JP5096500B2

JP5096500B2 - ピペリジン誘導体

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Publication number: JP5096500B2
Application number: JP2009551400A
Authority: JP
Inventors: 邦彦東浦; 尚志荻野; 泰三伊藤; 宏之岩月
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-01-30
Filing date: 2008-11-20
Publication date: 2012-12-12
Anticipated expiration: 2028-11-20
Also published as: ES2527588T3; US20100331365A1; EP2243778B1; KR101379783B1; EP2243778A4; HK1152525A1; RU2010136055A; NZ587050A; CN101932575B; IL207315A0; MX2010008400A; JPWO2009096080A1; BRPI0821909A2; KR20100114525A; CN101932575A; RU2475485C2; WO2009096080A1; AU2008349239B2; AU2008349239A1; CA2713293A1

Description

本発明は、医薬組成物、特に抗ヒスタミン剤等の有効成分として有用なピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物に関する。

ヒスタミン（histamine）はアレルギー反応を誘引するケミカルメディエーターとして代表的なものであり、アレルギーの原因となる物質が体内に入ると肥満細胞や好塩基球などの細胞から放出される。放出されたヒスタミンはヒスタミン1型受容体（H1受容体）蛋白質と結合し、血圧降下、血管透過性亢進、平滑筋収縮、血管拡張、腺分泌促進などの薬理作用を発揮し、アレルギー反応や炎症の発現に関与する。このように、ヒスタミンはヒトの様々な疾患に関係しており、その作用を抑制することによって、アレルギー疾患や炎症を予防または治癒することができ、ヒスタミンの遊離を抑制する薬剤や受容体との結合を阻害する薬剤（抗ヒスタミン薬）が多く市販されており、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、花粉症、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎等の疾患に用いられている。

しかしながら、これまで知られている抗ヒスタミン薬は中枢作用に基づく鎮静作用、眠気、めまい、倦怠感等や、抗コリン作用に基づく口渇、粘膜乾燥感、視調節障害等の望ましくない副作用が発現することから、車の運転前の服用禁止等の使用制限がされており、使いにくさの原因となっている。そのため、このような問題が解決され且つ優れた効果を有する抗ヒスタミン剤が患者及び医療の現場において求められている。本発明者らは、中枢性副作用が少なく且つ強力な抗ヒスタミン作用を有する本発明ピペリジン誘導体を見出した。

チアベンゾアズレン骨格を有するピペリジン誘導体については、特許文献１乃至１３に開示されているが、これらのうち、特許文献１乃至７に開示されているのは、本発明化合物とは異なり、下記一般式（I）におけるR₁及びR₂の両方が水素である化合物である。また、特許文献８には下記一般式（I）におけるR₁がアシル又はヒドロキシで置換されていてもよいアルキルでR₂が水素又は塩素である化合物が開示され、特許文献９乃至１３には下記一般式（I）におけるR₁が水素でR₂がハロゲン、アルキル又はアルコキシである化合物が開示されている。しかし、特許文献８では鎮痛作用を、特許文献９では下垂及びカタレプシーの拮抗作用や体温異常降下及び振せんの抑制作用を有することがそれぞれ開示されているものである。また、特許文献１０乃至１３で開示されている化合物は抗ヒスタミン作用を有することが記載されているが、本発明化合物のように従来の抗ヒスタミン薬の副作用である眠気等の中枢性副作用を改善したことを開示したものではない。例えば、特許文献１０に開示されているフマル酸ケトチフェンは第二世代抗ヒスタミン薬として繁用されているが、眠気を誘引する副作用については使用上の注意事項とされてきた。このように、本発明化合物のような眠気等の中枢性副作用が少なく且つ強力な抗ヒスタミン作用を有するチアベンゾアズレン骨格を有するピペリジン誘導体についてはこれまで報告されていなかった。

特開平３−２９４２７７号公報特表２００１−５１９７８９号公報特表平６−５０４９９２号公報特開平１−１０４０６９号公報特開昭５７−７７６７３号公報特公昭５７−６０３５１号公報特表平３−５０４８５５号公報特開昭４９−６９６７７号公報特開昭５１−１１０５７２号公報特公昭５２−１７０３０号公報特公昭５５−８９８４号公報特開昭４８−８１８６９号公報フランス国特許第１４３７４１２号公報

本発明の目的は、眠気等の中枢性の副作用が少なく且つ優れた医薬組成物、特に抗ヒスタミン剤等の有効成分として有用な化合物を提供することにある。

本発明者らは上述したような特徴を有する抗ヒスタミン化合物について鋭意研究を行った結果、下記構造式（I）で表されるピペリジン誘導体が優れた抗ヒスタミン作用を有し、且つ眠気等の中枢性副作用が軽減された医薬として有用な化合物であることを見出し、本発明を完成した。

本発明ピペリジン誘導体は優れたヒスタミン受容体拮抗作用を有し、また、マウスに経口投与した場合の脳内受容体結合試験においても低い脳内移行性を示す結果、眠気等の中枢性副作用の軽減効果が奏されることから、抗ヒスタミン剤等の医薬組成物の有効成分として望まれる特性を有するものであり、その有用性は高いものである。

本発明は下記一般式（I）で表されるピペリジン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物に関する。

〔式中、R₁は下記(a)乃至(j)から選択される置換基又は水素を表し、
(a) ハロゲン、
(b) シアノ、
(c) アクリル酸（アルキルエステル及びヒドロキシアルキルアミドを含む）、
(d) ウレイド、
(e) アルケニル、
(f) アルキルカルボニル又はアミノカルボニルで置換されていてもよいアミノアルキル、
(g) ヒドロキシ、アルコキシ又はヒドロキシアルキルアミノで置換されているカルボニルアルキル、
(h) ヒドロキシ、モルホリノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノアルコキシ又はシクロヘキシルオキシカルボニルオキシアルコキシで置換されているカルボニル、
(i) アルキル又はアルコキシで置換されているカルボニルアミノ、
(j) アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル及びアルキル（ハロゲン、チオール、ピペリジノ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又は1若しくは2のヒドロキシで置換されていてもよい）から選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニル、
R₂は下記(k)乃至(s)から選択される置換基又は水素を表し、
(k) シアノ、
(l) アクリル酸（アルキルエステル及びヒドロキシアルキルアミドを含む）、
(m) ヒドロキシ又はピペリジノで置換されていてもよいアルキル、
(n) ヒドロキシ、アルコキシ（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシで
置換されていてもよい）、ピペリジノ又はヒドロキシアルキルアミノで置換されているカルボニルアルキル、
(o) ヒドロキシ、アルコキシ又はヒドロキシアルキルアミノで置換されているカルボニル、
(p) ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルコキシ、
(q) ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルキルスルファニル、
(r) アルコキシ、
(s) ハロゲン、
R₃は下記(t)乃至(x)から選択される置換基又は水素を表し、
(t) カルボキシ、シアノ、ピロリジル、ピペリジノ、アルコキシ、アルキルスルファニル又は1若しくは2のヒドロキシ置換されていてもよいアルキル、
(u) アルキル又はアルコキシで置換されているカルボニル、
(v) ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルコキシアルキル、
(w) アルキル、アルコキシ又はアルキルフェニルで置換されているカルボニルアルキル、
(x) アミノカルボニル又はアルカンスルホニルで置換されているアミノアルキル、
上記R₁及びR₂のいずれか一方は水素以外の置換基を表し、Aは無置換であるか又はオキソを表し、Bは炭素又は酸素を表し、X及びYはいずれか一方が炭素で他方が硫黄を表し、破線部分は単結合又は二重結合を表し、但し、R₂がハロゲン又はアルコキシである場合、Aは無置換で、R₁は水素以外の置換基、Bは酸素を表す。〕

前記一般式（I）において、アルキル（アルキルエステル、アルキルフェニル、ヒドロキシアルキルアミド、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アミノアルキル、カルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、カルボニルアルコキシアルキル、アルキルスルファニル、カルボニルアルキルスルファニル中の「アルキル」を含む）とは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等の炭素数1乃至6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。又、アルカンスルホニルのアルカンとは、上記アルキルに対応する飽和炭化水素を表す。
アルコキシ（ヒドロキシアルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボニルアルコキシ、カルボニルアルコキシアルキル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシアルコキシ中の「アルコキシ」を含む）とは、好ましくはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ等の炭素数1乃至6の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を表す。
アルケニルとは好ましくはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル等の炭素数2乃至4の直鎖状又は分岐状のアルケニル基を表す。
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を表す。
R₁のアミノアルキル（f）は、アルキルカルボニル若しくはアミノカルボニルで置換されていてもよく、又、R₃のアミノアルキル（x）はアミノカルボニル又はアルカンスルホニルで置換されているが、各置換基はアミノアルキルのアミノ基部分に置換するものである。

本発明化合物中、好ましい化合物は以下の通りである。ただし、化合物１、化合物２、化合物８、化合物９、化合物１１、化合物１４、化合物１７、化合物１８、化合物２５、化合物２９、化合物４３、化合物５２、化合物６３、化合物６４、化合物６６、化合物９９、化合物１０４、化合物１１２、化合物１２２、化合物１８３、化合物１８６、化合物２０８及び化合物２１２は本発明化合物には該当しないため、参考化合物である。
塩酸 2-シアノ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物１]
臭化水素酸 2-ブロモ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン [化合物２]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸エチル [化合物３]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸 [化合物４]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸 [化合物５]
塩酸 3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル [化合物６]
塩酸 3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸 [化合物７]
2-ブロモ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物８]
2-シアノ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン [化合物９]
2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン [化合物１０]
2-アセチルアミノ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン [化合物１１]
二塩酸 2-アミノメチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン [化合物１２]
塩酸 2-アセチルアミノメチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン [化合物１３]
2-ウレイド-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン [化合物１４]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸 [化合物１５]
2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物１６]
2-アセチルアミノ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物１７]
2-ウレイド-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物１８]

二塩酸 2-アミノメチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物１９]
塩酸 2-アセチルアミノメチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物２０]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸エチル [化合物２１]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル [化合物２２]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸エチル [化合物２３]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸 [化合物２４]
6-シアノ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン [化合物２５]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]カルボン酸 [化合物２６]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-(2-ヒドロキシエチル)アミド（IUPAC：N-(2-ヒドロキシエチル) [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボキサミド）[化合物２７]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミド（IUPAC：塩酸 N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル) [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボキサミド）[化合物２８]
二塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)エチル [化合物２９]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-(3-ヒドロキシプロピル)アミド（IUPAC：N- (3-ヒドロキシプロピル) [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボキサミド）[化合物３０]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸アミド（IUPAC：[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボキサミド）[化合物３１]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸 [化合物３２]
二塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-[2-(ピペリジン-1-イル)エチル]アミド（IUPAC：二塩酸 N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボキサミド）[化合物３３]
塩酸 3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸エチル [化合物３４]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸 [化合物３５]

塩酸 3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル [化合物３６]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸 [化合物３７]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-(2-メトキシエチル)アミド（IUPAC：塩酸 N-(2-メトキシエチル)-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボキサミド）[化合物３８]
二塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N- (2-アミノエチル)アミド（IUPAC：二塩酸 N- (2-アミノエチル) [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボキサミド）[化合物３９]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-メトキシアミド（IUPAC：塩酸 N-メトキシ[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボキサミド）[化合物４０]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-カルバモイルメチルアミド（IUPAC：N-{ [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]｝カルボニル}アミノ酢酸アミド）[化合物４１]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-酢酸メチルアミド（IUPAC：塩酸 N-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボニル}アミノ酢酸メチル｝[化合物４２]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸モルホリンアミド（IUPAC：塩酸 1-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボニル}モルホリン）[化合物４３]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸エチル [化合物４４]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸 [化合物４５]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸 [化合物４６]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル [化合物４７]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸 [化合物４８]
2-ウレイドメチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物４９]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸エチル [化合物５０]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸 [化合物５１]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸-N-(2-ヒドロキシエチル)アミド（IUPAC：N-(2-ヒドロキシエチル)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリルアミド）[化合物５２]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N- (2-ヒドロキシエチル)アミド（IUPAC：N- (2-ヒドロキシエチル)-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボキサミド）[化合物５３]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸 [化合物５４]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N- (2-ヒドロキシエチル)アミド（IUPAC：N- (2-ヒドロキシエチル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド）[化合物５５]

塩酸 2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]プロピオン酸 [化合物５６]
塩酸 2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸 [化合物５７]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸 [化合物５８]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸 [化合物５９]
塩酸 2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]プロピオン酸 [化合物６０]
[4-(1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸エチル [化合物６１]
[4-(ピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸エチル [化合物６２]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸-N- (2-ヒドロキシエチル)アミド（IUPAC：N- (2-ヒドロキシエチル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}アセタミド）[化合物６３]
2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸-N- (2-ヒドロキシエチル)アミド（IUPAC：N- (2-ヒドロキシエチル)-{2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]}プロピオンアミド）[化合物６４]
2-メチル-2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]プロピオン酸 [化合物６５]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸-N-(2-ヒドロキシエチル)アミド（IUPAC：N- (2-ヒドロキシエチル)-{3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]}アクリルアミド）[化合物６６]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N- (2-ヒドロキシエチル)アミド（IUPAC：N- (2-ヒドロキシエチル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド）[化合物６７]
2-メチル-2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸 [化合物６８]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミド（IUPAC：塩酸 N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド）[化合物６９]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N- (2-ヒドロキシプロピル)アミド（IUPAC：N- (2-ヒドロキシプロピル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド）[化合物７０]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N- (1-ヒドロキシプロピ-2-イル)アミド（IUPAC：N- (1-ヒドロキシプロピ-2-イル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド）[化合物７１]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N- (1,2-ジヒドロキシプロピル)アミド（IUPAC：N- (1,2-ジヒドロキシプロピル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド）[化合物７２]

[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N- (1,3-ジヒドロキシプロピ-2-イル)アミド（IUPAC：N- (1,3-ジヒドロキシプロピ-2-イル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド）[化合物７３]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-ヒドロキシ-N-メチルアミド（IUPAC：N-ヒドロキシ-N-メチル-｛[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド）[化合物７４]
2-エトキシカルボニルアミノ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物７５]
2-イソプロポキシカルボニルアミノ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物７６]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-(2-フルオロエチル)アミド（IUPAC：N-(2-フルオロエチル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド）[化合物７７]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-ヒドロキシアミド（IUPAC：N-ヒドロキシ-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド）[化合物７８]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミド（IUPAC：N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド）[化合物７９]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-(2-メチル-1-ヒドロキシプロピ-2-イル)アミド（IUPAC：N-(2-メチル-1-ヒドロキシプロピ-2-イル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド）[化合物８０]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-(3,3,3,2,2-ペンタフルオロプロピル)アミド（IUPAC：N-(3,3,3,2,2-ペンタフルオロプロピル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド）[化合物８１]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-(2-メルカプトエチル)アミド（IUPAC：N-(2-メルカプトエチル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド）[化合物８２]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-アミノ-N-(2-ヒドロキシエチル)アミド（IUPAC：N-アミノ-N-(2-ヒドロキシエチル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド）[化合物８３]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-メチル-N-メトキシアミド（IUPAC：N-メチル-N-メトキシ-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド）[化合物８４]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-プロピルアミド（IUPAC：N-プロピル-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド）[化合物８５]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-アリルアミド（IUPAC：N-アリル-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド）[化合物８６]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸 [化合物８７]
[4-(1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸 [化合物８８]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸 [化合物８９]
[4-(1-アセチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸エチル [化合物９０]
[4-(1-アセチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸 [化合物９１]
{4-[1-(2-カルボキシエチル)ピペリジン-4-イリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}カルボン酸エチル [化合物９２]

3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]プロピオン酸 [化合物９３]
{4-[1-(2-シアノエチル)ピペリジン-4-イリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}カルボン酸 [化合物９４]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]カルボン酸エチル [化合物９５]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]カルボン酸 [化合物９６]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]プロピオン酸エチル [化合物９７]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]プロピオン酸 [化合物９８]
塩酸 3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]ピロピオン酸ピペリジンアミド（IUPAC：塩酸 1-{3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]ピロピオニル}ピペリジン）[化合物９９]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]ピロピオン酸 [化合物１００]
二塩酸 {4-[1-(3-ピロリジルプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}カルボン酸エチル [化合物１０１]
{4-[1-(3-ピロリジルプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}カルボン酸 [化合物１０２]
塩酸 [4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸エチル [化合物１０３]
6-(2-ヒドロキシメチル)-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物１０４]
{4-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}カルボン酸エチル [化合物１０５]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸エチル [化合物１０６]
塩酸 {4-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}カルボン酸 [化合物１０７]
塩酸 [4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸 [化合物１０８]
{4-{1-[4-(4-t-ブチルフェニル)-4-オキソブチル]ピペリジン-4-イリデン}-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}カルボン酸エチル [化合物１０９]
塩酸 {4-[1-(2-エトキシカルボニルメトキシエチル)ピペリジン-4-イリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}カルボン酸エチル [化合物１１０]
{4-[1-(2-カルボキシメトキシエチル)ピペリジン-4-イリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}カルボン酸エチル [化合物１１１]
2-ビニル-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物１１２]

塩酸 (4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸エチル [化合物１１３]
(4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸 [化合物１１４]
4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸エチル [化合物１１５]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸メチル [化合物１１６]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸 [化合物１１７]
塩酸 {4-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチル [化合物１１８]
{4-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物１１９]
4-[1-(4-ヒドロキシブチル)ピペリジン-4-イリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸 [化合物１２０]
4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸 [化合物１２１]
2-{4-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}エタノール [化合物１２２]
塩酸 4-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酪酸メチル [化合物１２３]
4-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酪酸 [化合物１２４]
3-[4-(6-カルボキシメチル-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)ピペリジン-1-イル]プロピオン酸 [化合物１２５]
塩酸 (4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸メチル [化合物１２６]
塩酸 [4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸メチル [化合物１２７]
[4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸 [化合物１２８]
塩酸 [4-(1-プロピルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸メチル [化合物１２９]
[4-(1-プロピルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸 [化合物１３０]
塩酸 [4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸メチル [化合物１３１]
[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸 [化合物１３２]

塩酸 4-(1-プロピルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸エチル [化合物１３３]
塩酸 4-(1-プロピルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸 [化合物１３４]
塩酸 4-(4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酪酸メチル [化合物１３５]
塩酸 4-(4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酪酸 [化合物１３６]
塩酸 (4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸プロピル [化合物１３７]
塩酸 {4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチル [化合物１３８]
{4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物１３９]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸エチル [化合物１４０]
塩酸 4-[4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酪酸メチル [化合物１４１]
4-[4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酪酸 [化合物１４２]
塩酸 3-(4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)アクリル酸エチル [化合物１４３]
3-(4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)アクリル酸 [化合物１４４]
塩酸 3-(4-ピペリジン-4-イリデン-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)アクリル酸エチル [化合物１４５]
3-(4-ピペリジン-4-イリデン-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)アクリル酸 [化合物１４６]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸エチル [化合物１４７]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸 [化合物１４８]
塩酸 4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸エチル [化合物１４９]
4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸 [化合物１５０]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸 [化合物１５１]
塩酸 2-メチル-2-(4-ピペリジン-4-イリデン-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)プロピオン酸エチル [化合物１５２]

塩酸 2-メチル-2-(4-ピペリジン-4-イリデン-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)プロピオン酸 [化合物１５３]
塩酸 2-[4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル [化合物１５４]
2-[4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 [化合物１５５]
塩酸 5-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]吉草酸メチル [化合物１５６]
5-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]吉草酸 [化合物１５７]
3-[4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル [化合物１５８]
塩酸 3-[4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸 [化合物１５９]
4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸エチル [化合物１６０]
4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸 [化合物１６１]
5-(4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)吉草酸 [化合物１６２]
二塩酸 {4-[1-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチル [化合物１６３]
{4-[1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物１６４]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルオキシ]酢酸メチル [化合物１６５]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルオキシ]酢酸 [化合物１６６]
塩酸 {4-[1-(2-オキソプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチル [化合物１６７]
{4-[1-(2-オキソプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物１６８]
塩酸 {4-[1-(4-オキソペンチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチル [化合物１６９]
{4-[1-(4-オキソペンチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物１７０]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル]酢酸メチル [化合物１７１]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル]酢酸 [化合物１７２]

塩酸 3-[4-(6-メトキシカルボニルメチル-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)ピペリジン-1-イル]プロピオン酸エチル [化合物１７３]
{4-[1-(2-ウレイドエチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチル [化合物１７４]
{4-[1-(2-ウレイドエチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物１７５]
塩酸 4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸 1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル [化合物１７６]
塩酸 {4-[1-(2-メタンスルホニルアミノエチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチル [化合物１７７]
{4-[1-(2-メタンスルホニルアミノエチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物１７８]
4-(6-カルボキシメチル-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチル [化合物１７９]
塩酸 (4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸 1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル [化合物１８０]
塩酸 4-[1-(2-エトキシエチル)ピペリジン-4-イリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸エチル [化合物１８１]
4-[1-(2-エトキシエチル)ピペリジン-4-イリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸 [化合物１８２]
二塩酸 1-メチル-4-[6-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン]ピペリジン [化合物１８３]
塩酸 4-{4-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸メチル [化合物１８４]
4-{4-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸 [化合物１８５]
3-{4-[6-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン]ピペリジン-1-イル}プロピオン酸 [化合物１８６]
塩酸 4-{4-[1-(4-オキソペンチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸メチル [化合物１８７]
4-{4-[1-(4-オキソペンチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸 [化合物１８８]
塩酸 2-メチル-2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル]プロピオン酸メチル [化合物１８９]
塩酸 2-メチル-2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル]プロピオン酸 [化合物１９０]
塩酸 {4-[1-(3-オキソブチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチル [化合物１９１]
{4-[1-(3-オキソブチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物１９２]

塩酸 {4-[1-(3-メタンスルホニルアミノプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチル [化合物１９３]
{4-[1-(3-メタンスルホニルアミノプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物１９４]
塩酸 3-{4-[1-(2-メタンスルホニルアミノエチル) ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸メチル [化合物１９５]
3-{4-[1-(2-メタンスルホニルアミノエチル) ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸 [化合物１９６]
塩酸 (4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル)酢酸メチル [化合物１９７]
塩酸 {4-[1-(3-メチルスルファニルプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチル [化合物１９８]
{4-[1-(3-メチルスルファニルプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物１９９]
塩酸 {4-[1-(2-メチルスルファニルエチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチル [化合物２００]
{4-[1-(2-メチルスルファニルエチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物２０１]
塩酸 2-メチル-2-[4-(1-プロピルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル]プロピオン酸 [化合物２０２]
3-(4-ピペリジン-4-イリデン-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)アクリル酸 [化合物２０３]
[6-フルオロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸 [化合物２０４]
[6-クロロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸 [化合物２０５]
2-[6-クロロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 [化合物２０６]
[6-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸 [化合物２０７]
[6-メチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸 [化合物２０８]
3-(4-ピペリジン-4-イリデン-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)プロピオン酸 [化合物２０９]
3-(4-ピペリジン-4-イリデン-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)プロピオン酸 [化合物２１０]
4-ピペリジン-4-イリデン-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸 [化合物２１１]
4-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)-1-メチルピペリジン [化合物２１２]

本発明化合物中、前記一般式（I）において、R₁及びR₂のいずれか一方は水素を表す化合物が好ましく、より好ましい化合物として、後記表１８及び１９に記載されている化合物が挙げられ、さらに、抗ヒスタミン作用に優れ、且つ低い脳内移行性を有する表２１に記載されている化合物が特に好ましい。

以下に本発明化合物の一般的製法を示す。上記一般式（I）で表される本発明化合物は、以下に記載した方法によって製造することができる。但し、当業者においては、特定の化合物の製造に用いられる正確な方法は、その化学構造に応じて変わり得るものであることは明らかである。

上記一般式（I）で表される本発明化合物の4-(ピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン化合物は特開昭49-69677に記載の方法、4-(ピペリジン-4-イリデン)-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン化合物は特開昭49-69677及びHelvetica Chimica Acta, Vol 49, Fasc. Emile Cherbuliez (1966) No. 26, 214-234に記載の方法、4-(ピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン化合物はHelvetica Chimica Acta, vol. 54, Fasc. 1 (1971), 277-282に記載の方法、4-(ピペリジン-4-イリデン)-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン化合物は特開昭49-69677、Helvetica Chimica Acta, Vol 49, Fasc. Emile Cherbuliez (1966) No. 26, 214-234及びHelvetica Chimica Acta, Vol 54, Fasc. 1 (1971), 277-282に記載の方法、4-(ピペリジン-4-イリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン化合物はHelvetica Chimica Acta, vol. 59, Fasc. 3 (1976), 866-877に記載の方法、4-(ピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン化合物及び4-(ピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン化合物はWO2005/003131に記載の方法に準じて製造することができる。

芳香環の官能基化については、臭素又はNBS（N-ブロモサクシミド）を用いた臭素化、アルキルリチウム試薬を用いるリチオ化反応、Friedel-Craftsアシル化反応、Vilsmeier ホルミル化反応等により達成することができる。さらに、臭素化された化合物は、適宜パラジウム等の遷移金属触媒を用いて、カルボニル化反応、Heck 反応、シアノ化反応、ホルミル化反応、Ullmann 反応、鈴木カップリング反応等により所望の官能基を導入することができ、また、あらかじめ対応する位置に任意の置換基を持つ出発原料を選択することにより合成することもできる。

（１）Aが無置換の場合
一般式（II）の4-(ピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン化合物、4-(ピペリジン-4-イリデン)-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン化合物、4-(ピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン化合物、4-(ピペリジン-4-イリデン)-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン化合物、4-(ピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン化合物及び4-(ピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン化合物の一般製法を以下に示す。一般式（II）の化合物は、一般式（III）の化合物のアルキル化反応、Ullmann反応又はMichael反応によって得られる。例えば、アルキル化反応は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウムブトキシド等の塩基存在下、アセトン、ベンゼン、DMF（ジメチルホルムアミド）等の溶媒中、室温から溶媒の沸点との間の好適な温度下で、ハロゲン化アルキル等を用いて行われる。

一般式（III）の化合物は、一般式（IV）の化合物のアルカリ加水分解、臭化水素酸分解、還元反応により得られる。例えば、アルカリ加水分解反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基存在下、ブタノール、イソプロパノール等の溶媒中、加熱還流して行われる。

一般式（IV）の化合物は、一般式（V）の化合物のカルボニル反応によって合成できる。例えば、エチルクロロホルメート、2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート等の存在下、ベンゼン、ジクロロエタン等の溶媒中、加熱還流して行われる。

一般式（V）の化合物は、適宜パラジウム触媒を用い、一般式（VI）の化合物のシアノ化反応、カルボニル化反応、Heck 反応、アルキル化反応、ホルミル化反応、又は一般式（VI）の化合物をホウ酸化合物に変換してからの鈴木カップリング反応により得られる。例えば、シアノ化反応は青酸銅、青酸亜鉛、フェロシアン化鉄、青酸ナトリウムを用い、Pd(dba)₂（ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0））、Pd₂(dba)₃（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0））、Pd(OAc)₂（酢酸パラジウム（II））、Pd(PPh₃)₄（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0））の存在下、DPPF（1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、PPh₃（トリフェニルホスフィン）、P(o-tol)₃（トリス（2-メチルフェニル）ホスフィン）、P(t-Bu)₃（トリ-tert.-ブチルホスフィン）、N, N'-(2,6-ジイソプロピルフェニル)ジヒドロイミダゾリウムクロリド等のリガンドを用いて行うことができる。その反応は、DMF、水、アセトン、アセトニトリル、トルエン、THF（テトラヒドロフラン）又はそれらの混合物などの適合する溶媒中、好ましくは室温から溶媒の沸点との間の好適な温度で行うことができる。

一般式（VI）の化合物は、一般式（VII）の化合物の臭素化により得られる。臭素化剤としては臭素、NBS等を用いることが出来る。その反応は酢酸、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸エチル、メタノール又はそれらの混合物等の適合する溶媒中、好ましくは0℃から溶媒の沸点との間の好適な温度で行うことができる。

一般式（VII）の化合物は、一般式（VIII）の化合物のGrignard反応を行った後の脱水反応又はMcMurry反応により得られる。例えば、Grignard反応はマグネシウム、4-クロル-N-メチルピペリジンから調製したGrignard試薬を THF、トルエン等の無水溶媒中で、溶媒の融点から沸点までの好適な温度で、一般式（VIII）の化合物と反応させることにより行われる。引き続く脱水反応は塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化チオニル等を用いて、無溶媒又は水、エタノール、ジクロロメタン等の好適な溶媒中で、溶媒の融点から沸点までの至適な反応温度で行うことができる。一般式（VIII）の化合物は特開昭49-69677、Helvetica Chimica Acta, vol. 54, Fasc. 1 (1971), 277-282、WO2005/003131の方法に準じて合成できる。

（２）Aがオキソの場合
一般式（IX）の4-(ピペリジン-4-イリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン化合物は、一般式（X）の化合物のメチルエノールエーテルの加水分解反応とアルコールの脱水反応を同時に行うことにより得られる。この反応は塩酸等の無機酸又は有機酸を用いて、水、エタノール等の含水溶媒を用いて室温から沸点との間の温度で行うことができる。

一般式（X）の化合物は、適宜パラジウム触媒を用い、一般式（XI）の化合物のシアノ化反応、カルボニル化反応、Heck反応、アルキル化反応、ホルミル化反応、又は一般式（XI）の化合物をホウ酸化合物に変換してからの鈴木カップリング反応により得られる。例えば、シアノ化反応は青酸銅、青酸亜鉛、フェロシアン化鉄、青酸ナトリウムを用い、Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₄の存在下、DPPF、PPh₃、P(o-tol)₃、P(t-Bu)₃、N, N'-(2,6-ジイソプロピルフェニル)ジヒドロイミダゾリウムクロリド等のリガンドを用いて行うことができる。その反応は、DMF、水、アセトン、アセトニトリル、トルエン、THF又はそれらの混合物等の適合する溶媒中、好ましくは室温から溶媒の沸点との間の好適な温度で行うことができる。

一般式（XI）の化合物は、一般式（XII）の化合物のGrignard反応などにより得られる。例えば、Grignard反応はマグネシウム、4-クロル-N-メチルピペリジンから調製したGrignard試薬をTHF、トルエン等の無水溶媒中で、溶媒の融点から沸点までの好適な温度で、一般式（XII）の化合物と反応させることにより行うことができる。

一般式（XII）の化合物は、一般式（XIII）の化合物のメタノール分解反応に引き続く、β脱離反応等により得ることができる。例えば、メタノール分解はメタノール中、加熱還流することにより行われる。β脱離反応はTHF、ベンゼン、トルエン、メタノール等の溶媒中、DBU（1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ-7-エン）、トリエチルアミン、カリウムブトキシド等の塩基を用いて、室温から溶媒の沸点までの好適な温度で行うことができる。

一般式（XIII）の化合物は、一般式（XIV）の化合物のNBS等を用いた臭素化反応などにより合成される。例えば臭素化反応は開始剤として過酸化ベンゾイル等を少量用い、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トルエン等の適当な溶媒中、加熱還流することにより行われる。

一般式（XIV）の化合物は、一般式（XV）の化合物の臭素を用いた臭素化などにより合成される。臭素化はクロロホルム、酢酸、メタノールなどの溶媒中、融点から沸点までの好適な温度で行われる。

一般式（XV）の化合物は、一般式（XVI）の化合物の分子内Friedel-Crafts反応等により合成される。例えば、分子内Friedel-Crafts反応はカルボン酸のままか、又は酸クロリド、混合酸無水物に変換した後、必要であれば、ポリリン酸、塩化アルミ、塩化チタン、塩化スズ、BF₃・OEt₂（三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体）等のルイス酸存在下で、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、二硫化炭素、ニトロベンゼン等の溶媒を適宜用いて、溶媒の融点から300℃までの間の至適な温度で行われる。

一般式（XVI）の化合物は、一般式（XVII）の化合物のAldol反応、Wittig反応、Wittig-Horner反応、Peterson反応等により合成することが出来る。例えば、Wittig反応を用いる場合は、一般式（XVII）の化合物に対し、NBSを用いてメチル基を臭素化した後に、トリフェニルホスフィンと反応させ、ホスホニウム塩とする。この時、臭素化反応は反応開始剤として過酸化ベンゾイル等を少量用い、四塩化炭素、ジクロロエタン等の溶媒中で加熱還流して行われる。臭素化反応により得られるベンジルブロミドとトリフェニルホスフィンとの反応はベンゼン、トルエン、ジクロロエタン等の溶媒中で加熱することにより行われる。得られたホスホニウム塩をブトキシカリウム、水素化ナトリウム等の塩基を用いてイリドとした後、チオフェンアルデヒドと縮合し、最後に二重結合を還元して一般式（XVI）の化合物へと変換できる。この時、ホスホニウム塩とチオフェンアルデヒドの反応はTHF、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等の溶媒中、その溶媒の融点から沸点までの好適な温度で行われる。Wittig反応生成物の二重結合の還元は、パラジウム触媒若しくはWillkinson錯体を用いた接触還元、触媒的水素移動反応又はヒドラジン還元により行われる。

前記一般式（I）で表される化合物は、その薬学的に許容しうる塩が存在する場合はそれら各種の塩を包含し、例えば、塩酸、シュウ酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、硝酸等との酸との付加塩を挙げることができる。また、カルボキシル基の塩も、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の適当なアルカリ金属塩を包含しうる。これらの塩は公知の方法により、遊離の各化合物より製造でき、或いは相互に変換できる。また、シス−トランス異性体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体或いは水和物又は金属錯化合物の状態で存在する場合においても、そのいずれの立体異性体、水和物及び錯化合物をも本発明は包含する。

本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方法によっても製剤化可能であり、錠剤、カプセル剤、粉末剤、液剤等の経口剤として、又は皮下、筋肉内、直腸内、鼻腔内投与用の非経口剤として製剤化できる。処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、単独若しくは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。

経口投与製剤としては、そのまま或いは適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプセル剤とすることができる。

また疾患の種類や患者に応じて、その治療に最適な上記以外の剤形、例えば、注射剤、座剤、吸入剤、エアゾール剤、シロップ剤、点眼剤、軟膏等の外用剤等に製剤化することができる。

本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、一般に成人に対して、本発明化合物0.5乃至1000 mg、好ましくは1乃至500を一日1乃至数回に分けて経口投与することができる。非経口投与(例えば注射剤)の場合、一日投与量は、前記各々の投与量の3乃至10分の1の用量レベルが好ましい。

次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。ただし、化合物２１２に係る実施例１、化合物１に係る実施例２及び化合物２に係る実施例８は参考例である。
融点は試料をガラスキャピラリーに入れ、ヤマトMP-21型融点測定器で測定した（温度計の補正は行っていない）。MSスペクトルはPOLARIS Q (Thermo Quest社) で測定した。¹H-NMRはBruker ARX500型核磁気共鳴装置で測定し、ケミカルシフト値は内部標準として加えたTMS（δ= 0 ppm）を基準としてppmで表した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはクロマトグラフィー用シリカゲルBW-127ZH（富士シリシア化学）を用いて行った。薄層クロマトグラフィーはSilica gel F254（Merck、No.5715）を使用し、UVランプ及び5%リンモリブデン酸-エタノール発色試薬を用いて検出した。

実施例１．
4-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)-1-メチルピペリジン [化合物２１２]の製造
4-(9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)-1-メチルピペリジン (5.76 g, 19.5 mmol) のクロロホルム (50 mL) 溶液に、0℃で臭素 (1.0 mL, 19.5 mmol) を滴下した。室温で２時間かき混ぜた後、飽和重曹水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール = 9 : 1）で精製して、表題化合物を白色結晶として 5.6 g (91 %) 得た。
Mp. 141-142℃. MS (EI) : m/z 375 [M⁺+2], 373 [M⁺]. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.90-2.79 (m, 13H), 3.18-3.22 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.98-7.30 (m, 4H).

実施例２．
塩酸 4-(2-シアノ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)-1-メチルピペリジン [化合物１]の製造
実施例１で得られた化合物 (5.0 g, 14.7 mmol) の DMF (25 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下にて、Zn(CN)₂ (0.94 g, 8.8 mmol)、Pd₂(dba)₃ (0.61 g, 0.74 mmol)、DPPF (0.89 g, 1.8 mmol) を加え、80℃で一晩かき混ぜた。不溶物を濾去した後、濾液に飽和食塩水 (50 mL) を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール = 9 : 1）で精製し、得られた油状物を4 mol/L 塩化水素−ジオキサンで処理して、表題化合物を結晶として1.9 g (40 %) 得た。

実施例３．
塩酸 4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸 [化合物４]の製造
化合物１ (1.5 g, 4.2 mmol) のエタノール (10 mL) 溶液に 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (20 mL) を加え、加熱還流しながら一晩かき混ぜた。減圧下でエタノールを留去し、得られた残渣に 6 mol/L塩酸を加えて析出した結晶を濾取し水で十分に洗浄した。減圧下、五酸化リン上 50℃で乾燥して、表題化合物を0.96 g (67 %) 得た。

実施例４．
4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸エチル [化合物３]の製造
エタノール (10 mL) を0℃に冷却し、塩化チオニル (0.24 mL, 0.32 mmol) を滴下した。その溶液に化合物４ (100 mg, 0.29 mmol) を加え、室温で30分かき混ぜた後、2時間加熱還流した。放冷後、減圧下で溶媒を留去し、析出した結晶を濾別乾燥し、表題化合物を白色結晶として 107 mg (100%) 得た。

実施例５．
[4-(1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸エチル [化合物６１]の製造
化合物３ (22.0 g, 59.9 mmol) のジクロロエタン (140 mL) 溶液にクロロ炭酸エチル (57 mL, 599 mmol) を加え、加熱還流しながら一晩かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、表題化合物を26.3 g (100%) 得た。

実施例６．
[4-(ピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸エチル [化合物６２]の製造
化合物６１ (10.5 g, 24.7 mmol) の酢酸 (90 mL) 溶液に 33 %臭化水素−酢酸溶液 (23 mL, 133.2 mmol) を加え、5時間加熱還流した。放冷後、減圧下にて溶媒を留去し、析出した結晶を濾別乾燥し、表題化合物を8.8 g (82 %) 得た。

実施例７．
{4-{1-[4-(4-t-ブチルフェニル)-4-オキソブチル]ピペリジン-4-イリデン}-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}カルボン酸エチル [化合物１０９]の製造
化合物６２ (3.0 g, 6.9 mmol) の DMF (75 mL) 溶液にトリエチルアミン (2.1 mL, 15.1 mmol)、1-(4-tert-ブチルフェニル)-4-クロロブタン-1-オン (1.98 g, 8.3 mmol) を加え、80℃で21時間かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し表題化合物を 0.9 g (23 %) 得た。

実施例８．
臭化水素酸2-ブロモ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン [化合物２]の製造
4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン (3.0 g, 10.2 mmol) のクロロホルム (30 mL) 溶液に、0℃で臭素 (0.52 mL, 10.2 mmol) を滴下した。室温で2日間かき混ぜた後、飽和重曹水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール = 9 : 1）で精製して、表題化合物を白色結晶として 3.8 g (100%) 得た。

実施例９．
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル [化合物２２]の製造
化合物２ (9.2 g, 24.5 mmol) の DMF (160 mL) 溶液に、トリエチルアミン (35.5 mL, 255 mmol)、アクリル酸エチル (26.8 mL, 246 mmol)、酢酸パラジウム (0.4 g, 1.8 mmol)、トリ（o-トルイル）ホスフィン (1.5 g, 5.0 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、80℃で一晩かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール = 9 : 1）で精製して、表題化合物を白色結晶として 7.6 g (79 %) 得た。

実施例１０．
4-(6-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)-1-メチルピペリジンの製造
4-クロロ-N-メチルピペリジン (20 mL, 150 mmol) と金属マグネシウム (3.6 g, 150 mmol)、ジブロモエタン(0.1 mL)、THF (200 mL) から調製したグリニャール試薬に、6-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-オン (21.6 g, 100 mmol) を加えた。反応混合物を室温で2時間かき混ぜ、その溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタン (300 mL) に溶解しトリフルオロ酢酸 (77 mL, 1.0 mol) を加え、一晩かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し、飽和重曹水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル = 3 : 2）で精製して、表題化合物を16.2 g (81 %) 得た。
MS (EI) : m/z 378.0 [M⁺+1]. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.09-2.77 (m, 11H), 4.85 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.81-7.45 (m, 5H).

実施例１１．
塩酸 2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸 [化合物５７]の製造
アルゴン雰囲気下にてヘキサメチルジシラザン (5.0 mL, 31.2 mmol) を氷冷し、1.6 mol/L ブチルリチウム−ヘキサン溶液 (19.5 mL, 31.2 mmol) を滴下した。30分攪拌後、その溶液にプロピオン酸-t-ブチル (2.1 g, 16.1 mmol) を滴下し30分攪拌した。さらに Pd(dba)₂ (0.45 g, 0.8 mmol)、N, N'-(2,6-ジイソプロピルフェニル)ジヒドロイミダゾリウムクロリド (0.34 g, 0.8 mmol) を加えて10分かき混ぜた後、4-(6-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)-1-メチルピペリジン (3.0 g, 8.0 mmol) のトルエン (25 mL) 溶液を滴下した。室温で一晩かき混ぜた後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧下にて留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製した。精製した化合物をジオキサン (10 mL) に溶解し、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液 (12.5 mL, 50 mmol) を加え一晩かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し析出した結晶を濾取し、表題化合物を1.5 g (69 %) 得た。

実施例１２．
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンの製造
9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オン (23.2 g, 108 mmol) のクロロホルム (300 mL) 溶液に臭素 (8.5 mL, 165 mmol) を滴下し、４時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和重曹、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を 22.0 g (69 %) 得た。
MS (EI) : m/z 294 [M⁺+2], 292 [M⁺]. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.19 (s, 4H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.78-7.79 (m, 1H).

実施例１３．
2,9,10-トリブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンの製造
実施例１２で得られた化合物 (53.9 g, 184 mmol) のジクロロエタン (500 mL) 溶液に NBS (65.4 g, 367 mmol)、過酸化ベンゾイル (0.1 g, 0.5 mmol) を加え、4時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸カリウムを加え有機層を分離した。有機層をさらに飽和炭酸カリウム、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を 76.8 g (93 %) 得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 5.96 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.67-7.74 (m, 4H), 8.03-8.05 (m, 1H).

実施例１４．
2-ブロモ-10-メトキシ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンの製造
実施例１３で得られた化合物 (90.2 g, 200 mmol) のメタノール (1100 mL) 溶液を一晩加熱還流した。放冷後、さらに DBU (63.4 g, 417 mmol) を加えさらに一晩加熱還流した。反応混合物を放冷し、析出した結晶を濾別乾燥し、表題化合物を55.7 g, 173 mmol (2 steps, 87 %) 得た。
MS (EI) : m/z 322 [M⁺+2], 320 [M⁺]. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4.02 (s, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.61-7.62 (m, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 2H), 8.46-8.47 (m, 1H).

実施例１５．
2-ブロモ-10-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オールの製造
4-クロロ-N-メチルピペリジン (2.7 mL, 20 mmol) と金属マグネシウム (0.49 g, 21 mmol)、ジブロモエタン(0.2 mL)、THF (20 mL) から調製したグリニャール試薬に、実施例１４で得られた化合物 (4.27 g, 13.3 mmol) を加えた。反応混合物を室温で2時間かき混ぜ、その溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後に、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を2.8 g (50 %) 得た。
MS (EI) : m/z 422 [M⁺+3], 420 [M⁺+1]. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.41-0.43 (m, 1H), 0.77-0.87 (m, 2H), 1.18-1.52 (m, 3H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.64-2.66 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.72-7.73 (m, 1H).

実施例１６．
[4-ヒドロキシ-10-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸エチルの製造
アルゴン雰囲気下にてヘキサメチルジシラザン (16.8 g, 104 mmol) を氷冷し、1.6 mol/L ブチルリチウム−ヘキサン溶液 (65 mL, 104 mmol) を滴下した。30分攪拌後、その溶液に酢酸エチル (5 mL, 51 mmol) を滴下し30分攪拌した。さらに Pd(dba)₂ (1.5 g, 2.6 mmol)、N, N'-(2,6-ジイソプロピルフェニル)ジヒドロイミダゾリウムクロリド (1.1 g, 2.6 mmol) を加えて10分かき混ぜた後、実施例１５で得られた化合物 (5.0 g, 12 mmol) のトルエン (100 mL) 溶液を滴下した。室温で一晩かき混ぜた後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧下にて留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を3.1 g (60 %) 得た。
MS (EI) : m/z 428 [M⁺+1]. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.41-0.78 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30-1.83 (m, 5H), 1.99 (s, 3H), 2.50-2.63 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 5H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.68 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.10 (s,1H), 7.20-7.74 (m, 4H).

実施例１７．
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸 [化合物８７]の製造
実施例１６で得られた化合物 (2.0 g, 4.7 mmol) のエタノール (24 mL) 溶液に塩酸 (8 mL) を加え、一晩加熱還流した。溶媒を留去後、残渣に水 (20 mL)、水酸化ナトリウム (0.8 g, 20 mmol) を加え、室温で一晩かき混ぜた。塩酸で液性を pH = 6.5 に調整し析出した結晶を濾別乾燥し、表題化合物を0.68 g (39 %) 得た。

実施例１８．
(4-ヒドロキシフェニルスルファニル)酢酸エチルの製造
4-メルカプトフェノール (23.1 g, 183 mmol) の DMF (450 mL) 溶液にブロモ酢酸エチル (21.5 mL, 194 mmol)、炭酸カリウム (50.7 g, 367 mmol) を加え室温で一晩かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）で精製し、表題化合物を 30.3 g (78 %) 得た。
MS (EI) : m/z 212 [M⁺]. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.60 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.72-6.74 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 2H), 9.64 (s, 1H).

実施例１９．
3-(4-エトキシカルボニルメチルスルファニルフェノキシメチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルの製造
実施例１８で得られた化合物 (28.1 g, 132 mmol) のDMF (300 mL) 溶液に3-ブロモメチルチオフェン-2-カルボン酸メチル (28.2 ml, 120 mmol)、炭酸カリウム (36.6 g, 264 mmol) を加え室温で一晩かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）で精製し、表題化合物を 35.1 g (80 %) 得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.96-7.38 (m, 5H), 7.89-7.90 (m, 1H).

実施例２０．
3-(4-カルボキシメチルスルファニルフェノキシメチル)チオフェン-2-カルボン酸の製造
実施例１９で得られた化合物 (35.1 g, 96 mmol) のメタノール (250 mL) 溶液に水酸化ナトリウム (19.2 g, 480 mmol) 水溶液を加え2時間加熱還流した。放冷後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水を加えた。溶液を塩酸を用い中和し、析出した結晶を濾別乾燥し、表題化合物を 30.0 g (97 %) 得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.64 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.94-7.36 (m, 5H), 7.79-7.80 (m, 1H), 13.04 (brs, 2H).

実施例２１．
(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル)酢酸の製造
実施例２０で得られた化合物 (29.0 g, 89 mmol) のジクロロエタン (300 mL) 溶液に無水トリフルオロ酢酸 (28.0 mL, 201 mmol) を加え 60℃で一晩かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水を加えた。析出した結晶を濾別乾燥し、表題化合物を 26.7 g (98 %) 得た。
MS (EI) : m/z 307 [M⁺+1]. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.81 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.20-8.10 (m, 5H), 12.78 (brs, 1H).

実施例２２．
(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル)酢酸メチルの製造
実施例２１で得られた化合物 (26.1 g, 85 mmol) のDMF (200 mL) 溶液にヨウ化メチル (6.5 mL, 104 mmol)、炭酸水素カリウム (17.0 g, 170 mmol) を加え室温で一晩かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）で精製し、表題化合物を 24.0 g (88 %) 得た。
MS (EI) : m/z 320 [M⁺]. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.64 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H),7.63-7.66 (m, 1H), 7.97-8.10 (m, 2H).

実施例２３．
[4-ヒドロキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル]酢酸メチルの製造
マグネシウム (2.8 g, 116 mmol)、4-クロロ-1-メチルピペリジン (15.5 mL, 116 mmol)、THF (180 mL) より調製したグリニヤール試薬を氷冷し、実施例２２で得られた化合物 (18.5 g, 58 mmol) の THF (120 mL) 溶液を滴下した。30分反応させた後、飽和塩化アンモニウムを加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：2）で精製し、表題化合物を 4.4 g (18 %) 得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.78-0.80 (m, 1H), 1.34-1.64 (m, 5H), 2.05 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.80-3.87 (m, 2H), 4.74 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.70-6.71 (m, 1H), 7.09-7.48 (m, 4H).

実施例２４．
[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル]酢酸メチルの製造
実施例２３で得られた化合物 (5.7 g, 14 mmol) のジクロロメタン溶液にトリフルオロ酢酸 (10 mL) を加え、室温で一晩かき混ぜた。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：2）で精製し遊離の化合物を得た後、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン (8.0 mL, 32 mmol) を加え、1時間かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え結晶化させた。析出した結晶を濾別乾燥し、表題化合物を 4.1 g (69 %) 得た。
Mp. 210-212 ℃. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.36-3.60 (m, 11H), 3.60 (s, 3H), 3.81-3.93 (m, 2H), 4.87 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.85-7.53 (m, 5H), 10.67 (brs, 1H).

実施例２５．
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル]酢酸 [化合物１７２] の製造
実施例２４で得られた化合物 (2.9 g, 6.7 mmol) のエタノール (40 mL) 溶液に水酸化ナトリウム (1.4 g, 680 mmol) 水溶液を加え、2時間加熱還流した。放冷後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水を加え、塩酸で中和した。析出した結晶を濾別乾燥し表題化合物を 1.3 g (50 %) 得た。

実施例２６．
塩酸 4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸 1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル [化合物１７６] の製造
化合物４ (3.0 g, 8.84 mmol) の DMF (50 mL) 溶液にトリエチルアミン (6.2 mL, 44.2 mmol)、ヨウ化カリウム (4.4 g, 26.5 mmol)、炭酸1-クロロエチルシクロヘキシル (2.2 g, 10.6 mmol) を加え80℃で一晩かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）で精製した。得られた遊離のアミノ酸をジオキサン (20 mL) に溶解し、4 mol/L 塩化水素−ジオキサンを加え1時間かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し、エーテルを加え塩酸塩を結晶化させた。結晶を濾別乾燥し、表題化合物を 1.8 g (2 steps 37 %) 得た。

実施例２７．
4-(2-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)-1-メチル-ピペリジンの製造
1-メチル-4-(10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)ピペリジン(19.3 g, 65.0 mmol) のクロロホルム (300 mL) 溶液に、0℃で臭素 (5 mL, 98 mmol) を滴下した。0℃で2時間かき混ぜた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 9 : 1）で精製した。石油エーテルから結晶化して表題化合物を 11.2 g (46 %) 得た。
Mp. 101-103 ℃. ¹H-NMR (CDCl₃) 2.10-2.71 (m, 11H), 4.76 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.08-7.12 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 1H).

実施例２８．
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸t-ブチルエステルの製造
アルゴン雰囲気下、ヘキサメチルジシラザン (11.97 g, 74.2 mmol) を氷冷し、1.6 mol/L n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液 (46.6 mL, 74.6 mmol) を滴下した。その溶液に酢酸t-ブチル (4.9 mL, 36.7 mmol) を滴下し30分間かき混ぜた。Pd(dba)₂ (1.05 g, 1.8 mmol) 、N,N'-(2,6-ジイソプロピルフェニル)ジヒドロイミダゾリウムクロリド (0.80 g, 1.9 mmol) 、実施例２７で得られた化合物 (7.0 g, 18.6 mmol) を加え、混合物を室温まで昇温し、一晩かき混ぜた。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下にて留去し残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 9：1）で精製して表題化合物を油状物として3.30 g (43 %) 得た。
MS (EI) : m/z 412 [M⁺+1]. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.40 (s, 9H), 2.11-2.28 (m, 6H), 2.39-2.57 (m, 3H), 2.68-2.74 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.76 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.05-7.10 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H).

実施例２９．
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸［化合物５８］の製造
実施例２８で得られた化合物 (2.21 g, 5.4 mmol) のジオキサン (30 mL) 溶液に、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液 (10 mL, 塩化水素 40 mmol相当) を加え、40℃で8時間かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し析出した結晶をろ取して表題化合物を0.5当量のジオキサンを含む結晶として1.70 g (81 %) 得た。

実施例３０．
{4-[1-(4-オキソペンチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチルエステルの製造
(4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸メチル (2.50 g, 7.0 mmol) 、無水炭酸カリウム (2.15 g, 15.6 mmol) 、ヨウ化カリウム (1.41 g, 8.5 mmol) の DMF (50 mL) 溶液に5-クロロ-2-ペンタノン (2.4 mL, 20.9 mmol) を加え 80℃で一晩かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 19：1）で精製して表題化合物を油状物として 2.40 g (78 %) 得た。
MS (EI) : m/z 439 [M⁺]. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.63 (tt, J = 7.1 ,7.1 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.17-2.33 (m, 5H), 2.36-2.47 (m, 3H), 2.49-2.61 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.61 and 3.65 (ABq, J = 15.7 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H).

実施例３１．
{4-[1-(4-オキソペンチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物１７０]の製造
実施例３０で得られた化合物（2.40 g, 5.5 mmol）のエタノール（20 mL）溶液に 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5 mL, 水酸化ナトリウム 10 mmol 相当）を加え室温で2時間かき混ぜた。溶媒を留去後、残渣に水を加え、その水溶液を希塩酸で pH = 7 に調整した。析出した結晶をろ別乾燥して表題化合物を 1.30 g（56 %）得た。

実施例３２．
塩酸 2-メチル-2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル]プロピオン酸［化合物１９０］の製造
塩酸 2-メチル-2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル]プロピオン酸メチル［化合物１８９］ (0.88 g, 1.8 mmol)のエタノール (20 mL)溶液に水酸化ナトリウム (0.82 g, 20.6 mol)の水 (10 mL) 溶液を加え6時間加熱還流した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣を水に溶解し希塩酸で中和したて析出した結晶をろ別乾燥し、表題化合物を結晶として 0.67 g (72 %) 得た。

実施例３３．
4-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チア-ベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルの製造
実施例１で得られた化合物 (21.0 g, 56 mmol) のトルエン (200 mL) 溶液に、クロロ炭酸エチル (32 mL, 336 mmol) を加え6時間加熱還流した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応混合物を加え有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 19 : 1）で精製して表題化合物を油状物として 15.0 g (62%) 得た。
MS (EI) : m/z 433 [M⁺+2], 431 [M⁺]. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.10-2.23 (m, 2H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.68-2.83 (m, 2H), 2.92-3.26 (m, 4H), 3.52-3.78 (m, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.02-7.13 (m, 1H), 7.16-7.36 (m, 3H).

実施例３４．
4-[2-(2-エトキシカルボニルビニル)-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン]ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルの製造
実施例３３で得られた化合物 (8.80 g, 17.0 mmol) のDMF (50 mL) 溶液にアルゴン気流下にてアクリル酸エチル (18.5 mL, 170 mmol) 、トリエチルアミン (24 mL, 170 mmol) 、酢酸パラジウム (0.3 g, 1.3 mmol) 及びトリ（o-トルイル）ホスフィン (2.0 g, 6.6 mmol) を加え80℃で一晩かき混ぜた。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル = 9 : 1）で精製して表題化合物を油状物として 6.1 g (79 %) 得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.11-2.16 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.96-3.14 (m, 1H), 3.20-3.32 (m, 3H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.15 (m, 2H), 6.06 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 15.7 Hz, 1H).

実施例３５．
4-[2-(2-エトキシカルボニルエチル)-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン]ピペリジン-1-カルボン酸-t-ブチルエステルの製造
実施例３４で得られた化合物 (6.10 g, 13.5 mmol) の酢酸 (50 mL) 溶液に30 ％の臭化水素−酢酸溶液 (3.8 mL, 臭化水素 67.5 mmol相当) を加え、120℃で4時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をエタール (50 mL) に溶かし、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (14 mL, 水酸化ナトリウム 28 mmol相当) を加え、室温で3時間かき混ぜた。溶媒を留去後、残渣に水を加え、その水溶液を希塩酸で pH = 7 に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下にて溶媒を留去した後、残渣のジクロロメタン (50 mL) 溶液にジ-t-ブチルジカーボネート (3.0 g, 13.7 mmol) を加え、室温で3時間かき混ぜた。水を加え有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣のDMF (50 mL) 溶液に炭酸水素カリウム (4.0 g, 40.5 mmol) 及びヨウ化エチル (1.1 mL, 13.5 mmol) を加え室温で一晩かき混ぜた。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出して有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 19：1）で精製して表題化合物を油状物として 2.9 g (45 %) 得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.08-2.14 (m, 1H), 2.20-28 (m, 1H), 2.30-2.36 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84-3.01 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.56-3.70 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.76 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H).

実施例３６．
3-(4-ピペリジン-4-イリデン-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)プロピオン酸エチルエステルの製造
実施例３５で得られた化合物 (2.9 g, 6.0 mmol) のジオキサン (30 mL) 溶液に塩化水素−ジオキサン (7.5 mL, 塩化水素 30 mmol相当) を加え室温で5時間かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール = 19 : 1）で精製して表題化合物を油状物として 2.0 g (88 %) 得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.82-1.89 (m, 1H), 2.03-2.10 (m, 1H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.26-2.32 (m, 1H), 2.44-2.58 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.70-2.82 (m, 1H), 3.02 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.65-3.74 (m, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H).

実施例３７．
3-(4-ピペリジン-4-イリデン-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)プロピオン酸[化合物２０９]の製造
実施例３６で得られた化合物 (2.0 g, 5.3 mmol) のエタノール (30 mL) 溶液に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL, 水酸化ナトリウム 20 mmol 相当) を加え室温で2時間かき混ぜた。溶媒を留去後、残渣に水を加え、希塩酸で pH = 7 に調整した。析出した結晶をろ別乾燥して表題化合物を 1.1 g (59 %) 得た。

上記以外の本発明化合物についても、実施例中の原料の代わりに適当な原料を用い、前記の一般的製法及び実施例に記載の方法に従った同様の方法で製造した。製造して得られた本発明化合物の物性データを表１乃至表１７に示す。ただし、化合物１、化合物２、化合物８、化合物９、化合物１１、化合物１４、化合物１７、化合物１８、化合物２５、化合物２９、化合物４３、化合物５２、化合物６３、化合物６４、化合物６６、化合物９９、化合物１０４、化合物１１２、化合物１２２、化合物１８３、化合物１８６、化合物２０８及び化合物２１２は本発明化合物には該当しないため、参考化合物である。

実施例３８．
In vitroヒトヒスタミンH1受容体結合実験
リコンビナントヒトヒスタミンH1受容体プラスミド（インビトロジェン社にて作製）はLipofectamine2000（インビトロジェン社製）を用いてHEK293A細胞へトランスフェクトした。ヒトヒスタミンH1受容体安定発現細胞はジェネティシン（Geneticin、インビトロジェン社製）を用いて選別した。細胞は10％ウシ胎仔血清、0.1 mmol/L MEM Non-Essential Amino Acids Solution、2 mmol/L L-グルタミン及び0.7 mg/mL ジェネティシンを含むDulbecco's Modified Eagle Mediumを用いて、37℃の5％ CO₂インキュベーターで培養を続けた。ヒトヒスタミンH1受容体安定発現細胞は0.1％牛血清アルブミンを含む50 mmol/L Tris-HCl（pH 7.5）（以下、緩衝液）を用いて3×10⁶個/mLとなるように調製し、細胞標本とした。96ウェルプレートの各ウェルに50 μLの緩衝液、50 μLの種々の濃度の被験物質溶液及び50 μLの[³H]ピリラミン溶液（最終濃度3 nmol/L）を添加して攪拌した後、100 μLの細胞標本（3×10⁵個/ウェル）を加えて反応を開始した。

室温で60分間インキュベーションした後、0.5％ポリエチレンイミンに浸したUniFilter GF/Cプレート（パッカード社製）上にセルハーベスタ（IH-110、イノテック社製）を用いてろ過して反応を停止し、緩衝液で洗浄した。洗浄後のプレートは十分乾燥させた後、各ウェルに20 μLのシンチレータ（MaxiLight、Hidex社製）を加え、Count per minute（cpm）をマルチラベルマイクロプレートリーダー（Plate Chameleo II、Hidex社製）にて計測した。非特異的結合は30 μmol/Lのピリラミンを添加した時のcpmとした。実験はn=3で実施し、少なくとも3回繰り返した。
結果の一例を表１８に示す。ただし、化合物６３、化合物６４、化合物１０４、化合物１１２及び化合物１２２は本発明化合物には該当しないため、参考化合物である。本発明化合物はIn vitroヒトヒスタミンH1受容体結合実験において、非常に強力な活性を示した。

実施例３９．
ラットヒスタミン誘発血管透過性亢進反応（in vivo 抗ヒスタミン作用）
180 gのSD系雄性ラット（SPF）を、温度22℃、湿度55%及び1日12時間（明期午前8時〜午後8時）の人工照明を設定した環境下で、固形飼料及び水道水を自由に摂取させて1週間以上予備飼育し、一夜絶食させて実験に使用した。ヒスタミン・2塩酸塩（以下、ヒスタミン）及びエバンスブルーは、使用時に生理食塩液に溶解して用いた。被験物質は注射用水で溶解又は 0.5 % カルボキシメチルセルロースナトリウムに懸濁し、ラットに経口投与（投与容量 5 mL/kg 体重）した。投与1時間後、エーテル麻酔下にて電気バリカンで剪毛したラットの背部に生理食塩液及びヒスタミン溶液（20μg/0.05 mL/箇所）をそれぞれ2ヶ所ずつ皮内に注射した。0.5% エバンスブルー生理食塩溶液（1 mL/200 g 体重）はヒスタミンの皮内注射直前に尾静脈内に注入した。

30分後、動物を断頭して放血致死せしめて、皮膚を剥離し、青染部の漏出色素量を測定した。漏出色素量の測定は、色素漏出部位の皮膚2ヶ所を切り取り、試験管内にて2 mol/Lの水酸化カリウム溶液1 mLを加えて、37℃で一夜放置して溶解した後、0.67 mol/Lのリン酸とアセトンの1：3混液を6 mLを加え10分間激しく振とうした。その後ろ過し、ろ液の620 nmにおける吸光度を測定した。ブランク値として生理食塩液を注射した部位2ヶ所から得た吸光度を補正に用いた。色素漏出量は620 nmにおけるエバンスブルーの検量線から算出した。
結果の一例を表１９に示す。本発明化合物はラットヒスタミン誘発血管透過性亢進反応において、非常に強力な拮抗活性を示した。

実施例４０．
マウス脳内H1受容体占有率（ex vivo）
6週齢のICR系雄性マウスを、温度22℃、湿度55%及び1日12時間の人工照明を設定した環境化で、固形飼料及び水道水を自由に摂取させて1週間以上予備飼育し、一夜絶食させて実験に使用した。被験物質は注射用水に溶解するか、又は 0.5 % カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁して、マウスに経口投与（投与容量 0.1 mL/10g 体重）した。経口投与１時間後に断頭し、すみやかに小脳及び延髄を除く全脳を摘出した。摘出した脳組織は、氷冷した 50 mmol/L リン酸緩衝生理食塩液（pH7.4、100 mg/1.9 mL）中でポリトロン（Kinematica社製）を用いてホモジナイズした。

反応用試験管（TPX-チューブ）に脳ホモジナイズ液180μL及び³H-ピリラミン溶液（最終濃度 2 nmol/L）10μLと、非標識ピリラミン溶液（最終濃度 200μmol/L）又は 50 mmol/L リン酸緩衝生理食塩液を10μL 加え、室温で45分間インキュベートした後、氷冷した 50 mmol/L リン酸緩衝生理食塩液 2.0 mL を加え、反応を停止した。反応液は GF/B filter（ADVANTEC社製）にろ過し、バイヤルに入れて60度で一夜乾燥した。乾燥後、シンチレーター（AL-1、トルエンベース、同仁化学研究所社製）10 mL を加えて、Disintegration per minute (dpm) を液体シンチレーションカウンタ（米国パッカード社製、TRI-CARB 2700TR）にて計測（5分間／バイヤル）した。

結果の一例を表２０に示す。本実験において、本発明化合物は脳内受容体を占有するためには高濃度を要し、脳内移行性が低いことを示した。この結果より、本発明化合物は脳内に移行せずに末梢選択的に抗ヒスタミン作用を示すもので、眠気等の中枢性副作用が軽減され得ることが明らかとなった。

上記実施例３９及び４０の結果より、脳内受容体結合試験のID₅₀値（表２０）をヒスタミン誘発血管透過性亢進反応試験のED₅₀値（表１９）で除した値を表２１に示す。脳内受容体結合試験のID₅₀値（表２０）は大きいほど、脳内移行性が低いこと、すなわち眠気等の中枢性副作用が少ないことを示し、ヒスタミン誘発血管透過性亢進反応試験のED₅₀値（表１９）は小さいほど、抗ヒスタミン作用が強いことを示す。従って、ID₅₀値÷ED₅₀値の値は大きいほど、強い抗ヒスタミン作用を有し、且つ眠気等の中枢性副作用が少ないことを示す指標とすることができる。表２１に示すとおり、本発明化合物は、既存の抗ヒスタミン薬であるケトチフェンと比較しても、ID₅₀値÷ED₅₀値は大きい値を示すことから、本発明化合物は強い抗ヒスタミン作用を有し、且つ眠気等の中枢性副作用が少ないという医薬組成物、特に抗ヒスタミン剤の有効成分として望ましい特性を有しているということができる。

本発明ピペリジン誘導体は、表１８に示されるように、強力なヒスタミンH1受容体結合能を有し、また、表１９に示されるように、ラットヒスタミン誘発血管透過性亢進反応において、強力なヒスタミン受容体拮抗活性を示した。さらに、表２０から明らかなように、マウスに経口投与した脳内受容体結合試験においても低い脳内移行性を示し、本発明ピペリジン誘導体は、眠気等の中枢性副作用の軽減という点で好ましいものである。これらヒスタミン受容体拮抗活性と脳内移行性の両者を併せて評価する表２１の値からも明らかなように、本発明ピペリジン誘導体は強力なヒスタミン受容体拮抗物質であり、且つ眠気等の中枢性副作用が少ないことから、所望される抗ヒスタミン剤等の医薬組成物の有効成分に適した特性を有しており、その有用性は非常に高い。

Claims

下記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

〔式中、Ｒ₁は下記(a)乃至(f)から選択される置換基又は水素を表し、
(a)アクリル酸（アルキルエステルを含む）、
(b)アルキルカルボニル又はアミノカルボニルで置換されていてもよいアミノアルキル、
(c)ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルキル、
(d)ヒドロキシ、アルコキシ又はシクロヘキシルオキシカルボニルオキシアルコキシで置換されているカルボニル、
(e)アルコキシカルボニルアミノ、
(f)アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル及びアルキル（ハロゲン、チオール、ピペリジノ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又は１若しくは２のヒドロキシで置換されていてもよい）から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニル、
Ｒ₂は下記(g)乃至(k)から選択される置換基又は水素を表し、
(g)アクリル酸（アルキルエステルを含む）、
(h)ヒドロキシ又はアルコキシ（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシで置換されていてもよい）で置換されているカルボニルアルキル、
(i)ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニル、
(j)ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルコキシ、
(k)ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルキルスルファニル、
Ｒ ₃は下記(l)乃至(p)から選択される置換基又は水素を表し、
(l)カルボキシ、シアノ、ピロリジル、ピペリジノ、アルコキシ、アルキルスルファニル又は１若しくは２のヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、
(m)アルキル又はアルコキシで置換されているカルボニル、
(n)ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルコキシアルキル、
(o)アルキル、アルコキシ又はアルキルフェニルで置換されているカルボニルアルキル、
(p)アミノカルボニル又はアルカンスルホニルで置換されているアミノアルキル、
上記Ｒ₁及びＲ₂のいずれか一方は水素以外の置換基を表し、Ａは無置換であるか又はオキソを表し、Ｂは炭素又は酸素を表し、Ｘ及びＹはいずれか一方が炭素で他方が硫黄を表し、破線部分は単結合又は二重結合を表す。〕
Ａが無置換である請求項１記載のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
Ｒ₁又はＲ₂の一方がヒドロキシで置換されているカルボニルアルキルで他方が水素である請求項２記載のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
Ｒ₁がヒドロキシで置換されているカルボニルアルキルである請求項３記載のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
Ｒ₂がヒドロキシで置換されているカルボニルアルキルである請求項３記載のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
Ｒ₁が水素でＲ₂がヒドロキシで置換されているカルボニルアルキルスルファニルである請求項２記載のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
Ｂが炭素である請求項２乃至６のいずれか一項記載のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
Ｂが酸素である請求項２乃至６のいずれか一項記載のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
Ｒ₃が水素である請求項２乃至８のいずれか一項記載のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
Ｒ₃が無置換のアルキルである請求項２乃至８のいずれか一項記載のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
Ｒ₃がアルキルカルボニルアルキルである請求項２乃至８のいずれか一項記載のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
［４−（１−メチルピペリジン−４−イリデン）−４，１０−ジヒドロ−９−オキサ−３−チアベンゾ［ｆ］アズレン−２−イル］酢酸、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
｛４−［１−（４−オキソペンチル）ピペリジン−４−イリデン］−４，１０−ジヒドロ−９−オキサ−３−チアベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル｝酢酸、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
２−メチル−２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イリデン）−４，１０−ジヒドロ−９−オキサ−３−チアベンゾ［ｆ］アズレン−６−イルスルファニル］プロピオン酸、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
３−（４−ピペリジン−４−イリデン−４Ｈ−１−チアベンゾ［ｆ］アズレン−２−イル）プロピオン酸、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。