DE1643279A1

DE1643279A1 - Aromatische Sulfamoylverbindungen

Info

Publication number: DE1643279A1
Application number: DE19671643279
Authority: DE
Inventors: Werner Lincoln Harvey
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1966-12-05
Filing date: 1967-11-30
Publication date: 1971-06-09
Also published as: NL6716492A; GB1189720A; CH504416A; FR1575550A; AT290499B; GB1189719A; BE707524A; FR7837M; FR7838M

Description

leue, vollständige für den Druck dec Cffenlegungsschrift bestimmte Anmeldungsunterlagen.
Iktenzeichen: P 16 45 279.4-4-2 - Unser Zeichen: 21 241-BR/H

CIBA AK TIENGESE LL SC HA F T, BASEL (SCHWEIZ)

Case SU 489/1+2/E
Deutschland

Aromatische SuIfamoy!verbindungen.

Die Erfindung betrifft 4-Halogen-5-sulfamoylanthrani!säuren der Formel I

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ßleue Union.· ... ' · - ·... . , ^y₁-S₃. ν. 4. ι

worin jede der Gruppen R-, R„ und R₂, für einen Rest aliphatischen Charakters, einen araliphatischen Rest oder einen durch eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest steht, jede der Gruppen Rp und Rl ebenfalls ein Wasserstoffatom bedeuten kann, und R, und Rp, wenn zusammengenommen, auch für einen bivalenten Rest aliphatischen Charakters stehen können, R, fc ein Chlor- oder .Bromatom darstellt, und R₁- einen aromatischen Rest oder eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters bedeutet, Acylderlvaten davon,sowie Ester von solchen Säuren und Salze dieser Verbindungen,

Ein Rest aliphatischen Charakters stellt einen Rest dar, dessen an das Stickstoffatom, mit welchem der Rest aliphatischen Charakters verbunden ist, gebundenes Kohlenstoffatom nicht Teil eines aromatischen Systems ist. Ein solcher Rest ist z.B. ein aliphatischer Rest, wie ein * aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, und stellt z.B. eine Niederalkyl-, wie eine Methyl- oder Aethylgruppe, oder eine geradkettige oder verzweigte Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe, z.B. Isopropyl-, Isobutyl- oder Neopentylgruppe, eine Niederalkenjl-,z»Bi eine Vinyl-, Allyl-, Methallyl- oder 2-Butenylgruppe, oder eine Niederalkinyl-,ζ,Βίϊ eine Propargyl gruppe, dar.

Ein weiterer Rest aliphatischen Charakters ist ein cycloaliphatischer Rest, wobei ein solcher monocyclischer oder bicyclischer Natur sein kann, z.B. ein cycloall-

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phatischer Kohlenwasserstoffrest, der vorzugsweise 5-7 Ringkohlenstoff atome enthält und gegebenenfalls, z.B. mit bis zu 4 Niederaikylgruppen,substituiert sein kann. Solche Reste sind z.B. Cycloalkyl-, wie Cyclopropyl-, Cyelobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, 2-Norbornanyl-, 7-Norbornanyl-, 1-Dekahydro-naphthyl- oder 2-Dekahydronaphthylreste, oder Cycloalkenyl-, wie 1- oder 2-Cyclopentenyl-, 2,4-Cyclopentadienyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl-, 2,5-Cyclohexadienyl- oder 5-Norbornen-2-yl-reste; die obigen Cycloalkyl- und Cycloalkenyigruppen können, wie angegeben, z.B. durch eine, zwei oder 3 Methylgruppen, substituiert sein.

Ein weiterer Rest aliphatischen Charakters ist ein cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, z.B. ein cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, worin der aliphatische Teil z.B. einen Niederalkyl-, insbesondere Methyl-, sowie einen Aethylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten Propyl- oder Butylrest darstellt. Solche aliphatische: Reste können in irgendeiner, zur Substitution geeigneten Stellung durch die oben genannten cycloaliphatischen Reste, z.B. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, wie den vorgenannten Cycloalkyl- oder Cycloalkenyigruppen, substituiert sein. So sind cycloaliphatisch-aliphatische Reste dieser Art z.B. Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cyclo- ' alkenyl-niederalkylreste.

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Ein bivalenter Rest aliphatischen Charakters. z.B. ein bivalenter aliphatischer Rest, wie ein bivale.nte.raliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein NiederalkyiUn rest, wie ein 1,2-Aethylenrest, oder ein geradkettiger verzweigter Propylen-, Butylen-, Pentylen-, Hexylen- od.©.? Heptylenrest, oder ein Niederalkenylenrest, wie ein i-Buten-l,4-ylen-, 2-Penten-l,5-ylen-, 3-Hexen-l,6-rylen-* 3-Hepten-2,6-ylenrest.

Die obigen Reste aliphatischen Charakters substituiert und/oder ihre Kohlenstoff atome können, in Kette durch Heteroatome, z.B. ein Sauerstoff-, ein 8Qhw.9« fei- und/oder ein gegebenenfalls substituiertes, wie. $id« deralkyl-substituiertes Stickstoffatom, unterbrochen sein« Substituenten sind z.B. funktionelle Gruppen, wie frei§ funktionell abgewandelte, z.B. verätherte oder veresfcer^s Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Halogen-, z.B, Fluor-, Chlor- oder Brom-, sowie Jodatome, Niederalkoxy-, g,B, Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy'. oder Isobutyloxygruppen, Halogen-niederalkoxygruppen, N49· deralkylmercapto-, z.B. Methylmercapto- oder Aethylmereap^ogruppen, Halogen-niederalkylmercaptogruppen, oder durch Niederalkancarbonsäuren, z.B. Essig-, Propion-, Butter-» oder Pivalinsäure, sowie durch Niederalkencarbonsäuren, z.B, Acryl- oder Methacrylsäure, oder durch Rg-Benzoe-, Rg-Phenyl-niederalkancarbon- oder Rg-Phenyl-niederalkenoarbon-

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säuren, worin IL- für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino- oder Diniederalkylamino-, z.B. Dimethylamino- oder Diäthy1aminogruppe, oder ein Halogenatom steht, z.B. durch eine Benzoe-, Phenylessig- oder Zimtsäure,;.veresterte (,Hydroxy*· oder oMercaptpgruppen ..·:.. . Weitere, einen Rest aliphatischen Charakters substituierende, funktioneile Gruppen sind z.B. freie oder funktionell abgewandelte, wie veresterte oder amidierte Carboxygruppen, oder Amino-, vorzugsweise sekundäre oder tertiäre Aminogruppen.

Reste aliphatischen Charakters, welche SubstjL-tuenten enthalten und/oder durch Heteroatome unterbrochen sind, stellen z.B. aliphatische Reste, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, dar, insbesondere Niederalkylgruppen, die Substituenten tragen und/oder durch Heteroatome unterbrochen sind, wie Halogen-niederalkyl-, z.B. 2-Chloräthyl-, 2-Bromäthyl-, 3,3-Difluorpropyl- oder 4-Chlorbutylgruppen, Niederalkoxy-niederalkyl-, z.B. 2-Aethoxyäthyl- oder 3-Methoxypropylgruppen, Niederalkylmercapto-niederalkyl-, z.B. 2-Aethylmercapto-äthylgruppen, Halogen-niederalkoxyniederalkyl-, z.B. 2-(2-Chloräthoxy)-äthyl- oder 2-(2,2-Dichloräthoxy)-äthylgruppen, Halogen-niederalkylmercapto-

äthylgruppen, Carbamoyl-niederalkyl- oder Ν,Ν-Diniederal·»

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kyl-carbamoyl-niederalkyl-, z.B. Carbamoyl-methyl-, N,N-Dimethyl-carbamoyl-methyl-, 2-Carbamoyl-äthyl- oder 2-N,N-Diäthylcarbamoyl-äthylgruppen, Mononiederalkyl-amino-niederalkyl-, Diniederalkylamino-niederalkyl- oder Niederalkylenamino-niederalkyl-, sowie Niederoxaalkylen-amino-niederalkyl-, Niederthiaalkylen-amino-niederalkyl- oder gegebenenfalls azasubstituierte, z,B. aza-niederalkyl-substituierte " Niederazaalkylen^-amino-niederalkylgruppen, worin der OxasauerBtoff, Thiaschwefel- oder Azastickstoff von der Aminogruppe durch*mindestens 2 Kohlenstoffatome,.-getrennt. sind, z.B. 2-Aethylamino-äthyl-, 2-Dimethylamino-äthyl-, 3-Diäthylamino-propyl-, 2-Pyrrolidino-äthyl-, 2-Plperidinoäthyl-, 2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl- oder 2-Morpholinoäthylgruppen.

Andere Substituenten tragende und/oder durch Heteroatome unterbrochene Reste aliphatischen Charakters sind cycloaliphatische Reste, wie cycloaliphatische Kohlen-Wasserstoffreste, insbesondere Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen mit vorzugsweise 5-7 Ringkohlenstoffatome, insbesondere solche, welche durch Heteroatome, in erster Linie durch ein Sauerstoffatom unterbrochen,; sowie, gegebenen-....;:.. falls,: ζ .B*< durch, niedere.,Alkylgruppen,,, substituiert, sind. Solche Reste sind z.B. 5-7-gliedrige Monooxa-cycloalkyl- oder Monooxa-cycloalkenyl-, wie 2- oder 3-Tetrahydrofuryl-, 2,3-Dihydro-2-pyranyl- oder Tetrahydro-2-pyranylreste.

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Ferner stellen Substituenten tragende und/oder durch Heteroatome unterbrochene Reste aliphatischen Charaktere auch cycloaliphatisch-aliphatische Reste, wie cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste, dar, insbesondere Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppen mit vorzugsweise 5-7 Ringgliedern, wovon eines vorzugsweise ein Heteroatom, in erster Linie eixu^Sauerstoffatom» rdäpstellt, wobei diese Reste gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl- i gruppen, substituiert sein können. Solche Reste sind 55»B. Monooxacycloalkyl-niederalkyl- oder Monooxacycloalkenyl· niederalkylreste mit vorzugsweise 5-7 Ringgliedern, 2,B. 2-Tetrahydro-flurfuryl-, 2-Methyl-2-tetrahydro-furfuryl«·, 2,3-Dihydro-2-pyranyl-methyl- oder 2-Tetrahydro-pyranyl« me thylgruppen.

Bivalente Reste aliphatischen Charakters, welche durch Heteroatome unterbrochen sein können, sind z.B. bivalente aliphatische Reste, wie bivalente aliphatisch· (

Kohlenwasserstoffreste, in welchen die Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, ein Schwefel- und/oder ein gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylgruppen, substituiertes Stickstoffatom unterbrochen sein können. Solche Reste sind z.B. Niedermonooxaalkylen-, Niedermonothiaalkylen- oder gegebenenfalls aza-niederalkyl-substituierte Niederazaalkylenreste, worin der Oxasauerstoff, Thiaschwefel oder Azastidfstoff vom Stickstoffatom, mit welchem der bivalente Rest

·' verbunden ist, durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt

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ist, ZjB. 3-0xa-l,5-pentylen-, 3-Thia-l,5-pentylen-, 3-Aza-1,5-pentylen-, 3-Methyl-3-aza-l,5-pentylen-, 3-Aethyl-3-aza-l,5-pentylen- oder 3-Aza-l,6-hexylengruppen.

In den obigen Resten aliphatischen Charakters vorkommende Heteroatome sind vorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, mit welchem solche Reste als Substituenten verbunden sind, getrennt.

In araliphatischen Resten stellt der aliphatische Teil z.B. einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, dar, welche vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff a tome enthält,,., insbesondere·'.- eine Methylgruppe. Zusammen mit dem aromatischen Teil bilden diese Reste in erster Linie Aryl-niederalkyl- oder Arylniederalkenylgruppen, in welchen der Arylrest monocycllscher oder bicyclischer Natur sein kann, wie z.B. Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Phenyl-2-propyl-, 4-Phenylbutyl- oder 2-Phenyl-2-butyl-, sowie Styryl- oder Cinnamylgruppen.

Der Arylrest in den obigen araliphatischen Gruppen kann gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Niederalkylgruppen, z.B. die oben genannten, freie: oder funktionell abgewandelte^.zzBB. verätherte: oder veresterte. Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxygruppen, z.B. die oben genannten, Niederalkylendioxy-, z.B. Methylendioxy-, 1,1-Aethylendioxy- oder l_i2-Aethylendioxygruöpgi^2^ⁱ/^^ef5¹j^<:ylmercaP^toSruppen, z.B.

ORIGfNAL

die oben genannten, oder Halogenatomen z.B. die oben genannten, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, primäre, sekundäre oder tertiäre Amino-, insbesondere Diniederalkylaminogruppen, z.B. die oben genannten, oder Acylaminogruppen, worin Acyl vorzugsweise einen der Aoylreste der oben genannten Säuren, wie einen Niederalkanoyl-, sowie einen Niederalkenoyl-, aber auch einen Rg-Benzoyl-, Rg-Phenyl-niederalkanoyl- oder Rg-Phenyl-niederalkenoylrest, darstellt, f worin Rg die oben gegebene Bedeutung hat, SuIfamoylgruppen, Carbamoylgruppen, Cyangruppen, oder aromatische Gruppen, insbesondere Monocycloaryl-, z.B. Phenylreste, die gegebenenfalls die oben genannten Substituenten enthalten können, substituiert sein. Bevorzugte aromatische Reste in araliphatischen Gruppen sind Rg-Phenylgruppen, worin Rg die obige Bedeutung hat.

Ein araliphatischer Rest kann im aromatischen

Teil, insbesondere in einem bicyclischen oder trioyclischen aromatischen Teil partiell gesättigt und mit dem Stickstoffatom durch seinen gesättigten aliphatischen Teil verbunden sein. Solche Reste sind z.B. 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, 1,2,3j ^- Tetrahydro-1-naphthyl-, l,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl- oder 9-Pluorenyl-, sowie 2-Indolinylreste.

In einem durch eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest stellt der aliphatische Teil vorzugsweise einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkyl- oder

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Niederalkenylgruppe, welche vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff atome enthält, insbesondere eine Methylgruppe, dar. Die heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters sind monocyclischer, sowie bicyclischer Natur und sind insbesondere monooxacyclische, monothiacyclische oder monoazacyclische Reste aromatischen Charakters. Zusammen mit dem aliphatischen Teil bilden sie z.B. monocyclische, sowie P bicyclische Monöoxacyclisch-niederalkyl-, Monothiacyelischniederalkyl- oder Monoazacyclisch-niederalkylgruppen, oder monocyclische, sowie bicyclische Monooxaoyclisch-niederalkenyl-, Monothiacyclisch-niederalkenyl- oder Monoazacyclisch-niederalkenylgruppen.

Heterocyclische Gruppen als Substituenten von aliphatischen Resten können gegebenenfalls in gleicher Weise wie die oben genannten aromatischen Gruppen von araliphatischen Resten substituiert sein; sie stellen z.B. Pyridyl-, wie 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppen, Furyl-,.. wie 2- oder 3-Furylgruppen, oder Thienyl-, wie 2- oder 3-Thienylgruppen, aber auch Isoxazolyl-, wie 5-Isoxazolylgruppen, Oxazolyl-, wie 2-Oxazolylgruppen, Thiazolyl-, wie 2-Thiazolylgruppen, Thianaphthyl-, wie 6-Thianaphthenyl- oder 2,3-Dihydro-6-thianaphthenylgruppen, oder Benzimidazolyl-, wie 2-Benzimidazolylgruppen, dar.

Ferner kann ein Teil der heterooyclischen Gruppen,

insbesondere von polycyclischer Art, gesättigt sein, wobei

durch den gesätt

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eine solche Gruppe durch den gesättigten Teil aliphatischen

Charakters gebunden sein kann und so einen duroh eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest darstellt.

Ein aromatischer Rest R,- steht vorzugsweise für eine monocyclische oder bicyclische Arylgruppe, z.B. einen der oben genannten Reste, während eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters R₁- eine der oben genannten monoeyclischen,sowie bicyclischen, insbesondere monooxacycll·* _g sehen, monothiacyclischen oder monoazacyclisehen Gruppen aromatischen Charakters, wie. die oben genannten Reste, darstellt. R,- ist insbesondere eine Rg-Phenylgruppe, worin Rg die oben genannte Bedeutung hat·

Acylderivate von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise solche, welche Aoylresfce von Niederalkancarbonsäuren, z.B. Essig-, Propion-, Butteroder Pivalinsäure, aber auch von Niederalkencarbonsäuren, z.B. Acryl- oder Methacrylsäuren, oder von Rg-Benzoe-, Rg- ι Phenyl-niederalkancarbon- oder Rg-Phenyl-niederalkencarbonsäuren, z.B. Benzoe-, Phenylessig- oder Zimtsäure, enthalten. Acylderivate sind diejenigen von primären,sowie sekundären Aminogruppen, -aber auch,. j*iej.jabön. erwäiant, v_von,.,freien yr. oder:

Die im Zusammenhang mit dieser Beschreibung durch, den Ausdruck "nieder" bezeichneten organischen Gruppen,

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Reste oder Verbindungen enthalten, sofern nicht anders definierts vorzugsweise bis zu 7, in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatome.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere diuretische, natriuretische und chloriuretische Effekte mit schnellem Wirkungseintritt und hohen Urin-, aber niederen Kaliumausscheidungswerten. Diese pharmakologischen Effekte können in Tierversuchen, z.B. an Säugetieren, wie Ratten oder Hunden, als Testobjekte nachgewiesen werden. Die Ver· bindungen sind deshalb pharmakologisch, z.B. als Testverbindungen in Tieren, sowie medikamentös, z.B. als diureti* sehe, natriuretisehe und chloriuretische Verbindungen, verwendbar. Ferner können die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere von pharmakologisoh wirksamen Verbindungen, verwendet werden.

Besonders wertvoll, insbesondere im Hinblick auf ihre pharmakologische, in erster Linie diuretische, natriuretische oder chloriuretische Wirksamkeit, sind die • Verbindungen der Formel Ia

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,COOH' H !Ι' da)

worin Ri eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl- " niederalkylgruppe mit 5-7 Ring- und 1-4 Kettenkohlenstoffatomen, eine (Rg-Phenyl)-niederalkylgruppe, worin Rg ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl- oder Diniederalkylaminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und der die Rg-Phenylgruppe tragende Niederalkylrest 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthält, eine 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthaltende Niederalkylgruppe, die durch einen monocyclischen RU-monooxacyclischen Rest aromatischen Charakters, worin Rg ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, durch einen monocyclischen Rg-monothiacyclisehen Rest aromatischen Charakters oder durch einen monocyclischen Rg-monoazacyclisehen Rest aromatischen Charakters substituiert ist, eine Fluor-niederalkyl- oder Chlor-niederalkylgruppe, eine Nieder alkoxy-niederalkyl- oder Niederalkyl-mercapto-niederalkylgruppe, eine Pluor-niederalkoxy-niederalkyl«, Chlorniederalkoxy-niederalkyl-, Pluorniederalkyl-mercapto-nieder-

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alkyl- oder Chlor-niederalkyl-mercapto-niederalkylgruppe, Diniederalkylamino-niederalkyl- oder Alkylenamino-niederalkylgruppen, sowie eine Monooxacycloalkyl-niederalkylgruppe, worin der Oxacycloalkylrest 5-7 Ringglieder und der Niederalkylrest 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthält, darstellt, Rp ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, sowie eine (Rl-Phenyl)-niederalkylgruppe, worin der die Rg-Phenylgruppe tragende Niederalkylrest 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthält, bedeutet, Ri in erster Linie ein Wasserstoff atom, als auch '' eine Niederalkyl- oder (Rj--Phenyl)-niederalkylgruppe, worin der die Rl-Phenylgruppe tragende Niederalkylrest. 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthält, darstellt, und R* eine R^-Phenylgruppe, eine monocyclische Rg-monooxacyclische Gruppe aromatischen Charakters, eine monocyclische Rg-monothiacyclische Gruppe aromatischen Charakters oder eine monocyclische Rgmonoazacyclische Gruppe aromatischen Charakters bedeutet, oder Niederalkanoylderivate davon, insbesondere solche, in welchen R' einen Niederalkanoylrest darstellt, und Salze, wie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, z.B. Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze, von solchen Verbindungen.

Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre pharmakologische, insbesondere ihre diuretische, natriuretische oder chloriuretische Wirksamkeit, sind Verbindungen der

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obigen Formel Ia, worin R* für einenBenzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, Furfuryl- oder Thenylrest steht, R^ ein Wasserstoffatom, eine Benzyl- oder Niederalkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rl ein Wasserstoffatom darstellt und Rl für eine Phenylgruppe steht, sowie Verbindungen der obigen Formel Ia, worin R^ für eine Benzyl-, l-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, Furfuryl-, Thenyl-, 2-Furyl-2-äthyl-, 2-Thienyl-2-äthyl-, 2-Tetrahydro-furfuryl-, 2-Methyl-2-tetrahydro-furfuryl- oder 2,3-Dihydro-2-pyr%nyl??·· methylgruppe steht, Rp ein Wasserstoffatom, eine Methyloder Benzylgruppe bedeutet, Rl ein Wasserstoffatöm oder eine Methylgruppe darstellt,und Rl für eine Phenyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Trifluor* methyl-phenyl-, Nitrophenyl-, Aminophenyl-, Biphenylyl- oder Thianaphthyl-, sowie für eine 2,3-Dihydrothlanaphthylgruppe steht, oder Niederalkanoylderivate davon und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, z.B. Alkallmetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze,von Verbindungen der obigen beiden Gruppen·

Besonders hervorragende pharmakologische, insbesondere diuretische, natriuretlsche oder ohloriuretische Wirkungen zeigen die ^-Chlor-N-furfuryl-S-phenylfSulfamoylanthranilsäure und die 4-Chlor-N-furfuryl<-5-(4-methoxyphenyl-sulfamoyl)-säure und deren Salze, insbesondere Natrium*- salze; bei oraler Verabreichung an Testtieren, wie Hunden,

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zeigen diese Verbindungen bei Dosen zwischen etwa 0,0002 und etwa 0,002 g/kg pro Tag ausgeprägte diuretische, natriuretische und chloriuretische Effekte.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können

naeh'-an-sich bekannten;Methoden·hergestellt·'werden>■ a.B«? '■· indem man in einer Verbindung der Formel II

COOH.

(II)

worin X elneß Aa di<e "Gruppe de«· teemo. -N <iberfüh#-

H₂ baren Rest darstellt, oder in einem Ester, Säurehalogenid, Amid, Hydrazid oder.einem Salz davon den Rest X in die Gruppe der Formel 41 überführt und, wenn notwendig, ein erhaltenes Amid oder Hydrazid durch Hydrolyse in die freie Säure überführt, und, wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Verbindungen der Formel I eine erhaltene Verbindung in eine andere überführt·

Ester von Ausgangsstoffen können z.B. diejenigen der Endstoffe sein, Amid- oder Hydrazid-Ausgangsatoffe können N-unsubstituiert oder, z.B. durch einen oder mehrere Beste aliphatischen Charakters, araliphatische oder aroma* tische Best®, wie z.B. den oben genannten, substituiert sein.

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BAD

Ein Rest X ist vorzugsweise ein Halogen-, insbesondere ein Fluor- oder Chloratom, kann aber auch für eine primäre Aminogruppe oder eine den Rest der Formel -NH-R. lieiernde Iminogruppe stehen. Ein Ausgangsmaterial, worin X für ein Halogenatom steht, wird mit einem Amin der Formel R, -NH-R₂ umgesetzt, während ein Ausgangsmaterial, worin X für eine primäre .Aminogruppe steht, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R^-QH "

z.B. mit einem Ester davon mit einer Halogenwasserstoff-, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoff säure, oder einer organischen SuIfon-, wie Methansulfon-, Aethansulfon-, Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt wird. Ein Ausgangsmaterial, worin X, als Teil einer Schiff'sehen Base, für eine Iminogruppe steht, wird durch Reduktion, z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem oder naszierendem Wasserstoff» in eine gewünschte Verbindung übergeführt.

Das vorstehende Verfahren wird nach Standardmethoden in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, insbesondere solchen, welche gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert sind und diese zu lösen vermögen, und/oder von Katalysatoren oder Kondensationsmittßln, und, wenn not wendig, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder bei einer erhöhten Temperatur und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt»

. ,.. . 109824/2121

In der obigen Reaktion wird das Amin zur Neutra« lisierung von -entstehender Säure vorzugsweise im Ueberschuss angewandt. Falls äquivalente Mengen verwendet werden, kann die Anwesenheit eines zusätzlichen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen oder organischen Basej z.B. eines Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonats, oder einer tertiären Stickstoffbase, wie eines Triniederalkylamins, N,NrDimethylanilins oder Pyridine, .erwüascht sein. .

Ein erhaltenes Amid oder Hydrazid wird wie angegeben z.B. durch Hydrolyse in üblicher Weise, wie Behandeln mit einer Base, z.B. mit einem wässrigen Alkalimetall--oder Erdalkalimetallhydroxyd, sowie quaternärem Ammoniumhydroxyd, in die freie Säure übergeführt·

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So lassen sich z.B. Verbindungen, in welchen R₂ und/oder Rj, für Wasserstoff steht, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, worin der organische Rest mit einem den Gruppen Rg und R^ entsprechenden organischen Rest R₂ bzw. Rh übereinstimmt, und z.B. einer Halogenwasserstoff säure oder einer organischen SuIfonsäure umsetzen. Erhältliche Verbindungen mit einer Hydroxygruppe oder einer primären oder sekundären Aminogruppe können z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat

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einer geeigneten Säure, wie einem Halogenid oder einem Anhydrid davon, z.B. mit Thionylchlorid, Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, acyliert werden. Acylderivate oder Ester können, z.B. durch Behandeln mit sauren oder alkalischen Hydrolysemitteln, hydroxyliert werden, während Ester in an sich bekannter Weise umgeestert und Säuren verestert werden können.

Die Verbindungen der Erfindung können Je nach Reaktionsbedingungen, unter welchen das Verfahren ausgeführt wird, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden; diese Salze werden ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst. Es sind dies insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, wie diejenigen von freien Säuren mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, s«B_e solchen der Formel R.-NH-Rgj geeignete Amine sind a.B. Mono-, Di- oder Triniederalkylamine, Mono-, Di- oder Tricycloalkjrlamine, Mono-, Dl- oder Tr!cycloalkyl-niederalkylamine, Mono-, Di- oder Tr!aralkylamine ₃ gemischte amine ader tertiäre Stick-.stoffbasen aromatischen Charakters, ^?wis ?#ridia_# Collidin oder Lu t id in. Erhalt sns "/erbindungen mit bsslseli@ss Gruppen köonen auch Säursadiiitioassalse^ insbesondere pteannaaeutisah verüsixiöäie, ;i;^? slit-toxisöbs Säureadditlonssalz© bil- den, wie Salae mit ar^ffganisciisn Säuren/

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wasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure," oder mit organischen, wie aliphatischen oder aromatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthran;Ll-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Nikotin-, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfoil-, Aethylensulfon-, Halogenbenzolsulfön-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder N-Cyclohexylsulfonsäure, sowie Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin oder Ascorbinsäure·

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen·

Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird und die verbleibenden Verfahrens-. schritte durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird, oder wonach ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivates, wie z.B. eines Salzes davon« verwendet wird.

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Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorteilhafterweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im vorstehenden als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen. Die Ausgangsstoffe sind neu und bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie werden in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen einer 2,4-Dihalogen-benzoesäure oder eines funktionellen Derivates davon mit Chlorsulfonsäure, gefolgt von Behandeln " einer so erhältlichen 5-Chlorsulfonyl-2,4-dihalogen-benzoesäure oder eines funktionellen Derivates davon mit einem Amin der Formel Rm-NH-R,-, gebildet, wobei man ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin X für ein Halogenatom steht, oder ein funktionelles Derivat davon erhält.. Letzteres, z.B. ein·- Ester, ein Halogenid, ein Amid oder ein Hydrazid, kann auch in an sich bekannter Weise, ausgehend von den entsprechenden Säuren der Formel II, gebildet werden. Eine 2,4-Dihalogen-5-sulfamoyl-benzoesäure kann mit Ammoniak zu einem Ausgangsmaterial, worin X eine Aminogruppe bedeutet, umgesetzt werden; durch Behandeln mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton kann aus der Aminoverbindung ein Ausgangsmaterial gebildet werden, worin X für eine Iminogruppe steht.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, ver-

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wendet werden. Solche Präparate enthalten die Aktivstoffe zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterialien, welche sich insbesondere für die enterale, z.B. orale, wie auch die parenterale Verabreichung eignen. Trägerstoffe sind insbesondere Substanzen, welche gegenüber der pharmakologisch aktiven Verbindung inert sind, wie z.B. Wasser, Gelatine, Zucker, wie Milchzucker, Glukose oder Sukrose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Reisstärke, oder Pfeilwurzstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumoder Calciumstearat, Talk, pflanzliche Fette oder OeIe, Gummi, Algininsäure, Benzylalkohol, Glykole, wie PoIyäthylenglykol oder Propylenglykol, oder irgendwelche andere bekannte Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger Form als Lösung, Suspension oder Emulsion vorliegen. Sie können sterilisiert werden und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer, als auch andere pharmakologisch wirksame und therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt* üblicherweise enthalten sie von etwa 0,l# bis etwa 75%, vorzugsweise von etwa 1% bis etwa 50# des aktiven Wirkstoffes.

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Die Erfindung umfasst ebenfalls veterinärmedizinisch anwendbare pharmazeutische Präparate, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusammen mit Trägerstoffen enthalten; letztere sind üblicherweise die in den oben genannten pharmazeutischen Präparaten enthaltenen
Trägerstoffe,und die Präparate weisen analoge Mengen des aktiven Wirkstoffes, wenn erwünscht, zusammen mit anderen pharmakologisch aktiven Komponenten auf*

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1:

Ein Gemisch von 2,4 g 2,4-Dlchlor-5-phenylsulf-. amoyl-benzoesäure, 10 ml 2-Aethoxyäthanol und 2,7 g Furfurylamin wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird es in 50 ml 2-n. Salzsäure ausgegossen, die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und der Rückstand in 50 ml einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst; die Lösung wird 2mal mit Aether gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert; die 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenylsulfamoylanthranilsäure der Formel

COOH

schmilzt bei 210-212° (mit Zersetzen).

Ersetzt man im obigen Beispiel das Furfurylamin durch eine äquivalente Menge Benzylamin, so erhält man die N-Benzyl-4-chlor-5-phenylsulfamoyl-anthranilsäure der Formel

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σοοΗ W—CH

die nach Umkristallisieren aus wässrigem Aethanol bei 226-228° schmilzt. ·

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

Unter Rühren versetzt man bei Zimmertemperatur 250 g Chlorsulfonsäure portionenweise mit 50 g 2,4-Dichlorbenzoesäure. Die erhaltene Lösung wird auf etwa l80° erhitzt,, und während 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf Eis ausgegossen. Das wässrige Gemisch wird filtriert, der Filterrückstand mit Wasser gewaschen und in 400 ml Essigsäureäthylester gelöst, die Lösung getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan trituriert, wobei man die 5-Chlorsulfonyl-2,4-dlchlor-benzoesäure erhält.

Ein Gemisch von 5*8 g 5-Chlorsulfonyl-2,4-dichlorbenzoesäure, 7,5 g Anilin und 50 ml Essigsäureäthylester wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann filtriert; der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester gewaschen und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 2-n. Salzsäure trituriert, die wässri ge Lösung abdekantiert und der Rückstand in 100 ml einer

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lO^igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung aufgenommen und filtriert, wobei man den Rückstand A erhält. Das Filtrat wird mit Aether -gewäisehen und die wässrige Schicht mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert, wobei man die 2,4-Dichlor-5-pkenylsulfamoyl-benzoesäure, F· 211-213°, erhält. Der Rückstand A, aus wässrigem Aethanol Ufflkristallisiert, ergibt das 2,4-Dichlor-5-phenylsülfamoylbenzoesäure-N-phenylamid, P..173-175°·

Beispiel 2;

Ein Gemisch von 3 g 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenylsulfamoyl-anthranilsäure-N-phenylamid, 30 ml einer 2-n« wässrigen Natriumhydroxydlösung, 10 ml Wasser, und 10 ml 2-Methoxyäthanol wird während 3 Stunden unter einer Stickstoff« atmosphäre am Rückfluss gekocht und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in 60 ml 2-n« Salzsäure ausgegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 35 ml einer 1Obigen wässrigen Kaliumcarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird mit Essigsäureäthylester gewaschen* die wässrige Schicht abgetrennt und mit Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert, wobei man die 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenylsulfamoyl-anthranilsäure, P. 212-214° (mit Zersetzen) erhält;

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das Produkt ist mit der nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung identisch.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden« Ein Gemisch von 6 g 2,4-Dichlor-5-phenylsulfamoylbenzoesäure-N-phenylamid, 5*6 g Furfurylamin und 20 ml 2-Methoxyäthanol wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 4 Stunden am Rückfluss gekocht und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann auf 100 ml 2-n. Salz- säure ausgegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, der Filterrückstand in Aethe'r gelöst und die organische Lösung mit 0,5-n. Salzsäure, einer !Oxigen Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft; das erhaltene 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenylsulfamoyl-anthranilsäure-N-phenylamid schmilzt bei 114-117°.

Beispiel 3: (

Ein Gemisch von 3,1 g 2,4-Dichlor-5-(4-methylphenyl-sulfamoyl)-benzoesäure, 3*4 g Furfurylamin und 10 ml 2-Methoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Sticks't off atmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird mit 2-n. Salzsäure behandelt; der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und in einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wird mit Aether gewaschen",, die wässrige Schicht abgetrennt und mit

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Salzsäure sauer gestellt, der Niederschlag abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. Die 4-Chlor-N-furfuryl-5-(4-methyl-phenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure der Formel

H,

GOOH

schmilzt bei 218-220°.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 5*8 g 2,4-Dichlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure in 50 ml Essigsäureäthylester wird unter Rühren mit 8,6 g p-Toluidin, gefolgt von 100 ml Essigsäureäthylester, versetzt« Das Gemisch wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, unter Rühren während 2 Stunden am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit Essigsäureäthylester gewaschen, das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit*10 ml konzentrierter Salzsäure behandelt, dann, mit. Essigsäureäjchylester extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit einer 1Obigen wässrigen Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. Die so erhaltene 2,4-Dichlor-5-(4-methyl-phenyl-sulfamoyl)-benzoesäure schmilzt bei 202-204°.

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In gleicher Weise erhält man nach dem oben beschriebenen Verfahren bei Verwendung von äquivalenten Mengen der Ausgangsstoffe folgende Verbindungen:
4-Chlor-N-furfuryl-5-(4-methoxyphenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure, P. 208-209⁰ (Zersetzen), nach Umkristallisieren aus Aethanolj die als Ausgangsmaterial verwendete 2,4-Dichlor-5-(4-methoxy-phenyl-sulfamoyl)-benzoesäure schmilzt nach
Umkristallisieren aus Methanol bei 224-226°; *
4-Chlor-5-(4-fluor-phenyl-sulfamoyl)-N-furfuryl-anthranilsäure, P. 207-208° (Zersetzen), nach Umkristallisieren aus Aethanolj die als Ausgangsmaterial verwendete 2,4-Dichlor-5-(4-fluor-phenyl-sulfamoyl)-benzoesäure schmilzt nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 231-233°»
4-Chlor-5-(2-chlor-phenyl-sulfamoyl)-N-furfuryl-anthranilsäure, P. 201-203° (Zersetzen), nach Umkristallisieren aus Aethanolj die als Ausgangsmaterial verwendete 2,4-Diohlor-5-(2-chlor-phenyl-sulfampyl)-benzoesäure schmilzt nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 168^170°J
4-Chlor-5-(3-chlor-phenyl-sulfam,pyl)_?-N-furfuryl -anthranilsäure, P. 216-218° (Zersetzen), nach Umkristallisieren aus Aethanolj die als Ausgangsmaterial verwendete 2,4-Dichlor-5-(3-chlor-phenyl-sulfamoyl)-benzoesäure schmilzt nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 190-192°;
4-Chlor-5-(4-chlor-phenyl-sulfamoyl)-N-furfuryl-anthranilsäure, P. 218-220° (Zersetzen), nach Umkristallisieren aus Aethanolj die als Ausgangsmaterial verwendete 2,4-Diohlor-5-

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(4-chlor-phenyl-sulfamoyl)-N-furfuryl-benzoesäure schmilzt nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 238-240°;
4-Chlor-N-furfuryl-5-(3-trifluormethyl-phenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure, P. 230-232° (Zersetzen), nach Umkristallisieren aus Aethanolj die als Ausgangsmaterial verwendete 2,4-Dichlor-5- (3-trif luormethyl-phenyl-sulfamoyl)-benzoesäure schmilzt nach Umkristallisieren aus Aethanol bei
214-216°;

4-Chlor-N-furfuryl-5-(4-trif luormethyl-phenyl-sulf amoyl) anthranilsäure, F. 223 (Zersetzen), nach Umkristallisieren aus Aethanol; die als Ausgangsmaterial verwendete 2,4-Dichlor-5-(4-trifluormethyI-phenyl-sulfamoyl)-benzoesäure schmilzt nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 238-239°»
4-Chlor-N-furfuryl-5-(4-nitro-phenyl-sulf amoyl) -anthranilsäure, F. 225° (Zersetzen), nach Umkristallisieren aus
Aethanol; die als Ausgangsmaterial verwendete 2,4-Dichlor-5-(4-nitro-phenyl-sulfamoyl)-benzoesäure schmilzt nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 269-271°; und
5- (2-Biphenylyl-sulf amoyl )-4-chl or-N-f urf uryl-anthranilsäure, F. 188-189° (Zersetzen), nach Umkristallisieren aus Aethanol; die als Ausgangsmaterial verwendete 5-(2-Biphenylyl-sulfamoyl)-2,4-dichlor-benzoesäure schmilzt nach Umkristallisieren aus^Aethanol bei 175-176°.

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Beispiel »;

Ein Gemisch von 4 g 5-(4-Acetylamino-phenyl-sulfamoyl)-2,4-dichlor-benz.oesäure, 3*9 S Furfurylamin und 10 ml 2-Methoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht und nach dem Abkühlen mit 2-n. Salzsäure behandelt« Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und in einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wird mit Aether gewaschen, die wässrige Schicht abgetrennt und-mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird aus wässrigem Aethanol umkristallisiert, wobei man die 5-(4-Acetylamino-phenyl-sulfamoyl}-.4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure der Formel

OOOH

ΟΗ,-CCH

erhält, welche bei 248° (Zersetzen) schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 5*3 g 5-Chlorsulfönya.-2,4-dichlorfcenzoesäure in 50 ml Essigsäureäthylester wird mit 12 g 4-Amino-acetanilid, gefolgt von 50 ml Essigsäureäthylester; behandelt. Das Gemisch wird während 2 Stunden bei Zimmertem-■' peratur gerührt und während 2 Stunden unter Rühren am Rück«

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fluss gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der Rückstand (A) wird mit Essigsäureäthylester gewaschen; das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand (B) mit Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure trituriert, dann filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die vereinigten Rückstände (A) und (B) werden in 60 ml einer lO^igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung gelöst, die Lösung mit Aether gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man die 5-(4-Acetylamino-pphenylsulfamoyl)-2,4-dichlor-benzoesäure, P. ca. 150°, erhält.

Beispiel 5:

Ein Gemisch von 5,3 g 5-(4—Aminophenyl-sulfamoyl)-2,4-dichlor-benzoesäure-hydrochlorid, 5,4 g Purfurylamin und 15 ml 2-Methoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht und unter verminderten! Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 "& 2-n. Salzsäure behandelt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, bei Zimmertemperatur mit 40 ml Wasser trituriert und wiederum filtriert, mit einer kleinen Menge eiskaltem Wasser und Aether gewaschen und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. Die so erhaltene 5-(4-Aminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor·* N-furfuryl-anthranilsäure der .Formel

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σοοΗ

schmilzt bei etwa 3^Q .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: * ." .

Ein Gemisch von 7,1 s 5-(4-Aoetylam.ino-phenylsulfamoyl)-2,4-.diohlor-benzoesäure und 60 ml eine? g«n« wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 90 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf SimmerteraperatVt? wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, der erhalten© Niederschlag abfiltriert und der Filterrüekstand in Aethano] aufgenommen, dann filtriert. Durch Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man das 5-(4-Aminophenyl-sulfam.Qyl)-a,ty. dichlor-benzoesäure-hydrochlorid, P. 185⁰

Beispiel 6;

Ein Gemisch von 6,5 g 2,4-Dichlor^5-phenyl-.§ulf· amoyl-benzo©säure, 8 g 2-Tetrahydrofurfuryl~arnin und 30 ffll 2-Methoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Stickstoff atmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird auf 180 ml 2-n. Salzsäure ausgegossen, der Niederschlag abfiltriert und in einem Mörser zerklei-

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nertj mit Wasser gewaschen und mehrmals aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. Die so erhaltene 4-Chlor-5-phenylsulfamoyl-N-(2-tetrahydro-furfuryl)-anthranilsäure der Formel

GOOH

•BF—CH/Xr H ^ά

schmilzt bei 258-239°.

Beispiel 7:

Ein Gemisch von 3,5 g 2,4-Dichlor-5-phenyl-sulfamoyl-benzoesäure j, 4,6 g 2-Methyl-2-tetrahydrofurfurylamin und 10 ml 2-Methoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann auf 8q ml 2-n» Salzsäure ausgegossen. Der Niederschlag wird abgetrennt und in einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst· Die Lösung wird mit Aether gewaschen, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; die so erhaltene 4-Chlor-N-(2-methyl-2-tetrahydrofurfuryl)-5-phenylsulfamoyl-anthranilsäure der Formel

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σοοΗ

Ν—CH/Nr

H *

schmilzt bei 207-208°.

Beispiel 8;

Ein Gemisch von 6^5 g 2,4-Dichlor-5-phenylsulfamoyl-benzoesäure, 9*05 g 2, 3-Dihydro-2-pyranyl-Triethylamin und 30 ml 2-Methoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird auf l80 ml 2-n. Salzsäure ausgegossen, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; die so erhaltene 4-Chlor-N-(2,3-dihydro-2-pyranylmethyl)-5-phenyl-sulfamoyl-anthranilsäure der Formel

COOH

N-CH

schmilzt bei 115-117° (Zersetzen).

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Beispiel fts

Ein Gemisch von 81,4 g ^Chlor-N-furfuryl-S-phenyl sulfamoyi-anthranilsäure, 110 ml einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung und 100 ml Wasser wird bis zur vollständigen Lösung bei etwa 50-60° erhitzt. Die Lösung wird filtriert, das Piltrat abgekühlt und mit einigen Kristallen von vorher hergestelltem Natriumsalz der 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenyl-sulfamoyi-anthranilsäure angeimpft und in der Kälte stehen gelassen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert_Ä mit einer kleinen Menge Eiswasser gewaschen und bei 5C° in 100 ml Isopropanol gelöst· Die erhaltene Lösimg wird langsam gekühlt und dann in der Kälte gehalten. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 75 ml kaltem Isopropanol fcrituriert, wiederum filtriert und getrocknet; das so erhaltene Natriumsaiz der 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenyl-sulfaffio£l«a&£feranilsäure schmilzt bei 244-246° (Zersetzen).

Beispiel IQl

Ein Gemisch von 2 g N-Benzyl-4»ohlor-5-phenyX«* sul fanioyl-anthranilsäure, 2 ml EssigsEureanhydrid und 8 ml Pyridin wird während einer Stunde auf dem Dampfbad erhitzt _s daßs abgekühlt und in Wasser gegossen« Das Gemisah wird mit konzentrierter Salzsäure schwach saii^x⁵ gestellt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und in Aethanol gelöst* Die

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Lösung wird mit Wasser und einigen Tropfen Salzsäure versetzt, der Niederschlag abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiertj die N-Aeetyl-N-benzyl-4-ehlGr» 5-(N-acetyl-N-phenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure der Formel

H-O-OC

schmilzt bei 206-200°.

COOH

CO-CH

Beispiel 11?

Ein Gemisch von 113*3 S 2,4-Dichlor~5-pheii2?i«· sulfamoyl-benzosäure, 500 ml 2-Methoj:y&thanol und 12β g. Purfurylamin wird unter Rühren während 4 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Das kalte© Gemisch wird dann langsam unter Rühren auf 2500 ml 2-n. Salzsäure ausgegossen, der entstandene Niederschlag abfiltrierfc^ mit Wasser gewaschen und in 1000 ml einer 2~n, wässrigen Mafcriumhydroxydlösung gelöst. Die dunkle Lösung wird 3^m&l isife je 125 ml Methylenchlorid gewaschen! die wässrige Sohlend wivä dann vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure anges&ao^t und der entstandene Niederschlag abfiltriert und in lOOö ml Aethanol gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle eiataä-Pfcti

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heiss filtriertj das Piltrat wird mit 1000 ml heissem Wasser versetzt. Beim Abkühlen auf 15° kristallisiert die 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenyi-sulfamoyl-anthranilsäure aus, wird abfiltriert und getrocknet; sie schmilzt bei etwa 206°, wobei der Schmelzpunkt nach einem weiteren Umkristallisieren auf 208-210° gebracht werden kann.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: ■ · '

Ein Gemisch von 150 g 2,4-Dichlor-benzoesäure und 600 g Chlorsulfonsäure wird unter Rühren während 3 Stunden bei 150-155° erhitzt. Darauf werden 223 S Chlorsulfonsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der kalte Rückstand in ein Gemisch von Io50 g 2is und 125 ml Wasser ausgegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfilfcriei't, mit kaltem Wasser gewaschen und in 800 ml Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird getrocknet und filtriert, das Filfcra-j mit 600 ml Essigsäureäthyiesüsr /ei'dünn* und die Lösung, enthaltend die 2,4-Dichior«^«>cLlor-sulfonylv benzoesäure, in einem Wasserbad gekühlt..Ein Gemisoh von 216 g Anilin und 220 ml Essigsäureäthylös-üer wird so zugegeben, dass die Temperatur unter 30° bleibe. Das Reaktionsgemisch wim während 4 Stunden bei 25-30° gerührt* dann mit 4 g Aktivkohle versetzt und filtriert. Der Filterrüokstand wird mit 123 ml Essigsäureäthylester gewaschen, dis vereinigten Filtrate zuerst rait 450 ml 3-n. Salzsäure, dami n:it

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550 ml Wasser gewaschen und sehliesslich mit 700 ml einer 7#igen wässrigen Natriumcarbonatlösung extrahiert. Der basische wässrige Extrakt wird abgetrennt und vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure angesäuert; der Niederschlag wird abfiltriert und bei ?5° unter vermindertem Druck getrocknet; die so erhaltene 2,4-Dichlor-5-phenyl-sulfamoyl-benzoesäure schmilzt bei 212-216°.

Bsispiel 12:

Ein Gemisch '/on 2_S9 β 2,4-Diohlor-5-(2",3-dihydro-.o-thioimphtheayl-eulfamoyl ^benzoesäure« 1 ml 2-Methoxy«p äthanol \mü 0,5 ml BsEiylasrdn wird während k Stunden bei 130° erhitzt. Mach d©ra ilfekühlen werden 5 ml 2-n. Salzsäure und 3 ml Wasser zugegebsa-«, üer erhaltene Niederschlag abflltriert, mit Wasser gewaseliea und mit einer 2°n· wässrigen latriumhydroxydlösung trifcu^Iert. Die alkalische Lösung wird ( filtriert, das Piltrat mit Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert, mit Masser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene N-Benzyl-4-ehlQr-5-(2,3~dihydFo«»6~thionaph« thenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure der Formel

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COOH IH-CH

schmilzt bei 150° (Zersetzen).

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 1,9 g 6-Amino-2,3-dihydro-thionaphthen in 25 ml Essigsäureäthylester und 3 ml Pyridin wird langsam unter Rühren mit 2,9 g 5-Chlor-sulfonyl-2,4-dichlorbenzoesäure versetzt. Das Gemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und während 16 Stunden stehen gelassen, dann mit Salzsäure stark sauer gestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer 1-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen und filtriert, das FiI-trat wird angesäuert und der Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus wässrigem Aethanol, dann aus Methanol erhält man die 2,4-Dichlor-5-(2,3-dihydro-6-thionaphthenyl-• sulfamoyl)-benzoesäure.

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Beispiel 15t

Ein Gemisch von 3,6 g 2,4-Dichlor-5-(N-methyl-N-phenyl-sulfamoyl)-benzoesäure, 3,9 g Furfurylamin und 10 ml 2-Methoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Stickstoff atmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird in 50 ml 2-n. Salzsäure ausgegossen, der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zusammen mit 50 ml einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung erhitzt. Die erhaltene Suspension wird mit Wasser und Aether solange verdünnt, bis sich zwei klare Schichten bilden. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Aether gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiertj die so erhaltene 4-Chlor-N-furfuryl-5-(N-methyl-N-phenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure der Formel

COOH

schmilzt bei 171-172°.

In ähnlicher Weise kann die N-Benzyl-4-chlor-5-(N-methyl-N-phenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure, P. l64-l66°, erhalten werden.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 109824/2121

Eine Lösung von 11,6 g 5-Chlorsulfonyl-2,4-dichlorbenzoesäure in 100 ml Essigsäureäthylester wird langsam mit 17,1 g N-Methylanilin versetzt; das Gemisch wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Wasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure aufgenommen. Das Gemisch wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, der organische Extrakt mit Wasser gewaschen und mit einer 10#igen wässrigen Kaliumcarbonatlosung geschüttelt. Die wässrige basische Phase wird abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert; der Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert, wobei man die 2,4-Dichlor-5-(N-methyl-N-phenyl-sulfamoyl^benzoesäure, P. 170-171°, erhält.

Beispiel l4;

Ein Gemisch von 3 g N-Benzyl-4-chlor-5-(N*methyl-N-phenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure, 12 g Pyridin und 3 ml Essigsäureanhydrid wird auf dem Dampfbad während einer Stunde unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf 120 ml Wasser ausgegossen; das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, der gebildete Niederschlag abfiltriert und aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Die so erhaltene N-Acetyl-N-benzyl-4-chlor-5-(N-methyl-N-phenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure der Formel

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schmilzt bei 176-177° (Zersetzen).

Beispiel 15?

Ein Geraisch von 6,9 g 2,4-Dlchlor-5-phenyl-sulfamoyl-benzoesäure, 20 ml 2-Methoxyäthanol und 9,7 g N-Benzyl-N-methylamln wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird auf 100 ml 2-n. Salzsäure ausgegossen, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Das Gemisch wird mit Aether gewaschen, die wässrige Schicht abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; die so erhaltene N-Benzyl^-chlor-N-methyl-S-phenyl-sulfaraoylänthranilsäure der Formel

109824/2121

schmilzt bei 183-184° (Zersetzen).

Beispiel l6:

Ein Gemisch von 3 g N-Benzyl-4-chlor-N-methyl-5-phenyl> sulfamoyl-anthranilsäure, 12 ml Pyridin und 3 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rühren auf dem Dampfbad während einer Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf 120 ml Wasser ausgegossen, das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert. Der Pilterruckstand wird in einer minimalen Menge warmem Aethanol gelöst, die Lösung wird filtriert und auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit wässrigem Aethanol gewaschen; die so erhaltene 5-(N-Acetyl-N-phenylsulfamoyl)-N-benzyl-4-chlor-N-methyl-anthranilsäure der formel

1 0 9 8 2 A / 2 1 2 1

schmilzt bei 191-192° (Zersetzen).

Beispiel 17;

Ein Gemisch von 2,2 g 4-Chlor-5-phenyl-sulfamoylanthranilsäure-methylester und 12 ml Benzaldehyd wird während einer Stunde bei 200° erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 75 ml Essigsäureäthylester trituriert und filtriert; das Filtrat, enthaltend N-Benzylidenamino-^-chlor^-phenyl-sulfamoyl-anthranilsäure-methylester, wird bei Zimmertemperatur in Gegenwart von O^J'gj Elatindioxyd bis zum Verlangsamen der Wasserstoffaufnahme (ca. 30 Minuten) hydriert. Das Reaktionsgemisoh wird filtriert, das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in einem 9:1-Gemisch von Chloroform und Diäthylamin aufgenommen und an Silicagel chromatographiert. Als Häupteluat erhält man den amorphen N-Benzyl-4-ohlor-5-phenyl-sulfamoyl-anthranilsäure-methylester der Formel

109824/2121

COOCH •Κ—OH

welcher im Infrarotspektrum u.a. Banden bei 1750 und 1250 cnr aufweist.

Eine Lösung von 1,8 g N-Benzyl-4-chlor-5-phenylsulfamoyl-anthranilsäμre-methylester in 20 ml Methanol und 10 ml einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 20 Minuten am Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck konzentriert. Das wässrige Konzentrat wird mit Wasser verdünnt, mit Aether gewaschen und mit Salzsäure angesäuert· Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; die so erhaltene N-Benzyl-4-chlor-5-phenyl-sulfamoyl-anthranilsäure, F. 226-228°, ist mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhaltenen Produkt identisch.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 1 g 2,4-Diehlor-5-phenyl-sulfamoylbenzoesäure und 25 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak wird während 4 Stunden in einem geschlossenen Rohr bei 120° er· hitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft, Der Rüok-

/ ■-stand wird in 25 ml einer gesättigten,wasserfreien LOiung

von Chlorwasserstoff in Methanol aufgenommen und das Oe*

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misch während einer Stunde unter leichtem Sieden am Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und man erhält so den ^Chlor-S-phenyl-sulfamoyl-anthranllsäuremethylester vom P. 183-I86⁰.

Beispiel 18t

Tabletten, enthaltend 0,05 g des Aktivstoffes können wie folgt hergestellt werden (für 10*000 Tabletten): Bestandteile;

Natriumsalz der 4-Chlor-N-furfuryl-

5-phenyl-sulfamoyl-anthranilsäure 500 g

Milchzucker I706 g Maisstärke 90 g

Polyäthyi eriglykol 6OOO 90 g

Talk (Pulver) 90 g

Magnesiumstearat 24 g

gereinigtes Wasser q.s·

Die pulverförmigen Bestandteile werden durch ein Sieb (Sieböffnung: 0,6 mm) getrieben. Das Natriumsalz der 4-Chlor-N-¹ furfuryl-5-sulfamoyl-anthranilsäure, die Laktose, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Maisstärke werden in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Maisstärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung des Polyäthylenglykols in 180 ml

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Wasser gegeben. Das Pulvergemisch wird mit der erhaltenen Paste versetzt und granuliert, wobei man, wenn notwendig, eine weitere Menge Wasser zusetzt. Das Granulat wird während 16 Stunden bei 35° getrocknet, dann in einem Sieb (Sieböffnung: 1,2 mm) zerkleinert und in Tabletten verarbeitet, wobei man concave. Stempel; (Durchmesser:¹. 7,1 mjh) verwendet.

Beispiel 19t

Ein Gemisch von 2 g 4-Chlor-5-phenyl-sulfamoylanthranilsäure-methylester und 5 ml Benzylchlorid wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Aether trituriert, abfiltriert und mit Aether gewaschen; der so erhaltene N-Benzyl-4-chlor-5-phenylsulfamoyl-anthranilsäure -methylester beginnt bei 185⁰ zu sintern und schmilzt bei etwa 200°$ er ist mit der im Beispiel 17 beschriebenen Verbindung identisch.

Ein Gemisch von 1,3 g N-Benzyl-^-chlor-S-phenyl-. sulfamoyl-anthranilsäure-methylester, 5 ml Methanol, 5 ml Wasser und 1,5 ml einer 6-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung wird auf dem Dampfbad während 30 Minuten erhitzt und während einer Stunde bei 25° stehen gelassen. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird das Konzentrat mit Wasser verdünnt und mit Aether gewaschen. Die wässrige

1098202*21

Schicht wird filtriert, das FiItrat mit Salzsäure auf pH 5 angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkriatallisiert* Die so erhaltene N^Benzyl-4-chlor-5-phenylsulfamoyl-anthranilsäure schmilzt bei 226° und ist mit der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch·

Claims

Patentansprüche t

1. Verfahren zur Herstellung von ^-Halogen-S-sulfamoylanthranilsäuren der Formel I

(D

worin jede der Gruppen R., R₂ und R₂, für einen Rest aliphatischen Charakters, einen araliphatischen Rest oder einen durch eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest steht, jede der Gruppen Rg und S*. ebenfalls ein Wasserstoffatom bedeuten kann« und R* und Rw* w®m zusammengenommen, auch für einen bivalente» Rest aliphatischen Charakters stehen können, K-ein Chlor- oder Broraatom darstellt, und R~ einen aromatischen Rest oder eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charaktere bedeutet, Acylderivaten davon« sowie Estern von solchen Säuren und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II

R. 4\ ^O₂S . COOH

*5 YX (Π)

■··-■■·■■■■■■■■■ -ΛΛ»

worin X einen in die .Gruppe cte* Formel -N * überführ-¹

baren Rest darstellt, oder in einem Ester, Säurehalogenid, Amid, Hydrazid oder einem Salz davon den Rest X in die Gruppe der Formel-N überführt und, wenn notwendig, ein

^R2
erhaltenes Amid oder Hydrazid durch Hydrolyse in die freie Säure überführt, und, wenn erwünscht* innerhalb der Definition der Verbindungen der Formel I eine erhaltene Verbindung in eine andere überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt. .

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R-, R, und R,- die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, Rg für ein Wasserstoffattom, einen Rest aliphatischen Charakters, einen araliphatischen Rest, einen durch eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest oder

einen Acylrest steht und R^ und Rg, wenn zusammengenommen, auch einen bivalenten Rest aliphatischen Charakters darstellt, und R₁. für ein Wasserstoffatom steht, sowie Estern von sol-

109824/2121 ^

ORIGINAL INSPECTED

chen Säuren und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

R₅-HN-O₃S . COOH

worin X für ein Halogenatom steht, oder einen Ester, ein Säurehalogenid, ein Amid, ein Hydrazid oder ein Salz davon mit einem Amin der Formel R,-NH-Rg umsetzt, und, wenn notwendig, ein erhaltenes Amid oder Hydrazid durch Hydrolyse in die freie Säure überführt, und, wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Verbindungen der Formel I eine er* haltene Verbindung in eine andere überführt, und/oder, wenn erwünscht^ eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder sin erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes SaI£ überführt·

3· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Niederalkyl-, sowie Aryl-niederalkylester verwendet,

4» Vsrfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein N-unsubstltuiertes oder N-substltuiertss Amid oder Hydrazid verwendet.

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1643273

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangsmaterial X für ein Halogenatom steht.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 5# dadurch gekennzeichnet, dass ein Halogenatom ein Fluor- oder Chloratom darstellt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial, worin X für ein Halogenatom steht, mit einem Amin der Formel R,-NH-Rg umsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, dass man das Amin im Ueberschuss verwendet.

9· Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und k, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial, worin X für eine primäre Aminogruppe steht, verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial, worin X für eine primäre Aminogruppe steht, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R,-OH umsetzt.

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11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester mit einer Halogenwasserstoffsäure oder mit einer organischen Sulfonsäure verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin X für eine, den Rest der Formel -NH-R,-liefernde Iminogruppe steht«

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Ausgangsmaterial, worin X für eine Iminogruppe steht, diese durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem oder naszierendem Wasserstoff reduziert·

Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13* dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Amid oder Hydrazid durch Behandeln mit einer Base hydrolysiert.

15* Verfahren nach einem der Ansprüche 1-1^, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung mit einer Hydroxy- oder einer primären oder sekundären Aminogruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat einer Säure acyllert.

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16. Verfahren nach Anspruch 15* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säurehalogenid oder -anhydrid als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Säure verwendet.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche I-16, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Acylderivat oder einen erhaltenen Ester durch Behandeln mit einem sauren oder alkalischen Hydrolysiermittel hydrolysiert. '

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man ein auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältliches Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet und die übrigbleibenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

19» Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe unter den Reak- " tionsbedingungen bildet oder die Reaktionskomponenten in Form von Derivaten, z.B. ihrer Salze, verwendet.

20, Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia

2 4/2121

R· 4\

N-O₂S y\ COOH *ζ Yl .E₁ ¹ (Ia)

σι^κ\^^ΝΝ

oder Niederalkanoylderivate davon oder Salze von solchen Verbindungen herstellt, worin R| eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe mit 5-7 Ring- und 1-4 Kettenkohlenstoff at omen, eine (Rg-Phenyl)-niederalkylgruppe, worin Rg ein Wasserstoff atom, eine Niederalkyl-, Niederalk·* oxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl- oder Diniederalkylaminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und der die Rg-Phenylgruppe tragende Niederalkylrest 1-4 Kettenkohlenstoff atome enthält, eine 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthaltende Niederalkylgruppe, die durch einen monocyclischen Rg-monooxacyclischen Rest aromatischen Charakters, worin Rg ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, durch einen monocyclischen Rg-monothiacyclischen Rest aromatischen Charakters oder durch einen monocyclischen Rgmonoazacyclischen Rest aromatischen Charakters substituiert ist, eine Fluor-niederalkyl- oder Chlor-niederalkylgruppe, eine Niederalkoxy-niederalkyl- oder Niederalkyl-mercaptoniederalkylgruppe, eine Fluor-niederalkoxy-niederalkyl-, Chlor-niederalkoxy-niederalkyl-, Fluor-niederalkyl-mercapto-

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niederalkyl- oder Chlor-niederalkyl-mercapto-niederalkylgruppe, Diniederalkylamino-niederalkyl- oder Alkylenaminoniederalkylgruppe darstellt, R* ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl- oder eine (Ri--Phenyl)-niederalkyigruppe, worin der die Rj--Phenylgruppe tragende Niederalkylrest 1-4 Kettenkohlenstoff atome enthält, bedeutet, Ri ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl- oder (RJ--Phenyl)-niederalkylgruppe, worin der die Rg-Phenylgruppe tragende Niederalkylrest 1-4 Ketten- Λ kohlenstoffatome enthält, darstellt, und Rl eine Rl-Phenylgruppe, eine monoeyclische R^-monooxacyclische Gruppe aromatischen Charakters, eine monoeyclische Rg-monothiacyclische Gruppe aromatischen Charakters oder eine monoeyclische R/J-monoazacyclische Gruppe aromatischen Charakters bedeutet.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 20 oder Salze davon herstellt, worin R,¹ und Rl die "

1 5

im Anspruch 20 gegebene Bedeutung haben, R' für ein Wasserstoff atom oder eine Niederalkyl- oder Niederalkanoylgruppe stehen, und Ri ein Wasserstoffatom bedeutet.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch -gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 20 oder Salze davon herstellt, worin R| für eine Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, Furfuryl- oder

109824/2121

Thenylgruppe steht, R* ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder einen Niederalkanoylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, Ri ein Wasserstoffatom bedeutet und Ri für eine Phenylgruppe steht.

23· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 20, Niederalkanoylderivate davon oder Salze von solchen Verbindungen herstellt, worin R? für eine Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, Furfuryl-, Thenyl-, 2-Furyl-2-äthyl-, 2-Thienyl-2-äthyl-, 2-Tetrahydro-furfuryl-, 2-Methyl-2-tetrahydro-furfuryl- oder 2,3-Dihydro-2-pyranylmethylgruppe steht, Rp ein Wasserstoffatom, eine Methyloder Benzylgruppe darstellt, Ri ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet, und R^ für eine Phenyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-, Pluorphenyl-, Chlorphenyl-, Trifluormethyl-phenyl-, Nitrophenyl-, Aminophenyl-, Biphenylyl- oder Thionaphthenylgruppe steht.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19* dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-Chlor-N-furfuryl-5-pihenylsulfamoyl-anthranilsäure oder Salze davon herstellt.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-Chlor-N-furfuryl-5-(4-methoxyphenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure oder Salze d^avon herstellt.

109824/2121 .

26. Das in den Beispielen 1 und 2 beschriebene Verfahren.

27. Das in den Beispielen 3-17 beschriebene Verfahren.

28. Das im Beispiel 19 beschriebene Verfahren.

109824/2121

29. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 2-8, l4-l6, l8, 19, 21, 22, 24 und 26 herstellbaren Verbindungen.

30. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-27 herstellbaren Verbindungen.

31. Die nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 herstellbaren Verbindungen.

32. Die nach dem Verfahren der Beispiele 3-17 herstellbaren Verbindungen.

33· Die nach dem Verfahren des Beispiels 19 herstellbaren Verbindungen.

34. 4-Halogen-5-sulfamoyl-anthranilsäuren der Formel I

R„

N-O₂S y\ COOH

h IT Λ ^(I) '

3 ^{v J}S ■

^E2

worin jede der Gruppen R₁, R_g und R₂^ für einen Rest aliphatischen Charakters, einen araliphatischen Rest oder einen durch eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest steht, jede der Gruppen R₂ und R^ ebenfalls ein Wasserstoffatom bedeuten kann,

109824/21 21

und R₁ und Rp, wenn zusammengenommen, auch für einen bivalenten Rest aliphatischen Charakters stehen können, ft* ein Chlor- oder Bromatom darstellt, und R_c einen arömäfcisehen Rest oder eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters bedeutet.

35. Acylderivate von Verbindungen gemäss Anspruch 3^*

36. Ester von Verbindungen gemäss Ansprüche 3¹* und 35.

37. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 3^j worin R., R, und R₁- die im Anspruch 34 gegebene Bedeutung haben, R₂ für ein Wasserstoffatom, einen Rest aliphatischen Charakters, einen araliphatischen Rest, einen durch eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest oder einen Acylrest steht, und R^ und ' Rg, wenn zusammengenommen, auch einen bivalenten Rest aliphatischen Charakters darstellt, und R^ für ein Wasserstoff atom steht.

38. Ester von Verbindungen gemäss Anspruch 37« 39· Verbindungen der Formel Ia

109824/2121

4\

N-O₀S y\ COOH
/ ²^V da)

cA^V ^λ

^R2

worin R' eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe rait 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenylniederalkylgruppe mit 5-7 Ring- und 1-4 Kettenkohlenstoffatomen, eine (Rl-Phenyl)-niederalkylgruppe, worin R^ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl- oder Diniederalkylaminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und der die R^-Phenylgruppe tragende Niederalkylrest 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthält, eine 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthaltende Niederalkylgruppe, die durch einen monocyclisehen Rg-monooxacyclischen Rest aromatischen Charakters, worin Rg ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, durch einen monocyclischen Rg-monothiacyclischen Rest aromatischen Charakters oder durch einen monocyclischen Rg-monoazacyclIschen Rest aromatischen Charakters substituiert ist, eine Fluor-niederalkyl- oder Chlor-niederalkylgruppe, eine Niederalkoxyniederalkyl- oder Niederalkyl-mereapto-niederalkylgruppe, eine Pluor-niederalkoxy-niederalkyl-, Chlor-niederalkoxyniederalkyl-, Pluor-niederalkyl-mercapto-niederalkyl- oder

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Chlor-niederalkyl-mereapto-niederalkylgruppe, Diniederalkylamino-niederalkyl- oder Alkylenamino-niederalkylgruppe darstellt, Ri ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl- oder eine (Rl-Phenyl)-niederalkylgruppe, worin der die Rg-Phenylgruppe tragende Niederalkylrest 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthält, bedeutet, Ri ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl- oder (Rl-Phenyl)-niederalkylgruppe, worin der die Rg-Phenylgruppe tragende Niederalkylrest 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthält, a darstellt, und R* eine Rl-Phenylgruppe, eine monocyclische Rg-monooxaeyclische Gruppe -aromatischen Charakters, eine monocyclische R^-monothiacyclische Gruppe aromatischen Charakters oder eine monocyclische Rg-monoazacyclische Gruppe aromatischen Charakters bedeutet.

40. Niederalkanoylderivate von Verbindungen gemäss Anspruch 39· '

41. Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 39* worin R* und R* die im Anspruch 39 gegebene Bedeutung haben, R* für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl- oder Nieder al kanoyl gruppe stehen, und Ri ein Wasserstoffatom bedeutet.

42. Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 39, · worin R^ für eine Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-,

« Furfuryl- oder Thenylgruppe steht, R' ein Wasserstoffatom,

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eine Benzylgruppe oder einen Niederalkanoylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, B.I ein Wasserstoff atom bedeutet und R' für eine Phenylgruppe steht. 5

43. Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 39* worin Rj für eine Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, Furfuryl-, Thenyl-, 2-Furyl-2-äthyl-, 2-Thienyl-2-äthyl-, 2-Tetrahydrο-furfuryl-, 2-Methyl-2-tetrahydro-furfuryl- oder 2,3-Dihydro-2-pyranylmethylgruppe steht, Rp ein Wasserstoff-* atom, eine Methyl- oder Benzylgruppe darstellt, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und Ri für eine Phenyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Trifluormethyl-pheny.lr^ Nitrophenyl-y Aminophenyl-, Biphenylyl- oder Thionaphtheny!gruppe steht.

44. Miederalkanoylderivate von Verbindungen gemäss Anspruch 43.

45. 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenyl-sulfamoyl-anthranilsäure .

46. Die Verbindung.... gemäss Anspruch 45 in freier Form.

47. Salze der Verbindung« gemäss Anspruch 45.

10 9 8 2 Ul 212 1

48. Nicht-toxische Salze der Verbindung!.... gemäss Anspruch 45-

49. Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze der Verbindung gemäss Anspruch

50. Das Natriumsalz der Verbindung gemäss Anspruch

51. N-Benzyl-4-chlor-5-phenylsulfamoyl-anthranilsäure.

52. 4-ChIor-N-furfuryl-5-(4-me thyl-phenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure.

53. 4-Chlor-N-furfuryl-5-(4-methoxyphenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure.

54. 4-Chlor-5-(4-fluor-phenyl-sulfamoyl)-N-furfurylanthranilsäure.

55. 4-Chlor-5-(2-chlor-phenyl-sulfamoyl)-N-furfurylanthranilsäure.

56. 4-Chlor-5-(3-chlor-phenyl-sulfamoyl)-N-furfurylanthranilsäure.

10982 k /2121

57. 4-Chlor-5-(4-chlor-phenyl-sulfamoyl )-N-furfuryl-

anthranilsäure. -.

58. 4-Chlor-N-furfuryl-5-(3-trifluormethyl-phenylsulfamoyl)-anthranilsäure.

59. 4-Chlor-N-furfuryl-5-(4-trifluormethyl-phenyl sulfamoyl)-anthranilsäure.

60. 4-Chlor-N-f urfuryl-5- (4-»nitro-phenyl-sulfamoyl) -

anthranilsäure.

61. 5-(2-Biphenylyl-sulfaraoyl)-4-chlor-N-furfurylanthranilsäure.

62. S-^-Acetylamino-phenyl-sulfamoylJ-^-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure.

63. 5-(4-Aminophenyl-sulf amoyl )-4-chlor-N-f urfurylanthranilsäure.

64. 4-Chlor-5-phenyl-sulf amoyl-N-(2-tetrahydro-furfuryl)-anthranilsäure.

65. 4-Chlor-N-(2-methyl-2-tetrahydrofurfuryl)-5-phenyl-

sulfamoyl-anthranilsäure.

1 0982A/2121 *

66. 4-Chlor-N-(2,3-dihydro-2-pyranyl-methyl)~5-phenylsulfamoyl-anthranilsäure.

67. N-Acetyl-N-benzyl-ty-chlor-S-(N-acetyl-N-phenylsulfamoyl)-anthranilsäure.

68. N-Benzyl-4-ChIOr-S-(2,3-dihydro-6-thionaphthenylsulfamoyl)-anthranilsäure.

69. 4-Chlor-N-furf uryl-5-(N-methyl-N-phenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure.

70. N-Benzyl-^-chlor-S-(N-methyl-N-phenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure.

71» N-Acetyl-N-benzyl-4-ChIOr-S-(N-methyl-N-phenylsulfamoyl)-anthranilsäure.

72. N-Benzyl-4-chlor-N-methyl-5-phenyl-sulfamoylanthranilsäure.

73· 5-(N-Acetyl-N-phenyl-sulfamoyl)-N-benzyl-4-chlor-N-methyl-anthranilsäure.

74. N-Benzyl-4-chlor-5-phenyl-sulfamoyl-anthranilsäure-methylester.

10982 4/2121

75.. Di© Verbindungen gemäss Ansprüchen 37, 38, 4l, 42 und 51 in freier Form.

76. Die Verbindungen gemäss Ansprüchen 37* 38, 4l, 42 und 51 in Form ihrer Salze.

77. Die Verbindungen gemäss Ansprüchen 37, 38, 4l, 42 und 51 in Form ihrer nicht-toxischen Salze.

78. Die Verbindungen gemäss Ansprüchen 37, 38, 4l, 42 und 51 in Form ihrer Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze.

79. Die Verbindungen gemäss Ansprüchen 34-36, 39, 40, 43, 44 und 52-74 in freier Form.

80. Die Verbindungen gemäss Ansprüchen 34-36, 39, 40, 43, 44 und 52-74 in Form ihrer Salze.

81. Die Verbindungen gemäss Ansprüchen 34-36, 39, 40, 43, 44 und 52-74 in Form ihrer nicht-toxischen Salze.

82. Die Verbindungen gemäss Ansprüchen 34-36, 39, 40, 43, 44 und 52-74 in Form ihrer Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze.

10982A/2 12 1

83. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 37, 33, 41, 42, 51 > 75< 77 und 78 zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterial.

84. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 34-3^j 39< 40, 43, 44, 52-74, 78, 80 und 81 zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterial«

85. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 45, 46, 48 und 49 zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterial*

86. Pharmazeutische Präparate, enthaltend die Verbindungen gemäss Anspruch 50 zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterial« |

87. Veterinärpharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 37 < 38< 41, 42, 51, 75, 77 und 78 zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterial.

88. Veterinärpharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäss ©Inem der Ansprüehe 34-36, 39# 40, 43> 44, 52-74, 78, 80 und 8l zusammen mil; einem pharma^uu-Iisoh verwendbaren

89· Veterinarpharmazeutische Präparate« enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 45* 46, 48 und 49.zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterial .

90. Veterinarpharmazeutische Präparate, enthaltend die Verbindungen gemäss Anspruch 50 zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterial.

91. Verbindungen der Formel II

(ID

worin X für ein Halogenatom, eine Amino- oder Iminogruppe steht, R, ein Chlor- oder Bromatom darstellt, R* für ein Wasserstoffatom, einen Rest aliphatischen Charakters, einen araliphatischen Rest oder einen durch eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest steht, und Rp. einen aromatischen Rest oder eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters bedeutet.

92. Acylderivate von Verbindungen gemäss Anspruch 91.

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93· Ester, Säurehalogenide, Amide, Hydrazide und Salze von Verbindungen gemäss Anspruch 91 und 92.

94. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 91-93* worin X für ein Fluor- oder Chloratom steht.

95. Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 91* worin X für ein Halogenatom steht, IU und R₅ die im Anspruch 91 gegebene Bedeutung haben und R^ ein Wasserstoffatom darstellt.

96. Ester, Säurehalogenide, Amide, Hydrazide und Salze der Verbindungen gemäss Anspruch 95·

97. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 95 und 96, worin X für ein Fluor- oder Chloratom steht.

98. Verbindungen der Formel Ha

^f-O₂S >v COOH

H I . ^(IIa)

worin X ein Halogenatom, eine Amino- oder Iminogruppe darstellt, R^ ein Wasserstoff atom, eine Niederalkyl- oder (R)--Phenyl)-niederalkylgmppe, worin der die Rg-Phenylgruppe tragende Niederalkylrest 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthält,

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darstellt, und R' eine Rg-Phenylgruppe, eine monoeyclische Rg-monooxaeyclische Gruppe aromatischen Charakters, eine monoeyclische Rg-monothiacyclische Gruppe aromatischen Charakters oder eine monoeyclische Rg-monoazacyclisohe Gruppe aromatischen Charakters bedeutet, wobei Rg ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl- oder Diniederalkylaminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und Rg ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt.

99· Niederalkanoylderivate von Verbindungen gemäss Anspruch 98.

100. Niederalkyl-, Rg-Phenyl-nlederalkylester, N-unsubstituierte, N-Niederalkyl-substituierte, N-Rg-Phenylsubstitulerte oder N-Rl-Phenyl-niederalkyl-substituierte Amide oder Hydrazide,oder Salze von Verbindungen gemäss Ansprüchen 98 und 99·

101. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche worin X für ein Fluor- oder Chloratom steht.

102. Verbindungen der Formel Ha gemäss Anspruch 9.8, worin X ein Halogenatom bedeutet, Ri für ein Wasserstoffatom -stsiit und Rl eine Rg-Phenylgruppe, eine monoeyclische

Gruppe aromatischen Charakters, eine

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monocyclisch© Rg-nioii©t4i±&ev€-lisehe Gruppe arssmaSisoiiea Charakters oder eine monoeyclische R^-isonoazaeyolisch© Gruppe aromatischen Charakters bedeutet, wobei Rj ein Wasserstoff« atom, eine Niedei'alkyl-, Mieder alkoxy- _s Niederalkylräereapto-* Trifluorinethyl» oder Diniederalkylaminogruppe oder ©in HaIogenatom bedeutet, und Rg ein Wasserstoffatom odes» eine MIederalkylgruppe darstellte.

103. Niederalkyl-, Rg-Phenyl-nieder alkyle st er, Ii-unsubstituierte, N-Niederalkyl-substituierte₅ N-Rg»Phenylsubstituierte oder N-Rg-Phenyl-niederalkyl-sufestituierte Amide oder Hydrazide ,oder Salsa von Verbindungen genilss Anspruch 102.

104. Verbindungen gemäss elnern der Ansprüehe 102 imd 103* worin X für ein Fluor- oder Chloratom steht»

105. Verbindungen der Formel Ha gemäss Anspruch 9B_S worin X für ein Halogenatom, Ri für ein Waseersfcöffatom und Ri für eine Phenylgruppe steht.

106. Verbindungen gemäss Anspruch 105i worin X für ein Fluor- oder Chloratom steht,

107. Verbindungen dop Formel Ha gemäss Anspruch 98*

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worin X für ein Halogenatom, eine Amino- oder Iminogruppe stent, H^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und R(I für eine Phenyl-, Methylphenyl-, Methoxyphe-

·, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Trifluormethyl-phenyl»-, Nitrophenyl-j} Aminophenols Biphenylyi», oder Thionaphthenylgruppe steht.

108, Miederalkanoylderivate von Verbindungen gemäss Anspruch 107,

109* Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 107 und 108, worin X £ü> ein Fluor- oder Chloratom steht.

110. 4-Chlor-^-phenyl-sulfamoyl)-2-X-benzoesäuren, worin X ein Halogenatom, eine Amino- oder Iminogruppe bedeutet.

111. Verbindungen gemäss Anspruch 110, worin X ein Fluor- oder Chloratom bedeutet.

112. 4-Chlor-(5-phenyl-sulfamoyl)-2-X-benzoesäuren, worin X ein Halogenatom, bedeutet.. ^ ^₁..·...· J.:::. :-." * ; ,)

113· Verbindungen gemäss Anspruch 112, worin X ©in Fluor- oder Chloratom bedeutet.

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114₁ 2,4-Dichlor-5-phenyl

115. 2,4-Dichlor-5-(4-methoxy-phenyl»sulfan©yl}-»benzoe-

säure.