DE2703652C2 - - Google Patents

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft rechtsdrehendes 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inon sowie dessen Additionssalze mit Säuren.
Unter diesen Additionssalzen mit Säuren kann man insbesondere diejenigen nennen, die mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, mit Carbonsäuren, wie Essigsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure, oder mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, gebildet werden.
Die Erfindung betrifft insbesondere das Hydrobromid des rechtsdrehenden 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inons.
Das 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inon ist eine in seiner racemischen Form bekannte Verbindung. Es kann beispielsweise nach dem in der FR-PS 15 50 956 angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung des rechtsdrehenden 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inons sowie von dessen Additionssalzen mit Säuren aufgefunden; dieses Verfahren ist ebenfalls ein Ziel der Erfindung.
Dieses Verfahren besteht darin, ein Säureadditionssalz, beispielsweise ein Hydrobromid, des dl-trans-1-(3-Methoxy-2-piperidyl)-2-propanons mittels linksdrehender 3-Hydroxy-7-methoxy-2,3a,4,5-tetrahydro-(3H)-benz-(e)-inden-1-carbon-säure zu spalten, das rechtsdrehende Isomere abzutrennen und dieses nach einem an sich bekannten Verfahren in das rechtsdrehende 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inon überzuführen.
Dieses bekannte Verfahren besteht darin, das Hydrobromid des trans-1-(3-Methoxy-2-piperidyl)-2-propanons in das Hydrobromid des trans-3-Brom-1-(3-Methoxy-2-piperidyl)-2-propanons durch Umsetzung mit Bromwasserstoffsäure gemäß dem in der US-PS 27 75 597 angegebenen Verfahren überzuführen, das Stickstoffatom des Piperidins mit der Allyloxycarbonylgruppe durch Einwirkung von Allylchlorformiat gemäß dem in J. Org. Chem. 20, Seite 118 bis 142 (1955) angegebenen Verfahren zu blockieren, um das 1-Allyloxycarbonyl-2-(ω-bromacetonyl)-3-methoxy-piperidin zu erhalten, das so erhaltene Produkt mit 6-Chlor-7-brom-3,4-dihydro-4-chinazolinon nach dem in der FR-PS 15 50 956 angegebenen Verfahren zu kondensieren, um das 7-Brom-6-chlor-3-[3-(1-allyloxycarbonyl-3-methoxy-2-piperidyl)-aceto-nyl]-4(3H)-chinazolinon zu erhalten, das so erhaltene Produkt der Einwirkung von Bromwasserstoffsäure gemäß dem in der FR-PS 15 50 956 angegebenen Verfahren zu unterziehen, um das Hydrobromid des 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inons zu erhalten, das so erhaltene Produkt durch Einwirkung eines basischen Mittels in das 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inon zu überführen und schließlich gewünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit Säuren gemäß üblichen Verfahren zu überführen.
Bei der Verwendung dieses Verfahrens, ausgehend von dem Hydrobromid des rechtsdrehenden trans-(3-Methoxy-2-piperidyl)-2-propanons, erhält man rechtsdrehendes 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inon.
Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren für die Spaltung verwendete Mittel, nämlich die linksdrehende 3-Hydroxy-7-methoxy-2,3a,4,5-tetrahydro-(3H)-benz-(e)-inden-1-carbon-säure entspricht der folgenden Formel:
Diese Säure ist ein bekanntes Produkt und kann insbesondere gemäß dem in der FR-PS 12 05 651 angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Produkte sind bekannte Produkte, und die können beispielsweise gemäß dem in J. Org. Chem. 20, Seite 118 bis 142 (1955) angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls als neues Zwischenprodukt das Hydrobromid des rechtsdrehenden trans-(3-Methoxy-2-piperidyl)-2-propanons.
Das racemische 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inon und dessen Additionssalze mit Säuren sind aufgrund ihrer sehr interessanten Anti-Kokzidien-Aktivität bekannte Produkte. Es wurde nun gefunden, daß das rechtsdrehende 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inon und dessen Additionssalze mit Säuren noch interessantere Eigenschaften besitzen: beispielsweise besitzt das Hydrobromid des rechtsdrehenden 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inons eine Anti-Kokzidien-Aktivität, die dreimal so stark ist wie diejenige der entsprechenden racemischen Verbindung, wobei sie gleichzeitig lediglich 1,8 mal toxischer ist, was durch die im experimentellen Teil nachfolgend verzeichneten Testergebnisse veranschaulicht wird.
Hätte man erwartet, daß die Toxizität mit der Anti-Kokzidien-Aktivität zunimmt, so ist es überraschend, daß diese Aktivität rascher zunimmt als die Toxizität. Dies ist wahrscheinlich auf eine Inhibierung des aktiven Isomeren durch das inaktive Isomere zurückzuführen. So können das rechtsdrehende 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inon und dessen Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als veterinärmedizinische Arzneimittel verwendet werden.
Insbesondere kann das Hydrobromid des rechtsdrehenden 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inons als veterinärmedizinisches Arzneimittel verwendet werden.
Diese Arzneimittel können insbesondere bei Geflügel, Schafen und Rindern zur Bekämpfung der Kokzidiose verwendet werden.
Die Erfindung betrifft auch veterinärmedizinische pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff das genannte rechtsdrehende Chinazolinon oder zumindest eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren enthalten.
Diese Zusammensetzungen werden vorzugsweise durch orale Verabreichung verwendet; sie können in Form von Pulvern, Tabletten, umhüllten Tabletten, Oblaten, Kapseln, Granulaten, Emulsionen oder Sirupen vorliegen.
Der oder die Wirkstoffe können in Excipienten eingebracht werden, die üblicherweise in diesen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen und pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die geeignete Dosierung liegt üblicherweise zwischen 0,5 und 10 Teilen Wirkstoff je Million der von dem Tier zu sich genommenen Nahrungsmittelmenge. Die Dosierung liegt somit beispielsweise zwischen 20 und 100 γ Wirkstoff bei einem Küken, das täglich zwischen 40 und 200 g Nahrung zu sich nimmt.
Das erfindungsgemäße rechtsdrehende Chinazolinon sowie dessen Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren werden sehr häufig in Nahrungsmittelzusammensetzungen eingebracht, die dann zumindest eines der vorstehend definierten Produkte gemeinsam mit einem für die tierische Ernährung geeigneten Nahrungsmittelgemisch enthalten. Das Nahrungsmittelgemisch kann gemäß der tierischen Species variieren: es kann Soja, Fleischnmehl, Proteinhydrolysate, Kopra- oder Erdnußkuchen, Melasse, Kleie, Mineralsalze etc. enthalten.
Die vorstehend definierten Nahrungsmittelzusammensetzungen enthalten beispielsweise 5 bis 50 Teile je Million bzw. ppm der vorstehend definierten Produkte.
Die Erfindung betrifft somit auch die vorstehend definierten Nahrungsmittelzusammensetzungen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 Herstellung des rechtsdrehenden 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inons Stufe A: Herstellung des Hydrobromids des rechtsdrehenden trans-(3-Methoxy-2-piperidyl)-2-propanons Stufe A₁: Herstellung des trans-(3-Methoxy-2-piperidyl)-2-propanons
Man bringt 500 g trans-(3-Methoxy-2-piperidyl)-2-propanon-hydrobromid in 500 cm³ Eiswasser ein. Man fügt zu der so erhaltenen Lösung 250 g Kaliumhydroxyd. Man extrahiert mit Methylenchlorid, vereinigt die organischen Phasen und trocknet sie. Man fügt 25 g Aktivkohle hinzu und filtriert. Man konzentriert unter vermindertem Druck und erhält 338,5 g trans-(3-Methoxy-2-piperidyl)-2-propanon in Form eines Öls, das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.
Stufe A₂: Additionssalz der linksdrehenden 3-Hydroxy-7-methoxy-2,3a,4,5-tetrahydro-(3H)-benz-(e)-inden-1-carbon-säure und des trans-(3-Methoxy-2-piperidyl)-2-propanons
Man bringt 240 g linksdrehendes 1 β-Hydroxy-3-carboxy-6-methoxy-9a -methyl-1,2,3α 8,9,9a-hexahydro-Δ 3(3a)-benz-(e)-inden in 10,5 l wasserfreies Aceton ein. Man fügt zu der erhaltenen Suspension 150 g des in Stufe A₁ hergestellten Produkts. Man beläßt die so erhaltene Lösung während 19 Stunden unter Rühren. Man saugt ab, wäscht und trocknet das erhaltene Produkt. Man erhält auf diese Weise nach der Reinigung 121,7 g des Säureadditonssalzes der linksdrehenden 3-Hydroxy-7-methoxy-2,3a,4,5-tetrahydro-(3H)-benz-(e)-inden-1-carbon-säure und des trans-(3-Methoxy-2-piperidyl)-2-propanons mit einem Schmelzpunkt von ca. 160°C.
Stufe A₃: Herstellung des rechtsdrehenden trans-(3-Methoxy-2-piperidyl)-2-propanons
Man bringt 100 g des in der vorstehenden Stufe (A₂) hergestellten Produkts in 200 cm³ entmineralisiertes Wasser ein. Man bringt darauf bei 0°C 50 g Kaliumhydroxydplätzchen ein. Man extrahiert mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridphasen und trocknet sie. Man filtriert. Man erhält eine klare Lösung, die man unter vermindertem Druck zur Trockne einengt. Man erhält auf diese Weise 38,7 g rechtsdrehendes trans-(3-Methoxy-2-piperidyl)-2-propanon.
Stufe A₄: Herstellung des Hydrobromids des rechtsdrehenden trans-(3-Methoxy-2-piperidyl)-2-propanons
Man bringt 38,7 g des in Stufe A₃ hergestellten Produkts in 160 cm³ einer Isopropanol-Lösung von Bromwasserstoffsäure mit einem Titer von 15,5 g Bromwasserstoffsäure je 100 cm³ ein. Man kühlt auf 20°C ab und beläßt 30 Minuten bei 20°C. Man saugt ab und wäscht mit Isopropanol und trocknet bei 40°C. Man erhält 50,4 g Hydrobromid des rechtsdrehenden trans-(3-Methoxy-2-piperidyl)-2-propanons vom F=196°C,
Stufe B: Hydrobromid des rechtsdrehenden trans-3-Brom-1-(3-methoxy-2-piperidyl)-2-propanons
Man arbeitet, wie es in der US-PS 27 75 597 angegeben ist. Man setzt das trans-1-(3-Methoxy-2-piperidyl)-2-propanon-hydrobromid mit einer 15%igen Bromwasserstoffsäure-Lösung in Essigsäure während 2 Stunden bei Raumtemperatur um. Nach dem Eindampfen zur Trockne unter Vakuum erhält man das Hydrobromid des rechtsdrehenden trans-3-Brom-1-(3-methoxy-2-piperidyl)-2-propanons vom F=143°C.
Stufe C: Linksdrehende 1-Allyloxycarbonyl-2-(ω-bromacetonyl)-3-methoxypiperidin
Man arbeitet wie in J. Org. Chem. 20 (1955), Seite 118 ff. angegeben: man löst das in Stufe B erhaltene Produkt in Chloroform. Man kühlt die Lösung mit Hilfe eines Eisbades ab und neutralisiert mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung. Man fügt Alkylchlorformiat zu. Man beläßt die Lösung in dem Eisbad während 1½ Stunden unter Rühren. Die Chloroformphase wird mit 1n-Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so linksdrehendes 1-Allyloxycarbonyl-2-(ω-bromacetonyl)-3-methoxypiperidin.
Stufe D: Linksdrehendes 7-Brom-6-chlor-3-[3-(1-allyloxycarbonyl-3-methoxy-2-piperidyl)-aceto-nyl]-4(3H)-chinazolinon
Man arbeitet wie in der FR-PS 15 50 956 angegeben. Man löst das in Stufe C erhaltene Produkt in 1,1n-Natriummethylat. Man fügt 6-Chlor-7-brom-3,4-dihydro-4-chinazolinon, gelöst in Methanol, zu. Man rührt das so erhaltene Gemisch während 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man dampft das Lösungsmittel ab, nimmt in Wasser auf und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet, dampft die Chloroformphasen ein und erhält linksdrehendes 7-Brom-6-chlor-3-[3-(1-allyloxycarbonyl-3-methoxy-2-piperidyl)-aceto-nyl]-4(3H)-chinazolinon vom F=112°C.
Stufe E: Hydrobromid des rechtsdrehenden 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inons
Man arbeitet wie in der FR-PS 15 50 956 angegeben. Man löst in einer 48%igen wäßrigen Bromwasserstoffsäure-Lösung das in Stufe D erhaltene Produkt. Man erwärmt während einer Stunde zum Rückfluß. Man dampft die erhaltene Lösung zur Trockne ein. Man erwärmt den Rückstand während 30 Minuten in Äthanol zum Rückfluß. Man filtriert und erhält das 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inon-hydrobromid.
Stufe F: Rechtsdrehendes 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inon
Man bringt das in Stufe E hergestellte Produkt in Methanol ein und fügt zu der erhaltenen Suspension eine methanolische Lösung von Kaliumhydroxyd (mit 10 g Kaliumhydroxyd je 100 cm³). Man behält das Rühren während 30 Minuten bei 20°C bei, wäscht mit Methanol, mit Wasser und trocknet. Man erhält so das rechtsdrehende 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inon vom F=205°C.
Beispiel 2 Beispiel für pharmazeutische Zusammensetzungen
Produkt von Beispiel 1, Stufe E   6 g Excipient auf der Basis von kohlensaurem Calcium, quantum satis für1000 g
Diese Zusammensetzung ist in einer Menge von 500 g je t fertiges Nahrungsmittel einzubringen.
Untersuchung der kokzidiostatischen Aktivität
Die kokzidiostatische Aktivität des Produkts von Beispiel 1, Stufe E (Produkt A) wurde im Vergleich mit derjenigen von 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inon (Produkt A-B) in der folgenden Weise untersucht. Man zieht während 14 Tagen Küken auf. Am 14. Tag wiegt man sie und verteilt sie auf 3 Gruppen von 13 Tieren. Man gibt ihnen eine Nahrungsmittelmenge, die A (1 ppm) enthält, oder eine Nahrungsmittelmenge, die A-B (3 ppm) enthält, oder eine Nahrungsmittelmenge, die kein Additiv enthält.
Am 15. Tag infiziert man die Küken mit Kokzidien Eimeria tenella.
Am 22. Tag wiegt man die Tiere und die verbliebene Nahrung.
Man entnimmt die Blinddärme und stellt die caecalen Verletzungen fest.
Man stellt fest:
  • 1) den Gewichtszuwachs (oder den Gewichtsverlust) der Tiere im Vergleich zu den Tieren, die das Produkt A-B erhalten haben;
  • 2) den Verbrauchsindex, d. h. die Menge an verbrauchtem Nahrungsmittel in Bezug auf die Gewichtszunahme; dieser Index ist um so höher, je stärker die Tiere erkrankt sind;
  • 3) die abgeschätzte Intensität der Verletzungen nach einem Maßstab, der sich von 1 bis 6 erstreckt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Schlußfolgerung:
Das Produkt A besitzt eine kokzidiostatische Aktivität, die ca. dreimal so stark ist wie diejenige des racemischen A-B.
Untersuchung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität bei oraler Verabreichung der Produkte A und A-B wurde an weiblichen Mäusen Swiss gemäß der Methode von Finney bestimmt.
Die in DL₅₀ ausgedrückten Ergebnisse (die DL₅₀ ist diejenige Dosis, die eine Mortalität von 50% bei den Tieren hervorruft) sind die folgenden:
Produkt ADL₅₀ = 3,7 mg/kg Produkt A-BDL₅₀ = 6,8 mg/kg
Schlußfolgerung:
Die akute Toxizität des Produkts A ist ca. 1,8 mal höher als diejenige des Produkts A-B.
Die Verwertung der Erfindung kann durch gesetzliche Bestimmungen, insbesondere durch das Futtermittelgesetz, beschränkt sein.

Claims (5)

1. Rechtsdrehendes 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inon sowie dessen Additionssalze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrobromid des dl-trans-(3-Methoxy-2-piperidyl)-2-propanons mittels linksdrehender 3-Hydroxy-7-methoxy-2,3a, 4,5-tetrahydro-(3H)-benz-(e)-inden-1-carbonsäure spaltet, das rechtsdrehende Isomere abtrennt und dieses letztere in das rechtsdrehende 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inon oder in eines seiner Additionssalze mit Säuren gemäß einem an sich bekannten Verfahren überführt.
3. Veterinärmedizinische pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff rechtsdrehendes 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inon oder zumindest eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren enthalten.
4. Nahrungsmittelzusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie rechtsdrehendes 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazol-inon oder zumindest eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gemeinsam mit einem für die tierische Ernährung geeigneten Nahrungsmittelgemisch enthalten.
5. Das Hydrobromid des rechtsdrehenden trans-(3-Methoxy-2-piperidyl)-2-propanons.
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