DE2809183C2 - 3-(1-Carboxy-alkoxy)-pyrazol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

3-(1-Carboxy-alkoxy)-pyrazol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2809183C2
DE2809183C2 DE2809183A DE2809183A DE2809183C2 DE 2809183 C2 DE2809183 C2 DE 2809183C2 DE 2809183 A DE2809183 A DE 2809183A DE 2809183 A DE2809183 A DE 2809183A DE 2809183 C2 DE2809183 C2 DE 2809183C2
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Description

bedeuten, sowie deren physiologisch vertragliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine starke Senkung des Cholesterin-, /f-Llpoproteid- und Triglycerldgehalts Im Blutserum und können daher zur Behandlung von Hypcrlipldämlen Anwendung finden. Da ein erhöhter Lipfdgehalt im Blutserum für die Entstehung coronarer Herzkrankheften und allgemein der Arteriosklerose ein wesentlicher Risikofaktor ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere als Herzkreislauf-Arzneimittel für die Therapie der Arteriosklerose und für die Prophylaxe des Herzinfarkts interessant. Darüber hinaus zeichnen sich die neuen Verbindungen durch sehs· gute antlphloglstlsche Wirkung aus.
Nach DD-WP 1 18 638 Ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von 3-(l-Carboxy-alkoxy)-pyrazol-Derivaten bekannt, die In 5-Stellung als Substituenten einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Phenylrest aufweisen. Diese Verbindungen werden zur Behandlung von Hyperlipidämien vorgeschlagen, jedoch sind ihre pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften für eine Anwendung als Arzneimittel noch nicht ausreichend.
Gegenstand der Erfindung Ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 3-(l-Carboxyalkoxy)-pyrazol-Derlvate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Tautomerengemlsche aus 3-Hydroxy-pyrazoI-Derivaten der allgemeinen Formel II,
Rl ¥J
HO N' NCH2—Ph
und zJ4-Pyrazolinon-(3)-Derlvaten der allgemeinen Formel III,
20
25
30
40
45
wobei R1 die oben genannte Bedeutung hat, In an sich bekannter Welse entweder mit Alkoholen der allgemeinen Formel IV,
CH3
Z3C-C —OH
IV
55
wobei R2 die oben genannte Bedeutung hat und Z = Cl, Br oder J 1st,
oder mit mindestens 1 Mol einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel V,
CH3 C = O R2
W)
r$ in der R2 die oben genannte Bedeutung hat, pro Mol Tautomerengemisch II/IÜ, sowie mit mindestens 1 Mol
gi eines Trihalogenmethans
Z3CH,
i$ wobei Z die oben genannte Bedeutung hat, pro Mol Tautomerengemisch Π/ΙΠ, gegebenenfalls unter Zusatz
fft katalytischer Mengen eines Alkalljodids, unter Zusatz von 4 bis 6 Mol eines Alkalihydroxids, -alkoholats,
- -hydrids oder -amids In einem polar-aprotonischen Lösungsmittel umgesetzt werden.
iö Im einzelnen wird wie folgt verfahren:
ig ίο Einer Mischung von 1 Mo! des Tautomerengemisches der allgemeinen Formeln II und ΠΙ und 0,4 bis 3,21
*' eines polar-aprotonischen Lösungsmittels, z. B. Aceton, Methyläthyl keton, cycUsches Keton mit 5 bis 7 C-
;...· Atomen, Acetonitril, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise 0,6 bis 1,3 1 Aceton oder Dioxan, werden 4 bis
6 Mol eines Alkalihydroxide, -alkoholats, -hydrids oder -amids, vorzugsweise 4,0 bis 4,2 Mol Natriumhydro-
g; xid oder Kaliumhydroxid, unter mechanischem Rühren bei einer Temperatur von 5 bis 45° C, vorzugsweise 15
f| 15 bis 25° C, zugesetzt. Zu dieser Mischung läßt man unter Rühren, gegebenenfalls bei gleichzeitigem Kühlen mit
H Wasser, die Lösung von 1,0 bis 1,3 Mol, vorzugsweise von 1,0 bis 1,05 Mol, des Alkohols der allgemeinen
[| Formel IV in 50 bis 500 ml, vorzugsweise in 80 bis 160 ml, des für die oben aufgezeigte Mischung verwendeten
;§ Lösungsmittels einlaufen und hält dabei die Temperatur der leicht exothermen Reaktion auf 15 bis 70° C,
£ vorzugsweise auf 15 bis 35° C. Anschlijßend erhitzt man das Reaktionsgemisch unter mechanischem Rühren
!$ 20 und unter Rückfluß solange auf 60 bis 150° C, vorzugsweise auf 70 bis 110° C, bis Im Dünnschichtchromato-
- gramm (Kieselgel G; Laufmittel Äthanol, n- oder iso-Propanol; Jodentwicklung) kein Tautomerengemisch mehr nachweisbar ist. Die Reaktionsdauer beträgt 2 bis 60 Stunden. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel,
j-: gegebenenfalls unter vermindertem Druck, ab. Das zurückbleibende Salz löst man in Wasser und stellt durch
'. Zugabe einer Säure auf pH= 4,0 bis 6,5 ein, wobei das 3-(l-Carboxy-alkoxy)-pyrazol-Derivat der allgemeinen
Formel I, η der R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, kristallin oder amorph ausfällt. Man behandelt das ausgefällte Produkt mit einer wäßrigen Lösung von 1,0 bis 3,0 MoI, vorzugsweise 1,2 bis 2,0 Mol, eines Alkalihydrogencarbonats, wobei die Carbonsäure mit der allgemeinen Formel I sich als Alkallsalz löst.
Man kann auch so verfahren, daß man das ausgefällte Produkt In einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise in Methylenchlorid, Chloroform, Trichloräthylen oder Essigester, aufnimmt und
■to die erhaltene Lösung mit der oben beschriebenen wäßrigen Alkalihydrogencarbonatlösung ausschüttelt. Beim Ansäuern der wäßrigen Hydrogencarbonatlösung auf pH = 2,5 bis 6,0 fallt die Carbonsäure der allgemeinen Formel I mit 85- bis 100%lger Ausbeute, bezogen auf das elngeeetzte Tautomerengemisch, aus. Sie kann mit 4 bis 10% Verlust umkristallisiert werden, vorzugsweise aus Benzol, Toluol, Xylol, niederen Alkoholen, Alkohol-Wasser-Gemisch oder aus Wasser.
Man kann auch 1 Mol Tautomerengemisch II/III In einem der oben genannten Lösungsmittel mit 4 bis b Mol eines Alkalihydroxids, -alkoholats, -hydrids oder -amids, vorzugsweise mit 4,0 bis 4,2 Mol Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, verrühren, wobei ketonische Lösungsmittel der allgemeinen Formel V, wie z. B. Aceton, Methyläthylketon, gleichzeitig als Reaktionspartner dienen und mindestens 1 Mol V pro Mol Tautomerengemisch aus II und III vorhanden sein muß. Bei der Verwendung nicht ketonischer Lösungsmittel, wie z. B.
Dioxan und Tetrahydrofuran, setzt man der Reaktionsmischung 1,0 bis 1,5 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,1 Mol eines Ketons der allgemeinen Formel V zu. Anschließend läßt man in die oben'beschriebene Mischung I1O bis 2,5 Mol, vorzugswelee 1,2 bis 1,4 Mol, Trihalogenmethan, vorzugsweise Chloroform, einlaufen und erhitzt danach unter mechanischem Rühren und unter Rückfluß das Reaktionsgemisch etwa 0,5 bis 15 Stunden auf 20 bis 150°C, vorzugsweise 20 bis 80° C, bis Im Dünnschlchtchromatogramm kein Ausgangsprodukt mehr narhwelsbar Ist. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie oben beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, In denen R1 ein Chloratom 1st, können auch hergestelltt werden, indem 3-(l-Carboxy-alkoxy)-pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel I, In denen R1 ein Wasserstoffatom 1st, In einem indifferenten Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, Dlalkyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäure oder Wasser, mit einem Chlorierungsmittel, wie Chlor, Sulfurylchlorid, tert.-Butylhypochlorit, N-Chlor-amld, gegebenenfalls unter Zusatz eines Chlorwasserstoffakzeptors, wie eines Alkalicarbonate, Erdalkallcarbonats oder Alkalihydrogencarbonats, unter Zusatz katalytischer Mengen eines Radikalbildners, vorzugsweise von α,α'-Azolsobuttersäure-dinItriI oder -dlmethylester, umgesetzt werden.
Im einzelnen wird wie folgt verfahren:
Erfindungsgemäß wird einer Mischung aus 1 Mol eines 3-(l-Carboxy-alkoxy)-pyrazol-Derivate der allgemel-
nen Formel I mit R' = H und einem Indifferenten Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, Dlalkyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäure oder Wasser, vorzugsweise Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, gegebenenfalls unter Zusatz von 0,5 bis 0,8 Mol wasserfreiem Calcium-, Kalium- oder Natriumcarbonat bzw. 0,95 bis 1,5 Mol Kalium- oder Natriumhydrogencarbonat, der Radikalbildner, vorzugsweise 0,02 bis 0,0001 Mol <z,ff-Azoisobuttersäure-dlnltrll oder -dlmethylester, zugesetzt und dann das Chlorierungsnilttel, vorzugsweise 0,95 bis 1,15 Mol, als solches oder In einem indifferenten Lösungsmittel gelöst unter mechanischem Rühren bei einer Temperatur von -5° C bis 80° C, vorzugsweise bei 0° C bis 35° C, zugegeben. Die Reaktionsdauer beträgt 10 bis 180 Minuten, wobei der Reaktionsverlauf mit Hilfe der Dünnschlchtchromatographle, vorzugsweise mittels Kleinstplatten In Objektträgergröße (Kieselgel G; Laufmittel Äthanol/Tetrachlorkohlenstoff = 3:2 (v/v); Jodentwlckung) kontrolliert wird. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel ab. Der verblelbende Rückstand besteht, gegebenenfalls neben dem entsprechenden Alkall- oder Erdalkallhalogenld, zu 80 bis 100% aus einem erfindungsgemäßen 4-Chlorsubstltulerten 3-(l-Carboxy-alkoxy)-pyrazol-Derlvat. Es wird gereinigt, Indem man es in wäßriger Alkalihydroxid- oder Alkallcarbonat-Lösung löst, diese Lösung mit einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Essigester, ausschüttelt und/oder mit Aktivkohle
behandelt und danach durch Ansäuern die erfindungsgemäße Verbindung als freie Säure ausfällt. Die Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auch so erfolgen, daß man die rohe Verbindung In einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise In einem halogenlerten Kohlenwasserstoff, löst, und die Lösung eine : vorzugsweise mit Kieselgel gefüllte Säule passleren läßt.
Das erfindungsgemäße Verfahren liefert die erfindungsgemäßen 4-Chlorsubstltulerten Verbindungen In Ausbeuten von 80 bis 96% der Theorie.
Die erfindungsgemäßen Carbonsäuren können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen In Ihre Salze überführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche oder im Gemisch mit festen, flüssigen oder halbflüssigen Trägersubstanzen als Arzneimittel verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen Indifferente organ!- sehe und anorganische Stoffe In Frage, z. B. Wasser, Isotone wäßrige Lösungen, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Cellulose oder Stärke und deren Derivate, Talkum, Magnesiumstearat. Den Arznelmlttelzuberei- ;'
tungen können Hllfsstoffe zugesetzt werden, z. B. Konservierungs-, Stabllislerungs- und Netzmittel, Geschmacks- oder Aromastoffe. Sie können auch zusätzlich einen oder mehrere übliche Wirkstoffe enthalten, z. B. p-Adrenoiytika oder Derivate der Nikotinsäure. Für die enteraie Applikation eignen sich Tabletten, >5 Kapseln, Sirupe oder Dragees, wobei letztere auch als Mehrschichtdragees ausgeführt werden können. Die tägliche Dosierung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I Hegt zwischen 10 mg und 1 mg/kg Körpergewicht, j
B e i s ρ i e 1 1 ;o
Unter kräftigem Rühren und Kühlen des Reaktionsgefäßes gibt man zur Mischung aus 9,2 g (44 mMol) 1 BenzyM-chlorO-hydroxy-pyrazol, 100 ml Aceton und 7,05 g Natriumhydroxid die Lösung von 8,22 g (44 mMol) 1,1,1-Trichlor-t-butano! 0,5 H2O In 50 ml Aceton. Nach etwa 40stündigem Rühren destilliert man das Lösungsmittel ab. Den Rückstand löst man in Wasser, schütteit die wäßrige Lösung zwei- bis dreimal mit je 8 ml Essigester aus und bringt die wäßrige Phase mit einer Mineralsäure auf pH = 4 - 5. Das ausgefallene rohe 1-Benzyl3- '
(I-carboxy-1 -methyl-äthoxyM-chlorpyrazo! kristallisiert man aus Toluol um. Schmelzpunkt: 125,5 bis 126° C (aus Toluol);
Ausbeute: 7,7 g (59* der Theorie).
Beispiel 2
Unter kräftigem Rühren werden 18,8 g (0,1 Mol) l-Benzyl-4-melhyl-3-hydroxy-pyrazol, 16,0 g (0,4 Mol) Natriumhydroxid und 130 ml Aceton vermischt. Dann tropft man unter Kühlen die Lösung von 19,55 g (0,1 Mol) !,l,l-Trichlor-6-butanol · H2O in 45 ml Aceton zu und erhitzt unter Rückfluß und Rühren etwa 60 Stunden. 35 '
Man destilliert das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand In Wasser und säuert mit einer Mineralsäure bis pH=4-5 an, wobei das rohe l-Benzyl-l-3-(l-carboxy-l-methyl-äthoxy)-4-methyl-pyrazol ausfällt. Es wird mit Wasser gewaschen, dann mit 210 ml 0,5n wäßriger Kalium- oder Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt, die LOsung mit 100 mg Aktivkohle geklärt, filtriert und danach mit einer Mineralsäure bis pH = 5 angesäuert. Schmelzpunkt: 115° C (aus Toluol); Ausbeute: 26 g (95% der Theorie).
Beispiel 3
Die Lösung von 6,55 g (25,1 mMol) l-Benzyl-3-(l-carboxy-l-methyl-äthoxy)-pyrazol in 75 ml Methylenchlorid setzt man 4,1 mg (0,0025 mMol) <z,a'-Azoisobuttersäure-dinltrll zu und kühlt auf 0 bis -3° C ab. Unter Rühren tropft man bei 0 bis 4° C in 30 Minuten die Lösung von 3,38 g (25,1 mMol) Sulfurylchlorid In 14 ml Methylenchlorid zu und rührt noch 15 Minuten nach. Den nach Abdestlllleren des Lösungsmittels verbleibenden Rückstand kristallisiert man unter Zusatz von wenig Aktivkohle aus Toluol um und erhält 6,78 g l-Benzyl-3-(lcarboxy-l-methyl-äthoxy)-4-chlor-pyrazol (92% der Theorie) vom Schmelzpunkt 125,5 bis 126° C.
Beispiel 4 Unter mechanischem Rühren erwärmt man die Mischung von 18,82 g (0,1 Mol) l-Benzyl-S-hydroxy^- |f
methyl-pyrazol, 150 ml Methylethylketon und 17,9 g Chloroform auf 45 bis 50° C. Dann trägt man kontinuier- 55 g lieh unter Rühren Innerhalb einer Stunde 24 g Natriumhydroxid ein und hält dabei die Temperatur des Geml- §|
sches auf 50 bis 60° C. Man destilliert danach unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 50° C das fs
nicht umgesetzte Mthylethylketon ab, nimmt den Rückstand in 300 ml Wasser auf und neutralisiert mit |j
konzentrierter Salzsäure. Die Rohsäure trennt man aus dem ausgefallenen, abgenutschten und mit Wasser gewä- M
schenem Produkt ab, Indem man es mit einer LOsung von 8,4 g Natriumhydrogencarbonat In 200 ml Wasser » Jf behandelt, die Natrlumhydrogencarbonat-Lösung von Ungelöstem abtrennt, mit Aktivkohle aufhellt, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure bis zum pH-Wert von 4 bis 5 ansäuert Das ausgefallene Produkt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zweimal aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Man erhilt 19,8 g (69* d. Th.) l-Benzyl-3-(l -carboxy-1 -methyl-propoxy)-4-methyl-pyrazol vom Schmelzpunkt 86 bis 87° C. j
Pharmakologische Versuche Die Auflistung der untersuchten Verbindungen entspricht der allgemeinen Formel
R5
C —C — 0 N
R2
XH2- Ph
Nr.
R!
RJ
R4
R5
1 Cl Me OH H Me
2 Cl Me OH Me Me
3 Cl Me OH Ph Me
4 Me Me OH H Me
5 Me Me OH Me Me
6 Me Et OH H Me
7 Me Et OH Me Me
Die Verbindungen 1, 4 und 6 sind erfindungsgemäß; die Verbindungen 2, 3, 5 und 7 stellen den nächstllegenden struktur- und wirkungsanalogen Stand der Technik gemäß DD-WP 1 18 638 dar.
Tabelle: Pharmakologlsch-toxlkologische Daten der Verbindungen 1 bis
Nr. A B 8 ■) C D
le) 5 ") 7 80«)
(Erfindung) 8 c) 17 ')
2 11 ·) 15,2") 3,5 50«)
(Vergleich) 36,7")
14 c) 13,3")
3 31,7") 3,2 40«)
(Vergleich) 8 ")
4d)C) 5 ") 23,4") 7 80r)
(Erfindung) 57,7")
8 c) 16 ■)
5 12 ") 9,8") 3,7 40«)
(Vergleich) 31,2")
17 ') 7 ")
6') 4 ") 25,9") 8,3 90r)
(Erfindung) 63,6")
6 <) 12 ")
7 9 ') 15,6") 3,9 60«)
(Vergleich) 38,9")
Spalte A:
Senkung der /9-Llpoprotelne und Trlglycerlde
■) Im Serum von WISTAR-Ratten, »Fructose-Modell« (5 Tage p. o. Applikation, ab 4. Tag 10* Fructose als Trinkflüssigkeit); ED:--(mg/kg)
b) Im Serum normollpamlscher WISTAR-Ratten nach zweimaliger p. o. Applikation von 1 · 1O-4 Mol/kg In 2 Tagen (% Im Vergleich zu Kontrollen, η = 10)
c) Senkung der Trlglyceride Im »Fructose-Modell« wie ■); ED20 (mg/kg)
") Diese erftadungsgemaße Verbindung erhöht nach p. o. Applikation bei Mlnl-LEWE-Schwelnen hochsignifikant das HDL-Cholesterol bei Senkung des Gesamtcholesterols.
e) Diese erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine besonders geringe ToxlzltSt aus. Nach taglicher Applikation von ISO mg/kg (6 Monate lang, Mlnl-LEWE-Schwelne von bis 60 kg) fanden wir keine toxischen Wirkungen.
Spalte B:
Senkung des Serumcholesterols «) und6) wie Spalte A.
Spalte C:
LD50 (g/kg), p. o. Applikation, WISTAR-Ratte.
Fortsetzung
I Spalte D:
»!! Schutz gegen Thromboembolie; überlebende Mäuse (In %; η =10) nach einmaliger schneller l.v.
ifi Injektion von 400 mg/kg ADP. 12 Stunden vor der l.v. ADP-Injektlon wurden einmal 1 · 10"4 >
j;; Mol/kg der Verbindung 1 bis 7 p. o. appllzlert. Alle unbehandelten Kontrollen sind nach 2 bis 3
i" Minuten tot (akute Thromboembolie).
|ί f) 2 und 5 Stunden nach der l.v. ADP-Injektlon.
)(■ «) 2 Stunden nach der l.v. ADP-Injektlon.
ξ? ίο
h Die Daten der Tabelle belegen eindeutig die überraschende Überlegenheit der beanspruchten Verbindungen
£.$ bezüglich Serumlipid-Senkung und Toxlzität. Sie zeigen weiterhin, daß die für eine antisklerogene Therapie und
II Prophylaxe zusätzlich sehr interessante Wirkung auf die Hämostase (Spalte D der Tabelle), welche für diesen
H Verbindungstyp neuartig Ist, bei den beanspruchten Verbindungen besonders ausgeprägt ist.
^ Die letztgenannte neuartige, therapeutisch wertvolle Wirkung ist für alle bisher eingeführten Antihyper- !5
;·■ lipldämlka unbekannt.

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. 3-(l-Carboxy-alkoxy)-pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel I,
    HO
    Me
    CH2—Ph
    in der
    R1 = Chlor oder Methyl und
    R2 = geradkettiges oder verzweigtes
    bedeuten, sowie deren physiologisch vertragliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Tautomerengemlsche aus 3-Hydroxy-pyrazol-Derivaten der allgemeinen Formel II,
    R] IT
    HC
    CH2-Ph
    und ^-Pyrazolinon-OJ-Derivaten der allgemeinen Formel III,
    R1
    ,H
    CH2-Ph
    wobei R1 die oben genannte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise entweder mit Alkoholen der allgemeinen Formel IV,
    Me I Z3C-C-OH
    R2 IV
    wobei R2 die oben genannte Bedeutung hat und Z = Cl, Br oder J 1st, oder mit mindestens 1 Mol einer Carbonylverblndung der allgemeinen Formel V,
    Me I C =
    R2 V
    In der R2 die oben genannte Bedeutung hat, pro Mol Tautomerengemlsch WUl, sowie mit mindestens 1 Mol eines Trlhalogenmethans
    Z,CH,
    wobei Z die oben genannte Bedeutung hat, pro Mol Tautomerengemlsch ΙΙ/ΠΙ, gegebenenfalls unter Zusatz katalytischer Mengen eines Alkalljodlds, unter Zusatz von 4 bis 6 Mol eines AlkallhydroxlQs, -alkoholats, -hydrlds oder -amlds In einem polar-aprotonlschen Lösungsmittel umgesetzt werden.
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