JP2511550B2 - 融合多環式化合物、組成物、製造方法およびｐａｆ拮抗、抗ヒスタミンおよび／または抗炎症剤としてのその使用 - Google Patents

融合多環式化合物、組成物、製造方法およびｐａｆ拮抗、抗ヒスタミンおよび／または抗炎症剤としてのその使用

Info

Publication number
JP2511550B2
JP2511550B2 JP1504829A JP50482989A JP2511550B2 JP 2511550 B2 JP2511550 B2 JP 2511550B2 JP 1504829 A JP1504829 A JP 1504829A JP 50482989 A JP50482989 A JP 50482989A JP 2511550 B2 JP2511550 B2 JP 2511550B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
compounds
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP1504829A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH03504855A (ja
Inventor
フリアリー，リチャード・ジェイ
グリーン，マイケル・ジェイ
ピウィンスキー，ジョン・ジェイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Schering Plough Corp
Original Assignee
Schering Plough Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Plough Corp filed Critical Schering Plough Corp
Publication of JPH03504855A publication Critical patent/JPH03504855A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2511550B2 publication Critical patent/JP2511550B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はPAF拮抗、抗ヒスタミンおよび／または抗炎
症剤として有用な化合物、およびそれらの化合物が必要
な哺乳類の処置方法に関する。
Galantayらは、ジャーナル オブ メディシナル ケ
ミストリー,1974,17巻,12号,pp1316−1327において種々
の三環式複素環化合物について記載している；例えば、
式4,6および７の化合物および1319ページの式Ｉの表Ｉ
および1320および1321ページの表IV。表IVのいくつかの
化合物はCNS抑制活性を持つごとく記載されている。ペ
ージ1324参照。表１中の式Ｉのいくつかの化合物は抗炎
症活性を持つごとく記載されている。
ケトチフェンは式 を持つ抗ヒスタミン剤として知られている。我々が知る
かぎりはケトチフェンのPAF−拮抗活性は記載されてい
ない。
多数の他の特許がある種のベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン誘導体における抗ヒスタミン活
性について記載している。例えば、米国特許出願第3,32
6,924, 3,409,621, 3,419,565, 3,357,986, 4,282,233
および4,335,036号を参照されたい。
米国特許出願第3458522号は式 および （式中、ＹはＨまたはハロであり、Ｒは低級アルキルで
あり、ＸはＯまたはＳであり、およびＱはＨ、低級アル
キル、CN、２−ヒドロキシエチルまたはアセトキシエチ
ルである） の化合物を記載している。最初の２つの型の化合物は抗
ヒスタミン、抗ハーキンソン病剤、精神安定剤および抗
うつ剤として有用と言われている。
米国特許出願第3485846号は式 （式中、Ｒは低級アルキルであり、R0はＨまたは低級ア
ルキルであり、R1は＝CHCH2CH2NR′Ｒ″まはた１−低級
アルキル−４−ピペリジリデンであり、Ｒ′およびＲ″
は低級アルキルであり、およびＸはＨまたはハロであ
る） の化合物を記載している。前の方の化合物は抗ヒスタミ
ン剤、抗コリン作動剤および精神安定剤と言われてい
る。
米国特許出願第3442903号は式 （式中、Ｒは低級アルキルであり、R0はＨまたはフェニ
ルであり、Ｒ′はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ″は
低級アルキルであり、およびＸはＨまたはハロである） の化合物を記載している。前の方の化合物は精神安定剤
として記載されている。
発明の要約 下記式1.0の化合物が以下の応用の１つまたはそれ以
上の効用を持つであろうことが見いだされたのは驚きで
あった：抗ヒスタミン剤および／または抗炎症剤として
の血小板凝集因子（PAF）の阻害。これらの化合物は
式： またはその薬学的に受容できる塩または溶媒和物の構造
式を持ち、式中 TH＝Ｏまたは を表わし、 ＱはCH、ＮまたはＮ→Ｏである； R2およびR3は同じでも異っていてもよく、各々独立して
Ｈ、アルキル、CF3、NO2、ハロ、OR5、NR5R6または−S
(O)m−アルキルを表わし；式中 R5およびR6は同じでも異なっていてもよく、各々独立
してＨ、アルキル、アシルまたはアロイルから選択さ
れ、および ｍは0,1または２である； Ｋは−Ｈ、−Ｈ、または−Ｈ、アルキルまたはアルキ
ル，アルキルまたは−Ｈ、−OHまたは＝Ｏを表わし、た
だし、ＬまたはＫが−Ｈ、−OHまたは＝Ｏの場合、Ｋま
たはＬの他方は各々−Ｈ、−Ｈまたは−H,アルキルまた
はアルキル，アルキルである； を表わし、Ｔが＝Ｏを表わす場合 を表わす。
環Ａ′はO,SまたはＮから選択される少くとも１つの
複素原子を持つ融合５員環複素環式芳香環を表わし、前
記環は随意にアルキル，アリールおよびアリールメチル
から選択される１つから３つのＲ基または隣接する環炭
素上の２つのＲ基（Ｒ基はそのような隣接する環原子と
一緒になって融合ベンゼンまたは融合ピリジン環を表わ
す）で置換され、または は１つ、２つまたは３つの環窒素原子を持つ融合６員環
複素環式芳香環を表わし； は （ｉ）ＱがＮまたはＮ→Ｏである場合 または （ii）ＱがCH、ＮまたはＮ→Ｏである場合： を表わし； Ｕは、Ｗおよびシクロヘプタ環の間の結合が単結合で
ある場合−Ｈまたは−OHであり； ＷはＣ、ＮまはたＮ→Ｏであり、シクロヘプタ環から
Ｗへ引かれた点線はＷがＣの場合随意の二重結合を表わ
し、ＷがＮまたはＮ→Ｏである場合存在しない； ７員環中の被線は随意の二重結合を表わしている。
ｎは0,1,2または３であり； Ｘは を表わし、式中： R7はＨ、アルキル、アシルまたはアロイルを表わし、 ＺはＯまたはＳであり、および R1は、アルキル、シクロアルキル、CF3、アリール、
ヘテロアリール、NR5R6（式中R5およびR6は前に定義し
たとうり）、アルキルチオまたはアルコキシを表わし、
またはR1およびR4が一緒になり、−(CH2)k−（式中ｋは
融合環を形成するため1,2または３である）を表わし、 RXはアルキル、アラルキルまたはアリールを表わし；
およびR4はＨ、アルキルまたはアリールを表わす。
R9はＨ、アルキルまたはアリールであり、 R10はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、
アシル、アロイルおよびヘテロアリールであり、ここで
アリール部はＨ、ハロゲン、NO2、CF3、−SH、−Ｓ−
（アルキル）、−S(O)m−アルキル、アルキル、CO2H、C
H2OH、Ｃ（OH）−（低級アルキル）、NH2、NH−（低級
アルキル）、Ｎ−（低級アルキル）2、OH、Ｏ−（低級
アルキル）、Ｏ−（アリール）、Ｏ−（アロイル）、Ｏ
−（ヘテロアロイル）、NH（アシル）、Ｎ（アシ
ル）2、NH−アロイル、Ｎ−（アロイル）2、NH−（ヘテ
ロアロイル）、Ｎ−（ヘテロアロイル）2、NH（アルキ
ル）、Ｎ−（アルキル）2、 （アルキル）、−CHO、 アリールおよび−Ｃ＝Ｎから選択される１つまたはそれ
以上の置換基で随意に置換されている。
R11はＨ、アルキルまたはアラルキルを表わし； R12はＨ、低級アルキル、OH、Ｏ−（低級アルキ
ル）、SH、Ｓ−（低級アルキル）、NH2、NH−（低級ア
ルキル）、Ｎ−（低級アルキル）2およびNH（Ｃ＝Ｏ）
−（低級アルキル）を表わし； R13はＨ、アルキル、アリールまたはアリールメチル
であり；および R14はＨ、CO2H、CH2OH、Ｃ（OH）−（低級アルキ
ル）、NH2、NH−（低級アルキル）、Ｎ−（低級アルキ
ル）2、NH（Ｃ＝Ｏ）−（低級アルキル）、CH2NH2、CH2
NH−（低級アルキル）、CH2N−（低級アルキル）2CO2−
（低級アルキル）、CONH2、NO2、CN、CF3および−S(O)m
R19（式中R19はアルキル、アリールまたはアラルキルを
表わす）を表わす。
本発明はまた哺乳類におけるPAF障害、アレルギーお
よび／または炎症の処置の為の方法も含んでおり、前記
哺乳類へ有効量の式1.0の化合物を投与することを特徴
としている。
本発明はまたPAF障害、アレルギーおよび／または炎
症の処置の為の薬剤の製造への式1.0の化合物およびそ
の薬学的に受容できる塩の使用にも関している。
好適な構造は であり、式中X1は を表わしている。
好適には、式1.0中の環 は を表わしている。
好適な環 である。
Ｑは好適にはＮまたはＮ→Ｏであり、R2およびR3は好
適には両方Ｈである。ＱがCHの場合R2は好適にはＨであ
り、R3はCLおよび図に示された位置にあるクロロ基であ
る、即ち Ｗは好適にはＣを表わし、それに結合している点線は
二重結合であるか、またはＷはＮを表わし、点線は存在
しない（即ち、一本の共有結合が存在する）。X1は好適
には を表わしている。
R1は好適にはメチルまたは２−,3−または４−ピリジ
ルである。
R4は好適にはＨであり、ｎは好適には１である。
ＫおよびＬは好適には両方とも−Ｈ、−Ｈを表わす。他
の好適な実施態様においては、 を表わし、ＫはH,Hを表わし；およびＬは−OH,−Ｈまた
は＝Ｏを表わす。
下記の化合物は式1.1の好適な化学種である： それらのPAF−拮抗活性のため式1.1の化合物は哺乳類
（例えばヒト）においてのアレルギー反応の処置に有用
である。一般に式1.1の化合物はPAFの仲介が含まれる任
意の状態の処置に使用されるであろう。
本発明の好適な態様はPAF−拮抗作用を必要とする哺
乳類の処置において、そのような処置を必要とする哺乳
類へのPAF−拮抗有効量の式2.0の化合物またはその薬学
的に受容できる塩または溶媒和物の投与を含んでいる。
X2は を表わし、および RXはアルキル、アラルキルおよびアリールを表わし、
残りの置換基は前に定義したとうりである。この方法に
おいて式1.1に対して前に述べた優先事項は等しく式2.0
にも適用されるが、X2は好適にNHまたはＮ−CH3であ
る。本方法の１つの好適な実施態様では式 の化合物またはその薬学的に受容できる塩、例えばジフ
マル酸（アルドリッチ ケミカル カンパニー、ミルウ
ォーキー、ウィスコンシンから入手可能）が使用され
る。
抗炎症剤として特に有用で、また、式1.1および2.0の
化合物の製造の為の中間体でもあるのは式3.0の化合物
またはその薬学的に受容できる塩または溶媒和物であ
る。
式中、ｍ、Ｑ、R2、R3、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R
13およびR14は前に定義したとうりである。
ｍは0.1または２であり； は （ｉ）ＱがＮまたはＮ→Ｏの時： を表わし、または （ii）ＱがCH、ＮまたはＮ→Ｏの時： を表わす。式3.0においてＱ、R2およびR3に対して上で
述べられた優先事項がまた適用される。
は好適には を表わす。
本発明はまた式1.0の組成物および医薬として適当に
担体からなる医薬組成物も請求の範囲に含んでいる。
本発明は更に式1.0の化合物と医薬として適当な担体
を混合することを特徴とする医薬組成物を作る方法も含
んでいる。
本発明は更に； ａ）X1が を表わす場合塩基存在下式9.1の化合物を化合物8.1と反
応させ、 ｂ）X1が を表わす場合（式中Ｚは＝Ｏまたは＝Ｓである）、11.1
の化合物を式8.1の化合物と反応させ ｃ）X1が を表わす場合 式13の化合物をヒドロキシルアミンまたはＯ−置換ヒド
ロキシルアミンまたはＮ−置換ヒドロキシルアミン存在
下で反応させる。
または ｄ）式9.2の化合物を酸と反応させ、 ｅ）式200の化合物をアルカリまたはアルカリ金属水酸
化物と反応させ、 ｆ）式17の化合物を適当な酸と反応させ、 （式中、X3は まはたNR9 を表わし； Rdは随意に置換されたアルキル、アルケニル、アリー
ルまたはアラルキル基を表わし； ReおよびRfは各々独立して低級アルキルを表わすか、
または一緒になって２または３メチレン基のアルカンジ
イル鎖を表わし； RqはＨまたはC(Z)R1である。） ｇ）式19の化合物を式20の化合物と反応させ（式中Ｌは
脱離基であり、X3はNRqまたは を表わす）、 ｈ）式4.0の化合物を式19の化合物と反応させ、 ｉ）式26の化合物を脱水して化合物27を生成し、 ｊ）化合物30を強い水性酸で加水分解して化合物31を生
成し、 ｋ）式5.1の化合物を式R11CO2Hおよび(R11CO)2Oの化合
物または(R11CO2)2O単独とHCl存在下反応させる、 Ｌ）式5.2の化合物を酸性試薬と反応させる（式中Arは
適当なアリール基を表わす）、 ｍ）式5.3の化合物をヒドラジン試薬R10NHNH2および酸
触媒と反応させ、 ｎ）式5.4の化合物を酸または過酸と反応させて式6.4の
化合物を生成させ、 ｏ）式5.5の化合物を加熱溶媒中、適当なアルカリ金属
ジチオナイトと反応させ ｐ）式5.3の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応
させ、 ｑ）式5.3の化合物を式H2N−Ｃ（＝NH）Ry〔式中、Ryは
Ｈ、低級アルキル、OH、Ｏ−（低級アルキル）、SH、Ｓ
−（低級アルキル）、NH2、NH−（低級アルキル）、Ｎ
−（低級アルキル）2およびNH（Ｃ＝Ｏ）−（低級アル
キル）の１つを表わす〕と反応させ、 ｒ）式5.3の化合物を式H2NC（＝Ｏ）CH2E〔式中、ＥはC
HO、Ｃ（＝Ｏ）−（低級アルキル）、CO2−（低級アル
キル）、CONH2、NO2、CN、SO2CH3およびCF3の間からと
られる〕と反応させ： ｓ）式6.0の化合物をホルムアミド、ｐ−トルエンスル
ホン酸およびN,N′,N″−メチリジントリスホルムアミ
ド（HC(NHCHO)3）と反応させ、 ｔ）式5.6の化合物をヒドラジンと反応させ続いて酸化
する ことを特徴とする式1.0の化合物を製造する方法を含ん
でいる。
発明の詳細な説明 式1.0のある種の化合物はコンホメーション形同様に
異った異性体形で存在するであろう。本発明はすべての
そのような異性体を純粋な形でおよび混合物（ラセミ体
混合物を含む）として両方とも含むつもりである。
式1.0の化合物は、水和形を含む（例えば半水和物）
溶媒和形同様に非溶媒和形でも存在できる。一般に、本
発明の目的のためには、水、エタノールなどのごとき薬
学的に受容できる溶媒との溶媒和形は非溶媒和形と等価
である。
前に示したごとく、式1.0の構造は１つまたはそれ以
上の置換基、例えばR2およびR3を含んでいてもよい。１
つ以上のそのような置換基がある化合物においては、そ
れらは同じでも異なっていてもよい。それ故、異った置
換基の組合せを持つ化合物も本発明の範囲内である。ま
た、R2およびR3基から環内へ引かれた線は、そのような
基は適当に可能な位置に結合してもよいことを示してい
る。例えば、R2およびR3基は式1.0の左手の環の４つの
位置の任意のところで（ＱがCHの場合）、ＱがＮの場合
は３つの任意の位置に結合されてよい。
ＫおよびＬの定義は両方が−Ｈ、−OHまたは＝Ｏまた
は−Ｈ、−アルキルまたはアルキル、アルキルを同時に
表わさないであろうということである。しかしながら、
ＫまたはＬの１つは−Ｈ、アルキルまたはアルキル，ア
ルキルを表わすであろう（他方が−Ｈ、−OHまたは＝Ｏ
または−H,−Ｈである時）。またＫまたはＬの１つは−
Ｈ、−Ｈを表わすであろう（他方が−Ｈ、−OHまたは＝
Ｏである時）。
式1.0のある種の化合物は酸性の性質であろう。例え
ばカルボキシまたはフェノール性水酸基を持つ化合物。
これらの化合物は薬学的に受容できる塩を形成してもよ
い。そのような塩の例としては、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、アルミニウム、金および銀塩が挙げら
れる。アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキ
ルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのごとき薬学的に
受容できるアミンと形成された塩も考えられる。
式1.0のある種の塩基性化合物もまた薬学的に受容で
きる塩を形成する。例えば酸付加塩および四級アンモニ
ウム塩。塩形成に適した酸の例には、塩酸、硫酸、リン
酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル
酸、リンゴ酸、フマール酸、コハク酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および本分野でよく
知られている他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。
遊離塩基形のものを十分量の所望の酸と接触させて塩を
産生する常法により塩が製造される。塩を水酸化ナトリ
ウム炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウ
ム希薄水溶液のごとき適切な希薄塩基溶液で処理するこ
とにより遊離塩基形が再生されるであろう。四級アンモ
ニウム塩は常法により製造される（例えば式1.0の化合
物中の三級アミノ基とアルキルヨージド等のごとき四級
化合物との反応により）。極性溶媒中の溶解度のごとき
ある種の物理的性質については遊離塩基形はその各々の
塩形といくぶん異なっているが、本発明の目的について
は塩はその各々の遊離塩基形と等価である。
すべてのそのような酸、塩基および四級塩は本発明の
範囲内の薬学的に受容できる塩と解され、すべての酸お
よび塩基塩は本発明の目的に対応する化合物の遊離形と
等価と考えられる。
ここで特に指示しないかぎり、下に掲げた術語は下記
のような意味を持っている： アルキル（−（SO2)n−アルキル、アルキルチオ、ア
ルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのア
ルキル部分を含む）−１から８の炭素原子を持つ直鎖ま
たは分枝、飽和炭化水素鎖を表わす。例えば、メチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、第三ブチル、第二ブチル
など； ハロ―フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わ
す； （式中アルキルは上に定義したとうりである）基を表わ
す； シクロアルキル―３から８の炭素原子を持つ飽和炭素
環式環を表わし、好適であるのは５から７炭素原子、例
えばシクロヘキシル； アリール（アロイルおよびアリールアルキルのアリー
ル部分を含む）―６から15炭素原子を持つ炭素環状基で
少くとも１つのベンゼン環を表わし、炭素環状基のすべ
ての利用できる置換可能な炭素原子は可能な結合点を意
味し、そこで炭素環状基は随意にハロ、アルキル、ヒド
ロキシ、アルコキシ、アルキル−S(O)m−、フェノキシ
−、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、NO2、カルボキシルまたは−COO−アルキルから別々
に選択される１から３の置換基で置換されてもよく、好
適なアリールはフェニルまたは上記の１から３の置換基
で値されたフェニルである； アルカンジイル―１から20の炭素原子を持つ、二価、
直鎖または分枝炭化水素鎖を表わし、好適には１から６
の炭素原子で、その同じまたは異なった炭素原子から２
つの利用可能な結合が存在している。例えば、メチレ
ン、エチレン、エチリデン、−CH2CH2CH2−、−CH2CHCH
3、−CHCH2CH3等。
アルケニル―少くとも１つの炭素二重結合を持ち、２
から12の炭素原子（好適には３から６の炭素原子）を含
む直鎖または分枝炭素鎖を表わす； （式中アリールは前に定義したとうり）を表わす；およ
び ヘテロアリール―炭素環状環構造を中断しているＯ、
Ｓ、Ｎ→Ｏおよび／またはＮから選択される少くとも１
つのヘテロ原子を持ち、芳香族特性を提供するために充
分な数の非局在化パイ電子を持つ環状基を表わし、ここ
でヘテロアリール基は好適には２から14の炭素原子を持
ち、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキ
ル−S(O)m−、フェノキシ、CF3、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、NO2、カルボキシルまたは−COO
−アルキルから別々に選択される１から３の置換基で随
意に置換されており、その任意の利用可能な炭素原子は
ヘテロアリール基の結合点として機能してもよく、適し
たヘテロアリール基としては２−または３−フラニル、
２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジ
ニル、２−、４−または５−チアゾリル、２−、４−ま
たは５−イミダゾリル、２−、３−、５−または６−ピ
リミジニル、２−または３−ピラジニル、３−または４
−ピリダシニル、３−、５−または６−［1,2,4−トリ
アジニル］、２−、３−、４−、５−、６−または７−
ベンゾフラニル、２−、３−、４−、５−、６−または
７−インドリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２
−、４−または５−オキサゾリルなどが挙げられる。
（式中ヘテロアリールは上に定義したとうり）を表わ
す。
は環中に少くとも１つのＯ、ＳまたはＮから選択される
ヘテロ原子を持つ融合５員ヘテロ環状芳香環、または炭
素原子に加えて２または３の環窒素原子を持つ６員ヘテ
ロ環状芳香環を表わす。５員環は２つの二重結合を持
ち、６員環は３つの二重結合を持っている。当業者はそ
のような融合芳香環中のＯ、ＳおよびＮヘテロ原子の可
能な組合せを認識できるであろうし、すべての本発明の
一部である。例えば、環ヘテロ原子として１つのＯまた
はＳ原子を含んでいるだけの５員融合環系においては、
ＯまたはＳは３つの位置をとりうる。同様に、６員ヘテ
ロ環状芳香環中に２つのＮ原子がある場合、２つの窒素
原子に対して６つの可能な異性変異体が存在する。すべ
てのそのような可能性は本発明の範囲内と考えられる。
式4.0 の化合物は本分野においはて既知の一般的方法に従って
製造される。例えば、式4.0の化合物は通常のヘテロ環
形成反応（例えば、分子内または分子間閉環）により製
造されるであろう。そのような閉環のための１つの特に
有用な出発物質は式6.0の化合物またはその適当な誘導
体である。
適当な誘導体の例および式4.0の化合物形成のためのヘ
テロ環−形成反応は以下に例示されており、当業者には
よく知られている。またある種の は既知の技術により他の環 へ変換されてもよい。架橋した炭素原子上のヒドロキシ
およびカルボニル基は（即ちＫおよびＬ中のごとき）以
下に説明するごとくヘテロ環−形成反応に続いて導入さ
れてもよい。
式4.0の化合物は下記のＡ−Ｉ項に例示した閉環また
は他の反応により製造されるであろう： A.式4.1の化合物 を製造するには式5.1の化合物を例えば、式R11CO2Hおよ
び(R11CO)2O、または(R11CO)2O単独など、および無水HC
lガスと反応させる： この反応はJ.Med.Chem（1974,17,1316）、Chem,Commun.
（1970,754）およびChem.Commun.（1970,274）に記載さ
れている標準的一般法である。臭化水素（ヨウ化水素ま
たは弗化水素はだめであるが）は塩化水素と置換しても
よい。臭化水素ガスよりも水溶液が使用されるであろう
から導入される水と反応させるため十分量の(R11CO)2O
が使用される。同様に、ガス性の酸に代わって塩化水素
水溶液を使用してもよい。無水塩化水素ガスに置き換わ
れる（好適に）他のものは無水エタノール（またはメタ
ノール）およびR11COClの1:1混合物である。アルコール
および酸塩化物は反応してエステルのみでなく必要とさ
れる無水塩化水素も産生する。
式5.1の化合物はJ.Med.Chem（1974,17,1316）、およ
びJ.Med.Chem（1984,27,20）に記載されているごとくし
て製造される。これらの文献に記載されている標準法に
従ったある種の市販の入手能な出発物質の使用によりα
−オキシイミノケトン5.1が供給される。１−ベンゾス
ベロンおよびシクロヘプテニルピリジンがこれらの出発
物質のよい例であり、それらはアルドリッチ ケミカル
Co.ミリウォーキー、ウィスコンシン、U.S.Aから入手
可能である。
B.式4.1の化合物を例えばH2Sおよびカリウム第三ブトキ
シドとN,N−ジメチルホルムアミド中で反応させること
により式4.1の化合物は式4.0の化合物に変換されるであ
ろう J.Med.Chem（1974,17,1316）は上記の一般法について記
載している。硫化水素カリウムもまた当然働くが硫化水
素およびカリウムtert−ブトキシドの組合せが好適であ
る。またカリウムイオンを任意のアルカリ金属カチオン
に置き換えてもよく、また、N,N−ジメチルホルムアミ
ドを任意の液体三級アミドと置き換えてもよい。任意の
適した温度が用いられるであろう。例えば０−100℃、
好適には約25℃。
C.式4.1の化合物を式R10NH2の化合物と反応させること
により式4.1の化合物は式4.0の化合物に変換されるであ
ろう この反応はオキサゾロケトン（4.1）からイミダゾロケ
トン（4.3）を作る一般法を表わしている。J.Med.Chem
（1974,17,1316）はこの反応のいくつかの例を記載して
いる。好適には反応は封管中で実施されるであろう（即
ち、大気圧より高い圧力で）。何の溶媒も用いないのが
良好であるが、不活性で高沸点の溶媒を使用してもよ
い。任意の適した温度が使用されるが、好適には温度は
上げた方がよく（例えば＞100℃）；もっと好適には、
温度が約130−140℃であるべきである。
D.式5.2の化合物を酸性試薬と反応させることにより式
4.0の化合物 を表わしている）が製造される： 式中Arは所望のR2およびR3置換基を生じる適切なアリ
ール基を表わしている。この型の反応はロビンソンのモ
ノグラフ“フィッシャー インドール合成”（ウイリ
ー，ニューヨーク,1983）の教えにあるごとく良く知ら
れている。フィッシャー インドール合成はまたマーチ
により引用された多数のレビューの主題でもある（“有
機化学の進歩；反応、機構および構造”ウイリー、ニュ
ーヨーク,1985,p.1033）。酸性試薬はただ１つの必要と
されるものであり、溶媒および温度同様にその試薬は広
く変化するであろう。式5.2のアリール ヒドラゾンは
本分野でよく知られた方法により上記式6.0の化合物か
ら容易に製造される。
E.式5.3の化合物とヒドラジン試薬R10NHNH2および酸触
媒との反応より式4.0の化合物 を表わしている）が製造される： この反応はJ.Het.Chem.（1982,19,1355）に例示されて
いる。適した触媒としては例えば酢酸およびトルエンス
ルホン酸が挙げられる。反応は種々の溶媒で実施できる
がその中でもｎ−ブタノールが好適である。トルエンも
また溶媒として使用できる。反応の時間および温度は基
質として使用された式5.3の特定のエナミノンに従って
変化する。
式5.3の化合物は式6.0の化合物とN,N−ジメチルホル
ムアミド ジメチルアセタールのごとき適切なアミドと
の反応により製造される： この反応はJ.Het.Ghem.（1982,19,1355）に例示されて
いる。エナミノン5.3の製造にはN,N−ジメチルホルムア
ミド ジメチルアセタールが唯一の試薬として必要とさ
れ、この好適なアミド−アセタールの構造は変化しても
よい。それ故、Ra(Rb)NC(O)Rcをそれに替えて使用して
もよい。RaおよびRb（それらは同じでも異なっていても
よい）は低級アルキルの中から選択されてもまたは一緒
になって４から６の長さで変化するＣ−原子の鎖を表わ
してもよい。得られるアザ環は５−から７員である。Rc
はＨまたは低級アルキルであろう。反応は０から＞100
℃の範囲の温度で実施されるであろうが、好適な温度は
アミド−アセタールの沸点である。
F.式5.4の適当な化合物と酸または過酸とを反応させる
ことにより式4.0の化合物 を表わす）がまた製造されるであろう： R17およびR18は同じでも異なっていてもよいが、C1−
C6の直鎖、分枝または環状アルキルであるか、またはR
17およびR18が互いに一緒になり、メチレン基を中断す
る更なるヘテロ原子を随意に持つヘテロ環を作ってもよ
い（例えばモルホリン）。
適した酸および過酸としてはｐ−トルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、およびトリフルオロメタンスル
ホン酸；および過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過
酢酸および過トリフルオロ酢酸が含まれる。適した溶媒
としてはベンゼン、トルエン、キシレンおよびtert−ブ
チルベンゼン、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホ
ルムおよび1,2−ジクロロエタンが含まれる。反応に効
果を及ぼすために酸が使用された場合、溶液は好適には
加熱され、より好適には溶媒の沸点に加熱される。過酸
が使用された場合、典型的には加熱は不必要であるが望
ましいことではあろう。もし過酸を含む溶液が加熱され
るなら、安定化剤を添加せねばならず、好適な安定剤は
4,4′−チオビス−６−tert−ブチル−ｍ−クレゾール
である。
式5.4の化合物は式7.0の化合物から製造できる。
上記の反応は当業者にはよく知られている、例えばフ
ィンレーのモノグラフ“トリアゾール":1,2,3″（“ヘ
テロ環状化合物の化学"39巻、ウィリー，ニューヨーク,
1980）を参照されたい。ここの場合、中間体トリアゾリ
ン5.4を生成する反応は不活性、高沸点溶媒中、アジド
（R10N3）およびエナミン7.0の化合物を加熱することに
より実施される。反応温度は上げられ（＞100℃）、好
適な温度は溶媒の沸点である。好適な溶媒はトルエンで
ある。
α−ジケトン6.0から必要とされるエナミン7.0を製造
するための方法は標準的方法であり；“エナミン”（２
および８章、マルセルデッカー、ニューヨーク、1969）
に見ることができる。
トリアゾリン（5.4）形成およびエナミン（7.0）形成
は都合よくα−ジケトン6.0から始まる単一の工程に一
緒にすることができるであろう。結合の利点は中間点エ
ナミン（7.0）を分離または精製する必要がなく、生成
したその場で使用される。この過程においては、化合物
6.0はアミン（R17R18NH）およびアジド（R10N3）の両方
を含む溶媒中で加熱される。反応不活性は高沸点へ溶媒
が使用され、反応の温度を上昇させる（＞100℃）。好
適な温度は溶媒の沸点であり、好適な溶媒はトルエンで
ある。キシレンおよびtert−ブチルベンゼンのごとき他
の溶媒もまた使用できる。
G.式5.5の化合物から式4.0の化合物 は を表わす）が製造できる（式中R9、R11およびR13は前に
定義したとうり）； この反応は熱溶媒中、中間体5.5を適当なアルカリ金属
ジオチナイト（N2S2O4）で還元することにより実施さ
れ、それにより単離されない還元生成物はピロロケトン
4.7へ自発的に還化する。ナトリウムは好適な金属カチ
オンであり、好適な温度は溶媒の沸点である。溶媒は好
適には水可溶性アルコール（好適にはメタノールまたは
エタノールのような水と混和するアルコール）を含む水
溶液である。
式5.5の化合物は式6.0の化合物から製造できる： この反応においては、中間体α−ジケトン6.0はα−ジ
ケトンおよびジメチルアミンのモノヒドラゾンＯ＝C
(R9)−C(R10)＝Ｎ−NMe2で処理される。ヒドラジンおよ
び6.0をアルカリ金属アルコキシドを含む無水アルコー
ル中に溶解し、反応させる、例えば０から60℃の範囲の
温度で15分から４日間。
好適ジメチルアミン以外の二級アミンもまた使用でき
る；他のそのようなアミンはHR17R18（式中R17およびR
18は前に定義したとうり）で表わされる。溶媒および塩
基として各々使用されるアルコールおよびアルコキシド
で好適であるのはエタノールおよびエトキシドである。
好適なアルカリ金属カチオンはカリウム イオンであ
る。
α−メチレンケトンからのピロロケトンの合成は当業
者にはよく知られており、一部は総説（シンセシス、19
76,281−304）の主題である。この総説のものよりもよ
り最近の方法はJ.Chem.Soc.（1987,Perkin Trans I,282
9）およびChem.Commun.1986,303）の教えである。Chem.
Ber（1977,110,491）はここで使用された特別の方法を
教えている。
H.式4.0の化合物 を表わす）を製造するには式5.3の化合物をヒドロキシ
ルアミン塩酸塩と反応させる： この反応はJournal of Heterocyclic Chemistry（197
7,14,345）およびIzvest.Akad.Nauk S.S.S.R., Otdel.,
Khim.Nauk（1954,47）（Chem.Abstr.（1955）,49,609
0;も参照されたい）に記載されている標準的一般法であ
る。反応は、水、低級アルコール、水および水に混和す
る低級アルコールの組合せまたは水および水と混和する
エーテル性溶媒の組合せのごとき溶媒中で実施される。
水−混和アルコール性およびエーテル性溶媒の例はメタ
ノールはおよびエタノール、およびジオキサンおよび1,
2−ジメトキシエタンである。好適な溶媒は、例えばメ
タノールおよび水性ジオキサンである。
反応は０℃から溶媒の沸点の範囲の温度で実施される
が、好適であるのは溶媒の沸点である。
I.式4.11の化合物 （式中、RYはＨ、低級アルキル、OH、Ｏ−（低級アルキ
ル）、SH、Ｓ−（低級アルキル）、NH2、NH−（低級ア
ルキル）、Ｎ−（低級アルキル）2、およびNH（Ｃ＝
Ｏ）−（低級アルキル）の１つを表わす）を表わす〕を
製造するには、式5.3の化合物を式H2N−Ｃ（＝NH）R
Y（式中RYは前に定したとうり）の化合物と反応させ
る： 式H2N−Ｃ（＝NH）RYの化合物は市販で入手可能かま
たは当業者には既知の方法により製造される。例えば、
アルドリッチ、ケミカル CO.はRYがNH2（グアニジ
ン）、OH（尿素）、Ｈ（ホルムアミジン）およびSCH
3（Ｓ−メチルチオプソイド尿素）である化合物を販売
している。
式4.11の化合物を得る式5.3の化合物の反応はJournal
of Heterocyclic Chemistry（1983,20,649）およびChe
mische Berichte（1964,97,3397）に記載されている標
準法である。
RYがＳ−（低級アルキル）である式4.11の化合物はRY
がＨ、OH、Ｏ−（低級アルキル）、SH、NH2、NH−（低
級アルキル）、Ｎ−（低級アルキル）2、およびNH（Ｃ
＝Ｏ）−（低級アルキル）である式4.11の化合物へ変換
されるであろう。こられの変換を実施するための方法は
標準的であり当業者には既知である。
J.式4.12の化合物 を表わす）を製造するには、式5.3の化合物を式H2NC
（＝Ｏ）CH2E（ＥはCHO、Ｃ（＝Ｏ）−（低級アルキ
ル）、CO2−（低級アルキル）、CONH2、NO2、CN、SO2CH
3およびCF3の間からとられる）の化合物と反応させる 式H2NC（＝Ｏ）CH2Eの化合物は市販品で入手可能である
か、また当業者に既知の方法により製造される。
式4.12の化合物を得る式5.3の化合物の反応は、Izves
t.Akad.Nauk S.S.S.R.,Otdel.,Khim.Nauk（1954,47）
（Chem.Abstr.（1955）,49,6090;もまた参照されたい）
に記載されている標準法である。
K.式4.0の化合物 を表わす）はまた式6.0の化合物から直接製造される： J.Chem.Soc.（1969,C.1635）は6.0に類似したα−メチ
レンケトンからそのようなピリミジンケトンをいかにし
て作るかを教えている。反応はα−メチレンケトンをホ
ルムアミド、ｐ−トルエンスルホン酸およびN,N′Ｎ″
−メチリジントリスホルムアミド（HC(NHCHO)3）で高温
で所望の反応生成物を生成するのに十分な時間処理する
ことを必要とする。好適な温度は約160℃である。
L.式4.0の化合物 を表わす）は式5.6の化合物から製造されるであろう： この反応はJ.Am.Chem.Soc.（1979,101,766）に議論され
ているごとく２つの工程で実施されるであろう。第１の
工程においては中間体5.6は水性または無水溶媒中でヒ
ドラジンで処理される。好適な溶媒は水性テトラヒドロ
フランである。ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンお
よびエタノールのような他の反応不活性で水可溶性溶媒
を水と組合せて使用してもよい。第１の工程は−５から
50℃の範囲の温度で実施され、好適な温度は25℃であ
る。反応時間は使用される特定の基質に依存して、数分
から24時間まで変化するであろう。
第１の工程が完了したら（モニターして決定され
る）、第２の工程が始められる。酸化剤を前の溶液へ添
加し、空気存在下攪拌する。好適な酸化剤はPtO2である
が、他の酸化剤もまた使用できる。白金がその例であ
る。第２工程は約25から約100℃の範囲の温度で実施さ
れ、最高温度は使用される溶媒の沸点により決定されて
いる。
式5.6の化合物は式7.0の化合物から製造されるであろ
う： このエナミン アルキル化は当業者にはよく知られてお
り、常法、例えば“エナミン”（第４および８章、マル
セルデッカー、ニューヨーク,1969）によりもたらされ
ている。この反応はα−ハロアセトアルデヒドを反応成
分として必要とし、フッ素を除く任意のハロゲン置換基
が有用である。好適な反応成分はα−プロモアセトアル
デヒドである。
式6.0の共通の中間体は種々の方法により製造でき
る、例えばJ.Org.Chem（1966,31,3446）およびJ.Med.Ch
em.（1984,27,20）に記載されている方法： 第１工程に必要とされる試薬はエタノールのごとき適切
な溶媒に溶解された亜硫酸水素ナトリウムである。別の
アルカリ金属カチオンもナトリウムイオンに換わり得
る。エタノールの換わりに他のアルコールを使用しても
よい。この工程は好適には還流温度で実施され、生じる
亜硫酸水素付加体が沈澱すると終了される。もしくは、
長時間にわたり進まない反応は時間を変化させて実施さ
れるであろう。
第２の工程においては、沈澱した亜硫酸水素付加体が
所望のα−ジケトン6.0へ加水分解される。加水分解は
適した温度において（例えば約25℃）希塩酸水溶液およ
びジクロロメタンからなる付加体の２相混合物を攪拌す
ることにより実施される。ジクロロメタンの機能は式6.
0の所望の化合物をそれが形成されたらできるだけ速く
水から抽出することである；しかしながら、それを行う
ことは不必要かもしれない。他の希水性酸、例えば硫酸
または酢酸を塩酸と置き換えてもよい。任意の反応不活
性で水と混和しない溶媒を抽出の為にジクロロメタンの
換わりに使用してもよい；例としては四塩化炭素、クロ
ロホルム、トルエン、1,2−ジクロロエタンが挙げられ
る。加水分解はまた０℃から100℃の範囲の温度で実施
されるが、25℃の温度が好適である。
X1が を表わす式1.1の化合物は下記（ａ）または（ｂ）の方
法で製造され、式1.0のある種の他の化合物（ＱがCHま
たはＮ→Ｏを表わし、X1が が を表わす）は下記（ｃ）の方法により製造されるであろ
う。
（ａ）一般式9.1の化合物を塩基存在下、化合物8.1と反
応させ、一般構造式1.0（X1は である）の化合物が生成する： 適した塩基の代表的例はピリジンおよびトリエチルア
ミンである。Ｌは適切な脱離を表わす。例えば、もしＺ
がＯまたはＳであれば、式8.1の化合物はアシルハライ
ド（例えば、Ｌ＝ハロ）またはアシル酸無水物（例えば
Ｌが である）であろう。もしくは、もし脱離基がヒドロキシ
であるなら、化合物1.1を生成するのに結合試薬が用い
られるであろう。結合試薬の例としてはN,N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（DCC）およびN,N′−カルボ
ニルジイミダゾール（CDI）が挙げられる。脱離基はま
たアルコキシでもよく、その場合、式1,1の化合物は式
9.1の化合物を過剰の式8.1の化合物と還流することによ
り生成されるであろう。
一般式9.1の化合物は対応するカルバメート10.1から
基COORdを切断することにより製造される。例えば酸加
水分解（例えばHCl）または塩基加水分解（例えばKOH）
により： 式中Rdは切断反応を妨害しない基である、例えばRdはエ
チル、Cl3CCH2またはビニールのごとき随意に置換され
たアルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキル基
である。もしくはRdの性質に基づいて（当業者により決
定されるごとく）化合物10.1は有機金属試薬（例えばCH
3Li）、還元体または還元剤（例えば酸中のZn）などで
処理して式9.1の化合物を形成させる。
式10.1の化合物（Rdが−CH2CCl3である）をZn,R1CO2H
と加熱して、次に(R1CO)2Oと加熱して反応させることに
より式10.1の化合物は式9.1の化合物を単離することな
く直接式1.1の化合物へ変換されるであろう。
化合物9.1は下に示した式11.1のＮ−アルキル化合物
から米国特許第4,282,233および4,335,036号に記載され
ている方法で製造される。
当業者には明らかであろうごとく化合物11.1を化合物
9.1へ変換する他の方法がある。例えば、化合物11.1をB
rCNでフォンブラウン反応条件下処理するニトリル12を
与えるであろう。水性塩基性かまたは酸性条件下でのニ
トリルの加水分解または例えば水素化アルミニウムリチ
ウムでのそれの還元により化合物9.1が生成されるであ
ろう。
（ｂ）式1.2の化合物（式中ＺはＯまたはＳである）は
Ｎ−アルキル化合物11.1のアシルハライドまたはアシル
酸無水物のごとき式8.1の適当な化合物による直接変換
を用いる異なった方法によっても製造されるであろう。
好適には反応は適切な求核試薬（例えばLiI等）および
溶媒（例えばトルエン、ジオキサンまたはキシレン）の
存在下実施される。適当な塩基を添加してもよく、加熱
が必要とされるであろう。典型的には50−150℃の範囲
の温度（好適には100−120℃）が利用される。
式1.1の化合物（式中X1は またはＣ＝Ｎ−OR7を表わす）は式13の化合物から製造
されるであろう： 例示された反応は式13のケトンおよび１−２当量のヒド
ロキシルアミンまたはｏ−置換ヒドロキシルアミン（即
ちH2NOR7）またはＮ−置換ヒドロキシルアミン（即ちR1
NHOH）の間で起こる。ヒドロキシルアミンからのオキシ
ム（15）、およびｏ−置換ヒドロキシルアミンからのオ
キシムエーテル（14）の生成は当業者にはよく知られて
いる反応である。Ｎ−置換ヒドロキシルアミンの反応に
よる式14のニトロン（例示されているＮ−原子は陽荷電
を運んでいる）の生成も同様である。
これらの反応の各々は溶媒中で実施される、例えばメ
タノール、エタノールまたはブタノールのごときアルコ
ール性溶媒。アルコール性溶媒と水との混合物もまた適
している。好適な溶媒はエタノールである。
反応は０℃から選択された溶媒の還流温度の範囲の種
々の温度で実施されるであろう。オキシムおよびオシム
ｏ−エーテル形成のための好適な温度範囲は０℃から25
℃である。ケトンとＮ−置換ヒドロキシルアミンの反応
に好適な温度は使用された溶媒の還流温度である。
酸付加塩から選択された試薬を遊離することが必要で
あるだろう（もし、試薬がこの形で供給されるなら）。
そうするには塩基が必要とされ、適した塩基は三級アミ
ン塩基、M2 +CO2 -およびM+OH-である。ピリジン、トリエ
チルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンは適した
三級アミン塩基の例であり、一方カチオンM+はNa+、K+
またはLi+であろう。反応場所で試薬を遊離させ、所望
の縮合を実施する為、これらの塩基は酸付加塩、ケトン
および溶媒と混合されるであろう。反応の場所において
の試薬の遊離は好適な方法である。
（ｃ）式1.0を持つ本発明のある種の化合物（式中ＱはC
HまたはＮ→Ｏを表わし、X1は を表わし、および を表わす）は式9.2の化合物と酸を反応させて製造され
る： 適した酸は鉱酸または強有機酸である。濃い硫酸、塩
酸、臭化水素酸、フッ化水素およびポリリン酸が適した
鉱酸の例である。トリフルオロメタンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、およびイートン試薬、メタンスルホン酸
および五酸化リンの混合物は強い有機酸の例である。好
適な酸はトリフルオロメタンスルホン酸である。
反応は約−10℃から＋150℃の温度で実施でき、好適
には約＋25℃から＋100℃で実施される。
式9.2の化合物を合成するには、式100の化合物をトリ
メチルシリルアジド（(CH3)3SiN3の式を持ち、アルドリ
ッチ ケミカル Co.から市販された入手可能）と反応
させる： 式9.2の化合物を得る反応は“1.3−双極付加環化化
学”（A.Padwa編、ウィリー、ニューヨーク、1984,p62
8）に記載されている標準法である。
式100の化合物を製造するには、塩基存在下、式101お
よび102の化合物を互いに反応させる： 式101および102の化合物の反応はSynthesis（1978,30
7），Bull,Soc.Chim.France（1975,779）およびTetrahe
dron Letters（1970,2659）に記載されている標準的一
般法を表わしている。
式101の化合物は市販品として入手可能かまたは当業
者には既知の方法により製造される。例えば、ファルシ
ャン ラボラトリーは式101の化合物（４−フェニル−
１−ブチン）（式中ＱはCHでありR2およびR3は両方とも
Ｈである）を販売している。
式102の化合物を製造するには式103の化合物をチオニ
ルクロリド、オキザリル、クロリド、ホスゲン、オキシ
塩化リンまたは五塩化リンから取られる試薬と反応させ
る： 化合物103と前述の試薬との反応は標準的方法であ
り、当業者にはよく知られている。
式103の化合物は市販品で入手可能かまたは当業者に
は既知の方法により製造される。例えばランカスターシ
ンセシスLtd,は式103の化合物（１−アセチル−４−ピ
ペリジンカルボン酸）（式中ｎは１であり、R4はＨであ
りおよびX1はアセトアミドである）を販売している。
式1.1の化合物〔式中 または （式中R10はアシル、アロイルおよびヘテロアロイルを
表わす）を表わす〕は式200の化合物をアルカリまたは
アルカリ金属水酸化物、希有機または無機酸または水と
放置することにより製造されるであろう。
上に説明した反応は“ヘテロ間化合物"5章、p139、ジ
ォンウィリーアンドサン（1967）により詳細に説明され
ている。
式18の化合物（式中ＷはＣを表わし、点線は二重結合
を表わす）は以下に説明するごとく式4.0の化合物から
製造できる： 式中X3は を表わし、Rdは前に定義したとうりであり、ReおよびRf
は各々独立して低級アルキルを表わすかまたは一緒にな
って２または３メチレン基のアルカンジイル鎖を表わ
し、およびＭは金属である。例えばMgX（Ｘ＝Cl、Brま
たはＩ）、Li、Na、Ｋなど。RgはＨまたはC(Z)R1であ
る。これらの反応はエーテル、トルエンまたはTHFのご
とき反応不活性溶媒中、約−78°から約50℃の範囲の温
度で一般的には実施される。
下記式18の化合物は式17の化合物を適切な酸と反応さ
せることにより製造される。
適した酸には酢酸および無水酢酸の混合物に溶解した
塩酸が含まれる。好適な溶媒は過剰の酢酸および無水酢
酸の混合物である。脱水に好適な温度は約100℃であ
り；および好適な温度はモニタリングにより決定される
べきである。より低い温度は副反応が避けられる。この
方法のより詳細な点はまたJ.Med.Chem.（1974,17,131
6）を参照されたい。
式10.1および11.1の化合物（式中ＷはＮを表わし、点
線は存在しない）は適切に置換された化合物19の化合物
20〔適切に置換されたハライド（Cl,Br、Ｉのごとき）
または他の類似の脱離基（トシロキシまたはメジロキ
シ）である脱離基Ｌを含んでいる〕によるアルキル化に
より製造されるであろう。反応は通常THFまたはトルエ
ンのごとき反応不活性溶媒中、随意にトリエチルまたは
炭酸カリウムのごとき塩基とともに、典型的には室温か
ら還流温度の温度範囲で実施して化合物21が生成され
る： （式中X3はＮ−Rgまたは である） 化合物20（ＬはClである）の製造は米国特許第3,409,
621号に記載されている方法に類似している。RgがC(Z)R
1の場合、式1.0の化合物が製造される。RgがＨ、アルキ
ルまたはCO2Rdの場合その化合物はここで前に説明した
方法により式1.0の化合物へ変換される。
化合物21を発生させる別の経路はケトン4.0の適切に
置換された式19の化合物（式中もしX3がC(Z)R1であれば
Ｚは＝Ｓではない）による還元的アミノ化である。
反応は典型的にはメタノールまたはエタノールのごと
き極性溶媒中随意に３Åモレキュラー シーブスのごと
き脱水剤の存在下実施される。反応の第１工程において
はイミニウム塩が生成し、第２工程においてはNa(CN)BH
3のごとき還元剤を用いてまたは接触還元（例えばPd/c
上の水素）により化合物21へ還元される。
式13の化合物を製造するには式22の化合物を希水性酸
で処理する： 適した酸にはトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、
塩酸、硫酸などが含まれる。適切な温度が用いられるで
あろう、例えば０℃から反応混合物の沸点まで。テトラ
ヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトンなどのご
とき水を混和する共溶媒が用いられるであろう。
２つの炭素架橋上の置換 架橋炭素原子の１つが置換された構造式1.0および2.0
の化合物の生成に以下の方法が用いられるであろう。以
下に描いた化合物においては、置換基は特定の架橋炭素
原子というよりは架橋原子の間でシクロヘプタン環内に
描かれている結合を持っている。例えば、下の化合物24
のメトキシ基は架橋炭素のどちらか一方と結合されてお
り、化合物27の架橋上の対応するカルボニル基は同一の
炭素に位置するであろう。
化合物4.0（本目的のためには米国特許出願第3,326,9
24号に記載されている化合物に類似している）の１つの
架橋炭素（αまたはβ）は最初、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド（NBS）のごとき適当なブロム化剤により、アゾビ
スイソブチリルニトリル（ABIN）、ベンゾイルペルオキ
シドなどのごとき開始剤の存在下、CCl4、ベンゼンまた
は類似の溶媒中でブロム化される。熱または光が反応の
開始に必要とされるであろう。架橋炭素上の臭素は続い
て塩基により脱離されオレフィン化合物23が生成する。
脱離のための通した塩基の例としてはジアザビシクロシ
クロウンデカン（DBU）、ジアザビシクロシクロノナン
（DBN）およびジアザビシクロシクロオクタン（DABCO）
が挙げられる。脱離は典型的には反応不活性溶媒中その
還流温度で実施される。適した反応不活性溶媒の例とし
てはCH2Cl2、CCl4、トルエン、テトラヒドロフラン（TH
F）、ジオキサンおよびCHCl3が挙げられるがCHCl3が好
適である。
もしくは、化合物4.0を酸化剤存在下還流すると化合
物23が得られるであろう。化合物4.0を酸化するのに適
した酸化剤の代表的例は2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ
−1,4−キノン（DDQ）およびSeO2である。
化合物23はメタノール中過剰の粉末AgNO3を添加し、
続いて過剰のBr2の添加により（非置換架橋炭素原子を
ブロムエーテル化する）、化合物24へ変換される。架橋
−置換臭素は次にDBUのごとき過剰の塩基により脱離さ
れ、式24の化合物が生成する。反応はCHCl3のごとき反
応不活性溶媒中、還流温度で実施される。生じる異性体
混合物はカラムクロマトグラフィーまたは他の適当な方
法により分離されるであろう。
式26の化合物は式24の化合物をエーテル、ベンゼンま
たはテトラヒドロフラン（THF）のごとき反応不活性溶
媒中グリニャール試薬25または類似の金属化試薬で処理
することにより製造される。化合物25はマグネシウムお
よび適当な化合物16の塩素誘導体から既知の方法で製造
される。必要に応じてて反応混合物を還流し、その後NH
4Clで反応停止させると化合物26が生成される。
式25の化合物は強い水性酸、例えば80−95％、H2SO4
またはHCl、（１未満のpHを持つ）と、室温より高くな
い温度で一般に１時間より短い時間加水分解すると式26
の中間体化合物を生成する。
加水分解完了後、化合物26はCF3SO3H（トリフリック
酸）または類似の酸により脱水された化合物27を得る。
化合物26を脱水するための他の酸の例としては例えばHF
/BF3、CH3SO3H／BF3および塩化アセチル、酢酸および無
水酢酸の混合物などがある。反応はCH2Cl2のごとき反応
不活性共溶媒不在または存在下実施できる。反応の温度
および時間は用いる酸により変化する。トリフリック酸
が使用された場合、温度は副反応を最小にするように制
御されるであろう。
必要に応じ化合物27は次に前に説明したごとくして本
発明の化合物へ変換できる。
種々の還元剤（例えばMeOH中のNaBH4、エーテル中のL
iAlH4）を用いケトン24は対応するアルコール28へ還元
できる。アルコールは次にハライド（例えばCl、Br,I）
または他の誘導体（例えばトシロキシ）のごとき適当な
脱離基（Ｌ）へ変換でき、それにより化合物29が提供さ
れる。例えば、29の塩素体（Ｌ＝Cl）はトルエンのごと
き反応不活性溶媒中SOCl2を用いてアルコール28から得
ることができる。
適当に置換された化合物19の29によるアルキル化によ
り下記の30が提供される。反応は通常THFまたはトルエ
ンのごとき反応不活性溶媒中、随意にトリエチルアミン
または炭酸カリウムのごとき塩基と、典型的には室温か
ら還流温度で実施される。
化合物30は次に例えば80−95％H2SO4またはHClのごと
き強い水性酸で加水分解でき所望のケト化合物31を得
る。
化合物27の架橋カルボニルはCH3OH中のNaBH4またはエ
ーテル中のLiAlH4のごとき適当な還元剤で両方の化合物
を処理することにより水酸基へ還元され、式32の化合物
が生成する。
式27および32の化合物（式中X3はＮ−アルキルまたは
Ｎ−COORdを表わす）は必要に応じ、前述の方法により
式1.1の化合物へ変換されるであろう。
式1.1の化合物〔式中、Ｌおよび／またはＫは−Ｈ、
−アルキルまたはアルキル、アルキル（例えば架橋炭素
αまたはβの１つに２つのメチル基）〕は以下のごとく
して製造されるであろう： （式中、L1およびK1は各々−Ｈ、−アルキルまたはア
ルキ、アルキルを表わす）化合物35および37を製造する
には各々式34および36の化合物を適当な溶媒中、アルキ
ルハライドおよび塩基と反応させる。適した溶媒として
は1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（TH
F）、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルス
ルホキシド（DMSO）、第三ブタノールなどが挙げられ
る。塩基は水素化ナトリウム、M+ｔ−ブトキシド（式中
M+はK+、Na+またはLi+である）、リチウムジイソプロピ
ルアミン、リチウムビストリメチルシリルアミドなどの
間から選択されるであろう。適したアルキルハライドに
はアルキルクロリド、ブロミドおよびヨージドが含ま
れ：およびアルキルヨージドが好適である。反応は−40
℃から用いられる溶媒の還流温度の範囲の温度で実施さ
れるであろう。好適な温度は約50℃である。
式35および37の化合物のカルボニル基は例えばNaBH4
のごとき適した還元体により対応するアルコールへ還元
される。化合物35および37中のこれらのカルボニル基は
他の適切な還元法により対応するメチレン基へも還元さ
れる。例えば、適した方法とは化合物35および37のカル
ボニル基を触媒量のトルエンスルホン酸を含むトルエン
またはベンゼンに溶解したエタンジチオールで処理する
ことである；次に生じるチオケタールはエタノールのよ
うなアルコール性溶媒中のラネーニッケルによりメチレ
ン化合物へ還元させる。
ＱがＮ→Ｏを表わし、および／またはＷがＮ→Ｏを表
わす本発明の化合物は式1.0の適当な化合物（式中、Ｑ
はＮであり、および／またはＷはＮである）を適当な酸
化剤（例えば過酸）と反応させることにより製造される
であろう。適した酸化剤にはCF3CO3H、アリール−CO
3H、CH3CO3Hなどが含まれる。反応はCH2Cl、CHCl3、CCl
4、1,2−ジクロロエタンなどのごとき適した溶媒中、適
した温度、例えば０℃から還流温度、好適には約25℃に
て実施される。もし温度が約25℃を越えると4,4′−チ
オビス−６−（第三ブチル）−ｍ−クレゾールのごとき
安定化剤が用いられるであろう。
Ｚ＝Ｓである式1.1の化合物を製造するには、Ｚが酸
素である式1.1の化合物をP2S5；ローエッセン試薬また
は他の酸素を置き換え硫黄を導入できる試薬と反応させ
る。
反応はピリジン、トルエンまたは他の適した溶媒中高
い温度で起こるであろう。ローエッセン試薬は式 の構造式を持つ。
このおよび他の反応において式Ｉ（Ｚ＝Ｏ）の化合物
から他の式Ｉ（Ｚ＝Ｓ）の化合物への多数の変換が可能
である。
当業者には明らかなごとく、分子中にすでに存在する
置換基に依存して（例えば異なったR2、R3、R4、Ｋ、Ｌ
その他）、１つまたはそれ以上のそのような置換基は上
記反応のいくつかの間保護されなければならない。例え
ば、下記の表のカラム１に掲げられた基は、表のカラム
２に示したごとく保護されるであろう。上記の反応に続
いて、ある種の最終化合物は本分野でよく知られている
平凡な反応により他の最終化合物へ変換できることも容
易に明らかであろう。
式1.1および2.0の化合物は血小板活性化因子（“PA
F"）拮抗性を持っている。それ故、本化合物はPAFが疾
病または障害の因子である場合に有用である。これには
喘息、成人呼吸困難症候群、じん麻疹のごときアレルギ
ー性疾病および慢性関節リュウマチおよび骨関節炎のご
とき炎症性疾病が含まれる。例えばPAFは血小板凝集、
平滑筋収縮（特に肺組織）、血管透過性および好中球活
性化のごとき過程の重要な仲介物である。最近の証拠は
呼気道高反応性、ショック、浮腫、過敏性、妊娠女性に
よる血小板の汎発性損失および特に子宮内での胎児の移
植に伴う疾病に含まれる基礎的因子としてPAFが暗示さ
れている。
式1.1および2.0の化合物のPAF拮抗性は以下に記載さ
れる標準薬理学的試験法を使用して示されるであろう。
これらの試験法はPAF拮抗活性の決定およびPAFの生物効
果を中和する前記化合物の有用性の評価に使用される標
準法である。イン ビトロ検定は単純なスクリーニング
試験であり、一方インビボ試験はここに記載された式1.
1および2.0の化合物の臨床データをシミュレーションす
るデータを提供するためPAF拮抗剤の臨床使用を模倣し
ている。
A.PAF拮抗検定 イン ビトロ検定 血小板に富む血漿（PRP）の調製：ヒト血液（50ml）が
健康な男性提供者から集められた。血液をクエン酸ナト
リウム（3.8％）およびデキストロース（２％）を含む
抗凝固溶液（5ml）と混合させる。血液を110×ｇで15分
間遠心分離し、上清PAPを注意深くポリプロピレン管内
へ移す。血小板貧血漿（PPP）はPRPをベックマンマイク
ロフュージＢにて12,000×ｇで２分間遠心分離して調製
される。PRPは血液を抜いてから３時間以内に使用され
た。
血小板凝集検定:PAFのごとき凝集剤がPRPへ添加された
場合血小板は凝集する。凝集計はこの凝集をPRPを通っ
た光（赤外線）透過をPPPを通った透過光と比較するこ
とにより定量化する。凝集検定はデュアル−チャンネル
凝集計（440型、クロノーログCorp.ハーバタウン、PA）
を用いて実施された。凝集計キュベット中のPRP（0.45m
l）は連続的に攪拌されている（37℃）。試験化合物ま
たは賦形薬の溶液をPRPへ添加し、２分間インキュベー
トした後、10−15μｌのPAF溶液を１−５×10-8Mの最終
濃度が達成されるように加える。インキュベーションを
光透過の増加が極大に達するまで続ける（通常約２
分）。阻害の値は化合物の存在および不在下で得られた
最大凝集を比較することにより計算された。各々の実験
に対し、アルプラゾラムのごとき標準PAF拮抗剤を陽性
内部対照として使用した。阻害濃度はマイクロモルでの
化合物の濃度であり、そこで示された凝集の％阻害が観
察され、PPPの各々の試料を通った光透過と比較されたP
RPの各々の試料を通った光透過により測定された。下記
の表ＩはPAF凝集阻害濃度のデータを示している。
PAFはまた哺乳類における既知の気管支収縮剤であ
る。それ故、PAF拮抗作用はモルモットにおけるPAF、誘
導気管支収縮においての本発明の化合物による阻害を測
定することによっても評価できる。
B.モルモットにおけるPAF−誘導気管支けいれん イン ビボ検定 非感作モルモットを一夜断食させ、次の朝0.9ml/kgi.
p.のジアルウレタン（0.1g/mlのジアリルバルビツール
酸、0.4g/mlのエチル尿素および0.4g/mlのウレタン）で
麻酔する。気管にカニューレを入れ、ハーバードげっし
動物呼吸器により、4mlのストローク量、55ストローク
／分で動物に空気を与える。気管カニューレの側腕をハ
ーバード圧力交換器に連結して気管内圧力を連続的な測
定値を得それをハーバードポリグラフ上に記録する。化
合物の投与の為頸静脈にカニューレを入れる。動物に静
脈内でPAF（0.4μg/kg、0.25％ウシ血清アルブミン（BS
A）を含む等張塩溶液）を負荷し、負荷後５分以内に起
こる膨張圧のピーク増加を記録する。試験化合物は経口
で（0.4％メチルセルロース賦形剤の懸濁液としてPAFに
２時間先立って）または静脈内（ジメチルスルホキシド
溶液としてPAFに10分先立って）に投与された。
モルモットにおけるPAF−誘導気管支けいれんのデー
タは下記表IIに示されている。
C.抗ヒスタミン活性検定 モルモットにおけるヒスタミン−誘導致死の防止 式1.1の化合物はまた抗ヒスタミン性を持っており、
それは下記の試験法Ｃにより評価された。試験法Ｃ“ヒ
スタミン−誘導致死の防止”は式1.0の代表的化合物の
基本的抗ヒスタミン活性を示している。ヒスタミン致死
に対する防止は強力な抗ヒスタミン性を表わしている。
LD99の約２倍である1.1mg/kgでのヒスタミン二塩酸塩の
静脈内注射により誘導される死に対してメスアルビノモ
ルモット（250−350g）を保護するその能力で化合物の
抗ヒスタミン活性が評価されるであろう。拮抗剤の投与
量は、ヒスタミンを与える１時間前に絶食動物の分離さ
れた群に経口で投与し、ヒスタミン投与後30分の死亡の
防止を記録する。各々の薬剤に対しプロピット分析によ
りED50値が決定された。
式1.1および2.0の化合物のPAF−拮抗および抗ヒスタ
ミン用量は処置されている状態の重態度、用いられる化
合物などに依存して変化するであろう。典型的な推奨用
量は約0.01から1000mg/kgであり、好適には約10mg/kgか
ら約100mg/kgで、好適には経口である。
本発明の化合物3.0は炎症の処理に有用である：それ
故、関節炎、粘液嚢炎、腱炎、通風および他の炎症状態
の処置に有用である。これらの化合物の抗炎症的使用は
以下に示したごとき試験法（Ｄ）、“ラット胸膜腔への
細胞および流動体流入の阻害”により示されるであろ
う。細胞および流動体流入に対する保護は強く抗炎症性
を示している。
D.抗炎症活性検定 ラット胸膜腔への細胞および流動体流入の阻害 ４匹のオスラットの群に陰茎静脈から抗原（ラット当
り0.2mlの塩溶液に溶解した1.0mgのBSA）を注射し、0.5
時間後胸膜腔に抗体（ウサギ抗−BSAのIgG分画中の抗体
タンパク質1.0mg、0.2ml）を注射する。見せかけの対照
動物はRPAR動物のごとく処理されるがBSA抗原は与えら
れない。４時間後動物をCO2で殺し、胸膜腔を開き、生
体外代謝物合成を阻止するためにインドメサシン（1.8
μｇ）およびノルジヒドログアヤレト酸（NDGA）（15μ
ｇ）を含む目盛が付いている円錐形のガラス遠心分離管
内へ浸出液を流出させる。浸出液の容量を測定する。腔
は次に塩−EDTAで洗い流し、最終容量を5.0mlとする。
細胞の数はクールターカウンターで決定される。細胞を
回転させて沈め（1000×ｇ）、浸出液上清液は４倍容量
の95％エタノールへ加え、試料は氷上に30分間保つ。タ
ンパク質沈殿物を除去した後（2,500×ｇ）、浸出液の
エタノール抽出液はN2下乾燥させ、−20℃にて貯蔵す
る。ラジオイムノアッセイ分析の為に試料を水に再溶解
し、ラット当り1mlの容量にする。細胞を含まない浸出
液からの3H−TXB2（トリチウム化トロンボキサンB2）お
よびLTE4（ロイコトリエンE4）の回収率は各々84±２
（SEM）および89±２％（Ｎ）であった。これらの試料
はニューイグランドヌクレアーからの市販の3H−TXB2ラ
ジオイムノアッセイキットおよびアマーシャムからの3H
−LTC4／D4／E4キットにより２回直接的に検定された。
25mg/kg p.o.の11,12−ジヒドロベンゾ［5.6］シクロペ
ラタ［1.2−ｂ］インドール６（5H）−オン（化合物
Ｅ）はそのような方法において胸膜腔への細胞および流
動物の流入を各々65および25％減少させた。
式3.0の化合物は、経口，局所または非経口のごとき
治療上有用な方法により、単一または分割日用量で投与
できる。炎症の処置に経口または非経口で使用される場
合、式3.0の化合物は約0.01mg/kgから約100mg/kgの範囲
の量で、好適には１日当り0.1mg/kgから約10mg/kgで投
与できる。
特定の状態に対する式1.0,2.0または3.0の化合物の適
切な用量の決定は当業者による。一般的には、化合物の
至適用量より下の少なめの用量で処置を開始する。その
後、その状況下最適の効果に達するまで少しずつ用量を
増加させる。都合のよいのは全日用量を分割し、必要に
応じて１日の間の少しづつ投与することである。
式1.0,2.0および3.0の化合物およびその薬学的に受容
できる塩の投与の量および頻度は、処置している微候の
重度さだけでなく患者の年令、状態および大きさのごと
き因子を考慮して係っている臨床医の判断に従って制御
されるであろう。典型的な推奨される用量投与計画は10
mgから1500mg/日、好適には10から750mg/日の経口投与
で微候の救出を達成するための２から４分割用量を用い
る。
式1.0の化合物は、以下に更に説明されるごとく、処
置されているアレルギーまたは炎症状態に依存して、例
えば経口、非経口、静脈内、局所その他のごとき適した
様式で投与されるであろう。
式1.0の化合物から医薬組成物を製剤するには、化合
物は不活性の薬学的に受容できる担体（固体または液体
のどちらでもよい）と混合されるであろう。固体形製剤
には、散剤、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェ
剤、坐剤が含まれるがそれに制限されるわけではない。
固体担体は稀釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化
剤、結合剤、錠剤崩壊剤としても働く１つまたはそれ以
上の物質であろう；それはまたカプセル充填物質でもあ
りえる。散在において、担体は細かく粉砕された固形物
でありそれは細かく粉砕された活性化合物と混合され
る。錠剤においては、活性化合物は必要な結合特性を持
つ担体と適した割合で混合され、所望の形および大きさ
に打錠される。散剤および錠剤中に含まれる活性成分は
好適には錠剤または散剤重量の約５から約70パーセント
の範囲である。術語“製剤”は活性化合物を担体として
のカプセル充填材と処方することも含むつもりであり、
活性化合物は（他の担体とまたはなしで）それと共同す
る担体に囲まれている。同様にカシェ剤も含まれる。錠
剤、散剤、カシェ剤およびカプセルは経口投与に適した
固体剤形として使用できる。
坐剤の製剤には、脂肪酸グリセリドの混合物またはコ
コアバターのごとき低融点油脂を最初融解させ、攪拌に
より活性成分をその中へ均一に分散させる。溶融均質混
合物を都合のよい大きさの型へ注ぎ、放置して冷却し、
それにより固化させる。
液体形製剤は、水剤、懸濁剤および乳化剤を含んでい
る。非経口注射のための例は水または水−プロピレング
リコール溶液であろう。液体製剤はまた水性ポリエチレ
ングリコール溶液の水剤として処方できる。
液体形製剤はまた鼻腔内投与のための水剤も含んでい
るであろう。
吸入のために適しているエアロゾル製剤は溶液および
散剤の形の固形物を含み、それは不活性圧縮気体のごと
き薬学的に受容できる担体と組合わされているであろ
う。
使用直前に経口または非経口投与のための液体形製剤
へ変換することを意図した固体形製剤もまた含まれる。
そのような液体形には水剤、懸濁剤および乳化剤が含ま
れる。これらの特別な固体形製剤は最も都合よくは１回
服用量形で提供されるのでそのため１回液体用量単位を
提供するのに使用される。もしくは、十分な固形物が提
供され、そのため液体形に変換した後、多数回の個々の
液体用量は前もって決定されている量をシリンジ、ティ
ースプーンまたは他の容量測定容器で液体形製剤から計
り取ることにより得られる。多液体用量がそのようにし
て調製された場合、可能な分解を遅らせる為に前記液体
用量の未使用部分は低温で（即ち冷蔵庫）保持するのが
良好である。液体形への変換を意図した固形製剤は，活
性物質に加えて、芳香剤、着色剤、安定化剤、緩衝化
剤、人工および天然甘味剤、分散剤、粘稠化剤、可溶化
剤などを含んでいるであろう。
式1.0の化合物は局所応用もされるであろう、例えば
皮膚、眼鼻および肺へ。皮膚炎、じん麻疹、座瘡および
乾癬は本化合物が有用である皮膚状態の例である。結膜
炎、鼻炎および喘息は本化合物が各々眼、鼻および肺へ
各々都合よく応用されるであろう疾病または状態の例で
ある。
局所応用のための処方（例えば乾癬処置における使用
のためには）は上記液体形、クリーム、エアロゾル、ス
プレー、ダスト、散剤、ローション、ドロップおよび軟
膏が含まれ、それらは本発明に従った活性成分を局所乾
燥、液体、クリームおよびエアロゾル処方で共通に使用
される通常の医薬希釈剤および担体と合わせることによ
り調製される。
本発明に従った局所医薬組成物はまた、抗菌剤、特に
抗生物質、麻酔薬、鎮痛薬および鎮痒薬のごとき他の活
性成分を含んでいてもよい。
式1.0の化合物はまた経皮で運搬できる。経皮組成物
はクリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳
化剤の形をとることができ、この目的のためには本分野
では普通であるマトリックスまたは貯蔵型の経皮パッチ
に含ますことができる。
好適には式1.0の化合物は経口で投与される。
医薬製剤は好適には１回服用量形である。そのような
形においては、製剤は適当な活性成分の量を含む（例え
ば0.1から1000mg、好適には1mgから100mg）１回量へ副
分割される（特定の応用に従って）。１回服用量形は製
剤の不連続量を含む包装、例えば包みにされた錠剤、カ
プセルおよびバイアルまたはアンプル中の散剤のごとき
包装製剤であり得る。１回服用量形はまたカプセル、カ
シェ剤または錠剤それ自身でもあり得、または包装形の
これらの適当な数でもあり得る。
以下の実施例は本発明の例示を意図するものであり、
それらに制限されるわけではない。
実施例１ １−アセチル−４−（9,10−ジヒドロ−4H−ベンゾ［5,
6］−シクロヘプタ［1,2−ｄ］オキサゾール−４−イリ
デン）−ピペリジン トリクロロエチル４−（9,10−ジヒドロ−２−メチル
−4H−ベンゾ［5,6］−シクロヘプタ［1,2−ｄ］オキサ
ゾール−４−イリデン）−１−ピペリジンカルボキシレ
ート（1.18g）の酢酸（6ml）熱溶液（70℃）へ亜鉛末
（0.338g）を添加する。15分後、第２の亜鉛末（0.338
g）を添加する。加熱混合物を1.5時間攪拌し、次に無水
酢酸（6ml）を添加する。得られる混合物を一夜還流
し、冷後、それに氷で75mlの容量に希釈した50％（wt/w
t）水酸化ナトリウム水溶液（20g）を徐々に添加する。
ジクロロメタンで抽出し、抽出液は水で洗浄する。乾燥
濾過後ジクロロメタン溶液を濃縮すると１−アセチル−
４−（9,10−ジヒドロ−２−メチル−4H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｄ］オキサゾール−４−イリデ
ン）−ピペリジン、νmax（CH2Cl2）1640cm-1、をガラ
ス状物として得る。
本質的に同じ方法を用いることにより、下記の化合物
が製造されるであろう： １−アセチル−４−（6,5,11,12−テトラヒドロベンゾ
［5,6］シクロヘプタ［1,2,−ｂ］インドール−６−イ
リデン）−ピペリジン、ガラス状物として、シリカゲル
からCH3OH-CH2Cl2（95−５）で溶出される。HRFAB−MS:
実測値;m/e357,1956（Ｍ＋１）+）； ２−メチル−４−（１−アセチル−４−ピペリジニル）
ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2,−ｄ］チアゾール m
/e338（７％，M+）； １−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−（1,4,5,1
0−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2,−ｃ］ピラゾール−10−イル）
ピリジン、m/e397（73％、M+）；および ２−アセチル−10（１−アセチル−４−ピペリジニリデ
ン）−2,4,5、10−テトラヒドロベンゾ［5,6］シクロヘ
プタ［1,2,−ｃ］ピラゾール、m.p.197−200.5℃、EtoA
c。
実施例２ 4,9−ジヒドロ−４−（１−アセチル−４−ピペリジニ
リデン）−10H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2,−
ｂ］チオフェン−10−オン 4,9−ジヒドロ−４−（４−ピペリジニリデン）−10H
−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2,−ｂ］チオフェン
−10−オン（127mg）の乾燥ジクロロメタン（5ml）溶液
へ窒素雰囲気下−10℃にてピリジン（47μｌ）および無
水酢酸（55μｌ）を加える。１時間後、混合物を10％水
酸化ナトリウム水溶液中へ注ぎ、ジクロロメタンで２度
抽出する。合併した有機部分を５％HCl水溶液および水
で洗浄する。乾燥、濾過後、合併した溶液を濃縮すると
粗生成物を得、シリカゲル上それのクロマトグラフィー
を行う。カラムから酢酸エチルで溶出し、溶出物を再結
晶すると4,9−ジヒドロ−４−（１−アセチル−４−ピ
ペリジニリデン）−10H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ
［1,2,−ｂ］チオフェン−10−オンを得る、m/e 337（M
+,100％）、ジクロロメタン−エーテル−ヘキサンか
ら。
本質的に同じ方法を使用することにより、下記の化合
物が製造されるであろう： １−アセチル−４−（1,4,9,10−テトラヒドロ−１−
（４−メトキシフェニルメチル）−２−メチルベンゾ
［4,5］−シクロヘプタ［1,2−ｄ］イミダゾール−４−
イリデン）ピペリジン,m/e 441（51％、M+）。
実施例３ 11,12−ジヒドロベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］インドール−６（5H）−オン 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン
−5,6−ジオンの（５−置換）フェニルヒドラゾン（2.3
9g）およびエタノール（72ml）の攪拌懸濁液に濃硫酸
（12ml）を添加する；生じる混合物を2.5時間還流す
る。混合物を氷（150ml）に加え生じる沈殿をフィルタ
ー上に集める。集めた沈殿を水で洗浄し、乾燥する）。
固形物を結晶化させると11,12−ジヒドロベンゾ［5,6］
シクロヘプタ［1,2−ｂ］インドール−６（5H）−オン
を得る、m.p.186.0−187.5℃、CH2Cl2−95％エタノール
から。
実施例４ 4,5−ジヒドロ−１−（フェニルメチル）ベンゾ［5,6］
シクロヘプタ［1,2−ｃ］ピラゾール−10（1H）−オン
および4,5−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）ベンゾ
［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｃ］ピラゾール−10（2H）
−オン ベンジルヒドラジン二塩酸塩（5.85g）およびｎ−ブ
タノール（25ml）の攪拌懸濁液へ７−〔（ジメチルアミ
ノ）メチレン〕−8,9−ジヒドロ−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−5,6（7H）−ジオン（7.10g）のｎ−ブタノール
（100ml）溶液を添加する。酢酸（4.3ml）を加え、混合
物を２時間還流する。溶液を濃縮し、残渣をジクロロメ
タンに溶解する。ジクロロメタン溶液を水、1M炭酸水素
ナトリウム、および再び水で洗浄する。硫酸ナトリウム
で有機溶液を乾燥し、濾過および濃縮すると油状物を得
る。油状物はシリカゲル上でクロマトグラフィーを行
い、ジクロロメタンでカラムから溶出すると、異性体4,
5−ジヒドロ−１−（フェニルメチル）ベンゾ［5,6］シ
クロヘプタ［1,2−ｃ］ピラゾール−10（1H）−オンお
よび4,5−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）ベンゾ
［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｃ］ピラゾール−10（2H）
−オンを油状物として得る、酢酸イソプロピルから再
結、m.p.96−99℃、Cl−MS:m/e 289（［Ｍ＋１］+）、9
1（［C7H7]+）。
本質的に同じ方法を用いることにより、下記の化合物
が製造されるであろう： 4,5−ジヒドロ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｃ］ピラゾール−10（1H）−オン、m.p.142−145℃、Me
CN 製造例１ トリクロロエチル ４−（9,10−ジヒドロ−２−メチル
−4H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｄ］オキザゾ
ール−４−イリデン）−１−ピペリジンカルボキシレー
ト １−メチル−４−（9,10−ジヒドロ−２−メチル−4H
−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｄ］オキサゾール
−４−イリデン）ピペリジン（J.Med.Chem.,1974,17,13
16）（1.84g）およびトリエチルアミン（4.4ml）のトル
エン（53ml）熱溶液（100℃）に窒素下クロロキ酸トリ
クロロエチル（4.3ml）を添加する。混合物を1.5時間加
熱し、室温まで冷却後、５％（wt/wt）水酸化ナトリウ
ム水溶液、水および飽和塩溶液で洗浄する。有機溶液を
乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をメタノールで希釈
し、得られる溶液を冷却するトリクロロエチル４−（9,
10−ジヒドロ−２−メチル−4H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2−ｄ］オキザゾール−４−イリデン）−１
−ピペリジンカルボキシレート、m.p.162.0−164.5℃
（メタノール）。
本質的に上述の方法を用いると、下記の化合物もまた
製造されるであろう： 2,2,2−トリクロロエチル ４−（5,6,11,12−テトラ
ヒドロベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］インドー
ル−６−イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸、油状
物； EI−MS;m/s 488（88％、35Clに対するM+） 2,2,2−トリクロロエチル ４−（２−メチル−4H−ベ
ンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］チアゾール−４−
イル）−１−ピペリジンカルボキシレート δ6.95（d,
J＝12Hz, 1H, ビニール）、6.75（d, J＝12Hz, 1H, ビ
ニール）、4.14（d,JCH-CH＝10Hz,CH）ppm; 2,2,2−トリクロロエチル 1,2,3,6−テトラヒドロ−４
−〔1,4,5,10−テトラヒドロ−１−（フェニルメチルベ
ンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｃ］ピラゾール−10−
イル〕−１−ピリジンカルボキシレート δ6.32（d, J
eq＝7Hz, 1H,ビニール）、5.32（d, JAB＝15Hz、1H,CHA
HBPh）、5.12（d, JAB＝15Hz,1H,CHAHBPh）ppm;および 2,2,2−トリクロロエチル ４−（１−アセチル−1,4,
5,10−テトラヒドロベンゾ［5.6］シクロヘプタ［1,2−
ｃ］ピラゾール−10−イリデン）−１−ピペリジンカル
ボキシレート、δ4.8（CO2CH2CCl3）ppm、または 2,2,2−トリクロロエチル ４−（２−アセチル−2,4,
5,10−テトラヒドロベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｃ］ピラゾール−10−イリデン）−１−ピペリジンカル
ボキシレート、 製造例２ 4,9−ジヒドロ−４−（４−ピペリジニリデン）−10H−
ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］チオフェン−10
−オン 4,9−ジヒドロ−４−（１−メチル−４−ピペリジニ
リデン）−10H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］チオフェン−10−オン（361mg）およびトリエチル
アミン（220μｌ）と乾燥トルエン（10ml）の混合物
へ、窒素下90℃にてクロロギ酸2,2,2−トリクロロエチ
ル（600μｌ）を20分以上かけて添加する。60分加熱
後、更に別のクロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル（100
μｌ）を添加する。さらに20分後、混合物を10％水酸化
ナトリウム水溶液中へ注ぎ、エーテルで抽出する。合併
した有機抽出液を５％HCl水溶液および食塩水で抽出す
る。有機溶液を乾燥し、濾過後濃縮すると粗生成物を得
る。
粗生成物を氷酢酸（6ml）に溶解し、窒素下溶液を80
℃に加熱する。溶液に亜鉛末（709mg）を加え、それを
１時間加熱する。反応混合物を10％水酸化ナトリウム水
溶液中へ注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。合併された
有機抽出液を乾燥し、濾過し濃縮する；残渣はシリカゲ
ルのクロマトグラフィーを行う。ジクロロメタンおよび
乾燥アンモニア飽和メタノール（3:97）の混合物でカラ
ムから溶出すると4,9−ジヒドロ−４−（４−ピペリジ
ニリデン−10H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］チオフェン−10−オンをガラス状物として得る、m/
e295（M+,100％）。
Helv.Chim Acta（1976,59,866）はこの製造例に必要
とされる。出発物質4,9−ジヒドロ−４−（１−メチル
−４−ピペリジニリデン）−10H−ベンゾ［4,5］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］チオフェン−10−オンを得る方法を
教えている。
実施例５ 9,10−ジヒドロ−２−メチル−4H−オキサゾロ［４′,
5′:5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−４−オン 6,7−ジヒドロ−5H−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−
8,9−ジオン ８−オキシム（4.50g）（J.Med.Chem.198
4,27,20に従って製造される）、無水酢酸（47ml）およ
び酢酸（5.0ml）の懸濁液を油浴で85℃とし塩化アセチ
ル（7.3ml）を添加する。85℃にて生じる混合物を1.25
時間攪拌する。冷却した溶液を50％水酸化ナトリウム水
溶液（83g）および氷（約140g）の混合物へ加える。温
度を20℃にて維持する為更なる氷を必要なだけ加え
る。添加が完了したら、混合物は25℃にて１時間攪拌す
る。ジクロロメタンで抽出し、抽出液を合わせ、それは
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム
で有機溶液を乾燥させ濃縮して乾固させる。残渣を酢酸
エチルと摩砕し、固形物をフィルターに集め、結晶させ
ると9,10−ジヒドロ−２−メチル−４−Ｈ−オキサゾロ
［４′,5′:5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−
４−オン、m.p.210−211℃（エタノール）。
実施例６ 5,6,11,12−テトラヒドロ−６−（１−メチル−４−ピ
ペリジニリデン）ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］インドール 無水酢酸（2.5ml）および塩化アセチル（2.5ml）を含
む氷酢酸（8.5ml）5,6,11,12−テトラヒドロ−６−（１
−メチル−４−ピペリジニル）−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］インドール−６−オール（4.18g）を
添加する。生じる溶液は25℃にて３時間攪拌し、冷後ジ
クロロメタンで希釈する。冷却された溶液を50％水酸化
ナトリウム水溶液（19g）および氷（約100g）の攪拌混
合液へ添加する。必要に応じさらなる水酸化ナトリウム
でpHを９に調整する。層を分離し、水層をジクロロメタ
ンで抽出する；合併したジクロロメタン溶液を水で洗浄
する。硫酸ナトリウムで溶液を乾燥し、濾過し濃縮す
る。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィーを行い、カ
ラムからジクロロメタン−（メタノール−水酸化アンモ
ニウム）（95−（９−１）容量で）で溶出すると5,6,1
1,12−テトラヒドロ−６−（１−メチル−４−ピペリジ
ニリデン）ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］イン
ドールを固形物として得る、EI−MS:m/e 328（100％、M
+）。
本質的に同一の方法を用いて、下記の化合物が製造さ
れるであろう： 3,4,9,10−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフェニル
メチル）−２−メチル−４−（１−メチル−４−ピペリ
ジニリデン（ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｄ］イ
ミダゾール、シリカゲルからCH3OH-NH4OH-CH2Cl2（4.5
−0.5−95）で溶出される、m.p.191−194℃（CH3CN）； 3,4,9,10−テトラヒドロ−２−メチル−４−（１−メチ
ル−４−ピペリジニリデン）−ベンゾ［5.6］シクロヘ
プタ［1,2−ｄ］チアゾール、J.Med.Chem.1974,17,1316
に記載されている;2−メチル−４−（１−メチル−４−
ピペリジニル）−4H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2
−ｂ］チアゾール δ6.92（d, J（HA-HB）＝10Hz,1
H）、6.73（d, J（HB-HA）＝10Hz,1H）ppm; １−アセチル−1,4,5,10−テトラヒドロベンゾ［5,6］
シクロヘプタ［1,2−ｃ］ピラゾール−10−（１−メチ
ル−４−ピペリジニリデン）、δ 2.7（CH3C（Ｃ＝
Ｏ））ppm、または ２−アセチル−2,4,5,10−テトラヒドロベンゾ［5,6］
シクロヘプタ［1,2−ｃ］ピラゾール−10−（１−メチ
ル−４−ピペリジニリデン）。
製造例３ 5,6,11,12−テトラヒドロ−６−（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］イ
ンドール−６−オール １−メチルピペリジン マグネシウム クロリドの冷
（氷浴）テトラヒドロフラン溶液（12.5ml、1M溶液）へ
窒素雰囲気下11,12−ジヒドロベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］インドール−６（5H）−オン（1.00g）を
添加する。得られる混合物を氷浴中で２時間および25℃
にて12時間攪拌する。得られる溶液を氷浴で冷却し、飽
和塩化アンモニウム溶液を加える（13ml）。テトラヒド
ロフランを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出する。抽
出液を合併し、それを水および食塩水で洗浄する。合併
した抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮する
と5,6,11,12−テトラヒドロ−６−（１−メチル−４−
ピペリジニル）−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］インドール−６−オール、m.p.205−209℃（ｄ）
（エーテル−ジクロロメタン）。
本質的に上述の方法を使用すると、下記の化合物が製
造できる： １−メチル−４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−３−
（４−メトキシフェニルメチル）−9,10−ジヒドロ−4H
−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］イミダゾー
ル）−１−ピペリジン、m.p.186−189℃（酢酸エチ
ル）； 9,10−ジヒドロ−２−メチル−４−（１−メチル−４−
ピペリジル）−4H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2,
−ｄ］チアゾール−４−オール、m.p.141.5−145℃、J.
Med.Chem.1974,17,1313に記載されている； 5,7,8,9−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−５−（１−
メチル−４−ピペリジニル）−6H−ベンゾシクロヘプテ
ン−６−オン、m.p.159−163℃（酢酸エチル）； 1,4,5,10−テトラヒドロ−10−（１−メチル−４−ピペ
リジニル）ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｃ］ピラ
ゾール−10−オール、m.p.209−211℃（MeCN）；および 1,4,5,10−テトラヒドロ−10−（１−メチル−４−ヒペ
リジニル）−１−（フェニルメチル）ベンゾ［5,6］シ
クロヘプタ［1,2−ｃ］ピラゾール−10−オール、δ 2.
1（CH3）ppm. 製造例４ 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−
5,6−ジオン、フェニルヒドラジン 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ−シクロヘプテ
ン−5,6−ジオン（5.00g）のエタノール（50ml）溶液へ
フェニルヒドラジン塩酸塩（4.15g）を加え、生じる溶
液を2.5時間還流する。冷却した溶液を濾過し、集めた
固形物は冷エタノールで洗浄する。フィルター上の固形
物を乾燥させると暗い黄色の針状晶を得；この固形物は
直接次の工程に使用する。
製造例５ ７−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−8,9−ジヒドロ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−5,6（7H）−ジオン 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン
−5,6−ジオン（2.00g）へ窒素雰囲気下N,N−ジメチル
ホルムアミド ジメチルアセタール（3.2ml）を加え
る。得られる溶液は1.5時間還流温度で攪拌し、溶液を
冷却し、濃縮して乾固させる。得られる油状物はシリカ
ゲルでクロマトグラフィーを行い、99.5−0.5（容量／
容量）ジクロロメタン−メタノールでカラムから溶出す
ると７−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−8,9−ジヒ
ドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5,6（7H）−ジオン
を油状物として得る、CI−MS:m/e230（［Ｍ＋１］+）、
239（M+）、201（［Ｍ−CO］+）;m.p.124−126℃（EtoA
c）。
製造例６ ２−メチル−３−（４−メトキシベンジル）−9,10−ジ
ヒドロ−4H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｄ］イ
ミダゾール−４−オン ２−メチル−9,10−ジヒドロ−4H−ベンゾ［5,6］シ
クロヘプタ［1,2−ｄ］オキサゾール−４−オン（2.00
g）（J.Med.Chem.1974,17,1316に従って製造される）お
よび４−メトキシベンジルアミン（2.60g）の混合物を
封管中、窒素雰囲気下130℃で2.5時間および140℃で３
時間加熱する。混合物を冷却し、管を開き、内容物をジ
クロロメタン−（メタノール−水酸化アンモニウム）
（99−（９−１）、容量／容量）に溶解する。溶液をシ
リカゲルカラムに加え、カラムを同じ溶媒で溶出すると
２−メチル−３−（４−メトキシベンジル）−9,10−ジ
ヒドロ−4H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｄ］イ
ミダゾール−４−オンを半固体として得る。1H−NMR:δ
（CDCl3）5.01（s,2H,CH2-C6H4OMe−４）ppm。
実施例７ 3a,4,5,10a−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフェニ
ル）−10a−（１−ピロリジニル）ベンゾ［4,5］シクロ
ヘプタ［1,2−ｄ］トリアゾール−10（1H）−オン 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプタン
−5,6−ジオン（500mg）、ｐ−メトキシベンジルアジド
（0.937g）のトルエン（15ml）溶液にピロリジン（0.29
ml）を加える。得られる溶液は窒素雰囲気下、ディーン
−スターク トラップをつけて17.5時間還流する。溶液
を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマ
トグラフィーを行う。ジクロロメタン−メタノール（9
9.5−0.5、容量／容量）でカラムを溶出すると3a,4,5,1
0a−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−10
a−（１−ピロリジニル）−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ
［1,2−ｄ］トリアゾール−10（1H）−オンをガラス状
物として得る、EI−MS:m/e 390（2,M+）、121（100,［C
8H9O]+。
製造例７ 8,9−ジヒドロ−６−（１−ピロリジニル）−5H−ベン
ゾシクロヘプテン−５−オン 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン
−5,6−ジオン（2.00g）、ピロリジン（0.96ml）、ｐ−
トルエンスルホン酸−水和物（23mg）のベンゼン（25m
l）溶液を窒素雰囲気下、ディーン−スタークトラップ
を付けて1.5時間還流する。溶液を冷却し、濃縮すると
8,9−ジヒドロ−６−（１−ピロリジニル）−5H−ベン
ゾシクロヘプテン−５−オンを油状物として得る、ν
max1680,1620cm-1。
製造例８ 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−
5,6−ジオン 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン
−5,6−ジオン オキシム（10.1g）（J.Med.Chem.,197
4,17,1316に従って製造される）を、亜硫酸水素ナトリ
ウム（19.4g）の50％エタノール水溶液（100ml）と混合
し、得られる混合物は2.75時間還流する。混合物を冷却
し、沈殿した亜硫酸水素付加物をフィルター上に集め
る；固形物は冷50％エタノール水溶液で洗浄し、ゴム製
ダム下フィルター上で乾燥させる。乾燥付加物を2N塩酸
（185ml）およびジクロロメタン（139ml）と25℃にて1.
75時間攪拌する。層を分離し、水層を更に溶媒で抽出す
る。有機抽出液を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
（濾過した）溶液を濃縮すると6,7,8,9−テトラヒドロ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−5,6−ジオンを黄色結晶
として得る、ジクロロメタンから再結晶してm.p.54.0−
56.5℃（J.Chem.Soc．（1952,603）は蒸留後m.p.45−49
℃を与えている）。
実施例８ １−ホルミル−４−（1,4,9,10−テトラヒドロ−１−
（４−メトキシフェニルメチル）−２−メチルベンゾ
［4,5］−シクロヘプタ［1,2−ｄ］イミダゾール−４−
イリデン）ピペリジンおよび 1,4,9−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシフェニ
ル）メチル〕−２−メチル−４−（４−ピペリジニリデ
ン）ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｄ］イミダゾー
ル 水素化アルミニウムリチウム（49mg）の乾燥テトラヒ
ドロフラン（5ml）攪拌懸濁液に窒素雰囲気下、４−
〔1,4,9,10−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシフェ
ニル）メチル〕−２−メチルベンゾ［4,5］シクロヘプ
タ［1,2−ｄ］イミダゾ−４−イリデン−１−ピペリシ
ンカルボニトリル（100mg）の乾燥テトラヒドロフラン
（5ml）溶液を添加する。反応混合物は３時間還流し、
室温で一夜放置する。酢酸エチル（0.65ml）続いて酒石
酸カリウムナトリウムの飽和水溶液を注意して加える。
凝固した固体塩から上澄液をデカントし、溶液を濃縮す
る。残渣を吸着剤としてシリカゲルを持つ分取用クロマ
トグラフィープレート上でクロマトグラフィーを行う。
展開されたプレートを紫外光下で見て、プレートをかき
取ることによりシリカゲルのバンドを別々に集める。集
められたシリカゲルは適当な溶媒、例えばジクロロメタ
ン−メタノール（9;1）で抽出する。別々に抽出物を濃
縮すると１−ホルミル−４−（1,4,9,10−テトラヒドロ
−１−（４−メトキシフェニルメチル）−２−メチルベ
ンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｄ］イミダゾール−４
−イリデン）ピペリジン、m.p.191−194℃（アセトニト
リルから結晶化）、および1,4,9−テトラヒドロ−１−
〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−２−メチル−４
−（４−ピペリジニリデン）ベンゾ［4,5］シクロヘプ
タ［1,2−ｄ］イミダゾール、m/e 400（24％、［Ｍ＋
１］+）、半固体として、を得る。
実施例９ ４−〔1,4,9,10−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ
フェニル）メチル−２−メチルベンゾ［4,5］シクロヘ
プタ［1,2−ｄ］イミダゾール−４−イリデン〕−１−
ピペリジンカルボニトリル ベンゼン（4ml）に溶解した臭化シアン（173mg）に3,
4,9,10−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフェニルメ
チル）−２−メチル−４−（１−メチル−４−ピペリジ
ニリデン）−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｄ］イ
ミダゾール（387mg）を加え、反応混合物は25℃で１週
間攪拌する。固体を溶解するため混合物をクロロホルム
で希釈し、溶液は1M炭酸水素ナトリウム水溶液、水およ
び飽和塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄する。有機層を
分解、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮する。残渣
はシリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い、カラ
ムはジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア水（9
7:2.7:0.3）で溶出する。薄層クロマトグラフィーによ
り分画を分析し、合併し、適当な分画を濃縮すると４−
〔1,4,9,10−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシフェ
ニル）メチル〕−２−メチルベンゾ［4,5］シクロヘプ
タ［1,2−ｄ］イミダゾール−４−イリデン〕−１−ピ
ペリジンカルボニトリルを半固体として得る、m/e424
（38％、M+）。
実施例10 1H−10（１−アセチル−４−ピペリジニリデン）−2,4,
5,10−テトラヒドロ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｃ］ピ
ラゾール ２−アセチル−10−（１−アセチル−４−ピペリジニ
リデン）−2,4,5,10−テトラヒドロ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｃ］ピラゾール（10mg）を95％エタノール
（1.5ml）に溶解し、25℃にて溶解を攪拌する。過剰の
水酸化ナトリウム溶液（50重量％）を添加し、薄層クロ
マトグラフィーにより付随して起こる反応をモニターす
る。反応が完了したら、溶液を濃縮し、水で希釈してジ
クロロメタンで抽出する。合併した抽出液を希塩酸、
水、1N炭酸水素ナトリウム溶液および水の順で洗浄す
る。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮
すると、1H−10−（１−アセチル−４−ピペリジニリデ
ン）−2,4,5,10−テトラヒドロ［5,6］シクロヘプタ
［1,2−ｃ］ピラゾールを油状物として得る、δ 2.11,
2.13（２CH 3CON）ppm,m/e 308（100％，［Ｍ＋
１］+）。
製造例９ 5,7,8,9−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−５−（１−
メチル−４−ピペリジニル）−6H−ベンゾシクロヘプテ
ン−６−オン（８） 5,7,8,9−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−５−（１
−メチル−４−ピペリジニル）−6H−ベンゾシクロヘプ
テン−６−オン、オキシム（1.16g）の50％エタノール
水溶液（1.2ml）に亜硫酸水素ナトリウム（1.50g）を加
え、溶液を２時間還流する。溶液を氷浴中で冷却し、濃
塩酸で酸性化する：酸性溶液は25℃にて２時間攪拌す
る。溶液をエーテルで洗浄し、洗液は捨てる。50％水酸
化ナトリウム溶液で水溶液を塩基性とし、塩基性水溶液
はエーテルで数回抽出する。抽出液を合併し、飽和塩化
ナトリウム溶液で続いて洗浄する。エーテル溶液を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残渣はシリカ
ゲルのカラムでクロマトグラフィーを行い、ジクロロメ
タン−メタノール−濃アンモニア水（97.5:2.25:0.25）
でカラムから溶出する。薄層クロマトグラフィーにより
クロマトグラフィーの進行をモニターし、適当な分画を
合わせ、それらを濃縮すると5,7,8,9−テトラヒドロ−
５−ヒドロキシ−５−（１−メチル−４−ピペリジニ
ル）−6H−ベンゾシクロヘプテン−５−オンを油状物と
して得る、（FAB−ms）m/e 274（100％、［Ｍ＋
１］+）。
以下の実施例は活性成分として式1.0の化合物を用い
るであろう医薬組成物を例示している。
製造方法 番号１および２の成分を適したミキサー中で10−15分
間混合する。番号３の成分で混合物を顆粒化する。必要
なら粗いふるい（例えば、1/4″）を通して湿った顆粒
を細かくする。湿った顆粒を乾燥させる。必要なら乾燥
顆粒をふるいに通し、番号４の成分と混合して10−15分
間混合させる。番号５の成分を加え１−３分間混合す
る。適切な打錠機で、混合物を適した大きさおよび重量
に圧縮する。
製造方法 番号1,2および３の成分を適した配合機中で10−15分
間混合する。番号４の成分を加え１−３分間混合する。
適切なカプセル充填機に適した２ピースハードゼラチン
カプセル内へ混合物を充填する。
本発明がそのある種の特定の実施態様に関連して記述
されてきたが、当業者にとっては多くの変質、改変およ
び変形がなされるであろうことは明らかであろう。すべ
てのそのような変質、改変および変形は本発明の精神お
よび範囲内に含まれるつもりである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｋ 31/42 31/425 31/425 31/445 31/445 31/495 31/495 31/645 31/645 Ｃ０７Ｄ 209/70 8217−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/70 231/54 231/54 235/02 235/02 237/26 237/26 249/16 249/16 277/60 277/60 333/80 333/80 401/04 ２０９ 401/04 ２０９ ２３１ ２３１ ２３３ ２３３ 401/14 401/14 409/04 ２１１ 409/04 ２１１ 409/14 409/14 413/04 ２１１ 413/04 ２１１ 413/14 413/14 417/04 ２１１ 417/04 ２１１ 417/14 417/14 471/04 １０１ 471/04 １０１ 495/04 １０５ 495/04 １０５ 498/04 １０５ 498/04 １０５ 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ (72)発明者 ピウィンスキー，ジョン・ジェイ アメリカ合衆国ニュージャージー州 07054，パーシッパニー，ピットマン・ ロード 19

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式1.0 の化合物またはその薬学的に受容できる塩またはその溶
    媒和物。 ［式中、ＵはＨまたはOHを表わし、およびＴは を表わし、またはＵおよびＴが一緒になって を表わす； ＱはCH、ＮまたはＮ→Ｏであり； R2およびR3は同じでも異なっていてもよく、各々独立し
    てＨ、C1−C8アルキル、CF3、NO2、ハロ、OR5、NR5R6ま
    たはC1−C8S（Ｏ）ｍ−アルキルを表わし、ここで： R5およびR6は同じでもまたは異なっていてもよく、各々
    独立してＨ、C1−C8アルキルまたはC1−C8アシル、C7−
    C16アロイルから選択され、およびｍは0,1または２であ
    る； Ｋは−Ｈ、−Ｈまたは−Ｈ、C1−C8アルキルまたはC1−
    C8アルキル、C1−C8アルキルまたは−Ｈ、−OHまたは＝
    Ｏを表わし； Ｌは−Ｈ、−Ｈまたは−Ｈ、C1−C8アルキルまたはC1−
    C8アルキル、C1−C8アルキルまたは−Ｈ、−OHまたは＝
    Ｏを表わし、ただし、ＬまたはＫが−Ｈ、−OHまたは＝
    Ｏである場合、ＫまたはＬの他方は各々−Ｈ、−Ｈまた
    は−Ｈ、C1−C8アルキルまたはC1−C8アルキル、C1−C8
    アルキルである； はＵがＨまたはOHを表わし、Ｔが を表わす場合、またはＴおよびＵが一緒になって を表わす場合 を表わし； は環中にO,SまたはＮから選択される少なくとも１つの
    ヘテロ原子を持つ融合５員環複素環式芳香環を表わし、
    前記環はC1−C8アルキル、C6−C15アリールおよびC7−C
    16アリールメチルから選択される１から３のＲ基、また
    は隣接環原子上の２つのＲ基（Ｒ基はそのような隣接環
    原子と一緒になって融合ベンゼンまたは融合ピリジン環
    を表わす）により随意に置換されている； R12はＨ、C1−C8低級アルキル、OH、Ｏ−（C1−C8低級
    アルキル）、SH、Ｓ（C1−C8低級アルキル）、NH2、NH
    −（C1−C8低級アルキル）、Ｎ−（C1−C8低級アルキ
    ル）2およびNH（Ｃ＝Ｏ）−（C1−C8低級アルキル）を
    表わし； ＷはＮまたはＮ→Ｏであり； ７員環中の破線は随意に二重結合を表わし； ｎは0,1,2または３であり； Ｘは を表わし、式中： R7はＨ、C1−C8アルキル、C1−C8アシルまたはC7−C16
    アロイルを表わし、 ＺはＯまたはＳであり、および R1はＨ、C1−C8アルキル、C5−C8シクロアルキル、C
    F3、C6−C15アリール、C2−C14ヘテロアリールまたはNR
    5R6（式中R5およびR6は前に定義したとおり）を表わ
    し、またはR1およびR4が一緒になって−(CH2)k−（式中
    ｋは融合環を形成するため、1,2または３である）を表
    わし；および R4はＨ、アルキルまたはアリールを表わす］
  2. 【請求項２】薬学的に受容できる担体と組合わされた請
    求の範囲第１項の式1.0の化合物を含有する哺乳類にお
    けるPAF障害、アレルギーおよび／または炎症の治療用
    医薬組成物。
  3. 【請求項３】請求の範囲第１項の式1.0の化合物の製造
    方法であって、当該方法は、 ａ）Ｘが を表わす場合、式9.1の 化合物を塩基存在下化合物8.1と反応させる： ことを含む上記製造方法。
JP1504829A 1988-04-28 1989-04-26 融合多環式化合物、組成物、製造方法およびｐａｆ拮抗、抗ヒスタミンおよび／または抗炎症剤としてのその使用 Expired - Lifetime JP2511550B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18710588A 1988-04-28 1988-04-28
US187,105 1988-04-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH03504855A JPH03504855A (ja) 1991-10-24
JP2511550B2 true JP2511550B2 (ja) 1996-06-26

Family

ID=22687612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1504829A Expired - Lifetime JP2511550B2 (ja) 1988-04-28 1989-04-26 融合多環式化合物、組成物、製造方法およびｐａｆ拮抗、抗ヒスタミンおよび／または抗炎症剤としてのその使用

Country Status (17)

Country Link
EP (2) EP0339978B1 (ja)
JP (1) JP2511550B2 (ja)
AT (1) ATE141599T1 (ja)
CA (1) CA1341370C (ja)
DE (1) DE68926976T2 (ja)
DK (1) DK172717B1 (ja)
ES (1) ES2091195T3 (ja)
FI (1) FI96309C (ja)
GR (1) GR3021465T3 (ja)
IL (1) IL90102A (ja)
MY (1) MY106964A (ja)
NO (1) NO300972B1 (ja)
NZ (1) NZ228889A (ja)
OA (1) OA09321A (ja)
SG (1) SG44477A1 (ja)
WO (1) WO1989010363A1 (ja)
ZA (1) ZA893103B (ja)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2038417A1 (en) * 1990-04-11 1991-10-12 Yasuo Ito Piperidine compounds, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
US5470851A (en) * 1990-06-27 1995-11-28 Sankyo Company, Limited Thiazolidinecarboxylic acid amide derivatives and their therapeutic uses
AU8854091A (en) * 1990-10-10 1992-05-20 Schering Corporation Bis-benzo cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use
ATE124045T1 (de) * 1990-10-10 1995-07-15 Schering Corp Substituierte imidazobenzazepine und imidazopyridoazepine.
FR2668150B1 (fr) * 1990-10-17 1994-11-18 Theramex Nouveaux derives du terbutylphenyl 1-amino 4-hydroxybutane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
GB9102997D0 (en) * 1991-02-13 1991-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
EP0515158A1 (en) * 1991-05-23 1992-11-25 Schering Corporation Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
EP0524784A1 (en) * 1991-07-23 1993-01-27 Schering Corporation Benzopyrido piperidylidene compounds as PAF antagonists
NO924963L (no) * 1991-12-27 1993-06-28 Sankyo Co Pyridyltiazolidinkarboksylsyreamid-derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav
EP0635012B1 (en) * 1992-03-27 1996-07-10 Schering Corporation Unbridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
WO1993020080A1 (en) * 1992-03-27 1993-10-14 Schering Corporation Bridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
ES2042421B1 (es) * 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
KR100346802B1 (ko) * 1993-07-13 2002-11-29 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항앨러지성이미다조아제핀
US6365588B1 (en) 1993-10-15 2002-04-02 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5719148A (en) * 1993-10-15 1998-02-17 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5661152A (en) * 1993-10-15 1997-08-26 Schering Corporation Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6075025A (en) * 1993-10-15 2000-06-13 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5721236A (en) * 1993-10-15 1998-02-24 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5574173A (en) * 1993-12-06 1996-11-12 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
US5538986A (en) * 1993-12-06 1996-07-23 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
US5464840A (en) * 1993-12-06 1995-11-07 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
US5684013A (en) * 1995-03-24 1997-11-04 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5700806A (en) * 1995-03-24 1997-12-23 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5712280A (en) * 1995-04-07 1998-01-27 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5891872A (en) * 1995-04-07 1999-04-06 Schering Corporation Tricyclic compounds
US5801175A (en) 1995-04-07 1998-09-01 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5874442A (en) * 1995-12-22 1999-02-23 Schering-Plough Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease
AU6517398A (en) * 1997-03-27 1998-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Therapeutic agent for autoimmune diseases
US6225322B1 (en) * 1997-06-17 2001-05-01 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
PL353586A1 (en) * 1999-09-13 2003-12-01 Bridge Pharma, Inc.Bridge Pharma, Inc. Optically active isomers of ketotifen and therapeutically active metabolites thereof
EP2243778B1 (en) 2008-01-30 2014-10-29 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidine derivative

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL137020C (ja) * 1962-08-31
US3491103A (en) * 1963-12-19 1970-01-20 Sandoz Ag Certain 4h-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b) thiophenes
FR91084E (fr) * 1964-08-11 1968-04-05 Sandoz Sa Nouveaux benzo-cyclohepta-thiophènes et leur préparation
US3458522A (en) * 1967-05-17 1969-07-29 Sandoz Ag 4-piperidine substituted benzocycloheptaoxazoles and benzocycloheptathiazoles
US3485846A (en) * 1967-06-30 1969-12-23 Eugene E Galantay Benzocycloheptaimidazoles
US3442903A (en) * 1967-08-30 1969-05-06 Sandoz Ag Certain aminopropylidenebenzo(5,6)cyclohepta(1,2-d)thiazoles
US3994915A (en) * 1972-06-30 1976-11-30 Sandoz, Inc. Preparation of substituted oxazoles
DE2640358A1 (de) * 1976-09-08 1978-03-16 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4173634A (en) * 1979-02-23 1979-11-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Basically-substituted tricyclic pyrazoles useful as antiinflammatory agents
DE3135250A1 (de) * 1981-09-05 1983-03-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tricyclische thiazolyloxamate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
US4762843A (en) * 1986-09-15 1988-08-09 Warner-Lambert Company Hetero [f] fused carbocyclic pyridines as dopaminergic agents
US4826853A (en) * 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
KR890700579A (ko) * 1987-04-09 1989-04-25 제임스 제이.플린 살충성 치환된 인다졸
NZ224745A (en) * 1987-05-29 1990-09-26 Merrell Dow Pharma Tricyclic oxazolone derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
AU3535689A (en) 1989-11-24
NZ228889A (en) 1991-09-25
DK256990A (da) 1990-12-17
DK172717B1 (da) 1999-06-14
JPH03504855A (ja) 1991-10-24
ZA893103B (en) 1989-12-27
ES2091195T3 (es) 1996-11-01
NO300972B1 (no) 1997-08-25
NO904666D0 (no) 1990-10-26
DE68926976T2 (de) 1997-02-27
NO904666L (no) 1990-12-27
CA1341370C (en) 2002-06-18
WO1989010363A1 (en) 1989-11-02
DE68926976D1 (de) 1996-09-26
EP0339978A1 (en) 1989-11-02
ATE141599T1 (de) 1996-09-15
FI905281A0 (fi) 1990-10-26
OA09321A (en) 1992-09-15
AU631795B2 (en) 1992-12-10
MY106964A (en) 1995-08-30
IL90102A (en) 1994-07-31
SG44477A1 (en) 1997-12-19
IL90102A0 (en) 1989-12-15
EP0339978B1 (en) 1996-08-21
GR3021465T3 (en) 1997-01-31
FI96309C (fi) 1996-06-10
DK256990D0 (da) 1990-10-25
FI96309B (fi) 1996-02-29
EP0412988A1 (en) 1991-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2511550B2 (ja) 融合多環式化合物、組成物、製造方法およびｐａｆ拮抗、抗ヒスタミンおよび／または抗炎症剤としてのその使用
FI96690C (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista bentsopyridopiperidiini-, piperidylideeni- ja -piperatsiiniyhdistettä
AU646878B2 (en) Bis-benzo or benzopyrido cyclo hepta piperidene, piperidylidene and piperazine compounds and compositions
US5068234A (en) 3-arylcarbonyl-1-(c-attached-n-heteryl)-1h-indoles
US5151423A (en) Heterocyclic n-oxide derivatives of substituted benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
CZ20021038A3 (cs) Piperazinové deriváty jako antagonisté 5-HT1B
US5104876A (en) Benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
JP2002508366A (ja) キノリンピペラジンおよびキノリンピペリジン誘導体、それらの製造方法、ならびに複合的５−ｈｔ１ａ、５−ｈｔ１ｂおよび５−ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのそれらの用途
US5514687A (en) Benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and method of use
US4804666A (en) Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines
US5430032A (en) Benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
US5416087A (en) Bis-benzo, cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use
US5561117A (en) Bridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
AU631795C (en) Fused polycyclic compounds, compositions, methods of manufacture and their use as PAF antagonists, antihistamines and/or antiinflammatory agents
US5665726A (en) Benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use
JPS6328915B2 (ja)
NZ240146A (en) Pyridine (n-oxide) derivatives of di-aryl methyl piperidine or piperazines;