DE3876859T2

DE3876859T2 - Cardiotonische tricyclische oxazolone.

Info

Publication number: DE3876859T2
Application number: DE8888108496T
Authority: DE
Inventors: George P Claxton; Richard C Dage; Winton D Jones; Richard A Schnettler
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1987-05-29
Filing date: 1988-05-27
Publication date: 1993-04-29
Anticipated expiration: 2008-05-28
Also published as: CN88103236A; DK290488D0; IL86517A; FI882504A0; EP0293777A1; PT87598A; PT87598B; FI87075B; FI87075C; EP0293777B1; AU600134B2; JPS6419080A; IL86517A0; FI882504A; HUT47585A; ZA883659B; NO882340L; KR880013942A; HU198497B; DK290488A

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung gewisser tricyclischer Oxazolone, um die Kontraktionskraft des Herzmuskels zu steigern. Diese Verbindungen sind als Kardiotonika bei der Behandlung von Herzinsuffizienz nützlich.
Herzinsuffizienz ist derjenige physiologische Zustand, der sich aus der Unfähigkeit des ventrikulären Myokards ergibt, einen adäquaten Blutstrom zu den peripheren Körpergeweben aufrechtzuerhalten und umfaßt Stauungsherzinsuffizienz, Rückwärts- und Vorwärtsherzversagen, rechtsventrikuläres und linksventrikuläres Herzversagen, Herzinsuffizienz mit vermindertem Herzminutenvolumen. Herzinsuffizienz kann durch Myokardischämie, Myokardinfarkt, übermäßigen Alkoholkonsum, Lungenembolie, Infektion, Anämie, Arrhythmien und systemische Hypertonie verursacht werden. Die Symptome umfassen Tachykardie, Ermüdung bei Anstrengung, Atemnot, Luftnot(Orthopnoe) und Lungenödem.
Die Behandlung bedingt entweder die Entfernung oder Verbesserung der zugrundeliegenden Ursache oder die Steuerung des Status der Herzinsuffizienz. Die Behandlung oder die Steuerung kann durch Vergrößerung des Herzminutenvolumens oder durch Verminderung der Arbeitsbelastung des Herzens erreicht werden. Während die Arbeitsbelastung durch Verminderung der physischen Aktivitäten und durch physische und emotionelle Ruhe erreicht werden kann, bedingt die Steigerung des Herzminutenvolumens traditionellerweise eine Digitalistherapie. Digitalis stimuliert die Kontraktionskraft des Herzens, was das Herzminutenvolumen vergrößert und die Ventrikelleerung verbessert. Auf diese Weise normalisiert die Digitalis-Therapie den Venendruck und vermindert die periphere Vasokonstriktion, Kreislaufstauung und Organminderdurchblutung.
Unglücklicherweise variieren die optimalen Digitalisdosen mit dem Alter, der Größe und dem Zustand des Patienten, und das therapeutische/toxische Verhältnis ist sehr klein. Bei den meisten Patienten ist die letale Dosis nur etwa fünf- bis zehnmal größer als die minimale wirksame Dosis, wobei toxische Wirkungen bei dem 1,5-2,0-fachen der wirksamen Dosis sichtbar werden. Aus diesen Gründen muß die Dosis sorgfältig an den Einzelnen angepaßt werden, und häufige klinische Untersuchungen und Elektrokardiogramme sind notwendig, um frühe Anzeichen einer Digitalisintoxikation festzustellen. Trotz dieser Vorsorge wird Digitalisintoxikation bei bis zu einem Fünftel der behandelten hospitalisierten Patienten berichtet.
Das Bedürfnis nach weniger toxischen und wirkungsvolleren kardiotonischen Mitteln ist offensichtlich. Die Anmelder haben gewisse tricyclische Oxazolone gefunden, die starke kardiotonische und vasodilatatorische Wirksamkeit und im Vergleich zu Digitalis weniger toxische Wirkungen besitzen.
Diese Erfindung betrifft gewisse Oxazolone mit der Struktur 1:
in der Q ein zweiwertiges Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet;
eines der Symbole X und Z ein Sauerstoffatom und das andere einen Iminorest (NH) bedeuten;
und n für 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 steht, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, wie auch die Verwendung dieser Verbindungen als Vasodilatatoren, zur Verstärkung der Kontraktionskraft des Herzmuskels und zur Behandlung von Herzinsuffizienz, ihre pharmazeutischen Zusammensetzungen und das Verfahren zu ihrer Herstellung.
Der Oxazolring der Verbindungen mit der Struktur 1 existiert in mehreren tautomeren Formen. Überall in dieser Offenbarung sollen die tricyclischen Oxazolone mit der Struktur 1 auch diese Tautomeren umfassen.
Das Ringstickstoffatom des Oxazolrings in den Verbindungen mit der Struktur 1 kann mit einer (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe, einer (C&sub2;-C&sub5;)-Alkanoylgruppe, wie einem Acetylrest, oder einem Benzoylrest substituiert sein. Diese Stickstoff-substituierten Verbindungen sind den unsubstituierten Verbindungen äquivalent, vor allem weil der Substituent nach Verabreichung an einen Patienten abgespalten wird und auch weil viele der Stickstoff-substituierten Verbindungen unabhängig eine bemerkenswerte Fähigkeit zur Steigerung der Kontraktionskraft des Herzmuskels besitzen und als kartiotonische Mittel nützlich sind.
Wie es für die meisten Klassen von therapeutisch wirksamen Verbindungen zutrifft, sind gewisse Unterklassen und gewisse Einzelverbindungen stärker wirksam als andere. In diesem Fall sind solche Verbindungen mit der Struktur 1 bevorzugt, in der Q ein zweiwertiges Sauerstoffatom bedeutet. Es sind auch solche Verbindungen bevorzugt, worin n für die ganze Zahl 1 oder 2 steht und solche Verbindungen, worin X ein Sauerstoffatom und Z einen Iminorest bedeuten. Stärker bevorzugt sind solche Verbindungen mit der Struktur 1, in der Q ein zweiwertiges Sauerstoffatom bedeutet, n für die ganze Zahl 1 oder 2 steht und X ein Sauerstoffatom und Z einen Iminorest bedeuten.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind sowohl in Form der freien Base als auch in Form von Säureadditionssalzen nützlich. Die Säureadditionssalze sind einfach eine zweckmäßigere Form bei der Verwendung, und in der Praxis kommt die Verwendung des Salzes der Verwendung der freien Base gleich. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" soll sich auf nicht-toxische organische oder anorganische Säureadditionssalze der Basen-Verbindungen mit der Struktur 1 beziehen. Illustrative anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, umfassen Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel und Phosphorsäuren und Säuremetallsalze, wie Natrium-monohydrogen-orthophosphat und Kalium-hydrogensulfat. Illustrativ für solche Säuren sind zum Beispiel die Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyäthan-sulfonsäure. Es konnen entweder die Mono- oder die Disalze gebildet werden, und solche Salze existieren entweder in hydratisierter oder im wesentlichen wasserfreier Form. Die Säuresalze werden mittels Standardtechniken hergestellt, wie durch Lösen der freien Base in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung oder einem anderen geeigneten die betreffende Säure enthaltenden Lösungsmittel und Isolierung durch Eindampfen der Lösung, oder durch Umsetzen der freien Base in einem organischen Lösungsmittel, in welchem Fall sich das Salz direkt abscheidet oder durch Einengen der Lösung erhalten werden kann.
Die Verbindungen mit der Struktur 1, in der X ein Sauerstoffatom und Z einen Iminorest bedeuten, können leicht durch mit Hitze aktivierte Zersetzung des Kondensationsprodukts eines cyclischen α-Aminoketons mit der Struktur 2 mit N,N'- Carbonyldiimidazol (CDI) hergestellt werden, wie es im Schema 1 veranschaulicht wird. Die Kondensationsreaktion wird durchgeführt, indem man die Verbindung mit der Struktur 2 mit CDI, vorzugsweise mit einem 2- bis 5-fachen molaren Überschuß von CDI, in Wasser reagieren läßt. Mit Vorteil wird die Temperatur dieser Umsetzung unterhalb von 10ºC gehalten, üblicherweise bei etwa 0ºC. Nach etwa 10 bis 20 Minuten wird das rohe Kondensationsprodukt isoliert, zum Beispiel durch Extraktion der Reaktionsmischung mit Äthylacetat und anschließende Entfernung des Äthylacetats durch Eindampfen. Das isolierte rohe Kondensationsprodukt wird dann 5 bis etwa 30 Minuten lang unter vermindertem Druck erhitzt, vorzugsweise bei etwa 150º bis etwa 200º, besser bei etwa 170ºC, und das Produkt isoliert.
Die Verbindungen mit der Struktur 1, in der Q ein zweiwertiges Schwefelatom bedeutet, werden aus den entsprechenden Verbindungen mit der Struktur 1, in der Q ein zweiwertiges Sauerstoffatom ist, in üblicher Weise durch Behandlung mit Lawesson'schem Reagenz hergestellt, siehe M. P. Cava und M. I. Levinson, Tetrahedron 41, 5061 (1985). Schema 1 X = Iminorest Z,Q = Sauerstoffatome
Die cyclischen α-Aminoketone mit der Struktur 2 werden aus dem entsprechenden cyclischen Keton mit der Struktur 3 über das Oxim mit der Struktur 3A und das p-Toluolsulfonyl[Tosyl(TS)]-Derivat mit der Struktur 3B hergestellt, wie es im Schema 2 veranschaulicht wird.
Das Oxim mit der Struktur 3A wird leicht aus dem cyclischen Keton mit der Struktur 3 durch irgendeine Methode hergestellt, von der bekannt ist, daß sie für diese Umwandlung nützlich ist, zum Beispiel durch Umsetzen des cyclischen Ketons mit Hydroxylamin. Das Oxim-Derivat wird dann in das Tosyl-Derivat mit der Struktur 3B durch irgendeine Standardtechnik umgewandelt, wie durch Umsetzung mit Tosylchlorid in Anwesenheit eines Protonenakzeptors, wie Triäthylamin. Das Tosylderivat mit der Struktur 3B wird dann unter Verwendung der Neber-Umlagerung in das cyclische Oxim umgewandelt, eine gut bekannte Möglichkeit zur Umwandlung von Ketoximen in α- Aminoketone. Sie wird zum Beispiel diskutiert im March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, McGraw-Hill Book Company, New York, 1968, Seite 815-16, und wird besprochen in C. O'Brien, Chem. Revs. 64, 81 (1964), D. J. Cram, Fundamentals of Carbanion Chemistry (Academic Press, New York, 1965) , Seite 249; C. G. McCarty in S. Patai, Her. Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond (Interscience, New York, 1970), Seite 4471; T. S. Stevens, W. E. Watts, Selected Rearrangements 1973, Seite 138; Y. Tamura et al., Synthesis 1973, 215; und R. F. Parcell, J. C. Sanchez, J. Org. Chem. 46, 5229 (1981). Schema 2 Triäthylamin 1) Natriumäthozid Äthanol
Die Verbindung mit der Struktur 3, in der n für die ganze Zahl 1 steht, ist aus J. Epsztain und A. Bieniek, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 213 (1985) bekannt. Diese Verbindung und die Verbindungen, worin n für Null oder die ganze Zahl 2 steht, können aus der entsprechenden Verbindung mit der Struktur 4 über das N-Oxid-Derivat mit der Struktur 4A, das Acetat(AcO)-Derivat mit der Struktur 4B und das Alkohol- Derivat mit der Struktur 4C hergestellt werden, wie es im Schema 3 veranschaulicht wird.
Die N-Oxid-Derivate werden leicht durch dem Fachmann allgemein bekannte Mittel hergestellt, wie durch Behandlung einer Verbindung mit der Struktur 4 mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure oder Ameisensäure. Die Acetat-Derivate werden dann leicht hergestellt durch Erhitzen des N-Oxids, vorzugsweise auf Rückflußtemperatur, wie zum Beispiel einer Mischung des entsprechenden N-Oxid-Derivats mit der Struktur 4A und Acetanhydrid. Das Acetat-Derivat wird dann durch einfache Esterhydrolyse in den Alkohol umgewandelt, zum Beispiel durch Erhitzen einer Lösung des Acetats in verdünnter wäßriger Säure, wie verdünnter Salzsäure (5N). Die cyclischen Ketone mit der Struktur 3 werden dann aus dem entsprechenden Alkohol mit der Struktur 4 durch Oxidation unter Verwendung irgendeines dem Fachmann allgemein bekannten Mittels hergestellt, wobei in Betracht zu ziehen ist, daß das Oxidationsmittel nicht andere funktionelle Gruppen im Molekül, wie den Aminstickstoff, oxidieren darf. Die Anmelder haben die Alkohole mit der Struktur 4 durch Behandlung mit einer Mischung von Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid, gefolgt von Zusatz eines Protonenakzeptors, wie Triäthylamin, oxidiert. Schema 3 Acetanhydrid 2) Oxalylchlorid
Die Verbindung mit der Struktur 4, in der n die ganze Zahl 1 bedeutet, wird durch katalytische Reduktion von Isochinolin hergestellt, zum Beispiel unter Verwendung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators. Die Verbindungen mit der Struktur 4, in der n für Null oder die ganze Zahl 2 steht, werden aus dem Produkt der 2 + 4 Additionsreaktion, Diels- Alder-ähnlich, von 1,2,4-Triazin mit dem Enamin von Cyclopentanon oder Cycloheptanon mit Pyrrolidin gebildet, wie es im Schema 4 veranschaulicht und von D. 1: Boger et al., J. Org. Chem. 47, 895 (1982) beschrieben wird. Die Bildung des Enamins wird durch ein Dehydratisierungsmittel, wie 4A-Molekularsiebe erleichtert. Das Produkt der 2 + 4 Additionsreaktion liefert nach spontanem Verlust von Pyrrolidin und molekularem Stickstoff das gewünschte Produkt mit der Struktur 4. Die Verbindung 1,2,4-Triazin ist aus W. W. Pandler und T. K. Chen, J. Heterocyclic Chem, 767 (1970), bekannt. Schema 4 -Pyrrolidin
Die Verbindungen mit der Struktur 1, in der X einen Iminorest und Z ein Sauerstoffatom bedeuten, können leicht in analoger Weise zur Herstellung jener Verbindungen mit der Struktur 1, in der X ein Sauerstoffatom und Z einen Iminorest bedeuten, durch Hitze-aktivierte Zersetzung des Kondensationsprodukts eines cyclischen α-Aminoketons mit der Struktur 2' mit N,N-Carbonyldiimidazol (CDI) hergestellt werden, wie es im Schema 5 veranschaulicht wird. Schema 5 X,Q =Sauerstoffatome Z = Iminorest
Die Verbindungen mit der Struktur 2' können ihrerseits aus den Ketonen mit der Struktur 3' über das Hydroxyimino- Derivat mit der Struktur 5 hergestellt werden, wie es im Schema 6 veranschaulicht wird. Schema 6 2) Butylnitrit Zn/ Ameisensäure Methansulfonsäure
Das Keton wird durch Anwendung irgendeines üblichen Mittels in das Hydroxyimino-Derivat umgewandelt. Zum Beispiel kann das Keton mit der Struktur 3' mit einer Base, wie Natriummethoxid, behandelt werden, um das Enolatanion zu bilden, das nach anschließender Addition von Butylnitrit zur Bildung des gewünschten Hydroxyimino-Derivats führt. Die Reduktion des Hydroxyimino-Derivats kann durch Verwendung einer Vielzahl von gut bekannten Techniken erreicht werden, wie durch Behandlung mit Zinkpulver in Ameisensäure.
Die Ketone mit der Struktur 3' können entweder durch eine 1,2-Carbonylumlagerung eines geeigneten Ketons mit der Struktur 3 erreicht werden, wie es in Schema 7 veranschaulicht wird Schema 7
oder aus den Methylketonen mit der Struktur 6, wie es im Schema 8 veranschaulicht wird. Carbonylumlagerungen sind gut bekannt und die Herstellung der Ketone mit der Struktur 3 wird nachstehend angegeben. Das Methylketon mit der Struktur 6 wird mit Pyrrolidin in üblicher Weise in das Enamin mit der Struktur 6A übergeführt. Die Bildung des Enamins wird durch die Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, wie 4A-Molekularsieben, erleichtert. Das Enamin mit der Struktur 6A wird dann einer 2 + 4 Addition, Diels Alder-ähnlich, mit 1,2,4- Triazin unterworfen, siehe W. W. Pandler und T. K. Chen, J. Heterocyclic Chem. 767 (1970). Das Additionsprodukt verliert nach Erhitzen spontan Pyrrolidin und molekularen Stickstoff, um das gewünschte Methylpyridin-Derivat mit der Struktur 6B zu bilden. Nach Hydrolyse des Esterrestes der Verbindung mit der Struktur 6B, zum Beispiel mit wäßrigem Kaliumhydroxid, kann das Carboxylat mit Oxalylchlorid (COCl)&sub2; reagieren, um das entsprechende Säurechlorid mit der Struktur 6C zu bilden. Behandlung des Säurechlorids mit O-Methyl-methylhydroxylamin, HN(CH&sub3;) (OCH&sub3;), ergibt das Amid mit der Struktur 6D, das nach Schema 8 Pyrrolidin 1) 1,2,4-Triazin
Lithiierung mit Lithium-diisopropylamid (LDA) bei niedriger Temperatur unter Bildung des gewünschten Ketons mit der Struktur 3' cyclisiert.
Die Verbindungen mit der Struktur 1 sind kardiotonische Mittel, die bei der Behandlung von Herzinsuffizienz nützlich sind und von denen man annimmt, daß sie wegen ihrer Fähigkeit, die Kontraktionskraft des Herzmuskels zu stärken, durch eine Stärkung des Herzmuskels wirken und wegen ihrer vasodilatatorischen Wirkung die Belastung vermindern. Die Nützlichkeit von Verbindungen mit der Struktur 1 als kardiotonische Mittel kann festgestellt werden, indem man die Testverbindung (0,1-100 mg/kg) intravenös, intraperitoneal, intraduodenal oder intragastrisch in einem geeigneten Vehikel an einen Bastardhund (beliebigen Geschlechts) verabreicht. Die Testhunde werden anästhesiert und durch Isolierung einer geeigneten Arterie (z.B. femoralis oder carotis communis) und Vene (z.B. femoralis oder jugularis externa) und Einführen von mit 0,1% Heparin-Natrium gefüllten Polyäthylenkathetern vorbereitet, um den arteriellen Blutdruck aufzuzeichnen bzw. die Verbindungen zu verabreichen. Der Brustkorb wird durch Spalten des Sternums in der Mittellinie oder durch einen Einschnitt im linken fünften Zwischenrippenraum geöffnet und ein perikardiales Gestell wird gebildet, um das Herz zu stützen. Ein Walton-Brodie-Spannungsmesser wird an den rechten oder linken Ventrikel angenäht, um die Kontraktionskraft des Herzmuskels zu überwachen. Eine elektromagnetische Flußsonde kann um den Anfang der aufsteigenden Aorta angebracht werden, um die Förderleistung des Herzens minus den koronaren Blutfluß zu messen. Ein Katheder kann auch in den linken Vorhof oder die linke Herzkammer eingebracht werden, um den Druck im linken Vorhof oder in der linken Herzkammer zu messen. Herzinsuffizienz wird induziert, indem Natrium-pentobarbital (20 bis 40 mg/kg), gefolgt von kontinuierlicher Infusion von 0,25-2 mg/kg/min, oder Propranolol-hydrochlorid (4 mg/kg), gefolgt von kontinuierlicher Infusion von 0,18 mg/kg/min, dem das Herz durchfliegenden Blut verabreicht wird. Anschließend an die Verabreichung einer dieser Blutdrucksenker steigt der rechte arterielle Druck in dramatischer Weise an und die Förderleistung des Herzens wird stark herabgesetzt. Die Umkehrung dieser Effekte durch die Testverbindung zeigt die kardiotonische Wirksamkeit an.
Die Menge des zu verabreichenden Wirkstoffs kann entsprechend der besonderen verwendeten Einzeldosisform, der Behandlungsdauer, dem Alter und Geschlecht des behandelten Patienten und der Art und dem Ausmaß des behandelten Leidens stark schwanken. Die Gesamtmenge an zu verabreichendem Wirkstoff wird im allgemeinen im Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis 100 mg/kg und vorzugsweise von 0,3 mg/kg bis 20 mg/kg liegen. Eine Einzeldosisform kann 25 bis 500 mg Wirkstoff enthalten und kann ein oder mehrmals pro Tag genommen werden. Der Wirkstoff von Formel 1 kann mit einem pharmazeutischen Träger unter Verwendung üblicher Einzeldosisformen entweder oral, parenteral oder topisch verabreicht werden.
Wie er hierin benützt wird, bedeutet der Ausdruck "Patient" Warmblüter, zum Beispiel Vögel, wie Hühner und Puten, und Säuger, wie Schafe, Pferde, Rinder, Schweine, Hunde, Katzen, Ratten, Mäuse und Primaten unter Einschluß des Menschen.
Der bevorzugte Verabreichungsweg ist die orale Verabreichung. Für die orale Verabreichung können die Verbindungen zu festen oder flüssigen Präparaten, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Rauten, Schmelzen, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, formuliert werden. Die festen Einzeldosisformen können eine Kapsel sein, die vom gewöhnlichen Hart- oder Weich-Gelatinetyp sein kann, enthaltend zum Beispiel Netzmittel, Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Sucrose, Calciumphosphat und Maisstärke. Bei einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen dieser Erfindung tablettiert werden mit üblichen Tablettenbasisstoffen, wie Lactose, Sucrose und Maisstärke, in Kombination mit Bindemitteln, wie Akazie, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln zur Unterstützung des Aufbrechens und der Auflösung der Tablette nach der Verabreichung, wie Kartoffelstärke, Alginsäure, Maisstärke und Guargummi, und Gleitmitteln zu Verbesserung des Fließens bei der Tablettengranulierung und zur Verhinderung des Haftens des Tablettenmaterials an den Oberflächen der Tablettenformen und -stempel, zum Beispiel Talk, Stearinsäure oder Magnesium-, Calcium- oder Zinkstearat, Farbstoffen, Färbemitteln und Geschmacksstoffen zur Verstärkung der ästhetischen Qualitäten der Tabletten und damit sie für den Patienten angenehmer werden. Geeignete Hilfsstoffe zur Verwendung bei oralen flüssigen Dosisformen umfassen Verdünnungsmittel, wie Wasser und Alkohole, zum Beispiel Äthanol, Benzylalkohol und die Polyäthylenalkohole, entweder mit oder ohne Zusatz eines pharmazeutisch verträglichen Tensids, Suspendiermittels oder Emulgiermittels.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch parenteral, das heißt subkutan, intravenös, intramuskulär der intraperitoneal als injizierbare Dosierungen der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel oder pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der eine sterile Flüssigkeit oder eine Mischung von Flüssigkeiten sein kann, wie Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen, ein Alkohol, wie Äthanol, Isopropanol oder Hexadecylalkohol, Glykole, wie Propylenglykol oder Polyäthylenglykol, Glycerinketale, wie 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan- 4-methanol, Äther, wie Poly(äthylenglykol)-400, ein Öl, eine Fettsäure, ein Fettsäureester oder -glycerid oder ein acetyliertes Fettsäureglycerid mit oder ohne Zusatz eines pharmazeutisch verträglichen Netzmittels, wie eine Seife oder ein Reinigungsmittel, Suspendiermittel, wie Pectin, Carbomere, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose, oder Emulgiermittel und andere pharmazeutische Hilfsstoffe. Illustrativ für Öle, die in den parenteralen Formulierungen verwendet werden können, sind solche aus Petroleum, tierischer, pflanzlicher oder synthetischer Herkunft, zum Beispiel Erdnußöl, Soyabohnenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Olivenöl, Petrolatum und Mineralöl. Geeignete Fettsäuren umfassen Ölsäure, Stearinsäure und Isostearinsäure. Geeignete Fettsäureester sind zum Beispiel Äthyloleat und Isopropylmyristat. Geeignete Seifen umfassen Fettalkalimetall-, Ammonium- und Triäthanolaminsalze und geeignete Reinigungsmittel umfassen kationische Reinigungsmittel, zum Beispiel Dimethyldialkylammoniumhalogenide, Alkylpyridiniumhalogenide und Alkylamin-acetate; anionische Reinigungsmittel, zum Beispiel Alkyl-, Aryl- und Olefinsulfonate, Alkyl-, Olefinäther und Monoglycerid-sulfate und Sulfosuccinate; nichtionische Reinigungsmittel, zum Beispiel Fettaminoxide, Fettsäurealkanolamide und Polyoxyäthylenpolypropylencopolymere; und amphotere Reinigungsmittel, zum Beispiel Alkyl-β-aminopropionate und 2-Alkylimidazolin-quaternäre- ammoniumsalze, wie auch Mischungen. Die parenteralen Zusammensetzungen dieser Erfindung enthalten in typischer Weise etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.% Wirkstoff in Lösung. Konservierungsmittel und Puffer können mit Vorteil ebenfalls verwendet werden. Um Reizungen am Injektionsort gering zu halten oder auszuschalten, können solche Zusammensetzungen ein nichtionisches Netzmittel mit einem hydrophilen-lipophilen Gleichgewicht (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten. Die Menge des Netzmittels in solchen Formulierungen liegt im Bereich von etwa 5 bis etwa 15 Gew.%. Das Netzmittel kann eine Einzelverbindung mit dem obigen HLB-Wert sein oder eine Mischung von zwei oder mehreren Verbindungen mit dem gewünschten HLB-Wert. Illustrativ für in parenteralen Formulierungen verwendete Netzmittel sind die Klasse von Polyäthylen-sorbitanfettsäureestern, zum Beispiel Sorbitan-monooleat und Addukte mit höherem Molekulargewicht von Äthylenoxid mit einer hydrophoben Base, das durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol gebildet wird.
Der Wirkstoff kann auch mittels eines Systems mit verzögerter Wirkstoffabgabe verabreicht werden, wobei die Verbindung mit der Formel 1 allmählich in kontrollierter, gleichmäßiger Geschwindigkeit aus einem inerten oder biologisch aufschließbaren Träger mittels Diffusion, Osmose oder Zerfall des Trägers während der Behandlungsperiode abgegeben wird. Systeme mit kontrollierter Arzneimittelfreizetzung können in Form eines Fleckens oder einer Bandage vorliegen, die auf die Haut oder die bukkalen, sublingualen oder itranasalen Membrane aufgebracht werden, oder als eine allmählich erodierende Tablette oder Kapsel oder ein oral verabreichtes gastrointestinales Depot. Die Verabreichung durch solche Systeme mit verzögerter Freisetzung gestattet es, daß die Gewebe des Körpers konstant über eine längere Zeitperiode einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Dosierung einer Verbindung mit der Formel 1 ausgesetzt sind. Die Einheitsdosis der mittels eines Systems mit verzögerter Freisetzung verabreichten Verbindung ist etwa diejenige Menge einer wirksamen täglichen Dosis multipliziert mit der maximalen Zahl von Tagen, während denen der Träger am oder im Körper des Behandelten verbleibt. Der Träger mit verzögerter Freisetzung kann in Form einer festen oder porösen Matrix oder einem Depot vorliegen und kann aus einem oder mehreren natürlichen oder synthetischen Polymeren gebildet werden, einschließlich modifizierter oder unmodifizierter Cellulose, Stärke, Gelatine, Collagen, Gummi, Polyolefine, Polyamide, Polyacrylate, Polyalkohole, Polyäther, Polyester, Polyurethane, Polysulfone, Polysiloxane und Polyimide, wie auch Mischungen und Copolymere dieser Polymeren. Die Verbindungen von Formel 1 können in den Träger mit verzögerter Freisetzung in reiner Form eingebracht werden oder können in einer geeigneten Flüssigkeit oder einem festen Vehikel gelöst werden, einschließlich dem Polymer, aus dem der Träger mit verzögerter Freisetzung gebildet ist.

BEISPIELE

Die folgenden spezifischen Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung, wie auch die diese Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, sollen aber die Grenzen der Erfindung nicht beschränken.

BEISPIEL 1

Herstellung von 4,5-Dihydrooxazolo[5,4-f]- isochinolin-2(3H)-on

A. Herstellung von 5-Hydroxyiminoisochinolin (Struktur 3A: n =1)

Isochinolin-5-on (21,57 g, 0,147 mol) und Hydroxylamin (15,55 g, 0,22 mol) zusammen mit etwa 300 ml trockenem Äthanol und 75 ml Pyridin wurden 6 Stunden bei der Rückflußtemperatur der Mischung gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt und der Rückstand in einer Mischung von Diäthyläther und Wasser (600 ml, etwa 1:1) gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser extrahiert, um das restliche Pyridin zu entfernen, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfatkristallen getrocknet. Der anorganische Stoff wurde durch Filtrieren und das Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt, wodurch 14,7 g des gewünschten Produkts erhalten wurden (61,7 % Ausbeute).

B. Herstellung des Tosylesters von 5-Hydroxyiminoisochinolin (Struktur 3B: n = 1)

Tosylchlorid (20,7 g, 0,109 mol) wurde bei 0ºC tropfenweise im Verlaufe von 5 Minuten zu einer Lösung von 5- Hydroxyiminoisochinolin (14,7 g, 0,0906 mol) in trokkenem Pyridin (etwa 200 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde dann nach vollständigem Zusatz 2 Stunden bei 0ºC gerührt, 48 Stunden auf etwa 4ºC gekühlt und schließlich wurde die Reaktion mit etwa 1200 ml Wasser unterbrochen. Das feste Produkt wurde durch Filtration gewonnen und getrocknet (75,9 %), Schmp. 125-127ºC (Zers.).

C. Herstellung von 6-Aminoisochinolin-5-on (Struktur 2: n = 1)

Kugelförmiges Natrium (2,37 g, 0,103 mol) wurde zu trokkenem Äthanol (50 ml) zugesetzt und gerührt, bis das Natrium sich vollständig aufgelöst hatte. Eine Mischung des Tosylesters von 5-Hydroxyiminoisochinolin (0,0687 mol) und Äthanol (350 ml) wurde im Verlaufe von 5 Minuten zugesetzt und dann bei Raumtemperatur 2½ Stunden und anschließend über Nacht bei 4ºC reagieren gelassen. Die Mischung wurde zu Diäthyläther (etwa 2½ l) zugesetzt, dann filtriert, um den Niederschlag zu entfernen. Das Filtrat wurde mit Salzsäure ( 400 ml, 2N HCl) extrahiert und das Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt, um das gewünschte Produkt zu erhalten (70,0 %).

D. Herstellung von 4,5-Dihydrooxazolo(5,4-f] isochinolin- 2(3H)-on (Struktur 1: X = O, Z = NH, n = 1)

N,N'-Carbonyldiimidazol (16 g) wurde bei 0ºC im Verlaufe von 5 - 10 Minuten zu einer Lösung von 6-Aminoisochinolin-5-on (6,0 g, 0,0255 mol) in Wasser (75 ml) zugesetzt. Nach Rühren während etwa 15 Minuten wurde die Mischung mit Äthylacetat (400 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Kristallen von Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren zur Entfernung des festen anorganischen Stoffes, wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt und der Rückstand in Vakuum 10 bis 15 Minuten lang auf 170ºC erhitzt, gefolgt von Abkühlen. Dann wurde mit Wasser extrahiert, um freigesetztes Imidazol zu entfernen. Die wäßrige Phase wurde durch Dekantieren entfernt, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde, Schmp. 290-292ºC. Analyse: Ber. als C&sub1;&sub0;H&sub8;N&sub2;O&sub2;: C, 63,82; H, 4,28; N, 14,89. Gef. C, 63,68; H, 4,32; N, 14,68.

BEISPIEL 2

Herstellung von 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-oxazolo[5',4' :3,4]- cyclohepta[1,2-c] pyridin-2-on

A. Herstellung von Cyclohepta[1,2-c]pyridin-N-Oxid (Struktur 4A: n = 2)

Wasserstoffperoxid (30 ml, 30%ig) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Mischung von Cyclohepta[1,2- c]pyridin (28,40 g, 0,193 mol) und Essigsäure (120 ml) zugesetzt. Nach vollständigem Zusatz wurde die Reaktionsmischung 11 Stunden lang unter Rühren auf 70-80ºC erhitzt, worauf zusätzliches Wasserstoffperoxid (30 ml, 30%ig) zugesetzt und die Mischung weitere 12 Stunden unter Erhitzung und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die schwach gelbe Reaktionsmischung ( 200 ml) wurde in einem Rotationsverdampfer auf 75 ml eingeengt, dann mit 100 ml H&sub2;O verdünnt und im Rotationsverdampfer auf etwa 50 ml eingeengt. Die schwach gelbe Flüssigkeit wurde mit Methylenchlorid (300 ml) verdünnt, dann mit festem Kaliumcarbonat (pH 8) neutralisiert und dann durch Celit filtriert. Das Filtrat wurde in einen Scheidetrichter gegossen und die organische Schicht entfernt und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Einengen des Filtrats ergab 26,75 g (85 %) eines schwach gelben Feststoffs. Der Feststoff wurde mit Hexan gewaschen, dann auf einem Büchnertrichter gesammelt, wodurch 24,72 g des gewünschten Produkts als schwach gelbbraun gefärbter Feststoff erhalten wurden.

B. Herstellung von 5-Acetyloxycyclohepta[1,2-c]pyridin (Struktur 4B: n = 2)

Cyclohepta[1,2-c]pyridin-N-oxid (24,00 g, 0,147 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Acetanhydrid (140 ml) zugesetzt. Die erhaltene gelbe Mischung wurde dann 2 Stunden bei ihrer Rückflußtemperatur und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Überschüßiges Acetanhydrid wurde durch Eindampfen in einem Rotationsverdampfer bei 55ºC entfernt. Der dunkelbraune, ölige Rückstand wurde destilliert (170ºC, 0,03 mm) und an Kieselgel unter Eluierung mit einer Mischung von Äthylacetat in Methylenchlorid (1:4) chromatographiert, was das gewünschte Produkt lieferte.

C. Herstellung von 5-Hydroxycyclohepta[1,2-c]pyridin (Struktur 4C: n = 2)

Eine Lösung von 5-Acetyloxycyclohepta[1,2-c]pyridin in Salzsäure (75 ml, etwa 5N) wurde erhitzt und 6½ Stunden bei ihrer Rückflußtemperatur gerührt. Die erhaltene rotgefärbte Lösung wurde über Nacht gerührt und dann mit festem K&sub2;CO&sub3; (pH = 8) neutralisiert. Der ölige Niederschlag wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Filtration durch Celit ergab ein leicht gelbes Filtrat, das nach Einengen einen gummiartigen braunen Feststoff lieferte. Der Feststoff wurde mit Hexan verrieben und durch Filtration gewonnen. Die Ausbeute an leicht gelbbraun gefärbten Feststoff betrug 5,10 g (59 %), Schmp. 127- 129ºC.
Ber. als C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;NO: C, 73,59; H, 8,03; N, 8,58. Gef. C, 73,32; H, 8,04; N, 8,52; und C, 73,28; H, 8,20; N, 8,70.

D. Herstellung von Cyclohepta[1,2-c]pyridin-5-on (Struktur 3: n = 2)

Dimethylsulfoxid (9,37 g, 0,12 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten, zwischen -70ºC und -60ºC gehaltenen Lösung von Oxalylchlorid (7,61 g, 0,060 mol) in Methylenchlorid (120 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei -70ºC gerührt. Dann wurde rasch ( 10 Minuten) eine Lösung von 5-Hydroxycyclohepta(1,2-c]pyridin (10,00 g, 0,061 mol) und zusätzliches Dimethylsulfoxid (12 ml) in Methylenchlorid ( 115 ml) zugesetzt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung bei -70ºC gehalten wurde. Nach Rühren während zusätzlichen 30 Minuten bei -75ºC bis -60ºC war ein fester Niederschlag vorhanden. Es wurde rasch bei -70ºC Triäthylamin (37,026 g, 0,366 mol) zugesetzt und die erhaltene gelbe Reaktionsmischung 10 Minuten bei -70ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach etwa 48 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit Wasser (600 ml) unterbrochen, die organische Phase abgetrennt und dann mit Wasser (2 x 500 ml), wäßrigem Natriumbicarbonat (5 %ig 2 x 500 ml) und gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Nach Trocknen wurde die organische Schicht durch Celit filtriert und durch Lösungsmittelverdampfung eingeengt, wodurch 9,00 g eines braunen Öls erhalten wurden. Destillation (90-120ºC, 0,03 mm) lieferte das gewünschte Produkt als gelbe Flüssigkeit (07,41 g, 75 %). Die Analysenprobe wurde durch Chromatographie von 0,1 g auf einer 20x20 cm präparativen DC-Platte unter Eluierung mit einer Mischung von 36 % Äthanol - 65 % Methylenchlorid hergestellt.
Ber. als: C&sub1;&sub0;N&sub1;&sub1;NO (163,20); C, 74,50; H, 6,88; N, 8,69. Gef. C, 74,53; H, 7,08; N, 8,65.

E. Herstellung von 5-Hydroxyiminocyclohepta[1,2-c]pyridin Struktur 3A; n = 2)

Hydroxylamin-hydrochlorid (2,20 g, 0,317 mol) wurde zu einer gerührten Mischung von Cyclohepta[1,2-c]pyridin-5- on und Triäthylamin (15,00 ml) zugesetzt. Die erhaltene gelbe Lösung wurde über Nacht bei ihrer Rückflußtemperatur gerührt. Die schwach gelbe Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann durch Lösungsmittelverdampfung zu einem pastenförmigen gelben Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in einer Mischung von Wasser und Diäthyläther (1:1, 700 ml) gelöst und die gelbe Ät&sub2;O- Schicht abgetrennt und mit Wasser (2 x 500 ml) extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Filtration durch Celit, gefolgt von Einengen des Filtrats ergab 2,30 g (53%) eines gelben Feststoffs, der nach Verreiben mit Hexan und Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol das gewünschte Produkt lieferte, Schmp. 164-167ºC.
Ber. als C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;N&sub2;O (176,22) , C, 68,15; H, 6,87; N, 15,90. Gef. C, 68,42; H, 7,00; N, 15,97.

F. Herstellung des Tosylesters von 5-Hydroxyiminocyclohepta[1,2-c]pyridin (Struktur 3B: n = 2)

Tosylchlorid (3,03 g, 0,0159 mol) wurde portionenweise zu einer gerührten Lösung von 5-Hydroxyiminocyclohepta[1,2-c]pyridin (2,80, 0,0159 mol) und Triäthylamin (10,89 g, 0,107 mol) in trockenem, bei -2ºC gehaltenem Methylenchlorid zugesetzt. Es wurde 12 Stunden bei etwa 0ºC reagieren gelassen und die Reaktion in der erhaltenen braunen Mischung mit Wasser (500 ml) unterbrochen. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 x 500 ml) extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Filtration durch Celit, gefolgt von Einengen des Filtrats und Trocknen im Vakuum lieferte das gewünschte Produkt, 5,00 g.

G. Herstellung von 6-Aminocyclohepta[1,2-c]pyridin-5-on (Struktur 2: n = 2)

Eine Lösung des Tosylesters von 5-Hydroxyiminocyclohepta[1,2-c)pyridin (5,00 g, 0,151 mol) in Äthanol (50 ml) wurde zu einer äthanolischen Lösung von Natriumäthoxid zugesetzt, die durch Umsetzung von Natriummetall (0,76 g) und Äthanol (75 ml) erhalten wurde. Nach Rühren während etwa 1,75 Stunden bei Raumtemperatur und etwa 12 Stunden bei etwa 0ºC wurde die Mischung in Diäthyläther (500 ml) gegossen, filtriert und mit Salzsäure (2N, 2 x 50 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Diäthyläther (200 ml) extrahiert und das gewünschte Produkt, 4,20 g, aus der wäßrigen Phase durch Lösungsmittelverdampfung isoliert.

H. Herstellung von 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-oxazolo- [5',4':3,4]cyclohepta[1,2-c]pyridin-2-on (Struktur 1: X = O, Z = NH, n = 2)

N,N'-Carbonyldiimidazol (4,86 g, 0,030 mol) wurde portionsweise zu einer gerührten, wäßrigen, bei 2ºC gehaltenen Lösung von 6-Aminocyclohepta[1,2-c]pyridin-5-on (4,20 g, 0,0169 mol) zugesetzt. Nach Rühren während 30 Minuten wurde Äthylacetat ( 300 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung bis zum Erreichen der Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser (150 ml) extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der nach Lösungsmittelentfernung isolierte leicht braune Feststoff wurde 35 Minuten lang erhitzt (180ºC), auf Raumtemperatur gekühlt und dann die Reaktion mit Wasser (200 ml) unterbrochen. Die wäßrige Mischung wurde etwa 12 Stunden gerührt, und der durch Filtrieren gewonnene braune Rückstand nach Waschen mit Äthylacetat (50 ml) und dann mit Methylenchlorid (50 ml) aus wäßrigem Äthanol (50%ig, 50 ml) umkristallisiert, wodurch 0,29 g des gewünschten Produkts erhalten wurde, Schmp. > 285ºC.
Ber. als C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2; (202,21); C, 65,33; H, 4,98; N, 13,86; Gef. C, 65,19; H, 4,99; N, 13,75.

BEISPIEL 3

Tabletten wurden hergestellt, wobei jede die folgende Zusammensetzung aufwies:
3,4,5,6-Tetrahydro-2H-oxazolo[5',4': 3,4]cyclohepta[1,2-c]pyridin-2-on 250 mg
Stärke 40 mg
Talk 10 mg
Magnesiumstearat 10 mg

BEISPIEL 3

Kapseln wurden hergestellt, wobei jede die folgende Zusammensetzung aufwies:
4,5-Dihydrooxazolo[5,4-f]isochinolin-2(3H)-on 400 mg
Talk 40 mg
Natrium-carboxymethylcellulose 40 mg
Stärke 120 mg

Claims

1. Verbindung der Formel

in der Q ein zweiwertiges Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet;

eines der Symbole X und Z ein Sauerstoffatom und das andere einen Iminorest bedeuten;

und n für 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 steht,

ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein biologisch funktionelles Derivat davon am Ringstickstoffatom.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q ein zweiwertiges Sauerstoffatom bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin n für die ganze Zahl 1 oder 2 steht und Q ein zweiwertiges Sauerstoffatom bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin X ein Sauerstoffatom, Z einen Iminorest und Q ein zweiwertiges Sauerstoffatom bedeuten.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin X ein Sauerstoffatom, Z einen Iminorest und Q ein zweiwertiges Sauerstoffatom bedeuten und n für die ganze Zahl 1 oder 2 steht.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1, 2, 3, 4 oder 5, umfassend die Umsetzung einer wäßrigen Lösung eines cyclischen Ketons der Formel:

in der X, Z und n die oben definierte Bedeutung haben, mit 2 bis 5 Moläquivalenten N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thiocarbonyldiimidazol bei etwa 0ºC bis etwa 10ºC, gegebenenfalls Isolierung des intermediären Kondensationsprodukts, Erhitzung des erhaltenen Kondensationsprodukts auf 150ºC bis 200ºC und Isolierung des Produkts.

7. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 2, 3, 4 oder 5 zur Verwendung als Medikament.

8. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1, 2, 3, 4 oder 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Verstärkung der Kontraktionskraft des Herzmuskels oder zur Behandlung von Herzinsuffizienz.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach den Ansprüchen 1, 2, 3, 4 oder 5 in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.