FI96309C - Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden fuusioituneiden polysyklisten yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden fuusioituneiden polysyklisten yhdisteiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI96309C
FI96309C FI905281A FI905281A FI96309C FI 96309 C FI96309 C FI 96309C FI 905281 A FI905281 A FI 905281A FI 905281 A FI905281 A FI 905281A FI 96309 C FI96309 C FI 96309C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
compounds
solution
cyclohepta
Prior art date
Application number
FI905281A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI96309B (fi
FI905281A0 (fi
Inventor
John J Piwinski
Michael J Green
Richard J Friary
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of FI905281A0 publication Critical patent/FI905281A0/fi
Publication of FI96309B publication Critical patent/FI96309B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI96309C publication Critical patent/FI96309C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

- 96309
Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden fuusioituneiden polysyklisten yhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av farmakologiskt värdefulla fusionerade polycykliska föreningar
Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden fuusioituneiden polysyklisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolla on kaava 1.0, k l 10 u T c tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti, jossa kaavassa U on H ja T on
Il tai U ja T ovat yhdessä
II
O
O^R1 : R1 on alempi alkyyli; K ja L on toisistaan riippumatta H tai H2; rengas ~^) on jokin seuraavista 2 96309 X,. . X„» .
XC" X. X.
Ru , \-N , N- N^o R10 jossa R10 on vety, alempi alknaoyyli tai fenyyli alempi alkyyli; jossa fenyylirengas voi olla substituoitu alemmalla alkoksilla,-R11 on vety tai alempi alkyyli; katkoviiva 7-jäsenisessä renkaassa on valinnainen kaksoissidos
Galantay et ai., Journal of Medicinal Chemistry. 1974, Voi. 17,
No. 12, s 1316-1327, on tuonut esiin erilaisia trisyklisiä heterosyklisiä yhdisteitä, esim. kaavojen 4, 6 ja 7 yhdisteet ja kaavan 1 yhdisteet taulukossa 1 sivulla 1319 ja taulukossa IV sivuilla 1320 ja 1321. Taulukon IV yhdisteillä on ilmoitettu olevan CNS (keskushermostojärjestelmää) -depressoivan aktiivisuuden, kts. sivu 1324. Eräillä taulukon 1 kaavan 1 mukaisilla yhdisteillä on ilmoitettu olevan tulehduksen vastaisen aktiivisuuden .
Ketotifeeni on tunnettu antihistamiini, jolla on kaava
O
Me 3 96309
Tietämämme mukaan ketotifeenille ei ole ilmoitettu mitään PAF-antagonistista aktiivisuutta.
Lukuisissa muissa patenteissa on tietyillä bentso[5,6]syklo-hepta[1,2-b]pyridiinijohdoksilla ilmoitettu olevan antihistamii-ninen aktiivisuus. Kts. esimerkiksi US-patentit n:o 3,326,924 3,409,621, 3,419,565, 3,357,986, 4,282,233 ja 4,335,036.
US-patentissa n:o 3458522 on esitetty yhdisteitä, joilla on kaavat . Y'CCO-R ia T Ϊ
Q Q
o joissa Y on H tai halogeeni, R on alempi alkyyli, X on O tai S ja Q on H, alempi alkyyli, Oi, 2-hydroksietyyli tai asetoksi-etyyli. Ensimmäisen kahden yhdistetyypin ilmoitetaan olevan hyödyllisiä antihistamiineina, Parkinson'in taudin vastaisina aineina, trankvillantteina ja antidepressantteina.
; US-patentissa n:o 3485846 on esitetty yhdisteet, joilla on kaavat R! 0 4 96309 joissa R on alempi alkyyli, R° on H tai alempi alkyyli, Rj^ on CHa^CI^NR'R" tai l-alempialkyyli-4-piperidylideeni, R' ja R" ovat alempi alkyyli, ja X on H tai halogeeni. Edellisten yhdisteiden sanotaan olevan antihistamiineja, antikolinergisia aineita ja trankvillantteja.
US-patentissa n:o 3442903 on esitetty yhdisteitä, joilla on kaavat R° R° 3a CHCH2CH2NR'R" o joissa R on alempi alkyyli, R° on H tai fenyyli, R' on H tai alempi alkyyli, R" on alempi alkyyli ja X on H tai halogeeni. Edellisten yhdisteiden on ilmoitettu olevan trankvillantteja.
Nyttemmin on yllättäen havaittu, että edellä esitetyn kaavan 1.0 mukaiset yhdisteet voivat olla käyttökelpoisia yhdessä tai useammassa seuraavassa sovellutuksessa: verihiutaleiden kasautu-misfaktorin (PAF) inhibointi, antihistamiiniaineina ja/tai . tulehduksenvastaisina aineina.
Seuraavat ovat suositeltuja kaavan 1.0 mukaisia yhdisteitä: OCX)· Cpcx joissa Me = metyyli.
5 96309
Kaavan 1.0. mukaisten yhdisteiden PAF-antagonistisen aktiivisuuden vuoksi ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa allergiareaktioita nisäkkäissä, esim. ihmisissä. Yleisesti sanoen kaavan 1.0 mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää minkä tahansa tilan, johon liittyy PAF:in välittyminen, hoitamiseen.
Keksintö käsittää edelleen menetelmän kaavan 1.0 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa menetelmässä: a) kaavan 9.1 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen 8.1 kanssa emäksen läsnäollessa * »‘^1 * 4 O^R‘ 9.1 8.1 1.1 b) kaavan 11.1 yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan 8.1 mukaisen yhdisteen kanssa alkyyli 11.1 8.1 1.1 c) Kaavan 200 yhdiste saatetaan reagoimaan alkali- tai alka-limetallihydroksidin kanssa 6 96309 vj ΟνΛ^ν
^/jj^NV0 Jji N
N
O^R1 O^R1 200 201 d) Kaavan 17 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan hapon kanssa O^^R1 o^R1 17 18
Eräät kaavan 1.0 mukaiset yhdisteet voivat esiintyä erilaisissa isomeerisissä sekä konformationaalisissä muodoissa. Keksintö käsittää kaikki tällaiset isomeerit sekä puhtaassa muodossa että seoksena, mukaanlukien raseemisina seoksina.
Kaavan 1.0 mukaiset yhdisteet voivat esiintyä solvatoimattomissa sekä solvatoiduissa muodoissa, mukaanlukien hydratoiduissa muodoissa, esimerkiksi hemihydraattina. Solvatoidut muodot farmaseuttisesti hyväksyttävien liuottimien, kuten veden, etanolin ja vastaavien kanssa, yleensä vastaavat keksinnön tavoitteiden kannalta solvatoimattomia muotoja.
7 96309
Tietyt kaavan 1.0 yhdisteet ovat luonteeltaan happamia, esimerkiksi ne yhdisteet, joilla on karboksyyliryhmä tai fenolinen hydroksyyliryhmä. Nämä yhdisteet voivat muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Esimerkkejä tällaisista suoloista voivat olla natrium-, kalium-, kalsium-, alumiini-, kulta- ja hopeasuolat. Mahdollisia ovat myös suolat, jotka on muodostettu farmaseuttisesti hyväksyttävien amiinien, kuten ammoniakin, alkyyliamiinien, hydroksialkyyliamiinien, N-metyyliglukamiinin ja vastaavien kanssa.
Eräät emäksiset kaavan 1.0 mukaiset yhdisteet muodostavat myös farmaseuttisesti hyväksyttäviä suloja, esimerkiksi happoaddi-tiosuoloja ja kvaternäärisiä ammoniumsuoloja. Esimerkkejä suo-lanmuodostukseen sopivista hapoista ovat suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, sitruunahappo, oksaalihappo, maloni-happo, salisyylihappo, omenahappo, fumaarihappo, meripihkahappo, askorbiinihappo, maleiinihappo, metaanisulfonihappo ja muut alalla yleisesti tunnetut mineraalihapot ja karboksyylihapot.
Suolat valmistetaan saattamalla vapaa emäsmuoto kosketukseen riittävän kanssa haluttua happoa, jolloin saadaan tavalliseen tapaan suola. Vapaat emäsmuodot voidaan saada takaisin käsittelemällä suola sopivalla emäksen laimealla vesiliuoksella, kuten natriumhydroksidin, kaliumkarbonaatin, ammoniakin ja natriumbi-. karbonaatin laimealla vesiliuoksella. Kvaternääriset ammonium- suolat valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi saattamalla tertiäärinen aminoryhmä kaavan 1.0 yhdisteessä reagoimaan kvaternisoivan yhdisteen, kuten alkyylijodidin jne. kanssa. Vapaat emäsmuodot eroavat vastaavista suolamuodoistaan jonkin verran eräiden fysikaalisten ominaisuuksien suhteen, kuten liukkoisuudeltaan polaarisiin liuottimiin, mutta muutoin suolat vastaavat keksinnön tavoitteiden kannalta vastaavia vapaita emäsmuotoja.
Kaikkia tällaisia happo-, emäs- ja kvaternäärisiä suoloja voidaan pitää farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina keksinnön piirissä ja kaikkien apu- ja emässuolojen katsotaan vastaavan 8 96309 vastaavien yhdisteiden vapaita muotoja keksinnön tavoitteiden kannalta.
Ellei tässä yhteydessä ole toisin mainittu, jäljempänä luetteloiduilla nimityksillä on seuraavat merkitykset: alkyyli on suora tai haarautunut, tyydytetty hiilivetyketju, jossa on 1 - 8 hiiliatomia, esim. metyyli, n-propyyli, isopro-pyyli, tertiäärinen butyyli, sekundäärinen butyyli jne; (a) Yleiskaavan 9.1 mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan yhdisteen 8.1 kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan yleiskaavan 1.1 mukaisia yhdisteitä.
* ri^l ' “ sK
H o^R1 9.1 8.1 1.1 . Sopivista emäksistä ovat tyypillisiä esimerkkejä pyridiini ja trietyyliamiini. L tarkoittaa sopivaa poistuvaa ryhmää. Kaavan 8.1 yhdiste voi olla asyylihalogenidi (esimerkiksi L = halogeeni) tai asyylianhydridi, 0 (esimerkiksi L on -O-C-R1). Jos poistuva ryhmä on hydroksi, voidaan yhdisteen 1.1 muodostamiseen käyttää vaihtoehtoisesti kytkentäreagenssia. Kytkentäreagensseista ovat esimerkkejä N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidi (DCC) ja N,N'-karbonyylidiimidatsoli (CDI). Poistuva ryhmä voi olla myös alkoksi, jossa tapauksessa voidaan valmistaa kaavan 1.1 yhdisteitä refluksoimalla kaavan 9.1 yhdistettä kaavan 8.1 mukaisen yhdisteen ylimäärän kanssa.
9 96309
Yleiskaavan 9.1 yhdisteitä voidaan valmistaa lohkaisemalla ryhmä COOR vastaavista karbamaateista 10.1, esimerkiksi happohydrolyy-sin (esimerkiksi HCl) tai emäshydrolyysin (esimerkiksi KOH) avulla: :
O ~ O
C02Rd H
10.1 9.1 jossa Ra on ryhmä, joka ei estä lohkaisureaktiota, esimerkiksi R on valinnaisesti substituoitu alkyyli-, alkenyyli-, aryyli- tai aralkyyliryhmä, kuten etyyli, Cl3CCH2 tai vinyyli. Ryhmän Rd alan ammattimiehen arvioimasta luonteesta riippuen voidaan yhdiste 10.1 vaihtoehtoisesti käsitellä organometallireagenssilla (esimerkiksi CH3Li), reduktantilla tai pelkistimellä (esimerkiksi Zn hapossa) jne., jolloin saadaan kaavan 9.1 yhdisteitä.
Kaavan 10.1 yhdiste, jossa Rd on -CH2CC13, voidaan myös muuntaa . suoraan kaavan 1.1 mukaiseksi yhdisteeksi eristämättä kaavan 9.1 yhdistettä saattamalla tällainen kaavan 10.1 yhdiste reagoimaan sinkin, R1C02H:n ja lämmön kanssa ja sen jälkeen (R1CO)2=n ja lämmön kanssa.
Yhdiste 9.1 voidaan myös valmistaa jäljempänä kaavalla 11.1 esitetystä N-alkyyliyhdisteestä US-patenteissa 4,282,233 ja 4,335,036 esitetyllä tavalla.
10 96309 CXpO ^ 7s? I 1
alkyylx H
11.1 9.1
Alan ammattimiehelle on myös ilmeistä, että yhdiste 11.1 voidaan muuntaa yhdisteeksi 9.1 muillakin menetelmillä. Esimerkiksi yhdisteen 11.1 BrCNrlla käsittely von Braun'in reaktio-olosuhteissa tuottaa nitriilin 12. Nitriilin myöhempi hydrolyysi joko vesipitoisissa emäksisissä tai happamissa olosuhteissa tai sen pelkistäminen esimerkiksi litiumalumiinihydridillä tuottaa yhdisteen 9.1.
^5? _ ^IjT ^ist ^tr alkyyl i CN jj 11.1 12 9.1 (b) Kaavan 1.0 mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vaihtoehtoisella menetelmällä käyttämällä N-alkyyli-yhdisteen 11.1 suoraa muuntamista käyttämällä sopivaa kaavan 8.1 yhdistettä, kuten asyylihalogenidia tai asyylianhydridiä. Reaktio suoritetaan mieluummin sopivan nukleofiilin (esimerkiksi Lii, jne.) ja liuottimen (esimerkiksi tolueeni, dioksaani tai ksyleenit) läsnäollessa. Sopivaa emästä voidaan lisätä ja kuumentaminen voi 11 96309 olla tarpeen. Tyypillisesti käytetään lämpötilaa välillä 50 - 150°C (mieluummin 100 - 120°C).
* '"j alkyyli 11.1 8-1 1-1 c) Kaavan 201 yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla kaavan 200 yhdisteen reagoida alkali- tai maa-aikaiihydroksidin, laimean orgaanisen tai epäorgaanisen hapon tai veden kanssa.
CÖ^n
v° JjT N
O^R1 O^R1 200 201
Edellä kuvattu reaktio on kuvattu yksityiskohtaisemmin kirjassa "Heterocyclic Compounds" Kappale 5, s 139, John Wiley ja Son (1967) .
i d) Seuraava kaavan 18 mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla kaavan 17 yhdiste reagoimaan minkä tahansa sopivan hapon kanssa.
12 96309 O^^R1 o^R1 17 18
Sopiviin happoihin kuuluu etikkahapon ja etikkahappoanhydridin seokseen liuotettu suolahappo. Suolahapon lähde on suositellusta etikkahapon kanssa reagoiva asetyylikloridi. Eräs hyvänä pidetty liuotin on ylimääräisen etikkahapon ja etikkahappoanhydridin seos. Sopiva dehydratointilämpötila on noin 100°C; suositeltu lämpötila tulisi määrittää seurannan avulla. Alem-missa lämpötiloissa vältetään mahdolliset sivureaktiot. Tämän menetelmän muiden yksityiskohtien suhteen, kts. myös J. Med. Chem. (1974, 17, 1316).
Kaavojen 10.1 ja 11.1 yhdisteet, joissa W on N ja katkoviivaa ei ole, voidaan valmistaa alkyloimalla sopivasti substituoitu yhdiste 19 yhdisteellä 20, joka sisältää poistuvana ryhmänä L sopivasti substituoidun halogenidin (kuten Cl, Br, I) tai muun samanlaisen poistuvan ryhmän (tosyylioksi tai mesyylioksi).
Reaktio suoritetaan tavallisesti inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai tolueenissa, valinnaisesti käyttämällä emästä, kuten trietyyliamiinia tai kaliumkarbonaattia, tyypillisesti lämpötilavälillä, joka ulottuu ympäristön lämpötilasta refluksointilämpötilaan. Näin saadaan yhdiste 21: t
Alan ammattimiehelle on ilmeistä, että jo molekyylissä olevista substituenteista riippuen yksi tai useampi tällainen substitu-entti on ehkä suojattava joidenkin edellä mainittujen reaktioiden aikana. Esimerkiksi seuraavan taulukon pystyrivissä 1 luetteloidut ryhmät voidaan suojata taulukon pystyrivissä 2 esite 13 96309 tyllä tavalla. Lisäksi on varsin selvää, että edellä mainittujen reaktioiden jälkeen voidaan tietyt loppuyhdisteet muuntaa toisiksi loppuyhdisteiksi tavanomaisilla alalla tunnetuilla reaktioilla .
1. Suojattava rvhmä_2^.....Suojattu ryhmä_ -COOH -COOalkyyli, -COObentsyyli, -COOfenyyli N-C02alkyyli, N-C02bentsyyli, N-C02-CH2-CC13 W \/Ί
> /w\ . /\J
-CH \ / , O-'
K
—N
yj
O
Kaavan 1.0 yhdisteillä on verihiutaleita aktivoivan tekijän ("PAF") vastaisia ominaisuuksia. Nämä yhdisteet ovat sen vuoksi hyödyllisiä, kun PAF on osatekijä taudissa tai häiriössä. Näihin i kuuluvat allergiataudit, kuten astma, aikuisten hengityshäiriö-syndrooma, urticaria ja tulehdustaudit, kuten reumaattinen art-riitti ja osteoartriitti. PAF on esimerkiksi tärkeä välittäjäaine sellaisissa tapahtumissa kuin verihiutaleiden kasautuminen, sileän lihaksen supistuminen (erityisesti keuhkokudoksessa), verisuonten läpäisevyys ja neutrofiilien aktivointi. Äskettäis- 14 96309 ten tietojen perusteella PAF voi olla perustekijä, joka ottaa osaa ilmatiehyeiden yliaktiivisuuteen, shokkiin, edeemaan, yliherkkyyteen, verihiutaleiden hajahäviöön raskaana olevilla naisilla ja erityisesti taudeissa, jotka liittyvät sikiön kiinnittymiseen in utero.
Kaavan 1.0 yhdisteiden PAF-antagonistiset ominaisuudet voidaan osoittaa käyttämällä jäljempänä kuvattuja farmakologisia standarditestejä. Nämä testimenetelmät ovat standarditestejä, joilla määritetään PAF-antagonistinen aktiivisuus ja arvioidaan näiden yhdisteiden hyödyllisyys PAF:ien biologisten vaikutusten vasta-tekijöinä. In vitro-määritvs on yksinkertainen seulontatesti, kun taas in vivo-testissä jäljitellään PAF-antagonistien kliinistä käyttöä. Saadut arvot jäljittelevät tässä kuvattujen kaavan 1.0 mukaisten yhdisteiden kliinistä käyttöä.
A. PAF-antagonismin määrittäminen
In vitro-määritvs:
Runsashiutaleisen plasman (PRP) valmistaminen: Ihmisverta (50 ml) otetaan terveiltä miespuolisilta lahjoittajilta. Veri sekoitetaan antikoagulanttiliuoksen (5 ml) kanssa, joka sisältää natriumsitraattia (3,8 %) ja dekstroosia (2 %). Verta sentrifu-goidaan 15 minuuttia 110 X g ja supernatantti-PRP siirretään varovasti polypropyleeniputkeen. Vähähiutaleinen plasma (PPP) valmistetaan sentrifugoimalla PRP:a 2 minuuttia 12.000 X g Beckman Microfuge B:ssa. PRP käytetään 3 tunnin sisällä veren ottamisesta.
Verihiutaleiden kasautumismääritvs: Kun runsashiutaleiseen plasmaan lisätään kasauttamisainetta, kuten PAF:a, verihiutaleet kasautuvat. Kasautumismittari kvantitatisoi tämän kasautumisen mittaamalla valon (infrapuna) kulun PRP:n läpi ja vertaamalla sitä valon kulkuun PPP:n läpi. Kasautumismääritykset suoritetaan käyttämällä kaksikanavaista kasautumismittaria (Model 440, 15 96309
Chrono-Log Corp., Hvertown, PA). PRP: a (0,45 ml) kasautumismit-tarin kyveteissä sekoitetaan koko ajan (37°C). Runsashiutaleiseen plasmaan lisätään testattavien yhdisteiden liuoksia tai vehikke-liä ja 2 minuutin inkuboinnin jälkeen lisätään 10 - 15 μΐ PAF-liuosta niin, että loppukonsentraatioksi saadaan 1 - 5 x 10 M. Inkubointeja jatketaan, kunnes valon transmissio saavuttaa maksimin (tavallisesti noin 2 minuuttia). Inhibitioarvot lasketaan vertaamalla ilman yhdistettä ja yhdisteen läsnäollessa saatua maksimaalista kasautumista. Jokaisessa kokeessa käytetään positiivisena sisäisenä kontrollina PAF-standardiantagonistia, kuten alpratsolaamia. Inhibitiokonsentraatio on se yhdisteen konsent-raatio mikromooleissa, jossa on saatu kasautumisen annettu ehkäisyprosentti mitattuna valon transmissiona kunkin PRP-näyt-teen läpi verrattuna samaan arvoon kunkin PPP-näytteen läpi. Seuraavassa taulukossa I on annettu PAF-aggregaation inhibitio-konsentraatiot.
TAULUKKO 1 f Ί k J xs x s. Siltakak- Annos Inhibi- A1 soissidos u (pn) tio (%) i 1 OCH,
Λ A
Ei - 50 49 -1 Jl IX·. °
N
16 96309
A
X
L J Siltakak- Annos Inhibi- A1 soissidos u (·ριη) tio (%) 2 1/ ,
Kyllä H 50 100 J 5 97 SA 2'5 63 i'2 51 o ch3 Λ
El - 0,5 80 I \ AA °'25 63 ""^N o^^ch3 0/1 36 ‘ Λ, - 50 100
p Vch, SS
.JLL '/ 12 29 0 CH3 i -03? ¢. · OCH3 0 CH3 >i : u,i ΐϋϋ I.i jä i i 17 96309 u ! i.
C J r'K
^ v Siltakak- Annos Inhibi- A1 X soissidos u (|im) tio (%) -OQ 6 ' C^CH, j-rO-*' Ö
ch3 I
ch3
8 rS
50 100 II Vch3 5 78 JLv 3 I 2,5 51 N CH,
3 C
)ci Ö · r » *? 2'5 43 (y~~ CH3 O CH3 0,5 8 18 96309 PAF on myös tunnettu bronkokonstriktioaine nisäkkäille. PAF-an-tagonismi voidaan siten arvioida mittaamalla, paljonko keksinnön mukaiset yhdisteet estävät PAF:11a indusoitua bronkokonstriktio marsuissa.
B. PAF:11a indusoitu bronkospasmi marsuissa In vivo-määritys
Herkistämättömiä marsuja paastotetaan yön yli ja seuraavana aamuna ne anestetisoidaan 0,9 ml/kg i.p. dialuretaanilla (0,1 g/ml diallyylibarbituurihappo, 0,4 g/ml etyyliurea ja 0,4 g/ml uretaani). Trakea kanyloidaan ja eläimiä ventiloidaan Harvard'in jyrsijöiden hengityslaitteella 55 iskua/min. iskun tilavuuden ollessa 4 ml. Trakeakanyylin sivuvarsi yhdistetään Harvard'in painemuuntimeen. Jatkuvasti mitattu trakeansisäinen paine tallennetaan Harvard'in polygrafiin. Kaulavaltimo kanyloidaan yhdisteiden antamista varten. Eläimet haastetaan i.v.
PAF: 11a (0,4 Aig/kg isotonisessa suolaliuoksessa, jossa 0,25 % naudanseerumialbumiinia (BSA)) ja tallennetaan 5 minuutin kuluttua tapahtunut laajentamispaineen huippukasvu. Testattavat yhdisteet annetaan joko oraalisesti (2 tuntia ennen PAF:a suspensiona 0,4-prosenttisessa metyyliselluloosavehikkelissä) tai intravenöösisti (10 minuuttia ennen PAF:a liuoksena dimetyyli-sulfoksidissa).
Seuraavassa taulukossa II on annettu marsuilla PAF:11a indusoidulle bronkospasmilie saadut arvot: 19 96309
TAULUKKO II
τΤ\\
\ y / N
X
y) Siltakak- Annos Inhibi- A1 X soissidos U mg/kg tio (%) 1.
f \ Χ, H 10 9
N J
N
O^^CHj
2' X
N-S H 10 38 Γ\
Vs <*. cXcH,
" , A
\-s 10 16
]T \ k„J
oX3 20 96309 C. Antihistamiiniaktiivisuuden määrittäminen
Histamiinilla indusoidun kuolleisuuden estäminen marsuissa.
Kaavan 1.1 yhdisteillä on myös antihistamiiniominaisuuksia, jotka voidaan tutkia seuraavassa esitetyllä testimenetelmällä C. Testimenetelmä C, "histamiinilla indusoidun kuolleisuuden estäminen", osoittaa kaavan 1.0 mukaisten tyypillisten yhdisteiden antihistamiini-perusaktiivisuudet. Suoja histamiinikuolleisuutta vastaan on osoitus voimakkaista antihistamiiniominaisuuksista. Yhdisteiden antihistamiiniaktiivisuus voidaan arvioida niiden kykynä suojata albino-naarasmarsut (250 - 350 g) kuolemaa vastaan, joka on indusoitu injisoimalla intravenöösisti histamiini-dihydrokloridia 1,1 mg/kg, joka on noin kaksi kertaa LD99. Antagonistien annokset annetaan oraalisesti paastotettujen eläinten erillisille ryhmille 1 tunti ennen histamiinilla haastamista ja kuolemaa vastaan saatu suoja tallennetaan 30 minuutin kuluttua histamiinin jälkeen. ED50-arvot määritetään kullekin analyysille probit-analyysin avulla.
Kaavojen 1.1 ja 2.0 mukaisten yhdisteiden PAF-antagonisti ja antihistamiini-annostus vaihtelee riippuen hoidettavan tilan vakavuudesta, käytetystä yhdisteestä jne. Tyypillinen suositeltu annostus on noin 0,01 - 1000 mg/kg, mieluummin noin 10 mg/kg -noin 100 mg/kg, suositellusti oraalisesti.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet 3.0 ovat hyödyllisiä tulehdusten hoidossa; ne ovat siten hyödyllisiä hoidettaessa artriit-tia, pursiittia, tendoniittia, kihtiä ja muita tulehdustiloja.
Näiden yhdisteiden tulehdustenvastainen käyttö voidaan osoittaa jäljempänä esitetyllä testimenetelmällä (D), "Rotan keuhkopussin onteloon tapahtuvan solujen ja nesteiden vuodon inhibitio".
Solujen ja nesteen vuotoa vastaan saatu suoja on voimakas osoitus tulehduksenvastaisista ominaisuuksista.
Il : ilLifc I I il I i i at 21 96309 D. Tulehduksenvastaisen aktiivisuuden määrittäminen
Rotan keuhkopussin onteloon tapahtuvan solunen ia nesteiden vuodon inhibitio. Neljän rotan ryhmät injisoidaan siitinlaski-moon antigeenillä (1 mg BSA:a 0.2 ml:ssa suolaliuosta/rotta) ja 0.5 tuntia myöhemmin keuhkopussin onteloon injisoidaan vasta-ainetta (1.0 mg vasta-aineproteiinia kaniinin anti- BSA IgG-jakeessa 0.2 ml:ssa). Valekontrollieläimet käsitellään kuten RPAR-eläimet, mutta niille ei anneta BSA-antigeeni. 4 tunnin kuluttua eläimet tapetaan C02:lla ja keuhkopussin ontelot avataan ja tulehdusneste valutetaan asteikolliseen kartiomaiseen lasiseen sentrifuugiputkeen, joka sisältää indometasiinia (1.8 ug) ja nordihydroguajaretiinihappoa (NDGA) (15 ug). Tällä estetään ex vivo metaboliittien synteesi. Tulehdusnesteen tilavuus mitataan. Sen jälkeen ontelo pestään suolaliuos-EDTA:11a niin, että lopputilavuudeksi saadaan 5.0 ml. Solujen määrä määritetään Coulter Counter -laskimella. Solut sentrifugoidaan alas (1000 x g) ja tulehdusneste-supernatantti lisätään 4 tilavuuteen 95% etanolia ja näytteitä pidetään jäillä 30 minuuttia. Proteiini-sakan poistamisen jälkeen (2500 x g) kuivataan tulehdusnesteen etanoliuute N2:n alla ja sen jälkeen säilytetään -20°C:ssa. Radioimmuno-analyysiä varten näytteet liuotetaan uudelleen veteen 1 ml:ksi rottaa kohti. 3H-TXB2- (tritioitu tromboksaani B2) ja LTE4- (1eukotrieeni E4) -saannot soluvapaasta tulehdusnes-teestä ovat vastaavasti 84+2 (SEM) ja 89 ± 2% (N=4). Nämä näytteet määritetään suoraan dublikaatteina käyttämällä kaupallista 3H-TBX2 radioimmuno-analyysikittiä (New England Nuclear) ja 3H-LTC4/D4/E4 kittiä (Amersham). 11,12-Dihydrobentso[5,6]syklo-hepta[1,2b]indol-6(5H)-oni (yhdiste E) alensi annoksella 25 mg 1 kg p.o. tässä menetelmässä solujen ja nesteiden vuotoa keuhko-pussin onteloon vastaavasti 65 ja 25%.
Kaavan 3.0 yhdisteet voidaan antaa millä tahansa terapeuttisesti hyödyllisellä menetelmällä, kuten oraalisesti, paikallisesti tai parenteraalisesti, yhtenä annoksena tai jaettuina päiväannoksina. Kun kaavan 3.0 yhdisteitä käytetään oraalisesti tai parente- 22 96309 raalisesti tulehduksen hoitoon, niin niitä voidaan antaa välillä noin 0,01 mg/kg ja noin 100 mg/kg, mieluummin 0,1 mg/kg - noin 10 mg/kg päivää kohti.
Alan ammattimies kykenee kyseistä tilannetta varten määrittämään oikean annostuksen kaavan 1.0 yhdisteelle. Yleensä hoito aloitetaan pienemmillä annostuksilla, jotka ovat pienempiä kuin yhdisteen optimaalinen annos. Tämän jälkeen annostusta suurennetaan pienin lisäyksin, kunnes saavutetaan optimaalinen vaikutus kyseisissä olosuhteissa. Antamista voidaan helpottaa jakamalla päivittäinen kokonaisannostus osiin ja antamalla osat päivän kuluessa.
Kaavan 1.0 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen määrä ja antamistaajuus perustuu hoitavan lääkärin arvioon, joka ottaa huomioon sellaiset tekijät kuin potilaan ikä, kunto ja koko sekä hoidettavan oireen vakavuus. Oireiden helpottamiseen riittävä, tyypillinen suositeltu annostusalue on oraalisessa antamistavas-sa 10 mg - 1500 mg/päivä, mieluummin 10 - 750 mg/päivä, kahtena tai neljänä jaettuna annoksena.
Kaavan 1.0 yhdisteet voidaan antaa millä tahansa sopivalla tavalla, esimerkiksi oraalisesti, parenteraalisesti, intrave-nöösisti, paikallisesti jne., kuten jäljempänä on tarkemmin selitetty, riippuen hoidettavasta allergia- tai tulehdustilasta.
Farmaseuttisten seosten valmistamiseksi kaavan 1.0 yhdisteistä voidaan yhdisteet sekoittaa inerttien, farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa, jotka voivat olla joko kiinteitä tai nestemäisiä. Kiinteisiin preparaattimuotoihin kuuluvat, niihin kuitenkaan rajoittumatta, jauheet, tabletit, dispergoitavat rakeet, kapselit, tärkkelyskapselit ja lääkepuikot. Kiinteä kantaja voi olla yksi tai useampi aine, joka voi toimia myös lai-mentimena, makuaineena, liuentajana, voiteluaineena, suspendoin-tlaineena, sideaineena tai tabletin hajotusaineena; se voi myös olla kapseloiva materiaali. Kantaja on jauheissa hienojakoinen 'I - ΜΊ mi ui im .
23 96309 kiinteä aine, joka on seoksena hienojakoisen aktiivisen yhdisteen kanssa. Tabletissa aktiviinen yhdiste on sekoitettu kantajan kanssa, jolla on tarvittavat sitoraisominaisuudet, sopivissa suhteissa ja tiivistetty haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheissa tai tableteissa on aktiivista ainesosaa mieluummin välillä noin 5 - noin 70 painoprosenttia tabletista tai jauheesta. Nimitys "preparaatti" sisältää aktiivisen yhdisteen formulaation kantajana toimivan kapselointiaineen kanssa. Saadussa kapselissa aktiivinen komponentti (muiden kantajien kanssa tai ilman näitä) on kantajan ympäröimä, joka näin liittyy siihen. Samoin termiin sisältyvät tärkkelyskapselit. Tabletteja, jauheita, tärkkelys-kapseleita ja kapseleita voidaan käyttää oraaliseen antamiseen sopivina kiinteinä annostusmuotoina.
Lääkepuikkojen valmistamista varten sulatetaan ensin matalalla sulava vaha, kuten rasvahappoglyseridien tai kakaovoin seos ja aktiivinen ainesosa jaetaan siihen homogeenisesti, esimerkiksi sekoittamalla. Sula homogeeninen seos kaadetaan tämän jälkeen sopivan kokoisiin muotteihin, annetaan jäähtyä ja näin jähmettyä .
Nestemäisiin preparaatteihin kuuluvat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkkinä voidaan mainita parenteraaliseen injisoin-tiin tarkoitetut vesi- tai vesi-propyleeniglykoliliuokset. Nestemäisiä preparaatteja voidaan myös formuloida liuoksena vesipitoisessa polyetyleeniglykoliliuoksessa.
Nestemäisiin preparaatteihin sisältyvät myös nenänsisäiseen antamiseen tarkoitetut liuokset.
Inhaloimiseen sopiviin aerosolipreparaatteihin voivat myös kuu-; lua liuokset ja kiinteät aineet jauhemaisessa muodossa, jotka voivat olla yhdistelmänä- farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan, kuten inertin kompressoidun kaasun kanssa.
24 96309
Mukaan kuuluvat myös kiinteät preparaatit, jotka on tarkoitettu muunnettavaksi hieman ennen käyttöä nestemäisiksi preparaateiksi, joko oraalista tai parenteraalista antamista varten. Tällaisiin nestemuotoihin kuuluvat liuokset, suspensiot ja emulsiot.
Nämä nimenomaiset kiinteät preparaatit ovat kaikkein tarkoituk-senmukaisimmin yksikköannosmuodossa ja niitä käytetään sellaisena yhden ainoan nestemäisen annostusyksikön muodostamiseen. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää niin paljon kiinteää ainetta, että nestemäiseen muotoon muuntamisen jälkeen voidaan saada useita yksittäisiä nestemäisiä annoksia mittaamalla nestemäistä preparaattia määrätyt tilavuudet, kuten ruiskun avulla, lusikalla tai muulla tilavuusmitalla. Kun näin valmistetaan useita nestemäisiä annoksia, näiden nestemäisten annosten käyttämätön osa on suositeltavaa pitää alhaisessa lämpötilassa (esimerkiksi jääkaapissa) mahdollisen hajoamisen hidastamiseksi. Kiinteät preparaatit, jotka on tarkoitettu muunnettavaksi nestemäiseen muotoon, voivat sisältää aktiivisen aineen lisäksi makuaineita, väriaineita, stabilointiaineita, puskureita, keinotekoisia makeuttimia tai luonnonmakeuttimia, dispergointiaineita, sakeut-timia, liuentavia aineita ja vastaavia.
Kaavan 1.0 mukaiset yhdisteet voidaan antaa paikallisesti, esimerkiksi iholle, silmiin, nenään tai keuhkoihin. Dermatiitti, urticaria, akne ja psoriasis ovat esimerkkejä ihotaudeista, joissa nämä yhdisteet ovat hyödyllisiä. Konjuktiviitti, rhiniit-ti ja astma ovat esimerkkejä taudeista tai tiloista, joissa näitä yhdisteitä voidaan edullisesti antaa vastaavasti silmiin, nenään ja keuhkoihin.
• Paikalliseen applikointiin, esimerkiksi psoriasiksen hoitoon tarkoitetut formulaatiot' voivat olla edellä mainittuja nestemäisiä muotoja, emulsiovoiteita, aerosoleja, ruiskeita, pölyt-teitä, jauheita, pesuliuoksia, tippoja ja voiteita, jotka valmistetaan yhdistämällä keksinnön mukainen aktiivinen ainesosa tavanomaisten farmaseuttisten laimentajien ja kantajien kanssa, 25 96309 joita yleisesti käytetään tooppisissa kuivissa, nestemäisissä, emulsiovoide- ja aerosoliformulaatioissa.
Keksinnön mukaiset tooppiset farmaseuttiset seokset voivat myös sisältää muita aktiivisia ainesosia, kuten mikrobienvastaisia aineita, erityisesti antibiootteja, anesteetteja, analgeetteja ja antipruriitteja.
Kaavan 1.0 yhdisteet voidaan antaa myös transdermaalisesti. Transdermaaliset seokset voivat olla emulsiovoiteina, pesuliu-oksina, aerosoleina ja/tai emulsioina, ja niitä voidaan laittaa alalla tähän tarkoitukseen tavanomaiseen matriisi- tai varasto-tyyppiseen iholaastariin.
Kaavan 1.0 mukaiset yhdisteet annetaan mieluummin oraalisesti.
Farmaseuttinen preparaatti on mieluummin yksikköannostusmuodos-sa. Tällaisessa muodossa preparaatti on jaettu yksikköannoksiin, jotka sisältävät kyseiseen applikointiin sopivat määrät aktiivista komponenttia, esimerkiksi 0,1 - 1000 mg, mieluummin 1 mg -100 mg. Yksikköannostusmuoto voi olla pakattu preparaatti, joka pakkaus sisältää preparaattia erillisinä määrinä, esimerkiksi pakattuina tabletteina, kapseleina ja jauheina lääkepulloissa , tai ampulleissa. Yksikköannostusmuoto voi myös olla itse kapse li, tärkkelyskapseli tai tabletti tai se voi olla sopiva määrä mitä tahansa näistä pakatussa muodossa.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on havainnollistaa esillä olevaa keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta.
26 96309
Esimerkki 1 l^Asetwli-4- (9.10-dihvdro-2-metwli-4H-bentso Γ5.61 syklohept-Γ1.2-d] oksatsol-4-wlideeni) -piperidiini
Lisätään sinkkipölyä (0,338g) kuumaan (70°C) trikloorietyyli-4-(9,10-dihydro-2-metyyli-4H-bentso[5,6]syklohept[1,2-d]oksatsol- 4-yylideeni)-1-piperidiinikarboksylaatin (1,18 g) liuokseen etikkahapossa (6 ml). 15 minuutin kuluttua lisätään toinen erä (0,338g) sinkkipölyä. Kuumennettua seosta sekoitetaan 1,5 tuntia ja sen jälkeen lisätään etikkahappoanhydridiä (6 ml). Saatua seosta refluksoidaan yön yli, jäähdytetään ja lisätään hitaasti 50% (p/p) vesipitoiseen natriumhydroksidilluokseen (20 g), joka on laimennettu jäillä 75 ml:ksi. Uutetaan dikloorimetaanilla ja pestään vedellä. Kuivataan, suodatetaan ja väkevöidään dikloo-rimetaaniliuos, jolloin saadaan l-asetyyli-4-(9,10-dihydro-2-metyyli-4H-bentso[5,6]syklohept[1,2-d]oksatsol-4-yylideeni)-piperidiini, vmax (CH2CI2) 1640 cm"1, lasimaisena aineena.
Käyttämällä oleellisesti samaa menetelmää voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 1- asetyyli-l,2,3,6-tetrahydro-4-(1,4,5,10-tetrahydro-1-(fenyyli- . metyyli)bentso [5,6]syklohepta[1,2-c]pyratsol-10-yyli]pyridiini, m/e 397 (73%, M+); ja 2- asetyyli-10-(l-asetyyli-4-piperidinyylideeni)-2,4,5,10-tetra-hydrobentso[5,6]syklohepta[1,2c]pyratsoli, sp. 197-200,5°C,
EtOAc.
27 96309
Esimerkki 2 4.9.-Jihvdro-4- (l-asetwli-4-piperidinvylideeni) -10H-bentsof4.51 -syklohepta Γ1.2-bltiofen-10-oni (ei keksinnön mukainen)
Lisätään pyridiiniä (47 μΐ) ja etikkahappoanhydridiä (55 μΐ) 4,9-dihydro-4-(4-piperidinyylideeni)-10H-bentso[4,5]syklohepta-[1,2-b]tiofen-10-onin (127 mg) liuokseen kuivassa dikloorime-taanissa (5 ml) -10°C:ssa typpikaasun alla. Tunnin kuluttua seos kaadetaan 10% vesipitoiseen natriumhydroksidilluokseen ja uute pestään kaksi kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset osat pestään 5% vesipitoisella HCl:lla ja vedellä. Kuivataan, suodatetaan ja väkevöidään yhdistetyt liuokset. Saatu raakatuote kromatografoidaan silikageelillä. Pylväs eluoidaan etyyliasetaatilla ja eluaatti kiteytetään, jolloin saadaan 4,9-dihydro-4-(1-asetyyli-4-piperidinylideeni)-10H-bentso[4,5] syklohepta[l,2-b]-tiofen-10-oni, m/e 337 (M+, 100%), dikloorimetaani-eetteri-hek-saaneista.
Seuraava yhdiste voidaan valmistaa käyttämällä oleellisesti samaa menettelyä: l-asetyyli-4-(1,4,9,10-tetrahydro-l-(4-metoksifenyylimetyyli)-2-. metyylibentso[4,5]syklohept[1,2-d]imidatsol-4-yylideeni)piperi- diini, m/e 441 (51%, M+).
Esimerkki 3 4,5-Dihvdro-l- (fenwlimetwli)bentso Γ5.61 syklohepta fl. 2-cl dv-ratsol-10 (1H) -oni ia 4,5-dihvdro-2-(fenvvlimetvvli)bentsoΓ5.61 -svklohepta fl. 2-cl pvratsol-10 (2H) t_qni 7-[(Dimetyyliamino)metyleeni]-8,9-dihydro-5H-bentsosyklohep-teeni-5,6(7H)-dionin (7,10 g) liuos n-butanolissa (100 ml) lisätään bentsyylihydratsiini-dihydrokloridin (5,85 g) ja n-buta-nolin (25 ml) sekoitettuun suspensioon. Lisätään etikkahappoa 28 96309 (4,3 ml) ja refluksoidaan seosta 2 tuntia. Liuos väkevöidään ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin. Dikloorimetaaniliuos pestään vedellä, IM natriumbikarbonaattiliuoksella ja uudelleen vedellä. Orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään, jolloin saadaan öljy. Öljy kromatografoi-daan silikageelillä ja pylväs eluoidaan dikloorimetaanilla, jolloin saadaan isomeeriset 4,5-dihydro-l-(fenyylimetyyli)-bentso[5,6]syklohepta[1,2-c]pyratsol-10(1H)-oni ja 4,5-dihydro- 2-(fenyylimetyyli)bentso[5,6]-syklohepta[1,2c]-pyratsol-10(2H)-oni öljynä, sp. 96-99°C isopropyyliasetaatista, Cl-MS: m/e 289 ( [M + 1]+) , 91 ( [C7H7] +) .
Seuraava yhdiste voidaan valmistaa oleellisesti samalla menetelmällä: 4,5-dihydro-bentso[5,6]syklohepta[1,2-c]pyratsol-10(1H)-oni, sp. 142-145,5°C, MeCN.
VALMISTUSESIMERKKI 1
Trikloorietvvli 4- (9.10-dihvdro-2-metwli-4H-bentso Γ5.61 svklo-hepta Γ1.2-dl oksatsol-4-wlideeni) -1-piperidiinikarboksvlaatti
Trikloorietyyliklooriformiaattia (4,3 ml) lisätään kuumaan (100°C) l-metyyli-4-(9,10-dihydro-2-metyyli-4H-bentso[5,6]-syklo-hept[1,2-d]oksatsol-4-yylideeni)piperidiinin (J. Med. Chem., 1974, 17, 1316) (l,84g) ja trietyyliamiinin (4,4 ml) liuokseen tolueenissa (53 ml) typen alla. Seosta kuumennetaan 1,5 tuntia, jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja pestään 5% (paino/paino) vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan, suodatetaan ja väkevöidään. Jäännös laimennetaan metanolilla ja saatu liuos jäähdytetään, jolloin saadaan trikloorietyyli 4-(9,10-dihydro-2-metyyli-4H-bentso [5,6]syklohept[1,2d]oksatsol-4-yylideeni)-1-piperidiinikarboksylaatti, sp. 162,0-164,5°C metanolista.
Il lit.f !'M; I > I «I l 29 96309
Myös seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa käyttämällä oleellisesti edellistä menettelyä.
2.2.2- trikloorietyyli-l,2,3,6-tetrahydro-4-[1,4,5,10-tetrahydro-1-(fenyylimetyylibentso[5,6]syklohepta[1,2c]pyratsol-10-yyli]-1-pyridiinikarboksylaatti, δ 6,32 (d, Jeq = 7 Hz, 1 H, vinyyli), 5,32 (d, Jab = 15 Hz, 1H, CHAHBPh) , 5,12 (d, Jab = 15 Hz, 1 H, CHAHBPh) ppm; ja 2.2.2- trikloorietyyli-4-(1-asetyyli-l,4,5,10-tetrahydrobentso- [5.6] syklohepta[1,2-c]pyratsol-10-yylideeni)-1-piperidiinikar-boksylaatti, δ 4,8 (C02CH2CC13) ppm tai 2.2.2- trikloorietyyli-4-(2-asetyyli-2,4,5,10-tetrahydrobentso- [5.6] syklohepta[1,2-c]pyratsol-10-yylideeni)-1-piperidiinikar-boksylaatti.
VALMISTUSESIMERKKI 2 4.9-dihvdro-4-(4-piperidinvlideeni)-10H-bentso Γ4,51 svklohepta-[1,.2-bJ tiofen-lQ-oni 2.2.2- trikloorietyyliklooriformaattia (600 μΐ) lisätään 20 . minuutin aikana 4,9-dihydro-4-(l-metyyli-4-piperidinylideeni)- 10H-bentso[4,5]syklohepta[1,2-b]tiofen-10-onin (361 mg) ja trietyyliamiinin (220 μΐ) seokseen kuivassa tolueenissa (10 ml) 90°C:ssa ja typen alla. Kuumennetaan 60 minuuttia, minkä jälkeen lisätään uusi erä 2,2,2-trikloorietyyliklooriformaattia (100 μΐ). Toisen 20 minuutin jakson jälkeen seos kaadetaan 10-prosenttiseen natriumhydroksidin vesiliuokseen ja uutetaan eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään 5-prosenttisella vesipitoisella HCl-liuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen liuos kuivataan, suodatetaan ja väkevöidään, jolloin saadaan raakatuote.
30 96309
Raakatuote liuotetaan jääetikkaan (6 ml) ja liuos kuumennetaan typen alla 80°C:een. Liuokseen lisätään sinkkipölyä (709 mg) ja kuumennetaan 1 tunti. Reaktioseos kaadetaan 10-prosenttiseen natriumhydroksidin vesiliuokseen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan, suodatetaan ja väkevöi-dään. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä. Pylväs eluoidaan dikloorimetaanin ja metanolin seoksella, joka on kyllästetty kuivalla ammoniakilla (3:97), jolloin saadaan 4,9-dihydro-4-(4-piperidinyylideeni-10H-bentso[4,5]syklohepta[1,2-b] tiofen-10-oni lasimaisena aineena, m/e 295 (M+, 100%).
Julkaisussa Helv. Chim. Acta (1976, 59, 866) on esitetty, kuinka tässä Valmistusesimerkissä lähtöaineena tarvittava (4,9-dihydro- 4-(l-metyyli-4-piperidinyylideeni)-10H-bentso[4,5]syk-lohepta-[1,2-b]tiofen-10-oni) saadaan.
Esimerkki 4 5.6.11.12-Tetrahvdro-6-(1-metwli-4-piperidinvvlideeni)-bentso-Γ5.61 svkloheptfl.2-blindoli (ei keksinnön mukainen)
Lisätään 5,6,11,12-tetrahydro-6-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]indol-6-olia (4,18 g) jääetikkaan (8,5 ml), joka sisältää etikkahappoanhydridiä (2,5 ml) ja ase-tyylikloridia (2,5 ml). Saatua liuosta sekoitetaan 25°C:ssa 3 tuntia, jäähdytetään ja laimennetaan dikloorimetaanilla. Jäähdytetty liuos lisätään 50% natriumhydroksidin vesiliuoksen (19 g) ja jäiden (n 100 g) sekoitettuun seokseen. Tarvittaessa säädetään pH arvoon 9 lisäämällä vielä natriumhydroksidiä. Kerrokset erotetaan ja vesikerros laimennetaan dikloorimetaanilla; yhdistetyt dikloorimetaaniliuokset pestään vedellä. Liuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä ja pylväs eluoidaan dikloorimetaani - (metanoli-ammoniumhydroksidi) (95-(9-1) til.) -seoksella, jolloin saadaan 5,6,li,l2-tetrahydro-6-(1-metyyli-4-piperidinyy- il IB .1 1:1*1 111« 31 96309 lideeni)-bentso[5,6]syklohept[1,2-b]indoli kiinteänä aineena, EI-MS: m/e 328 (100%, M+) .
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa oleellisesti samalla menettelyllä: 3,4,9,10-tetrahydro-l-(4-metoksifenyylimetyyli)-2-metyyli-4-ilme tyyli -4 -piperidinyylideeni) bentso [4,5]syklohepta[1,2-d]imidat-soli, eluoitu silikageelistä CH3OH-NH4OH-CH2CI2 (4,5-0,595), sp. 191-194°C CH3CN:sta; 2-metyyli-4-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-4H-bentso[5,6]syklo-hepta[1,2-d]tiatsoli δ 6,92 (d, J (HA-HB) = 10 Hz, 1 H), 6,73 (d, J (Hb-Ha) = 10 Hz, 1 H)ppm; 1- asetyyli-l,4,5,10-tetrahydrobentso[5,6]syklohepta[1,2-c]pyrat-soli-10-(l-metyyli-4-piperidinyylideeni), δ 2,7 (CH3C(C=0) ppm tai 2- asetyyli-2,4,5,10-tetrahydrobentso[5,6]syklohepta[1,2-c]pyrat-soli-10-(1-metyyli-4-piperidinyylideeni).
VALMISTUSESIMERKKI 3 5.6.11.12-Tetrahvdro-6- (l-metwli-4-piperidinwli) -bentso Γ5.61 -syklohept ί1.2-blindol-6-oli
Lisätään 11,12-dihydrobentso[5,6]syklohept[1,2-b]indol-6(5H)-onia (1,00 g) 1-metyylipiperidiinimagnesiumkloridin (12,5 ml, IM liuos) liuokseen kylmässä (jäähaude) tetrahydrofuraanissa typpikaasun alla. Saatua seosta sekoitetaan 2 tuntia jäähautees-sa ja 12 tuntia 25°C:ssa. Saatu liuos jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta (13 ml). Tetra-hydrofuraani haihdutetaan ja jäännös uutetaan etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistetään ja pestään vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsulfaatilla, 32 96309 suodatetaan ja väkevöidään, jolloin saadaan 5,6, il, 12-tetrahyd-ro-6-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-bentso[5,6]syklohept[1,2-b]-indol-6-oli, sp. 205-209°C (d) eetteridikloorimetaanista.
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa oleellisesti samalla menettelyllä: l-metyyli-4-hydroksi-4-(2-metyyli-3-(4-metoksifenyylimetyyli)- 9,10-dihydro-4H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-d]imidatsol)-1-pipe-ridiini, sp. 186-189°C etyyliasetaatista; 5.7.8.9- tetrahydro-5-hydroksi-5-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-6H-bentsosyklohepten-6-oni, sp. 159-163°C etyyliasetaatista; 1.4.5.10- tetrahydro-10-(1-metyyli-4-piperidinyyli)bentso[5,6]-syklohepta[1,2-c]pyratsol-10-oli, sp. 209-211°C, MeCN; ja 1.4.5.10- tetrahydro-10-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1-(fenyyli-metyyli)bentso[5,6]syklohepta [1,2-c]pyratsol-10-oli, δ 2,1 (CH3) PPm.
VALMISTUSESIMERKKI 4 . 6.7.8.9-Tetrahvdro-5H-bentsosvklohepteeni-5.6-dioni.
fenvylihvdratsoni
Lisätään fenyylihydratsiini-hydrokloridia (4,15 g) 6,7,8,9-tet-rahydro-5H-bentso-syklohepteeni-5,6-dionin (5,00 g) liuokseen etanolissa (50 ml) ja saatua liuosta refluksoidaan 2,5 tuntia. Suodatetaan jäähdytetty liuos ja talteen otettu kiinteä aine pestään kylmällä etanolilla. Kiinteä aine kuivataan suodattimellä, jolloin saadaan tumman keltaisia neulasia; tämä kiinteä aine käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa.
33 96309 VALMISTUSESIMERKKI 5 7-Γ(Dimetwliamino)metyleeni]-8.9-dihvdro-5H-bentsosvklohep-teeni-5,6(7H)-dioni
Lisätään N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia (3,2 ml) 6,7,8,9-tetrahydro-5H-bentsosyklohepteeni-5,6-dioniin (2,00 g) typpikaasun alla. Saatua liuosta sekoitetaan refluksoidaan 1,5 tuntia, liuos jäähdytetään ja väkevöidään kuiviin. Saatu öljy kromatografoidaan silikageelillä ja pylväs eluoidaan 99,5-0,5 (vol/vol) dikloorimetaani - metanoli -seoksella, jolloin saadaan 7-[(dimetyyliamino)metyleeni]-8,9-dihydro-5H-bentsosykloheptee-ni-5,6(7H)-dioni öljynä, CI-MS: m/e 230 ([M + 1]+), 239 (M+), 201 ([M - CO]+); sp. 124-126°C EtOAc.
VALMISTUSESIMERKKI 6 2-Metwli-3- (4-metoksibentswli) - 9.10-dihydro-4H-bentso Γ5.61 -svkloheota Γ1.2-dlimidatsol-4-oni 2-Metyyli-9,10-dihydro-4H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-d] oksatsol- 4-onin (2,00 g) (valmistus: J. Med. Chem. 1974, 17, 1316) ja 4-metoksibentsyyliamiinin (2,60 g) seosta kuumennetaan typpikaasun alla suljetussa putkessa 2,5 tuntia 130°C:ssa ja 3 tuntia 140°C:ssa. Seos jäähdytetään, putki avataan ja sisältö liuotetaan dikloorimetaani - (metanoliammoniumhydroksidi) (99-(9-1), vol/vol) -seokseen. Liuos lisätään silikageelipylvääseen ja pylväs eluoidaan samalla liuottimella, jolloin saadaan 2-me-tyyli-3-(4-metoksibentsyyli)-9,10-dihydro-4H-bentso[5,6]-syklohepta [1,2d]imidatsol-4-oni puolikiinteänä aineena, 1H-NMR: δ(CDC13 5,01 (s, 2H, CH2-C6H4OMe-4) ppm.
34 96309
Esimerkki 5 1H-10- (1 -Asetwli-4-pjperidinwlideeni) -2,4.5.10-tetrahydro-Γ5.61svklohepta f1.2-cl pvratsoli 2-Asetyyli-10-(l-asetyyli-4-piperidinyylideeni)-2,4,5,10-tetra-hydro[5,6]syklohepta[1,2c]pyratsolia (10 Me) liuotetaan 95% etanoliin (1,5 ml) ja liuosta sekoitetaan 25°C:ssa. Lisätään ylimäärä natriumhydroksidiliuosta (50 p-%) ja tapahtuvaa reaktiota seurataan ohutlevykromatograafisesti. Kun reaktio on tapahtunut loppuun, liuos väkevöidään, laimennetaan vedellä ja uutetaan dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestään peräkkäin laimealla suolahapolla, vedellä, IN natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja liuos väkevöidään, jolloin saadaan 1H-10-(1-asetyyli- 4-piperidinyylideeni)-2,4,5,10-tetra-hydro[5,6]syklohepta[1,2c]-pyratsoli öljynä, δ 2,11, 2,13 (2 CH3CQN) ppm, m/e 308 (100%, [M+l] +) .
VALMISTUSESIMERKKI 7 5,7,8.9-Tetrahvdro-5-hvdroksi-5-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-6H-bentsosvklohepten-6-oni (8)
Lisätään natriumbisulfiittia (1,50 g) 5,7,8,9-tetrahydro-5-hyd-roksi-5-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-6H-bentsosyklohepten-6-oni-oksiimin (1,16 g) liuokseen 50% vesipitoisessa etanolissa (1,2 ml) ja refluksoidaan liuosta 2 tuntia. Liuos jäähdytetään jäähauteessa ja tehdään happameksi väkevällä suolahapolla; hapanta liuosta sekoitetaan 25°C:ssa 2 tuntia. Liuos pestään eetterillä ja pesuliuokset heitetään pois. Vesipitoinen liuos tehdään emäksiseksi 50% natriumhydroksidiliuoksella ja emäksinen vesiliuos uutetaan useita kertoja eetterillä. Uutteet yhdistetään ja pestään peräkkäin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Eetteriliuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä ja 35 96309 pylväs eluoidaan dikloorimetaani-metanoli-väkevä vesipitoinen ammoniakki (97,5:2,25:0,25) -seoksella. Kromatografiän edistymistä seurataan ohutlevykromatografiällä, yhdistetään sopivat jakeet ja väkevöidään ne, jolloin saadaan 5,7,8,9-tetrahydro-5-hydroksi-5-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-6H-bentsosyklohepten-5-oni, (FAB-ms) m/e 274 (100%, [M + 1]+] öljynä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat farmaseuttisia seoksia, joissa voidaan käyttää aktiivisena ainesosana kaavan 1.0 yhdistettä.
Esimerkit farmaseuttisesta annostusmuodosta
Esimerkki A
Tabletit N;o Ainesosia mg/tabletti rog/tablgtti 1. Aktiivinen yhdiste 100 500 2. Laktoosi USP 122 113 3. Maissitärkkelys, elintarvike- 30 40 laatu, 10-prosenttisena tahnana puhdistetussa vedessä 4. Maissitärkkelys, elintarvikelaatu 45 40 5. Magnesiumstearaatti 3. 2
Yhteensä 300 700
Valmistusmenetelmä
Aineita n:o 1 ja 2 sekoitetaan sopivassa sekoittimessa 10 - 15 minuuttia. Seos rakeistetaan aineen n:o 3 kanssa. Kosteat rakeet seulotaan tarvittaessa karkean seulan läpi (esimerkiksi 0,6 mm). Kosteat rakeet kuivataan. Kuivatut rakeet seulotaan tarvittaessa ja sekoitetaan aineen n:o 4 kanssa ja sekoitetaan 10 - 15 minuuttia. Lisätään aine n:o 5 ja sekoitetaan 1-3 minuuttia.
Seos puristetaan sopivan kokoiseksi ja painoiseksi sopivassa tabletointikoneessa.
96309 36
Esimerkki B Kapselit
Uin Ainesosia mn/tabletti mcr/tabletti 1. Aktiivinen yhdiste 100 500 2. Laktoosi USP 106 123 3. Maissitärkkelys, elintarvike- 40 70 laatu 4. Magnesiumstearaatti NF ± 2
Yhteensä 250 700
Valmistusmenetelmä
Aineita n:o 1, 2 ja 3 sekoitetaan sopivassa sekoittimessa 10 - 15 minuuttia. Lisätään aine n:o 4 ja sekoitetaan 1-3 minuuttia. Seos täytetään sopiviin kaksiosaisiin kovagelatii-nikapseleihin sopivassa kapselointikoneessa.
Vaikkakin esillä olevaa keksintöä on kuvattu sen tiettyjen spesifisten suoritusmuotojen yhteydessä, keskitason alan ammattimiehelle on ilmeistä, että monet muutokset, modifikaatiot ja muunnelmat voivat olla mahdollisia. Kaikki tällaiset vaihtoehdot, modifikaatiot ja muunnelmat sisältyvät esillä olevan keksinnön henkeen ja piiriin.

Claims (2)

96309
1. Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden fuusioituneiden polysyklisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolla on kaava 1.0, K l /s v\ /""N 1.0 \ ' l / A ) u T C tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti, jossa kaavassa U on H ja T on r'"] I I tai O^V U ja T ovat yhdessä II O^N1 R1 on alempi alkyyli; K ja L on toisistaan riippumatta H tai H2; rengas on jokin seuraavista 96309 -tl, . tl, . ti t. ti N^\ Rn , N' , N Nrio R10 jossa R10 on vety, alempi alknaoyyli tai fenyyli alempi alkyyli; jossa fenyylirengas voi olla substituoitu alemmalla alkoksilla; R11 on vety tai alempi alkyyli; katkoviiva 7-jäsenisessä renkaassa on valinnainen kaksoissidos; tunnettu siitä, että a) saatetaan kaavan 9.1 yhdiste reagoimaan yhdisteen 8.1 kanssa emäksen läsnäollessa * r^S H O^R1 9.1 8.1 1.1 jossa W on C tai N, kun W on C niin sidos sykloheptaanirenkaaseen on kaksoissidos, ja kun W on N, sidos on yksinkertainen, L on poistuva ryhmä b) saatetaan yhdiste 11.1 reagoimaan kaavan 8.1 yhdisteen kanssa ; m im i i i m 96309 * EAL * A alkyyli o'^R1 11.1 8-1 1·1 jossa W on edellä määritelty c) saatetaan kaavan 200 yhdiste reagoimaan alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidin kanssa CCm CO^n V° ΊΓ N O^R1 O^R1 200 201 d) saatetaan kaavan 17 yhdiste reagoimaan sopivan hapon kanssa C C O^R1 o^R* 17 18 96309
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetulla yhdisteellä on rakennekaava ^Me O' Me cr Me 96309
FI905281A 1988-04-28 1990-10-26 Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden fuusioituneiden polysyklisten yhdisteiden valmistamiseksi FI96309C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18710588A 1988-04-28 1988-04-28
US18710588 1988-04-28
PCT/US1989/001689 WO1989010363A1 (en) 1988-04-28 1989-04-26 Fused polycyclic compounds, compositions, methods of manufacture and their use as paf antagonists, antihistamines and/or antiinflammatory agents
US8901689 1989-04-26

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI905281A0 FI905281A0 (fi) 1990-10-26
FI96309B FI96309B (fi) 1996-02-29
FI96309C true FI96309C (fi) 1996-06-10

Family

ID=22687612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI905281A FI96309C (fi) 1988-04-28 1990-10-26 Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden fuusioituneiden polysyklisten yhdisteiden valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
EP (2) EP0412988A1 (fi)
JP (1) JP2511550B2 (fi)
AT (1) ATE141599T1 (fi)
CA (1) CA1341370C (fi)
DE (1) DE68926976T2 (fi)
DK (1) DK172717B1 (fi)
ES (1) ES2091195T3 (fi)
FI (1) FI96309C (fi)
GR (1) GR3021465T3 (fi)
IL (1) IL90102A (fi)
MY (1) MY106964A (fi)
NO (1) NO300972B1 (fi)
NZ (1) NZ228889A (fi)
OA (1) OA09321A (fi)
SG (1) SG44477A1 (fi)
WO (1) WO1989010363A1 (fi)
ZA (1) ZA893103B (fi)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2038417A1 (en) * 1990-04-11 1991-10-12 Yasuo Ito Piperidine compounds, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
US5470851A (en) * 1990-06-27 1995-11-28 Sankyo Company, Limited Thiazolidinecarboxylic acid amide derivatives and their therapeutic uses
CA2093646A1 (en) * 1990-10-10 1992-04-11 Jesse K. Wong Bis-benzo cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use
CA2093797C (en) * 1990-10-10 1998-09-22 Richard J. Friary Substituted imidazobenzazepines and imidazopyridoazepines
FR2668150B1 (fr) * 1990-10-17 1994-11-18 Theramex Nouveaux derives du terbutylphenyl 1-amino 4-hydroxybutane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
GB9102997D0 (en) * 1991-02-13 1991-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
EP0586560A1 (en) * 1991-05-23 1994-03-16 Schering Corporation Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
EP0524784A1 (en) * 1991-07-23 1993-01-27 Schering Corporation Benzopyrido piperidylidene compounds as PAF antagonists
NO924963L (no) * 1991-12-27 1993-06-28 Sankyo Co Pyridyltiazolidinkarboksylsyreamid-derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav
AU3921493A (en) * 1992-03-27 1993-11-08 Schering Corporation Bridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
DE69303605T2 (de) * 1992-03-27 1997-01-23 Schering Corp Unverbrückte bis-aryl-carbinol-derivate, zusammensetzungen und ihre verwendung
ES2042421B1 (es) * 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
DK0675889T3 (da) * 1992-12-04 2000-11-13 Janssen Pharmaceutica Nv Antiallergiske derivater af triazolo(pyrrolo, thieno eller furano)azepin
DE69426528T2 (de) * 1993-07-13 2001-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse Antiallergische imidazoazepine
US6365588B1 (en) 1993-10-15 2002-04-02 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5661152A (en) * 1993-10-15 1997-08-26 Schering Corporation Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5719148A (en) * 1993-10-15 1998-02-17 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5721236A (en) * 1993-10-15 1998-02-24 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6075025A (en) 1993-10-15 2000-06-13 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5574173A (en) * 1993-12-06 1996-11-12 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
US5464840A (en) * 1993-12-06 1995-11-07 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
US5538986A (en) * 1993-12-06 1996-07-23 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
US5684013A (en) * 1995-03-24 1997-11-04 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5700806A (en) * 1995-03-24 1997-12-23 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5712280A (en) * 1995-04-07 1998-01-27 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5801175A (en) 1995-04-07 1998-09-01 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5891872A (en) * 1995-04-07 1999-04-06 Schering Corporation Tricyclic compounds
US5874442A (en) * 1995-12-22 1999-02-23 Schering-Plough Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease
AU6517398A (en) * 1997-03-27 1998-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Therapeutic agent for autoimmune diseases
US6225322B1 (en) * 1997-06-17 2001-05-01 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
HUP0202671A3 (en) 1999-09-13 2005-01-28 Bridge Pharma Inc Sarasota Optically active isomers of ketotifen and therapeutically active metabolites thereof
CN101932575B (zh) 2008-01-30 2013-06-12 日本脏器制药株式会社 哌啶衍生物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE636717A (fi) * 1962-08-31
US3491103A (en) * 1963-12-19 1970-01-20 Sandoz Ag Certain 4h-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b) thiophenes
FR91084E (fr) * 1964-08-11 1968-04-05 Sandoz Sa Nouveaux benzo-cyclohepta-thiophènes et leur préparation
US3458522A (en) * 1967-05-17 1969-07-29 Sandoz Ag 4-piperidine substituted benzocycloheptaoxazoles and benzocycloheptathiazoles
US3485846A (en) * 1967-06-30 1969-12-23 Eugene E Galantay Benzocycloheptaimidazoles
US3442903A (en) * 1967-08-30 1969-05-06 Sandoz Ag Certain aminopropylidenebenzo(5,6)cyclohepta(1,2-d)thiazoles
US3994915A (en) * 1972-06-30 1976-11-30 Sandoz, Inc. Preparation of substituted oxazoles
DE2640358A1 (de) * 1976-09-08 1978-03-16 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4173634A (en) * 1979-02-23 1979-11-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Basically-substituted tricyclic pyrazoles useful as antiinflammatory agents
DE3135250A1 (de) * 1981-09-05 1983-03-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tricyclische thiazolyloxamate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
US4762843A (en) * 1986-09-15 1988-08-09 Warner-Lambert Company Hetero [f] fused carbocyclic pyridines as dopaminergic agents
US4826853A (en) * 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
DE3888864T2 (de) * 1987-04-09 1994-10-13 Du Pont Insektizide substituierte Indazole.
ZA883659B (en) * 1987-05-29 1989-01-25 Merrell Dow Pharma Cardiotonic tricyclic oxazolones

Also Published As

Publication number Publication date
EP0339978B1 (en) 1996-08-21
FI96309B (fi) 1996-02-29
DE68926976D1 (de) 1996-09-26
JP2511550B2 (ja) 1996-06-26
DE68926976T2 (de) 1997-02-27
JPH03504855A (ja) 1991-10-24
ES2091195T3 (es) 1996-11-01
MY106964A (en) 1995-08-30
NO300972B1 (no) 1997-08-25
SG44477A1 (en) 1997-12-19
GR3021465T3 (en) 1997-01-31
IL90102A0 (en) 1989-12-15
EP0339978A1 (en) 1989-11-02
AU3535689A (en) 1989-11-24
ZA893103B (en) 1989-12-27
OA09321A (en) 1992-09-15
NO904666D0 (no) 1990-10-26
WO1989010363A1 (en) 1989-11-02
NO904666L (no) 1990-12-27
DK172717B1 (da) 1999-06-14
ATE141599T1 (de) 1996-09-15
NZ228889A (en) 1991-09-25
CA1341370C (en) 2002-06-18
FI905281A0 (fi) 1990-10-26
DK256990D0 (da) 1990-10-25
EP0412988A1 (en) 1991-02-20
DK256990A (da) 1990-12-17
IL90102A (en) 1994-07-31
AU631795B2 (en) 1992-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI96309C (fi) Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden fuusioituneiden polysyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
FI96690C (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista bentsopyridopiperidiini-, piperidylideeni- ja -piperatsiiniyhdistettä
AU646878B2 (en) Bis-benzo or benzopyrido cyclo hepta piperidene, piperidylidene and piperazine compounds and compositions
JPH02500910A (ja) ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタピリジン類、組成物および使用法
US5514687A (en) Benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and method of use
AU612339B2 (en) 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6) cyclohepta(1,2-b) pyridines and compositions and methods of use
US5430032A (en) Benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
US5416087A (en) Bis-benzo, cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use
US5144035A (en) N-substituted piperizine derivatives
US5561117A (en) Bridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
US5679692A (en) Unbridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
HK1001174A1 (en) Imidazole derivatives, process for their preparation and their use as alpha 2-adreno-receptor antagonists
AU631795C (en) Fused polycyclic compounds, compositions, methods of manufacture and their use as PAF antagonists, antihistamines and/or antiinflammatory agents
JPH0156067B2 (fi)
JPH04275289A (ja) ピペリジノアルキルベンゾオキサジンおよびピペリジノアルキルベンゾチアジン化合物、その製造方法ならびに該化合物を含有する抗炎症性および抗アレルギ性医薬品

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: SCHERING CORPORATION