JP5096500B2 - ピペリジン誘導体 - Google Patents
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Description
(a) ハロゲン、
(b) シアノ、
(c) アクリル酸(アルキルエステル及びヒドロキシアルキルアミドを含む)、
(d) ウレイド、
(e) アルケニル、
(f) アルキルカルボニル又はアミノカルボニルで置換されていてもよいアミノアルキル、
(g) ヒドロキシ、アルコキシ又はヒドロキシアルキルアミノで置換されているカルボニルアルキル、
(h) ヒドロキシ、モルホリノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノアルコキシ又はシクロヘキシルオキシカルボニルオキシアルコキシで置換されているカルボニル、
(i) アルキル又はアルコキシで置換されているカルボニルアミノ、
(j) アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル及びアルキル(ハロゲン、チオール、ピペリジノ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又は1若しくは2のヒドロキシで置換されていてもよい)から選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニル、
R2は下記(k)乃至(s)から選択される置換基又は水素を表し、
(k) シアノ、
(l) アクリル酸(アルキルエステル及びヒドロキシアルキルアミドを含む)、
(m) ヒドロキシ又はピペリジノで置換されていてもよいアルキル、
(n) ヒドロキシ、アルコキシ(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシで
置換されていてもよい)、ピペリジノ又はヒドロキシアルキルアミノで置換されているカルボニルアルキル、
(o) ヒドロキシ、アルコキシ又はヒドロキシアルキルアミノで置換されているカルボニル、
(p) ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルコキシ、
(q) ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルキルスルファニル、
(r) アルコキシ、
(s) ハロゲン、
R3は下記(t)乃至(x)から選択される置換基又は水素を表し、
(t) カルボキシ、シアノ、ピロリジル、ピペリジノ、アルコキシ、アルキルスルファニル又は1若しくは2のヒドロキシ置換されていてもよいアルキル、
(u) アルキル又はアルコキシで置換されているカルボニル、
(v) ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルコキシアルキル、
(w) アルキル、アルコキシ又はアルキルフェニルで置換されているカルボニルアルキル、
(x) アミノカルボニル又はアルカンスルホニルで置換されているアミノアルキル、
上記R1及びR2のいずれか一方は水素以外の置換基を表し、Aは無置換であるか又はオキソを表し、Bは炭素又は酸素を表し、X及びYはいずれか一方が炭素で他方が硫黄を表し、破線部分は単結合又は二重結合を表し、但し、R2がハロゲン又はアルコキシである場合、Aは無置換で、R1は水素以外の置換基、Bは酸素を表す。〕
アルコキシ(ヒドロキシアルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボニルアルコキシ、カルボニルアルコキシアルキル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシアルコキシ中の「アルコキシ」を含む)とは、好ましくはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ等の炭素数1乃至6の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を表す。
アルケニルとは好ましくはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル等の炭素数2乃至4の直鎖状又は分岐状のアルケニル基を表す。
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を表す。
R1のアミノアルキル(f)は、アルキルカルボニル若しくはアミノカルボニルで置換されていてもよく、又、R3のアミノアルキル(x)はアミノカルボニル又はアルカンスルホニルで置換されているが、各置換基はアミノアルキルのアミノ基部分に置換するものである。
塩酸 2-シアノ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物1]
臭化水素酸 2-ブロモ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン [化合物2]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸エチル [化合物3]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸 [化合物4]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸 [化合物5]
塩酸 3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル [化合物6]
塩酸 3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸 [化合物7]
2-ブロモ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物8]
2-シアノ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン [化合物9]
2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン [化合物10]
2-アセチルアミノ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン [化合物11]
二塩酸 2-アミノメチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン [化合物12]
塩酸 2-アセチルアミノメチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン [化合物13]
2-ウレイド-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン [化合物14]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸 [化合物15]
2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物16]
2-アセチルアミノ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物17]
2-ウレイド-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物18]
塩酸 2-アセチルアミノメチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物20]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸エチル [化合物21]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル [化合物22]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸エチル [化合物23]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸 [化合物24]
6-シアノ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン [化合物25]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]カルボン酸 [化合物26]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-(2-ヒドロキシエチル)アミド(IUPAC:N-(2-ヒドロキシエチル) [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボキサミド)[化合物27]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミド(IUPAC:塩酸 N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル) [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボキサミド)[化合物28]
二塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)エチル [化合物29]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-(3-ヒドロキシプロピル)アミド(IUPAC:N- (3-ヒドロキシプロピル) [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボキサミド)[化合物30]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸アミド(IUPAC:[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボキサミド)[化合物31]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸 [化合物32]
二塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-[2-(ピペリジン-1-イル)エチル]アミド(IUPAC:二塩酸 N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボキサミド)[化合物33]
塩酸 3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸エチル [化合物34]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸 [化合物35]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸 [化合物37]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-(2-メトキシエチル)アミド(IUPAC:塩酸 N-(2-メトキシエチル)-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボキサミド)[化合物38]
二塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N- (2-アミノエチル)アミド(IUPAC:二塩酸 N- (2-アミノエチル) [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボキサミド)[化合物39]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-メトキシアミド(IUPAC:塩酸 N-メトキシ[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボキサミド)[化合物40]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-カルバモイルメチルアミド(IUPAC:N-{ [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボニル}アミノ酢酸アミド)[化合物41]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-酢酸メチルアミド(IUPAC:塩酸 N-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボニル}アミノ酢酸メチル}[化合物42]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸モルホリンアミド(IUPAC:塩酸 1-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボニル}モルホリン)[化合物43]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸エチル [化合物44]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸 [化合物45]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸 [化合物46]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル [化合物47]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸 [化合物48]
2-ウレイドメチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物49]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸エチル [化合物50]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸 [化合物51]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸-N-(2-ヒドロキシエチル)アミド(IUPAC:N-(2-ヒドロキシエチル)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリルアミド)[化合物52]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N- (2-ヒドロキシエチル)アミド(IUPAC:N- (2-ヒドロキシエチル)-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボキサミド)[化合物53]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸 [化合物54]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N- (2-ヒドロキシエチル)アミド(IUPAC:N- (2-ヒドロキシエチル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド)[化合物55]
塩酸 2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸 [化合物57]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸 [化合物58]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸 [化合物59]
塩酸 2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]プロピオン酸 [化合物60]
[4-(1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸エチル [化合物61]
[4-(ピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸エチル [化合物62]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸-N- (2-ヒドロキシエチル)アミド(IUPAC:N- (2-ヒドロキシエチル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}アセタミド)[化合物63]
2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸-N- (2-ヒドロキシエチル)アミド(IUPAC:N- (2-ヒドロキシエチル)-{2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]}プロピオンアミド)[化合物64]
2-メチル-2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]プロピオン酸 [化合物65]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸-N-(2-ヒドロキシエチル)アミド(IUPAC:N- (2-ヒドロキシエチル)-{3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]}アクリルアミド)[化合物66]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N- (2-ヒドロキシエチル)アミド(IUPAC:N- (2-ヒドロキシエチル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド)[化合物67]
2-メチル-2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸 [化合物68]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミド(IUPAC:塩酸 N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド)[化合物69]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N- (2-ヒドロキシプロピル)アミド(IUPAC:N- (2-ヒドロキシプロピル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド)[化合物70]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N- (1-ヒドロキシプロピ-2-イル)アミド(IUPAC:N- (1-ヒドロキシプロピ-2-イル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド)[化合物71]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N- (1,2-ジヒドロキシプロピル)アミド(IUPAC:N- (1,2-ジヒドロキシプロピル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド)[化合物72]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-ヒドロキシ-N-メチルアミド(IUPAC:N-ヒドロキシ-N-メチル-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド)[化合物74]
2-エトキシカルボニルアミノ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物75]
2-イソプロポキシカルボニルアミノ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物76]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-(2-フルオロエチル)アミド(IUPAC:N-(2-フルオロエチル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド)[化合物77]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-ヒドロキシアミド(IUPAC:N-ヒドロキシ-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド)[化合物78]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミド(IUPAC:N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド)[化合物79]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-(2-メチル-1-ヒドロキシプロピ-2-イル)アミド(IUPAC:N-(2-メチル-1-ヒドロキシプロピ-2-イル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド)[化合物80]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-(3,3,3,2,2-ペンタフルオロプロピル)アミド(IUPAC:N-(3,3,3,2,2-ペンタフルオロプロピル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド)[化合物81]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-(2-メルカプトエチル)アミド(IUPAC:N-(2-メルカプトエチル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド)[化合物82]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-アミノ-N-(2-ヒドロキシエチル)アミド(IUPAC:N-アミノ-N-(2-ヒドロキシエチル)-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド)[化合物83]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-メチル-N-メトキシアミド(IUPAC:N-メチル-N-メトキシ-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド)[化合物84]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-プロピルアミド(IUPAC:N-プロピル-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド)[化合物85]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸-N-アリルアミド(IUPAC:N-アリル-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]}カルボキサミド)[化合物86]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸 [化合物87]
[4-(1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸 [化合物88]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸 [化合物89]
[4-(1-アセチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸エチル [化合物90]
[4-(1-アセチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸 [化合物91]
{4-[1-(2-カルボキシエチル)ピペリジン-4-イリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}カルボン酸エチル [化合物92]
{4-[1-(2-シアノエチル)ピペリジン-4-イリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}カルボン酸 [化合物94]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]カルボン酸エチル [化合物95]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]カルボン酸 [化合物96]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]プロピオン酸エチル [化合物97]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]プロピオン酸 [化合物98]
塩酸 3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]ピロピオン酸ピペリジンアミド(IUPAC:塩酸 1-{3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]ピロピオニル}ピペリジン)[化合物99]
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]ピロピオン酸 [化合物100]
二塩酸 {4-[1-(3-ピロリジルプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}カルボン酸エチル [化合物101]
{4-[1-(3-ピロリジルプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}カルボン酸 [化合物102]
塩酸 [4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸エチル [化合物103]
6-(2-ヒドロキシメチル)-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物104]
{4-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}カルボン酸エチル [化合物105]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸エチル [化合物106]
塩酸 {4-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}カルボン酸 [化合物107]
塩酸 [4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸 [化合物108]
{4-{1-[4-(4-t-ブチルフェニル)-4-オキソブチル]ピペリジン-4-イリデン}-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}カルボン酸エチル [化合物109]
塩酸 {4-[1-(2-エトキシカルボニルメトキシエチル)ピペリジン-4-イリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}カルボン酸エチル [化合物110]
{4-[1-(2-カルボキシメトキシエチル)ピペリジン-4-イリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}カルボン酸エチル [化合物111]
2-ビニル-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン [化合物112]
(4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸 [化合物114]
4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸エチル [化合物115]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸メチル [化合物116]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸 [化合物117]
塩酸 {4-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチル [化合物118]
{4-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物119]
4-[1-(4-ヒドロキシブチル)ピペリジン-4-イリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸 [化合物120]
4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸 [化合物121]
2-{4-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}エタノール [化合物122]
塩酸 4-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酪酸メチル [化合物123]
4-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酪酸 [化合物124]
3-[4-(6-カルボキシメチル-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)ピペリジン-1-イル]プロピオン酸 [化合物125]
塩酸 (4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸メチル [化合物126]
塩酸 [4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸メチル [化合物127]
[4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸 [化合物128]
塩酸 [4-(1-プロピルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸メチル [化合物129]
[4-(1-プロピルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸 [化合物130]
塩酸 [4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸メチル [化合物131]
[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸 [化合物132]
塩酸 4-(1-プロピルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸 [化合物134]
塩酸 4-(4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酪酸メチル [化合物135]
塩酸 4-(4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酪酸 [化合物136]
塩酸 (4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸プロピル [化合物137]
塩酸 {4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチル [化合物138]
{4-[1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物139]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸エチル [化合物140]
塩酸 4-[4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酪酸メチル [化合物141]
4-[4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酪酸 [化合物142]
塩酸 3-(4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)アクリル酸エチル [化合物143]
3-(4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)アクリル酸 [化合物144]
塩酸 3-(4-ピペリジン-4-イリデン-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)アクリル酸エチル [化合物145]
3-(4-ピペリジン-4-イリデン-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)アクリル酸 [化合物146]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸エチル [化合物147]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸 [化合物148]
塩酸 4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸エチル [化合物149]
4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸 [化合物150]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸 [化合物151]
塩酸 2-メチル-2-(4-ピペリジン-4-イリデン-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)プロピオン酸エチル [化合物152]
塩酸 2-[4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル [化合物154]
2-[4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 [化合物155]
塩酸 5-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]吉草酸メチル [化合物156]
5-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]吉草酸 [化合物157]
3-[4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル [化合物158]
塩酸 3-[4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸 [化合物159]
4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸エチル [化合物160]
4-(1-エチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸 [化合物161]
5-(4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)吉草酸 [化合物162]
二塩酸 {4-[1-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチル [化合物163]
{4-[1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物164]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルオキシ]酢酸メチル [化合物165]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルオキシ]酢酸 [化合物166]
塩酸 {4-[1-(2-オキソプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチル [化合物167]
{4-[1-(2-オキソプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物168]
塩酸 {4-[1-(4-オキソペンチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチル [化合物169]
{4-[1-(4-オキソペンチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物170]
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル]酢酸メチル [化合物171]
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル]酢酸 [化合物172]
{4-[1-(2-ウレイドエチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチル [化合物174]
{4-[1-(2-ウレイドエチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物175]
塩酸 4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸 1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル [化合物176]
塩酸 {4-[1-(2-メタンスルホニルアミノエチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチル [化合物177]
{4-[1-(2-メタンスルホニルアミノエチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物178]
4-(6-カルボキシメチル-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチル [化合物179]
塩酸 (4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸 1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル [化合物180]
塩酸 4-[1-(2-エトキシエチル)ピペリジン-4-イリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸エチル [化合物181]
4-[1-(2-エトキシエチル)ピペリジン-4-イリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸 [化合物182]
二塩酸 1-メチル-4-[6-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン]ピペリジン [化合物183]
塩酸 4-{4-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸メチル [化合物184]
4-{4-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸 [化合物185]
3-{4-[6-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン]ピペリジン-1-イル}プロピオン酸 [化合物186]
塩酸 4-{4-[1-(4-オキソペンチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸メチル [化合物187]
4-{4-[1-(4-オキソペンチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸 [化合物188]
塩酸 2-メチル-2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル]プロピオン酸メチル [化合物189]
塩酸 2-メチル-2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル]プロピオン酸 [化合物190]
塩酸 {4-[1-(3-オキソブチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチル [化合物191]
{4-[1-(3-オキソブチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物192]
{4-[1-(3-メタンスルホニルアミノプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物194]
塩酸 3-{4-[1-(2-メタンスルホニルアミノエチル) ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸メチル [化合物195]
3-{4-[1-(2-メタンスルホニルアミノエチル) ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸 [化合物196]
塩酸 (4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル)酢酸メチル [化合物197]
塩酸 {4-[1-(3-メチルスルファニルプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチル [化合物198]
{4-[1-(3-メチルスルファニルプロピル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物199]
塩酸 {4-[1-(2-メチルスルファニルエチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチル [化合物200]
{4-[1-(2-メチルスルファニルエチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物201]
塩酸 2-メチル-2-[4-(1-プロピルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル]プロピオン酸 [化合物202]
3-(4-ピペリジン-4-イリデン-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)アクリル酸 [化合物203]
[6-フルオロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸 [化合物204]
[6-クロロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸 [化合物205]
2-[6-クロロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 [化合物206]
[6-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸 [化合物207]
[6-メチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸 [化合物208]
3-(4-ピペリジン-4-イリデン-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)プロピオン酸 [化合物209]
3-(4-ピペリジン-4-イリデン-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)プロピオン酸 [化合物210]
4-ピペリジン-4-イリデン-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸 [化合物211]
4-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)-1-メチルピペリジン [化合物212]
一般式(II)の4-(ピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン化合物、4-(ピペリジン-4-イリデン)-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン化合物、4-(ピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン化合物、4-(ピペリジン-4-イリデン)-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン化合物、4-(ピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン化合物及び4-(ピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン化合物の一般製法を以下に示す。一般式(II)の化合物は、一般式(III)の化合物のアルキル化反応、Ullmann反応又はMichael反応によって得られる。例えば、アルキル化反応は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウムブトキシド等の塩基存在下、アセトン、ベンゼン、DMF(ジメチルホルムアミド)等の溶媒中、室温から溶媒の沸点との間の好適な温度下で、ハロゲン化アルキル等を用いて行われる。
一般式(IX)の4-(ピペリジン-4-イリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン化合物は、一般式(X)の化合物のメチルエノールエーテルの加水分解反応とアルコールの脱水反応を同時に行うことにより得られる。この反応は塩酸等の無機酸又は有機酸を用いて、水、エタノール等の含水溶媒を用いて室温から沸点との間の温度で行うことができる。
融点は試料をガラスキャピラリーに入れ、ヤマトMP-21型融点測定器で測定した(温度計の補正は行っていない)。MSスペクトルはPOLARIS Q (Thermo Quest社) で測定した。1H-NMRはBruker ARX500型核磁気共鳴装置で測定し、ケミカルシフト値は内部標準として加えたTMS(δ= 0 ppm)を基準としてppmで表した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはクロマトグラフィー用シリカゲルBW-127ZH(富士シリシア化学)を用いて行った。薄層クロマトグラフィーはSilica gel F254(Merck、No.5715)を使用し、UVランプ及び5%リンモリブデン酸-エタノール発色試薬を用いて検出した。
4-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)-1-メチルピペリジン [化合物212]の製造
4-(9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)-1-メチルピペリジン (5.76 g, 19.5 mmol) のクロロホルム (50 mL) 溶液に、0℃で臭素 (1.0 mL, 19.5 mmol) を滴下した。室温で2時間かき混ぜた後、飽和重曹水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール = 9 : 1)で精製して、表題化合物を白色結晶として 5.6 g (91 %) 得た。
Mp. 141-142℃. MS (EI) : m/z 375 [M++2], 373 [M+]. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.90-2.79 (m, 13H), 3.18-3.22 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.98-7.30 (m, 4H).
塩酸 4-(2-シアノ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)-1-メチルピペリジン [化合物1]の製造
実施例1で得られた化合物 (5.0 g, 14.7 mmol) の DMF (25 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下にて、Zn(CN)2 (0.94 g, 8.8 mmol)、Pd2(dba)3 (0.61 g, 0.74 mmol)、DPPF (0.89 g, 1.8 mmol) を加え、80℃で一晩かき混ぜた。不溶物を濾去した後、濾液に飽和食塩水 (50 mL) を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール = 9 : 1)で精製し、得られた油状物を4 mol/L 塩化水素−ジオキサンで処理して、表題化合物を結晶として1.9 g (40 %) 得た。
塩酸 4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸 [化合物4]の製造
化合物1 (1.5 g, 4.2 mmol) のエタノール (10 mL) 溶液に 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (20 mL) を加え、加熱還流しながら一晩かき混ぜた。減圧下でエタノールを留去し、得られた残渣に 6 mol/L塩酸を加えて析出した結晶を濾取し水で十分に洗浄した。減圧下、五酸化リン上 50℃で乾燥して、表題化合物を0.96 g (67 %) 得た。
4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸エチル [化合物3]の製造
エタノール (10 mL) を0℃に冷却し、塩化チオニル (0.24 mL, 0.32 mmol) を滴下した。その溶液に化合物4 (100 mg, 0.29 mmol) を加え、室温で30分かき混ぜた後、2時間加熱還流した。放冷後、減圧下で溶媒を留去し、析出した結晶を濾別乾燥し、表題化合物を白色結晶として 107 mg (100%) 得た。
[4-(1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸エチル [化合物61]の製造
化合物3 (22.0 g, 59.9 mmol) のジクロロエタン (140 mL) 溶液にクロロ炭酸エチル (57 mL, 599 mmol) を加え、加熱還流しながら一晩かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製して、表題化合物を26.3 g (100%) 得た。
[4-(ピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸エチル [化合物62]の製造
化合物61 (10.5 g, 24.7 mmol) の酢酸 (90 mL) 溶液に 33 %臭化水素−酢酸溶液 (23 mL, 133.2 mmol) を加え、5時間加熱還流した。放冷後、減圧下にて溶媒を留去し、析出した結晶を濾別乾燥し、表題化合物を8.8 g (82 %) 得た。
{4-{1-[4-(4-t-ブチルフェニル)-4-オキソブチル]ピペリジン-4-イリデン}-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}カルボン酸エチル [化合物109]の製造
化合物62 (3.0 g, 6.9 mmol) の DMF (75 mL) 溶液にトリエチルアミン (2.1 mL, 15.1 mmol)、1-(4-tert-ブチルフェニル)-4-クロロブタン-1-オン (1.98 g, 8.3 mmol) を加え、80℃で21時間かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し表題化合物を 0.9 g (23 %) 得た。
臭化水素酸2-ブロモ-4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン [化合物2]の製造
4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン (3.0 g, 10.2 mmol) のクロロホルム (30 mL) 溶液に、0℃で臭素 (0.52 mL, 10.2 mmol) を滴下した。室温で2日間かき混ぜた後、飽和重曹水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール = 9 : 1)で精製して、表題化合物を白色結晶として 3.8 g (100%) 得た。
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル [化合物22]の製造
化合物2 (9.2 g, 24.5 mmol) の DMF (160 mL) 溶液に、トリエチルアミン (35.5 mL, 255 mmol)、アクリル酸エチル (26.8 mL, 246 mmol)、酢酸パラジウム (0.4 g, 1.8 mmol)、トリ(o-トルイル)ホスフィン (1.5 g, 5.0 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、80℃で一晩かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール = 9 : 1)で精製して、表題化合物を白色結晶として 7.6 g (79 %) 得た。
4-(6-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)-1-メチルピペリジンの製造
4-クロロ-N-メチルピペリジン (20 mL, 150 mmol) と金属マグネシウム (3.6 g, 150 mmol)、ジブロモエタン(0.1 mL)、THF (200 mL) から調製したグリニャール試薬に、6-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-オン (21.6 g, 100 mmol) を加えた。反応混合物を室温で2時間かき混ぜ、その溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタン (300 mL) に溶解しトリフルオロ酢酸 (77 mL, 1.0 mol) を加え、一晩かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し、飽和重曹水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル = 3 : 2)で精製して、表題化合物を16.2 g (81 %) 得た。
MS (EI) : m/z 378.0 [M++1]. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.09-2.77 (m, 11H), 4.85 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.81-7.45 (m, 5H).
塩酸 2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸 [化合物57]の製造
アルゴン雰囲気下にてヘキサメチルジシラザン (5.0 mL, 31.2 mmol) を氷冷し、1.6 mol/L ブチルリチウム−ヘキサン溶液 (19.5 mL, 31.2 mmol) を滴下した。30分攪拌後、その溶液にプロピオン酸-t-ブチル (2.1 g, 16.1 mmol) を滴下し30分攪拌した。さらに Pd(dba)2 (0.45 g, 0.8 mmol)、N, N'-(2,6-ジイソプロピルフェニル)ジヒドロイミダゾリウムクロリド (0.34 g, 0.8 mmol) を加えて10分かき混ぜた後、4-(6-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)-1-メチルピペリジン (3.0 g, 8.0 mmol) のトルエン (25 mL) 溶液を滴下した。室温で一晩かき混ぜた後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧下にて留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製した。精製した化合物をジオキサン (10 mL) に溶解し、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液 (12.5 mL, 50 mmol) を加え一晩かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し析出した結晶を濾取し、表題化合物を1.5 g (69 %) 得た。
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンの製造
9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オン (23.2 g, 108 mmol) のクロロホルム (300 mL) 溶液に臭素 (8.5 mL, 165 mmol) を滴下し、4時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和重曹、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、表題化合物を 22.0 g (69 %) 得た。
MS (EI) : m/z 294 [M++2], 292 [M+]. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.19 (s, 4H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.78-7.79 (m, 1H).
2,9,10-トリブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンの製造
実施例12で得られた化合物 (53.9 g, 184 mmol) のジクロロエタン (500 mL) 溶液に NBS (65.4 g, 367 mmol)、過酸化ベンゾイル (0.1 g, 0.5 mmol) を加え、4時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸カリウムを加え有機層を分離した。有機層をさらに飽和炭酸カリウム、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、表題化合物を 76.8 g (93 %) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.96 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.67-7.74 (m, 4H), 8.03-8.05 (m, 1H).
2-ブロモ-10-メトキシ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンの製造
実施例13で得られた化合物 (90.2 g, 200 mmol) のメタノール (1100 mL) 溶液を一晩加熱還流した。放冷後、さらに DBU (63.4 g, 417 mmol) を加えさらに一晩加熱還流した。反応混合物を放冷し、析出した結晶を濾別乾燥し、表題化合物を55.7 g, 173 mmol (2 steps, 87 %) 得た。
MS (EI) : m/z 322 [M++2], 320 [M+]. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.02 (s, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.61-7.62 (m, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 2H), 8.46-8.47 (m, 1H).
2-ブロモ-10-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オールの製造
4-クロロ-N-メチルピペリジン (2.7 mL, 20 mmol) と金属マグネシウム (0.49 g, 21 mmol)、ジブロモエタン(0.2 mL)、THF (20 mL) から調製したグリニャール試薬に、実施例14で得られた化合物 (4.27 g, 13.3 mmol) を加えた。反応混合物を室温で2時間かき混ぜ、その溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後に、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、表題化合物を2.8 g (50 %) 得た。
MS (EI) : m/z 422 [M++3], 420 [M++1]. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.41-0.43 (m, 1H), 0.77-0.87 (m, 2H), 1.18-1.52 (m, 3H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.64-2.66 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.72-7.73 (m, 1H).
[4-ヒドロキシ-10-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸エチルの製造
アルゴン雰囲気下にてヘキサメチルジシラザン (16.8 g, 104 mmol) を氷冷し、1.6 mol/L ブチルリチウム−ヘキサン溶液 (65 mL, 104 mmol) を滴下した。30分攪拌後、その溶液に酢酸エチル (5 mL, 51 mmol) を滴下し30分攪拌した。さらに Pd(dba)2 (1.5 g, 2.6 mmol)、N, N'-(2,6-ジイソプロピルフェニル)ジヒドロイミダゾリウムクロリド (1.1 g, 2.6 mmol) を加えて10分かき混ぜた後、実施例15で得られた化合物 (5.0 g, 12 mmol) のトルエン (100 mL) 溶液を滴下した。室温で一晩かき混ぜた後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧下にて留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、表題化合物を3.1 g (60 %) 得た。
MS (EI) : m/z 428 [M++1]. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.41-0.78 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30-1.83 (m, 5H), 1.99 (s, 3H), 2.50-2.63 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 5H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.68 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.10 (s,1H), 7.20-7.74 (m, 4H).
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸 [化合物87]の製造
実施例16で得られた化合物 (2.0 g, 4.7 mmol) のエタノール (24 mL) 溶液に塩酸 (8 mL) を加え、一晩加熱還流した。溶媒を留去後、残渣に水 (20 mL)、水酸化ナトリウム (0.8 g, 20 mmol) を加え、室温で一晩かき混ぜた。塩酸で液性を pH = 6.5 に調整し析出した結晶を濾別乾燥し、表題化合物を0.68 g (39 %) 得た。
(4-ヒドロキシフェニルスルファニル)酢酸エチルの製造
4-メルカプトフェノール (23.1 g, 183 mmol) の DMF (450 mL) 溶液にブロモ酢酸エチル (21.5 mL, 194 mmol)、炭酸カリウム (50.7 g, 367 mmol) を加え室温で一晩かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、表題化合物を 30.3 g (78 %) 得た。
MS (EI) : m/z 212 [M+]. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.60 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.72-6.74 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 2H), 9.64 (s, 1H).
3-(4-エトキシカルボニルメチルスルファニルフェノキシメチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルの製造
実施例18で得られた化合物 (28.1 g, 132 mmol) のDMF (300 mL) 溶液に3-ブロモメチルチオフェン-2-カルボン酸メチル (28.2 ml, 120 mmol)、炭酸カリウム (36.6 g, 264 mmol) を加え室温で一晩かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、表題化合物を 35.1 g (80 %) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.96-7.38 (m, 5H), 7.89-7.90 (m, 1H).
3-(4-カルボキシメチルスルファニルフェノキシメチル)チオフェン-2-カルボン酸の製造
実施例19で得られた化合物 (35.1 g, 96 mmol) のメタノール (250 mL) 溶液に水酸化ナトリウム (19.2 g, 480 mmol) 水溶液を加え2時間加熱還流した。放冷後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水を加えた。溶液を塩酸を用い中和し、析出した結晶を濾別乾燥し、表題化合物を 30.0 g (97 %) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.64 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.94-7.36 (m, 5H), 7.79-7.80 (m, 1H), 13.04 (brs, 2H).
(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル)酢酸の製造
実施例20で得られた化合物 (29.0 g, 89 mmol) のジクロロエタン (300 mL) 溶液に無水トリフルオロ酢酸 (28.0 mL, 201 mmol) を加え 60℃で一晩かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水を加えた。析出した結晶を濾別乾燥し、表題化合物を 26.7 g (98 %) 得た。
MS (EI) : m/z 307 [M++1]. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.81 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.20-8.10 (m, 5H), 12.78 (brs, 1H).
(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル)酢酸メチルの製造
実施例21で得られた化合物 (26.1 g, 85 mmol) のDMF (200 mL) 溶液にヨウ化メチル (6.5 mL, 104 mmol)、炭酸水素カリウム (17.0 g, 170 mmol) を加え室温で一晩かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、表題化合物を 24.0 g (88 %) 得た。
MS (EI) : m/z 320 [M+]. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.64 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H),7.63-7.66 (m, 1H), 7.97-8.10 (m, 2H).
[4-ヒドロキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル]酢酸メチルの製造
マグネシウム (2.8 g, 116 mmol)、4-クロロ-1-メチルピペリジン (15.5 mL, 116 mmol)、THF (180 mL) より調製したグリニヤール試薬を氷冷し、実施例22で得られた化合物 (18.5 g, 58 mmol) の THF (120 mL) 溶液を滴下した。30分反応させた後、飽和塩化アンモニウムを加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製し、表題化合物を 4.4 g (18 %) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.78-0.80 (m, 1H), 1.34-1.64 (m, 5H), 2.05 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.80-3.87 (m, 2H), 4.74 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.70-6.71 (m, 1H), 7.09-7.48 (m, 4H).
[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル]酢酸メチルの製造
実施例23で得られた化合物 (5.7 g, 14 mmol) のジクロロメタン溶液にトリフルオロ酢酸 (10 mL) を加え、室温で一晩かき混ぜた。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製し遊離の化合物を得た後、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン (8.0 mL, 32 mmol) を加え、1時間かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え結晶化させた。析出した結晶を濾別乾燥し、表題化合物を 4.1 g (69 %) 得た。
Mp. 210-212 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.36-3.60 (m, 11H), 3.60 (s, 3H), 3.81-3.93 (m, 2H), 4.87 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.85-7.53 (m, 5H), 10.67 (brs, 1H).
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル]酢酸 [化合物172] の製造
実施例24で得られた化合物 (2.9 g, 6.7 mmol) のエタノール (40 mL) 溶液に水酸化ナトリウム (1.4 g, 680 mmol) 水溶液を加え、2時間加熱還流した。放冷後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水を加え、塩酸で中和した。析出した結晶を濾別乾燥し表題化合物を 1.3 g (50 %) 得た。
塩酸 4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸 1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル [化合物176] の製造
化合物4 (3.0 g, 8.84 mmol) の DMF (50 mL) 溶液にトリエチルアミン (6.2 mL, 44.2 mmol)、ヨウ化カリウム (4.4 g, 26.5 mmol)、炭酸1-クロロエチルシクロヘキシル (2.2 g, 10.6 mmol) を加え80℃で一晩かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製した。得られた遊離のアミノ酸をジオキサン (20 mL) に溶解し、4 mol/L 塩化水素−ジオキサンを加え1時間かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し、エーテルを加え塩酸塩を結晶化させた。結晶を濾別乾燥し、表題化合物を 1.8 g (2 steps 37 %) 得た。
4-(2-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)-1-メチル-ピペリジンの製造
1-メチル-4-(10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)ピペリジン(19.3 g, 65.0 mmol) のクロロホルム (300 mL) 溶液に、0℃で臭素 (5 mL, 98 mmol) を滴下した。0℃で2時間かき混ぜた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール = 9 : 1)で精製した。石油エーテルから結晶化して表題化合物を 11.2 g (46 %) 得た。
Mp. 101-103 ℃. 1H-NMR (CDCl3) 2.10-2.71 (m, 11H), 4.76 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.08-7.12 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 1H).
[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸t-ブチルエステルの製造
アルゴン雰囲気下、ヘキサメチルジシラザン (11.97 g, 74.2 mmol) を氷冷し、1.6 mol/L n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液 (46.6 mL, 74.6 mmol) を滴下した。その溶液に酢酸t-ブチル (4.9 mL, 36.7 mmol) を滴下し30分間かき混ぜた。Pd(dba)2 (1.05 g, 1.8 mmol) 、N,N'-(2,6-ジイソプロピルフェニル)ジヒドロイミダゾリウムクロリド (0.80 g, 1.9 mmol) 、実施例27で得られた化合物 (7.0 g, 18.6 mmol) を加え、混合物を室温まで昇温し、一晩かき混ぜた。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下にて留去し残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 9:1)で精製して表題化合物を油状物として3.30 g (43 %) 得た。
MS (EI) : m/z 412 [M++1]. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (s, 9H), 2.11-2.28 (m, 6H), 2.39-2.57 (m, 3H), 2.68-2.74 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.76 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.05-7.10 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H).
塩酸 [4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸 [化合物58]の製造
実施例28で得られた化合物 (2.21 g, 5.4 mmol) のジオキサン (30 mL) 溶液に、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液 (10 mL, 塩化水素 40 mmol相当) を加え、40℃で8時間かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し析出した結晶をろ取して表題化合物を0.5当量のジオキサンを含む結晶として1.70 g (81 %) 得た。
{4-[1-(4-オキソペンチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチルエステルの製造
(4-ピペリジン-4-イリデン-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸メチル (2.50 g, 7.0 mmol) 、無水炭酸カリウム (2.15 g, 15.6 mmol) 、ヨウ化カリウム (1.41 g, 8.5 mmol) の DMF (50 mL) 溶液に5-クロロ-2-ペンタノン (2.4 mL, 20.9 mmol) を加え 80℃で一晩かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール = 19:1)で精製して表題化合物を油状物として 2.40 g (78 %) 得た。
MS (EI) : m/z 439 [M+]. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63 (tt, J = 7.1 ,7.1 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.17-2.33 (m, 5H), 2.36-2.47 (m, 3H), 2.49-2.61 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.61 and 3.65 (ABq, J = 15.7 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
{4-[1-(4-オキソペンチル)ピペリジン-4-イリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸 [化合物170]の製造
実施例30で得られた化合物(2.40 g, 5.5 mmol)のエタノール(20 mL)溶液に 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(5 mL, 水酸化ナトリウム 10 mmol 相当)を加え室温で2時間かき混ぜた。溶媒を留去後、残渣に水を加え、その水溶液を希塩酸で pH = 7 に調整した。析出した結晶をろ別乾燥して表題化合物を 1.30 g(56 %)得た。
塩酸 2-メチル-2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル]プロピオン酸[化合物190]の製造
塩酸 2-メチル-2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イルスルファニル]プロピオン酸メチル[化合物189] (0.88 g, 1.8 mmol)のエタノール (20 mL)溶液に水酸化ナトリウム (0.82 g, 20.6 mol)の水 (10 mL) 溶液を加え6時間加熱還流した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣を水に溶解し希塩酸で中和したて析出した結晶をろ別乾燥し、表題化合物を結晶として 0.67 g (72 %) 得た。
4-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チア-ベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルの製造
実施例1で得られた化合物 (21.0 g, 56 mmol) のトルエン (200 mL) 溶液に、クロロ炭酸エチル (32 mL, 336 mmol) を加え6時間加熱還流した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応混合物を加え有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 19 : 1)で精製して表題化合物を油状物として 15.0 g (62%) 得た。
MS (EI) : m/z 433 [M++2], 431 [M+]. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.10-2.23 (m, 2H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.68-2.83 (m, 2H), 2.92-3.26 (m, 4H), 3.52-3.78 (m, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.02-7.13 (m, 1H), 7.16-7.36 (m, 3H).
4-[2-(2-エトキシカルボニルビニル)-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン]ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルの製造
実施例33で得られた化合物 (8.80 g, 17.0 mmol) のDMF (50 mL) 溶液にアルゴン気流下にてアクリル酸エチル (18.5 mL, 170 mmol) 、トリエチルアミン (24 mL, 170 mmol) 、酢酸パラジウム (0.3 g, 1.3 mmol) 及びトリ(o-トルイル)ホスフィン (2.0 g, 6.6 mmol) を加え80℃で一晩かき混ぜた。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル = 9 : 1)で精製して表題化合物を油状物として 6.1 g (79 %) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.11-2.16 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.96-3.14 (m, 1H), 3.20-3.32 (m, 3H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.15 (m, 2H), 6.06 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
4-[2-(2-エトキシカルボニルエチル)-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン]ピペリジン-1-カルボン酸-t-ブチルエステルの製造
実施例34で得られた化合物 (6.10 g, 13.5 mmol) の酢酸 (50 mL) 溶液に30 %の臭化水素−酢酸溶液 (3.8 mL, 臭化水素 67.5 mmol相当) を加え、120℃で4時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をエタール (50 mL) に溶かし、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (14 mL, 水酸化ナトリウム 28 mmol相当) を加え、室温で3時間かき混ぜた。溶媒を留去後、残渣に水を加え、その水溶液を希塩酸で pH = 7 に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下にて溶媒を留去した後、残渣のジクロロメタン (50 mL) 溶液にジ-t-ブチルジカーボネート (3.0 g, 13.7 mmol) を加え、室温で3時間かき混ぜた。水を加え有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣のDMF (50 mL) 溶液に炭酸水素カリウム (4.0 g, 40.5 mmol) 及びヨウ化エチル (1.1 mL, 13.5 mmol) を加え室温で一晩かき混ぜた。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出して有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 19:1)で精製して表題化合物を油状物として 2.9 g (45 %) 得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.08-2.14 (m, 1H), 2.20-28 (m, 1H), 2.30-2.36 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84-3.01 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.56-3.70 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.76 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H).
3-(4-ピペリジン-4-イリデン-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)プロピオン酸エチルエステルの製造
実施例35で得られた化合物 (2.9 g, 6.0 mmol) のジオキサン (30 mL) 溶液に塩化水素−ジオキサン (7.5 mL, 塩化水素 30 mmol相当) を加え室温で5時間かき混ぜた。減圧下にて溶媒を留去して、残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール = 19 : 1)で精製して表題化合物を油状物として 2.0 g (88 %) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.82-1.89 (m, 1H), 2.03-2.10 (m, 1H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.26-2.32 (m, 1H), 2.44-2.58 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.70-2.82 (m, 1H), 3.02 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.65-3.74 (m, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H).
3-(4-ピペリジン-4-イリデン-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)プロピオン酸[化合物209]の製造
実施例36で得られた化合物 (2.0 g, 5.3 mmol) のエタノール (30 mL) 溶液に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL, 水酸化ナトリウム 20 mmol 相当) を加え室温で2時間かき混ぜた。溶媒を留去後、残渣に水を加え、希塩酸で pH = 7 に調整した。析出した結晶をろ別乾燥して表題化合物を 1.1 g (59 %) 得た。
In vitroヒトヒスタミンH1受容体結合実験
リコンビナントヒトヒスタミンH1受容体プラスミド(インビトロジェン社にて作製)はLipofectamine2000(インビトロジェン社製)を用いてHEK293A細胞へトランスフェクトした。ヒトヒスタミンH1受容体安定発現細胞はジェネティシン(Geneticin、インビトロジェン社製)を用いて選別した。細胞は10%ウシ胎仔血清、0.1 mmol/L MEM Non-Essential Amino Acids Solution、2 mmol/L L-グルタミン及び0.7 mg/mL ジェネティシンを含むDulbecco's Modified Eagle Mediumを用いて、37℃の5% CO2インキュベーターで培養を続けた。ヒトヒスタミンH1受容体安定発現細胞は0.1%牛血清アルブミンを含む50 mmol/L Tris-HCl(pH 7.5)(以下、緩衝液)を用いて3×106個/mLとなるように調製し、細胞標本とした。96ウェルプレートの各ウェルに50 μLの緩衝液、50 μLの種々の濃度の被験物質溶液及び50 μLの[3H]ピリラミン溶液(最終濃度3 nmol/L)を添加して攪拌した後、100 μLの細胞標本(3×105個/ウェル)を加えて反応を開始した。
結果の一例を表18に示す。ただし、化合物63、化合物64、化合物104、化合物112及び化合物122は本発明化合物には該当しないため、参考化合物である。本発明化合物はIn vitroヒトヒスタミンH1受容体結合実験において、非常に強力な活性を示した。
ラットヒスタミン誘発血管透過性亢進反応(in vivo 抗ヒスタミン作用)
180 gのSD系雄性ラット(SPF)を、温度22℃、湿度55%及び1日12時間(明期午前8時〜午後8時)の人工照明を設定した環境下で、固形飼料及び水道水を自由に摂取させて1週間以上予備飼育し、一夜絶食させて実験に使用した。ヒスタミン・2塩酸塩(以下、ヒスタミン)及びエバンスブルーは、使用時に生理食塩液に溶解して用いた。被験物質は注射用水で溶解又は 0.5 % カルボキシメチルセルロースナトリウムに懸濁し、ラットに経口投与(投与容量 5 mL/kg 体重)した。投与1時間後、エーテル麻酔下にて電気バリカンで剪毛したラットの背部に生理食塩液及びヒスタミン溶液(20μg/0.05 mL/箇所)をそれぞれ2ヶ所ずつ皮内に注射した。0.5% エバンスブルー生理食塩溶液(1 mL/200 g 体重)はヒスタミンの皮内注射直前に尾静脈内に注入した。
結果の一例を表19に示す。本発明化合物はラットヒスタミン誘発血管透過性亢進反応において、非常に強力な拮抗活性を示した。
マウス脳内H1受容体占有率(ex vivo)
6週齢のICR系雄性マウスを、温度22℃、湿度55%及び1日12時間の人工照明を設定した環境化で、固形飼料及び水道水を自由に摂取させて1週間以上予備飼育し、一夜絶食させて実験に使用した。被験物質は注射用水に溶解するか、又は 0.5 % カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁して、マウスに経口投与(投与容量 0.1 mL/10g 体重)した。経口投与1時間後に断頭し、すみやかに小脳及び延髄を除く全脳を摘出した。摘出した脳組織は、氷冷した 50 mmol/L リン酸緩衝生理食塩液(pH7.4、100 mg/1.9 mL)中でポリトロン(Kinematica社製)を用いてホモジナイズした。
Claims (15)
- 下記一般式(I)で表されるピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
(a)アクリル酸(アルキルエステルを含む)、
(b)アルキルカルボニル又はアミノカルボニルで置換されていてもよいアミノアルキル、
(c)ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルキル、
(d)ヒドロキシ、アルコキシ又はシクロヘキシルオキシカルボニルオキシアルコキシで置換されているカルボニル、
(e)アルコキシカルボニルアミノ、
(f)アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル及びアルキル(ハロゲン、チオール、ピペリジノ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又は1若しくは2のヒドロキシで置換されていてもよい)から選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニル、
R2は下記(g)乃至(k)から選択される置換基又は水素を表し、
(g)アクリル酸(アルキルエステルを含む)、
(h)ヒドロキシ又はアルコキシ(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシで置換されていてもよい)で置換されているカルボニルアルキル、
(i)ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニル、
(j)ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルコキシ、
(k)ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルキルスルファニル、
R 3は下記(l)乃至(p)から選択される置換基又は水素を表し、
(l)カルボキシ、シアノ、ピロリジル、ピペリジノ、アルコキシ、アルキルスルファニル又は1若しくは2のヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、
(m)アルキル又はアルコキシで置換されているカルボニル、
(n)ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルコキシアルキル、
(o)アルキル、アルコキシ又はアルキルフェニルで置換されているカルボニルアルキル、
(p)アミノカルボニル又はアルカンスルホニルで置換されているアミノアルキル、
上記R1及びR2のいずれか一方は水素以外の置換基を表し、Aは無置換であるか又はオキソを表し、Bは炭素又は酸素を表し、X及びYはいずれか一方が炭素で他方が硫黄を表し、破線部分は単結合又は二重結合を表す。〕 - Aが無置換である請求項1記載のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R1又はR2の一方がヒドロキシで置換されているカルボニルアルキルで他方が水素である請求項2記載のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R1がヒドロキシで置換されているカルボニルアルキルである請求項3記載のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R2がヒドロキシで置換されているカルボニルアルキルである請求項3記載のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R1が水素でR2がヒドロキシで置換されているカルボニルアルキルスルファニルである請求項2記載のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- Bが炭素である請求項2乃至6のいずれか一項記載のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- Bが酸素である請求項2乃至6のいずれか一項記載のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R3が水素である請求項2乃至8のいずれか一項記載のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R3が無置換のアルキルである請求項2乃至8のいずれか一項記載のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R3がアルキルカルボニルアルキルである請求項2乃至8のいずれか一項記載のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- [4−(1−メチルピペリジン−4−イリデン)−4,10−ジヒドロ−9−オキサ−3−チアベンゾ[f]アズレン−2−イル]酢酸、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- {4−[1−(4−オキソペンチル)ピペリジン−4−イリデン]−4,10−ジヒドロ−9−オキサ−3−チアベンゾ[f]アズレン−6−イル}酢酸、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- 2−メチル−2−[4−(1−メチルピペリジン−4−イリデン)−4,10−ジヒドロ−9−オキサ−3−チアベンゾ[f]アズレン−6−イルスルファニル]プロピオン酸、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- 3−(4−ピペリジン−4−イリデン−4H−1−チアベンゾ[f]アズレン−2−イル)プロピオン酸、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
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