CH504417A

CH504417A - Verfahren zur Herstellung von aromatischen Sulfamoylverbindungen

Info

Publication number: CH504417A
Application number: CH1941069A
Authority: CH
Inventors: Harvey Werner Lincoln
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1966-12-05
Filing date: 1967-11-20
Publication date: 1971-03-15

Description

Verfahren zur Herstellung von aromatischen Sulfamoylverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel- lung von 4-Halogen-5,sulfamoyl-anthranilsäuren der Formell I
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worin;

jede der Gruppen R1, R2 und R4 für einen ali phatischen Rest, einen cyoloaliphatischen oder cyclo- aliphatisch-aliphatischen Rest, worin der cycloalipha- tische Rest gegebenenfalls durch Heteroatome unter brochen sein kann, einen araliphatischen Rest oder einen durch eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest steht, jede der Gruppen R2 und R.4 ebenfalls ein Wasserstoffatom bedeuten kann,

R3 ein Chlor- oder Bromatom darstellt und R5 einen aromatischen Restoder eine, hetero- cyolische Gruppe aromatischen Charakters bedeutet, N-Acylderivaten davon, sowie Estern von solchen Säu ren und Salzen dieser Verbindungen.

Ein Rest aliphatischen Charakters stellt einem Rest dar, dessen an Idas Stickstoffatom, mit welchem der Rest aliphatischen Charakters verbunden ist, gebunde nes Kohlenstoffatom nicht Teil eines aromatischen Sy stems ist. Ein solcher Rest ist z. B. ein aliphatischer Rest, wie ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, und stellt z. B. eine Niederalkyl-, wie eine Methyl- oder Athylgruppe, oder eine geradkettige oder verzweigte Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe, z. B. Isopropyl-, Isobutyl- oder Neopentylgruppe, eine Niederalkenyl-, z. B. eine Vinyl-, Allyl-, Methallyl- oder 2-Butenylgruppe, oder eine Niederalkinyl-, z. B. eine Propargylgruppe, dar.

Ein weiterer Rest aliphatischen Charakters ist ein cycloaliphatischer Rest, wobei ein solcher monocycli- scher oder bicyclischer Natur sein kann, z. B. ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, er vorzugs weise 5-7 Ringkohlenstoffatome enthält und gegebenen falls, z. B. mit bis zu 4 Niederalkylgruppen, substituiert sein. kann. Solche Reste sind z. B.

Cycloalkyl-, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, 2-Norbornanyl-, 7-Norborna- nyl-, 1-Dekahydro-naphthyl- oder 2-Dekahydronaph- thylreste, oder Cycloalkenyl-, wie 1- oder 2-Cyclopen- tenyl-, 2,4-Cyclopentadienyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclo- hexenyl-, 2,5-Cyclohexadienyl- oder 5-Norbornen-2-yl- reste; die obigen Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen können, wie angegeben, z. B. durch eine, zwei oder drei Methylgruppen, substituiert sein.

Ein weiterer Rest aliphatischen Charakters ist ein cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, z. B. ein cycloali- phatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, worin der aliphatische Teil z. B. einen Niederalkyl-, insbesondere Methyl-, sowie einem Äthylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten Propyl- oder Butylrest darstellt. Solche aliphatische Reste können in irgendeiner zur Substitu tion geeigneten Stellung durch die obengenannten cy- cloaliphatischen Reste, z. B. cycloaliphatischen Kohlen wasserstoffreste, wie den vorgenannten Cycloalkyl-oder Cycloalkenylgruppen, substituiert sein. So sind cyclo- aliphatisch-aliphatische Reste dieser Art z.

B. Cyclo- alkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylreste.

Die obigen Reste aliphatischen Charakters kön nen substituiert und /oder ihre Kohlenstoffatome können in der Kette durch Heteroatome, z. B. ein Sauerstoff-, !ein Schwefel- und/oder ein gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkyl-substituiertes Stickstoffatom, unterbro chen sein. Substituenten sind z. B. funktionelle Grup pen, wie freie oder funktionell abgewandelte, z. B. ver- ätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogrup- pen, wie Halogen-, z. B. Fluor-, Chlor- oder Brom-, sowie Jodatome, Niederalkoxy-, z.

B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- - oder Isobutyloxygruppen, Halogen-niederalkoxygrup- pen, Niederalkylmercapto-, z. B. Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, Halogen-niederalkylmercapto gruppen, oder durch Niederalkancarbonsäuren, z. B. Essig-, Propion-, Butter- oder Pivalinsäure, sowie durch Niederalkencarbonsäuren, z. B.

Acryl- :oder Methacryl- säure, oder durch R6-Benzoe-, R6-Phenyl-niederalkan- carbon- oder R6-Phenyl-niederalkencarbonsäuren, worin R,; für ein Wasserstoffatom oder eine, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino- oder Diniederalkylamino-, z. B. Di- methylamino- :oder Diäthylaminogruppe, oder ein Ha logenatom steht, z.

B. durch eine Benzoe-, Phenylessig- oder Zimtsäure, veresterte Hydroxy- oder Mercapto- gruppen. Weitere, einen Rest aliphatischen Charakters substituierende, funktionelle Gruppen sind z. B. freie oder funktionell abgewandelte, wie veresterte oder ami- dierte Carboxygruppen, oder Amino-, vorzugsweise se kundäre oder tertiäre Aminogruppen.

Reste aliphatischen Charakters, welche Substituen- ten enthalten und/oder :durch Heteroatome unterbro chen sind, stellen z. B. aliphatische Reste, wie ali phatische Kohlenwasserstoffreste, dar, insbesondere Niederalkylgruppen, die Substituenten tragen und/oder durch Heteroatome unterbrochen sind, wie Halogen niederalkyl-, z. B. 2-Chloräthyl-, 2-Bromäthyl-, 3,3-Di- fluorpropyl- oder 4-Chlorbutylgruppen, Niederalkoxy- niederalkyl-, z. B. 2-Äthoxyäthyl- oder 3-Methoxypro- pylgruppen, Niederalkylmercapto-niederalkyl, z.

B. 2- Äthylmercapto-äthylgruppen, Halogen-niederalkoxy-nie deralkyl-, z. B. 2-(2-Chloräthoxy)-äthyl- oder 2-(2,2- Diehloräthoxy)-äthylgruppen, Halogen-niederalkylmer capto-niederalkyl-, z. B. 2-(2,2,2 Trifluoräthyl-mer capto)-äthylgruppen, Carbamoyl-niederalkyl- :oder N,N Diniederalkyl-carbamoyl-niederalkyl-, z.

B. Carbamoyl- methyl-, N,N-Dimethyl-carbamoyl-methyl-, 2-Carbam- oyl-äthyl- oder 2-N,N-Diäthylcarbamoyl-äthylgruppen, Mononiederalkyl - amino - niederalkyl-, Diniederalkyl- amino-niederalkyl- oder Niederalkylen-amino-niederal- kyl-, sowie Niederoxaalkylen-amino-niederalkyl-, Nie- derthiaalkylen-amino-niederalkyl- oder gegebenenfalls azasubstituierte, z.

B. aza-niederalkyl-substituierte Nie- derazaalkylen - amino-niederalkylgruppen, worin der Oxasauerstoff, Thiaschwefel- oder Azastickstoff von der Aminogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome ,ge trennt sind, z. B. 2-Äthylamino-äthyl-, 2-Dimethyl, amino-äthyl-, 3-Diäthylamino-propyl-, 2-Pyrrolidino- äthyl-, 2-Piperidino-äthyl-, 2- (4-Methyl-piperazino)- äthyl- oder 2-Morpholino-äthylgruppen.

Andere Substituenten tragende und/oder :durch Heteroatome :unterbrochene Reste aliphatischen Cha rakters sind cycloaliphatische Reste, wie cycloalipha- tische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen mit vorzugsweise 5-7 Ring kohlenstoffatomen, insbesondere solche, welche durch Heteroatome, in erster Linie durch ein Sauerstoffatom, unterbrochen, sowie gegebenenfalls, z. B. durch niedere Alkylgruppen, substituiert sind. Solche, Reste sind z. B.

5-7gliedrige Monooxa-cycloalkyl- oder Monooxa-cy- cloalkenyl-, wie 2- oder 3-Tetrahydrofuryl-, 2,3-Di- hydro-2-pyranyl- oder Tetrahydro-2-pyranylreste.

Ferner stellen Substituenten tragende und/oder durch Heteroatome unterbrochene Reste aliphatischen Charakters auch cycloaliphatisch-aliphatische Reste, wie cycloaliphatisch- aliphatische Kohlenwasserstoffreste, dar, insbesondere Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cyclo- alkenyl-niederalkylgruppen mit vorzugsweise 5-7 Ring- feidern, wovon :eines vorzugsweise ein Heteroatom, in erster Linie ein Sauerstoffatom, darstellt, wobei diese Reste gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkylgruppen, substituiert sein können. Solche Reste sind z.

B. Mono- oxacycloalkyl-niederalkyl- oder Monooxacycloalkenyl- niederalkylreste mit vorzugsweise 5-7 Ringgliedern, z. B. 2-Tetrahydro-furfuryl-, 2-Methyl-2-tetrahydro-fur- furyl-, 2,3-Dihydro-2-pyranyl-methyl- oder 2-Tetra- hydro-pyranylmethylgruppen.

In den obigen Resten aliphatischen Charakters vor kommende Heteroatome sind vorzugsweise durch min destens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, mit welchem solche Reste als Substituenten verbunden sind, getrennt.

In: araliphatischen Resten stellt der aliphatische Teil z. B. einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, dar, welche vor zugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, insbeson dere eine Methylgruppe. Zusammen mit dem aromati schen Teil bilden diese Reste in Erster Linie Aryl-nie- deralkyl- oder Aryl-niederalkenylgruppen, in welchen der Arylrest monocyclischer oder bicyclischer Natur sein kann, wie z. B.

Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyl- äthyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Phenyl-2-propyl-, 4-Phenyl- butyl- oder 2-Phenyl-2-butyl- sowie Styryl- oder Cinn- amylgruppen.

Der Arylrest in den obigen araliphatischen Gruppen kann gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Niederalkylgrup pen, z. B. die obengenannten, freie oder funktionell ab gewandelte, z. B. verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxygruppen, z. B. die obengenannten, Niederalkylendioxy-, z. B. Methy- lendioxy-, 1,1-Äthylendioxy- oder 1,2-Äthylendioxy- gruppen, Niederalkylmercaptogruppen, z. B. die oben genannten, oder Halogenatome, z.

B. die obengenann ten, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, primäre, se kundäre oder tertiäre Amino-, insbesondere Dinieder- alkylaminogruppen, z. B. die obergenannten, oder Acylaminogruppen, worin Acyl vorzugsweise einen der Acylreste edier obengenennten Säuren, wie :einen Nieder- alkanoyl- sowie einen Niederalkenoyl-, -aber auch einen R6-Benzoyl-, R6-Phenyl-niederalkanoyl- oder R6-Phe- nyl-niederalkenoylrest, darstellt, worin R6 die :oben gegebene Bedeutung hat, Sulfamoylgruppen, Carb- amoylgruppen, Cyangruppen, oder aromatische Grup pen, insbesondere Monocycloaryl-, z. B.

Phenylreste, die gegebenenfalls die obengenannten Substituenten enthal ten können, substituiert sein. Bevorzugte aromatische Reste in araliphatischen Gruppen sind R6-Phenylgrup- pen,worin R6 die obige Bedeutung hat.

Ein araliphatischer Rest kann im aromatischen Teil, insbesondere in einem bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Teil, partiell gesättigt und mit dem Stick stoffatom durch seinen gesättigten aliphatischen Teil verbunden sein. Solche Reste sind z. B. 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, 1,2,3,4-Tetrahydmo-l-naphthyl-, 1,2,3,4-T e- trahydro-2-naphthyl- oder 9-Fluorenyl- sowie 2-Indo- linylreste.

In einem durch eine heterocyclische Gruppe aro matischen Charakters substituierten aliphatischen Rest stellet der aliphatische Teil vorzugsweise einen aliphati schen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, welche vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatame enthält, insbesondere eine Methyl- gruppe, dar.

Die heterocyclischen Gruppen aromati- sehen Charakters sind monocyclischer sowie bicycli- scher Natur und sind insbesondere monooxacyclische, monothiacyclische oder monoazacyclische Reste aroma tischen Charakters. Zusammen mit dem aliphatischen Teil bilden sie z. B. monocyclische sowie bicyclische Monooxacyclisch - niederalkyl-, Monothiacyclisch -nie- deralkyl- oder Monoazacyclisch-niederalkylgruppen, oder monocyclische sowie bicyclische Monooxacy- clisch - niederalkenyl-, Monothiacyclisch - niederalkenyl oder Manoazacyclisch-niederalkenylgruppen.

Heterocyclische Gruppen als Substituenten von ali phatischen Resten können gegebenenfalls in gleicher Weise wie :die obengenannten aromatischen Gruppen von araliphatischen Resten substituiert sein; sie stellen z. B. Pyridyl-, wie 2-, 3- :oder 4-Pyridylgruppen, Furyl-, wie 2-oder 3-Furylgruppen, oder Thienyl-, wie 2- oder 3-Thienylgruppen, aber auch Isoxazolyl-, wie 5-Isoxazo- lylgruppen, Oxazolyl-, wie 2-Oxazolylgruppen, Thiazo- lyl-, wie 2-Thiazolylgruppen, Thianaphthyl-, wie 6- Thianaphthenyl- oder 2,3-Dihydro-6-thianaphthenyl- gruppen, oder Benzimidazolyl-,

wie 2-Benzimidazolyl- gruppen, dar.

Ferner kann ein Teil der heterocyclischen Gruppen, insbesondere von polycyclischer Art, gesättigt sein, wo bei eine solche Gruppe durch den gesättigten Teil ali phatischen Charakters gebunden sein kann und so einen durch eine heterocyclische Gruppe aromatischen Cha rakters substituierten aliphatischen Rest darstellt.

Ein aromatischer Rest R5 steht vorzugsweise für eine monocyclische oder bicyclische Arylgruppe, z. B. einen der obengenannten Reste, während eine hetero cyclische Gruppe aromatischen Charakters R5 eine der obengenannten monocyclischen sowie bicyclischen, ins besondere monooxacyclischen, monothiacyclischen oder monoazacyclischen Gruppen :aromatischen Charakters, wie die obengenannten Reste, darstellt. R6 ist insbeson- fiere eine R6-Phenylgruppe, worin R6 die obengenannte Bedeutung hat.

Acylderivate von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise solche, welche Acylreste von Niederalkancarbonsäuren, z. B. Essig-, Propion-, Butter- oder Pivalinsäure, aber auch von Niederalken- carbonsäuren, z. B. Acryl- oder Methacrylsäuren, oder von R6-Benzoe-, R6-Phenyl-niederalkancarbon- oder R6-Phenyl-niederalkencarbonsäuren, z. B. Benzoe-, Phe nylessig- oder Zimtsäure, enthalten. Acylderivate sind diejenigen von primären sowie sekundären Amino- gruppen, aber auch, wie obenerwähnt, von freien Hy- droxy- oder Mercaptogruppen.

Die im Zusammenhang mit dieser Beschreibung :durch den Ausdruck niedern> bezeichnetem organischen Gruppen, Reste oder Verbindungen enthalten, sofern nicht anders definiert, bis zu 7, in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatome.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zei- gen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbe sondere diuretische, natriuretische und chloriuretische Effekte mit schnellem Wirkungseintritt und hohen Urin, aber niederen Kaliumausscheidungswerten. Diese phar makologischen Effekte können in Tierversuchen, z. B. an Säugetieren, wie Rattenoder Hunden, als Test objekte nachgewiesen werden. Die Verbindungen sind deshalb pharmakologisch, z.

B. als Testverbindungen in Tieren, sowie medikamentös, z. B. als diuretische, natriuretische und chloriuretische Verbindungen, ver- wendbar. Ferner können die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen verwendet werden.

Besonders wertvoll, insbesondere im Hinblick auf ihre pharamakologische, in erster Linie diuretische, natriuretische oder chloriuretische Wirksamkeit, sind die Verbindungen der Formel Ia
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worin R1' eine Niederalkyl :oder Niederalkenylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 5-7 Ring kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-nieideralkylgruppe mit 5-7 Ring- und 1-4. Kettenkohlenstoffatomen, eine (R6' -Phenyl)-niederalkyl- gruppe, worin.

R6' ein Wasserstoffatom, eine Nieder alkyl-, Niederalkoxy-, Nieder-alkylmercapto-, Trifluor- methyl- :oder Diniederalkylaminogruppe oder ein Halo genatom bedeutet, und :der die R6'-Phenylgruppe tra gende Niederalkylrest 1-4 Kettenkohlenstoffatome ent hält, eine 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthaltende Nie deralkylgruppe, die durch einen monocyclischen R2 '- monooxacyclischen Rest aromatischen Charakters, worin R6 " ein Wasserstoffatom :

oder eine Niederalkyl gruppe bedeutet, durch einen monocyclischen R6"- monothiacyclischen Rest aromatischen Charakters oder durch einen monocyclischen R6" -monoazacyclischen Rest aromatischen Charakters substituiert ist, eine Fluor-niederalkyl- oder Chlor-niederalkylgruppe, eine Niederalkoxy-niederalkyl- oder Niederalkyl-mercapto niederalkylgruppe, eine Fluor niederalkoxy-niederalkyl-, Chlor-niederalkoxy-niederalkyl-, Fluorniederalkyl-mer capto-niederalkyl- oder Chlor-niederalkyl-mercapto-nie deralkylgruppe, Diniederalkylamino-niederalkyl- oder Alkylenamino-niederalkylgruppen,

sowie eine Mono- oxacycloalkyl niederalkylgruppe worin :der Oxacyclo- alkylrest 5-7 Ringglieder und der Niederalkylrest 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthält, darstellt, R2 ein Was serstoffatom oder eine Niederalkyl-, sowie eine (R6'- Phenyl)-niederalkylgruppe, worin der die R6'-Phenyl- gruppe tragende Niederalkylrest 1-4 Kettenkohlenstoff atome enthält, bedeutet, R in erster Linie ein Wasser stoffatom, als auch eine Niaderalkyl- oder (R6'=Phenyl)- niederalkylgruppe,

worin der die R2 -Phenylgruppe tra gende Niederalkylrest 1-4 Kettenkohlenstoffatome ent hält, darstellt und R5 eine RE -Phenylgruppe, eine monocyclische R2''-monooxacyclische Gruppe aromati schen Charakters, einte monocyclische R6''-monotha- cyclische Gruppe aromatischen Charakters oder eine monocyclische R6''-monoazacyclische Gruppe aroma tischen Charakters bedeutet, :oder N-Niederalkanoyl- derivate davon, insbesondere solche, in welchen R2' einen Niederalkanoylrest darstellt, und Salze, wie phar mazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze, z.

B. Al- kaIimetall-, Erdalkalimetall- !oder Ammoniumsalze, von solchen Verbindungen.

Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre pharm:a- kologische, insbesondere ihre diuretische, natriure- tische oder chloriaretische Wirksamkeit sind Verbin dungen :

der obigen Formel la, worin R1' für einen Ben- zyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, Furfuryl- oder Thenylrest steht, R2 ein Wasserstoffatom, eine Benzyl- oder Niederalkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R ein Wasserstoffatom darstellt und R5 für eine Phenylgruppe steht, sowie Verbindungen der obi gen Formel Ia, worin R1' für eine Benzyl-, 1-Phenyl- äthyl-, 2-Phenyläthyl-, Furfuryl-, Thenyl-, 2-Furyl-2- äthyl-,

2-Thienyl-2-äthyl-, 2-Tetrahydro-furfuryl-, 2- Methyl-2-tetrahydro-furfuryl- oder 2,3-Dihydro-2-py- ranylmethylgruppe steht, R2' ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe bedeutet, R4 ein Wasser stoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und R5' für eine Phenyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Trifluormethyl-phenyl-, Nitrophenyl-, Aminophenyl-, Biphenylyl- oder Thianaph- thyl- sowie für eine 2,3-Dihydrothianaphthylgruppe steht, oder Niederalkanoylderivate davon und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare,

nichttoxi- sche Salze, z. B. Alkalimetatl-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze, von Verbindungen der obigen beiden Gruppen.

Besonders hervorragende pharmakologische, insbe- sondere diuretisehe, natriuretische oder chloriuretische Wirkungen zeigen die 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenyl-sulf- amoylanthranilsäure und die 4-Chlor-N-furfuryl-5-(4- methoxyphenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure und deren Salze, insbesondere Natriumsalze;

bei :oraler Verab reichung an Testtier;, wie Hunde zeigen diese Ver bindungen bei Dosen zwischen etwa 0,0002 und :etwa 0,002 g/kg pro Tag ausgeprägte diuretische, natriure- tische und chloriuretische Effekte.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wer den in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel II
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worin X eine den Rest der Formel -NH-R1 liefernde Iminogruppe darstellt, oder in seinem Ester, Carbon- säurehalogenid, Carbonsäureamid, Carbonsäurehydra- zid oder einem Salz davon :den Rest X durch Reduktion in die Gruppe der Formel -NH-R1 überführt und ein erhaltenes Carbonsäurehalogenidamid :

oder -hydrazid durch Hydrolyse in die freie Säure überführt. Wenn erwünscht, kann innerhalb der Definition. der Verbin dungen der Formel I eine erhaltene Verbindung in eine andere übergeführt werden.

Ester von Ausgangsstoffen können z. B. diejenigen der Endstoffe sein. Carbousäureamid- :oder -hydrazid- Ausgangsstoffe können N-unsubstituiert oder, z. B. durch einen oder mehrere Reste aliphatischen Charak ters, araliphatische oder aromatische Reste, wie z. B. den obengenannten, substituiert sein.

Ein Ausgangsmaterial: der Formel II, worin X, als Teil einer Schiffschen Base, für eine Iminogruppe steht, wird. durch Reduktion, z. B. durch Behandeln mit kata lytisch aktiviertem oder aaszierendem Wasserstoff, in die gewünschte Verbindung übergeführt.

Das vorstehende Verfahren wird nach Standard methoden in Gegenwart oder Abwesenheit von Ver- dünnungsmitteln, insbesondere solchen, welche gegen über den Reaktionsteilnehmern inert sind und diese zu lösen vermögen, und/oder von Katalysatoren oder Kon densationsmitteln und, wenn notwendig, in einer Inert- gas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, :unter Kühlen oder bei einer erhöhten Temperatur und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.

Ein erhaltenes Amid oder Hydraeid wird z. B. durch Hydrolyse in üblicher Weise, wie Behandeln mit einer Base, z. B. mit einem wässrigen Alkalimetall- oder Erd- alkalimet ,H ihydroxyd sowie quaternärem Ammonium hydroxyd, in die freie Säure übergeführt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in :an sich bekannter Weise ineinander überge- führt werden. So lassen :sich z.

B. Verbindungen, 'm wel chen Re und/oder R.4 für Wasserstoff steht, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, worin der orga nische Rest mit einem den Gruppen R2 und R.4 ent sprechenden organischen Rest R2 bzw. R4 überein stimmt, und z. B. einer Halogenwasserstoffsäure oder einer organischen Sulfonsäure umsetzen. Erhältliche Verbindungen mit einer Hydroxygruppe oder einer pri mären oder sekundären Amminogruppen können z. B.

durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen funktio- nellen Derivat einer geeigneten Säure, wie einem Halo genid oder einem Anhydrid davon, z. B. mit Thionyl- chlorid, Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, acyliert werden. Acylderivate oder Ester können, z. B. durch Behandeln mit sauren oder alkalischen Hydrolysemit teln, hydroxyliert werden, während Ester in an sich be kannter Weise umgeestert und Säuren verestert werden können.

Die Verbindungen der Erfindung können je nach Reaktionsbedingungen, unter welchen das Verfahren ausgeführt wird, in freier Form :oder in Form ihrer Salze erhalten werden; diese Salze werden ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst.

Es sind dies insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht- toxische Salze, wie diejenigen von freien Säuren mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkadimetall-, z. B. Natrium-, Ka lium-, Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammo- niumsaze mit Ammoniak oder Aminen, z. B. solchen der Formel R1-NH-R2; geeignete Amine sind z. B.

Mono-, Di- oder Triniederalkylamine, Mono-, Di- oder Tricycloalkylamine, Mono-, Di- oder Tricyoloalkyl-nie- deralkylamine, Mono-, Di- oder Triaralkylamine, ge mischte Amine oder tertiäre Stickstoffbasen aromati schen Charakters, wie Pyridin, Collidin oder Lutidin. Erhaltene Verbindungen mit basischen Gruppen kön nen auch Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeu tisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze, bilden, wie Salze mit -anorganischen Säuren, z.

B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder mit organischen, wie aliphatischen oder aromatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Mailein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosali- cyl-, Embon-, Nikotin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzol- sulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder N-Cyclohexylsulfons:

äure, sowie Methionin, Tryp- tophan, Lysin oder Arginin oder Ascorbinsäure.

infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn- und zweckgemäss gege- benenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein Ausgangsmaterial in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhält fliehen rohen Reaktionsgemisches oder in Farm eines der ,genannten funktionellen Derivate, wie z. B. eines Salzes davon, verwendet wird.

Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorteilhafterweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im vorstehenden als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen. Die Ausgangs- stoffe sind neu und bilden :einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie werden in an sich be kannter Weise, z.

B. durch Umsetzen einer 2,4-Dihalo- gen-abenzaesäure oder eines funktionellen Derivates da von mit Chlorsulfonsäure, gefolgt von Behandeln einer so erhältlichen 5-Chlorsulfonyl-2,4-dihalogen-benzoe- säure oder eines funktionellen Derivates davon mit einem Amin der Formel R4-NH-R5, gebildet, wobei man ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin X für ,ein Halogenatom seht, oder ein funktionelles Derivat davon erhält. Letzteres, z. B. ein Ester, ein Halogenid, ein Amid oder ein Hydrazid, kann auch in an sich be kannter Weise, ausgehend von den entsprechenden Säu ren der Formel II, gebildet werden.

Eine 2,4-Dihalogen- 5-sulfamoyl-benzoesäure wird mit Ammoniak zu einem Ausgangsmaterial, worin X eine Aminogruppe bedeu tet, umgesetzt; (durch Behandeln mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton bildet man aus der Aminoverbin- dung das Ausgangsmaterial, worin X für eine Imino- gruppe steht.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung kön nen in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, verwendet werden. Solche Präparate enthalten die Aktivstoffe zusammen mit anorganischen oder or ganischen, festen oder flüssigen pharmazeutisch ver wendbaren Trägermaterialien, welche sich insbesondere für die enterale, z.

B. orale, wie auch die parenterale Verabreichung eignen. Trägerstoffe sind insbesondere Substanzen, welche gegenüber der pharmakologisch ak tiven Verbindung inert sind, wie z. B. Wasser, Gelatine, Zucker, wie Milchzucker, Glukose oder Sukrose, Stär ken, wie Mais-, Weizen- oder :Reisstärke oder Pfeil- wurzstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magne sium- oder Calciumstearat, Talk, pflanzliche Fette oder Öle, Gummi, Älgininsäure, Benzylalkohole, Glykole, wie Polyäthylenglykol oder Propylenglykol, oder irgend welche andere bekannte Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z.

B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger Form als Lösung, Sus- pension oder Emulsion vorliegen.

Sie können sterilisiert werden und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Sta- bilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsver mittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druk- kes und/oder Puffer, als auch andere pharmakologisch wirksame und therapeutisch wertvolle Substanzen ent halten.

Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt üblicherweise enthal ten sie von etwa 0,1 bis etwa 75 %, vorzugsweise. von etwa 1 bis etwa 50 %, des aktiven Wirkstoffes.

Die Erfindung umfasst ebenfalls veterinärmedizi- nisch anwendbare pharmazeutische Präparate, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusam men mit Trägerstoffen enthalten; letztere sind üblicher weise die in den obengenannten pharmazeutischen Prä- paraten enthaltenen Trägerstoffe, und die Präparate weisen -analoge Mengen des aktiven Wirkstoffes, wenn erwünscht, zusammen mit anderen pharmakologisch aktiven Komponenten auf.

Die folgenden Beispiele erläutern, die Erfindung, ohne sie. jedoch einzuschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 Ein Gemisch von 2,2 g 4-Chlor-5-phenyl-sulfamoyl- anthranilsäure-methylester und 12 ml Benzaldehyd wird während :einer Stunde bei 200 erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 75 ml Essigsäureäthylester trituriert und filtriert;

das Filtrat, enthaltend N-Benzylidenamino-4-chlor-5- phenyl-sulfamoyl-anthranilsäure-methylester, wird bei Zimmertemperatur in Gegenwart von 0,3 g Platindioxyd bis zum Verlangsamen der Wasserstoffaufnahme (etwa 30 Minuten) hydriert. Das Reaktionsgemisch wird fil- triert, das Filtrat unter vermindertem Druck ringe dampft, der Rückstand meinem 9: 1-Gemisch von Chloroform und Diäthylamin aufgenommen und an Silicagel chromatographiert.

Als Haupteluat erhält man den amorphen N-Benzyl-4-chlor-5-phenyl-sulfamoyl-an- thranilsäure-methylester :der Formel
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welcher im Infrarotspektrum unter anderem Banden bei 1750 und 1250 cm -1 aufweist.

Eine Lösung von 1,8g N-Benzyl-4-chlor-5-phenyl- sulfamoyl-anthranilsäure-methylester in 20 ml Metha nol und 10 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlö sung wird während 20 Minuten -am Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck konzentriert. Das wäss rige Konzentrat wird mit Wasser verdünnt, mit Äther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; die so erhaltene N-Benzyl-4-chlor-5- phenyl-sulfamoyl-anthranilsäure der Formel
EMI0005.0121
schmilzt bei 226-228 .

Behandelt man die N-Benzyl-4-chlor-5-phenylsulf- amoyl-anthranilsäure mit einem. Methylhalogenid als einem den Rest R_, enthaltenden reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, so erhält man die N-Benzyl-5-chlor-N- methyl-5-phenylsulfamoyl-anthranilsäure, die nach Um- kristallisieren aus wässrigem Äthanol bei 183-184 schmilzt.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Unter Rühren versetzt man bei Zimmertemperatur 250g Chlorsulfo:nsäure portionenweise mit 50g 2,4- Dichlorbenzoesäure. Die erhaltene Lösung wird auf etwa 180"' erhitzt und während 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann auf Zimmertemperatur ab gekühlt und auf Eis ausgegossen.

Das wässrige Gemisch wird filtriert, der Filterrückstand mit Wassergewaschen und in 400 ml Essigsäureäthylester gelöst, die Lösung getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan trituriert, wobei man die 5-Chlorsulfo- nyl-2,4-dichlor-benzoesäure erhält.

Ein. Gemisch von 5,8 g 5-Chlorsulfonyl-2,4-dichlor- benzoesäure, 7,5g Anilin und 50 ml Essigsäureäthyl- ester wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann filtriert; !der Rückstand wird mit Essig- säureäthylester gewaschen und das. Filtrat unter ver mindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 2n Salzsäure trituriert, die wässrige Lösung abdekantiert und der Rückstand in 100 ml einer 10 M gen wässrigen Kaliumcarbonatlösung aufgenommen und filtriert, wo bei man den Rückstand A erhält.

Das Filtrat wird mit Äther gewaschen und die wässrige Schicht mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Was ser gewaschen und -aus wässrigem Äthanol umkristalli siert, wobei man die 2,4-Dichlor-5-phenylsulfamoyl- benzoesäure, F.211-213 , erhält. Der Rückstand A, aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, ergibt das 2,4- Dichlor-5-phenylsulfamoyl-benzoesäure-N-phenylamid, F.173-175".

Ein Gemisch von 1 g 2,4-Dichlor-5-phenyl-sulf- amoyl-benzoesäure und 25 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak wird während 4 Stunden in einem geschlos senen Rohr bei 120 erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml einer gesättigten, wasserfreien Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol -aufgenommen und das Gemisch während einer Stunde unter leichtem Sieden am Rückfluss ge kocht,

dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, und man erhält so den 4-Chlor-5-phenyl-sulfamoyl-anthra- nilsäuremethylester vom F. 183-186 .

In analoger Weise erhält man bei Auswahl der ge- eigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen: 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenylsulfamoyl- anthranilsäure, F. 210-212 (mit Zersetzen) nach Umkristallisieren aus Äthanol; 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenylsufamoyl- anthranilsäure-N-phenyl-amid, F. 114-117 ; 4-Chlor-N-furfuryl-5-(4-methyl-phenyl-sufamoyl)- anthranilsäure, F.218-220 nach Umkristalli sieren -aus wässrigem Äthanol;

4-Chlor-N-furfuryl-5-(4-methoxyphenyl-sulfamoyl)- anthranilsäure, F.208-209 (Zersetzen) nach Umkristallisieren aus Äthanol; 4-Chlor-5-(4-fluor-phenyl-sulfamoyl)-N-furfuryl- anthranilsäure, F.207-208 (Zersetzen) nach Umkristallisieren aus Äthanol; 4-Chlor-5-(2-chlorphenyl-sulfamoyl)-N-furfuryl- anthranilsäure, F.201-203 (Zersetzen) nach Umkristallisieren aus Äthanol; 4-Chlor-5-(3-chlorphenyl-sulfamoyl)-N-furfuryl- anthranilsäure, F.216-218 (Zersetzen) nach Umkristallisieren aus Äthanol;

4-Chlor-5-(4-chlorphenyl-sulfamoyl)-N-furfuryl- anthranilsäure, F.218-220 (Zersetzen) nach Umkristallisieren aus Äthanol; 4-Chlor-N-furfuryl-5-(3-trifluormethyl-phenyl- sulfamoyl)-anthranilsäure, F. 230-232 (Zer setzen) nach Umkristallisieren aus Äthanol; 4-Chlor-N-furfuryl-5-(4-trifluormethyl-phenyl- sulfamoyl)-anthranilsäure, F.223 (Zersetzen) nach Umkristallisieren aus Äthanol; 4-Chlor-N-furfuryl-5-(4-nitro-phenyl-sulfamoyl)- anthranilsäure, F.225 (Zersetzen) nach Um- kristallisierenaus Äthanol;

5-(2-Biphenylyl=sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl- anthranlsäure, F.188-189 (Zersetzen) nach Umkristallisieren aus Äthanol; 5-(4-Acetylamine-phenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N- furfuryl-anthranilsäure, F. 248 (Zersetzen) nach Umkristallisleren aus wässrigem Äthanol; 5-(4-Aminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl- anthranilsäure, F. etwa 230 nach Umkristalli sieren Laus wässrigem Äthanol; 4-Chlor-5-phenylsulfamoyl-N-(2-tetrahydro- furfuryl)-anthranilsäure, F. 238-239 nach Umkristalliseren aus wässrigem Äthanol;

4-Chlor-N-(2-methyl-2-tetrahydrofurfuryl)-5- phenylsulfamoyl-anthranilsäure, F. 207-208 nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol; 4-Chlor-N-(2,3-dihydro-2-pyranylmethyl)-5-phenyl- sulfamoyl-anthranilsäure, F. 115-117 (Zer setzen) nach Umkristallisleren aus wässrigem Äthanol; N-Benzyl-4-chlor-5-(2,3-dihydro-6-thionaphthenyl- sufamoyl)-anthranilsäure, F.150 (Zersetzen) nach Waschen mit Wasser;

4-Chlor-N-furfuryl-5-(N-methyl-N-phenyl- sulfamoyl)-anthranlsäure, F. 171-172 nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol; N-Benzyl-4-chlor-5-(N-methyl-N-phenyl- sulfamoyl)-anthranilsäure, F. 164-166 nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol; und N-Benzyl-4-chlor-N-methyl-5 phenyl-sulfamoyl- anthranilsäure, F. 183-184 (Zersetzen) nach Um@kristallisieren aus wässrigem Äthanol.

Beispiel 2 Ein Gemisch von 3 g 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenyl- sulfamoyl-anthranilsäure-N-phenylamd, 30 m1 einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung, 10 ml Wasser und 10 ml 2-Methoxyäthanol wird während 3 Stunden .unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehenge lassen, dann in 60 ml 2n Salzsäure ausgegossen. Der er haltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser ge waschen und in 35 m1 einer 10 M gen wässrigen Ka- liumcarbonatlösung gelöst.

Die Lösung wird mit Essig- säureäthylester gewaschen; die wässrige Schicht abge- trennt und mit Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man die 4-Chlor-N-furfuryl-5- phenylsulfamoyl-anthranilsäure, F. 212-2l4 (mit Zer setzen), erhält;

das Produkt ist mit der nach dem Ver- fahren des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung identisch. Beispiel 3 Ein Gemisch von 81,4 g 4-Chlor-N furfuryl-5-phe- nyl-sulfamoyl-anthranilsäure, 110 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung und 100 ml Wasser wird bis zur volliständigen Lösung !bei etwa 50-60 erhitzt.

Die Lösung wird filtriert, das Filtrat abgekühlt und mit eini gen Kristallen von vorher hergestelltem Natriumsalz der 4 - Chlor-N-furfuryl - 5 - phenyl-sulfamoyl-anthranilsäure angeimpft und in der Kälte stehengelassen. Der entstan dene Niederschlag wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge Eiswasser gewaschen und bei 60 in 100 m1 Iso- propanol gelöst.

Die erhaltene Lösung wird langsam ge kühlt und dann in der Kälte gehalten. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 75 ml kaltem Isopropanal trituriert, wiederum filtriert :und getrocknet; das so erhaltene Na triumsalz der 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenyl-sulfamoyl- anthranilsäure schmilzt bei 244-246 (Zersetzen).

Beispiel 4 Ein Gemisch von 2 g N-Benzyl-4-chlor-5-phenyl- sulfamoyl-anthranilsäure, 2 ml Essigsäureanhydrid und 8 ml Pyridin wird während :einer Stunde auf dem Dampfbad :erhitzt, :dann :abgekühlt :und in Wasser ge- gossen. Das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure schwach sauer gestellt, :der :

erhaltene Niederschlag ab filtriert und in Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit Wasser und einigen Tropfen Salzsäure versetzt, der Niederschlag abfiltriert und aus wässrigem Äthanol um kristallisiert; die N-Acetyl-N-benzyl-4-chlor-5-(N-ace- tyl-N-phenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure :der (Formel
EMI0007.0033
schmilzt bei 206-208 .

Beispiel 5 Ein Gemisch von 3 g N-Benzyl-4-chlor-5-(N-me- thyl-N-phenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure, 12 g Pyridin und 3 ml Essigsäureanhydrid wird auf dem Dampfbad während einer Stunde unter Rühren :erhitzt. Nach dem Abkühlen wird :auf 120 ml Wasserausgegossen; das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, der gebildete Niederschlag abfiltriert und aus wässrigem Methanol :umkristallisiert.

Die so :erhaltene N-Acetyl- N-benzyl-4-chlor,5,(N-methyl N phenyl-sulfamoyl) -an thranilsäu re der Formel
EMI0007.0048
schmilzt bei 176-177 (Zersetzen). Beispiel 6 Ein Gemisch von 3 g N-Benzyl-4-chlor-N-methyl- 5-phenyl-sulfamoyl-anthranilsäure, 12 ml Pyridin und 3 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rühren auf dem Dampfbad während einer Stunde :

erhitzt. Nach dem Ab kühlen wird ,auf 120 ml Wasser -ausgegossen, das Ge misch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert :und der Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand. wird in einer minimalen Menge warmem Äthanol gelöst, die Lösung wird filtriert und auf Zimmertemperatur abge- kühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit wässrigem Äthanol gewaschen; die so erhaltene 5 (N-Acetyl-N-phenyl-sulfamoyl)-N-benzyl-4-chlor-N-me thyl anthranilsäure der Formel
EMI0007.0063
schmilzt bei 191-192 (Zersetzen).

Beispiel ? Tabletten, enthaltend 0,05 g des Aktivstoffes, kön nen wie folgt hergestellt werden (für 10 000 Tabletten):

EMI0007.0069

Bestandteile
<tb> Natriumsalz <SEP> der <SEP> 4-Chlor-N-furfuryl 5-phenyl-sulfamoyl-anthranilsäure <SEP> . <SEP> 500 <SEP> g
<tb> Milchzucker <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 1706 <SEP> g
<tb> Maisstärke <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 90 <SEP> g
<tb> Polyäthylenglykol <SEP> 6000 <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 90 <SEP> g
<tb> Talk <SEP> (Pulver) <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 90 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 24 <SEP> g
<tb> gereinigtes <SEP> Wasser <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> q. <SEP> s.

Die pulverförmigen Bestandteile werden durch ein Sieb (Sieböffnung: 0,6 mm) getrieben. Das Natriumsalz der 4-Chlor-N-furfuzyl-5-sulfamoyl-anthranilsäure, die Laktose, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Maisstärke werden in einem geeigneten Mi scher vermischt. Die andere Hälfte der Maisstärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur sielenden Lösung des Palyäthylenglykols in 180 ml Wasser gegeben.

Das Pulvergemisch wind mit der er haltenen Paste versetzt und granuliert, wobei man, wenn notwendig, eine weitere Menge Wasser zusetzt. Das Granulat wird während 16 Stunden bei 35 getrocknet, dann in. :einem Sieb (Sieböffnung:

1,2 -mm) zerkleinert und in Tabletten verarbeitet, wobei man konkave Stem- pel (Durchmesser: 7,1 mm) verwendet.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-5 sulf- amoyl-anthranilsäuren der Formel EMI0007.0103 worin jede der Gruppen R1 und R.4 für einen :aliphati- schen Rest, einen cycloaliphatischen :

oder cyclo l pha- tisch-aliphatischen Rest, worin der cycloaliphatische Rest gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen sein kann, einen araliphatischen Rest oder einen durch eine heterocyclische Gruppe :aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest steht und R7 auch für Wasserstoff stehen kann, R2 ein Wasserstoffatom be deutet, R3 ein Chlor- oder Bromatom darstellt und R5 einen aromatischen Rest oder :eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters bedeutet;

N-Acylderi- vaten davon sowie Estern von solchen Säuren und Sal zen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass' man in einer Verbindung der Formel EMI0008.0008 worin X eine durch Reduktion den Rest der Formel -NH-R1 liefernde Iminogruppe darstellt, oder in einem Ester, Carbonsäurehalogenid, Carbonsäureamid, Car bonsäurehydrazid oder einem Salz davon den Rest X durch Reduktion in die Gruppe der Formel-NH-R1 überführt und ein erhaltenes Carbonsäurehalogenid, -amid oder -hydrazid durch Hydrolyse in die freie Säure überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Alkyl- oder Aryl-alkylester verwendet, worin Alkyl bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein N unsubstituiertes oder N-substituiertes Carbonsäureamid oder -hydrazid verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man im Ausgangsmaterial die Iminogruppe .durch Behandeln mit katalytisch aktivier tem oder naszierendem Wasserstoffreduziert. 4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein erhaltenes Carbonsäureamid oder -hydrazid durch Behandeln mit einer Base hydro- lysiert. 5.

Verfahren nach Patentanspruch I, ,dadurch ge kennzeichnet, dass man :eine erhaltene Verbindung mit einer Hydroxy- oder einer primären oder sekundären Aminogruppe durch Behandeln mit einem reaktions fähigen funktionellen Derivat einer Säure acyliert. 6.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kenzeichnet, dass man ein erhaltenes O-, S- oder N- Acylderivat oder einen erhaltenen Ester durch Behan- deln mit einem sauren oder alkalischen Hydrolysie- rungsmittel hydrolysiert. 7.

Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch ge- kennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salzoder ein erhaltenes Salz in ,die freie Verbin- dung oder in ein anderes Salz überführt. B.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe, in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen lo hen Reaktionsgemisches oder in Form der genannten funktionellen Derivate verwendet 9.

Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia EMI0008.0060 oder N-Alkanoylderivate :davon oder Salze von solchen Verbindungen herstellt, worin R1' eine Alkyl- oder Alkenylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl- gruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine Cyclo- alkyl-alkyl- oder Cycloalkenyl-alkylgruppe mit 5-7 Ring- und 1-4 Kettenkohlenstoffatomen, eine (R6'-Phe- nyl)-alkylgruppe, worin R6' ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-,

Trifluormethyl- oder Dialkylaminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und der die R6'-Phenylgruppe tragende Alkylrest 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthält, eine 1-4 Kettenkohlen stoffatome enthaltende Alkylgruppe, die durch einen monocyclischen R6"-monooxacyclischen Rest aroma tischen Charakters, worin R6" ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, durch einen mono- cyclischen R3"-monothiacyclischen Rest aromatischen Charakters oder :

durch einen monocyclischen R6"- monoazacyclischen Rest aromatischen Charakters sub stituiert ist, eine Fluoralkyl- oder Chloralkylgruppe, eine Alkoxyalkyl- oder Alkyl-mercaptoalkylgruppe, eine Fluoralkoxy-alkyl-, Chloradkoxyalkyl-, Fluoralkyl-mer- capto-alkyl- oder Chloralkyl-mercapto-alkylgruppe, Di- alkylamino-alkyl- oder Alkylenamino-alkylgruppe dar stellt, Rein Wasserstoffatom bedeutet, R ein Wasser- stoffatom, eine Alkyl- oder (R6'-Phenyl)-alkylgruppe, worin der die R6'-Phenylgruppe tragende Alkylrest 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthält, darstellt, und R5' eine R6'-Phenylgruppe,

eine monocyclische R; '-mono oxacyclisehe Gruppe aromatischen Charakters, eine monocyclische R6"-monothiacyclische Gruppe aroma tischen Charakters oder eine monocyclische R6"-mono- azacyclische Gruppe aromatischen Charakters bedeutet, wobei die obgenannten Alkyl-, Alkenyt-, Alkoxy-, Alkyl- mercapto- :oder Alkanoylreste, sofern nicht anders defi niert, bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten.

10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem -der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Unter anspruch 9, N-Alkanoylderivate mit bis zu 7 Kohlen stoffatome .davon oder Salze von solchen Verbindungen herstellt, worin R1' für eine Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phe,nyläthyl-, Furfuryl-, Thenyl-, 2-Furyl-2-äthyl-, 2-Thienyl-2-äthyl-, 2-Tetrahydro-furfuryl-, 2-Methyl-2- tetrahydmo-furfuryl-oder 2,

3-Dihydro-2-pyranyl-methyl- gruppe steht, R, ein Wasserstoffatom darstellt, R. ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R5 für eine Phenyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Trifluormethylphenyl-, Ni- trophenyl-, Aminophenyl-, Biphenylyl- oder Thio- naphthenylgruppe steht.

11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4 und 6-8, dadurch gekenn zeichnet, dass man die 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenyl- sulfamoyl-anthranilsäure oder Salze davon herstellt. 12. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4 und6-8, dadurch gekenn zeichnet, dass man die 4-Chlor-N-furfuryl-5-(4-methoxy- phenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure oder Salze davon her stellt.

13. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder einem der Unteransprüche 1-4 und 6-8, dadurch gekenn zeichnet, d ass man die 5-(4-Aminophenyl-sulfamoyl)- 4-chlor-N-farfuryl-anthranilsäure oder Salze davon her stellt.

PATENTANSPRUCH 11 Verwendung einer nach dem Verfahren des Patent- unspruchs 1 erhaltenen Verbindung der Formel 1, worin R2 Wasserstoff darstellt, zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 im. Patentanspruch 1, worin R1, R4 und R5 die im Patentanspruch 1 ,gegebene Bedeu tung haben und worin R2 für einen aliphatischen Rest,

einen cycloaliphatischen oder cyoloaliphatisch-aliphati- schen Rest, worin der cycloaliphatische Rest gegebenen falls durch Heteroatome unterbrochen sein kann, einen araliphatischen Rest oder einen durch eine heterocy- olische Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1, worin R2 Wasser stoff darstellt,

mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R2-OH umsetzt. Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist.