DE3133185A1

DE3133185A1 - "4h-1,2,4-triazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung"

Info

Publication number: DE3133185A1
Application number: DE19813133185
Authority: DE
Inventors: Francois 75009 Paris Clemence; Jean 94210 La Varenne Saint Hilaire Meier
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1980-08-22
Filing date: 1981-08-21
Publication date: 1982-04-08
Also published as: FI72971C; CA1208226A; AT378957B; PT73544B; US4727084A; OA07537A; AU543946B2; JPH0261463B2; NL8103903A; IT8149147A0; PH19890A; IT1171477B; LU83576A1; ES504887A0; PT73544A; ES8306730A1; ES8307227A1; GB2082581B; SE454173B; CH649994A5

Description

4H-1,2,4-Triazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung

und deren Verwendung

Die Erfindung betrifft neue 4H-1,2,4-Triazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Anwendung als Arzneimittel, diese enthaltende Zusammensetzungen und die erhaltenen Zwischenprodukte.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I

R₂

3 ^R4

(I)

worin H,., IL-,' -^x ^vai^^L ^/l» die gleich oder verschieden sein können, und in beliebiger Stellung an den Benzolringen vorliegen, ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Rest OAIk,,, worin Alk,, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, einen Rest KHp, NHAIk₂, worin AIk₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, einen Rest

Alk¹,
/3

N-AIk^ , worin AIk^ und Alk¹^^ die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, ein Halogenatom, einen Rest Ci¹-, oder einen Rest NO₂ darstellen, oder R. und R₂ und/oder R, und R^ miteinander einen Methylendioxyrest bilden, R ein Wasserstoff atom, einen Rest AIk^, wobei AIk^, einen Alkylrest

mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen darstellt, einen Rest -OH₂CO₂H oder -CH₂CO₂AIk₅, wobei AIk₅ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt, sowie deren Additionssalze mit Säuren.

Unter den Additionssalzen mit Säuren kann man solche nennen, die mit Mineralsäuren bzw. anorganischen Säuren gebildet werden, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure oder Hemibernsteinsäure.

Wenn R, R,,, R₂, R? und R^. einen Alkylrest darstellen, handelt es sich vorzugsweise um den Methyl-, Ithyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylrest.

, AIk₂, Alk,, Alk¹,, AIk^ und AIk₁- stellen vorzugsweise einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylrest dar. . "

Wenn R^, R₂, R₅ und R^ ein Halogenatom darstellen, handelt es sich um ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom und vorzugsweise um Chlor oder Brom.

Unter den Verbindungen der Formel I seien insbesondere genannt die Verbindungen der Formel I¹

N—N₁

(I)

3 ^R4 -

worin E_x,, R

vorstehend definiert sind, R¹

einen Rest AIk^, wobei AIk^ einen Alkylrest mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen darstellt, einen Rest -CH₂CO₂H oder -CHpCO₂AIkC, wobei Alke einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten, sowie deren Additionssalze mit Säuren.

Unter den Verbindungen der iOrmel I¹ seien insbesondere genannt die Verbindungen der !formel I"

(if

worin

R'

<ü^e gleich oder verschieden

sein können, und sich in beliebiger Stellung an den Benzolringen befinden, identisch sind mit den vorstehenden Resten

R_-1, Ro, R? und R», wobei R^, R

und R^, jedoch nicht

alle gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen können, R¹ wie vorstehend definiert ist, sowie deren Additionssalze mit Säuren.

Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, I' oder I", für die R oder R¹ einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Rest -CH₂CO₂H oder -CH₂CO₂ worin AIk₁- 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, bedeutet sowie deren Additionssalze mit Sauren.

Insbesondere betrifft die Erfindung, die Verbindungen der Formel"I, I¹ oder I", worin R oder R¹ einen Äthylrest darstellt sowie deren Additionssalze mit Säuren.

Unter den "bevorzugten erfindungsgemaßen Verbindungen kann man auch die Verbindungen der Formel I, I¹ oder I" nennen, für die IL oder R¹,. ein Wasserstoff atom darstellt, sowie deren Additionssalze mit Säuren, solche, worin R^ ^od(3r R'2 einen Rest OAIk. in beliebiger Stellung an dem Benzolring und insbesondere einen Methoxyrest in 4-Stellung bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säuren. Man kann auch die Verbindungen nennen, worin R, oder R'* ein Wasserstoffatom darstellt und R^. oder RV einen Methoxyrest, ein Chloratom, einen Rest CF^, einen Methylrest oder einen Rest NO^ in beliebiger Stellung an dem Benzolrest, darstellt, sowie deren Additionssalze mit Säuren, und insbesondere die Verbindungen, worin R^ oder R¹^ einen Methoxyrest in 4-Stellung bedeutet und R^ oder R¹^ wie vorstehend definiert ist, sowie deren Additionssalze mit Säuren.

Insbesondere betrifft die Erfindung die Verbindungen, deren Herstellung nachstehend im experimentellen Teil angegeben wird.

Als bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung kann man Verbindungen nennen, die in den Beispielen 1, 25 und 28 hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I, sowie deren Salze, weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf und sie besitzen insbesondere eine ausgeprägte anageltische Wirksamkeit.

Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der Verbindungen der Formel I, sowie von deren Additionssalzen mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren, in der Therapie.

J I JJ I öS

Die Erfindung "betrifft daher insbesondere als Arzneimittel die Verbindungen der Formel I, wie vorstehend definiert, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren.

Insbesondere betrifft die Erfindung als Arzneimittel die Verbindungen der Beispiele 1, 25 und 28, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können bei der Behandlung von Muskelschmerzen (Muskel-Algien), Gelenkschmerzen oder Nervenschmerzen, sowie Zahnschmerzen und von Migränen sowie bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen verwendet werden.

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktives Prinzip die vorstehend genannten Arzneimittel enthalten.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf buccalem bzw. oralem, rektalem oder parenteralem Weg, oder auf lokalem Wege durch topische Anwendung auf die Haut und die Schleimhäute verabreicht werden.

Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und als pharmazeutische Formen vorliegen, die in der Humanmedizin üblich sind, beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten, Gelkügelchen, Granulate, Suppositorien, in^jizierbare Präparate, Salben, Cremes, Gels und Aerosolpräparate; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Das wirksame Prinzip kann in üblicher Weise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Excipienten eingearbeitet werden, wie Talkum, Gummi arabikum, Lactose,

Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Vehikel, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Benetzungsmittel, Dispergiermittel oder Emulgiermittel, Konserviermittel.

Die Dosierung variiert in Punktion des Verabreichungswegs, der zu behandelnden Erkrankung und des zu behandelnden Patienten.

Beim Erwachsenen kann sie beispielsweise von 50 mg bis 2 g wirksames Pinzip pro Tag bei oraler Verabreichung variieren.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, sowie von deren Salzen, das darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel II

(II)

worin R^, Ro ^un<^ -^ ^w^^e vorstehend, definiert sind, der Einwirkung einer Verbindung der Formel III

(III)

worin R, und R^ wie vorstehend definiert sind, in Anwesenheit

J Ί ό 6 Ί 8 b

eines Entwässerungsmittels unterzieht, unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel I

die man gegebenenfalls der Einwirkung einer Säure zur Bildung des Salzes unterzieht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Entwässerungsmittel PhosphortriChlorid oder Phosphorsäureanhydrid.

Die Verbindungen der Formel IX, die als Ausgangsprodukte verwendet werden, sind allgemein bekannte Verbindungen, die hergestellt werden können nach dem von Horwitz et al. in J. Org. 3£, 194-201 (1954) beschriebenen Verfahren, wobei man eine Säure der Formel

oder ein funktionelles Derivat dieser Säure mit einer Verbindung der Formel RCONHNH₂," wobei R^, R₃ und R ihre vorstehende Bedeutung beibehalten, reagieren läßt.

Bestimmte Verbindungen der Formel II sind neu, beispielsweise, das 2(i-0xopropyl)-hydrazid der 4-Methoxybenzoesäure, das 2(i-Oxobutyl)-hydrazid der 4-Methoxybenzoesäure, das

2(1-0xopentyl)-hydrazid der 4—Methoxybenzoesäure, das 2(i-0xo-2-methylpropyl)-hydrazid der 4-Methoxy'benzoesäure, das 2(1~0xopropyl)-hydrazid der 4—Chlorbenzoesäure, das 2(1-0xopropyl)-hydrazid der 3>4-Methylendioxybenzoesäure, und das 2(1-*0xopropyl)-hydrazid der 3>4—Dimethoxybenzoesäure, und die Erfindung betrifft daher auch diese Verbindungen als industrielle neue Verbindungen und insbesondere als Zwischenprodukte, die benötigt we-rden zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Ein Gegenstand der Erfindung ist auch eine Variante des vorstehend beschriebenen Verfahrens, die darin besteht, daß man eine Verbindung der Pormel IV

S ·

(IV)

worin E^, Bg, ^* ¹^ R4. wie vorstehend definiert sind, auf Hydrazin einwirken läßt unter Bildung einer Verbindung der Formel V

(V)

die man

entweder der Einwirkung einer Säure oder eines funktionellen Derivats der Säure XCOpH unterzieht, worin X ein

j ό ι

Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen "bedeutet, unter Bildung der Verbindung der Formel VI

r:

(VI)

die man durch Erwärmen cyclisiert, zur Herstellung der Verbindung der Formel I^:

■ R

N N

⁽V

entsprechend einer Verbindung der Formel I, worin E^, Ep, E, und E^ wie vorstehend definiert sind und X ein Wasserstoffatom oder einen Eest AIk^, wie vorstehend definiert, bedeutet, und die Verbindung der Formel I. gegebenenfalls der Einwirkung einer Säure zur Bildung des Salzes unterzieht,

oder der Einwirkung einer Verbindung der Formel VII

Il

HaI-C-CH₂-CO₂-AIk₅

(VII)

worin Hai ein Halogenatom darstellt und Alk,- wie vorstehend definiert ist, unterzieht zur Bildung der Verbindung der Formel Ig

entsprechend einer Verbindung der Formel I, worin R^, E₀, E₂ und E,. wie vorstehend definiert sind und E¹

c. 5 steinen Eest -CHoCO₂-AIkc j worin Alk(- wie vorstehend definiert ist, bedeutet und die Verbindung der Formel I_B gegebenenfalls der Einwirkung einer Säure unter Bildung des Salzes unterzieht, das man gegebenenfalls der Einwirkung eines sauren Hydrolysemittels unterzieht unter Bildung der Verbindung der Formel Iq

2 ^C02^H

entsprechend einer Verbindung der Formel I, worin I Ep, E₇. und E^ wie vorstehend definiert sind, und E

313-318b

einen Eest -CH-CO-H bedeutet, und die Verbindung Iq gegebenenfalls der Einwirkung einer Säure unter Bildung des Salzes unterzieht.

Bei einer bevorzugten Durchführungsform. der Erfindung ist ^das funktioneile Derivat der Säure XCOoH, das verwendet wird, ein Anhydrid, ein Ester oder ein Säurehalogenid, beispielsweise ein Säurechlorid,

ist Hai ein Chloratom,

ist das saure Hydrolysemittel Chlorwasserstoffsäure.

Es versteht sich,, daß man an den Substituenten IL, Ep, E^ und E^, einer her gestellten Verbindung der Formel I übliche Änderungen durchführen kann. Beispielsweise kann man ein Hydroxyl veräthern oder verestern, eine O-Alkylgruppe oder O-Acylgruppe spalten unter Erzielung einer Hydroxylgruppe, die NO^-Gruppe in eine NHo^-^¹¹¹¹PP^e oder eine !!(Alkyl)--Gruppe umwandeln. Beispiele für derartige Modifikationen werden nachstehend im experimentellen Teil gegeben.

Die bei der Durchführung des Verfahrens erhaltenen Zwischenprodukte sind neue Verbindungen und ein Gegenstand der Erfindung sind daher als neue chemische Produkte und insbesondere als Zwischenprodukte, die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigt werden,, die Verbindungen der Formeln V und VI.

Die Verbindungen der Formel IV:

sind Verbindungen, die nach, dem in Ann- Chem. 716, 209-211 (1968) angegebenen Verfahren zur Herstellung von 4—Methoxy-4'-nitrothiabenzanilid, hergestellt werden können, wobei man eine Verbindung der Formel

Hai

worin IL und

vorstehend angegebenen Bedeutungen

beibehalten und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel

WUX-JLIi sx-, uiiu xv^ ihre vorstehend angegebene Bedeutung beibehalten, reagieren läßt unter Bildung der Verbindung der

worin IU und Formel

die man der Einwirkung von Phosphorpentasulfid (PpSc-) in Anwesenheit eines tertiären Amins, beispielsweise von Pyridin, unterzieht unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel IV.

3Ί33185

Unter den Verbindungen der Formel IV befindet sich eine neue Verbindung, d. h. das 4-Dirnethylamino-4*-methoxythiobenzanilid und stellt als neues chemisches Produkt und insbesondere als Zwischenprodukt, das zur !Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigt wird, einen der Gegenstände der Erfindung dar.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken. ·

Beispiel 1

3,4-Bis (4-methoxyphenyl)-5-äthyl-4-H-1,2,4-triazol

Man fügt unter inerter Atmosphäre tropfenweise während 50 Minuten eine Lösung von 4,4 cm-' Phosphortrichlorid in 50 cnr o-Dichlorbenzol zu einer Lösung von 33,2 g Anisidin in 100

7. Q

cnr o-Dichlorbenzol. Man erwärmt auf 90 bis etwa 100 C, hält 15 Minuten bei dieser Temperatur und fügt 10 g des 2(1-0xopropyl)-hydrazids der 4-Methoxybenzoesäure zu. Man bringt das Reaktionsgemisch auf 200 ⁰C und hält unter Rückfluß des Dichlorbenzols während 3 Stunden. Man läßt abkühlen. Man gießt auf Eis, säuert mit 50 cnr 2 n-Chlorwasserstoffsäure an, fügt Wasser und Äther zu. Man rührt, dekantiert, wäscht mit Äther, behandelt die erhaltene wäßrige Lösung mit Aktivkohle und filtriert. Man fügt tropfenweise eine konzentrierte Natriumhydroxidlösung zu. Man filtriert und trocknet die erhaltene Ausfällung. Man erhält so 10,75 S des gewünschten Produkts vom Fp. 124-125 °C.

ί?®£5£β,ΐΐΗη£1_2_£ΐΐ0χο2£θ£νΐ)-^ά^

Man vermischt 20 g des Hydrazide der 4-Methoxybenzoesäure (hergestellt nach dem in Beilstein 10 I 78 beschriebenen

Verfahren) und 75 cur Propionsäureanhydrid. Man bringt das Gemisch auf 70 ⁰C und hält 15 Minuten bei dieser Temperatur. Man vertreibt überschüssiges Anhydrid, nimmt den Rückstand in Petroläther (Kp. 60°-80 ⁰C) auf, kühlt mit Eis und filtriert. Man erhält so 25,4- g des gewünschten Produkts vom Pp. ⁰

Beispiel 2

Hydrochlorid von 3,4— Bis(4-methoxyphenyl)-^-äthyl-4H-1,2,4-triazol

Man löst 5 g des in Beispiel 1 hergestellten Produkts in 5 cnr Äthanol in Anwesenheit von 2,9 cnr einer 5»9 n-Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthanol. Man rührt und fügt Isopropyläther zu. Man hält 24 Stunden unter Rühren, filtriert, teigt mit Isopropyläther an und trocknet unter verringertem Druck. Man gewinnt so 4,4 g des gewünschten Produkts.

Beispiel ff

3-Äthyl-5(4-methoxyphenyl)-4-(2-methylphenyl)-4H-1,2,4- ■ triazol

Man arbeitet wie in Beispiel 1,^:ausgehend von 4,4 cm^ Phosphortrichlorid, 150 ciir o-Dichlorbenzol, 28,8 cm"^ o-Toluidin und 10 g 2(i-0xopropyl)-hydrazid der 4-Methoxybenzoesäure. Man erhält 7,4 g des gewünschten Produkts vom Pp. 118 ⁰C.

Beispiel 4

3-Ä^:thyl-5 (4-methoxyphenyl) -4 /*3- (trif luormethyl) -phenylJ 4H-1,2,4-triazol """ ' ^: ~ '

Man arbeitet wie in Beispiel 1 ausgehend von 43,11 S m-Trifluormethylanilin, 150 cur o-Dichlorbenzol, 4,4 cur Phosphortrichlorid und 10 g 2(i-0xopropyl)-hydrazid der 4-Methoxybenzoesäure und erhält 6,65 g des gewünschten Produkts vom Fp. 140 ⁰C.

Beispiel 5

4C4-Chlorphenyl)-3-äthyl-5 (4^-methoxyphenyl )-4H-1,2,4-triazol

Man arbeitet wie in Beispiel 1 ausgehend von 34,14 g p-Chloranilin, 150 cm^ o-Dichlorbenzol, 4,4 car Phosphortrichlorid und 10 g 2(1-0xopropyl)-hydrazid der 4-Methoxybenzoesäure und erhält 8,2 g des gewünschten Produkts vom Fp. 175-176 ⁰C.

Beispiel 6

3-Äthyl-5(4-meth03cyphenyl)-4-phenyl-4II-1,2,4-triazol

Man erwärmt unter inerter Atmosphäre während 2 Stunden bei 160 G 15 g 2(1-0xopropyl)-hydrazid der 4-Ilethoxybenzoesäure, 22,5 g Phosphorsäureanhydrid und 200 eier Anilin. Man destilliert das Maximum des Anilins unter verringertem Druck. Man nimmt den Rückstand in einem Gemisch von Ither und ammoniakalischem V/asser auf. Man trennt die wäßrige Phase ab und wäscht die ätherische Phase mit Wasser. Man trocknet

und "bringt zur Trockene. Man kristallisiert um, wobei man in einem Gemisch von 600 cbt Cyclöhexan und 150 cnr Benzol umkristallisiert. Man behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft auf etwa 250 cm . Man läßt kristallisieren und gewinnt so 10 g des gewünschten Produkts vom Fp. 118 ⁰C.

Beispiel 7

Hydro chlorid von 3-Ä"thyl-5(4-metho:icyphenyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol

Man löst 5»1 g des in Beispiel 6 hergestellten Produkts in 5,1 cnr Äthanol. Man fügt 2,85 cnr einer 6,4 n-Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthanol und anschließend Isopropyläther zu. Man filtriert, teigt mehrere Male mit Isopropyläther an und trocknet. Man kristallisiert das erhaltene Produkt um, wobei man es in 350 cnr Tetrahydrofuran löst. Man filtriert zur Entfernung unlöslicher Anteile und verdampft das Tetrahydrofuran dann bis auf 75 cm*. Man läßt abkühlen und kühlt mit Eis. Man filtriert, wäscht mit Tetrahydrofuran und trocknet. Man gewinnt 3,3 g des gewünschten Produkts vom Pp. etwa 150 °C (Zers.).

Beispiel 8

3(4-Methoxyphenyl)-4-phenyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol

Man arbeitet wie in Beispiel 1 ausgehend von 26,3 cur Anilin, 150 cnr o-Dichlorbenzol, 4,65 cnr Phosphortrichlorid und 10 g N(4-Methoxybenzoyl)-N'-(acetyl)-hydrazin, hergestellt nach dem in J. Org. 1£, 194-201 (1954) beschriebenen Verfahren und erhält 7»1 g des gewünschten Produkts vom Fp. 140-141 ⁰C.

J I J J Ί b b - Afc-

Beispiel 9

5 (4-Methoxypheny'l) -4-phenyl-4H -1,2,4-triazo1

Man arbeitet wie in Beispiel 1 ausgehend von 28,2 cur Anilin, 150 cur o-Dichlorbenzol, 4,95 cnr Phosphortrichlorid und 10 g N-Anisoyl-IT'-formylhydrazin, hergestellt nach dem in Ann. 512, 250 (193^) beschriebenen Verfahren und erhält 7 g des gewünschten Produkts vom Fp. 139-14-0 ⁰C.

Beispiel 10
3-lthyl-5(4-methoxyphenyl)-4-(4-nitrophenyl)-4H-1,2,4-triazol

Man erwärmt ein Gemisch von 10 g 4-Methoxy-4'-nitrothiobenzanilid, hergestellt nach dem in Ann. Chem. 716, 209-211 (1968) beschriebenen Verfahren, 100 cnr Äthanol und 15 cm-⁵ Hydrazinhydrat unter Rückfluß. Man läßt auf Raumtemperatur zurückkehren. Man saugt ab, wäscht das Äthanol und trocknet unter verringertem Druck bei 80 ⁰C. Man erhält 7»9 g des gewünschten Produkts vom Pp. 104 ⁰C.

Man fügt langsam 0,65 cur Propionsäureanhydrid in eine Suspension von 1,4 g des in der Stufe A hergestellten Produkts, 14 cnr wasserfreiem Benzol und 0,4 cnr Pyridin. Man rührt 30 Minuten. Man saugt ab, wäscht mit Benzol und erhält 1,45 g des gewünschten Produkt vom Fp. 200 ⁰C.

Man erwärmt 1,2 g des in der Stufe B erhaltenen Produkts auf 250 bis 300 ⁰C. Man läßt abkühlen, wenn die Gasentwicklung beendet ist. Man wäscht mit Äthanol, saugt ab und trocknet das erhaltene Produkt. Man erhält 0,9 g des gewünschten Produkts vom Fp. 178 ⁰C.

Beispiel 11

3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-^-propyl-4H-1,2,4-triazol

Man vermischt eine Lösung von 31»27 g Anisidin in 100 ml Dichlorbenzol und eine Lösung von 4,1 cnr Phosphortrichlorid in 50 ml Dichlorbenzol. Man bringt das Keaktionsgemisch während 5 Minuten auf 100 ⁰C und hält 15 Minutenbei dieser Temperatur. Man fügt anschließend 10 g 2-(1-0xobutyl)-hydrazid der 4-Methoxybenzoesaure zu, und bringt während 15 Minuten zum Sieden. Man hält 3 Stunden unter Sieden, kühlt auf. 60 ⁰C ab und gießt auf Eis. Man filtriert, dekantiert das Piltrat, extrahiert die organische Phase mit Chlorwasser- . stoffsäure und Wasser. Man behandelt mit Aktivkohle, filtriert und fügt anschließend Natronlauge bis zum pH-Wert 5 zu. Man filtriert die erhaltene Ausfällung, löst sie in 190 ml Methylenchlorid, trocknet sie, filtriert und vertreibt das Lösungsmittel. Man gewinnt so 8,99 S des gewünschten Rohprodukts, das man aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält nach dem Trocknen 7»45 g des gewünschten Produkts vom Pp. 125-126 ⁰C.

^Ci-O^^^
Ausgangs2rodukt des Beisp_iels_11

Man vermischt 12,95 g des Hydrazids der 4-Methoxybenzoesäure

ό ϊόό Ι

und 150 cur Toluol. Man fügt 15₅6 cm-⁵ wasserfreies Triäthylamin zu. Man fügt anschließend eine Lösung von 8,56 cm^ Butyrylchlorid in 25 cnr Toluol zu. Man hält das Reaktionsgemisch, unter Rühren während 16 Stunden bei Kaumtemperatur. Man fügt 50 cnr Wasser zu, rührt 2 Stunden, saugt ab, wäscht 'mit Wasser und trocknet die erhaltenen Kristalle. Man erhält so 15j85 S äes gewünschten Produkts vom Fp. 13Ο ⁰C.

Beispiel 12

3-Äthyl-4- (3,4— dimethoxyphenyl·)-^- (4-methoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazol

Man arbeitet wie zur Herstellung von 3,4--Bis-(4~methoxyphenyl)-5-propyl-4H-1,2,A~triazol (vgl. Beispiel 11) ausgehend von 41 g Veratrilamin, 4,4 cxa/ Phosphortrichlorid und 10 g 2-(i-0xopropyl)-hydrazid der 4-Methoxybenzoesäure und erhält 19,4 g des Rohprodukts, das man aus Ithylacetat und anschließend aus Toluol umkristallisiert unter Bildung des gewünschten Produkts vom Fp. 150 ⁰C.

Beispiel 13

3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-5-butyl-4H-1,2,4-triazol

Man arbeitet wie in Beispiel 11 ausgehend von 29,52 g p-Anisidin, 3 j85 cnr Phosphortrichlorid und 10 g 2-(i-0xopentyl)-hydrazid der 4-Methoxybenzoesäure und erhält 7»77 S Rohprodukt, das man aus Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von 4,74 g des gewünschten Produkts vom Fp. 94 ⁰C.

Man bringt unter Rühren 9>8 cm* VaIerylChlorid in eine Lösung von 12,4-5 g des Hydrazids der 4-Methoxybenzoesäure und 4-0 cnr Pyridin ein. Man hält das Keakt ions gemisch 16 Stunden unter Rühren, fügt 2 g Eis zu und rührt 15 Minuten zur Zerstörung des überschüssigen Säurechlorids. Man fügt Wasser zu, rührt 30 Minuten im Eisbad, filtriert, teigt die Kristalle an und trocknet sie. Man gewinnt 17»5 S ^des gewünschten Produkts vom Pp. 112 ⁰G.

Beispiel 14

H,N-Dimethyl-4-C g-äthyl-5-(4-methoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazo1-4~yl]-b enzο1amin

Man rührt in Anwesenheit von Wasserstoff 9>7 g J-Ithyl-'5""(4-methoxyphenyl)-4-(4-nitrophenyl)-4H-1,2,4-triazol, 400 cnr⁵ Methanol und 50 cnr⁵ formaldehyd (37 %) und 1,5 g Platinoxid» Man fügt am Ende einer Viertelstunde 1,5 g Platinoxid zu und anschließend während 1 Stunde 9j7 g 9»8 % Palladiumauf-Kohle. Man filtriert, wäscht mit Methanol und vertreibt das Lösungsmittel unter verringertem Druck. Man erhält 12,3 & des Produkts, das man an Siliziumdioxid chromatografiert (Eluiermittel; Methylenchlorid-Methanol, 9;1)· Man gewinnt 8,8 g öl, zu denen man 4 cnr Äthylacetat fügt. Man läßt 16 Stunden stehen. Man saugt die erhaltenen Kristalle ab, wäscht sie und trocknet sie. Man erhält 3_S9 S Produkt vom J¹Pc 136 ⁰C.

Beispiel 15

4-[ 3-Äthyl-5-(4-methoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazol-4-ylJ -benzol amin

Man fügt auf einmal eine Lösung von 23 g Zinn(II)-chlorid

J I ό ό I Ö

und 20 cm·⁵ konzentrierte Chlorwasserstoff säure in eine Lösung von 10 g 3-Äthyl-5-(4-metlioxyphenyl)-i|—(4-nitrophenyl)-4-H-1,2,4-triazol und 50 cm-^ konzentrierte Chlorwasserstoffsäure. Man rührt kräftig während 2 Stunden. Man filtriert und wäscht mit 1 η-Chlorwasserstoffsäure. Man gießt die erhaltene Ausfällung in eine wäßrige 5 n-Natriumhydroxidlösung. Man rührt 2 Stunden. Man erhält weiße Kristalle, die man filtriert, wäscht und "bei 110 ⁰C unter verringertem Druck trocknet. Man erhält so 12,5 g Kristalle, die man in siedendem Toluol löst. Man filtriert den unlöslichen Anteil und kühlt das Filtrat 16 Stunden mit Eis. Man saugt ab, trocknet und erhält 3,8 g Kristalle vom Fp. 216 ⁰C.

Beispiel 16

5-(^-Metho3cyphenyl)-4-phenyl-4H-1,2 ,^-triazol-g-äthylacetat

Man löst 10 g ^-Methoxy-N-phenylbenzol-carbohydrazonamid (Synthesis, 360-1979) und 6,2 cm^ Triäthylamin in 50 cur⁵ Tetrahydrofuran. Man kühlt auf 0 ⁰C,+ 5 ⁰C und fügt tropfenweise eine Lösung von 5>76 cnr Athyl-chlorformylacetat in 20 cnr Tetrahydrofuran zu. Man filtriert zur Entfernung des Triäthylamin-hydroChlorids. Man verdampft das Tetrahydrofuran bei 4-0 ⁰C unter verringertem Druck. Man nimmt den Rückstand in 50 cm^ Toluol auf, bringt einige Minuten zum Sieden und beläßt 16 Stunden bei 0 ⁰C, + 5 ⁰C. Man filtriert und erhält 9,2 g des gewünschten Produkts vom ϊρ. 13Ο-Ι3Ι ⁰C.

Beispiel 17

5-(4-Methoxyphenyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-essigsäure

Man rührt unter Argon bei 60 ⁰C während einer halben Stunde 4 g Äthyl-5-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-acetat,

10 cm^ 2 η-Natriumhydroxid und 20 cnr Äthanol. Man verdampft den Alkohol bei 40 ⁰C unter verringertem Druck und fügt zu der wäßrigen Lösung 9 »9 cm* 2 η-Chlorwasserstoffsäure. Man hält 16 Stunden bei 0, + 5 ⁰C. Man filtriert, teigt mehrere Male mit Eiswasser an, um die Chloride zu entfernen und trocknet bei Raumtemperatur unter Vakuum bei 0,66 bis 1,33 mbar. Man erhält 3»6 g Produkt.

Analyse; C₁₇H₁₇N₅O^ Molekulargewicht: 309,31 berechnet: C = 62,37 H = 5,24 N = 12,84 % gefunden: C = 62,7 H * 5,2 N = 13,1 % .

Beispiel 18

Äthyl-4,5-Ms-(4-methoxyphenyl)-4H~1,2,4~triazol-3-acetat

A) Man erwärmt unter Rückfluß eine Lösung von 20 g 4-Methoxy-N~(4-methoxyphenyl)-benzol-carbothioamid (Beilstein B-494) in 120 cur Äthanol. Man fügt 20 cnr Hydrazinhydrat zu. Man erhält eine homogene Lösung und es entwickelt sich rasch Schwefelwasserstoff. Nach beendeter Entwicklung hört man auf zu erwärmen, fügt Wasser zu, filtriert und verdampft das Äthanol. Man extrahiert das unlösliche gummiartige Produkt, das sich gebildet hat, mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und vertreibt die Lösungsmittel unter verringertem Druck, wobei man auf mindestens 30 bis etwa 35 °C erwärmt.

B) Man bringt das unter A) erhaltene Produkt in 350 cm-⁵ Tetrahydrofuran ein und fügt 13,7 cnr Triäthylamin zu. Man fügt 9,9 cnr Äthylchlorformylacetat in 20 cm* trockenem Tetrahydrofuran zu. Man rührt 1,5 Stunden bei 21 ⁰C, filtriert, wäscht den unlöslichen Anteil mit Tetrahydrofuran

O I O O 10

-.32-

und bringt unter verringertem Druck unter Erwärmen auf 30 bis 35 ⁰C zur Trockene. Man löst das zurückbleibende gummiartige Material in 200 cm* Toluol, hält 20 Minuten unter Rückfluß und vertreibt das Lösungsmittel unter verringertem Druck. Man gewinnt 25,636 g Produkt. Man trituriert dieses Produkt mit Äther, kühlt 1 Stunde mit Eis, saugt ab, wäscht die Kristalle mit sehr wenig Äther und trocknet. Man gewinnt 20,285 g Produkt vom Ip. 144-⁰C.

C) Man löst das in B) erhaltene Produkt in 250 cur Äthylacetat, behandelt unter Rückfluß und konzentriert unter Atmosphärendruck bis auf 50 cm·'. Man kühlt mit Eis, saugt ab und wäscht die erhaltenen Kristalle mit Äthylacetat. Man trocknet bei 100 ⁰C unter verringertem Druck und gewinnt 16,28 g des gewünschten Produkts vom Ip. 156 ⁰C.

Beispiel 19

3- (1-Methyläthyl)-4,5-bis-(4-methoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazol

Man bringt während 20 Minuten eine Lösung von 4,4 cnr Phosphortrichlorid und 50 cnr wasserfreiem o-Dichlorbenzol

■z

in eine Lösung von 31»6 g p-Anisidin und 100 cnr o-Dichlorbenzol ein. Man erwärmt das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 110 ⁰C. Man läßt auf 50 ⁰C zurückkehren und fügt 10 g des 2-(i-0xo-2-methylpropyl)-hydrazins der (4-Methoxy)-benzoesäure zu. Man hält 3 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt die Reaktionslösung auf 60 ⁰C ab und gießt sie auf ein Gemisch von Eis und 2 n-Chlorwasserstoffsäure. Man rührt eine halbe Stunde und filtriert. Man extrahiert das iiltrat erneut mit Äther und filtriert es. Man bringt die erhaltene klare Lösung auf den pH-Wert 5 durch Zusatz von konzentriertem Natriumhydroxid. Man rührt 30 Minuten, saugt die erhaltene

Ausfällung ab₅ wäscht sie mit Wasser und trocknet sie» Man erhält 1358 g eines Produkts ₅ das man aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält so 8 g des gewünschten Produkts vom Pp. 162 ⁰C₀

Man "bringt eine Lösung von 14,2 cnr Isobutinylchlorid und 20 cnr Tetrahydrofuran in eine Lösung von 20 g des Hydrazide der 4~Methoxybenzoesäure₅ 200 cnr Tetrahydrofuran und 33 9 5 cur Triäthylamin ein» Man rührt die erhaltene Suspension 3 Stunden bei Umgebungstemperatur, fügt 100 cnr Wasser zu und extrahiert mit Methylenchlorid.„ Man vertreibt die Lösungsmittel unter verringertem Druck» Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 15,7 S des gewünschten Produkts vom Pp₀ 162 ⁰C₀

Beispiel 20

3-lthyl-4~(4~chlorphenyl)°5-'(4~methoxyphenyl)-4H~1,2,4-triazol

Man arbeitet wie vorstehend beschrieben ausgehend von p-Anisidin und dem 2-(i-0xopropyl)-hydrazid der 4-=Chlorbenzoe säure und erhält das gewünschte Produkt vom Pp» 162 ⁰G=

iiHSS_5S_gg22y_ ^-Chlorbenzoesäure

Man fügt während man die Temperatur unter 50 ⁰G hält 4₉78 cm Propionylchlorid in eine Lösung von 8,525 g des Hydrazids der 4~Chlorbenzoesäure und 25 cnr wasserfreiem Pyridin» Man

J I JJ

- sr-

rührt die ßeaktionslösung 15 Stunden "bei Umgebungstemperatur. Man fügt Eis während 15 Minuten zu, um überschüssiges Säurechlorid zu zerstören und fügt dann nach und nach 125 cnr destilliertes Wasser zu. Es tritt eine Ausfällung auf. Man rührt 30 Minuten bei 0, + 5 ⁰Cj filtriert, wäscht die Ausfällung mit Wasser und trocknet unter verringertem Druck bei 90 ⁰C. Man gewinnt 9,21 g Produkt vom Pp. 201 ⁰C. Man kristallisiert das erhaltene Produkt aus Äthanol um und gewinnt 6,77 S des 2-(1-Oxopropyl)-hydrazide der 4~Chlorbenzoesäure vom Fp. 206 ⁰C.

Beispiel 21

3-(3 j 4-Methylend ioxyphenyl)-5-äthyl-4- (4-methoxyphenyl)-4-H-1,2,4-triazol

Man arbeitet wie vorstehend beschrieben ausgehend von Anisidin und dem 2~(1-0xopropyl)-hydrazid der 3i4-Methylendioxybenzoesäure und erhält das gewünschte Produkt, das man aus absolutem Alkohol umkristallisiert; Fp. 197 °C.

Man rührt 30 Minuten bei etwa 70 ⁰G eine Lösung von 23 g des Hydrazide der 3*4—Methylendioxybenzoesäure (J. Org.Chem. 20, 1955 - 855), 60 cm-⁵ Propionsäureanhydrid und 50 cur Pyridin. Man gießt die erhaltene Lösung auf Eis, saugt ab, wäscht die Ausfällung mit Wasser -und trocknet unter verringertem Druck bei 90 C. Man gewinnt 30,7 g Produkt vom Fp. 138 ⁰C, das man aus Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von 24,1 g des gewünschten Produkts vom Fp. 158 ⁰C.

Beispiel 22

3,4-Diphenyl-5-methyl-4H-1,2,4~triazol

Man arbeitet wie vorstehend beschrieben ausgehend von 10 g des 2-(i-0xoäthyl)-hydrazids der Benzoesäure, 31»35 g Anilin und 8,5 g Phosphortrichlorid und erhält 9i47 g des gewünschten Produkts vom Pp. 163 0.

Beispiel 23

H,N-Dimethyl-4-(4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-benzolamin

Man arbeitet wie vorstehend angegeben ausgehend von 4 g 4-(Dimethylamino)-N-phenylbenzol-carbohydrazonamid(Ber 96, 2996 (1963)) und 130 cnr⁵ Äthylformiat und erhält 755 mg des gewünschten Produkts vom Fp. 226 ⁰C.

Beispiel 24

H,IT-Dimethyl-4-C5-äthyl-4-(4-nitrophenyl)-4H-triazol-3-yl]-benzolamin

Man erwärmt 2 Stunden unter Rückfluß 55?6 g des 4-Dimethylaminobenzoesäurechlorids, erhalten durch Einwirken von Thionylchlorid auf Dimethylaminobenzoesäure in Tetrachlorkohlenstoff, 4,3 g p-Nitroanilin und 210 cnr Pyridin. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf 0 ⁰C und bringt 100 g Phosphorpentasulfid ein. Man hält 2 Stunden unter Rückfluß, läßt auf etwa 40 ⁰G zurückkehren und gießt auf ein Gemisch von Chlorwasserstoff säure und Eis. Man rührt bei Urngebungstempei'atur während 1 Stunde, saugt ab, wäscht mit Wasser und

318

36-

trocknet die gebildeten Kristalle. Man erhält 187,3 S Produkt, das man in eine Lösung von 1 n-lTatriumhydroxid gießt. Man rührt 1 Stunde und filtriert. Man wäscht die erhaltenen Kristalle mit Wasser und trocknet sie. Man erhält so 84 g Produkt vom Fp. 210 ⁰G.

Stufe_B: 4-Dimethjlamino-N^-

Man "bringt eine Suspension von 30 g des in der Stufe A hergestellten Produkts und 180 cnr Äthanol zum Rückfluß. Man 7.

fugt 30 cur Hydrazinhydrat zu. Man hält 15 Minuten unter Rückfluß und fügt 180 cnr destilliertes Wasser zu. Man kühlt auf 10 ⁰C ab, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet die gebildeten Kristalle. Man erhält so 19 g Produkt vom Pp. 174 ⁰C.

7.

Man gießt 5»8 cnr Propionylchlorid in eine Losung von 19 g des in der Stufe B hergestellten Produkts, 200 cnr wasser-

■7.
freiem Tetrahydrofuran und 17,6cirr Triäthylamin. Man filtriert die erhaltene Ausfällung, wäscht sie mit Tetrahydrofuran und verdampft die Lösungsmittel des Piltrats unter verringertem Druck. Man löst den erhaltenen Rückstand in Toluol. Man erwärmt das Reaktionsgemisch während einer halben Stunde zum Rückfluß. Man entfernt das Wasser und das Lösungsmittel und löst das erhaltene Öl in der Wärme in Äthylacetat. Man erhält durch Abkühlen 3,25 g Produkt vom I¹P. 183-184 ⁰C. Man chromatografiert die Mutterlaugen an Siliziumdioxid, eluiert mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Methanol (95-5) gewinnt 7,7 C Produkt.

Beispiel 25

4,4'-[3~Äthyl-4H-1,2,4°triazol-4,5~diyl]-N,N,N' ,N⁸ methyl-bis-benzolamin

Man hydriert ein Gemisch von 7s3 S N,N-Dimethyl~4=*C5~äthyl-4-(4-nitrophenyl)~4H-1,2,4~triazol-3-yl]~benzolaniin, JOO cm^ Methanol, 40 cm⁵ Formaldehyd, 1,4 g Platinoxid, Man filtriert nach beendeter Reaktion, wäscht mit Methylenchlorid_? verdampft die Lösungsmittel unter verringertem Drucke Man erhält 8 g eines Öls_? das man durch Chromatografie an Siliziumdioxid reinigt, wobei man mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Methanol (95-5) eluierto Man erhält 6,7 g eines Öls, das langsam aus Äthylacetat kristallisiert; Fp. 178 ⁰C, anschließend 186 ⁰Co

Man rührt eine Stunde unter Rückfluß eine Lösung von 6 g 3,4-Bis-(4-=methoxyphenyl)-5"äthyl-4H-1₉2₅4-triazol und 25 cm einer Lösung von Bromwasserstoff säure bei 48 ⁰C₆, Man destilliert die Bromwasserstoffsäure im Vakuum, löst den kristallinen Rückstand in 30 cnr Wasser, wobei man erwärmt und fügt Ammoniak bis zu alkalischem pH-Wert zu. Man erhält das ge^rünschte Produkt, das man aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man kühlt 1 Stunde mit Eis, saugt ab, wäscht mit einem Gemisch von Dimethylformamid-Wasser (3=4) und trocknet die erhaltenen Kristalle ο Man erhält so 4,395 g des gewünschten Produkts vom Pp* 317-318 ⁰C₀

'Jl 3 3'1

Beispiel 27

4-(3-lthyl-4-phenyl-4-H-1,2,4-triazol-5-yl)-phenol

Man erwärmt eine Stunde unter Rückfluß eine Lösung von 3 j 86 g 3-Äthyl-5- (4~methoxyphenyl) -4~phenyl-4-H-1,2,4-triazo ■z

und 20 cnr einer Lösung von Bromwasserstoffsäure von 4-8 % Man vertreibt die Bromwasserstoffsäure unter verringertem Druck, rührt die erhaltenen Kristalle mit 20 cm-⁵- Wasser und fügt bis zur Erzielung eines alkalischen pH-Werts Ammoniak zu. Man beläßt eine Nacht unter Rühren, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei 90 ⁰C unter verringertem Druck. Man gewinnt 3,65 g Produkt, das man aus Methanol umkristallisiert. Man kühlt mit Eis, saugt ab, wäscht die Kristalle durch Anteigen in Methanol und trocknet bei 90 ⁰C unter verringertem Druck. Man erhält 3,24-5 g des gewünschten Produkts vom 3Tp. 275 °C.

Beispiel 28

N,N-Dimethyl-4— [5-äthyl-4—(4-methoxyphenyl)-4-H-1,2,4--triazol-3-yl^-benzolamin

Man bringt eine Suspension von 8,5 g 4—Dimethyl amino-4-¹-methoxybenzol-carbothioamid und 50 cm·⁵ Äthanol zum Rück-

7.

fluß. Man bringt 9- cnr Hydrazinhydrat ein. Man hält den Rückfluß während etwa einer halben Stunde aufrecht, fügt Eiswasser zu und extrahiert mit Methylenchlorid* Man vertreibt das Lösungsmittel unter verringertem Druck und erhält 10 g Rückstand, den man mit 14-0 cm^ Tetrahydrofuran aufnimmt. Man fügt 17 cnr Triäthylamin zu, und bringt während 10 Minuten 11,5 cm-⁵ Propionylchlorid ein. Man rührt das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde, saugt die Ausfällung ab und wäscht sie mit Tetrahydrofuran. Man vertreibt das Lösungsmittel des ii'irtrats unter verringertem Druck. Man erhält

ein öl, das man in 200 cnr Toluol löst und 2 Stunden unter Rückfluß hältο Man vertreibt das Lösungsmittel unter verringertem Druck und nimmt den Rückstand in einem Gemisch von 100 cnr Chlorwasserstoffsäure und 200 cnr Wasser auf» Man extrahiert die wäßrige Phase mit Äther und filtriert«, Man "bringt das Pil tr at durch Zusatz von konzentriertem Natriumhydroxid auf den pH-Wert 6 und extrahiert anschließend mit Methylenchlorid. Man erhält so 7si S sines gummiartigen Produkts, das man an Siliziumdioxid chromatografiert, wobei man mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Methanol (95-5) eluiert. Man erhält so 2,4 g des gewünschten Produkts, das man aus einem Gemisch von Toluol=lther (1-1) umkristallisiert; Fp, 148 ⁰C.

Man bringt 1J,6 g p~Anisidin in eine Lösung von 22,2 g 4-D-imethylaininobenKοesäurechlorid in 84 cnr wasserfreies Pyridin ein» Man hält die erhaltene Lösung 1 Stunde unter Rückfluß» Man kühlt auf etwa 30 ⁰G ab, fügt 33 g Phosphorpentasulfid zu und hält 2 Stunden unter Rückfluß. Man gießt das Eeaktionsgemisch auf ein Gemisch von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Eiswasser. Man rührt 1 Stunde, saugt ab, wäscht die Ausfällung mit 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure und rührt 1 Stunde den erhaltenen Niederschlag mit 300 cnr 1 η-Natriumhydroxid. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet die erhaltenen Kristalle, Man erhält 13,5 g des ge\fünschten Produkts vom Pp. 192 ⁰C₀

Id 'ό Ί ö b

BeisOJel 29

3-Äthyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazol

Man arbeitet wie vorstehend beschrieben ausgehend von 29,29 g p-Anisidin, 382 cm-^ Phosphortrichlorid und 10 g 2-(i-0xopropyl)-hydrazid der 3>4— Dimethoxybenzoesäure und erhält 15,11 g des gewünschten Produkts in roher Form, das man aus Äthylacetat umkristallisiert; Fp. 148 ⁰C.

Man erviärmt während 30 Minuten auf etwa 65 ⁰C 16,2 g des Hydrazide der 3,4-Dimethoxybenzoesäure (Am. Soc, 1970, 1901) und 40 cnr Propionsäure-anhydrid. Man vertreibt das überschüssige Anhydrid unter verringertem Druck und gießt die Reaktionslösung in eine Lösung von 200 cur Methylenchlorid und 50 cnr Ithylacetat. Man destilliert 550 cm^ des Lösungsmittels unter Normaldruck. Man kühlt mit Eis, saugt ab und wäscht die erhaltenen Kristalle mit Ithylacetat und trocknet sie. Man erhält 20,2 g des gewünschten Produkts vom Pp. 14-2 ⁰C.

Beispiel 30 Pharmazeutische Zusammensetzungen

Man stellt Tabletten her, die folgender Formulierung entsprechen:

Produkt des Beispiels l 50 mg

Excipient q.s. für eine fertige Tablette von 35Ο mg

(Zusammensetzung des Excipienten; Lactose, Talkum, Stärke, Magnesiumstearat)

Beispiel ^1

Pharmazeutische Zusammensetzungen

Man stellt Tabletten her, die folgender Formulierung entsprechen:

Produkt des Beispiels 25 50

Excipient -q.s. für eine fertige Tablette von 350 mg (Zusammensetzung des Excipienten; Lactose, Talkum, Stärke Magnesiumstearat).

Die angewendete Untersuchung entspricht der Technik von Singmund et al. (Proc. Soc. Exp. Biol» and Med„, 1957? 93..Ί 729) unter Verwendung von Phenylbenzochinon auf intraperi~ tonealem Wege um bei der Maus wiederholte Streck« und Verdrehungsbewegungen hervorzurufen, die durch Anaigetika verhindert oder ausgeräumt werden«

Das Syndrom kann als eine Äußerung eines diffusen abdominalen Schmerzes betrachtet werden» Man verwendet eine Lösung von PhenyTbenzochinon von 0,02 % in ¥asser_? mit einem Gehalt von 4 % Äthanol, die in einem Volumen von 0,25 ml pro Maus injiziert wird»

Die zu untersuchenden Produkte werden auf oralem Weg eine halbe Stunde vor der Injektion des Pheny!benzochinons

verabreicht, wobei die Mäuse seit 6 Stunden nüchtern waren.

Die Streckbewegungen werden festgestellt und für jede Maus gezählt während einer Beobachtungszeit von 15 Minuten,. beginnend 5 Minuten nach der Injektion des Phenylbenzochinons.

Die Ergebnisse sind als ED₁-Q ausgedrückt, d. h. die Dosis, die es ermöglicht, eine 50 %ige Verringerung der Anzahl der Streckbewegungen, bezogen auf Kontrolltiere, zu erzielen.

Die gefundene ED™ betrug 7 mg/kg.

Dieser Test basiert auf der Beobachtung von Koster et al. (Fed. Proc. 1959» .ÜL» 4-12), wonach die intraperitoneale Injektion von Essigsäure bei der Maus wiederholte Streck- und Verdrehungsbewegungen hervorruft, die als eine Manifestation eines diffusen abdominalen Schmerzes angesehen werden können, da sie von Analgetika vermindert werden können.

Die Essigsäure wird in einer Dosis von 100 mg/kg injiziert, was 1 ml einer wäßrigen Lösung von 1 % pro 100 g Körpergewicht entspricht, an weibliche Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 22 g, die 7 Stunden nüchtern gehalten wurden. Das Produkt wird per os. 30 Minuten vor der Injektion der Essigsäure an Gruppen von 10 Mäusen verabreicht, wobei jede Untersuchung eine Kontrollgruppe einbezieht, die das Vehikel erhält. 5 Minuten nach der Injektion des Reizmittels werden die Streckbewegungen und Verdrehungen für jedes

Tier während eines Zeitraums von 15 Minuten gezählt*

Die analgetische Wirkung jeder Dosis des untersuchten Produkts wird als Prozentsatz des Schutzes, "bezogen auf die mittlere Bewegungsanzahl/ ausgedrückt, die bei den Kontrolltieren "beobachtet werden, die nur Essigsäure allein erhalten haben. Die EDcq oder die Dosis, die benötigt wird zur Verringerung der Anzahl der Streckbewegungen um 50 % wird nach der Methode der kleinsten Quadrate berechnet.

Die EDcQ, die für die Verbindungen der Beispiele 25 und 28 gefunden wurde, liegt bei etwa 4- mg/kg.

Claims

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E.-Assiriär-in- D--. R:. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE BOOO München 2 BröuhausstraBe Λ ■ Telefon SnmmelNr. 22 53 41 ■ Telegramme) Zumpal · Tolox 529979 12/90/ EOUSSEL-UCLAi1 Paris / Frankreich 4-H-1,2,4-Triazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung Patentansprüche

1. Verbindungen der Formel X,

N N

(D

J I JJ I ob

worin R^, R₂» ^Εχ ^{und R}/j.' ^die gleicht oder verschieden sein können, und sich in beliebiger Stellung an den Benzolringen befinden, ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, einen Rest OAIk,,, worin Alk. einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet, einen Rest NH₀, HHAIk₀, worin AIk₀ einen Alkylrest mit 1 bis 4-

^AIk¹ Kohlenstoffatomen darstellt, einen Rest N-_A

5 worin AIk^ und Alk',,die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, ein Halogenatom, einen Rest CF, oder einen Rest NO₀ bedeuten, oder R. und R₀ und/oder R^ und R^ zusammen einen Methylendioxyrest bilden, R ein Wasserstoff atom, einen Rest AIk^, wobei AIk^, einen Alkylrest mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, einen Rest -CH₂CO₂H oder -CH₂CO₂AIk₅, wobei AIk₅ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt, sowie deren Additionssalze mit Säuren.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel (I^f):

N N,

(I)

worin R^, R₂, R, und R₁, wie im Anspruch 1 definiert sind, R¹ einen Rest Alk,., wobei Alk,, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, einen Rest -CH₂CO₂H oder -CH₂CO₂AIk₁-, wobei Alk,- einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt, sowie deren Additionssalze mit Säuren.

3. Verbindungen nach Anspruch 2 mit der Formel I"

<xf

worin R'^, R*₂, ^R*3 ^{un(i E}*4' ^die 6^leicl1 oder verschieden sein können, und sich in beliebiger Stellung an den Benzolringen befinden, die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 für R,,, R₂* &* U¹¹^ R/1 angegeben, haben, wobei R^-, R₂, R, und R^, nicht alle gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen können, R¹ wie im Anspruch 2 definiert ist, sowie deren Additionssalze mit Säuren.

4. Verbindungen der Formel I wie im Anspruch 1, 2 oder 3 definiert, worin R oder R¹ einen Alkylrest mit 2 bis 4· Kohlenstoffatomen, einen Rest -CH₂CO₂H oder -CH₂CO₂AIkC, worin Alke 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, darstellt, sowie deren Additionssalze mit Säuren.

5· Verbindungen der Pormel I wie im Anspruch 1, 2 oder 3 definiert, worin R oder R¹ einen Äthylrest darstellt, sowie deren Additionssalze mit Säuren.

6. Verbindungen der Formel I wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, worin R,, oder R',, ein Wasserstof fatom darstellt, sowie deren Additionssalze mit Säuren.

J I όό !ÖD

7. Verbindungen der Formel I wie in einem der Ansprüche bis 6 definiert, worin R2 °der R^ einen Rest OAIk^ wie in Anspruch. 1 definiert, in beliebiger Stellung an" dem Benzolring darstellt, sowie deren Additionssalze mit Säuren.

8. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 7 definiert, worin Ro oder R¹2 einen Methoxyrest in 4-Stellung darstellt, sowie deren Additionssalze mit Säuren.

9. Verbindungen der Formel I wie in einem der Ansprüche bis 8 definiert, worin R, oder R¹-, ein Wasserstoff atom darstellt und R^, oder E% einen Methoxyrest, ein Chloratom, einen Rest CF,, einen ilethylrest oder einen UOp-Rest in beliebiger Stellung an dem Benzolring, darstellt, sowie deren Additionssalze mit Säuren.

10. Verbindungen der Formel I wie in einem der Ansprüche bis 8 definiert, worin R^ oder R¹^ einen Methoxyrest in 4-Stellung bedeutet und R^ oder R¹^ in beliebiger Stellung einen Methoxyrest, ein Chloratom, einen Rest CF,, einen Methylrest oder einen Rest NOp darstellt, sowie deren Additionssalze mit Säuren.

11. Als Verbindung der Formel I:

3,4-Bis (4-methoxyphenyl )-"5-äthyl-4H-1,2,4-triazol, 4,4'-(3-Ä'thyl-4H-1,2,4-triazol-4,5-diyl)-N,N,ir ,N¹-tetramethylbisbenzolamin,

N,N-Dimethyl-4 C5-athyl-4-(4-methoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl3-benzolamin,

sowie deren Additionssalze mit Säuren.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

(II)

worin EL, E2 ^{und R w}^^e ^ⁿ Anspruch 1 definiert sind, der Einwirkung einer Verbindung der Formel III,

(III)

worin E^ und R^. wie im Anspruch 1 definiert sind, in Anwesenheit eines Entwässerungsmittels unterzieht, unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel I

(I)

J IJJ I

13· Als Zwischenprodukte zur Durchführung des Verfahrens . nach Anspruch 12 die Verbindungen der Formel II wie im Anspruch 12 definiert, nämlich: 2(i-0xopropyl)-hydrazid der 4-Methoxybenzoesäure, 2,(i-0xobutyl)-hydrazid der 4-Methoxybenzoesäure, 2(i-0xopentyl)-hydrazid der 4-Methoxybenzoesäure, 2(1-0xo-2-methylpropyl)-hydrazid der 4-Methoxybenzoesäure, 2(1-0xopropyl)-hydrazid der 4-Chlorbenzoesäure, 2(i-0xopröpyl)-hydrazid der 3 »4—Methylendioxybenzoesäure, 2(i-0xopropyl)-hydrazid der 3»4~Mmethoxybenzoesäure.

14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV

(IV)

worin

und R^ wie im Anspruch 1 definiert

sind, der Einwirkung von Hydrazin unter Bildung einer Verbindung der Formel V

■—NH,

(V)

unterzieht, die man .

- entweder der Einwirkung einer Säure oder eines funktioneilen Säurederivats XCOpH, worin X ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4

3133785

Kohlenstoffatomen bedeutet, unterzieht unter Bildung der Verbindung der Formel VI

N-NH-C-X

(VI)

die man durch Erwärmen cyclisiert unter Bildung der Verbindung der Formel I.

<v

entsprechend einer Verbindung der Formel I, worin R^, Rp, R~ und R^ wie im Anspruch 1 definiert sind und X ein Wasserstoffatom oder einen Rest AIk^ wie in Anspruch 1 definiert ist, wobei man die Verbindung der Formel I» gegebenenfalls der Einwirkung einer Säure unter Bildung des Salzes unterzieht,

oder der Einwirkung einer Verbindung der Formel VII

HaI-C-CH₂-CO₂-AIk₅

(VII)

unterzieht, worin Hai ein Halogenatom bedeutet und Alke wie in Anspruch 1 definiert ist, unter Bildung der Verbindung der Formel I«

I yj O IÜ-J

N -N

entsprechend einer Verbindung der Formel I, worin Έ., Bp, R* und R^, wie in Anspruch 1 definiert sind und R einen liest -CH-CO^-Alkt-, worin AIk₁- wie im Anspruch 1 definiert ist, "bedeutet, wobei man die "Verbindung der Formel It, gegebenenfalls der Einwirkung einer Säure unterzieht zur Bildung des Salzes, das man gegebenenfalls der Einwirkung eines sauren HydrolysemitteIs unterzieht unter Bildung der Verbindung der Formel I_n

R,

CO₂H

entsprechend einer Verbindung der Formel I, worin R., R₂, R, und R. wie in Anspruch 1 definiert s ind und R einen Rest -CH^CÖpH bedeutet, und die Verbindung der Formel I^ gegebenenfalls der Einwirkung einer Säure zur Bildung des Salzes unterzieht.

15· Als Zwischenprodukte zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 14, das 4-Dimethylamino-4'-methoxythiobenzanilid, sowie die Verbindungen der Formeln V und VI, wie im Anspruch 14 definiert.

16. Als Arzneimittel die Verbindungen der Formel I wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren.

17· Als Arzneimittel die Verbindungen definiert im Anspruch 11, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren.

18. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als wirksames Prinzip mindestens ein Arzneimittel, definiert in Anspruch 16 oder 17·