DE1518006B2

DE1518006B2 -

Info

Publication number: DE1518006B2
Application number: DE19511518006
Authority: DE
Inventors: Karlotto Dr. 6720 Speyer Freisberg; Herbert Dr. 6104 Jugenheim Halpaap; Klaus Dr. Irmscher; Josef Dr. Kraemer
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1951-01-28
Filing date: 1951-01-28
Publication date: 1973-10-04
Also published as: DE1518006C3; DE1518006A1

Description

in der R¹ eine mit Schwefelsäure oder Phosphorsäure veresterte Hydroxygruppe, R² die Methoxygruppe, R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis C-Atomen, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, R⁴ ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome, R⁵ ein Wasserstoffatom, oder wobei R² und R⁵ zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, und worin ferner in 2(3)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, sowie deren physiologisch verträgliche Salze und ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel.

Diese Flavanoidderivate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen wie die entsprechenden Stammverbindunsen mit freier OH-

20

35

40

Die Erfindung betrifft Flavanoidde'fivate der allgemeinen Formel

R⁵ Gruppe eine cholesterinspiegelsenkende Wirkung, wie aus den folgenden Versuchen hervorgeht:

Eine orale Gabe von jeweils 25 mg/kg (falls nicht anders angegeben) der nachstehend geprüften Verbindungen ergab folgende Cholesterinspiegelsenkungen im Serum von Ratten, die nach der von C ο u η s e 11 und Mitarbeitern im J. med. pharm. Chem., Bd. 5, S. 720, 1224 (1962), beschriebenen Methode ermittelt wurden:

S-n-Propyl-o-hydroxy^'-methoxyflavanon-6-schwefelsäureester-

Na-SaIz (Beispiel 10) 69%

S-Methyl-ö-hydroxy^'-methoxyflavan-6-schwefelsäureester-Na-Salz (Beispiel 3) 68%

3-Methyi-6-hydroxy-4'-methoxyflavanon-6-schwefelsäureester-

Na-SaIz (Beispiel 1) 62%

3,4'-Dimethoxy-6-hydroxy-flavan-6-phosphorsäureester (Beispiel 5) .... 54% J

3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxyflavan-6-phosphorsäureester

(Beispiel 4) 50%

3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxyflavon-6-schwefelsäureester-Na-Salz

(100 mg/kg) (Beispiel 10) 44%

3-Äthoxy-6-hydroxy-3',4'-methylendioxyflavan-6-schwefelsäureester-

Na-SaIz (Beispiel 10) 36%

3-Methyl-6-hydroxy-3',4'-methylendioxyflavan-6-schwefelsäureester-

Na-SaIz (Beispiel 1) 35%

3-Äthoxy-6-hydroxy-4'-methoxyflavan-6-schwefelsäureester-Na-Salz

(10 mg/kg) (Beispiel UO) , 34%

3,4'-Dimethoxy-6-hydroxy-fiavan-6-schwefelsäureester-Na-Salz

(Beispiel 2) 32%

6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan-6-schwefelsäureester-Na-Salz

(Beispiel 1) \' 25%

S-Isobutyl-o-hydroxy^'-methoxyflavanon-6-schwefelsäureester-

Na-SaIz (Beispiel 10)..: 21%

3-Äthyl-6-hydroxy-3',4'-methylendioxyrlavanon-6-schwefelsäureester-Na-SaIz (Beispiel 10) 20%

6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan-6-phosphorsäureester (Beispiel 7)

60

65 18%

S-Äthyl-o-hydroxy^'-methoxy-flavon-6-schwefelsäureester-Na-Salz

(10 mg) (Beispiel 10) 9%

Demgegenüber zeigte die aus der britischen Patentschrift 860 303 bekannte Verbindung 2-p-Chlorphenoxy-2-methylpropionsäure-äthylester in den höheren Dosierungen von 50 (bzw. 100) mg/kg unter sonst gleichen Bedingungen nur Cholesterinspiegelsenkungen von 8 (bzw. 12) %.

Gegenüber anderen bekannten Cholesterinspiegelsenkern wie 20,25-Diaza-cholesterin, 22.25-Diaza-cho-

lesterin, 25 - Aza - cholesterin, 3ß - Diäthylaminoäthoxy - 5 - androsten -17 - on, trans -1,4 - Bis-(2 - chlorbenzylaminomethyl) - cyclohexan und

1 - [p - (2 - Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] -1 - (ρ - tolyl)-

2 - (ρ - chlorphenyl) - äthanol zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch aus, daß nach ihrer Verabreichung keine unphysiologische Anreicherung von Desmosterin bzw. 7-Dehydro-cholesterin in den Sterinen des Serums auftritt und somit der Gesamtgehalt an Sterinen im Serum sinkt.

Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wasserlöslich und somit leicht applizierbar, z. B. direkt injizierbar in wässeriger Lösung. Mit der Wasserlöslichkeit ist auch eine bessere Resorbierbarkeit im Körper verbunden.

Die Flavanoidderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel sowie deren physiologisch verträgliche Salze werden dadurch hergestellt, daß man ein entsprechendes 6-Hydroxy-flavanoid in an sich bekannter Weise mit Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einem zur Veresterung geeigneten Derivat dieser Säuren verestert und daß man gegebenenfalls den erhaltenen Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäureester durch Behandlung mit einer Base in ein physiologisch verträgliches Salz umwandelt.

Die Hydroxygruppe in den zu veresternden Hydroxyfiavanoiden ist phenolischer Natur.

Als Alkylgruppen im Rest R³ seien vorzugsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl- oder trert.-Butylgruppe genannt.

Für die Umsetzung geeignete Säurederivate sind neben der freien Schwefel- und Phosphorsäure vor allem Sulfaminsäure, Chlorsulfonsäure, Schwefeltrioxid oder dessen Addukte mit Dioxan, Pyridin, Dimethylanilin, Diäthylanilin oder anderen tertiären Basen; Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Monochlorphosphorsäure (Gemisch aus Orthophosphorsäure und Phosphoroxychlorid), Phosphorsäure-monobenzylester, Phosphorsäure-dibenzylester - chlorid, Phosphorsäure - mono - (2 - cyanäthylester) und Phosphorsäure-dimorpholid-chlorid.

Die Umsetzung des entsprechenden 6-Hydroxyflavanoids mit dem Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäurederivat zu einer Verbindung der-oben angegebenen allgemeinen Formel erfolgt in der Regel in Gegenwart eines zusätzlichen Lösungsmittels. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise organische Basen wie Pyridin, Triäthylamin, Chinolin, Dimethylanilin, Diäthylanilin verwendet, falls bei der Umsetzung eine Säure, z. B. Chlorwasserstoff, abgespalten wird. Andernfalls oder zusätzlich können inerte organische Lösungsmittel verwendet werden, wie z. B. Äther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Trichlorethylen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Tetralin, Acetonitril. Ferner können Gemische der vorstehend genannten Basen und/oder Lösungsmittel verwendet werden. Es ist auch möglich, die Reaktion in einem Überschuß des Schwefelsäure- oder Phosphorsäurederivats ablaufen zu lassen. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen —80 und +200⁰C, vorzugsweise zwischen —10 und +100° C. Je nach dem verwendeten Reagenz und der angewendeten Temperatur ist die Umsetzung nach Reaktionszeiten zwischen 5 Minuten und etwa 100 Stunden beendet. Die Aufarbeitung erfolgt nach an sich bekannten Methoden der Extraktion, Destillation, Kristallisation, Chromatographie.

Ganz allgemein kann die Herstellung der Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäureester der angegebenen allgemeinen Formel und von deren physiologisch verträglichen Salzen nach den in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. VI/2, S. 452 bis 464 (1963), und Bd.XII/2, S. 143 bis 210 (1964), (Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), beschriebenen allgemein üblichen Methoden erfolgen. Die überführung der Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäureester der angegebenen allgemeinen Formel

ίο in ein physiologisch verträgliches Salz erfolgt in der Regel durch Behandlung mit einer entsprechenden Base in der Kälte, wobei man als Lösungsmittel vornehmlich Wasser, niedere Alkohole wie Methanol oder Äthanol, Gemische von Wasser mit niederen Alkoholen oder die zur Salzbildung herangezogenen organischen Basen verwendet. Als Basen sind vorzugsweise die Hydroxide, Carbonate oder Alkoholate der Alkali- und Erdalkalimetalle sowie die entsprechenden Ammoniumverbindungen, vorzugsweise Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumhydroxid, Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumcarbonate ""· Natrium, Kalium, Calcium"- oder Magnesiumbicarbo^ nat, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiummethylat, -äthylat, -isopropylat oder -tert-butylat, .' ferner Ammoniumhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, sowie substituierte Ammoniumhydroxide, -car- / bonate oder -biscarbonate und auch entsprechende i organiche Basen geeignet.
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit

30. üblichen Arzneimittelträgern in der Human-, oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, PoIyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder JDragees,, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie " Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
Die erfindungsgemäßen wasserlöslichen Flavanoidderivate der allgemeinen Formel und/oder deren physiologisch verträgliche Salze werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 500 mg pro Dosierungseinheit appliziert.

Beispiel 1

Zu 14 ml absolutem Pyridin werden bei 90° C unter Rühren 3,5 g3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon und 3,6 g Sulfaminsäure gegeben. Nach 3stündigem Rühren bei 90⁰C wird abgekühlt, die Reaktionslösung mit 100 ml absolutem Äther versetzt und kräftig geschüttelt. Die Lösung wird vom Niederschlag abdekantiert; dieser wird mit wenig Äther nachgewaschen, im Vakuum getrocknet, mit einem Gemisch von 45 ml 12%iger Natronlauge und 30 ml Pyridin versetzt und gut geschüttelt. Die obere Pyridinschicht wird abgetrennt und mehrfach mit Äther gewaschen. Das abgeschiedene öl wird im Vakuum geTxocknet, dann in Methanol aufgenommen, kurz mit

Aktivkohle behandelt und eingedampft. Aus Methanol-Äther (1:15) kristallisiert das Natriumsalz des S-Methyl-o-hydroxy-^-methoxy-flavanon-o-schwefelsäureesters vom F. 145 bis 165° C (teilweise Zersetzung); Ausbeute 72%.

Analog werden unter Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten erhalten: das 6-Hydroxy-4' - methoxy - fiavan - 6 - schwefelsäureester - Natriumsalz, F. 165 bis 168° C aus Methanol (Zersetzung), Ausbeute 71%; das 3-Methyl-6-hydroxy-3',4'-methylendioxy - fiavan - 6 - schwefelsäureester - Natriumsalz vom F. 162 bis 168° C aus Methanol (Zersetzung), Ausbeute 86%. _Ώ . . , _
Beispiel 2

Zu einer auf —10° C abgekühlten Lösung von 4 g 3,4'-Dimethoxy-6-hydroxy-fiavan in 40 ml trockenem Pyridin wird bei —10° C eine Lösung von 2 g Chlorsulfonsäure in 20 ml trockenem Pyridin gegeben. Nach 5stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält das 3,4'-Dimethoxy-6-hydroxy-flavan-6-schwefelsäureester-Natriumsalz vom F. 150 bis 153° C aus Methanol/Äther (1:15) (Zersetzung);

Ausbeute 63%. _π . . , Beispiel 3

Eine Lösung von 3,9 g 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan in 17 ml trockenem Pyridin wird mit einem 10%igen Überschuß von Pyridin-Schwefeltrioxid-Addukt versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das dann durch Zugabe von 170 ml Äther abgeschiedene rohe Pyridiniumsalz wird abgetrennt, mit wenig Äther gewaschen und getrocknet, in 30 ml absolutem Methanol gelöst, mit 1 n-Natriummethylat auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Unter Kohlezusatz wird das Ganze abfiltriert, das Filtrat auf 15 bis 20 ml eingeengt und mit der 8fachen Äthermenge versetzt. Das hierbei abgeschiedene 3 - Methyl - 6 - hydroxy - 4' - methoxy - flavan-6 - schwefelsäureester - Natriumsalz wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert; F. 115 bis 120° C (Zersetzung); Ausbeute 71%.

B ei s piel4

Zu einer Lösung von 10 ml Phosphoroxychlorid in 100 ml Pyridin wird bei 0°C innerhalb 10 Minuten die Lösung von 2,8 g 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxyflavan in 50 ml absolutem Pyridin gegeben. Nach 15stündigem Stehen wird der Ansatz in ein Gemisch von 1,5 1 Eis und 150 ml konzentrierter Salzsäure gerührt, 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit Äthyiacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 1 η-Salzsäure gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen kristallisiert der 3 - Methyl - 6 - hydroxy - 4' - methoxy - fiavan-6-phosphorsäureester. F. 178 bis 181°C. Durch vorsichtiges Neutralisieren der wäßrigen Lösung mit Kaliumcarbonatlösung und anschließendes Gefriertrocknen wird das Di-Kaliumsalz erhalten; Ausbeute 41%.

Beispiel 5

Eine Lösung von 2 g 3,4'-Dimethoxy-6-hydroxyflavan in 20 ml absolutem Pyridin wird bei -25⁰C mit 10 ml einer Lösung von 7 g Phosphorsäuredibenzylesterchlorid in absolutem Äther versetzt, 1 Stunde bei -25° C gerührt und über Nacht bei -5° C stehengelassen. Das Reakxionsgemisch wird in Eisw'asser

eingerührt, mit Salzsäure auf pH 4 angesäuert, mit Äther extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Der aus der Ätherlösung nach Verdampfen des Äthers erhaltene Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 180 mg Palladium-Kohle wird etwa 8 Minuten Wasserstoff eingeleitet, der Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der dann erhaltene rohe 3,4' - Dimethoxy - 6 - hydroxy - fiavan - 6 - phosphorsäureester wird aus Methanol umkristallisiert. Die ι ο reine Verbindung schmilzt bei 158 bis 160° C; Ausbeute 30%.

Beispiel 6

In 50 ml trockenem Pyridin werden 11,3g Phosphorsäuremonobenzylester gelöst und 6,3 g frisch bereitetes Dimethyl-formamid-chlorid sowie 1,35 g 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-fiavan zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, über Nacht stehengelassen, dann in Eiswasser eingerührt, mit Salzsäure auf pH 4 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der aus der Ätherlösung nach Verdampfen des Äthers er-- ^ haltene Rückstand wird wie im Beispiel 5 an Pallä^ ~ dium-Kohle hydriert, wobei der 3-Methyl-6-hydroxy-4' - methoxy - fiavan - 6 - phosphorsäureester vom F. 178 γ bis 181°C (aus Äthylacetat) erhalten wird; Ausbeute 39%. /

B e i s ρ i e 1 7 ',

2 ml Phosphorsäure wird durch Erhitzen bei 150° C im Vakuum wasserfrei gemacht, dann zusammen mit 17 ml Acetonitril und 5 ml Triäthylamin auf -20° C abgekühlt, mit 3,6 ml Chlorameisensäureäthylester in 4 ml Acetonitril versetzt und 15 Minuten gerührt. Darauf wird eine Lösung von 2,5 g 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan in 12 ml Acetonitril, anschließend 4,8 ml Triäthylamin unter Rühren zugegeben. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird 1 Stunde unter Rühren gekocht. Nach der Aufajibeitung analog Beispiel 5 erhält man den 6-Hydrox,y-4'-methoxy-flavan-6-phosphorsäureester vom F. 156 bis 158°C (aus Essigester); Ausbeute 40%.

Beispiel8 —

Eine ätherische Lösung von Monochlorphosphör- ^ säure, die durch Einwirkung von 9,4 g ' Phosphoroxychlorid auf 10,2 g 85%ige Phosphorsäure in 35 ml Äther erhalten worden ist, wird bei —10° C zu einer Lösung von 2 g 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavanon in 20 ml absolutem Pyridin gegeben. Nach 15stündigem Stehen wird das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 5 aufgearbeitet. Man erhält den 6-Hydroxy-4'-methoxyflavanon-6-phosphorsäureester vom F. 128 bis 130° C (aus Methanol); Ausbeute 44%.

Beispiel 9

3,56 g 3 - Methyl - 6 - hydroxy - 4' - methoxy - fiavan werden in 400 ml trockenem Pyridin gelöst, mit 0,02 Mol 2-Cyanäthylphosphat und 16,5 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach der Zugabe von 50 ml Wasser wird das Gemisch zwei Tage bei 0° C aufbewahrt, dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50%igem Methanol suspendiert, 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 80 ml 5%iger Natronlauge behandelt, dann mit verdünnter Salzsäure auf pH 4 eingestellt und der abgeschiedene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit 1 n-Salzsäure

gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen erhält man den 3-Methyl-6-hydroxy-4' - methoxy - fiavan - 6 - phosphorsäureester in einer Ausbeute von 41% der Theorie. Die Verbindung ist identisch mit dem nach Beispiel 4 erhaltenen Ester.

Beispiel 10

Analog Beispiel 1 werden bei Verwendung der entsprechenden 6-Hydroxy-flavanoide die folgenden Ester als Natriumsalze erhalten:

S-n-Propyl-o-hydroxy^'-methoxy-flavanon-6-schwefelsäureester-Natriumsalz,

F. 150° C; Ausbeute 72%,

S-n-Propyl-o-hydroxy-S'^'-methylendioxyflavanon-6-schwefelsäureester-Natriumsalz, F. 100⁰C; Ausbeute 54%,

S-n-Butyl-o-hydroxy^'-methoxy-flavanon-6-schwefelsäureester-Natriumsalz,

F. 17O⁰C; Ausbeute 45%,

S-Isobutyl-o-hydroxy^'-methoxy-flavanon-6-schwefelsäureester-Natriumsalz,

F. 165 bis 170° C; Ausbeute 48%,

3-Isobutyl-6-hydroxy-3',4'-methylendioxyflavanon-6-schwefelsäureester-Natriumsalz, F. 110⁰C (sinterte bei 70⁰C); Ausbeute 63%,

S-Äthyl-o-hydroxy-S'^'-methylendioxy-flavanon-6-schwefelsäureester-Natriumsalz,

F. 160⁰C (Zersetzung); Ausbeute 74%;

3-n-Butyl-6-hydroxy-3',4'-methylendioxyflavanon-6-schwefelsäureester-Natriumsalz, F. 150⁰C (Zersetzung); Ausbeute 68%,

S-Methyl-o-hydroxy^'-methoxy-fiavon-o-schwefelsäureester-Natriumsalz,

F. 233 bis 234°C; Ausbeute 73%,

S-Äthoxy-o-hydroxy-S'^'-methylendioxy-fiavan-6-schwefelsäureester-Natriumsalz,

F. 167 bis 168°C (Zersetzung); Ausbeute 80%,

S-Äthoxy-o-hydroxy^'-methoxy-flavan-o-schwefelsäureester-Natriumsalz,

F. 178⁰C (Zersetzung); Ausbeute 70%, ..=,

S-Äthyl-o-hydroxy^'-methoxy-flavon- "^

ö-schwefelsäureester-Natriumsalz,

F. 190 bis 200⁰C; Ausbeute 67%.

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Claims

ι ο ιö uub

Patentansprüche:
1. Flavanoidderivate der allgemeinen Formel

in der R¹ eine mit Schwefelsäure oder Phosphorsäure veresterte Hydroxygruppe, R² die Methoxygruppe, R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, R⁴ ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome, R⁵ ein Wasserstoffatom, oder wobei R² und R³ zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, und worin ferner in 2(3)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Flavanoidderivaten der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 6-Hydroxyfiavanoid in an sich bekannter Weise mit Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einem zur Veresterung geeigneten Derivat dieser Säuren verestert und daß man gegebenenfalls den erhaltenen Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäureester durch Behandlung mit einer Base in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel oder ein physiologisch verträgliches Salz derselben neben üblichen inerten Träger- und Zusatzstoffen.