DK169239B1 - Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepiner og salte deraf, deres fremstilling og farmaceutiske præparater med indhold deraf - Google Patents

Description

i DK 169239 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede pyrrolof 1,2-a ]f 4,1 Jbenzoxazepiner, nemlig ved C-4 substituerede pyrrolo[ 1,2-a ][ 4,1 ]benzoxazepiner, deres 5 fremstilling, farmaceutiske præparater, der indeholder disse hidtil ukendte forbindelser, og deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske præparater.

Fra Farmaco, Ed. Sci. (1983), 38, 893-903, kendes 4H,6H-pyrrolo[ 1,2-a ][ 4,1 ]benzoxazepiner, der er usubstituerede 10 ved C-4 og er CNS-virksomme, og i US patentskrift nr. 4.029.672 og 4.053.599 beskrives ved C-4 substituerede, strukturisomere pyrrolof 2,1-c ][ 1,4 Jbenzoxazepiner, der udviser analgetiske, antikonvulsive og sedative egenskaber henholdsvis antihypertensive egenskaber. Også i 15 EP-A-0.144.729 beskrives ved C-4 substituerede, struktur isomere pyrrolof 2,1-c ][ 1,4 Jbenzoxazepiner, der har anti-psykotiske og analgetiske egenskaber.

Det har nu overraskende vist sig, at hidtil ukendte 4-sub-stituerede 4H, 6H-pyrrolof 1,2-a ]f 4,1 Jbenzoxazepiner med den 20 almene formel 7 • •«—λ *i-+ 8 *X (η V >/<CH!Vr' 10 / ^ r!a./ hvori n er 1 eller 2, R^ er hydrogen, lavalkyl, halogen, trifluormethyl, hydroxy eller lavalkoxy, R2 er hydrogen eller lavalkyl, R3 er hydrogen, lavalkyl eller halogen, og 25 R4 er substitueret piperidino valgt blandt

/"V

\ /

/-L M °9 "K _ J*H

5 “ft DK 169239 B1 2 hvori R5 er hydrogen, halogen eller lavalkyl, og salte deraf, idet grupperne lavalkyl og lavalkoxy indeholder højst 7 carbonatomer, udviser gastrointestinalsekre-5 tionshæmmende virkning, især anti-diarrhoisk virkning.

Der foretrækkes forbindelserne med den almene formel II

.A/~\ /-2 · J

Ri-t 1' v\ i i-t Γ <n>- v y / N<cH2)ny ) }=\ \/ v hvori er hydrogen, lavalkyl, halogen, trifluormethyl, hydroxy eller lavalkoxy, R2 er hydrogen eller lavalkyl, n 10 er 1 eller 2, og R5 er hydrogen, halogen eller lavalkyl, og farmaceutisk acceptable salte deraf.

Endvidere foretrækkes forbindelser med formlen II, hvori n er 1 eller 2, R2 er ligekædet lavalkyl med 1-4 carbonatomer, og R^ og R5 er hydrogen eller halogen, og farma-15 ceutisk acceptable salte deraf.

Særligt foretrækkes forbindelserne med formlen II, hvori Ri og R5 er hydrogen, R2 er methyl eller ethyl, og n er 1, og farmaceutisk acceptable salte deraf.

De her anvendte, almene definitioner har inden for ram-20 merne af den foreliggende opfindelse følgende betydninger.

Halogen er fortrinsvis chlor og fluor men kan også være brom eller iod.

Udtrykket "lav" anvendes i det ovenfor anførte og i det 25 efterfølgende til karakterisering af organiske grupper DK 169239 B1 3 eller forbindelser med højst 7, fortrinsvis 4, især 1 eller 2, carbonatomer.

En lavalkylgruppe har 1-7 carbonatomer, især 1-4 carbon-5 atomer, er fortrinsvis ligekædet og er eksempelvis methyl, ethyl, propyl eller butyl, især methyl.

Lavalkoxy er fortrinsvis ligekædet og er f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy, især methoxy.

Farmaceutisk acceptable salte er syreadditionssalte, som 10 fortrinsvis er afledede af terapeutisk anvendelige, uorganiske eller organiske syrer, som f.eks. stærke mineralsyrer, f.eks. hydrogenhalogenidsyrer, såsom saltsyre eller hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller salpetersyre, aliphatiske eller aromatiske sulfonsyrer, f.eks.

15 methansulfonsyre, ethansulfonsyre, hydroxyethansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller naph-thalensulfonsyre, aliphatiske eller aromatiske carboxylsyrer, f.eks. eddike-, propion-, rav-, glycol-, mælke-, æble-, vin-, glucon-, citron-, malein-, fumar-, 20 pyruvin-, phenyleddike-, benzen-, 4-aminobenzen-, anthra-nil-, 4-hydroxybenzen-, salicyl-, 4-aminosalicyl- og pamoenikotinsyre, eller ascorbinsyre.

Forbindelserne ifølge opfindelsen har værdifulde farmakologiske egenskaber, som f.eks. gastrointestinalsekre-25 tionshæmmende virkning, især modvirker de diarré, og de antagoniserer blandt andet calmodulinvirkningen hos pattedyr.

De ovennævnte egenskaber kan eftervises i in vitro og i in vivo forsøg fortrinsvis med pattedyr, såsom mus, rotter 30 eller hunde, som forsøgsdyr. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan administreres enteralt, parenteralt, fortrinsvis oralt, eller subkutant, intravenøst eller intraperi-tonealt, f.eks. som gelatinekapsler eller i form af van- DK 169239 B1 4 dige opløsninger eller suspensioner. Den anvendte dosis kan ligge i området fra ca. 0,10 til 100 mg/kg/dag, fortrinsvis fra ca. 0,50 til 50 mg/kg/dag, især mellem 5 og 5 30 mg/kg/dag.

Den anvendte dosis in vitro ligger ca. ved en koncentration mellem 10*"^ og 10“8 m, fortrinsvis mellem ca. 10-5 og ΙΟ-7 M.

Hæmningen af calmodulinvirkningen, som påvises ved den 10 sekretionshæmmende virkning af de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen, kan påvises in vitro ved måling af den gennem calmodulinhæmning inducerede aktivering af okse c-AMP phosphodiesterase, jvf. metoden af J.A. Norman et al., Mol. Pharmacology 16, 1089 (1979).

15 Som eksempel til illustrering af opfindelsen kan nævnes, at l,3-dihydro-l-{l-[ (4-methyl-4H, 6H-pyrrolo[ 1,2-a ][ 4,1 ]-benzoxazepin-4-yl)-methyl]-4-piperidinyl}-2H-benzimidazol- 2-on-maleat gennem calmodulinhæmningen inducerer en aktivering af phosphordiesterase in vitro med 50% i en kon-20 centration på ca. 3 x 10-® M.

Den diarré-hæmmende virkning af forbindelserne med formel I ifølge opfindelsen kan påvises ved måling af hæmningen af diarré, som er fremkaldt hos rotter ved intraperi-tonealt indgivet prostaglandin E2· 25 Prøven gennemføres som følger: ved forsøget anvendes

Sprague-Dawley hunrotter med en vægt på 200-250 g. Dyrene indgår i forsøget efter 18 timers faste. Forsøgsforbindelserne fortyndes i dimethyl sul f oxid med vand til en 30-50% dimethylsulfoxidkoncentration, og blandingen gives 30 oralt til rotterne ved mavevaskning i et rumfang på 1 ml/kg. 30 eller 60 minutter senere indgives prostaglandin E2 (150 /tg) i et rumfang på 0,5 ml vand. Nedgangen i udskillelsen af afføring sammenlignet med ikke behandlede DK 169239 B1 5 dyr måles over en periode på 30 minutter efter administreringen af prostaglandin E2.

Til illustrering af opfindelsen kan det nævnes, at 1,3-5 dihydro-l-{l-[ (4-methyl-4H, 6H-pyrrolo[ 1,2-a ][ 4,1 ]- benz-oxazepin-4-yl)-methyl ]-4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on-maleat giver den beskrevne virkning ved en dosis på 10 mg/kg p.o. til rotter. Ved denne dosis sænker forbindelsen totaludskillelsen til 69% af kontrolværdien.

10 Hæmning af mavesyresekretionen, som indikator for hæmning af dannelsen af ulcerationer i maven, bestemmes in vitro på parietalceller fra rottemaver på følgende måde:

Ca. 1 x 10^ parietalceller (18-22% beriget) inkuberes i en glukoseholdig natriumchloridopløsning, BSA (bovint serum 15 albumin), 0,1 uCi fra 14C-aminopyrin, histamin (1 mmol) og isobutylmethylxanthin (0,1 mmol), og forsøgsforbindelsen afprøves under 95% oxygen ved 37°C i løbet af 40 minutter. Cellerne vaskes derpå, adskilles med destilleret vand og analyseres ved scintillationsspektrometri. En nedgang i 20 optagelsen af ^4C-aminopyrin i cellerne er indirekte et udtryk for størrelsen af mavesyrehæmningen.

Til illustrering af opfindelsen kan nævnes, at 1,3-dihydro-l-{l-[ (4-methyl-4H, 6H-pyrrolo[ 1,2-a ][ 4,1 ]benz-oxazepin-4-yl)-methyl ]-4-piperidinyl}-2H-benzimidazol-25 2-on-maleat udviser en mavesyresekretionshæmning i de paritale celler fra rottemaver med en IC50 på ca. 3 x 10-7 m.

Forbindelserne med formel I ifølge opfindelsen kan anvendes som gastrointestinalt virksomme stoffer, såsom 30 gastrointestinale antisekretionsmidler, f.eks. til behandling af diaré, ulcera, forøget mavesyresekretion, inflammatoriske tarmlidelser og dehydrering.

Forbindelserne med formel I eller II ifølge opfindelsen og DK 169239 B1 6 deres salte kan fremstilles ved, at

a) en amin med formlen III

R4-H (III)

5 hvori R4 har den ovenfor anførte betydning, kondenseres med en forbindelse med formlen IV

• ·—o S V \

Ri—f II x (CH2)n-X (IV)‘ K3A/ hvori n, R^, R2 og R3 har de under formel I anførte betydninger, og X er en reaktionsdygtig forestret hydroxy-10 gruppe, eller

b) en amin med formlen III

R4-H (III) hvori R4 har den ovenfor anførte betydning, kondenseres under betingelser for en reduktiv aminering med en forbin-15 delse med formlen • *—o

/ V \ M

Ri—f II η (v)· r3A/ hvor n, R]_, R2 og R3 har de under formlen I anførte betydninger, eller c) en forbindelse med formlen DK 169239 B1 7 • ♦—o ./ \/ \ /Rz

Ri-+ Η π (VI), SA/ hvori R]_, R2, R3, R4 og n har de under formel I anførte betydninger, reduceres, 5 idet, om ønsket, en forstyrrende reaktionsdygtig gruppe beskyttes midlertidigt ved alle disse fremgangsmåder, og den fremstillede forbindelse med formel I isoleres, og, om ønsket, en fremstillet forbindelse med formel I på i og for sig kendt måde omdannes til en anden forbindelse 10 med formel I ifølge opfindelsen, og/eller, om ønsket, en fremstillet forbindelse med formel I omdannes til et salt deraf, eller et fremstillet salt omdannes til den frie forbindelse eller til et andet salt, og/eller, om ønsket, en fremstillet blanding af isomerer eller racemater 15 adskilles i de enkelte isomerer eller racemater, og/eller, om ønsket, et fremstillet racemat spaltes i de optiske antipoder.

I de nævnte udgangsstoffer ved de ovenfor anførte fremgangsmåder er en reaktionsdygtig forestret hydroxygruppe 20 en hydroxygruppe, der er forestret med en stærk syre, især med en uorganisk syre, såsom hydrogenhalogenidsyre, fortrinsvis hydrogenchlorid-, hydrogenbromid- eller hydro-geniodidsyre, eller svovlsyre, eller med en stærk organisk syre, især sulfonsyre, såsom en aliphatisk eller 25 aromatisk sulfonsyre, f.eks. methansulfonsyre, 4-meth-ylphenylsulfonsyre eller 4-bromphenylsulfonsyre.

I udgangsforbindelserne og mellemprodukterne, som kan omsættes til forbindelserne ifølge opfindelsen på en heri beskrevet måde, kan tilstedeværende, funktionelle grupper, 30 f.eks. formyl-, carboxy-, amino- og hydroxygrupper, be- DK 169239 B1 8 skyttes med sædvanlige beskyttelsesgrupper, som er kendte inden for præparativ organisk kemi. Beskyttede formyl-, carboxy-, amino- og hydroxygrupper er sådanne, som under 5 milde betingelser kan omdannes til de frie formyl-, carboxy-, amino- eller hydroxygrupper, uden at molekylets grundstruktur ødelægges eller uden at andre, uønskede sidereaktioner finder sted. Behovet for og valget af beskyttelsesgrupper ved en specifik reaktion er kendt og 10 afhænger af gruppen (formylgruppe, carboxygruppe, amino-gruppe, mv.), der skal beskyttes, af strukturen og stabi-litetet af det molekyle, som substituenten er en del af, og af reaktionsbetingelserne.

Kendte beskyttelsesgrupper, som opfylder disse betingel-15 ser, samt deres indføring og fraspaltning er eksempelvis beskrevet i J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London/New York, 1973, i T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley,

New York 1981, i "The Peptides", Vol. I, Schroeder og 20 Luebke, Academic Press, London/New York, 1965 og i Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Bind 15/1, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 1974.

Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen ved fremgangsmåde a), der vedrører N-alkyleringen af en amin 25 med formel III med en forbindelse med formel IV, gennemføres under kendte betingelser, sædvanligvis i et indifferent opløsningsmiddel eller i blandinger af sådanne opløsningsmidler, om ønsket, under afkøling eller opvarmning, f.eks. i temperaturområdet fra ca. -20 til ca. 150°C 30 og/eller i en indifferent gasatmosfære.

Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en base, såsom en uorganisk base, f.eks. et alkalimetal-eller jordalkalimetalcarbonat, -hydrid eller -hydroxid, eller i nærværelse af en organisk base, som f.eks. en 35 tertiær amin, såsom triethylamin eller pyridin.

DK 169239 B1 9

Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen ved fremgangsmåde b), der vedrører kondensationen af en amin med formel XII med et aldehyd med formel V ved reduktiv 5 N-alkylering, gennemføres på i sig selv kendt måde, f.eks. ved katalytisk hydrogenering med katalytisk aktiveret hydrogen, idet der anvendes ædelmetalkatalysatorer, der indeholder platin, palladium eller nikkel, eller ved hjælp af kemiske reduktionsmidler, såsom forbindelser eller 10 komplekser af letmetalhydrider, især alkalimetalcyanbor-hydrid, såsom natriumcyanborhydrid. Ved anvendelse af et alkalimetalcyanborhydrid arbejdes fortrinsvis i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel, som f.eks. methanol eller acetonitril, især ved tilstedeværelse af en syre, 15 f.eks. hydrogenchloridsyre eller eddikesyre.

Fremgangsmåde a) og b) anvendes især ved fremstillingen af forbindelser med formel I ifølge opfindelsen, hvori der er en funktionel amidgruppe tilstede.

Fremstillingen af forbindelser med formel I ifølge opfin-20 delsen ved fremgangsmåde c) gennemføres på i sig selv kendt måde ved hjælp af et egnet reduktionsmiddel. Sådanne er fortrinsvis hydridreduktionsmidler, såsom komplekse metalhydrider, f.eks. lithiumaluminiumhydrid eller borhy-drider, som man sædvanligvis anvender i et indifferent 25 opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller diethyl- ether, idet man især arbejder i et temperaturområde fra stuetemperatur til omkring opløsningsmidlets kogepunkt.

Udgangsforbindelserne med formel III er kendte eller kan fremstilles analogt med kendte metoder.

30 Udgangsstofferne med formlerne IV og V fremstilles ifølge kendte fremgangsmåder.

En ester af den tilsvarende substituerede anthranilsyre opvarmes med en 2,5-dilavalkoxytetrahydrofuran, f.eks. i DK 169239 B1 10 eddikesyre, og kondenseres til o-(l-pyrrolyl)benzoesyre-esteren, f.eks. lavalkylesteren, som derpå, f.eks. med lithiumaluminiumhydrid i et indifferent opløsningsmiddel, 5 reduceres til den tilsvarende substituerede o-(l-pyrrol-yl)-benzylalkohol med formlen /\ m in , <VII)·

Ri #/\ r3-4 h hvori R]_ og R3 har de under formel I anførte betydninger.

Ved kondensationen af en forbindelse med formel VII med en 10 forbindelse med formlen R2-C“(CH2)n_i~C00H (VIII) 0 hvori n og R2 har de under formel I anførte betydninger, eller en ester deraf, f.eks. en lavalkylester, fortrinsvis i nærværelse af en stærk base, såsom butyllithium eller 15 lithiumdiisopropylamid, eller i nærværelse af en syre, f.eks. hydrogenbromidsyre, opnår man en forbindelse med formlen /νΛ

Ri—f II ·* / χγλ \/\T / x(ch2) ,-cooh ux;’

• 7_\ n_I

eller en ester deraf, f.eks. en lavalkylester, hvori n, 20 R^, R2 og R3 har de under formel I anførte betydninger.

DK 169239 B1 11

Udgangsforbindelserne med formel V fremstilles ved reduktion af en ester af en forbindelse med formel IX med et selektivt kemisk reduktionsmiddel, f.eks. diisobut-5 ylaluminiumhydrid.

Forbindelserne svarende til formel IV, hvori X er hydroxy, fremstilles ved reduktion af en forbindelse med formel IX eller en ester deraf med et reduktionsmiddel, der er egnet til reduktion af en carboxylsyre eller en 10 ester deraf til den tilsvarende alkohol, som f.eks. diboran, natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid eller lithiumaluminiumhydrid.

Forbindelserne svarende til formel IV, hvori X er hydroxy, kan på kendt måde omdannes til forbindelser med formel 15 IV, hvori X er forestret hydroxy. Således kan f.eks. forbindelser med formel IV, hvori X er halogen f.eks. er chlor eller brom, fremstilles ved behandling med sædvanlige midler, som f.eks. thionylchlorid eller phosphor-oxychlorid.

20 Udgangsforbindelserne med formel VI fremstilles på i sig selv kendt måde ved kondensation af en carboxylsyre med formel IX eller et reaktionsdygtigt funk- tionelt derivat deraf med en til gruppen R4 i formel I tilsvarende amin, dvs. en forbindelse med formel R4-H, hvori R4 har den 25 ovenfor anførte betydning.

Et reaktionsdygtigt funktionelt derivat af en carboxylsyre med formel IX er f.eks. et halogenacyl, såsom syrechlo-rid, et anhydrid af en sådan syre, et blandet anhydrid, f.eks. afledt af et lavalkylhalogencarbonat, såsom 30 ethylchlorformiat, en reaktionsdygtig ester, såsom en lavalkylester, f.eks. ethyl- eller methylester, eller en eventuelt substitueret phenylester eller et amid, f.eks. afledt af imidazol (fremstillet af N,N-carbonyldiimid-azol).

DK 169239 B1 12

Kondensationen af en amin med formel III (R4-H), der eventuelt foreligger i beskyttet form, med en fri carboxylsyre med formel IX gennemføres fortrinsvis i nærværelse af 5 et kondensationsmiddel, såsom dicyclohexylcarbodiimid eller 1,1-di-imidazolylcarbonyl (carbonyldiimidazol) i et indifferent opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid eller tetrahydrofuran, ved temperaturer i nærheden af opløsningsmidlets kogepunkt.

10 Kondensationen af en forbindelse med formel III med et reaktionsdygtigt syrederivat af en forbindelse med formel IX, såsom et syrehalogenid, fortrinsvis et syrechlorid, eller et blandet anhydrid, gennemføres i et indifferent opløsningsmiddel, såsom toluen eller methylenchlorid, 15 fortrinsvis i nærværelse af en base, f.eks. en uorganisk base, såsom kaliumcarbonat, eller i en organisk base, såsom triethylamin eller pyridin, ved temperaturer fra ca.

0 til 100°C, fortrinsvis ved stuetemperatur.

De fremstillede forbindelser med formel I ifølge opfin-20 delsen kan på kendt måde omdannes til andre forbindelser med formel I ifølge opfindelsen.

Således kan f.eks. forbindelser med formel I, hvori R4 er lavalkoxy, på kendt måde omdannes til forbindelser med formel I, hvori R4 er hydroxy, f.eks. med en mineralsyre, 25 såsom hydrogeniodidsyre, eller fortrinsvis ved forbindelser, hvori R4 er methoxy, med bortribromid i methylenchlorid eller med natrium- eller lithiumdiphenyl-phosphid i tetrahydrofuran.

De ovenfor omtalte reaktioner gennemføres på kendt måde i 30 nærværelse af eller ved fraværelse af fortyndingsmidler, fortrinsvis i sådanne, som er indifferente overfor reaktionskomponenterne og som er opløsningsmidler for disse, katalysatorer, kondensationsmidler eller andre egnede midler og/eller i en indifferent atmosfære, under af kø- DK 169239 Bl 13 ling, ved stuetemperatur eller ved hævet temperatur, fortrinsvis ved det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt og ved normalt tryk eller forhøjet tryk.

5 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes fortrinsvis sådanne udgangsstoffer, der fører til de forbindelser, som ovenfor er omtalt som særligt værdifulde.

Endelig kan forbindelserne ifølge opfindelsen enten fremstilles på fri form eller i form af deres salte, når en 10 forbindelse kan danne salte. En fremstillet fri base kan omdannes til det tilsvarende syreadditionssalt, fortrinsvis med sådanne syrer eller anionbyttere, som giver farmaceutisk acceptable salte. Et fremstillet salt kan omdannes til den tilsvarende frie base, f.eks. med en 15 stærk base, såsom et metal- eller ammoniumhydroxid, eller et basisk salt, f.eks. med alkalimetalhydroxider eller -carbonater, eller med kationbyttere. Syreadditionssaltene dannes fortrinsvis med sådanne føromtalte, uorganiske eller organiske syrer, som giver farmaceutisk anvendelige 20 salte.

Disse eller andre salte, f.eks. pikrater, kan også anvendes til rensning af de fremstillede baser. Baserne omdannes til deres salte, saltene separeres, og de frie forbindelser frigøres af saltene.

25 Forbindelserne og deres salte kan også fremstilles i form af deres hydrater eller indeholde andre opløsningsmidler, der er anvendt ved krystallisationen.

Forbindelserne med formel I og deres farmaceutisk acceptable, ikke-toksiske syreadditionssalte kan anvendes som 30 medikamenter og især til fremstilling af farmaceutiske præparater, især til behandling af pattedyr, især som gastrointestinalt aktive stoffer, såsom gastrointestinale antisekretionsmidler til behandling af gastrointestinale DK 169239 B1 14 sekretionslidelser, såsom diaré, ulcera, inflammatoriske tarmlidelser og dehydrering.

Opfindelsen angår således også farmaceutiske præparater, 5 som er ejendommelige ved, at de indeholder en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med et farmaceutisk bæremateriale.

Opfindelsen angår endvidere en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til anven-10 delse ved en fremgangsmåde til terapeutisk behandling af menneskers og dyrs krop, især som antidiarrhoikum eller gastrointestinalsekretionshæmmer.

Opfindelsen angår endelig også anvendelsen af en forbindelse med formel I eller et farmaceutisk acceptabelt salt 15 deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater, især gastrointestinale antisekretionspræparater, fortrinsvis farmaceutiske præparater, der modvirker diaré, og som har en hæmmende virkning overfor calmodulin.

Præparaterne ifølge opfindelsen er især sådanne til en-20 teral, såsom oral eller rektal, og til parenteral administrering til pattedyr, herunder mennesket. De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen indeholder mindst én forbindelse med formel I eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf som aktivt stof sammen med en eller flere 25 terapeutisk acceptable bærestoffer.

De farmakologisk anvendelige forbindelser ifølge opfindelsen kan anvendes til fremstilling af farmaceutiske præparater, som indeholder en virksom mæncfde af det aktive stof sammen med eller i blanding med bærestoffer, der er egnede 30 til enteral eller parenteral administrering. Fortrinsvis anvendes tabletter eller gelatinekapsler, som indeholder den aktive forbindelse sammen med a) fyldemidler, f.eks. lactose, dextrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, DK 169239 B1 15 cellulose og/eller glycin, og b) glittemidler, f.eks. kieseljord, talkum, stearinsyre eller salte deraf, såsom magnesium- eller calciumstearat, og/eller polyeth-5 ylenglykol. Tabletter indeholder c) bindemiddel, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelsespasta, gelatine, traganth, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og, om ønsket, d) sprængemid-del, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller et salt 10 deraf, såsom natriumalginat, og/eller bruseblandinger, eller e) adsorptionsmiddel, farvestoffer, smagsstoffer og sødemidler. Injicerbare præparater er fortrinsvis isotoniske, vandige opløsninger eller suspensioner, og suppositorier er fortrinsvis fedtemulsioner eller 15 -suspensioner. De farmakologiske præparater kan være steriliserede og/eller indeholde hjælpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, befugtnings- og/eller emulgeringsmiddel, opløselighedsfremmende stoffer, salte til regulering af det osmotiske tryk og/eller puffer. De 20 omtalte farmaceutiske præparater kan, om ønsket, indeholde andre farmakologisk værdifulde stoffer, og de fremstilles på kendt måde, f.eks. ved konven- tionelle blande-, granulerings- eller drageringsmetoder, og indeholder fra . ca. 0,1% til ca. 75%, især fra ca. 1% til ca. 50%, af det 25 aktive stof.

De farmakologisk aktive forbindelser ifølge opfindelsen kan endvidere anvendes til fremstilling af farmaceutiske præparater, som indeholder en virksom mængde af det aktive stof sammen med eller i blanding med bærestoffer, der er 30 egnede til transdermal applikation. Fortrinsvis anvendes ved denne formulering applikationer i form af bandager, som består af en bagside, et reservoir indeholdende det aktive stof, eventuelt sammen med bærestoffer, eventuelt en regulerbar membran til kontrolleret afgift af det ak-35 tive stof til huden i løbet af en bestemt periode, og hjælpestoffer til sikring af anordningen på huden.

DK 169239 B1 16

Lidelser hos pattedyr, som kan påvirkes ved hæmning af calmodulin, fortrinsvis ved gastrointestinale sekretionslidelser, såsom diaré, ulcera, inflammatoriske 5 tarmlidelser og dehydrering, kan behandles ved, at man indgiver en virksom mængde af en af de omhandlede forbindelser med formel I eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf som aktivt stof, især i form af de ovenfor beskrevne farmaceutiske præparater. Doseringen af det 10 aktive stof afhænger af det varmblodede dyrs art, kropsvægt, alder og individuelle tilstand samt af applikationsmåden. Enkeltdoser til pattedyr med en kropsvægt på ca. 50-70 kg kan indeholde mellem ca. 5 og 100 mg af den aktive komponent.

15 Opfindelsen illustreres i de følgende eksempler. Såfremt intet andet er anført, gennemføres alle afdampninger ved formindsket tryk, fortrinsvis fra ca. 15 til 100 mm Hg (ca. 2 til ca. 13,3 kPa). Strukturen af slutprodukterne, mellemprodukterne og udgangsstofferne bekræftes ved ana-20 lytiske metoder, såsom mikroanalyse og ved de spektro-skopiske karakteristika, f.eks. IR, og NMR.

Eksempel 1 1,3-Dihydro-l-fl-r (4-methyl-4H, 6H-pyrrolo-f 1,2-aJ 4,1 ]-benzoxazepin-4-yl)-methyl ‘[-4-piperidinyl>-2H-benzimidazol-25 2-on-(1:1)-maleat.

Til en suspension af 3,0 g 1,3-dihydaro-l-{l-[ (4-methyl-4H, 6H-pyrrolo-[ 1,2-a ][ 4,1 ]-benzoxazepin-4-yl)-carbonyl ]-4-piperidinyl}-2H-benzimidazol-2-on i 120 ml tetrahydrofuran sættes 700 mg lithiumaluminiumhydrid. Reaktionsblandingen 30 omrøres i 6 timer under tilbagesvaling og derpå 18 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen fortyndes med 150 ml ether, og overskuddet af lithiumaluminiumhydrid fjernes som nedenfor anført. Det faste stof filtreres fra. Den organiske fase vaskes med 150 ml NaOH-opløsning og derpå 35 med 150 ml natriumchloridopløsning. De organiske eks- DK 169239 B1 17 trakter tørres derpå med magnesiumsulfat og filtreres, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum, hvorved man opnår l,3-dihydro-l-{l-[ (4-methyl-4H, 6H-pyrrolo[ 1,2-a ][ 4,1 ]-5 benzoxazepin-4-yl)-methyl]-4-piperidinyl}-2H-benzimidazol- 2-on, smp. 199-201°C, som er en forbindelse med formel II, hvori R]_ og R5 er H og R2 er CH3, og n er 1.

Den fremstillede forbindelse overføres derpå til maleat-saltet, idet man blander den frie base og en ækvivalent 10 molær mængde maleinsyre i acetone. 1:1-maleatsaltet krystalliserer ud og har et smeltepunkt på 183-185°C. l:l-fumaratsaltet fremstilles på analog måde og har et smeltepunkt på 125-127°C.

Udgangsstoffet fremstilles som følger: 15 En blanding af 500 g methylantranilat og 438 g 2,5-di-methoxytetrahydrofuran i 670 ml iseddikesyre koges li time under tilbagesvaling. Eddikesyren afdampes derpå i vakuum, og remanensen destilleres, idet man opnår 2-(lH-pyrrol-l-yl )-benzoesyremethylester med kp. 109°C/0,1 mm 20 Hg.

Til en suspension af 117 g lithiumaluminiumhydrid i 2 1 vandfri ether (under indifferent atmosfære) sættes dråbevis i løbet af 4 timer en opløsning af 428 g 2-(lH-pyrrol-l-yl)-benzoesyremethylester i 1,5 1 ether. Reak- 25 tionsblandingen koges i yderligere 4 timer under tilbagesvaling og afkøles derpå til stuetemperatur.

Efter afkøling i isbad tilsættes dråbevis i løbet af 1 time 117 ml vand for at opløse overskuddet af lithium-aluminiumhydrid, derpå tilsættes dråbevis 117 ml 15%'s 30 natriumhydroxidopløsning, og senere tilsættes i løbet af 30 minutter yderligere 351 ml vand. Den faste remanens filtreres fra, etherlaget tørres derpå med magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Man opnår 2-(pyrrol-1-yl)-benzylalkohol, som derefter renses ved DK 169239 B1 18 destillation i vakuum, kp. H0-114°C/0,1 mm Hg.

Til en opløsning af 34,6 g 2-(pyrrol-l-yl)-benzylalkohol i 300 ml vandfri tetrahydrofuran og 32 ml tetramethyleth-5 ylendiamin (TMEDA) sættes 183 ml af en 2,4 molær opløsning af n-butyllithium med en sådan hastighed, at den indre temperatur i reaktionsblandingen falder til under 30°C. Når tilsætningen er tilendebragt omrøres reaktionsblandingen i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblan-10 dingen afkøles derpå til -70°C ved anvendelse af et fast C02/acetone-bad, og der tilsættes 24 ml ethylpyruvat i løbet af 1 minut. Reaktionsblandingen opvarmes til stuetemperatur og røres natten over (18 timer).

Reaktionsblandingen hældes derpå i en is-vand/ether-blan-15 ding, og den organiske fase suges fra og tørres med magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet af dampes i vakuum, idet man opnår 4-methyl-4H, 6H-pyrrolo[ 1,2-a ][ 4,1 ]-benzoxaze-pin4-carboxylsyreethylester, smp. 94-96°C, som kan omkrystalliseres af ether/hexan (1:1).

20 Blandingen af 41 g deraf, 180 ml 3 N natriumhydroxidopløsning og 150 ml ethanol koges derpå i 6 timer under tilbagesvaling. Ethanolen afdampes derefter i vakuum, og den vandige opløsning syrnes med 6 N HC1 til pH 5. Det fremstillede produkt, 4-methyl-4H, 6H-pyrrolo[ 1,2-a ][ 4,1 ]-25 benzoxazepin-4-carboxylsyre, smp. 182-183eC, filtreres fra og kan omkrystalliseres af vandig ethanol. Til en opløsning af 7,5 g deraf i 300 ml tetrahydrofuran sættes 5 g 1,1-carbonyldiimidazol, og den fremstillede blanding omrøres 1 time ved stuetemperatur. Til blandingen sættes 5 30 g l,3-dihydro-l-(4-piperidyl)-2H-benzimidazol-2-on, og reaktionsblandingen koges 48 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling til stuetemperatur hældes reaktionsblandingen i 150 ml isvand, og der ekstraheres i 150 ml methylenchlorid. Det organiske ekstrakt vaskes med 150 ml 35 natriumcarbonatopløsning, 150 ml vand og 150 ml fortyndet DK 169239 B1 19 saltsyre i den nævnte rækkefølge, tørres derefter med magnesiumsulfat og filtreres, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum, hvilket giver l,3-dihydro-l-{l-[ (4-methyl-4H,6H-5 pyrrolo[ 1,2-a ][ 4,1 ]- benzoxazepin-4-yl)-carbonyl ]-4-piper-idinyl}-2H-benzimidazol-2~on, smp. 208-210°C.

Eksempel 2 1,3,4,5-Tetrahydro-l-(l~r(4-methyl-4H,βΗ-pyrrolof1,2-a ]-Γ 4,1 1benzoxazepin-4-yl)-methyl 1-4-piperidinyl)-2H-imidazol-10 2-on

Til en opløsning af 4,5 g 4-formyl-4-methyl-4H,6H-pyrrolo-[ 1,2-a ][ 4,1 Jbenzoxazepin i 50 ml methanol sættes 3,6 ml 5,5 N methanolisk HC1 og 3,4 g l,3,4,5-tetrahydro-l-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2-on og derefter 900 mg natrium-15 cyanborhydrid. Reaktionsblandingen omrøres i 8 dage ved stuetemperatur. 2 ml koncentreret HC1 sættes til reaktionsblandingen, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Remanensen opløses i 150 ml vand og vaskes med 150 ml ethylacetat/ether-blanding (1:1). Den vandige fase skilles 20 fra, indstilles til basisk pH med natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med 2 x 150 ml ethylacetat. Det samlede ethyl acetat ekstrakt tørres med vandfrit MgSC>4 og filtreres, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og man opnår l,3,4,5-tetrahydro-l-{l-[ (4-methyl-4H,6H-pyrrolo-25 [ 1,2-a ][ 4,1 ]benzoxazepin-4-yl)-methyl ]-4-piperidinyl}-2H- imidazol-2-on, der karakteriseres som maleatsalt, smp. 197-199°C.

Udgangsmaterialet fremstilles som følger:

En opløsning af 7,0 g 4-methyl-4H, 6H-pyrrolo[ 1,2-a ][ 4,1 ]-30 benzoxazepin-4-carboxylsyremethylester (fremstillet som i eksempel 1) i 200 ml methylenchlorid afkøles til -65°C, og 65 ml 1,0 M diisobutylaluminiumhydrid i methylenchlorid tilsættes dråbevis i løbet af 30 minutter. Når tilsætningen er tilendebragt omrøres reaktionsblandingen i 30 mi-35 nutter ved -60°C, hvorefter reaktionen stoppes med meth- DK 169239 B1 20 anol. Derpå tilsættes vand, og afkølingsbadet fjernes. Reaktionsblandingen omrøres 15 minutter til opnåelse af stuetemperatur. Det faste stof filtreres fra, methylen-5 chloridopløsningen tørres derpå med vandfrit MgS04, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum, idet man opnår en olieagtig remanens, som efter omkrystallisation fra ether giver 4-formyl-4-methyl-4H, 6H-pyrrolo[ 1,2-a ][ 4,1 ]benz- oxazepin smp. 83-85°C.

10 Eksempel 3 A) Fremstilling af 10.000 tabletter med et indhold på 10 mg aktivt stof: S ammensætning: l,3-dihydro-l-{l-[ (4-methyl-4H,6H-pyrrolo-15 [l,2-a][4,l ]-benzoxazepin-4-yl)-methyl ]-4- piperidinyl}-2H-benzimidazol-2-on-l:l-maleat 100,00 g Mælkesukker 2.400,00 g

Majsstivelse 125,00 g

Polyethylenglycol 6000 150,00 g 20 Magnesiumstearat 40,00 g

Renset vand q. s

Fremstilling:

Samtlige pulverformede komponenter sigtes gennem en sigte med maskevidden 0,6 mm. Derpå blandes det aktive stof med 25 mælkesukker, magnesiumstearat og halvdelen af stivelsen i et egnet blandeapparatur. Den anden halvdel af stivelsen suspenderes i 65 ml vand, og suspensionen sættes til den kogende opløsning af polyethylenglycol i 260 ml vand. Den fremstillede pasta sættes til pulverne, og der tilsættes 30 eventuelt yderligere vand, idet blandingen granuleres. Granulatet tørres natten over ved 3!5°C, sigtes gennem en sigte med maskevidden 1,2 mm og komprimeres til tabletter.

DK 169239 B1 21 B) Fremstilling af 10.000 kapsler med et indhold på 10 mg aktivt stof:

Sammensætning: 5 l,3-dihydro-l-{l-[ (4-methyl-4H,6H-pyrrolo- [ 1,2-a ][ 4,1 ]-benzoxazepin-4-yl)-methyl ]-4-piperidinyl}-2H-benzimidazol-2-on-l:l-maleat 10,00 g Mælkesukker 207,00 g

Modificeret stivelse 80,00 g 10 Magnesiumstearat 3,00 g

Fremstilling:

Samtlige pulverformede komponenter sigtes gennem en sigte med maskevidden 0,6 mm. Derpå blandes det aktive stof først med magnesiumstearat og derpå med mælkesukker og 15 stivelse til homogenitet i et egnet blandeapparatur. Kapsler nr. 2 fyldes med hver 300 mg af blandingen med en påfyldningsmaskine.

På analog måde, som ovenfor beskrevet, kan tabletter og kapsler fremstilles med et indhold af ca. 5-100 mg af de 20 andre forbindelser ifølge opfindelsen, f.eks. sådanne, som beskrevet i de andre eksempler.

Claims (10)

1. Substituerede pyrrolof 1,2-a ][ 4,1 ]benzoxazepiner, kendetegnet ved, at de har den almene formel I 7 • ♦•“O

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 15 de har den almene formel II A /"°\ M ,\ λ \./·> / Ν«.> A > H < s· ’ \/ T DK 169239 B1 23 hvori R^ er hydrogen, lavalkyl, halogen, trifluormethyl, hydroxy eller lavalkoxy, R2 er hydrogen eller lavalkyl, n er 1 eller 2, og R5 er hydrogen, halogen eller lavalkyl, 5 og farmaceutisk acceptable salte deraf, idet grupperne lavalkyl og lavalkoxy indeholder højst 7 carbonatomer.

3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at n er 1 eller 2, R2 er ligekædet lavalkyl med 1-4 carbonatomer, og Ri og R5 er hydrogen eller halogen, og farma- 10 ceutisk acceptable salte deraf.

4. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Ri og R5 er hydrogen, R2 er methyl, og n er 1, og farmaceutisk acceptable salte deraf.

5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 15 den er l,3-dihydro-l-{l-[ (4-methyl-4H,6H-pyrrolo[ 1,2-a]- [4,1 ]benzoxazepin-4-yl)-methyl ]-4-piperidinyl}-2H-benz-imidazol-2-on-maleat.

5 Rl-J- 0 * ·. /τ', VV/ <CH*>n-1U ( ’

10. N 1 *v · ‘Λ/ R3 « hvori n er 1 eller 2, er hydrogen, lavalkyl, halogen, trifluormethyl, hydroxy eller lavalkoxy, R2 er hydrogen eller lavalkyl, R3 er hydrogen, lavalkyl eller halogen, og R4 er substitueret piperidino valgt blandt -<">Å > og -< >Å> , 10 » « hvori R5 er hydrogen, halogen eller lavalkyl, og salte deraf, idet grupperne lavalkyl og lavalkoxy indeholder højst 7 carbonatomer.

6. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder en forbindelse med formlen I ifølge et af kra- 20 vene 1-5 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med et farmaceutisk bæremateriale.

7. En forbindelse med formlen I ifølge et af kravene 1-5 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til anvendelse ved en fremgangsmåde til terapeutisk behandling 25 af menneskers og dyrs krop.

8. En forbindelse med formlen I ifølge et af kravene 1-5 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til anvendelse som antidiarrhoikum.

9. En forbindelse med formlen I ifølge et af kra-30 vene 1-5 eller et farmaceutsik acceptabelt salt deraf til anvendelse som gastrointestinalsekretionshæmmer. DK 169239 B1 24

10. Anvendelse af en forbindelse med formlen I ifølge et af kravene 1-5 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater, især 5 til anvendelse som antidiarrhoikum.

11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I ifølge krav 1 eller et salt deraf, kendetegnet ved, at a) en amin med formlen III

10 R4-H (III) hvori R4 har den i krav 1 anførte betydning, kondenseres med en forbindelse med formlen IV / V"°\ /3 El"v Λ /\™ > y <iv>. V\-.( <CH3)n-X •f E3A/ hvori n, R^, R2 og R3 har de under formel I anførte 15 betydninger, og X er en reaktionsdygtig forestret hydroxygruppe, eller b) en amin med formlen III R4-H (III) hvori R4 har den i krav 1 anførte betydning, kondenseres 20 under betingelser for en reduktiv aminering med en forbindelse med formlen V • ·—0 / v \ hvori n, R]_, R2 og R3 har de i krav 1 under formel I DK 169239 B1 25 anførte betydninger, eller c) en forbindelse med formlen VI * ·*—o s \ ^ (VI>· • r3A./ 5 hvori , R2, R3, H4 og n har de under formel I i krav 1 anførte betydninger, reduceres, idet, om ønsket, en forstyrrende reaktionsdygtig gruppe beskyttes midlertidigt ved alle disse fremgangsmåder, og den fremstillede forbindelse med formlen I isoleres, 10 og, om ønsket, en fremstillet forbindelse med formel I på i og for sig kendt måde omdannes til en anden forbindelse med formlen I ifølge opfindelsen, og/eller, om ønsket, en fremstillet forbindelse med formlen I omdannes til et salt deraf, eller et fremstillet salt omdannes til den frie 15 forbindelse eller til et andet salt og/eller, om ønsket, en fremstillet blanding af isomerer eller racemater adskilles i de enkelte isomerer eller racemater, og/eller, om ønsket, et fremstillet racemat spaltes i de optiske antipoder.