsäure angesäuert und der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird 4-(4^!-Acetaminophenylthio)-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure mit einem F = 25O⁰O (Zers.) tk erhalten. Umkristallisieren aus Methylcellοsolve erhöht den Schmelzpunkt auf 266 bis 267°0 (Zers.).

Beispiel 45

4-(3'-Methylphenylthio)-5-sulfamyl-N-bePzylanthranilsäure

a) 2-0hlor-4-(3 ^f-methylphenylthio)-5-sulfamylbenzoesäure

Ersetzt man in Beispiel 38 a) das Thiophenol durch 3-Methylthiophenol, so wird 2-Chlor-4-(3'-methylphenylthio)-5-sulfamylbenzoesäure mit einem F = 230 bis 231⁰C erhalten.

b) 4-(3'-Methylphenylthio)-5-sulfamyl-N-benzylanthranil-

» — ^: ■

Ersetzt man in Beispiel 38 b) die 2-Chlor-4~phenylthio-5-sulfamylbenzoesäure durch 2-0hlor-4-(3'-methylphenylbhio)-5-sulfamylbenzoesäure, so wird 4-(3'-Methylphenylthio)-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure mit einem F = 248 bis 25O⁰O (Zers.) erhalten.

Beispiel 46

4-n-Bu tyl thi o- 5 - sul f amyl-N-b en z.yl an thranil säure

a) 4-n-But.ylthio-2-chlor-5-sulfamylbenzoöaäureäthylester

Ersetzt man in Beispiel 21 a) das 4-Clilorphenol durch 1,25 ml^inrButy.jyaprcaptan und vermindert die Reaktionszeit

. - 30 -009845/1963 _{BAD 0R1Q},_Nau

M/11117 ■

auf 2. Stunden, so wird ^-n-ButyltMo^-chlor-ip-sulfamylbenzoesäure-äthylester mit einem P = 99 "bis 1O1°C erhalten.

b) 4-n-Butylthio-5-BUlfamyl-K-benzylanthranilsäure-äthylester . \ .

Ersetzt man in Beispiel 21 b) den 2-Ghlor-4-(4^t-c]ilorphenQxy)-5-sulfamylbenzoesäureäthylester durch 2,0 g 4-n-Butylthiö-2-chlor-5-sulfaraylbenzoesäureäthylester, so wird 4-n-ButyltMo-5-sulfamyl-N-anthranilsäureäthylester rait einem P = 180. bis 182⁰G erhalten.

4-n-Butylthio-5-sulfamyl--H-bengylanthranilsäure

Krsetzt man in Beispiel 22 den 4-(4'
amyl-N-benKylanthranilsäureä,thylester durch 2,0 g 4-n-Butyl/-thio-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäureäthylester, so wird 4-n-Butylthio-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure mit einem F= 236 bis 237°G erhalten. .

B e j. s ρ i e 1 47

4-(2'-Phenyläthylthio)-5-sulfamyl-H-benz.vlanthranilsäure

a) 2-Ghlor-4-(.2'-p,henyläthylthio)-5-sulfamylbenzoesä'ure

Ersetzt man in Beispiel 38 a) das Thiophenol durch ß-Phenyläthylmercaptan und verlängert die Reaktionszeit auf 20 Stunden, so wird 2-Chlor-4-(2^I-phenyläthylthio)-5-sulfamylbenzoeeäure mit einem F = 201 bis 202.⁰O erhalten.

b) 4— (2'-Phenyläthylthio)-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure ■·

Ersetzt man in Beispiel 38 b) die 2-Chlor-4-phenylthio-5-sulfamylbenzoesäure durch 2-Ghlor-4-(2'-^ihenyläthylthio)-5- _; sulfamylbenzoesäure, so wird 4-(2^T-Phenyläthylthio)-5~sulfamyl-N-benzylanthranilsäure mit einem F - 234 bis 236⁰O (Zers.) erhalten.

0 9845/1963

M/11117
Beispiel 48

4-Phenylthio-5-sulfämyl-anthranilsäure

a) 4-Phenylthio-5-sulfamyl-N-acetylanthranilsäure

Eine Lösung von 2,0 g 4-I¹IuOr-S-SuIfamyl-N-acetylanthranilsäure, 5,0 ml Thiophenol und 8,0 g Natriumbicarbonat in 25 ml Wasser wird 6 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung zweimal mit Diäthyläther extrahiert und die wässerige Lösung wird vorsichtig mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert.. Der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol wird 4-Phenylthio-

o 5-sulfamyl-N-acetylanthranilsäure mit einem Έ = 222 C (Zers.) erhalten.

b) 4-Phenylthio-5-sulfamylanthranilsäure

Eine Mischung von 1,0 g 4-Phenylthio-5-sulfamyl-N-acetylanthranilsäure, 15 ml 4-n-Chlorwasserstoffsäure und 15 ml Äthanol wird 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 15 ml Wasser und einem Überschuß an festem Natriumacetat behandelt. Der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol wird 4-Phenylthio-5-sulfamylanthranilsäure mit einem P = 263 bis 264°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 49 4-Phenylsulfinyl-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure

Zu einer Lösung von 1,5 g 4-Phenylthio-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure in 100 ml Aceton werden 0,6 ml 30 #iges H^O₂ gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das sich ergebende kristalline Material wird mit Diäthyläther

--■■■-■■■■' ·■- ■-;-- _ 32 -

0 0 9 8 A 5 /19 6 3

Μ/11117 ΎΚ

verrieben, abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Nach dem Trocknen wird 4-Phenylsulfinyl-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure erhalten.

B e i s ρ i e 1 50

4~Phenylsulfonyl--5-sulfamyl-M"-benzylanthranilsäure

.'■■■· ■■'■■■·

Eine Mischung von 0,5 g ^Phenylthio-^-sulfamyl-li-benzylanthranilsäure, 2,5 ml 30 folgern HpOp und 5 ml Essigsäure wird bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird mit 10 ml Wässer verdünnt und der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Methylcellοsolve wird 4-Phenylsulfonyl-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure mit einem P= 290 bis 291⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 51

4-Phenoxy—5~phenylsulfamyl-N-benzylanthranilsäure

a) 2-Ghlor-4-fluor-5-Phenylsulfämyl-benzoesäure

Eine Mischung von 5 g 2-0hlor-4-fluor-5-chlorsulfonylbenzoesäure, 5 ml Anilin, 5 g Natriumbicarbonat und 25 ml 50 ^igem Äthanol wird bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit 50 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die wässerige Lösung wird mit 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus 50 $igem Äthanol wird 2-Ghlor-4-fluor-5-ρhenylsulfamylbenzoeßäüre mit einem P= 204,5 bis 205,5⁰O erhalten.

b) 2-Chlor~4-phenoxy-5-phenylsulfamylbenzoesäure

Eine Mischung von 4 g 2-öhlor-4-fluor-5-phenylsulfamylbenzoesäure, 16 g Phenol und 3_f5 g Kaliumhydroxyd wird

-33-009 8A5/1963

M/11117 .

unter Rühren 3 Stunden lang auf 150 bis 16O⁰C erhitzt. Die Mischung wird mit 25 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die wässerige Lösung wird mit 5 ml konzentrierter Ohlorwasserstoffsäure angesäuert und der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser und mit kaltem 50 $igem Äthanol gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol wird 2-0hlor-4-phenoxy-5-phenylsulfamylbenzoesäure mit einem F = 233 bis 234⁰C erhalten.

c) 4-Phenoxy-5--phenyrsulfamyl--N-benzylanthranilsäure

Eine Lösung von 2 g 2-Chlor-4-phenoxy-5-phenylsulfamylbenzoesäure und 6 ml Benzylamin in 6 ml Methylcellosolve wird 16 Stunden lang am Rückfluß ,gehalten. Die Mischung wird in 25 ml 4n Essigsäure gegossen. Der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol wird 4-Phenoxy-5-phenylsulfamyl-N~benzylanthranilsäure mit einem F = 235,5 bis 236⁰O erhalten.

Beispiel 52

4-Phenylthio-5-(4'-methoxyphenylsulfamyl)-N-benzylanthranilsäure

a) 2-Ghlor-4-fluor-5-(4^f-methoxyphenyl3ulfamyl)-benzoesäure

Eine Mischung von 5 g 2-Chlor-4-fluor-5-chlorsulfonylbenzoesäure, 5 g p-Anisidin, 5 g Natriumbicarbonat und 25 ml 50 folgern Äthanol wird bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die wässerige Lösung wird mit 5 niL konzentrierter Ohlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus wässerigem

- 34 -0 0 9 8 A 5 / I 9 6 3

M/11117

Äthanol wird 2-Chlor-4-fluor-5-(4^t-methoxyphenylsulfamyl)-benzoesäure mit einem T = 190 bis 191°0 erhalten.

b) 2-Ghlor-4-phenylthio-5-(4^l-methoxyphenylsulfamyl)-ben säure ' . ■ '. · .."··.

Eine Lösung von 4,75 g 2-Chlor-4-fluor-5-(4'-methoxyphenylsulfamyl)-benzoesäure, 2 ml Thiophenol. und 10 g Natriumbicarbonat in 25 ml Wasser wird ,4 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung vorsichtig mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser und einer kleineren Menge an kaltem 50 ^igem Äthanol gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol wird 2-0hlor-4-phenylthio-5-(4'-methoxyphenyl)-benzoesäure mit einem P= 218 bis 219°0 erhalten. ■

c) 4-Phenylthio-5-(4'-methoxyphenylsulfamyl)-N-benzylanthranil säure ■ ' .-

]iine Mischung von 1 g 2-Ghlor-4-phenylthio-5—(4¹-methoxyphenylsulf amyl )-benzoesäure und 4 ml Benzylamin wird 4 Stunden lang auf 140⁰O erhitzt. Die Mischung wird in 25 ml 4n Essigsäure gegossen. Der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol wird 4-Phenylthio-5-(4'-methoxyphenylsulfamyl)-N-benzylanthranilsäure mit .einem F = 200 bis 201⁰G (Zers.) erhalten.

Beispiel 53 '

4-Phenoxy-5-(N-acetylsulfamyl)-N-benzylanthranilsäure i

i Zu einer Suspension von 1,0 ml 4-PhenQxy-5-sulfamyl-Nr-benzyl- j anthranilsäure in 25 ml Wasser wird 2n Lithiumhydroxyd durch | eine automatische Endpunkt-Titriereinrichtung bis pH IljÖ gegeben. Zu der sich ergebenden Lösung werden 1,0 ml Essig-.

^: ' ■ - 35 -

009845/1963

säureanhydrid anteilsweise gegeben, wobei der pH durch Zugabe von 2n Lithiumhydroxyd durch die Titriereinrichtung bei 11,0 gehalten wird. Wenn der Basenverbrauch aufhört, wird die Lösung mit 2,0 ml konzentrierter' Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und zweimaligem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Methylcellosolve wird 4-Phenoxy-5-(N-acetylsulfamyl)-N-benzylanthranilsäure mit einem F = 250 bis 250,5⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 54

4-Phenoxy-5-N-[(N'-n-butylcarbamyl)-sulfamyl]-N-benzylanthranilsäure

Zu einer Lösung von 1,33 g 4-Phenoxy-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure in einer Mischung von 6,7 ml In Lithiumhydroxyd und 6,7 ml Aceton wird unter Rühren bei 10⁰C tropfenweise eine Lösung von 0,38 ml n-Butylisocyanat in 0,4 ml Aceton gegeben. Die sich ergebende Lösung wird bei Raumtemperatur für weitere 24 Stunden gerührt. Es werden 10 ml Wasser zugegeben und die Mischung wird mit Diäthyläther extrahiert. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit 2 ml 4n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Räch Trocknen und zweimaligem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester wird die 4-Phenoxy-5-[N-(N'-n-butylcarbamyl)-sulfamyl}-N-benzylanthranilsäure· mit einem F = 217 bis 219°0 (Zers.) erhalten.

Beig'piel 55

4-Phenoxy-5-sulfamyl-N-[furyl-(2)~methyl]-anthranilsäuremethylester

a) 2-Ohlor-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäuremethylester

Eine Lösung von IO g 2-Chlor-4-phenoxy~5-sulfamylbenzoe8äure in 2(iO ml Methanol wird mit Chlorwasserstoff gesättigt irad

■- 36 00 9 8 Uh/ 19 6 3

M/11117

über Nacht stehen gelassen. Die lösung wird im Vakuum eingedampft und der kristalline Rückstand wird mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und durch Filtrieren gesammelt. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus wässerigem Methanol wird 2-Chlor-4-phenöxy-5-sulfamylbenzoe säuremethylester-semihydrat mit einem F =. 93 "bis 95⁰C erhalten.

b) 4-PkenOx-y-5-sulfamyl-F-[furyl-(2^

remethylester ___ _ .

Eine Lösung von 2,0 g 2-Chlor-4-phenoxy-5-sulfamyl'benzoesäure*· methylester in 8,0 ml Furfurylamin wird 3,5 Stunden lang bei 10O⁰C gerührt. Die Mischung wird in 40 ml kalte 4n Essigsäure gegossen. Das anfänglich ausgefallene Öl kristallisiert beim Stehen über Nacht. Das kristalline Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol und aus Essig-; säureäthylester wird 4-Phenoxy-5-sulfamyl-N-[furyl-(2)-methylj-anthranilsäuremethylester mit einem F =137,5 bis 139⁰G erhalten.

Be i s ρ i el 56 ·

4-Phenyithio-5-sulfamyl-N-[furyl-(2)-methyl]-anthrattilsäure- , methylester " .

a) 2-Qhlor-4-phenylthio-5-sulfamylbenzoesäuremethylester

Ersetzt man in Beispiel 55 die 2-Chlor-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure durch 2■i■Ghlor-4-phenylthio-5-sulfamylbenzoesäure,so wird 2-Chlor-4-phenylthio-5-sulfamylbenzoesäuremethylester mit einem F= 159 bis 16O,5°0 erhalten.

b) 4-Phenylthlo-5-sulfamyl-N-[furyl-(2)-methyiJ-anthranilsäuremethyleBter ' '

Ersetzt man in Beispiel 55 den 2-0hlor-4-phenpxy-5-sulfamylben25οesäuremethylester durch 2-0hlox·-4-phenylthio-5-sulfamyl-'

■ - 37 ~

0 Π 9 8 "A 5 / 1 963

M/11117

benzoesäuremethylester, so wird 4-i'henylthio-S-sulfaniyl-N-ffuryl-^^methylj-anthranilsäuremethylester mit einem F = 187 Ms 189°G erhalten.

Beispiel 57

4-Phenoxy-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure-cyanomethylester .

Eine lösung von 3,6 g 4~Phenoxy-5-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure, 1,0 g Chloracetonitril und 0,99 g Triäthylamin in 30 ml trockenem Aceton wird 20 Stunden lang am Rückfluß gehalten und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml In Natriumbicarbonatlösung verrieben und das ungelöste Material wird mit' etwa 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml kaltem 50 tigern Isopropanol verrieben. Das sich ergebende kristalline Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit kaltem 50 $igem Isopropanol gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus 50 %igem Isopropanol wird ^Phenoxy-S-sulfamyl-N-benzylanthranilsäure-cyanomethylester mit einem F = 132 bis 134°C erhalten.

- 38 -009845/1963

Claims

■ ■ 2Q2110 5

M/11117 #vfe '

PA T E IIANSPRüClE

V \J Neue Verbindungen der all gerne in en Formel I

(D

COOH

worin A einen Ri-O-.,' Ev-S-, R .-OS- oder R.-OgS-Eeet. und R₁, Rp-.,, R~ und R, jeweils einen aliphatischen Rest, einen cyclo- - aliphatischen Rest öder einen aromatisch, cycloaliphatisch oder heterocyclisch substituierten aliphatischen Rest "bedeuten, unter der Voraussetzung,.daß dann, wenn einer oder beide Reste R-, und Rp Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest bedeuten," A von einer aliphatischen R.O-Grruppe verschieden ist, wobei R, und R, jeweils weiterhin einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, R~ weiterhin einen Acyl- oder einen unsubstituierten oder substituierten Carbamylrest und R^, Rp und R, jeweils weiterhin ein Wasserstoffatom bedeuten können, und Salze und Ester dieser Verbindungen. .

2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R-, und Rl₅ Wasserstoff bedeuten, Rp die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und R. einen einkernigen Arylrest darstellt, sowie Salze und Ester davon.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R-, und R^ Wasserstoff, Rp einen Alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen einkernigen Aralkylrest und R, einen unsubstituiertcn oder substituierten Phenylrest bedeuten, sowie Salze und Eater davon. - .

0 U 98 Λ 5/1963

2 Q.2J 10 5

M/11117

4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R·^ und R* Wasserstoff, Rp einen Benzyl-, Furfuryl- oder Thienylmethylrest und R- einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest bedeuten, sowie Salze und Ester davon.

5. 4-Phenoxy-5-sulfamyl-lT-benzylanthranilsäure und Salze ' und Ester davon.

6. 4-Phenoxy-5-sulfamyl-N-n-butylanthranilsäure und ! Salze und Ester davon.

7. 4-Phenoxy-5-sulfamyl-H-[füryl-(2)-methyl]-anthranil- j säure und Salze und Ester davon.

8« 4-Pfeenoxy-·5■-sulfamyl-lI-[thienyl·-(2!)-methyl]-anthra-

nilsäure und Salze welü Ester davon«

9. 4-C4 ^f-GiilorpheniOxy)-5-suifamyl-1-benzylanthranilsäuire unä Salze und Ester davon.

10. 4- C 3 * -Methylphenoxy)-5-sulfamyl-iF-benzylanthranileäure und Salze und Ester davon. j

11. 4-n-Butyloxy-5-sulfamyl-N-[furyl-(2)-methyl]-anthra- ; nilsäure und Salze und Ester davon. j

12. 4-Phenylthio-5-sulfamyl-N-[furyl-(2)-methyl]-anthra-.

nilsäure und Salze und Ester davon.

ι 13. 4-Phenylsulfonyl-S-sulfamyl-N-benzylanthraniisäure j '

j und Salze und Ester davon.

14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß , Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet! daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel lila oder IHb

op 9 fiv-i 9 6 3 l:^::

M/11117 ■-■;.'.

Hal

coon ■ ^(IIIa)

Hal

(nib)

R₃HNO₂S ^s^ COOH

mit einem Amin der Formel

^Rl

oder einer Verbindung der Formel A-H zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I

R₃HNO₂S

(D

umsetzt, wobei in den Formeln R-,, R₂, R₃ und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Halo- . genatom darstellt, und die so erhaltenen Verbindungen anschließend gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in SaI- ; ze und Ester davon überführt.

- 41 - J

- 0098Α5/1963

M/11117

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß. man die Verbindungen der allgemeinen Formel HIa durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

Hai ^i^ JHaI

COOH

worin IU die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A-H, wobei A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, durch Erhitzen in Gegenwart von Wasser oder eines organischen Lösungsmittels herstellt und die Verbindungen der allgemeinen Formel IHa anschließend mit einem Überschuß des Amins der Formel

^Rl

R₂

erhitzt.

16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Erhitzen mit der Verbindung der Formel A-H in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt wird.

17. Pharmazeutisches Präparat in Dosierungseinheitsform für die orale oder enterale Behandlung von Patienten, die ,an Hypertension,oder Ödemen leiden, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I

- 42 009845/1963

■ ... Λ

Μ/11117

oder-eines Salzes davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Base oder eines Esters davon als aktivem Bestandteil " und einem atoxischen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei .die Menge der aktiven Verbindung zwischen 0,1 und 25 mg beträgt. \ '

18. Präparat gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet^ daß die Dosierungseinheit 0,1 bis 10 mg 4-Phenoxy-5-stLLfamyl— N-benzylanthranilsäure oder eines Alkalimetallsalzes davon enthält.

19. Präparat gemäß Anspruch 17 oder 18,. dadurch gekenn- a zeichnet, daß die Dosierungseinheit in Form einer Tablette vorliegt.

20. Präparat gemäß Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit in Form einer Kapsel vorliegt.

21. Injizierbares pharmazeutisches Präparat in Dosierungseinheit sfοrm, dadurch gekennzeichnet, daß es 0_rl bis 25 mg einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Form eines Salzes mit einer pharmazeutisch verträglichen Base* gelost; in eisern wässerigen Medium, enthält.

22. Injizierbares pharmazeutischies Präparat in Bosierungseinheitsform, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,1 bis 25 mg einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Form eines Esters, gelöst oder suspendiert in einem nicht-toxischen, pharmazeutischverträglichen Träger, enthält.

23. Pharmazeutisches Präparat für die orale Behandlung in Form eines Präparats mit andauernder Freisetzung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Dosierungseinheitsform, wobei die Dosis der aktiven Verbindung zwischen 0,1 bis 25 mg beträgt. ' ' ; ' . :'

0098 4 5/19 6 3

M/11117

24. Präparat gemäß Anspruch 17 "bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit außerdem andere hypotensive Mittel oder Kalium-schonende Diuretika enthält.

25. Präparat gemäß Anspruch 17 "bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit zusätzlich Rauwolfia-Alkaloide, Veratrum-Alkaloide, Hydralazin, Methyldopa oder Triamteren oder 3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoylguanidin oder andere Kalium-sohonende Diuretika enthält.

- 44 -00984 5/1963