CH529114A

CH529114A - Verfahren zur Herstellung von aromatischen Sulfamoylverbindungen

Info

Publication number: CH529114A
Application number: CH1940969A
Authority: CH
Inventors: Harvey Werner Lincoln
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1967-10-16
Filing date: 1967-11-20
Publication date: 1972-10-15

Description

Verfahren zur Herstellung von aromatischen Sulfamoylverbinslungen ,Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-5-sulfamoyl-anthranilsäuren der Formel I
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worin jede der Gruppen R,, R2 und R, für einen alipha tischen Rest, einen cycloaliphatischen oder cycloalipha- tisch-aliphatischen Rest, worin der cycloaliphatische Rest gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen sein kann, einen araliphatischen Rest oder einen durch eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters substi tuierten aliphatischen Rest steht, jede der Gruppen R2 und R, ebenfalls ein Wasserstoffatom bedeuten kann,

R3 ein Chlor- oder Bromatom darstellt und R5 einen aroma tischen Rest oder eine heterocyclische Gruppe aromati schen Charakters bedeutet, N-Acylderivaten davon, sowie Estern von solchen Säuren und Salzen dieser Verbindun gen.

Ein Rest aliphatischen Charakters stellt einen Rest dar, dessen an das Stickstoffatom, mit welchem der Rest aliphatischen Charakters verbunden ist, gebundenes Koh lenstoffatom nicht Teil eines aromatischen Systems ist. Ein solcher Rest ist z.B. ein aliphatischer Rest, wie ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, und stellt z.B. eine Niederalkyl-, wie eine Methyl- oder Äthylgruppe, oder eine geradkettige oder verzweigte Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe, z.B. Isopropyl-, Isobutyl- oder Neopentylgruppe, eine Niederalkenyl-, z.B. eine Vinyl-, Allyl-, Methallyl- oder 2-Butenylgruppe, oder eine Nieder- alkinyl-, z.B. eine Propargylgruppe, dar.

Ein weiterer Rest aliphatischen Charakters ist ein cycloaliphatischer Rest, wobei ein solcher monocyclischer oder bicyclischer Natur sein kann, z.B. ein cycloaliphati- scher Kohlenwasserstoffrest, der vorzugsweise 5-7 Ring kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls, z.B. mit bis zu 4 Niederalkylgruppen, substituiert sein kann. Solche Reste sind z.B.

Cycloalkyl-, wie Cyclopropyl-, Cyclobu- tyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, 2-Norbornanyl-, 7-Norbornanyl-, 1-Dekahydro-naphthyl- oder 2-Dekahydro-naphthylreste, oder Cycloalkenyl-, wie 1- oder 2-Cyclopentenyl-, 2,4-Cyclopentadienyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl-, 2,5-Cyclohexadienyl- oder 5-Nor- bornen-2-yl-reste; die obigen Cycloalkyl- und Cycloalke- nylgruppen können, wie angegeben, z.B. durch eine, zwei oder 3 Methylgruppen, substituiert sein.

Ein weiterer Rest aliphatischen Charakters ist ein cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, z.B. ein cycloalipha- tisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, worin der ali phatische Teil z.B. einen Niederalkyl-, insbesondere Me thyl-, sowie einen Äthylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten Propyl- oder Butylrest darstellt. Solche ali phatische Reste können in irgendeiner, zur Substitution geeigneten Stellung durch die oben genannten cycloali- phatischen Reste, z.B. cycloaliphatischen Kohlenwasser stoffreste, wie den vorgenannten Cycloalkyl- oder Cyclo- alkenylgruppen, substituiert sein.

So sind cycloalipha- tisch-aliphatische Reste dieser Art z.B. Cycloalkyl-nieder- alkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylreste.

'Die obigen Reste aliphatischen Charakters können substituiert und/oder ihre Kohlenstoffatome können in der Kette durch Heteroatome, z.B. ein Sauerstoff-, ein Schwefel- und/oder ein gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkyl-substituiertes Stickstoffatom, unterbrochen sein. Substituenten sind z.B. funktionelle Gruppen, wie freie oder funktionell abgewandelte, z.B. verätherte oder veresterte Hydroxy- od. Mercaptogruppen, wie Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor- oder Brom-, sowie Jodatome, Nieder- alkoxy-, z.B.

Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopro- pyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxygruppen, Halogen- niederalkoxygruppen, Niederalkylmercapto-, z.B. Methyl- mercapto- oder Äthyhnercaptogruppen, Halogen-nieder- alkylmercaptogruppen, oder durch Niederalkancarbon- säuren, z.B. Essig-, Propion-, Butter- oder Pivalinsäure, sowie durch Niederalkencarbonsäuren, z.B.

Acryl- oder Methacrylsäure, oder durch R6-Benzoe-, R6-Phenyl-nie- deralkancarbon- oder R6-Phenyl-niederalkencarbonsäu- ren, worin R6 für ein Wasserstoffatom oder eine Nieder alkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluor- methyl-, Nitro-, Amino- oder Diniederalkylamino-, z.B.

Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe, oder ein Ha logenatom steht, z.B. durch eine Benzoe-, Phenylessig- oder Zimtsäure, veresterte Hydroxy- oder Mercapto- gruppen. Weitere, einen Rest aliphatischen Charakters substituierende, funktionelle Gruppen sind z.B. freie oder funktionell abgewandelte, wie veresterte oder amidierte Carboxygruppen, oder Amino-, vorzugsweise sekundäre oder tertiäre Aminogruppen.

Reste aliphatischen Charakters, welche Substituenten enthalten und/oder durch Heteroatome unterbrochen sind, stellen z.B. aliphatische Reste, wie aliphatische Koh lenwasserstoffreste, dar, insbesondere Niederalkylgrup pen, die Substituenten tragen und/oder durch Heteroato- me unterbrochen sind, wie Halogen-niederalkyl-, z.B. 2- Chloräthyl-, 2-Bromäthyl-, 3,3-Difluorpropyl- oder 4- Chlorbutylgruppen, Niederalkoxy-niederalkyl-, z.B. 2- Äthoxyäthyl- oder 3-Methoxypropylgruppen, Niederalkyl- mercapto-niederalkyl-, z.B.

2-Äthylmercapto-äthylgrup- pen, Halogen-niederalkoxy-niederalkyl-, z.B. 2-(2-Chor- äthoxy)-äthyl- oder 2-(2,2-Dichloräthoxy)-äthylgruppen, Halogen-niederalkylmercapto-niederalkyl-, z.B. 2-(2,2,2- Trifluoräthyl-mercapto)-äthylgruppen, Carbamoyl-nie- deralkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl-niederalkyl-, z.B.

Carbamoyl-methyl-, N,N-,Dimethyl-carbamoyl-me- thyl-, 2-Carbamoyl-äthyl- oder 2-N,N-Diäthylcarbamoyl- -äthylgruppen, Mononiederalkyl-amino-niederalkyl-, Di- niederalkylamino-niederalkyl- oder Niederalkylenamino- -niederalkyl-, sowie Niederoxaalkylen-amino-niederalkyl-, Niederthiaalkylen-amino-niederalkyl- oder gegebenenfalls azasubstituierte, z.B.

aza-niederalkyl-substituierte Nie- derazaalkylen-amino-niederalkylgruppen, worin der Oxa- sauerstoff, Thiaschwefel- oder Azastickstoff von der Ami- nogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, z.B. 2-Äthylamino-äthyl-, 2-Dimethylamino-äthyl-, 3-Diäthylamino-propyl-, 2-Pyrrolidino-äthyl-, 2-Piperidi- no-äthyl-, 2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl- oder 2-Morpho- lino-äthylgruppen.

Andere Substituenten tragende und/oder durch Hete- roatome unterbrochene Reste aliphatischen Charakters sind cycloaliphatische Reste, wie cycloaliphatische Koh lenwasserstoffreste, insbesondere Cycloalkyl- oder Cyclo- alkenylgruppen mit vorzugsweise 5-7 Ringkohlenstoffato me, insbesondere solche, welche durch Heteroatome, in erster Linie durch ein Sauerstoffatom unterbrochen, so wie gegebenenfalls, z.B. durch niedere Alkylgruppen, sub stituiert sind.

Solche Reste sind z.B. 5-7-gliedrige Mono- oxa-cycloalkyl- oder Monooxa-cycloalkenyl-, wie 2- oder 3-Tetrahydrofuryl-, 2,3 Dihydro-2-pyranyl- oder Tetrahy- dro-2-pyranylreste.

Ferner stellen Substituenten tragende und/oder durch Heteroatome untebochene Reste aliphatischen Charakters auch cycloaliphatisch-aliphatische Reste, wie cycloalipha- tisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste, dar, insbeson dere Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederal- kylgruppen mit vorzugsweise 5-7 Ringgliedern, wovon eines vorzugsweise ein Heteroatom, in erster Linie ein Sauerstoffatom, darstellt, wobei diese Reste gegebenen falls, z.B. durch Niederalkylgruppen, substituiert sein können. Solche Reste sind z.B.

Monooxacycloalkyl-nie- deralkyl- oder Monooxacycloalkenylniederalkylreste mit vorzugsweise 5-7 Ringgliedern, z.B. 2-Tetrahydro-furfu- ryl-, 2-Methyl-2-tetrahydro-furfuryl-, 2,3-Dihydro-2-pyr- anyl-methyl- oder 2-Tetrahydro-pyranyl-methylgruppen.

In den obigen Resten aliphatischen Charakters vor kommende Heteroatome sind vorzugsweise durch minde stens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, mit wel chem solche Reste als Substituenten verbunden sind, ge trennt.

In araliphatischen Resten stellt der aliphatische Teil z.B. einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, dar, welche vor zugsweise bis zu 4,Kohlenstoffatome enthält, insbesondere eine Methylgruppe. Zusammen mit dem aromatischen Teil bilden diese Reste in erster Linie Aryl-niederalkyl- oder Aryl-niederalkenylgruppen, in welchen der Arylrest monocyclischer oder bicyclischer Natur sein kann, wie z.B. Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, 3-Phenylpro- pyl-, 2-Phenyl-2-propyl-, 4-Phenylbutyl- oder 2-Phenyl-2- -butyl-, sowie Styryl- oder Cinnamylgruppen.

Der Arylrest in den obigen araliphatischen Gruppen kann gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Niederalkylgruppen, z.B. die oben genannten, freie oder funktionell abgewan delte, z.B. verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mer- captogruppen, wie Niederalkoxygruppen, z.B. die oben genannten, Niederalkylendioxy-, z.B.

Methylendioxy-, 1,1- -Äthylendioxy- oder 1,2-Äthylendioxygruppen, Nieder- alkylmercaptogruppen, z.B. die oben genannten, oder Halogenatome, z.B. die oben genannten, Trifluormethyl- gruppen, Nitrogruppen, primäre, sekundäre oder tertiäre Amino-, insbesondere Diniederalkylaminogruppen, z.B.

die oben genannten, oder Acylaminogruppen, worin Acyl vorzugsweise einen der Acylreste der oben genannten Säuren, wie einen Niederalkanoyl-, sowie einen Niederal- kenoyl-, aber auch einen R6-Benzoyl-, R6-Phenyl-nieder- alkanoyl- oder R6-Phenyl-niederalkenoylrest, darstellt, worin R6 die oben gegebene Bedeutung hat, Sulfamoyl- gruppen, Carbamoylgruppen, Cyangruppen, oder aroma tische Gruppen, insbesondere Monocycloaryl-, z.B. Phe nylreste, die gegebenenfalls die oben genannten Substi- tuenten enthalten können, substituiert sein.

Bevorzugte aromatische Reste in araliphatischen Gruppen sind R6- Phenylgruppen, worin R6 die obige Bedeutung hat.

Ein araliphatischer Rest kann im aromatischen Teil, insbesondere in einem bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Teil partiell gesättigt und mit dem Stick stoffatom durch seinen gesättigten aliphatischen Teil ver bunden sein. Solche Reste sind z.B. 1-Indanyl-, 2-Indanyl- 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2- -naphthyl- oder 9-Fluorenyl-, sowie 2-Indolinylreste.

In einem durch eine heterocyclische Gruppe aroma tischen Charakters substituierten aliphatischen Rest stellt der aliphatische Teil vorzugsweise einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkyl- oder Nie- deralkenylgruppe, welche vorzugsweise bis zu 4 Kohlen stoffatome enthält, insbesondere eine Methylgruppe, dar.

Die heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters sind monocyclischer, sowie bicyclischer Natur und sind insbesondere monooxacyclische, monothiacyclische oder monoazacyclische 'Reste aromatischen Charakters: Zu sammen mit dem aliphatischen Teil bilden sie z.B. mono- cyclische, sowie bicyclische Monooxacyclisch-niederal- kyl-, Monothiacyclisch-niederalkyl- od.

Monoazacyclisch- niederalkylgruppen, oder monocyclische, sowie bicycli- sche Monooxacyclisch-niederalkenyl-, Monothiacyclisch- niederalkenyl- oder Monoazacyclisch-niederalkenylgrup- pen.

Heterocyclische Gruppen als Substituenten von ali phatischen Resten können gegebenenfalls in gleicher Weise wie die oben genannten aromatischen Gruppen von araliphatischen Resten substituiert sein; sie stellen z.B. Pyridyl-, wie 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppen, Furyl-, wie 2- oder 3-Furylgruppen, oder Thienyl-, wie 2- oder 3-Thie- nylgruppen, aber auch Isoxazolyl-, wie 5-Isoxazolylgrup- pen, Oxazolyl-, wie 2-Oxazolylgruppen, Thiazolyl- wie 2- Thiazolylgruppen, Thianaphthyl-, wie 6-Thianaphthenyl- oder 2,

3-Dihydro-6-thianaphthenylgruppen, oder Benz- imidazolyl-, wie 2-Benzimidazolylgruppen, dar.

Ferner kann ein Teil der heterocyclischen Gruppen, insbesondere von polycyclischer Art, gesättigt sein, wobei eine solche Gruppe durch den gesättigten Teil aliphati schen Charakters gebunden sein kann und so einen durch eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Reste darstellt.

Ein aromatischer Rest RS steht vorzugsweise für eine monocyclische oder bicyclische Arylgruppe, z.B. einen der oben genannten Reste, während eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters R5 eine der oben ge nannten monocyclischen, sowie bicyclischen, insbesondere monooxacyclischen, monothiacyclischen oder monoaza- cyclischen Gruppen aromatischen Charakters, wie die oben genannten Reste, darstellt. R, ist insbesondere eine R6-Phenylgruppe, worin R6 die oben genannte Bedeu tung hat.

Acylderivate von Verbindungen der vorliegenden Er findung sind vorzugsweise solche, welche Acylreste von Niederalkancarbonsäuren, z.B. Essig-, Propion-, Butter- oder Pivalinsäure, aber auch von Niederalkencarbonsäu- ren, z.B. Acryl- oder Methacrylsäuren, oder von R6-Ben- zoe-, R6-Phenyl-niederalkancarbon- oder R6-Phenyl-nie- deralkancarbonsäuren, z.B. Benzoe-, Phenylessig- oder Zimtsäure, enthalten.

Acylderivate sind diejenigen von primären, sowie sekundären Aminogruppen, aber auch, wie oben erwähnt, von freien Hydroxy- oder Mercapto- gruppen.

Die im Zusammenhang mit dieser Beschreibung durch den Ausdruck nieder bezeichneten organischen Grup pen, Reste oder Verbindungen enthalten, sofern nicht an ders definiert, bis zu 7, in erster Linie bis zu 4 Kohlen stoffatome. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere diuretische, natriuretische und chloriuretische Effekte mit schnellem Wirkungseintritt und hohen Urin-, aber nie deren Kaliumausscheidungswerten. Diese pharmakologi schen Effekte können in Tierversuchen, z.B. an Säuge tieren, wie Ratten oder Hunden, als Testobjekte nachge wiesen werden.

Die Verbindungen sind deshalb pharma kologisch, z.B. als Testverbindungen in Tieren, sowie medikamentös, z.B. als diuretische, natriuretische und chloriuretische Verbindungen, verwendbar. Ferner kön nen die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksa men Verbindungen, verwendet werden.

Besonders wertvoll, insbesondere im Hinblick auf ihre pharmakologische, in erster Linie diuretische, na- triuretische oder chloriuretische Wirksamkeit, sind die Verbindungen der Formel Ia
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worin R,' eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 5-7 Ring kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cy- cloalkenyl-niederalkylgruppe mit 5-7 Ring- u.

1-4 Ketten kohlenstoffatomen, eine (R6'-Phenyl)-niederalkylgruppe, worin R6' ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Nie- deralkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl- oder Diniederalkylaminogruppe oder ein Halogenatom bedeu tet, und der die R6'-Phenylgruppe tragende Niederalkyl rest 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthält, eine 1-4 Ketten kohlenstoffatome enthaltende Niederalkylgruppe, die durch einen monocyclischen R6''-monooxacyclischen Rest aromatischen Charakters, worin Re" ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet,

durch einen mo- nocyclischen R6''-monothiacyclischen Rest aromatischen Charakters oder durch einen monocyclischen R6''-mono- azacyclischen Rest aromatischen Charakters substituiert ist, eine Fluor-niederalkyl- oder Chlor-niederalkylgruppe, eine Niederalkoxy-niederalkyl- oder Niederalkyl-mer- capto niederalkylgruppe, eine Fluor-niederalkoxy-nieder- alkyl-, Chlorniederalkoxy-niederalkyl-, Fluorniederalkyl -mercapto-niederalkyl- oder Chlor-niederalkyl-mercapto -niederalkylgruppe, Diniederalkylamino-niederalkyl- oder Alkylenamino-niederalkylgruppen,

sowie eine Monooxa cycloalkyl-niederalkylgruppe, worin der Oxacycloalkyl- rest 5-7 Ringglieder und der Niederalkylrest 1-4 Ketten kohlenstoffatome enthält, darstellt, R2' ein Wasserstoff atom oder eine Niederalkyl-, sowie eine (R6'-Phenyl)-nie- deralkylgruppe, worin der die R6-Phenylgruppe tragende Niederalkylrest 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthält, oder eine Niederalkanoylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffato men bedeutet, R,' in erster Linie ein Wasserstoffatom, als auch eine Niederalkyl- oder (R6'-Phenyl)-niederalkyl- gruppe, worin der die R6'-Phenylgruppe tragende Nieder alkylrest 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthält,

sowie eine Niederalkanoylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen darstellt, und R5' eine R6'-Phenylgruppe, eine monocycli- sche R6''-monooxacyclische Gruppe aromatischen Cha rakters, eine monocyclische R6''-monothiacyclische Grup pe aromatischen Charakters oder eine monocyclische RE"- monoazacyclische Gruppe aromatischen Charakters be deutet, u. Salze, wie pharmazeutisch verwendbare, nichtto xische Salze, z.B. Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze, von solchen Verbindungen.

Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre pharmakolo gische, insbesondere ihre diuretische, natriuretische oder chloriuretische Wirksamkeit, sind Verbindungen der obi gen Formel Ia, worin R1' für einen Benzyl-, 1-Phenyl- äthyl-, 2-Phenyläthyl-, Furfuryl- oder Thenylrest steht, R2' ein Wasserstoffatom, eine Benzyl- oder Niederalka- noylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4' ein Wasserstoffatom darstellt und R5' für eine Phenylgruppe steht, sowie Verbindungen der obigen Formel Ia, worin R,' für eine Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, Fur- furyl-, Thenyl-, 2-Furyl-2-äthyl-,

2-Thienyl-2-äthyl-, 2-Te- trahydro-furfuryl-, 2-Methyl-2-tetrahydro-furfuryl- oder 2,3-Dihydro-2-pyranylmethylgruppe steht, R2' ein Was serstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe oder eine Niederalkanoylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rh' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgrup pe oder eine Niederalkanoylgruppe mit bis zu 7 Kohlen stoffatomen darstellt, und R5' für eine Phenyl-, Methyl phenyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Trifluormethyl-phenyl-, Nitrophenyl-, Aminophenyl-, Bi- phenylyl- oder Thianaphthyl-, sowie für eine 2,3-Dihydro- thianaphthylgruppe steht, oder Salze, insbesondere phar mazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze, z.B.

Alka limetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze, von Verbindungen der obigen beiden Gruppen.

Besonders hervorragende pharmakologische, insbeson dere diuretische, natriuretische oder chloriuretische Wir kungen zeigen die 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenyl-sulfamoyl- -anthranilsäure und die 4-Chlor-N-furfuryl-5-4-methoxy- phenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure und deren Salze, insbe sondere Natriumsalze; bei oraler Verabreichung an Test tieren, wie Hunden, zeigen diese Verbindungen bei Do sen zwischen etwa 0,0002 und etwa 0,002 g/kg pro Tag ausgeprägte diuretische, natriuretische und chloriuretische Effekte.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
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worin X die primäre Aminogruppe darstellt, oder einen Ester, ein Carbonsäurehalogenid, ein Carbonsäureamid oder -hydrazid oder ein Salz davon mit einem reaktions fähigen Ester eines Alkohols der Formel R1-OH umsetzt und ein erhaltenes Carbonsäurehalogenid, -amid oder -hy- drazid durch Hydrolyse in die freie Säure überführt.

Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung, worin R, Wasserstoff darstellt, die sekundäre Aminogruppe der Formel -NH-R1 durch Behandeln mit einem reaktionsfä higen Ester eines Alkohols der Formel R2-OH, worin R2 die oben gegebene Bedeutung hat und von Wasserstoff verschieden ist, substituierten oder durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure acylieren. Fer ner kann, wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Verbindungen der Formel I eine erhaltene Verbindung in eine andere übergeführt werden.

Ester von Ausgangsstoffen können z.B. diejenigen der Endstoffe sein. Carbonsäureamid- oder -hydrazid-Aus- gangsstoffe können N-unsubstituiert oder, z.B. durch einen oder mehrere Reste aliphatischen Charakters, ara- liphatische oder aromatische Reste, wie z.B. den oben ge nannten, substituiert sein.

Ein reaktionsfähiger Ester eines Alkohols der For mel R1-OH ist z.B. ein Ester davon mit einer Halogen wasserstoff-, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, oder einer organischen Sulfon-, wie Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon- oder p ToIuolsulfonsäure. Das vorstehende Verfahren wird nach Standardmetho den in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungs mitteln, insbesondere solchen, welche gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert sind und diese zu lösen ver mögen, und/oder von Katalysatoren oder Kondensations mitteln, und, wenn notwendig, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder bei einer erhöh ten Temperatur und/oder unter erhöhtem Druck durch geführt.

In der obigen Reaktion wird das Amin zur Neutra lisierung von entstehender Säure vorzugsweise im über schuss angewandt. Falls äquivalente Mengen verwendet werden, kann die Anwesenheit eines zusätzlichen Kon densationsmittels, wie einer anorganischen oder organi schen Base, z.B. eines Alkalimetallcarbonats oder -hy- drogencarbonats, oder einer tertiären Stickstoffbase, wie eines Triniederalkylamins, N,N-Dimethylanilins oder Py- ridins, erwünscht sein.

Ein erhaltenes Carbonsäureamid oder -hydrazid wird wie angegeben z.B. durch Hydrolyse in üblicher Weise, wie Behandeln mit einer Base, z.B. mit einem wässrigen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, sowie qua ternärem Ammoniumhydroxyd, in die freie Säure überge führt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kön nen in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So lassen sich z.B. Verbindungen, in welchen R2 und/oder R° für Wasserstoff steht, mit einem reaktions fähigen Ester eines Alkohols, worin der organische Rest mit einem den Gruppen R2 und R4 entsprechenden orga nischen Rest R2 bzw. R4 übereinstimmt, und z.B. einer Halogenwasserstoffsäure oder einer organischen Sulfon- säure umsetzen.

Erhältliche Verbindungen mit einer Hy- droxygruppe oder einer primären oder sekundären Ami- nogruppe können z.B. durch Behandeln mit einem reak tionsfähigen funktionellen Derivat einer geeigneten Säure, wie einem Halogenid oder einem Anhydrid davon, z.B. mit Thionylchlorid, Acetylchlorid oder Essigsäureanhy drid, acyliert werden. Acylderivate oder Ester können, z.B. durch Behandeln mit sauren oder alkalischen Hydro lysemitteln, hydroxyliert werden, während Ester in an sich bekannter Weise umgeentert und Säuren verestert werden können.

Die Verbindungen der Erfindung können je nach Reaktionsbedingungen, unter welchen das Verfahren aus geführt wird, in freier Form oder in Form ihrer Salze er halten werden; diese Salze werden ebenfalls vom Um fang der vorliegenden Erfindung umfasst. Es sind dies insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze, wie diejenigen von freien Säuren mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, z.B. solchen der Formel R1-NH-R2; ge eignete Amine sind z.B.

Mono-, Di- oder Triniederalkyl- amine, Mono-, Di- oder Tricycloalkylamine, Mono-, Di oden Tricycloalkyl-niederalkylamine, Mono-, Di- oder Triaralkylamine, gemischte Amine oder tertiäre Stick stoffbasen aromatischen Charakters, wie Pyridin, Collidin oder Lutidin.

Erhaltene Verbindungen mit basischen Gruppen können auch Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureaddi- tionssalze bilden, wie Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Sal peter- oder Perchlorsäure, oder mit organischen, wie ali- phatischen oder aromatischen Carbon- oder Sulfonsäu- ren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-,

Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxyma- lein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminoben- zoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosa- licyl-, Embon-, Nikotin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsul- fon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder N- Cyclohexylsulfonsäure, sowie Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin oder Ascorbinsäure.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn- und zweckgemäss gege benenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein Ausgangsmate rial in Form eines unter den Reaktionsbedingungen er hältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines der genannten Derivate, wie z.B. eines Salzes davon, ver wendet wird.

Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorteilhafterweise solche Ausgangsstoffe verwendet, wel che zu den im vorstehenden als besonders wertvoll be schriebenen Verbindungen führen. Die Ausgangsstoffe sind neu und werden in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen einer 2,4-Dihalogen-benzoesäure oder eines funktionellen Derivates davon mit Chlorsulfonsäu- re, gefolgt von Behandeln einer so erhältlichen 5-Chlorsul- fonyl-2,4-dihalogen-benzoesäure oder eines funktionellen Derivates davon mit einem Amin der Formel R4-NH-R5 gebildet, wobei man ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin X für ein Halogenatom steht, oder ein funktionel les Derivat davon erhält.

Letzteres, z.B. ein Ester, ein Halogenid, ein Amid oder ein Hydrazid, kann auch in an sich bekannter Weise, ausgehend von den entsprechenden Säuren der Formel II, gebildet werden. Eine 2,4-Dihalo- gen-5-sulfamoyl-benzoesäure wird mit Ammoniak zu einem Ausgangsmaterial, worin X eine Aminogruppe be deutet, umgesetzt.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung kön nen in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, verwendet werden. Solche Präparate enthalten die Aktivstoffe zusammen mit anorganischen oder organi schen, festen oder flüssigen pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterialien, welche sich insbesondere für die en- terale, z.B. orale, wie auch die parenterale Verabreichung eignen. Trägerstoffe sind insbesondere Substanzen, welche gegenüber der pharmakologisch aktiven Verbindung inert sind, wie z.B.

Wasser, Gelatine, Zucker, wie Milchzucker, Glukose oder Sukrose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Reisstärke, oder Pfeilwurzstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- od. Calciumstearat, Talk, pflanz liche Fette oder Öle, Gummi, Algininsäure, Benzylalko hole, Glykole, wie Polyäthylenglykol oder Propylengly- kol, oder irgendwelche andere bekannte Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dra gees oder Kapseln, oder in flüssiger Form als Lösung, Suspension oder Emulsion vorliegen.

Sie können sterili siert werden und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsver mittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer, als auch andere pharmakologisch wirk same und therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich be kannter Weise hergestellt; üblicherweise enthalten sie von etwa 0,1% bis etwa 75 /o, vorzugsweise von etwa 1% bis etwa 50% des aktiven Wirkstoffes.

Die Erfindung umfasst ebenfalls veterinärmedizinisch anwendbare pharmazeutische Präparate, welche die Ver bindungen der vorliegenden Erfindung zusammen mit Trägerstoffen enthalten; letztere sind üblicherweise die in den oben genannten pharmazeutischen Präparaten enthal tenen Trägerstoffe, und die Präparate weisen analoge Mengen des aktiven Wirkstoffes, wenn erwünscht, zu sammen mit anderen pharmakologisch aktiven Kompo nenten auf.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.

Beispiel 1 Ein Gemisch von 2 g 4-Chlor-5-phenyl-sulfamoyl- anthranilsäure-methylester und 5 ml Benzylchlorid wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther trituriert, abfiltriert und mit Äther gewaschen; der so erhaltene N-Benzyl-4-chlor-5-phenylsulfamoyl- -anthranilsäure-methylester beginnt bei 185 zu sintern und schmilzt bei etwa 200 .

'Ein Gemisch von 1,3 g N-Benzyl-4-chlor-5-phenyl- sulfamoyl-anthranilsäure-methylester, 5 ml Methanol, 5 ml Wasser und 1.5 ml einer 6-n. wässrigen Natriumhy droxydlösung wird auf dem Dampfbad während 30 Mi nuten erhitzt und während einer Stunde bei 25 stehen ge lassen. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird das Konzentrat mit Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wird filtriert, das Filtrat mit Salzsäure auf pH 5 angesäuert und der Nie derschlag abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkri stallisiert. Die so erhaltene N-Benzyl-4-chlor-5-phenylsul- famoyl-anthranilsäure schmilzt bei 226 .

Behandelt man die N-Benzyl-4-chlor-5-phenylsulfa- moyl-anthranilsäure mit einem Methylhalogenid als einem den Rest R2 enthaltenden reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, so erhält man die N-Benzyl-4-chlor-N-methyl- -5-phenylsulfamoyl-anthranilsäure, die nach Umkristalli sieren aus wässrigem Äthanol bei 183-184 schmilzt.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Unter Rühren versetzt man bei Zimmertemperatur 250 g Chlorsulfonsäure portionenweise mit 50 g 2,4-Di- chlor-benzoesäure. Die erhaltene Lösung wird auf etwa 180 erhitzt und während 3 Stunden bei dieser Tempe ratur gerührt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf Eis ausgegossen. Das wässrige Gemisch wird filtriert, der Filterrückstand mit Wasser gewaschen und in 400 ml Essigsäureäthylester gelöst, die Lösung getrocknet, fil triert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan trituriert, wobei man die 5-Chlorsulfonyl-2,4-dichlor-ben- zoesäure erhält.

Ein Gemisch von 5,8 g 5-Chlorsulfonyl-2,4-dichlor- -benzoesäure; 7,5 g Anilin und 50 ml Essigsäureäthylester wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann filtriert; der Rückstand wird mit Essigsäureäthyl- ester gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 2-n.

Salz säure trituriert, die wässrige Lösung abdekantiert und der Rückstand in 100 ml einer 10 /oigen wässrigen Kalium- carbonatlösung aufgenommen und filtriert, wobei man den Rückstand A erhält. Das Filtrat wird mit Äther ge waschen und die wässrige Schicht mit Salzsäure ange säuert.

Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man die 2,4-Dichlor-5-phenylsulfamoyl-benzoesäu- re, F. 211-213 , erhält. Der Rückstand A, aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, ergibt das 2,4-Dichlor-5-phenyl- sulfamoyl-benzoesäure-N-phenylamid, F. 173-175 .

Ein. Gemisch von 1 g 2,4-Dichlor-5-phenyl-sulfamoyl- -benzoesäure und 25 ml konzentriertem wässrigem Am moniak wird während 4 Stunden in einem geschlossenen Rohr bei 120 erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml einer gesättig- teen, wasserfreien Lösung von Chlorwasserstoff in Metha nol aufgenommen und das Gemisch während einer Stun de unter leichtem Sieden am Rückfluss gekocht, dann un ter vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und man erhält so den 4-Chlor - 5 - phenyl-sulfamoyl - anthranilsäure-methylester vom F. 183-186 .

In analoger Weise erhält man bei Auswahl der ge eigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen: 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenylsulfamoyl-anthranilsäure, F. 2l0-212 (mit Zersetzen) nach Umkristallisieren aus Äthanol; 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenylsulfamoyl-anthranilsäure-N- -phenylamid, F. 114-l17 ; 4-Chlor-N-furfuryl-5-(4-methyl-phenyl-sulfamoyl)- -anthranilsäure, F. 218-220 nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol; 4-Chlor-N-furfuryl-5-(4-methoxyphenyl-sulfamoyl)- -anthranilsäure, F. 208-209 (Zersetzen), nach Umkristal lisieren aus Äthanol;

4-Chlor-5-(4-fluor-phenyl-sulfamoyl)-N-furfuryl-anthra- nilsäure, F. 207-208 (Zersetzen) nach Umkristallisieren aus Äthanol; 4-Chlor-5-(2-chlorphenyl-sulfamoyl)-N-furfuryl-anthranil- säure, F. 201-203 (Zersetzen) nach Umkristallisieren aus Äthanol; 4-Chlor-5-(3-chlorphenyl-sulfamoyl)-N-furfuryl-anthranil- säure, F. 216-2180 (Zersetzen) nach Umkristallisieren aus Äthanol; 4-Chlor-5-(4-chlorphenyl-sulfamoyl)-N-furfuryl-anthranil- säure, F. 218-220 (Zersetzen) nach Umkristallisieren aus Äthanol;

4-Chlor-N-furfuryl-5-(3-trifluormethyl-phenyl-sulfamoyl)- -anthranilsäure, F. 230-232 (Zersetzen) nach Umkristal lisieren aus Äthanol; 4-Chlor-N-furfuryl-5-(4-trifluormethyl-phenyl-sulfamoyl)- -anthranilsäure, F. 223 (Zersetzen) nach Umkristallisie ren aus Äthanol; 4-Chlor-N-furfuryl-5-(4-nitro-phenyl-sulfamoyl)- -anthranilsäure, F. 225 (Zersetzen) nach Umkristallisie ren aus Äthanol; 5-2-Biphenylyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranil- säure, F. 188-189 (Zersetzen) nach Umkristallisieren aus Äthanol;

5-(4 Acetylamino-phenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl- -anthranilsäure, F. 248 (Zersetzen) nach Umkristallisie ren aus wässrigem Äthanol; 5-(4 Aminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl- -anthranilsäure, F. etwa 230 nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol; 4-Chlor-5-phenylsulfamoyl-N-(2-tetrahydro-furfuryl)- -anthranilsäure, F. 238-239 nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol; 4-Chlor-N-(2-methyl-2-tetrahydrofurfuryl)-5-phenylsul- famoyl-anthranilsäure, F. 207-208 nach Umkristallisie ren aus wässrigem Äthanol;

4-Chlor-N-(2,3-dihydro-2-pyranylmethyl)-5-phenyl-sulfa- moyl-anthranilsäure, F. 115-117 (Zersetzen) nach Um kristallisieren aus wässrigem Äthanol; N-Benzyl-4-chlor-5-(2,3-dihydro-6-thionaphthenyl-sulfa- moyl)-anthranilsäure, F. 150 (Zersetzen) nach Waschen mit Wasser; 4-Chlor-N-furfuryl-5-(N-methyl-N-phenyl-sulfamoyl)- -anthranilsäure, F. 171-172 nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol;

N-Benzyl-4-chlor-5-(N-methyl-N-phenyl-sulfamoyl)- -anthranilsäure, F. 164-166 nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol; und N-Benzyl-4-chlor-N-methyl-5-phenyl-sulfamoyl-anthranil- säure, F. 183-184 (Zersetzen) nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol.

Beispiel 2 Ein Gemisch von 3 g 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenyl- sulfamoyl-anthranilsäure-N-phenylamid, 30 ml einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung, 10 ml Wasser und 10 ml 2-Methoxyäthanol wird während 3 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen ge lassen, dann in 60 ml 2-n. Salzsäure ausgegossen. Der er haltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewa schen und in 35 ml einer l0%igen wässrigen Kaliumcar- bonatlösung gelöst.

Die Lösung wird mit Essigsäureäthyl- ester gewaschen; die wässrige Schicht abgetrennt und mit Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird ab filtriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wo bei man die 4-Chlor-N-furfuryl-5 phenylsulfamoyl- -anthranilsäure, F. 212-214 (mit Zersetzen) erhält; das Produkt ist mit der nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung identisch.

Beispiel 3 Ein Gemisch von 81,4 g 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenyl- -sulfamoyl-anthranilsäure,110 ml einer 2-n. wässrigen Na triumhydroxydlösung und 100 ml Wasser wird bis zur vollständigen Lösung bei etwa 50-60 erhitzt. Die Lösung wird filtriert, das Filtrat abgekühlt und mit einigen Kri stallen von vorher hergestelltem Natriumsalz der 4-Chlor- -N-furfuryl-5-phenyl-sulfamoyl-anthranilsäure angeimpft und in der Kälte stehen gelassen. Der entstandene Nieder schlag wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge Eiswas ser gewaschen und bei 60 in 100 ml Isopropanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird langsam gekühlt und dann in der Kälte gehalten.

Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 75 ml kaltem Isopropanol trituriert, wiederum filtriert und getrocknet; das so erhaltene Natriumsalz der 4-Chlor- -N - furfuryl-5 - phenyl-sulfamoyl - anthranilsäure schmilzt bei 244-246 (Zersetzen). Beispiel 4 Ein Gemisch von 2 g N-Benzyl-4-chlor-5-phenyl-sulf- amoyl-anthranilsäure, 2 ml Essigsäureanhydrid und 8 ml Pyridin wird während einer Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt und in Wasser gegossen.

Das Ge misch wird mit konzentrierter Salzsäure schwach sauer gestellt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und in Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit Wasser und einigen Tropfen Salzsäure versetzt, der Niederschlag abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; die N Ace- tyl-N-benzyl-4-chlor- 5- (N - acetyl - N - phenyl-sulfamoyl)- -anthranilsäure der Formel
EMI0007.0000
schmilzt bei 206-208 .

Beispiel 5 Ein Gemisch von 3 g N-Benzyl-4-chlor-5-(N-methyl- -N-phenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure, 12 g Pyridin und 3 ml Essigsäureanhydrid wird auf dem Dampfbad während einer Stunde unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf 120 ml Wasser ausgegossen; das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, der gebildete Niederschlag abfiltriert und aus wässrigem Methanol um kristallisiert. Die so erhaltene N-Acetyl-N-benzyl-4-chlor- -5-(N-methyl-N-phenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure der For mel
EMI0007.0006
schmilzt bei 176177 (Zersetzen).

Beispiel 6 Ein Gemisch von 3 g N-Benzyl-4-chlor-N-methyl-5- -phenyl-sulfamoyl-anthranilsäure, 12 ml Pyridin und 3 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rühren auf dem Dampfbad während einer Stunde erhitzt. Nach dem Ab kühlen wird auf 120 ml Wasser ausgegossen, das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der Nieder schlag abfiltriert. Der Filterrückstand wird in einer mini malen Menge warmem Äthanol gelöst, die Lösung wird filtriert und auf Zimmertemperatur abgekühlt.

Der er haltene Niederschlag wird abfiltriert und mit wässrigem Äthanol gewaschen; die so erhaltene 5-(N-Acetyl-N-phe- nyl-sulfamoyl)-N-benzyl-4-chlor-N-methyl-anthranilsäure der Formel
EMI0007.0012
schmilzt bei 191-192 (Zersetzen). Beispiel 7 Tabletten, enthaltend 0,05 g des Aktivstoffes können wie folgt hergestellt werden (für 10 000 Tabletten):

Bestandteile:
EMI0007.0016

Natriumsalz <SEP> der <SEP> 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenyl -sulfamoyl-anthranilsäure <SEP> 500 <SEP> g
<tb> Milchzucker <SEP> 1706 <SEP> g
<tb> Maisstärke <SEP> 90 <SEP> g
<tb> Polyäthylenglykol <SEP> 6000 <SEP> 90 <SEP> g
<tb> Talk <SEP> (Pulver) <SEP> 90 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 24 <SEP> g
<tb> gereinigtes <SEP> Wasser <SEP> q.s.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-5-sul- famoyl-anthranilsäuren der Formel EMI0007.0019 worin jede der Gruppen R, und R4 für einen aliphatischen Rest, einen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-ali- phatischen Rest, worin der cycloaliphatische Rest gege benenfalls durch Heteroatome unterbrochen sein kann, einen araliphatischen Rest oder einen durch eine hetero- cyclische Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest und R4 auch für Wasserstoff oder einen Acylrest stehen kann, R2 ein Wasserstoffatom bedeutet,

R3 ein Chlor- oder Bromatom darstellt und R, einen aro matischen Rest oder eine heterocyclische Gruppe aro matischen Charakters bedeutet, sowie Estern von solchen Säuren und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0007.0028 Die pulverförmigen Bestandteile werden durch ein Sieb (Sieböffnung: 0,6 mm) getrieben. Das Natriumsalz der 4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfamoyl-anthranilsäure, die Laktose, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Maisstärke werden in einem geeigneten Mischer ver mischt.

Die andere Hälfte der Maisstärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lö sung des Polyäthylenglykols in 180 ml Wasser gegeben. Das Pulvergemisch wird mit der erhaltenen Paste versetzt und granuliert, wobei man, wenn notwendig, eine weitere Menge Wasser zusetzt. Das Granulat wird während 16 Stunden bei 35 getrocknet, dann in einem Sieb (Sieböff nung: 1,2 mm) zerkleinert und in Tabletten verarbeitet, wobei man concave Stempel (Durchmesser: 7,1 mm) ver wendet.

worin X die primäre Aminogruppe darstellt, oder einen Ester, ein Carbonsäurehalogenid, ein Carbonsäureamid oder -hydrazid oder ein Salz davon mit einem reaktions fähigen Ester eines Alkohols der Formel R1-OH umsetzt und ein erhaltenes Carbonsäurehalogenid, -amid oder -hy- drazid durch Hydrolyse in die freie Säure überführt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Alkyl- oder Aralkylester worin Alkyl bis zu 7 Kohlenstoffatome ent hält, verwendet. 2.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein N-unsubsti- tuiertes oder N-substituiertes Carbonsäureamid oder -hy- drazid verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester eines Alko hols der Formel R1-OH denjenigen mit einer Halogen wasserstoffsäure oder mit einer organischen Sulfonsäure verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein erhaltenes Carbonsäureamid oder -hydrazid durch Behandeln mit einer Base hydrolysiert. 5.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung die se kundäre Aminogruppe -NH-R1 durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der For mel R2-OH, worin R2 für einen aliphatischen Rest, einen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch - aliphatischen Rest, worin der cycloaliphatische Rest gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen sein kann, einen arali- phatischen Rest oder einen durch eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphati schen Rest steht, substituiert. 6.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein erhaltenes O-, S- oder N-Acylde- rivat oder einen erhaltenen Ester durch Behandeln mit einem sauren oder alkalischen Hydrolysierungsmittel hy- drolysiert. 7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn- zetichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung Arier in ein anderes Salz überführt. B.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reak tionsgemisches oder in Form der genannten funktionellen Derivate verwendet. 9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia EMI0008.0024 oder Salze von solchen Verbindungen herstellt, worin R.,' eine Alkyl- oder Alkenylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkenyl-alkylgruppe mit 5-7 Ring- und 1-4 Kettenkohlenstoffatomen, eine (R6'-Phe- nyl)

-alkylgruppe, worin R6' ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Trifluormethyl- oder Dialkylaminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und der die R6'-Phenylgruppe tragende Alkylrest 1-4 Ketten kohlenstoffatome enthält, eine 1-4 Kettenkohlenstoffato me enthaltende Alkylgruppe, die durch einen monocycli- schen R6''-monooxacyclischen Rest aromatischen Charak ters, worin R6" ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl gruppe bedeutet, durch einen monocyclischen R6''-mono- thiacyclischen Rest aromatischen Charakters oder durch einen monocyclischen R6''-monoazacyclischen Rest aro matischen Charakters substituiert ist,

eine Fluoralkyl- oder Chloralkylgruppe, eine Alkoxyalkyl- oder Alkyl- -mercapto-alkylgruppe, eine Fluoralkoxyalkyl-, Chloral- koxyalkyl-, Fluoralkyl-mercapto-alkyl- oder Chloralkyl- mercapto-alkylgruppe, Dialkylamino-alkyl- oder Alkylen- amino-alkylgruppe darstellt, R2' ein Wasserstoffatom be deutet, R4' ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder (R6'- -Phenyl)-alkylgruppe,

worin der die R6'-Phenylgruppe tra gende Niederalkylrest 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthält, oder eine Niederalkanoylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoff atomen darstellt, und R5' eine R6'-Phenylgruppe, eine monocyclische R6''-monooxacyclische Gruppe aromati schen Charakters, eine monocyclische R6''-monothiacy- clische Gruppe aromatischen Charakters oder eine mo- nocyclische R6''-monoazacyclische Gruppe aromatischen Charakters bedeutet, wobei die obgenannten Alkyl-, Al- kenyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Alkanoylreste, so fern nicht anders definiert, bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten. 10.

Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Unteranspruch 9, oder Salze von solchen Verbindungen herstellt, worin R,' für eine Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, Fur- furyl-, Thienyl-, 2-Furyl-2-äthyl-, 2-Thienyl-2-äthyl-, 2-Te- trahydro-furfuryl-, 2-Methyl-2-tetrahydro-furfuryl- oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl-methylgruppe steht, R2' ein Was serstoffatom darstellt, R4' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe oder eine Niederalkanoylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und RS' für eine Phenyl-, Methylphenyl-,

Methoxyphenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphe nyl-, Trifluormethylphenyl-, Nitrophenyl-, Aminophenyl-, Biphenyl- oder Thionaphthenylgruppe steht. 11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4 und 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenylsulfamoyl- -anthranilsäure oder Salze davon herstellt. 12.

Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4 und 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-Chlor-N-furfuryl-5-(4-methoxyphenyl-sul- famoyl)-anthranilsäure oder Salze davon herstellt. 13. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche- 1-4 und 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die 5-(4 Aminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N- -furfuryl-anthranilsäure oder Salze davon herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung einer nach dem Verfahren des Patentan spruchs I erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff darstellt, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R2 eine Acylgruppe darstellt, da- durch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, mit einem reak tionsfähigen funktionellen Derivat einer Säure acyliert.

Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.