NL8103903A

NL8103903A - Nieuwe derivaten van 4h-1,2,4-triazool, het bereiden van deze derivaten en hun toepassing als geneesmiddel, farmaceutische preparaten die ze bevatten en de verkregen tussenprodukten.

Info

Publication number: NL8103903A
Application number: NL8103903A
Authority: NL
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1980-08-22
Filing date: 1981-08-21
Publication date: 1982-03-16
Also published as: PT73544A; AT378957B; ATA368281A; GB2082581A; PH21567A; SE454173B; DK370781A; HU185647B; ZA815689B; DE3133185A1; JPH0261463B2; CA1208226A; OA06889A; IE811923L; CH649994A5; FI812585L; US4512997A; ES8306730A1; GB2082581B; ES504887A0

Description

-1- 5 * * < -Λλ

Nieuwe derivaten van 4H-1,2,k-triazool, het bereiden van deze derivaten en hun toepassing als geneesmiddel, farmaceutische preparaten die ze bevatten en de verkregen tuss enprodukten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe derivaten van UH-1,2,U-triazool, het bereiden van deze derivaten, hun toepassing als geneesmiddel, farmaceutische preparaten die ze bevatten en de verkregen tussenprodukten.

^ De uitvinding heeft betrekking op verbindingen met formule 1, waarin R^, R^, R^ en R^, al of niet gelijk, op willekeurige plaatsen aan de benzeenkernen,, een waterstofatoom, een hydroxy1-groep, een alkylgroep met 1 - k koolstof atomen, een Oalk1-groep, waarin alk^ een alkylgroep met 1 - U koolstofatomen weergeeft, een NH2« of NHalkg groep, waarin alk2 een alkylgroep met 1 - U koolstofatomen weergeeft, een ^.alk'^ groep, waarin alk^ en N-alk^, alk'^, al of niet gelijk, een alkylgroep met 1 - ^ koolstofatomen weergeeft, een halogeenatoom, een CF^ groep of een N02 groep voor-^ stellen, of waarin R^ en R2 en/of R^ en Rj^ tezamen een methyleen-dioxygroep vormen en R een waterstofatoom, een alk^-groep, waarin alk^ een alkylgroep met 1 - k koolstofatomen weergeeft, een -CH2 COgH, of -CH2 C02 alk^-groep, waarin alk,- een alkylgroep met 1 - U koolstofatomen weergeeft, voorstelt, evenals hun additie-2q zouten met zuren.

Van de additiezouten met zuren kan men noemen die welke met minerale zuren, zoals waterstofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur of fosforzuur of met organische zuren, zoals azijnzuur, propionzuur, maleinezuur of hemibarnsteenzuur, worden gevormd.

8103903 -2- ƒ* *

Stellen R, R^, Rg, R^ en R^ een alkylgroep voor, dan is deze bij voorkeur een methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl- of n-butylgroep.

Alk1t alkg, alk^, alk' ^ , alk^ en alk*, geven bij voorkeur 5 een methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl- of n-butylgroep weer.

Stellen R^, R2, R^ en R^ een halogeenatoom voor, dan is dit een fluor-, chloor-, broom- of joodatoom en bij voorkeur een chloor- of broomatoom.

Van de verbindingen met formule 1 kan men in het bijzonder 10 noemen de verbindingen met formule.1’, waarin R^, Rg, R^ en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, R* een alk^-groep, waarin alk^ een alkylgroep met 1 - k koolstofatomen weergeeft, een -CHg COgH, of -CHg C02 alk^-groep, waarin alk^ een alkylgroep met 1 - 1; koolstofatomen weergeeft, voorstelt, alsmede 15 hun zuuradditiezouten met zuren.

Van de verbindingen met formule 1' kan men in het bijzonder noemen verbindingen met formule 1", waarin R1', Rg', R^' en R^', al of niet gelijk, op een willekeurige plaats van de benzeenkernen, de hiervoor voor R^, Rg, en R^ vermelde 20 betekenissen hebben, waarin R1, Rg, R^ en R^ echter niet tezamen een waterstofatoom kunnen voorstellen en R* een hier-voor aangegeven betekenis heeft, alsmede hun zuuradditiezouten met zuren.

De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op de 25 verbindingen met formules 1, 1' en 1” waarin R of R’ een alkylgroep met 2 - k koolstofatomen, een -CHg C02H of -CHg COg alk^-groep, waarin alk,. 1 - U koolstofatomen bevat, voorstelt, alsmede hun zuuradditiezouten met zuren.

De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op de 30 verbindingen met formule 1, 1' en 1" waarin R of R' een ethyl- groep voorstelt, alsmede hun zuuradditiezouten met zuren.

Van de voorkeursverbindingen volgens de uitvinding kan men nog noemen de verbindingen met formules 1, 1' en 1*' waarin F^ of R.j' een waterstofatoom voorstelt, alsmede hun additiezouten 35 met zuren en die waarin Rg of Rg’ een Oalk^-groep op een wille- 8103903 * * -3- % keurige plaats aan de benzeenring voorstelt en in het bijzonder een methoxygroep op de if—plaats is, alsmede hun additie-zouten met zuren. Eveneens kan men noemen de verbindingen waarin R^ of R^' een waterstofatoom voorstelt en R^ of R^' een 5 methoxygroep, een chlooratoom, een CF^-, een methyl- of een II02-groep, op een willekeurige plaats van de benzeenkern, voorstelt, evenals hun additiezouten met zuren, en vooral in het bijzonder de verbindingen waarin pf R^’ een methoxygroep op de U-plaats weergeeft en R^ of R^' een hiervoor aangegeven 10 betekenis heeft, evenals hun additiezouten met zuren.

De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op de produkten waarvan de bereiding hierna in het experimentele gedeelte is gegeven.

Als voorkeursverbindingen volgens de uitvinding kan men 15 noemen de produkten bereid volgens de voorbeelden I, XXV en XXVIII.

De verbindingen met formule 1, evenals hun zouten, hebben interessante farmacologische eigenschappen, in het bijzonder een opmerkelijke analgetisehe werking.

20 Door deze eigenschappen worden de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 evenals hun additiezouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren therapeutisch toegepast.

De uitvinding is dus in het bijzonder gericht op het toepassen van de verbindingen volgens de uitvinding met formule 25 1, zoals hiervoor gedefinieerd, evenals hun additiezouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren, als geneesmiddel.

De uitvinding is in het bijzonder gericht op het toepassen van de verbindingen van de voorbeelden I, XXV en XXVIII, evenals hun additiezouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren, 30 als geneesmiddel.

De geneesmiddelen, waarop de uitvinding gericht is, kunnen worden toegepast voor het behandelen van spier-, gewrichts- of nerveuze algieën, tand- of kiespijn, migraine, evenals voor het behandelen van rheumatische aandoeningen.

35 De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten die als aktief bestanddeel de hiervoor gedefinieerde 0103903 Μ + \ -k- geneesmiddelen bevatten, evenals op een werkwijze voor het bereiden van deze farmaceutische preparaten door één of een aantal van de verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding, en/of de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, 5 in een voor een dergelijke toepassing geschikte vorm te brengen.

De uitvinding is eveneens gericht op gevormde therapeutische preparaten die onder toepassing van de hiervoor beschreven werkwijze worden verkregen.

Deze farmaceutische preparaten kruinen oraal, rectaal of 10 parenteraal of plaatselijk als uitwendige toepassing op de huid of de slijmvliezen worden tcfgediend.

Deze preparaten kunnen zowel vast als vloeibaar zijn en worden aangeboden in farmaceutische vormen die vaak als humane geneesmiddelen worden toegepast, zoals bijvoorbeeld niet-15 beklede tabletten en dragees, pillen, korrels, zetpillen, injecteerbare preparaten, pommaden, crime's, gelen en aerosolpreparaten, die volgens gebruikelijke methoden worden bereid. Het aktieve bestanddeel kan hierin met excipiënten die gewoonlijk in deze farmaceutische preparaten worden toege-20 past, zoals talk, arabische gom, lactose, amidon, magnesium- stearaat, cacaoboter, al of niet waterige dragers,van oorsprong plantaardige of dierlijke vetprodukten, paraffinederivaten, glycolen, verschillende bevochtigende middelen, dispergeer-middelen of emulgeermiddelen en verduurzamingsmiddelen, 25 worden opgenomen.

De dosering varieert in het bijzonder als functie, van de wijze van toedienen, de te behandelen aandoening en de betreffende patiënt. Bij volwassenen kan ze bijvoorbeeld variëren van 50 mg tot 2 mg aktief materiaal per dag, oraal toegediend.

30 De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1, evenals hun zouten, welke gekenmerkt is door het feit dat men een verbinding met formule 2, waarin , Hg en R de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, laat reageren met een 35 verbinding met formule 3, waarin R^ en R^ de hiervoor aan gegeven betekenissen hebben, in aanwezigheid van een dehydrate- 8103903 * \ -5- t rend middel, waardoor de overeenkomstige verbinding met formule 1 wordt verkregen, die men desgewenst laat reageren met een zuur ter vorming van het zout daarvan.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm past men als 5 dehydraterend middel fosfortrichloride of watervrij fosfor-zuur toe.

De als uitgangsprodukten toegepaste verbindingen met formule 2 zijn verbindingen die in het algemeen bekend zijn en die volgens de werkwijze beschreven door HORWITZ en med. J.Org· 10 19 19^-201 (195U) kunnen worden bereid door een zuur met formule 8, of een functioneel derivaat van dit zuur, te laten reageren met een verbinding met formule RCOIÏHKHg, waarin Rj, R2 en R de hiervoor aangegeven betekenissen hebben.

Bepaalde verbindingen met formule 2 zijn nieuw, zoals 15 bijvoorbeeld het 2-0-oxopropyl)hydrazide van U-methoxybenzoë-zuur, het 2-( 1-oxobutyl)hydrazide van it-methoxybenzoëzuur, het 2-(1-oxopentyl)hydrazide van U-methoxybenzoëzuur, het 2-(1-oxo 2-methylpropyl)hydrazide van U-methoxybenzoëzuur, het 2-( 1-oxopropyl)hydrazide van li-chloorbenzoëzuur, het 20 2-(1-oxopropyl)hydrazide van 3,^-methyleendioxybenzoëzuur en het 2-(1-oxopropyl)hydrazide van 3,^-dimethoxybenzoëzuur en de uitvinding heeft derhalve eveneens betrekking op deze verbindingen als nieuwe industriële produkten, in het bijzonder als uitgangsprodukten voor het uitvoeren van de werkwijze 25 volgens de uitvinding.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op een variant van de werkwijze die zojuist is beschreven en wordt gekenmerkt door het feit, dat men een verbinding met formule il·, waarin R.j, Rg, R^ en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, 30 laat reageren met hydrazine, waardoor een verbinding met formule 5 wordt verkregen, die men hetzij laat reageren met een zuur of een functioneel derivaat van een zuur met formule ΧΟΟ,,Η, waarin X een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 - k koolstofatomen voorstelt, ten einde een verbinding met formule 35 6 te verkrijgen, die men door verhitting ringsluit, waardoor een verbinding met formule 1A overeenkomende met een verbinding 8103903

•V

*» -6- met formule 1, vaarin R., R?, H, en R, de hiervoor aangegeven 1 ώ -3 4 groep is "betekenissen hebben en R een waterstofatoom of een alk^/, zoals « i hiervoor gedefinieerd, wordt verkregen, welke verbinding met formule 1_A men desgewenst laat reageren met een zuur ter vorming 5 van het zout, hetzij laat reageren met een verbinding met formule 7, waarin Hal een halogeenatoom voorstelt en alk^ een hiervoor aangegeven betekenis heeft, ten einde een verbinding met formule 1B overeenkomend met een verbinding met formule 1, waarin , Rg, R^ en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen 10 hebben en R' een -CHgCOg-alk^-groep voorstelt, waarin alkj. een hiervoor aangegeven betekenis heeft, wordt verkregen, welke verbinding met formule 1B men desgewenst laat reageren met een zuur ter vorming van een zout, of dat men desgewenst laat reageren met een zuur hydrolysemiddel, ter verkrijging van een 15 verbinding met formule 1C die overeenkomt met een verbinding met formule 1 waarin R^, Rg, R^ en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en waarin R een -CHg-COgH groep voorstelt, welke verbinding met formule 1C men desgewenst laat reageren met een zuur ter vorming van het zout.

die de voorkeur heeft 20 Volgens een uitvoeringsvorm van de werkwijze/is het functionele derivaat van het zuur met formule XCO^H dat gebruikt wordt een anhydride, een ester of een zuurhalogenide, bijvoorbeeld een zuurchloride, stelt Hal een chlooratoom voor en is het zure hydrolysemiddel waterstofchloride.

25 Het spreekt vanzelf dat men zodra eenmaal een verbinding met formule 1 is bereid aan de substituenten R^, Rg, R^ en R^ voor een chemicus voor de hand liggende variaties kan aanbrengen, zo kan men bijvoorbeeld een hydroxylgroep veretheren of veresteren, een 0-alk- of O-acyl-groep splitsen ter ver-30 krijging van een hydroxylgroep, een NOg-groep omzetten in een NHg-groep of in een N(alk)g-groep. Voorbeelden hiervan worden hierna in het experimentele gedeelte gegeven.

De tijdens de werkwijze verkregen tussenprodukten zijn nieuwe verbindingen en de uitvinding heeft dus eveneens be-35 trekking op deze verbindingen als nieuwe chemische produkten, in het bijzonder als tussenprodukten die nodig zijn voor het 8103903 * * -7- % uitvoeren van de werkwijze volgens de uitvinding,de verbindingen met de formules 5 en é.

Verbindingen met formule U zijn verbindingen die kunnen worden bereid volgens de methode beschreven 'in Ann. Chem.

5 71^,209-211 (1968) voor het bereiden van U-methoxy U'- nitrothiabenzanilide, door een verbinding met formule 9, waarin R1 en P-2 een hiervoor aangegeven betekenis hebben en Hal een halogeenatoom voorstelt, te laten reageren met een verbinding met formule 10, waarin R^ en R^ de hiervoor aangegeven 10 betekenissen hebben, waardoor een verbinding met formule 11 wordt verkregen, die men laat reageren met fosfortentasulfide (PgSj-) in aanwezigheid van een tertiair amine, bijvoorbeeld pyridine, waardoor een overeenkomstige verbinding met formule ^ wordt verkregen.

15 Van de verbindingen met formule U is een verbinding, namelijk 4-dimethylamino V-methoxythiobenzanilide, nieuw en is dus een nieuw chemisch produkt, in het bijzonder een tussen-produkt dat nodig is voor het uitvoeren van de werkwijze volgens de uitvinding, een van de doelstellingen daarvan.

20

Voorbeeld I: 3,k-bis(^-methoxyfenyl)-5-ethyl—ΠΗ-1,2,h-triazool.

Men druppelt in een inerte atmosfeer in 50 minuten een oplossing van ktk ml fosfortrichloride in 50 ml o-dichloor-25 benzeen toe aan een oplossing van 33,2g anisidine in 100 ml o-dichloorbenzeen. Men verhit hetjreakt iemengs el op een temperatuur tussen 90 en 100°C, houdt het 15 minuten op deze temperatuur en voegt 10g van het 2-(1-oxopropyl)hydrazide van U-methoxybenzoëzuur toe. Daarna verhit men het reaktiemengsel tot 30 200°C en houdt het dichloorbenzeen gedurende 3 uren onder terug- vloeiing. Daarna laat men het afkoelen. Men giet het reaktiemengsel uit op ijs, zuurt het aan met 50 ml 2N-zoutzuur, voegt water en daarna ether toe. Men roert, decanteert, wast met ether, behandelt de verkregen waterige oplossing met aktieve 35 kool en filtreert. Vervolgens druppelt men een geconcentreerde oplossing van natriumhydroxyde toe. Tenslotte filtreert men en 8103 S03 * * -8- droogt het verkregen neerslag. Aldus verkrijgt men 10,75g van het gewenste produkt dat hij 12b - 125°C smelt.

Bereiding: Het 2-(1-oxopropyl)hydraaide van 1-methoxy-5 benzoëzuur.

Men mengde 20g van het hydrazide van U-methoxybenzoëzuur (bereid volgens de methode beschreven in Beilstein JjO I 78) met 75 ml propionzuuranhydride. Daarna verhitte men dit mengsel op 70°C en hield het 15 minuten op deze temperatuur. Men ver- 10 wijderde de overmaat van het anhydride, nam het residu op in petroleumether (kookpunt: βθ - 80°C),koelde af en filtreerde.

Aldus verkreeg men 25,^g van het gewenste produkt met een smeltpunt van 135°C.

15 Voorbeeld II: Het hydrochloride van 3 Λ-bis (1-methoxy- fenyl·)—5-ethyl-UH-l,2,U-triazool.

Men loste 5g van het produkt bereid volgens voorbeeld I in aanwezigheid van 2,9 ml van een 5,9 H oplossing van water-stofchloride in ethanol op in 5 ml ethanol. Vervolgens roerde t 20 men en voegde isopropylether toe. Men roerde het reaktiemengsel gedurende 2b uren, filtreerde, verwerkte het met isopropylether tot een deeg en droogde onder verminderde druk. Aldus verkreeg men H,l*g van het gewenste produkt. _____________________________________ .

25 Voorbeeld III: 3-ethyl-5-(^-methoxyfenyl)-k-(2-methylfenyl)- 1*H-1,2,H-triazool. ...........

Volgens de methode van voorbeeld I verkreeg men uitgaande van U,h· ml fosfortrichloride, 150 ml o-dichloorbenzeen, 28,8 ml o-toluidine en 10g van het 2-(1-oxopropyl)hydrazide van k- 30 methoxybenzoëzuur 1 ,bg van het gewenste produkt dat bij 118°C smolt.

Voorbeeld IV: 3-ethyl-5-(^-methoxyfenyl)(trifluor- methyl)fenyl7-VH-1,2,1-triazool.

35 -1-

Volgens de methode van voorbeeld I verkreeg men uitgaande 8103903 -9- van ^-3,11g m-trifluormethylaniline, 150 ml o-dichloorbenzeen, ml fosfortrichloride en 10g van het 2-(1-oxopropyl) hydrazide van 4-methoxyben zoëzuur 6,65g van het gewenste produkt dat hij 1^0°C smolt.

5

Voorbeeld V: U-(U-chloorfenvl)-3-ethyl-5-(U-methoxy-fenyl)-^H-1,2,U-triazool.

Volgens de methode van voorbeeld I verkreeg men uitgaande , van 3^,1kg p-chlooraniline, 150 ml o-dichloorbenzeen, ml 10 fosfortrichloride en 10g van het 2-(1-oxopropyl)hydrazide van ^-methoxybenzoëzuur 8,2g van het gewenste produkt met een smeltpunt tussen 175 - 176°C.

Voorbeeld VI: 3-ethyl-5-(ί-methoxyf enyl)-U-fenyl-UH-15 1,2,H-triazool.

Men verhitte in een inerte atmosfeer 15g van het 2-(1-oxopropyl)hydrazide van U-methoxybenzoëzuur, 22,5g fosforzuuranhydride en 200 ml aniline 2 uren op l6o°C. Daarna destilleerde men onder verminderde druk de overmaat aniline 20 af. Vervolgens nam men het residu op in een mengsel van ether en ammonia. Vervolgens scheidde men de waterfase, waste de etherfase met water, droogde en dampte droog. Daarna her-kristalliseerde men onder verhitting uit een mengsel van 600 ml cyclohexaan en 150 ml benzeen. Men behandelde het 25 produkt met aktieve kool, filtreerde en dampte in tot ongeveer 250 ml. Tenslotte kristalliseerde men uit en verkreeg aldus lOg van het gewenste produkt met een smeltpunt van 118°C.

Voorbeeld VII: Het hydrochloride van 3-ethyl-5-(^~ 30 methoxyfenyl)-^-fenyl-^H-1,2 Λ-triazool.

Men loste 5,1g van het produkt bereid volgens voorbeeld VI op een 5,1 ml ethanol en voegde hieraan eerst 2,85 ml van een 6,Un oplossing van waterstof chloride in ethanol en vervolgens isopropylether toe. Daarna filtreerde men, maakte 35 verscheidene malen met isopropylether aan tot ëen deeg en droogde. Men herkristalliseerde het verkregen produkt door het op te 8103903 * * -10- lossen in 350 ml tetrahydrofuran. Ter verwijdering van onoplosbare materialen filtreerde men en verdampte het tetrahydrofüran ......

tot 75 ml werden verkregen. Men liet deze oplossing afkoelen en koelde met ijs. Vervolgens filtreerde men, waste met tetra-5 hydrofuran en droogde. Aldus verkreeg men 3,3g van het gewenste produkt dat onder ontleding bij 150°C smolt.

Voorbeeld VIII: 3-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-5-methyl-4H- 1,2,4-triazool.

10 Onder toepassing van de werkwijze volgens voorbeeld I

verkreeg men uitgaande van 26,3 ml aniline, .150 ml o-diehloor-benzeen, 4,65 ml fosfortrichloride en 10g van het N-(4-methoxy-benzoyl) N'-(acetylJhydrazine bereid volgens de methode beschreven in J.Org. _19 194-201 (1954) 7,1g van het gewenste 15 produkt dat bij 14o - 141°C smolt.

Voorbeeld IX: 3-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-4H-1,2,4- triazool.

Onder toepassing van de werkwijze beschreven in voor- 20 beeld I verkreeg men uitgaande van 28,2 ml aniline, 150 ml o-dichloorbenzeen, 4,95 ml fosfortrichloride en 10g van het N-anisoyl-N'-formylhydrazine bereid volgens de methode beschreven in Ann. 512 250 (1934) 7g van het gewenste produkt dat bij 139 - 140°C smolt.

25

Voorbeeld X: 3-ethyl-5-(4-methoxyfenyl)-4-(4-nitrofenyl)-4h—1,2,4-triazool.

Stap A: 4-methoxy-N-(4-nitrofenyl)-benzeen-carbohydrazona-mide.

30 Men verhitte een mengsel dat 10g 4-methoxy-4’-nitro- thiobenzanilide bereid volgens de methode beschreven in Ann. Chem. Tl6 209-211 (1968), 100 ml ethanol en 15 ml hydrazinehydraat bevatte onder terugvloeiing. Daarna liet men het reaktiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur. Vervolgens 35 zoog men af, waste met ethanol en droogde bij 80°C onder verminderde druk. Aldus verkreeg men 7,9g van het gewenste produkt 8103903 -11- % dat bij 10U°C smolt.

Stap B: U-methoxy-ïi-(U-nitrofenyl)-ü'-( 1 -oxopropyl) benzeen-carbohydrazonamide.

5 Men voegde langzaam 0,65 ml propionzuuranhydride toe aan een suspensie die 1 ,Ug van het produkt bereid volgens stap A, 1U ml watervrije benzeen en 0,¾ ml pyridine bevatte. Daarna roerde men gedurende 30 minuten. Vervolgens zoog men af, waste met benzeen en verkreeg aldus 1 ,^5g van het gewenste 10 produkt dat bij 200°C smolt.

Stap C: 3-ethyl-5- (^-methoxyfenyl) -k- (H-nitrofenyl) -tó-1,2,lf-triazool.

Men verhitte 1,2g van het produkt bereid volgens stap B 15 op een temperatuur tussen 250 en 300°C. Daarna liet men het reaktiemengsel afkoelen zodra de ontwikkeling van gas was opgehouden. Men waste met ethanol, zoog af en droogde het verkregen produkt. Aldus verkreeg men 0,9g van het gewenste produkt dat bij 178°C smolt.

20

Voorbeeld XI; 3,ί-bis(U-methoxyfenyl)-5-prot>yl-UH-1,2,U-triazool.

Men mengde een oplossing van 31,27g anisidine in 100 ml dichloorbenzeen met een oplossing van U,1 ml fosfortrichloride 25 in 50 ml dichloorbenzeen. Daarna verhitte men het reaktiemengsel in 5 minuten op 100°C en hield het gedurende 5 minuten op deze temperatuur. Vervolgens voegde men 10g van het 2-(1-oxobutyl)hydrazide van U-methoxybenzoëzuur en kookte het mengsel gedurende 15 minuten. Men hield het mengsel 3 uren aan 30 de kook, koelde het af tot 60°C en goot het uit op ijs. Vervolgens filtreerde men, decanteerde het filtraat, extraheerde de organische fase met zoutzuur en water. Vervolgens behandelde men met aktieve kool, filtreerde en voegde vervolgens een natrium-hydroxydeoplossing toe tot pH 5. Daarna filtreerde men het ver-' 35 kregen neerslag af, loste het op in 190 ml methyleenchloride, droogde, filtreerde en verdampte het oplosmiddel. Aldus verkreeg 8103903 <r *- -12- men 8,99g van het gewenste, ruwe produkt, dat men uit ethyl-acetaat herkristalliseerde. Aldus verkreeg men na drogen 7,l*5g van het gewenste produkt dat bij 125 - 126°C smolt.

5 Bereiding: Het 2-(1-oxobutyl)hydrazide van ^-methoxy- benzoëzuur dat als uitgangsmateriaal bij voorbeeld XI werd toegepast.

Men mengde 12,95g van het hydrazide van ^-methoxy-benzoëzuur met 150 ml tolueen. Daarna voegde men 15,6 ml water-10 vrij triethylamine toe. Men voegde vervolgens een oplossing van 8,56 ml butyrylchloride in 25 ml tolueen toe. Daarna roerde men het reaktiemengsel gedurende 16 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens voegde men 50 ml water toe, roerde 2 uren, zoog af, waste met water en droogde de verkregen kristallen. Aldus 15 verkreeg men 15,85g van het gewenste produkt dat bij 130°C smolt.

Voorbeeld XII: 3-ethy 1-^-(.3,^-dimethoxyfenyl)-5-(*+-methoxyfenyl)-1*H-1,2 Λ-triazool.

20 Te werk gaande als voor het bereiden van 3,^-bis(H- methoxyfenyl)-5-propyl-te-1 ^jif-triazool (zie voorbeeld XI) verkreeg men uitgaande van !+1g veratrilamine, ml fosfor-trichloride en 1Óg van het 2-(1-oxopropyl)hydrazide van U-methoxybenzoëzuur 19,^g ruw produkt, dat men eerst uit ethyl-25 acetaat en vervolgens uit tolueen herkristalliseerde. Aldus verkreeg men het gewenste produkt dat bij 150°C smolt. . .

Voorbeeld XIII: 3.H-bis-(U-methoxyfenyl)-5-butyl-^H- 1,2,U-triazool.

30 Te werk gaande als beschreven in voorbeeld XI heeft men uitgaande van 29,52g p-anisidine, 3,85 ml fosfortrichloride en 10g van het 2-(1-oxopentyl)hydrazide van k-methoxybenzoëzuur 7,77g ruw produkt verkregen, dat men uit ethylacetaat herkristalliseerde, waardoor U,7hg van het gewenste produkt met 35 een smeltpunt van 9^°C werd verkregen.

8103903 -13-

Bereiding van 2-(1-oxopentyl)hydrazide van U-methoxy-benzoëzuur dat als uitgangsmateriaal bij voorbeeld XIII werd toegepast.

Men bracht onder roeren 9,8 ml valerylchloride in een 5 oplossing van 12,1+5g van het hydrazide van i+-methoxybenzoëzuur en 4o ml pyridine. Daarna roerde men het reaktiemengsel gedurende 16 uren, voegde 2g ijs toe en roerde nog 15 minuten ten einde de overmaat zuurchloride te ontleden. Tenslotte voegde men water toe, roerde 30 minuten in een ijsbad, fil-10 treerde, verwerkte de kristallen tot een deeg en droogde ze. Aldus verkreeg men 17,5g van het gewenste produkt dat bij 112°C smolt.

Voorbeeld XIV: N,N-dimethyl-U-^3-ethyl-5-(1+-methoxy-^ fenyl) -1+ïï-1,2,4-triazool-1+-yl/benzenamine.

Men roerde in aanwezigheid van waterstof 9,Tg 3-ethyl-5-(1+-methoxyfenyl)-1+-(1+-nitrofenyl)-1+H-1,2,1+-triazool, 1+00 ml methanol en 50 ml 37*'s formaldehyde en 1,5g platinaoxyde. Men 2Q voegde na een kwartier 1,5g platinaoxyde en vervolgens een uur later 9,7g 9j3$’s palladium op kool toe. Vervolgens filtreerde men, waste met methanol en verdampte het oplosmiddel onder verminderde druk. Aldus verkreeg men 12,3g produkt, dat men over siliciumdioxyde chromatograf eerde (elutiemiddel: een mengsel 2j. van methyleenchloride en methanol, 9:1)· Aldus won men 8,8g van een olie, waaraan men 1+ ml ethylacetaat toevoegde. Dit mengsel liet men 16 uren rusten. Tenslotte zoog men de verkregen kristallen af, waste en droogde ze. Aldus verkreeg men 3,9g van het produkt dat bij 13ö°C smolt.

30

Voorbeeld XV: U-^3-ethy 1-5-(U-methoxyfenyl)-1+H-1,2,1+-t riazool-1+-yï7 benzenamine.

Men voegde in een keer een oplossing van 23g stanno-chloride in 20 ml geconcentreerd zoutzuur toe aan een oplos- i ^ sing van 10g 3-ethyl-5-(1+-methoxyfenyl)-1+-( 1+-nitrofenyl)-1+H- 1,2,l+-triazool in 50 ml geconcentreerd zoutzuur. Men roerde 8103903 -11+- 4 fc krachtig gedurende 2 uren. Daarna filtreerde men en waste met 1N-zoutzuur. Vervolgens goot men het verkregen neerslag in een 5N oplossing van natriumhydroxyde in water. Na 2 uren roeren verkreeg men witte kristallen, die men affiltreerde, 5 waste en onder verminderde druk hij 110°C droogde. Aldus verkreeg men 12,5g kristallen, die men in kokende tolueen oploste. Men filtreerde de onoplosbare materialen af en koelde het verkregen filtraat gedurende 16 uren af. Men zoog af, droogde en verkreeg aldus 3,8g kristallen die bij 216°C 10 smolten.

Voorbeeld XVI: 5-( ^-methoxyfenyl)-l+-fenyl-^H-1,2,1+-triazool-3-ethylacetaat.

Men loste 10g l+-methoxy-N-fenylbenzeencarbohydrazonamide 15 (Synthesis, 360-1979) en 6,2 ml triethylamine op in 50 ml tetrahydrofuran. Daarna koelde men af tot 0°C, +5°C en druppelde een oplossing van 5 »76 ml ethylchloorformylacetaat in 20 ml tetrahydrofuran toe. Men filtreerde triethylamine.hydrochloride af. Daarna verdampte men het tetrahydrofuran onder verminderde 20 druk bij Uo°C, nam het residu op in 50 ml tolueen, kookte enkele minuten en liet het reaktiemengsel 16 uren staan bij 0°C, +5°C. Men filtreerde af en verkreeg aldus 9,2g van het gewenste produkt dat bij 130—131°C smolt.

25 Voorbeeld XVII: 5-(^-methoxyfenyl)-l+-fenyl-^H-1,2 ,!+- triazool-3-a2ijnzuur.

Men roerde gedurende 30 minuten in een argonatmosfeer 1+g ethyl 5-(^-methoxyfenyl)-l+-fenyl-^H-1,2,i+-triazool~3-acetaat, 10 ml van een 2N natriumhydroxydeoplossing en 20 ml ethanol bij 30 60°C. Daarna verdampte men de alcohol onder verminderde druk bij i+0°C en voegde aan de waterige oplossing 9*9 ml 2N-zoutzuur toe. Men verhitte 16 uren op 0, +5°C. Vervolgens filtreerde men af, verwerkte het produkt enkele malen met ijskoud water tot een deeg ten einde de chloriden .te verwijderen en droogde ten-35 slotte bij kamertemperatuur onder een verminderde druk van 0,5 - 1 mm Hg. Aldus verkreeg men 3,6g produkt.

8103903 -15-

Analyse: M.G.: 309,31 berekend C 62,37$; H 5,2k%; N 12,81;$ gevonden C 62,7 $; H 5,2 %; N 13,1 %.

5 Voorbeeld XVIII: Ethyl 1;,5-bis-(1;-methoxyfenvl)-1ιΗ-1,2,1;- triazool-3-acetaat.

A) Men verhitte een oplossing van 20g l;-methoxy-N-(l;-methoxyfenyl)benzeencarbothioaroide (Beilstein B—in 120 ml ethanol onder terugvloeiing. Daarna voegde men 20 ml hydrazine- 10 hydraat toe. Aldus verkreeg men een homogene oplossing waaruit snel zwavelwaterstof ontweek. Zodra de' gasontwikkeling was beëindigd hield men op met verhitten, voegde water toe, filtreerde en dampte de ethanol af. Men extraheerde de gevormde, onoplosbare gom met methyleenchloride, waste de extracten met 15 water, droogde en dampte de oplosmiddelen onder verminderde drukten verhitte bij een temperatuur van tenminste 30-35°C af.

B) Men bracht het volgens A verkregen produkt in 350 ml tetrahydrofuran en voegde 13,7 ml triethylamine toe. Daarna 20 voegde men nog 9,9 ml ethylchloorformylacetaat in 20 ml droge tetrahydrofuran toe. Vervolgens roerde men 1,5 uur bij 21°C, filtreerde, waste het onoplosbare materiaal met tetrahydrofuran en dampte onder verminderde druk en onder verhitten tot 30-35°C droog. Men loste de achtergebleven gom op in 200 ml 25 tolueen, verhitte 20 minuten onder terugvloeien en verdampte het oplosmiddel onder verminderde druk. Aldus verkreeg men 25,636g produkt. Men behandelde dit produkt met ether, koelde een uur met ijs, zoog af, waste de kristallen met weinig ether en droogde ze. Aldus verkreeg men 20,285g produkt dat bij 30 11+U°C - 1U5°C smolt.

C) Men loste het bij B verkregen produkt op in 250 ml ethylacetaat, behandelde deze oplossing onder terugvloeiing met aktieve kool en concentreerde bij atmosferische druk tot een volume van 50 ml. Daarna koelde men met ijs, zoog af en waste 35 de verkregen kristallen met ethylacetaat. Men droogde onder verminderde druk bij 100°C en verkreeg aldus l6,28g van het ge- 8103903 -16- wenste produkt dat bij 15é°C smolt.

Voorbeeld XIX: 3-(1-methylethyl)-b ,5-bis (U-methoxyfenyl)- 4H-1,2,^-triazool.

5 Men bracht in 20 minuten een oplossing van ml fosfor- trichloride in 50 ml watervrije o-dichloorbenzeen in een oplossing van 3156g p-anisidine in 100 ml o-dichloorbenzeen. Daarna verhitte men het reaktiemengsel 30 minuten op 110°C. Men liet de temperatuur weer dalen tot 50°C en voegde 10g van het 2-10 (1-oxo 2-methylpropyl)hydrazine van (h-methoxy)benzoëzuur toe. Vervolgens verhitte men 3 uren onder terugvloeiing. Daarna koelde men het reaktiemengsel af tot 60°C en goot haar op een mengsel van ijs en 2N-zoutzuur. Men roerde gedurende 30 minuten, filtreerde, extraheerde het filtraat weer met ether 15 en filtreerde het. Daarna stelde men de pH van de verkregen, heldere oplossing door toevoegen van een geconcentreerde natriumhydroxydeoplossing in op 5, roerde 30 minuten, zoog het verkregen neerslag af, waste het met water en droogde het. Aldus verkreeg men 13,8g van een produkt dat men uit ethylacetaat 20 herkristalliseerde. Aldus verkreeg men 8g van het gewenste produkt met een smeltpunt van 162°C.

Bereiding van het 2-(l-oxo-2-methylpropyl)hydrazide van !+-methoxybenzoëzuur.

25 Men bracht een oplossing van 1^,2 ml isobutynylchloride in 20 ml tetrahydrofuran in een oplossing van 20g van het hydrazide van U-methoxybenzoëzuur, 20 ml tetrahydrofuran en 33,5 ml triethylamine. Daarna roerde men de verkregen suspensie 3 uren bij kamertemperatuur, voegde 100 ml water toe en extraheer-30 de met methyleenchloride. Vervolgens verdampte men de oplosmiddelen onder verminderde druk, waardoor men na her-kristalliseren uit ethanol 15,7g van het gewenste produkt, dat bij 162°C smolt, verkreeg.

35 Voorbeeld XX: 3-ethyl-U-( l+-chloorfenyl)-5-(^-methoxy- fenyl)-1*H-1,2,1i-triazool.

8103903 « -17-

Gaat men te werk zoals hiervoor uitgaande van p-anisidine en het 2-(1-oxopropyl)hydrazide van U-chloorbenzoëzuur is beschreven, dan verkrijgt men het gewenste prodükt dat bij 162°C smolt, 5

Bereiding van het 2-(2-oxopropyl)hydrazi de van ^-chloor- benzoëzuur.

Men voegde h,78 ml propionylchloride toe aan een oplossing van S,525g van het hydrazide van U-chloorbenzoëzuur in 25 ml 10 vatervrije pyridine toe, waarbij men de temperatuur lager dan 50°C hield. Daarna roerde men het reaktiemengsel 15 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens voegde men ijs toe, roerde 15 minuten ten einde de overmaat van het zuurchloride te ontleden en voegde langzamerhand 125 ml gedestilleerd water toe.

15 Er vormde zich een neerslag. Men roerde 30 minuten bij 0, +5°C, filtreerde, waste het neerslag met water en droogde onder verminderde druk bij 90°C. Aldus verkreeg men 9,21g van een produkt dat bij 201°C smolt. Men herkristalliseerde het verkregen produkt uit ethanol en won 6,71S van het 2-(1-oxo-20 propyl)hydrazide van U-chloorbenzoëzuur dat bij 206°C smolt.

Voorbeeld XXI: 3-(3,k-methyleendioxyfenyl)-5-ethyl-U-(U-methoxyfenyl)-ίΗ-1,2,h-triazool.

Ging men te werk zoals hiervoor uitgaande van anisidine 25 en het 2-(1-oxopropyl)hydrazide van 3Λ-methyleendioxybenzoë-zuur is beschreven, dan verkreeg men het gewenste prodükt, dat men uit absolute ethanol herkristalliseeide. Smeltpunt * 197°C.

Bereiding van het 2-(1-oxopropyl)hydrazide van 3,^-30 methyleendioxybenzoëzuur.

Men roerde een oplossing van 23g van het hydrazide van 3,^-methyleendioxybenzoëzuur' (J.Org.Chem. 20, 1955 - 855)» 60 ml propionzuuranhydride en 50 ml pyridine 30 minuten bij ongeveer 70°C. Daarna goot men de verkregen oplossing uit op 35 ijs, zoog af, waste het neerslag met water en droogde onder verminderde druk bij 90°C. Aldus verkreeg men 30,7g produkt, 8103903 i * -18- dat bij 138°C smolt en dat men uit ethylacetaat herkristalliseer-de. Op deze wijze verkreeg men 2t,1g van het gewenste produkt dat bij 158°C smolt.

5 Voorbeeld XXII: 3,k-difenyl-5-methyl-4H-1,2 Λ-triazool.

Ging men te werk zoals hiervoor uitgaande van 10g van het 2-( 1-oxoethyl)hydrazide van benzoè'zuur, 31,35g aniline en 8,5g fosfortrichloride is beschreven, dan verkreeg men 9,^7g van het gewenste produkt dat bij 163°C smolt.

10

Voorbeeld XXIII: N,Ν-dimethyl-H-(Η-fenyl-UH-1,2,1*-triazool-3-yl)benzeenamine.

Ging men op de wijze te werk zoals hiervoor uitgaande van kg l*-(dimethylamino)-N-fenylbenzeencarbohydrazonamide 15 (Ber 98. 2996 (1983)) en 130 ml ethylformiaat is beschreven, dan verkreeg men 755mg van het gewenste produkt dat bij 226°C smolt.

Voorbeeld XXIV: N ,N-dimethyl-l*-/.5-ethyl-l*- (U-nitrofenyl) -UH-triazool-3-yl7benzeenamine.

Stap A: dimethylamino-ïï-(^-nitrofenyl)benzeen- carbothi amide.

Men verhitte 55,6g van het chloride van ^-dimethylamino-25 benzoè'zuur verkregen door reaktie van thionylchloride met dimethylaminobenzoè'zuur in tetrachloorkoolstof, U, 3g p-nitro-aniline en 210 ml pyridine 2 uren onder terugvloeiing. Daarna koelde men het reaktiemengsel af tot 0°C en voegde 100g fosforpentasulfide toe. Men verhitte het reaktiemengsel 2 uren 30 onder terugvloeiing, liet de temperatuur dalen tot 1*0°C en goot het uit op een mengsel van zoutzuur en ijs. Vervolgens roerde men een uur bij kamertemperatuur, zoog af, waste met water en droogde de gevormde kristallen. Aldus verkreeg men l87,3g produkt, dat men bracht in een 1N-oplossing van natrium-35 hydroxyde. Vervolgens roerde men gedurende een uur en filtreer de af. Men waste de verkregen kristallen met water en droogde 8103903 -19- ze. Aldus verkreeg men 8^g produkt, dat bij 210°C smolt.

Stap B: U-dimethylamino ir'-(U-nitrofenyl)benzeen-carbohydrazonamide.

Men verhit onder terugvloeien een suspensie van 30g van 5 het produkt bereid volgens stap A en 180 ml ethanol. Daarna voegt men 30 ml hydrazinehydraat .toe. Men handhaaft het terugvloeien gedurende 15 minuten en voegt 180 ml gedestilleerd water toe. Vervolgens koelt men af tot 10°C, zuigt af, wast met water en droogt de gevormde kristallen. Aldus ver-10 krijgt men 19g produkt dat bij 17^°C smelt.

Stap C: N,N-dimethyl-U-/5-ethyl-U-(H-nitrofenyl)-UH-triazool-3-yl7benzeenamine.

Men giet 5,8 ml propionylchloride in een oplossing van 19g van het produkt bereid volgens stap B, 200 ml watervrij 15 tetrahydrofuran en 17,6 ml triethylamine. Men filtreert het • verkregen neerslag af, wast het met tetrahydrofuran en verdampt de oplosmiddelen uit het filtraat onder verminderde druk. Vervolgens lost men het verkregen residu op in tolueen en verhit het reaktiemengsel gedurende 30 minuten onder terug-20 vloeien. Daarna verwijdert men het water en het oplosmiddel, lost de verkregen olie in de warmte op in ethylacetaat en verkrijgt door afkoelen 3,25g produkt dat bij op 183 - 184°C smelt. Men chromatografeert de moederlogen over siliciumdioxyde en elueert met een mengsel van methyleenchloride en methanol 25 (95:5) en wint 7,7g produkt.

Voorbeeld XXV: U ' -/3-ethyl-UH-1,2 ,U-triazool-k, 5-diyl7-N,N,N *T-tetramethyl-bi s-benzeenamine.

Men hydrogeneert een mengsel van 7,3g N,ϊΓ-dimethyl-U-30 Z5-ethyl-H-(^-nitrofenyl)-Uü-1,2,^-triazool-3-yl7benzeen- amine, 300 ml methanol, Uo ml formaldehyde en 1,hg platina-oxyde. Daarna filtreert men het aldus verkregen reaktiemengsel een keer, wast met methyleenchloride en verdampt de oplosmiddelen onder verminderde druk. Aldus verkrijgt men 8g van 35 een olie, die men door chromatograferen over siliciumdioxyde en elueren met een mengsel van methyleenchloride en methanol 8103903

-t V

-20- (95:5) zuivert. Aldus verkrijgt men 6,7g van een olie die langzaam uit ethylacetaat kristalliseert. Smeltpunt: 178°C en daarna 186°C.

5 Voorbeeld XXVI: ^^'-(B-ethyl-^H-l ,2,U-triazool-U,5-diyl) bisfenol.

Men roert een oplossing van 6g 3,^-bis(4-methoxyfenyl)-5-ethy1-¾H-1,2,4-triazool en 25 ml van een oplossing van waterstof-bromide gedurende een uur bij 48°C onder terugvloeiing. Daarna 10 destilleert men het waterstofbromidezuur onder verminderde druk af, lost het kristallijne residu onder verwarmen op in 30 ml water en voegt ammonia toe totdat de pH alkalisch is. Aldus verkrijgt men het gewenste produkt, dat men uit dimethyl-formamide herkristalliseert. Men koelt gedurende een uur af 15 in ijs, zuigt af, wast met een mengsel van dimethylformamide en water (3:4) en droogt de verkregen kristallen. Aldus verkrijgt men 4,39g van het gewenste produkt dat bij 317-318°C smelt.

Voorbeeld XXVII: 4-( 3-ethyl-4-fenyl-4H-1,2,4-triazool- 20 5-yl)fenol.

Men verhitte een oplossing van 3,86g 3-ethyl-5-(4-methoxy-- ·.

fenyl)-4-fenyl-4H-1,2,4-triazooï in 20 ml van een 48%· oplossing van waterstofbromide een uur onder terugvloeiing ' '‘

Daarna verdampte men het waterstofbromide onder verminderde 25 druk, roerde, de verkregen kristallen met 20 ml water en voegde ammonia toe totdat de pH alkalisch was geworden. Vervolgens liet men het reaktiemengsel een nacht roeren. Daarna zoog men af, wastemet water en droogde onder verminderde druk bij 90 C.

Aldus verkreeg men 3,65g produkt, dat men uit methanol her- 30 kristalliseerde. Men koelde af met ijs, zoog af, waste de ver- kristallen door/werken tot een deeg in methanol en droogde onder verminderde druk bij 90°C. Aldus verkreeg men 3,2^5g van het gewenste produkt dat bij 275°C smolt.

35 Voorbeeld XXVIII: N,N-dimethyl-4-Z5-ethyl-4-(4-methoxy- fenyl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl7benzeenamine.

8103903 -21-

Men verhitte een suspensie van 8,5g ^-dimethyl-amino-U*-methoxybenzeencarbothioamide in 50 ml ethanol onder terugvloeiing. Daarna voegde men 9 ml hydrazinehydraat toe.

Men hield het reaktiemengsel ongeveer 30 minuten onder terug-5 vloeiing, voegde ijswater toe en extraheerde met methyleen-chloride. Vervolgens destilleerde men het oplosmiddel onder verminderde druk af en verkreeg 10g residu, dat men weer in 1U0 ml tetrahydrofuran opnam. Daarna voegde men eerst 17 ml triethylamine en na 10 minuten 11,5 ml propionylchloride toe.

10 Men roerde het reaktiemengsel gedurende 30 minuten, zoog het neerslag af en waste het met tetrahydrofuran. Daarna verdampte men het oplosmiddel onder verminderde druk van het filtraat. Aldus verkreeg men een olie, die men oploste in 200 ml tolueen en gedurende 2 uren onder terugvloeiing verhitte. Vervolgens 15 verdampte men het oplosmiddel onder verminderde druk en nam het residu weer op in een mengsel van 100 ml zoutzuur en 200 ml water. Vervolgens extraheerde men de waterfase met ether, filtreerde, bracht de pH van het filtraat door toevoegen van geconcentreerde natriumhydroxyde op 6 en extraheerde weer met 20 methyleenchloride. Aldus verkreeg men 7,1g van een gom, die men over siliciumdioxyde en elueren met een mengsel van methyleenchloride en methanol (95:5) chromatografeerde. Aldus verkreeg men 2,lg van het gewenste produkt, dat men uit een mengsel van gelijke delen tolueen en ether herkristalliseerde. Smeltpunt: 25 1U8°C.

Berei ding van U-dimethylamino-N-(U1-methoxyfenyl)benzeen-carbothi amide.

Men bracht 13,6g p-anisidine in een oplossing van 22,2g 30 van het zuurchloride van U-dimethylaminobenzeen in 8U ml water-vrije pyridine. Daarna verhitte men de verkregen oplossing een uur onder terugvloeiing.'Vervolgens koelde men af tot 30°C, voegde 33g fosforpentasulfide toe en verhitte weer 2 uren onder terugvloeiing. Vervolgens goot men het reaktiemengsel uit op 35 een mengsel van geconcentreerd zoutzuur en ijswater. Daarna roerde men gedurende een uur, zoog af, waste het neerslag met 8103903 -22- 0,1N-zoutzuur en roerde het verkregen neerslag een uur met 300 ml lIMiatriumhydroxydeoplossing. Tenslotte zoog men af, waste met water en droogde de verkregen kristallen. Aldus verkreeg men 13,5g van het gewenste produkt, dat hij 192°C smolt.

5

Voorbeeld XXIX; 3-ethyl-5-( 3,1+-dimethoxyfenyl )-1+-(1+-methoxyfenyl) -1+H-1,2 ,^-triazool.

Ging men te werk zoals hiervoor beschreven, uitgaande van 29,29g p-anisidine, 3Ö2 ml fosfortrichloride en 10g van het 10 2-(1-oxopropyl)hydrazide van 3,U-dimethoxybenzoëzuur, dan ver kreeg men 15)11g van het gewenste produkt in ruwe vorm, dat men uit ethylacetaat herkristalliseerde. Smeltpunt: 11+8°C.

Bereiding van het 2-(1-oxopropyl)hydrazide van 3,1+-dimethoxybenzoëzuur.

15 Men verhitte ongeveer 30 minuten 16,2g van het hydrazide van 3,1+-dimethoxybenzoëzuur (Am.Soc. 1970» 1901) in 1+0 ml propionzuuranhydride. Daarna verdampte men de overmaat van het anhydride onder verminderde druk en goot het reaktiemengsel int in een oplossing van 200 ml methyleenchloride en 50 ml 20 ethylacetaat. Daarna destilleerde men 550 ml van het oplosmiddel bij normale druk af. Men koelde af met ijs, zoog af en waste de verkregen kristallen met ethylacetaat en droogde ze. Aldus verkreeg men 20,2g produkt, dat bij lk2°C smolt.

25 Voorbeeld XXX: Farmac éut i s che preparat en♦

Men bereidde tabletten met de volgende samenstelling: Verbinding van een voorbeeld I_ 50 mg excipient q.s. voor een tablet van 350 mg (Samenstelling van het excipient: lactose, talk, amidon en 30 magnesiumstearaat).

Voorbeeld XXXI: Farmaceutische -preparaten.

Men bereidde tabletten met de volgende samenstelling: de verbinding van voorbeeld XXV 50 mg \ 35 excipient q.s. voor een tablet van 350 mg (Samenstelling van de excipient: lactose, talk, amidon en 8 1 0 3 9 03 -23- magnesiums tearaat ).

Onderzoek van de analgetische werking van de verbinding van voorbeeld I.

De toegepaste proef is-gebaseerd op de methode van Singmund en med. (Proc. Soc. Exp. Biol. en Med., 1957» 95» 5 729), onder toepassing van fenylbenzochinon dat intra- peritoneaal werd toegediend ter opwekking van herhaalde reken draaibewegingen bij muizen, die werden verhinderd of tegengegaan door analgetica.

Dit syndroom kan worden beschouwd als een uiting van 10 diffuse buikpijn. Men paste een 0,02$'s oplossing van fenylbenzochinon in water die h% ethanol bevatte toe, die in een volume van 0,25 ml bij muizen werd geïnjecteerd.

De onderzochte verbindingen werden een half uur voor de injectie van fenylbenzochinon oraal toegediend, waarbij de 15 nuizen gedurende 6 uren nuchter waren.

De rekbewegingen werden voor elke muis waargenomen en geteld, dit gedurende een waamemingsperiode van 15 minuten te beginnen 5 minuten na het injecteren van fenylbenzochinon.

De resultaten zijn uitgedrukt in de DA^-vaarden, dat wil 20 zeggen de dosis die een vermindering van 50$ van het aantal rekbewegingen vergeleken met blanco dieren teweegbrengt.

De gevonden DA^-waarde was 7 mg/kg.

Onderzoek van de analgetische werking van de produkten 25 van de voorbeelden XXV en XXVIII.

Dit onderzoek is gebaseerd op de methode van Koster en med. (Fed. Proc. 1959, _1_8, ^12), volgens welke de intraperitoneale injectie van azijnzuur bij muizen herhaalde rek- en draaibewegingen opwekt, die als uitingen van een diffuse buikpijn 30 kunnen worden opgevat omdat ze door analgetica worden verzacht.

Azijnzuur wordt in een dosis van 100 mg/kg geïnjecteerd en wel 1 ml van een 1$'s waterige oplossing per 100g lichaamsgewicht, bij vrouwtjesmuizen met een gewicht tussen 20 en 22g, die gedurende 7 uren nuchter waren. Het produkt werd per os 35 30 minuten voor het injecteren van azijnzuur aan groepen van 8103903 J fc -2b- - 10 dieren toegediend, waarbij bij elke proef een blanco groep aanwezig was die slechts de drager ontving. 5 Minuten na injectie van het irriterende middel werden de rek- en draai-bewegingen van elk dier gedurende een periode van 15 minuten 5 geteld.

De analgetische werking van elke dosis van de onderzochte verbinding werd uitgedrukt in het percentage bescherming ten opzichte van het getalgemiddelde van de waargenomen bewegingen bij blanco dieren die slechts azijnzuur . 10 hadden ontvangen. De DA^waarde of de dosis die nodig is om het aantal rekbewegingen met 50% te verminderen, werd berekend volgens de methode van de kleinste kwadraten.

De gevonden DA^-waarde voor de produkten van de voorbeelden XXV en XXVIII lag in de buurt van b mg per kg.

8103903

Claims

1. U koolstofatomen weergeeft, een -CH2 COgH, of -CH2 C02 alk^ groep, waarin alk,, een alkylgroep met 1 - h koolstofatomen weergeeft, alsmede hun zuuradditiezouten met zuren.

1. Verbindingen met formule 1, waarin , Rg, en R^, al of niet gelijk, op een willekeurige plaats van de benzeenkernen, een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een alkylgroep 5 met 1 - lf koolstof at omen, een Oalk ^ -groep, waarin alk^ een alkylgroep met 1 - k koolstofatomen weergeeft, een NHg-groep of een NHalkg-groep, waarin alkg een alkylgroep met 1 - h koolstofatomen weergeeft, een ^alk'^ groep, waarin N-^lk3, ^ alk^ en alk'die al of niet gelijk kunnen zijn, een alkylgroep met 1 - k koolstofatomen weergeven, een halógeenatoom, een CFof N02-groep voorstellen, of waarin R1 en Rg en/of en R^ tezamen een methyleendioxygroep vormen, R een waterstofatoom, een alk^-groep, waarin alk. een alkylgroep met 1 cr **

2. Verbindingen volgens conclusie 1 met formule 1', waarin R1, R2, R_ en R^ de in conclusie 1 aangegeven betekenis- 20 sen hebben, R' een alk^-groep voorstelt, waarin alk^ een alkylgroep met 1 - b koolstofatomen weergeeft of een -CH2 C02H, of ~CH2 C02 alkj groep voorstelt, waarin alk^ een alkylgroep met 1 - U koolstofatomen weergeeft, alsmede hun zuuradditiezouten met zuren. 25 . . „

3. Verbindingen volgens conclusie 2 met formule 1, waarin R^, Rg', R ' en R^', al of niet gelijk, op een willekeurige plaats aan de benzeenkernen, de bij conclusie 1 voor R^, Rg, R^ en R^ aangegeven betekenissen hebben, waarbij R^, R2, R_ en Rj, echter niet tezamen een waterstofatoom kunnen voor- 30 stellen en R’ een in conclusie 2 aangegeven betekenis heeft, alsmede hun zuuradditiezouten met zuren. U. Verbindingen met formule 1, zoals gedefinieerd in de conclusies 1, 2 of 3» waarin R of R' een alkylgroep met 2 - b koolstofatomen of een -CHg COgH of -CHg COg alk,, groep ^ voorstelt, waarin alk^ 1 - 1* koolstofatomen bevat, alsmede hun zuuradditiezouten met zuren. 8103903 i te -26-

5. Verbindingen met formule 1, zoals gedefinieerd in de conclusies 1, 2 of 3, waarin R of R' een ethylgroep voorstelt, alsmede hun zuuradditiezouten met zuren.

6. Verbindingen met formule 1, zoals gedefinieerd in een 5 van de conclusies 1-5» waarin of R^' een waterstofatoom voorstelt, alsmede hun zuuradditiezouten met zuren.

7. Verbindingen met formule 1, zoals gedefinieerd in een van de conclusies 1-6, waarin Rg of R2f een Oalk^-groep zoals gedefinieerd in conclusie 1, op willekeurige plaats aan de 10 benzeenkern, voorstelt, alsmede hun zuuradditiezouten met zuren.

8. Verbindingen met formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 7» waarin R2 of R2' een methoxygroep op de U-plaats voorstelt, alsmede hun zuuradditiezouten met zuren. 15 9· Verbindingen met formule 1, zoals gedefinieerd in een van de conclusies 1-8, waarin R^ of R^’ een waterstofatoom voorstelt en R^ of R^' een methoxygroep, een chlooratoom, een CF^-groep, een methylgroep of een N02-groep, op willekeurige plaats aan de benzeenkern, voorstelt, alsmede hun zuur- 20 additiezouten met zuren.

10. Verbindingen met formule 1, zoals gedefinieerd in een van de conclusies 1-8, waarin R^ of R^’ een methoxygroep op de U-plaats en R^ of ', op willekeurige plaats, een methoxygroep, een chlooratoom, een CF^-groep, een methylgroep of een

25 NOg-groep voorstelt, alsmede hun zuuradditiezouten met zuren. 11. 3 Λ-bis (1+-methoxyfenyl )-5-ethyl-4H-1,2 ,U-triazool, ^^’-(S-ethyl-l+H-l ,2Λ-triazool-lJ,5-diyl)IT,N,N, ,Ν’-tetra-methyl bis benzeenamine en N,N-dimethyl-U-/5-ethyl-li—(i*-methoxyfenyl)-1tH-1,2,1t-triazool-3-yl7benzeenamine, alsmede 30 hun zuuradditiezouten met zuren.

12. Werkwijze voor het bereiden van een aromatische verbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, zoals gedefinieerd in een van de conclusies 1-11, alsmede hun zouten, bereidt door een verbinding met formule 2, 35 waarin Rp R2 en R de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben, in aanwezigheid van een dehydratatiemiddel te laten 8103903 \ -27- reageren met een verbinding met formule 3? waarin R^ en de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben, waardoor een overeenkomstige verbinding met formule 1 wordt verkregen, die men desgewenst laat reagéren met een zuur voor het vormen van 5 een zout.

13. Verbindingen met formule 2 zoals gedefinieerd in conclusie 12>s het 2-( 1-oxopropyl)hydrazide van t-methoxy-benzoëzuur, het 2-(1-oxobutyl)hydrazide van U-methoxybenzoëzuur, het 2-(1-oxopentyl)hydrazide van U-methoxybenzoëzuur, het 10 2-(l-oxo-2-methylpropyl)hydrazide van U-methoxybenzoëzuur, het 2-(1-oxopropyl)hydrazide van U-chloorbenzoëzuur, het 2-(1-oxopropyl)hydrazide van 3,^-methyleendioxybenzoëzuur en het 2-(1-oxopropyl)hydrazide van 3,^-dimethoxybenzoëzuur. 1U. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat 15 men een verbinding met formule U, waarin R^, R2, en de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben, laat reageren met hydrazine, waardoor men een verbinding met formule 5 verkrijgt, die men hetzij met een zuur of een functioneel derivaat van een 20 zuur met formule XCO^H, waarin X een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 - U koolstofatomen voorstelt, laat reageren, waardoor een verbinding met formule 6 wordt verkregen, die men door verhitten ringsluit, waardoor men een verbinding met formule 1A verkrijgt die overeenkomt met ëen verbinding met 25 formule 1, waarin R1, R2, Rg en R^ de in conclusie 1 aangegeven betekenissen^hebben en/een waterstofatoom of een alk^-groep voorstelt, zoals gedefinieerd in conclusie 1, welke verbinding met formule IA men desgewenst laat reageren met een zuur tot een zout, 30 hetzij laat reageren met een verbinding met formule 7, waarin Hal een halogeenatoom voorstelt en alk^ een in conclusie 1 aangegeven betekenis heeft, waardoor men een verbinding met formule 1B verkrijgt, die overeenkomt met een verbinding met formule 1 waarin , R2, Rg en de in conclusie 1 aangegeven 35 betekenissen hebben en waarin R een -CHgCOg-alk^-groep weergeeft, waarin alk^ een in conclusie 1 aangegeven betekenis heeft, welke 8103903 * 'X, -28- verbinding met formule 1B men desgewenst laat reageren met een zuur tot een zout, of die men desgewenst laat reageren met een zuur hydrolysemiddel, waardoor men een verbinding met formule 1C verkrijgt die overeenkomt met een verbinding met 5 formule 1, waarin R1, R2, R^ en R^ de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben en waarin R een -CHg-COgH-groep voorstelt, welke verbinding met formule 1C men desgewenst laat reageren met een zuur tot een zout.

15. Als tussenprodukten volgens conclusie 1U, k-dimethyl- 10 amino-V-methoxythiobenzanilide, evenals de produkten met formules 5 en 6, zoals gedefinieerd in conclusie 1U.

16. Farmaceutische preparaten, die een of een aantal verbindingen met formule 1 -zoals gedefinieerd in een van de conclusies 1-10 bevatten, evenals hun zuuradditiezouten met 15 farmaceutisch aanvaardbare zuren.

17. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 16, welke de verbindingen volgens conclusie 11 en/of hun zuuradditiezouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren bevatten.

18. Farmaceutische preparaten volgens een der voorgaande conclusies, welke als aktief bestanddeel tenminste één geneesmiddel als gedefinieerd in conclusie 16 of 17, en/of de zuuradditiezouten daarvan, bevatten.

19. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch 25 preparaat, met het kenmerk, dat men een farmaceutisch preparaat volgens conclusies 16-18 bereidt.

19. Gevormde farmaceutische preparaten, vervaardigd onder toepassing van een werkwijze volgens conclusie 19.

20. Verbindingen en werkwijzen als beschreven in de 30 beschrijving en/of voorbeelden. / 8103903 N— N- N—N N — N R*yl ρ’"ζ/ X X Rx ö Ri Q * ' Q, Rj Rt ^ R3 R4 ^ Ri < . N— N N—N R,—X R)—^jjX^^V'CHiCOi atcr • Ö"R> ,* Ri Γ-fi—R» · 1A W 1 B RA Ri, N— N ^Jl A R,-gT i1 ^CHjCOiH Ri fi-R* Ha 1C s HN-NN -^NH, ~ £ -p; '' '^ó- o ί, R3 N-NHj · N--NH-C-X '0‘1 OX - Q· '* ” ^hQ ^ <X VQ- XX

4. Ra 8 9 10 4 n R* 8103903 D^ooi-rwaf 5nm·s·bS anonvme volaens Frans recht, te Parijs, Frankrijk_