JPH01104069A - １−［（２−ピリミジニアル）アミノアルキル］ピペリジン類、その製造方法およびその医薬への応用 - Google Patents

１−［（２−ピリミジニアル）アミノアルキル］ピペリジン類、その製造方法およびその医薬への応用

Info

Publication number
JPH01104069A
JPH01104069A JP63227371A JP22737188A JPH01104069A JP H01104069 A JPH01104069 A JP H01104069A JP 63227371 A JP63227371 A JP 63227371A JP 22737188 A JP22737188 A JP 22737188A JP H01104069 A JPH01104069 A JP H01104069A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
group
mixture
mol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP63227371A
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Manoury
フィリップ・マヌリ
Alfred Saarmets
アルフレッド・サルメット
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo SA filed Critical Synthelabo SA
Publication of JPH01104069A publication Critical patent/JPH01104069A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ピペリジンのピリミジニルアミン誘導体類、
その製造方法およびその医薬への応用に関するものであ
る。
本発明の化合物は、式（Ｉ）： ［式中、Ｘは（ｃ　Ｈｔ）ｔ、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ３
−Ｃ０基を表わし、ＹはＣＨ＝ＣＨ基またはイオウ原子
を表わし、ｎは２．３または４てあり、Ｒ１は水素また
はハロゲン原子であり、Ｒ２は水素原子または（Ｃ＋−
）アルキル基であり、Ｒ３は水素原子またはヒドロキシ
基である］ で示される。
式（１）で示される化合物と薬学的に許容し得る酸で形
成された塩も、本発明の一部を構成する。
本発明によると、式（１）で示される化合物は、以下の
反応式Ｉに従って製造することができる。
＼７／ 只 ［式中、Ｘは（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ２−
Ｃ○基を表わし、ＹはＣＨ＝ＣＨ基またはイオウ原子を
表わし、ｎは２．３または４であり、Ｒ１は水素または
ハロゲン原子であり、Ｒ２は水素原子または（Ｃ，、）
アルキル基であり、Ｒ３は水素原子またはヒドロキシ基
であり、Ｚは脱離基であり、Ｒはフタルイミド基または
Ｎ　（Ａ　１ｋ）（Ｔ　ｒ）基（ここに、Ａｌｋは（Ｃ
、−、）アルキルであり、Ｔｒはトリチルである）であ
る］ 即ち、式（ｎ）で示される化合物と式：Ｒ（ＣＨ７）ｎ
Ｚ で示される化合物を、メチルイソブチルケトンのような
溶媒中、８０〜１３０°Ｃの温度で反応させ、次いで、
得られた式（ＩＩＩ）で示される化合物とヒドラジンを
反応させて式（Ｖ）で示される化合物を得るか、または
得られた式（Ｉｔ／）で示される化合物を加水分解して
式（Ｖｌ）で示される化合物を得、最後に、この式（Ｖ
）または式（Ｖｌ）の化合物と式（■）で示される化合
物を、メチルイソブチルケトンまたはトルエンのような
溶媒中、８０〜１３０’Ｃの温度で反応させて、式（Ｉ
）で示される化合物を得る。
Ｒ２がメチルである時、本発明方法の変法は、式（Ｖ）
で示される化合物と無水トリフルオロ酢酸：（ＣＦ　３
Ｃ○）ｔｏを反応させて式（■）で示される化合物に変
換し、これをヨウ化メチルと反応させて式（Ｖｌ）で示
される化合物に変換することからなる。
出発物質である式（ＩＩ）の化合物は、文献に記載され
ているか、または以下の反応式２に従って文献記載の化
合物から得られる。
（以下余白） 式：　Ｚ　　（ＣＨ２）ｎ　　Ｎ（ＣＨｓ）０リチル）
で示される化合物は、ビリモリアおよびルイス（Ｊ、Ｄ
。
Ｂ　ｉｌｌｉｍｏｒｉａ　ａｎｄ　Ｋ、　Ｏ，Ｌｅｗｉ
ｓ）によってＪ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、１４０４（１
９６８）に記載されている。
以下に実施例を挙げ、本発明の詳細な説明する。
ＩＲおよびＮＭＲスペクトルによって化合物の購造を確
認した。
実施例１　４−（１０，１１−ジヒドロ−３−フルオロ
−５Ｈ−ジベン７’　［ａ、　ｄ］シクロへブテン−５
−イリデン）−１−＋２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピ
リミジニル）アミノコエチル）ピペリジン１．１．　１
０，１．１−ジヒドロ−３−フルオロ−５−（１−メチ
ル−４−ピペリジル）−５旦−ジベン７’　［ａ、　ｄ
］シクロへブテン−５−オール微細に粉砕されたマグネ
シウム（４０９，１，６５モル）を含有している４１２
の反応器に、マグネシウムが十分覆われるまでテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）を入れ、ヨウ素の結晶、次いで純
粋な４−クロロ−１−メチルピペリジン（２〜３Ｍのを
入れる。活発な反応が起こったら撹拌を開始し、ＴＨＥ
に溶解した４−クロロ−１−メチルピペリジン（２１０
ｇ；　　１．５７モル；Ｔ［（Ｆ２００ｚのを、ＴＨＦ
の還流が維持されるような速度で加える。添加が終了し
たらＴＨＦ５００ｉＩ２を加え、還流を２時間続ける。
次いで、反応混合物を５°Ｃに冷却する。次に、ｔｏ、
ｔｔ−ジヒドロ−３−フルオロ−５！ｉ−ジベンゾ［ａ
、ｄ］シクロへブテン−５−オン（１７５９；　０．７
７５モル、ＴＨＦ７５０！１の（英国特許出願第２．１
３’２，６１８号）の溶液を滴下し、その後、混合物を
徐々に室温に戻し、室温で２時間撹拌を続ける。次いで
、反応器を冷却混合物（−１０’Ｃ）中に入れ、飽和塩
化アンモニウム水溶液（１９０ＩＩ＋のを徐々に添加す
ることによって、得られたマグネシウム誘導体を加水分
解し、混合物を室温で１時間撹拌し、濾過してＴＨＦで
洗浄し、濾液を蒸発乾固する。得られた油状物を塩化メ
チレンにとり、この混合物を水洗し、乾燥し、蒸発させ
、残留した油状物をエーテル（５００１Ｚ１２）に再溶
解してエーテル性塩化水素（５００ｕＣ；４モル／のを
滴下し、混合物を室温で１時間撹拌し、沈澱した生成物
をｄｇ過し、エーテル、次いで水、次いで再びエーテル
でｚｔ浄する。得られた塩酸塩を水酸化ナトリウム水溶
液（１０００ｕＱ；　２．５モル／Ｃ）に加える。生成
した塩基を塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、乾
燥し、蒸発させ、生成物をヘキサン中で結晶化させる。
生成物をインプロパ／−ル中で再結晶させる：Ｍ、ｐ、
１７５℃。
１．２．　１０．１１−ジヒドロ−３−フルオロ−５−
（１−シア／−４−ピペリジル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ
、　ｄ］シクロへブテン−５−オール十分乾燥させたベ
ンゼン（１０００ｘのに臭化シアン（３０ｙ；　０．２
８モル）を入れた溶液に、前工程で得た生成物（８３９
；０１２６モル）を粉末用ろうとを使用して少量ずつ加
え、次いで、反応混合物を室温で１０時間撹拌する。ベ
ンゼンを留去し、得られた粗生成物（ｍ、ｐ、　２５０
°Ｃ）をこれ以上処理せずに次工程で使用する。
１．３．　４−（１０，１１−ジヒドロ−３−フルオロ
−５旦−ジベン”ｌ　［ａ、　ｄ］シクロへブテン−５
−イリデン）ピペリジン 上の粗製シアナミド（８６ｇ；０２２５６モル）を酢酸
水溶液（酢酸２ａ、水１．５のに懸濁させた後、濃塩酸
２６０ｊ１１２を滴下し、次いで混合物を還流温度で１
０時間加熱する（８０°Ｃて溶液に変化）。混合物を減
圧下で２分の１容量に濃縮し、冷蔵庫で２時間放置し、
濾過し、水およびエーテルで洗浄して乾燥させる。生成
物を白色の塩酸塩の形態で得る：Ｍ、ｐ、３４０°ｃ１
塩基；Ｍ、ｐ、１０５℃。
１．４．　４−（１０，１１−ジヒドロ−３−フルオロ
−５旦−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロへブテン−５＝イリ
デン）−１−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルコピベ
リジン メチルイソブチルケトン（ＭｉＢＫ）３０ｍαに４−（
１０，１１−ジヒドロ−３−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ、　ｄ］シクロへブテン−５−イリデン）ピペリジ
ン（５ｙ；　０．０１７モル）および２’−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（トリフェニルメチル）アミノコニチルヨーダ
イト（７，３９：　０．０１７モル）を入れた混合物を
還流温度に加熱する。この温度で炭酸カリウム（４，７
９；　０．０３４モル）を−度に加え、次いで、この混
合物をアルゴン雰囲気下、還流温度で１０時間加熱する
。混合物を冷却し、濾過し、蒸発乾固する。次に、残留
した油状物を塩化メチレンにとり、この混合物を水およ
び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸
発乾固する。得られた油状物にＩＮ塩酸１００＋＋＋Ｃ
を加え、次いで混合物を室温で５時間撹拌する。トリチ
ルメタノールを濾過によって分離し、母液を２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液で中和し、塩化メチレンを使用して生
成物を抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させる。得られた油状物をこれ以上精製せずに次工程
で使用する。
１．５．　４−（ｌ　０，１１−ジヒドロ−３−フルオ
ロ−５旦−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロ＼ブテン−５−イ
リデン）−１１２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリミジ
ニル）アミノコエチル）ピペリジンＭｉＢＫ２５ｉ１２
に前工程で得た化合物（４，７ｙ；０４０１３５モル）
および２−クロロピリミジン（１，７９：　０．０１４
８モル）を入れた混合物を、還流温度に加熱する。この
温度で炭酸水素ナトＩＪウム（２，５９；　０．０３モ
ル）を−度に加え、混合物をアルゴン雰囲気下、還流温
度で８時間加熱する。
混合物を濾過し、不溶性無機物質を塩化メチレンで洗浄
し、混合物を蒸発乾固させる。残留した油状物をメルク
シリカ６０でクロマトグラフ（溶離剤：塩化メチレン／
アセトン（５０１５０、ｖ／ｖ）混合物）する。生成物
を含有するフラクションから溶媒を留去する。得られた
粗製塩基の酢酸エチル溶液に、アルコール溶液の形の理
論量のマレイン酸を加える。−夜放置後、得られた所望
の生成物のマレイン酸塩を濾過する。
結晶化した生成物は、塩基１モル当たりマレイン酸１．
５％／ｌ／を含有しティる：Ｍ、ｐ、１３５°ｃ０実施
例２　４−（３−フルオロ−５且−ジベンゾ［ａ、　ｄ
］シクロへブテン−５−イリデン）−１”＋２−［Ｎ−
メチル−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノコエチル）ピ
ペリジン ２．１．　３−フルオロ−５−（１−メチル−４−ピペ
リジル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、　ｄ］シクロヘブテン
−５−オール 実施例１．１．に記載の方法に従い、３−フルオロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロへブテン−５−オン（英
国特許出願第２，１３２．６１８号）からこの化合物を
製造する：Ｍ、ｐ、３００°Ｃく塩酸塩）。
２．２．　３−フルオロ−５−（ｌ−シアノ−４−ピペ
リジル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄｌシクロヘプテン−
５−オール 上の２，１．の化合物を出発物質とし、実施例１゜２、
の製造法を使用してこの化合物を得る：Ｍ、ｐ。
２８０’Ｃ０ ２，３，４−（３−フルオロ−５！ｉ−ジベンゾ［ａ、
ｄ］シクロへブテン−５−イリデン）ピペリジン上の２
．２．のシアナミドを、実施例１．３．に記載の条件下
で加水分解する：　Ｍ、ｐ、＞３００’Ｃ（塩酸塩）、
叱ｐ、　ｌ　６１°Ｃ（塩基）。
２．４．　　ｔ−（３−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ
、　ｄ］シクロへブテン−５−イリデン）−１−［２−
（Ｎ−メチルアミノ）エチルコピベリジン実施例１，４
．に記載の化合物の製造のために使用した方法に従い、
４−（３−フルオロ−５比−ジベンゾ［ａ、、　ｄ］シ
クロへブテン−５−イリデン）ピペリジン（２，５ｇ；
　０．００８５モル）から、この化合物を製造する。こ
の化合物を、これ以上処理せずに次工程で使用する。
２．５．　４−（３−フルオロ−５８−ジベンゾ［ａ、
　ｄ］シクロ−・ブテン−５−イリデン’）−１−（２
−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミン）エ
チル）ピペリジン 上の２．４．の化合物（２９；　０．００５７モル）お
よび２−クロロピリミジン（０，７ｇ；　０．０６１モ
ル）を出発物質とし、実施例１．５．の誘導体のために
記載したアルキル化法に従って、所望の化合物を塩基形
態で得る。マレイン酸塩を製造する二Ｍ、ｐ、１８４°
ｃ。
実施例３　４−（５８−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプ
テン−５−イリデン）−１−（２−［Ｎ−（２−ピリミ
ジニル）アミノコエチル）ピペリジン３．１．　４−（
５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シク０ヘプテン−５−イリデ
ン）−’１−［２−（１，３−ジオキソ−２−イソイン
ドリニル）エチルコピペリジンメチルイソブチルケトン
（２００ｍ１２）にフルシブ口へブタジン［エンゲルハ
ート等（Ｅ　ｎｇｅｌｈａｒｄｔ　ｅｔａｌ、、Ｊ、Ｍ
ｅｄ、Ｃｈｅｍ、８，８２９（１９６５）］（Ｊｏ９；
　０．０３６モル）および２−（２−ブロモエチル）−
１”、３−ジオキシイソインドール（９，９ｙ；０．０
３９モル）を入れた混合物を還流温度にする。還流温度
で１０分間撹拌した後、炭酸カリウム（１１９；　０．
０８モル）を−度に加える。還流を８時間続け、混合物
を濾過し、蒸発させ、得られた粗生成物を、メタノール
中で再結晶させることによって精製する。所望の生成物
は、この方法で塩基形態で単離される：Ｍ、ｐ、１９０
℃。
３．２、４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ、　ｄ］シクロへブ
テン−５−イリデン）−１−（２−アミノエチル）ピペ
リジン ヒドラジンのメタノール溶液（２５０ｍ＋２；　　１．
４モル／のを、上の３．１．の化合物（２６ｇ；　０．
０５９モル）のメタノール（２５０ｕｉ２）中懸濁液に
滴下し、次いで、この混合物を室温で８時間撹拌する。
これを蒸発乾固（メタノール２５０ｆｆ１２で３回共蒸
発）し、次いで、得られた混合物を塩化メチレンにとっ
てこの混合物を濾過し、母液を２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、得られ
た生成物をペンタン中で結晶化させる：Ｍ、ｐ、１０２
°Ｃ（塩基）。
３．３．　４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ＋　ｄ］シクロへ
ブテン−５−イリデン）−１−＋２−［Ｎ−（２−ピリ
ミジニル）アミノコエチル）ピペリジン３．２．の化合
物（１，３９；　０．００４モル）と２−クロロピリミ
ジン（０，５９；　０．００４モル）の混合物をメチル
イソブチルケトン（１０ｉＣ）中で還流温度にし、１０
分後、重炭酸ナトリウム（０，４ｙ；０．００５モル）
を加える。還流を２０時間維持する。この混合物を濾過
し、溶媒を留去し、残留油状物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（メルクＳｉｎ、４Ｑ、溶離剤：塩化メチレン
／メタノール（９／　１．　ｖ／ｖ））に付す。蒸発さ
せた後、粗製塩基を得、そのマレイン酸塩を製造し、酢
酸エチル中で再結晶させる：Ｍ、ｐ、１９８°Ｃ０実施
例４　４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ、　ｄ］コシクロブテ
ン−５−イリデン）−１−（２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（
２−ピリミジニル）アミノコエチル）ピペリジンおよび
そのマレイン酸塩 ４．１．　４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］コシクロブ
テン−５−イリデン）−１−［２−（Ｎ−メチルアミノ
）エチルコピペリジン ＭｉＢＫ５（Ｍ（！にノルジプロへブタジン（６，８９
；　００２５モル）および２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ト
リフェニルメチル）アミ／コニチルヨウシト（１０゜１
６ｇ；　０．０２５モル）入れた混合物を還流温度にす
る。次いで、炭酸カリウム（６，８９；　０．０５０モ
ル）を−度に加え、混合物をアルコン雰囲気下、還流温
度で１０時間加熱する。放冷後、この混合物を濾過し、
濾液を蒸発乾固する。得られた油状物を、シュウ酸（３
９；　０．０３３モル）を含有しているメタノールに溶
解する。溶液を蒸発乾固し、残留物を酢酸水溶液（１０
０ｍＮ；９０％）にとり、この混合物を３０分間還流さ
せ、２分の１容量に濃縮して冷蔵庫で放置する。結晶化
したシュウ酸塩を濾過し、乾燥させる：　Ｍ、ｐ、　２
０５°Ｃ（分解）。
４．２．　４−（５比−ジベンゾ［ａ、　ｄコシクロへ
ブテン−５−イリデン）−１＋２　　［Ｎ−（２−ピリ
ミジニル）アミノコエチル）ピペリジンおよびそのマレ
イン酸塩 ＭｉＢＫｌｏｍ（２に前工程４．１．で得た化合物（２
゜１ｇ；　０．００６モル）および２−クロロピリミジ
ン（０，８９；　０．００７モル）を入れた混合物を還
流温度にする。１０分間還流させた後、重炭酸ナトリウ
ム（Ｌ９：　　ｏ、ｏＯ１２モル）を加え、還流を４時
間続ける。混合物を濾過し、蒸発乾固し、残留物を塩化
メチレンにとり、得られた混合物を水および食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。得られ
た油状物をインプロパ／−ルに溶解し、次いで、メタノ
ール１０７１Ｑに溶解したマレイン酸０．７９を加える
。この混合物を３分の２に濃縮し、８時間放置する。結
晶化した生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下４
０°Ｃで乾燥させる。マレイン酸塩を得る：Ｍ、ｐ、１
７９℃。
実施例５　４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］コシクロブ
テン−５−イリデン）−１−＋３−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−ピリミジニル）アミノプロピル）ピペリジン ５．１．　４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ、　ｄ］コシクロ
ブテン−５−イリデン）−１−［３−（１，３−ジオキ
ソ−２−イソインドリニル）プロピル］ピペリジン／ル
シプロへブタジンおよび２−（３−ブロモプロピル）−
１，３−ジオキソイソインドールを出発物質とし、実施
例３，１．に記載の製造法を使用して化合物を製造する
：Ｍ、ｐ、２６６°Ｃ（塩酸塩）。
５．２．　４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］コシクロブ
テン−５−イリデン）−１−（３−アミノプロピル）ピ
ペリジン 実施例３．２．に記載の誘導体の製造のために使用した
方法に従い、上の５．１．の化合物からこの物質を製造
する：Ｍ、ｐ、９５℃（塩基）。
５．３．　４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］コシクロブ
テン−５−イリデン）−１−［３−（Ｎ　−１−リフル
オロアセチルアミノ）プロピルコピペリジン濃硫酸０．
１ｆｆ１２を含有する０°Ｃに冷却したクロロホルム５
０Ｊ！（に５．２．の化合物（１０ｙ；　０．０３モル
）を入れた溶液に、注射器を使用して無水トリフルオロ
酢酸（４，５ｍＱ：　０．０３２モル）を滴下する。添
加が終了したら、この混合物を０℃で１０分間撹拌し、
次いで、水２５０Ｒ１２、次に重炭酸ナトリウム（２０
ｇ；　０．２４モル）を少量ずつ加え、沈澱が生成した
ら有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させる。蒸発
乾固後、得られた油状物をｎ−ブチルエーテル中で結晶
化させる：Ｍ、ｐ。
１０６℃。
５．４．　４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ、　ｄ］コシクロ
ブテン−５−イリデン）−１−［３−（Ｎ−メチルアミ
ノ）プロピルコピベリジン メタ／−ル２００酎に溶解した上の実施例５゜３、で得
た生成物（１１９；　０．０２６モル）に、塩化水素エ
ーテル溶液を加え、次いでこの混合物を蒸発乾固する。
得られた塩酸塩にアセトンを加え、混合物を還流温度に
加熱し、次に、ヨウ化メチルのアセトン溶液（６ｙ：５
０順中０．０４２モル）を滴下する。２０分間還流させ
た後、粉末状水酸化カリウム（３，５９；　０．０６２
モル）を注意して加え、この混合物を還流温度で更に３
０分間加熱し、次いで、蒸発乾固する。残留物を水２０
０肩＆にとり、次いで、この混合物を３０分間還流温度
で加熱し、放冷し、塩化メチレンで抽出する。塩化メチ
レンを留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（メルク５ｉＯ２４０、溶離剤：メタノール／濃アンモ
ニア溶液混合物（９０／　１０、ｖ／ｖ）に付す。溶媒
を蒸発させた後、得られた油状物を塩化メｔレンにとり
、この混合物を水３ＬＬ、乾燥し、蒸発させる。所望の
生成物を得、これ以上処理せずに次工程で使用する。
５．５．　４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ、　ｄ］シクロへ
ブテン−５−イリデン）−１−１３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−ピリミジニル）アミノコプロピル）ピペリジン 実施例４．２．に記載の製造法に従い、５．４．の化合
物および２−クロロピリミジンからこの化合物を製造す
る：Ｍ、ｐ、１２９°Ｃ（塩基）。
実施例１〜５に記載した方法に従って製造した本発明に
係る代表的な化合物を以下の表に挙げる。
（以下余白） 本発明の化合物は、抗セロトニン活性（５ＨＴ。
タイプ受容体について）を有している。
この活性は、「イン・ビトロ」においてはセロトニン受
容体に特異的に結合しているリガンドの置換によって（
ＳＢＳ結合試験）、「イン・ビボ」においては末梢レベ
ル（○ＥＳ試験）および中枢レベル（ＡＨＴ試験）にお
けるセロトニンの作用のアンタゴニズムによって証明さ
れた。
ＳＢＳ試験：本発明の化合物を、ラット大脳皮質のセロ
トニン（５−ＨＴ２）受容体に対するスピロペリドール
の結合の置換の試験に付した。
この試験のために、ラットの脳を摘出し、皮質を切除し
、１リツトル当たり、ｐＨ７，４の５０ミリモルトリス
／ＨＣＣバッファー、１２０ミリモル塩化ナトリウムお
よび５ミリモル塩化カリウムを含有している１０倍容量
の混合物中、Ｏ′Ｃてホモジナイズする。この均質な混
合物を４０，０００Ｘｇで１０分間遠心し、次いで、ペ
レットを２回回収し、これを同じバッファー混合物に懸
濁することによって洗浄し、再びホモジナイズし、遠心
する。最後に、最終ペレットを、バッファー１ｘ（ｌに
対して湿った組織１００ｍｇの割合で同じバッファー混
合物で希釈する。
次に、この組織を、１０マイクロモル／ρパーギリンの
存在下、３７°Ｃで１０分間前インキユベートシ、次い
で、０．３ナノモル／ａ濃度の［３Ｈ］スピロベリドー
ル（比活性２５．６　Ｃｉ／　ミ’）　モル）および０
．０００１〜１００マイクロモル／ρの範囲濃度の試験
化合物の存在下、３７℃で２０分間インキュベートする
。
これを１順ずつ採取して減圧濾過し、フィルターを冷バ
ッファー５ｍｇで２回洗浄し、乾燥させる。
トルエン中、５ｇ／（！の２．５−ジフェニルオキサゾ
ール（ＰＰＯ）およびＯ，１ｇ／Ｑの１，４−ビス（５
−フエー？−／ｌ／−２−オキサシリル）ベンゼン（Ｐ
ＯＰｏｐ）の存在下で放射活性を測定する。
化合物の活性を評価するために、［３Ｈ］スピロベリド
ールの特異結合の阻害百分率を置換薬物の濃度の関数と
してプロットする。ＩＣ，。濃度、即ち、特異結合の５
０％を阻害する濃度をグラフ的に求める。
特異結合は、１００マイクロモル／ｇの５−ＨＴによっ
て置換される結合として定義される。
本発明化合物のＩＣｓ。濃度は、大部分、１〜５０ナノ
モル／１２にある。
○ＥＳ試験：本発明化合物の抗セロトニン活性も、メイ
リング等［Ｍａｌｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ、、　　Ｊ　、　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐ、、　ｌ
　９１（２）、　３００−３１０（１９７４）］によっ
て記載された方法に従い、ラットのセロトニン誘発性浮
腫に対するその効果によって証明された。
動物は、１８時間絶食させ、ランダムな群に分けた体重
１２０〜１５０ｇのＣＤ系雄性ラット（Ｃｈ、リバー、
フランス）である。
後足の一方にセロトニン１μｇ（０，ｌｘρ容量で滅菌
生理食塩水に溶解）を足底内注射する１時間前に、１％
の濃度でツウィーン８０（商標）に溶解または懸濁した
化合物を体重１００ｙあたり０．５ＲＱの割合で経口投
与する。セロトニン注射の１時間後、ユーゴ・ベイシル
（Ｕｇｏ　Ｂａ５ｉｌｅ）水銀プレチスモ計によって浮
腫の容量を測定する。ＡＤ、。
（対照群動物に比較し、浮腫の容量を４０％減じる投与
量）をグラフ的に求める。
経口的に求めた本発明化合物のＡ　Ｄ　４０は、０゜１
〜２Ｍ９７に９である。
Ａ　ＨＴ試験：化合物の抗セロトニン活性は、コーン等
［Ｃｏｒｎｅ　ｅｔ　ａｌ、、　　Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、＋　　λ０、ｊ０６−１２０（１９６
２）］により記載された方法に従い、マウスにおける、
Ｌ−５−ヒドロキントリプトファン（Ｌ−５−ＨＴＰ）
によって誘発された「頭の痙’１（ｈｅａｄ　−ｔｗｉ
ｔｃｈｅｓ）　Ｊのアンタゴニズムに対するその効果に
ついて調べられた。
２５０１１ｙ／ｋｇの投与量でＬ−５−ＨＴＰを皮下注
射するのと同時（腹腔的投与）または６０分前（経口投
与）に、マウス［ＣＤＩ雄性、チャールズ・リバー〇フ
ランス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｅｖｅｒ　Ｆｒａｎｃｅ）
；体重１８−２２ｇ］に、漸増投与量で試験化合物また
は溶媒を腹腔内または経口投与する。５−ＨＴＰの注射
の４５分後、マウス１匹毎に痙彎の数を１分間数える。
処置毎に、痙彎数の平均値、ｉよび対照群に対する偏差
百分率を計算する。
ミラーおよびティンター［Ｍｉｌｌｅｒ　ａｎｄ　Ｔａ
１ｎｔｅｒ（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　ＥＸＩ）、　Ｂ　
ｉｏｌ、Ｍｅｄ、、　　（１９４４）。
５７．２６１）］のグラフ的方法によって、投与ｍ一応
答曲線から、Ａ　Ｄ　ｓ。（５０％活性投与量、即ち対
照群動物に比較して痙宝数の平均値を５０％減じる投与
量）を求める。
本発明化合物のＡＤ５ｏ値は、腹腔的投与では０゜０５
〜２ｍｇ／に９、経口ではＯ，Ｉ〜４ｍ９／ｋｇにある
。
本発明の化合物は、片頭痛、不安、抑うつ症、肥満、炎
症、ぜん息、アレルギー症、血管または胃腸管痙塁、高
血圧および血小板凝集の治療のため、および抗嘔吐剤と
して有用となり得る。
化合物の中には、抗ヒスタミン活性を有するものもある
。
本発明の化合物は、適当な賦形剤と組み合わせて経口的
または非経口的に投与することができる。
１日当たり投与量は、５〜２００ｘｙの範囲とすること
かできる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｘは（ＣＨ＿２）＿２、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ
    ＿２−ＣＯ基を表わし、ＹはＣＨ＝ＣＨ基またはイオウ
    原子を表わし、ｎは２、３または４であり、Ｒ＾１は水
    素またはハロゲン原子であり、Ｒ＾２は水素原子または
    （Ｃ＿１＿−＿４）アルキル基であり、Ｒ＾３は水素原
    子またはヒドロキシ基である］ で示されるピペリジンのピリミジニルアミノ誘導体およ
    びその薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｘは（ＣＨ＿２）＿２、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ
    ＿２−ＣＯ基であり、ＹはＣＨ＝ＣＨ基またはイオウ原
    子であり、Ｒ＾１は水素またはハロゲン原子である］ で示される化合物と式： Ｒ（ＣＨ＿２）＿ｎＺ ［式中、Ｚは脱離基であり、Ｒはフタルイミド基または
    Ｎ（Ａｌｋ）（Ｔｒ）基（ここに、Ａｌｋは（Ｃ＿１＿
    −＿４）アルキルであり、Ｔｒはトリチルである）であ
    り、ｎは前記と同意義である］ で示される化合物を、メチルイソブチルケトンのような
    溶媒中、８０〜１３０℃の温度で反応させ、次いで、得
    られた式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾１およびｎは前記と同意義である
    ） で示される化合物とヒドラジンを反応させて式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾１およびｎは前記と同意義である
    ） で示される化合物を得るか、または得られた式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾１、ｎ、ＡｌｋおよびＴｒは前記
    と同意義である） で示される化合物を加水分解して式（VI）：▲数式、化
    学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾１、ｎおよびＡｌｋは前記と同意
    義である） で示される化合物を得、最後に、式（Ｖ）または式（V
    I）の化合物と式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、ＺおよびＲ＾３は前記と同意義である）で示さ
    れる化合物を、メチルイソブチルケトンのような溶媒中
    、８０〜１３０℃の温度で反応させることを特徴とする
    、請求項１に記載の式（ I ）：▲数式、化学式、表等
    があります▼（ I ） （式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前
    記と同意義である） で示される化合物の製造方法。 ３、請求項１に記載の化合物を含有する薬剤。 ４、請求項１に記載の化合物を活性成分とし、適当な賦
    形剤を含有してなる医薬組成物。
JP63227371A 1987-09-09 1988-09-08 １−［（２−ピリミジニアル）アミノアルキル］ピペリジン類、その製造方法およびその医薬への応用 Pending JPH01104069A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8712502A FR2620121B1 (fr) 1987-09-09 1987-09-09 ((pyrimidinyl-2)-aminoalkyl)-1 piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR8712502 1987-09-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH01104069A true JPH01104069A (ja) 1989-04-21

Family

ID=9354744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63227371A Pending JPH01104069A (ja) 1987-09-09 1988-09-08 １−［（２−ピリミジニアル）アミノアルキル］ピペリジン類、その製造方法およびその医薬への応用

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4891376A (ja)
EP (1) EP0307303B1 (ja)
JP (1) JPH01104069A (ja)
KR (1) KR890005086A (ja)
AT (1) ATE70062T1 (ja)
AU (1) AU603004B2 (ja)
DE (1) DE3866646D1 (ja)
DK (1) DK499088A (ja)
ES (1) ES2040879T3 (ja)
FI (1) FI884132A (ja)
FR (1) FR2620121B1 (ja)
GR (1) GR3003481T3 (ja)
HU (1) HU199141B (ja)
IL (1) IL87609A (ja)
NO (1) NO883994L (ja)
NZ (1) NZ226089A (ja)
PT (1) PT88460B (ja)
ZA (1) ZA886698B (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009096080A1 (ja) 2008-01-30 2009-08-06 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. ピペリジン誘導体
JP2010150244A (ja) * 2008-11-20 2010-07-08 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd ピペリジン誘導体を含有する医薬
JP2014526438A (ja) * 2011-06-28 2014-10-06 フジアン・ミンドン・レジュヴネイション・ファーマスーティカル・カンパニー・リミテッド 抗アレルギ性ベンゾシクロヘプタチオフェン誘導体

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2618436B1 (fr) * 1987-07-23 1989-10-27 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
US5250681A (en) * 1988-06-02 1993-10-05 Ajinomoto Co., Inc. Piperidine derivatives and hypotensives containing the same
US5231104A (en) * 1988-07-08 1993-07-27 Pfizer Inc. 1-arylethyl-3-substituted piperidines
FR2678271B1 (fr) * 1991-06-27 1995-01-13 Synthelabo Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
KR100351012B1 (ko) * 1994-04-20 2002-12-26 아지노모토 가부시키가이샤 피페리딘유도체및이를함유하는항혈소판제
JP3779349B2 (ja) * 1995-04-24 2006-05-24 興和株式会社 ピペリジン誘導体
JP2914324B2 (ja) 1995-10-23 1999-06-28 味の素株式会社 ピペリジン誘導体の結晶並びにその製造中間体及び製造方法
US5869497A (en) * 1996-03-15 1999-02-09 Eli Lilly And Company Method of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis
US7941675B2 (en) * 2002-12-31 2011-05-10 Burr James B Adaptive power control
US7112978B1 (en) 2002-04-16 2006-09-26 Transmeta Corporation Frequency specific closed loop feedback control of integrated circuits
US7949864B1 (en) * 2002-12-31 2011-05-24 Vjekoslav Svilan Balanced adaptive body bias control
US7228242B2 (en) 2002-12-31 2007-06-05 Transmeta Corporation Adaptive power control based on pre package characterization of integrated circuits
US7953990B2 (en) * 2002-12-31 2011-05-31 Stewart Thomas E Adaptive power control based on post package characterization of integrated circuits
GB0306604D0 (en) * 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
US7129771B1 (en) 2003-12-23 2006-10-31 Transmeta Corporation Servo loop for well bias voltage source
US7692477B1 (en) 2003-12-23 2010-04-06 Tien-Min Chen Precise control component for a substrate potential regulation circuit
US7012461B1 (en) 2003-12-23 2006-03-14 Transmeta Corporation Stabilization component for a substrate potential regulation circuit
US7649402B1 (en) * 2003-12-23 2010-01-19 Tien-Min Chen Feedback-controlled body-bias voltage source
US7774625B1 (en) 2004-06-22 2010-08-10 Eric Chien-Li Sheng Adaptive voltage control by accessing information stored within and specific to a microprocessor

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4254127A (en) * 1980-04-03 1981-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009096080A1 (ja) 2008-01-30 2009-08-06 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. ピペリジン誘導体
JP5096500B2 (ja) * 2008-01-30 2012-12-12 日本臓器製薬株式会社 ピペリジン誘導体
US8377967B2 (en) 2008-01-30 2013-02-19 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidine derivative
JP2010150244A (ja) * 2008-11-20 2010-07-08 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd ピペリジン誘導体を含有する医薬
JP2014526438A (ja) * 2011-06-28 2014-10-06 フジアン・ミンドン・レジュヴネイション・ファーマスーティカル・カンパニー・リミテッド 抗アレルギ性ベンゾシクロヘプタチオフェン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DE3866646D1 (de) 1992-01-16
EP0307303A1 (fr) 1989-03-15
DK499088A (da) 1989-04-03
US4929621A (en) 1990-05-29
NO883994L (no) 1989-03-10
NO883994D0 (no) 1988-09-08
FR2620121B1 (fr) 1990-01-05
FI884132A (fi) 1989-03-10
FR2620121A1 (fr) 1989-03-10
GR3003481T3 (en) 1993-02-17
AU2201088A (en) 1989-03-23
DK499088D0 (da) 1988-09-08
ZA886698B (en) 1989-04-26
IL87609A (en) 1992-09-06
EP0307303B1 (fr) 1991-12-04
NZ226089A (en) 1990-06-26
PT88460B (pt) 1992-11-30
US4891376A (en) 1990-01-02
PT88460A (pt) 1988-10-01
FI884132A0 (fi) 1988-09-08
KR890005086A (ko) 1989-05-11
AU603004B2 (en) 1990-11-01
ATE70062T1 (de) 1991-12-15
HUT47927A (en) 1989-04-28
IL87609A0 (en) 1989-01-31
ES2040879T3 (es) 1993-11-01
HU199141B (en) 1990-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH01104069A (ja) １−［（２−ピリミジニアル）アミノアルキル］ピペリジン類、その製造方法およびその医薬への応用
RU2067975C1 (ru) 1,2-дигидро-2-оксопиридины, их физиологически приемлемые соли и фармацевтическая композиция
US8921550B2 (en) Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
JPH0273062A (ja) インドロン誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する医薬
US4013668A (en) 5-(1,1-diphenyl-3-(5- or 6-hydroxy-2-azabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)propyl)-2-alkyl-1,3,4-oxadiazoles and related compounds
JPH02138266A (ja) ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体
JP3057095B2 (ja) イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法
US4021552A (en) 10-[ω-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL]PHENOTHIAZINES
JPH04225977A (ja) イソオキサゾール誘導体
JPH05506249A (ja) ビスーベンゾシクロヘプタピペリジリデン、ピペリジンおよびピペラジン化合物、組成物および使用法
JPH0139425B2 (ja)
NO791648L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye kinazolinderivater
Fontenla et al. Synthesis and atypical antipsychotic profile of some 2-(2-piperidinoethyl) benzocycloalkanones as analogs of butyrophenone
US4424226A (en) Pyridobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
AU600378B2 (en) Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy
JPH07505394A (ja) 橋渡しビスアリールカルビノール誘導体，組成物および使用法
AU722147B2 (en) N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics
DK169239B1 (da) Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepiner og salte deraf, deres fremstilling og farmaceutiske præparater med indhold deraf
CA2317515A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
KR900000565B1 (ko) 불안해소제 및 우울증 치료제로서의 가교된 비사이클릭 이미드
WO2008033513A1 (en) ISOXAZOLINE ALPHA 1a/1d ADRENORECEPTOR ANTAGONISTS
JPH02200685A (ja) 新規なインドール誘導体
JPH03294277A (ja) ピペリジン誘導体
JPH02121986A (ja) 抗精神病性４―［４―（３―ベンズイソチアゾリル）―１―ピペラジニル］ブチル架橋二環式イミド
JPH05310749A (ja) アザビシクロ誘導体