FI86636C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande pyrrolo(1,2-a)(4,1)-bensoxazepiner. - Google Patents

Description

8663 6

Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien pyrrolo[l,2-a][4,1]-bentsoksatsepiinien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt verkande pyrrolo[1,2-a][4,l]-bens-oxazepiner Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien substituoitujen pyrrolofl,2-a][4,1]bentsoksatsepiinien, erityisesti C-4-substituoitujen pyrrolofl,2-a][4,1]bentsoksatsepiinien valmistamiseksi .

Julkaisusta Journal of Heterocyclic Chemistry, .18 (1981): 4, s. 829-830 ja 21_ (1985): 5, s. 809-811 tunnetaan 4H,6H-pyr-rolo[l,2-a][4,1]bentsoksatsepiineja, jotka ovat substituoi-mattomia C-4-asemassa, ja jotka vaikuttavat keskushermostoon, ja FI-patentissa 78103 ja DE-hakemusjulkaisussa n:o 2708111 on kuvattu C-4-substituoituja, rakenneisomeerisia pyrrolo[2,l-c][4,1]bentsoksatsepiineja, joilla on analgeet-tisia ja antipsykoottisia tai vastaavasti antihypertensiivi-siä vaikutuksia.

Nyt on yllättäen havaittu, että uusilla 4-substituoiduilla 4H,6H-pyrrolo[1,2-a][4,1jbentsoksatsepiineilla, joilla on yleinen kaava I

7 , · · —0 /V \/*l I N I, · - nch2-r2 (i) id / \ \/ ja niiden suoloilla, missä kaavassa on C1-C4-alkyyli ja R2 on 4-C1-C4-alkyylipiperatsino, 4-fenyylipiperatsino tai substituoitu piperidino, joka on 2 80636 \ > -< >-< > · -< )-Oh · ·—* · ·—· * a a •/"s /0H y~\ /

I II I II

• · 1 'J

V V

on aivan erilaiset terapeuttiset ominaisuudet, erityisesti ripulia ehkäisevä vaikutus.

Etenkin tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, joissa yhdisteissä R2 merkitsee subs-tituoitua piperidinoa, kuten yllä on esitetty.

Etusijalla ovat yleisen kaavan II

/\ /*~°\ -R-i · ? i '—T ?H (II) v>-< CHl V / \ \ /· N·—' mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti sopivat suolat, joissa yhdisteissä merkitsee (C1-C4)-alkyyliä.

Etenkin etusijalla ovat kaavan II mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti sopivat suolat, joissa yhdisteissä merkitsee metyyliä tai etyyliä.

Tässä käytetyillä yleisillä määritelmillä on tämän keksinnön puitteissa seuraavat merkitykset.

3 8 6 6 3 6 (C^-C^)-alkyyliryhmä on mieluummin suoraketjuinen ja merkitsee metyyliä, etyyliä, propyyliä tai butyyliä, etenkin metyyliä .

Farmaseuttisesti sopivia suoloja ovat happoadditiosuolat, jotka on johdettu mieluummin terapeuttisesti käyttökelpoisista epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista, kuten esimerkiksi vahvoista mineraalihapoista, esim. halogeeni-vetyhapoista, kuten suolahaposta tai bromivetyhaposta, rikki-, fosfori- tai typpihaposta, alifaattisista tai aromaattisista sulfonihapoista, esim. metaanisulfonihaposta, etaanisulfonihaposta, hydroksietaanisulfonihaposta, bent-seenisulfonihaposta, p-tolueenisulfonihaposta tai nafta-leenisulfonihaposta, alifaattisista tai aromaattisista karboksyylihapoista, esim. etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, glukoni-, sitruuna-, maleiini-, fumaari-, palorypäle-, fenyylietikka-, bentsee-ni-, 4-aminobentseeni-, antraniili-, 4-hydroksibentseeni-, salisyyli-, 4-aminosalisyyli-, pamoenikotiinihaposta tai askorbiinihaposta.

Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, esim. gastrointestinaalista eritystä estävä vaikutus, etenkin ripulia ehkäisevä vaikutus, ne estävät mm. nisäkkäiden kalmoduliinivaikutusta.

Yllä mainitut vaikutukset voidaan osoittaa in vitro- ja in vivo-kokeilla, mieluummin käyttämällä testikohteina nisäkkäitä, kuten hiiriä, rottia tai koiria. Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa enteraalisesti, parenteraalisesti, mieluummin oraalisesti, tai subkutaanisesti, intravenöösi-sesti tai intraperitoneaalisesti, esim. gelatiinikapse-leissa tai vesipitoisten liuosten tai suspensioiden muodossa. Käytetty annos voi olla n. 0,10 - 100 mg/kg/päi-vä, mieluummin n. 0,50 - 50 mg/kg/päivä, etenkin 5-30 mg/kg/päivä.

4 80636 Käytettävä in vitro-annos voi olla n. 10“4 - 10-8 M kon-sentraatio, mieluummin n. 10“5 - 10~7 M.

Kalmoduliinivaikutuksen esto, joka osoitetaan uusien keksinnön mukaisten yhdisteiden eritystä estävällä toiminnalla, voidaan osoittaa in vitro selvittämällä nautojen c-AMP-fosforidiesteraasin kalmoduliiniestolla indusoidun aktivoinnin mittausarvot J. A. Normanin et ai.:n menetelmän mukaisesti [Mol. Pharmacology 16, 1089 (1979)].

Esimerkkinä keksinnön havainnollistamiseksi mainittakoon 1,3-dihydro-l-[[l-[(4-metyyli-4H,6H-pyrrolo[1,2-a][4,1]-bentsoksatsepin-4-yyli)-metyyli]-4-piperidinyyli]]-2H-bentsimidatsol-2-oni-maleaatti, joka kalmoduliiniestolla indusoi fosforidiesteraasin aktivoinnin in vitro 50%:11a n. 3 x 10~6 M konsentraatioissa.

Keksinnön mukaisten kaavan I yhdisteiden ripulia ehkäisevä vaikutus voidaan osoittaa mittaamalla ripulin esto, joka on saatu aikaan rotissa antamalla intraperitoneaalisesti prostaglandiini E2:ta.

Testi suoritetaan seuraavasti: Koetta varten käytetään naaraspuolisia Sprague-Dawley-rottia, jotka painavat 200 - 250 g. Eläimet tulevat 18 tunnin paaston jälkeen testiin. Testiyhdisteet annetaan dimetyylisulfoksidissa, joka on laimennettu vedellä 30 - 50%:n dimetyylisulfoksidikon-sentraatioon, ja ne annetaan rotille oraalisesti mahahuuh-telussa määrän ollessa 1 mg/kg. 30 tai 60 minuuttia myöhemmin annetaan prostaglandiini E2 (150/ug) 0,5 ml:ssa vettä. Ulosteen erittymisen väheneminen verrattuna käsittelemättömiin eläimiin mitataan 30 minuutin kuluttua prostaglandiini E2:n antamisen jälkeen.

5 86636

Koeselostus Testatut yhdisteet I 1,3-dihydro-l-[1-[(4-metyyli-4H,6H-pyrrolo[1,2-a][4,1 ] -bentsoksatsepin-4-yyli)-metyyli]-4-piperidinyyli] -2H-bentsimidatsol-2-oni (1:1) maleaatti (esimerkki 1) 1,3,4,5-tetrahydro-l-[1-[(4-metyyli-4H,6H-pyrrolo[1,2-a]- [4,1]bentsoksatsepin-4-yyli)-metyyli]-piperidinyyli]-2H-imidatsol-2-oni (esimerkki 2)

Testattujen yhdisteiden ripulia ehkäisevä vaikutus

Kaikissa kokeissa käytettiin naaraspuolisia Sprague Dawley-rottia. Rotille aiheutettiin ripuli antamalla intraperitone-aalisesti prostaglandiini E2:ta (Sigma Chemical Corporation) liuotettuna veteen (ripulikokeet) tai alkoholiin. Kukin rotta sai 150 pg PGE2:ta.

Ulosteen erittymistä mitattiin kahden päivän ajan. Toisessa menetelmässä mitattiin kokonaiserittyminen (uloste + virtsa), toisessa menetelmässä erotettiin puolikiinteä ulostema-teriaali nestemäisistä eritteistä. Selvyyden vuoksi nämä menetelmät merkittiin sarjaksi 1 ja sarjaksi 2. Kummassakin koesarjassa 18 tuntia paastonneille rotille annettiin intra-peritoneaalisella injektiolla 150 pg PGE2:ta ja ne pantiin muovikaukaloihin (28 cm x 17,5 cm x 12 cm) joihin oli pantu etukäteen punnittu muovipohjainen absorboiva tyyny. Toisessa sarjassa käytettiin samanlaista menetelmää, kuitenkin siten, että muovipohjaisen absorboivan tyynyn päälle pantiin etukäteen punnittu hieno nailonverkko. Nailonverkko helpotti kiinteän tai puolikiinteän ulostemateriaalin erottamista nestemäisistä eritteistä. Rotat siirrettiin 30 minuutin kuluttua intraperitoneaalisesta PGE2:n annosta toiseen kaukaloon, jossa oli nailonverkko ja absorboiva tyyny. Ne olivat toisessa astiassa vielä 60 minuuttia.

6 86 6 36

Testiyhdisteet liuotettiin DMSOiiin, joka oli laimennettu vedellä 30 %:n DMSO-konsentraatioon.

Testiyhdisteet DMSO-liuottimessa annostettiin oraalisesti mahahuuhtelulla tilavuudessa 1,0 ml/kg. 30 tai 60 minuutin kuluttua PGE2:a annettiin intraperitoneaalisesti tilavuudessa 0,5 ml. DMSO-liuotinta (30 %) käytettiin kontrollina. Vettä tai etanolia käytettiin PGE2-kontrolleina.

Saatiin oraalisesti annettujen testattujen yhdisteiden vaikutukset PGE2:n aiheuttamaan ripuliin rotilla. Rotille annettiin PGE2:a (150 yg i.p.) ja ulosteen ja virtsan ko-konaiseritys mitattiin seuraavien 30 minuutin aikana.

Käsittely_Annos_% kontrollista DMSO-kontrolli 1,0 ml/kg 100

Yhdiste I 10 mg/kg 69,9

Yhdiste II 10 mg/kg 84,0

Johtopäätös

Yhdisteet I ja II vähensivät ulosteen ja virtsan kokonais-eritystä 30,1 %:lla (yhdiste I) ja 16,0 %:lla (yhdiste II) annoksella 10 mg/kg p.o.

Mahahapon erityksen esto mahahaavojen muodostumisen eston osoituksena määritettiin in vitro rotan mahan seinämän soluissa seuraavasti: N. 1 x 10^ seinämäsolua (18 - 22% rikastettu) inkuboidaan glukoosia sisältävässä suolaliuoksessa, jossa on BSA:ta (naudan seruumialbumiinia), 0,1/uCi 14C-aminopyriiniä, histamiinia (1 mM), isobutyyli-metyyliksantiinia (0,1 mM), ja testiyhdiste testattiin 95%:issa happiatmosfäärissä 7 86656 37°C:ssa 40 minuutin ajan. Solut pestiin sitten, erotettiin tislatulla vedellä ja analysoitiin tuikespektromet-rialla. Solujen 14C-aminopyriinin kerääntymisen väheneminen osoittaa epäsuorasti mahahapon eston suuruuden.

Esimerkkinä keksinnön havainnollistamiseksi mainittakoon 1,3-dihydro-l-[[l-[(4-metyyli-4H,6H-pyrrolo[l,2-a][4,1]- bentsoksatsepin-4-yyli)-metyyli]-4-piperidinyyli]]-2H- bentsimidatsol-2-oni-maleaatti, joka osoittaa mahahappo- — 7 erityksen eston rotan mahan seinämän soluissa n. 3 x 10 M:n IC5Q-arvolla.

Keksinnön mukaisia kaavan I yhdisteitä voidaan käyttää gastrointestinaalisina vaikuttavina aineina, kuten gastro-intestinaalisina eritystä estävinä aineina, esim. ripulin, mahahaavojen, liiallisen mahahapon erityksen, inflammatoristen suolistosairauksien ja dehydrataation (liiallisen kuivumisen) hoitoon.

Keksinnön mukaiset kaavan I ja II yhdisteet ja niiden suolat voidaan valmistaa siten, että

a) kaavan III

R2-H (III)

mukainen yhdiste, jossa tähteellä R2 on yllä esitetty merkitys ja H on sidottu ryhmän R2 typpiatomiin, kondensoi-daan kaavan V

• » —Λ : I II n v\_/X (v) :: \/

mukaisen yhdisteen kanssa, jossa symbolilla R-l on kaavan I

8 80636 yhteydessä esitetty merkitys, hydraamalla katalyyttisesti tai pelkistämällä kemiallisesti alkalimetalliboorihydridil-lä, tai

b) pelkistetään saatu kaavan VI

.· ·—o

S \ M

I II · o \ /\ / y (vi> ' >\ v s./ mukainen yhdiste, jossa symboleilla R-j^ ja R2 on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys, metallihydridillä inertissä liuottimessa ja haluttaessa 1) eristetään saatu kaavan I mukainen yhdiste, ja/tai haluttaessa 2) muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste sen happoaddi-tiosuolaksi, tai 3) saatu happoadditiosuola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi, ja/tai haluttaessa 4) erotetaan saatu isomeerien tai rasemaattien seos yksittäisiksi isomeereiksi tai rasemaateiksi, ja/tai haluttaes-sa 5) erotetaan saadut rasemaatit optisiksi antipodeiksi.

Lähtöaineissa ja välituotteissa, jotka saatetaan reagoimaan keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi tässä esitetyllä tavalla, voidaan läsnäolevat funktionaaliset ryhmät, esim. formyyli-, karboksi-, amino- ja hydroksiryhmät suojata tavanomaisilla suojaryhmillä, jotka ovat tunnettuja prepara-tiivisessä orgaanisessa kemiassa. Suojattuja formyyli-, karboksi-, amino- ja hydroksiryhmiä ovat sellaiset, jotka voidaan muuntaa miedoissa olosuhteissa vapaiksi formyyli-, karboksi-, amino- tai hydroksiryhmiksi ilman, että molekyylin runko rikkoutuu tai että tapahtuu muita ei-toivottuja sivureaktioita. Suojaryhmien käytön ja valinnan 9 86636 tarve erityiseen reaktioon on ammattimiehelle tunnettua ja se riippuu suojattavasta ryhmästä (formyyli-, karboksi-, aminoryhmä jne.), molekyylin rakenteesta ja stabiiliudesta, jonka osana substituentti on, ja reaktio-olosuhteista.

Tunnettuja suojaryhmiä, jotka täyttävät nämä edellytykset, sekä niiden liitäntää ja lohkaisua on esitetty esim. julk-laisuissa J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Lontoo/New York, 1973, T.W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley,

New York 1981 ja "The Peptides", Voi. I, Schroeder ja Luebke, Academic Press, Lontoo/New York, 1965 samoin kuin Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", osa 15/1, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 1974.

Keksinnön mukaisten kaavan I yhdisteiden valmistus menetelmän a) mukaisesti tapahtuu sopivien pelkistysaineiden avulla sinänsä tunnetulla tavalla. Tällaisia ovat ensisijassa hydridipelkistysaineet, kuten kompleksit metallihyd-ridit, esim. litiumaluminiumhydridi, tai boorihydridit, joita käytetään tavanomaisesti inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetterissä, jolloin työskennellään etenkin huoneenlämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välisissä lämpötiloissa.

Kaavan III mukaiset lähtöyhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Kaavan V mukaiset lähtöyhdisteet valmistetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Vastaavasti substituoidun antraniilihapon esteri kuumennetaan 2,5-dialempialkoksitetrahydrofuraanin kanssa esim. etikkahapossa ja kondensoidaan o-(l-pyrrolyyli)bentsoe-happoesteriksi, esim. alempialkyyliesteriksi, mikä pelkistetään esim. litiumaluminiumhydridillä inertissä liuottimessa vastaavasti substituoiduksi kaavan VII

10 86636

A /CH20H

i 5 (vii)

VX

• ·

H II

• — I · mukaiseksi o-(1-pyrrolyyli)-bentsyylialkoholiksi.

Kaavan VII mukaisen yhdisteen kondensaatio kaavan Vili R,-C-COOH (VIII)

II

o

mukaisen yhdisteen kanssa, tai sen esterin, esim. alempial-kyyliesterin kanssa suoritetaan mieluummin vahvan emäksen, kuten esim. butyylilitiumin tai litiumdiisopropyyliamidin läsnäollessa, tai hapon, esim. bromivetyhapon läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan IX

• · —O

•f Y W1 V '·' /\ (IX)

VV./ -COOH

\/ mukainen yhdiste tai sen esteri, esim. alempialkyylieste-ri, jossa symbolilla on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys .

Kaavan V mukaiset lähtöyhdisteet saadaan pelkistämällä kaavan IX mukaisen yhdisteen esteri selektiivisellä kemiallisella pelkistysaineella, esim. di-isobutyylialumi-niumhydridillä.

Kaavan VI mukaiset lähtöyhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla kondensoimalla kaavan IX mukaisen yh- 1λ 86656 disteen karboksyylihappo tai sen reaktiokykyinen funktionaalinen johdannainen kaavan I ryhmää R2 vastaavan amiinin, nimittäin kaavan R2-H mukaisen yhdisteen kanssa, jossa tähteellä R2 on yllä esitetty merkitys ja H on sidottu aminoryhmän R2 typpiatomiin.

Kaavan IX mukaisen yhdisteen karboksyylihapon reaktiokykyinen funktionaalinen johdannainen on esim. halogeeniak-ryyli, kuten happokloridi, tällaisen hapon anhydridi, seka-anhydridi, esim. alempialkyylihalogeenikarbonaatista johdettu, kuten etyyliklooriformiaatti, reaktiokykyinen esteri, kuten alempialkyyliesteri, esim. etyyli- tai me-tyyliesteri tai mahdollisesti substituoitu fenyyliesteri, tai amidi, esim. imidatsolista johdettu (valmistettu N,N-karbonyylidi-imidatsolista).

Kaavan III (R2-H) mukaisen mahdollisesti suojatussa muodossa esiintyvän amiinin kondensaatio kaavan IX mukaisen, vapaan karboksyylihapon muodossa esiintyvän yhdisteen kanssa suoritetaan mieluummin kondensaatioaineen, kuten di-sykloheksyylikarbodi-imidin tai 1,1-di-imidatsolyylikarbo-nyylin (karbonyylidi-imidatsolin) läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridissa tai tetrahydrofu-raanissa liuottimen kiehumispistettä lähellä olevissa lämpötiloissa.

Kaavan III mukaisen yhdisteen kondensaatio kaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa, joka esiintyy karboksyylihapon reaktiokykyisen johdannaisen, kuten happohalidin, mieluummin happokloridin, tai seka-anhydridin muodossa, suoritetaan inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa tai metyleenikloridissa, mieluummin emäksen, esim. epäorgaanisen emäksen, kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa tai orgaanisessa emäksessä, kuten trietyyliamiinissa tai pyridiinissä n. 0° - 100°C:n lämpötilassa, etenkin huoneenlämpötilassa.

12 86636

Saadut keksinnön mukaiset kaavan I yhdisteet voidaan muuntaa toisiksi keksinnön mukaisiksi kaavan I yhdisteiksi sinänsä tunnetulla tavalla.

Yllä mainitut reaktiot suoritetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti ilman laimentimia tai niiden läsnäollessa, mieluummin sellaisissa, jotka ovat inerttejä reaktioon osallistuvien aineiden suhteen, katalysaattoreiden, kondensointiaineiden tai muiden tunnettujen aineiden läsnäollessa ja/tai inertissä atmosfäärissä, jäähdyttämällä, huoneenlämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa, mieluummin käytetyn liuottimen kiehumispisteessä, normaalissa tai korotetussa paineessa.

Keksinnön kohteena ovat samoin tämän menetelmän muunnelmat, joissa menetelmän jossakin vaiheessa saatava välituote käytetään lähtöaineena ja suoritetaan puuttuvat mene-telmävaiheet, tai menetelmä katkaistaan jossakin vaiheessa tai lähtöaine muodostetaan reaktio-olosuhteissa tai joissa lähtöaine käytetään suolan tai puhtaiden isomeerien muodossa.

Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluummin sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat alussa erittäin arvokkaiksi kuvattuihin yhdisteisiin.

Lopuksi keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa joko vapaassa muodossa tai niiden suolojen muodossa, milloin yhdiste soveltuu suolanmuodostukseen. Saatu vapaa emäs voidaan muuntaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi, mieluummin sellaisten happojen tai anioninvaihdinten kanssa, jotka tuottavat farmaseuttisesti sopivia suoloja. Saatu suola voidaan muuntaa vastaavaksi vapaaksi emäkseksi, esim. vahvemmalla emäksellä, kuten metalli- tai ammoniumhydroksi-dilla, tai emäksinen suola voidaan muuntaa esim. alkalime-talli-hydroksideilla tai -karbonaateilla tai kationinvaih- 13 8665ό timilla. Happoadditiosuolat muodostetaan mieluummin sellaisten, edellä esitettyjen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, jotka tuottavat farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja.

Näitä tai muita suoloja, esim. pikraatteja voidaan käyttää myös saatujen emästen puhdistukseen. Emäkset muunnetaan niiden suoloiksi, suolat erotetaan ja vapaat yhdisteet vapautetaan suoloista.

Johtuen uusien vapaassa muodossa ja suolojen muodossa esiintyvien yhdisteiden tiiviistä yhteydestä tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä ja suoloilla merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vast, vapaita yhdisteitä.

Yhdisteet ja niiden suolat voidaan saada myös niiden hyd-raattien muodossa ja ne voivat sisältää muita kiteytykseen käytettyjä liuottimia.

Tämän keksinnön kohteena ovat edelleen kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden terapeuttisesti sopivat, ei-toksiset happoadditiosuolat, jotka on tarkoitettu käytettäviksi lääkeaineina ja etenkin valmistettaessa farmaseuttisia valmisteita, etenkin valmisteita, joita voidaan käyttää nisäkkäiden hoitoon, etenkin gastrointestinaalisina vaikuttavina aineina, kuten gastrointestinaalista eritystä estävinä aineina gastrointestinaalisten erityssairauksien, kuten ripulin, mahahaavojen, inflammatoristen suolistosairauksien ja dehydraation hoitoon.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä hoidetaan nisäkkäiden sairauksia, joihin vaikutetaan kalmoduliinin estolla, etenkin gastrointestinaalisissa erityssairauksissa, kuten ripulissa, mahahaavoissa, inflammatorissa suolistosairauksissa ja de-hydrataatiossa siten, että käytetään tehokas määrä keksinnön 14 8 6 636 mukaista, kaavan I mukaista yhdistettä tai sen terapeuttisesti sopivaa suolaa vaikuttavana aineena, etenkin farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Vaikuttavan aineen annostus riippuu lämminverisen lajista, ruumiin painosta, iästä ja yksilöllisestä tilasta sekä antotavasta. N. 50 - 70 kg painavan nisäkkään yksittäisannokset ovat n. 5 - 100 mg aktiivista aineosaa.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Niiden tarkoituksena ei ole kuitenkaan millään tavoin rajoittaa keksinnön laajuutta. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina. Mikäli toisin ei ole esitetty kaikki haihdutukset suoritetaan alennetussa paineessa, mieluummin n. 15 - 100 mmrssä Hg. Lopputuotteiden, välituotteiden ja lähtöaineiden rakenne osoitetaan analyyttisillä menetelmillä, kuten mikroanalyysillä ja spektroskooppisilla tunnusarvoilla (esim. JR, NMR).

Esimerkki 1 1,3-dihydro-l-[[l-[(4-metyyli-4H,6H-pyrrolo[1,2-a][4,1]-bentsoksatsepin-4-yyli)-metyyli]-4-piperidinyyli]]-2H-bentsimidatsol-2-oni (1:1) maleaatti_

Suspensioon, jossa on 3,0 g l,3-dihydro-l-[[l-[(4-metyyli-4H,6H-pyrrolo-[1,2-a][4,l]-bentsoksatsepin-4-yyli)-karbo-nyyli]-4-piperidinyyli]]-2H-bentsimidatsol-2-onia 120 ml: ssa tetrahydrofuraania, lisätään 700 mg litiumaluminiumhyd-ridiä. Reaktioseosta kuumennetaan 6 tunnin ajan palautus-jäähdyttäen ja sekoitetaan sitten 18 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan 150 ml:11a eetteriä ja litiumaluminiumhydridin ylimäärä poistetaan alla esitetyllä tavalla. Kiintoaine suodatetaan pois. Orgaaninen faasi pestään 150 ml:11a NaOH-liuosta ja sitten 150 ml:11a suolaliuosta. Orgaaniset uutteet kuivataan sitten magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan 1,3-dihydro-l-[[l-[(4-etyyli-4H,6H-pyrrolo[1,2- 15 866όό a] [4,1]-bentsoksatsepin-4-yyli)-metyyli]-4-piperidinyyli]J-2H-bentsimidatsol-2-oni, sp. 199 - 201°, kaavan II mukainen yhdiste, jossa R-j^ on CH3·

Saatu yhdiste muunnetaan sen maleaattisuolaksi siten, että vapaa emäs ja mooliekvivalenttinen määrä maleiinihappoa yhdistetään asetonissa. 1:1-maleaattisuola kiteytyy ja sen sp. on 183 - 185°.

1:1-fumaraattisuola valmistetaan samalla tavalla ja sen sp. on 125 - 127°.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:

Seosta, jossa on 500 g metyyliantranilaattia ja 4,38 g 2,5-dimetoksitetrahydrofuraania 670 ml:ssa jääetikkaa, keitetään 1 1/2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Etikka-happo haihdutetaan sitten tyhjössä ja jäännös tislataan, jolloin saadaan 2-(lH-pyrrol-l-yyli)-bentsoehappometyyli-esteri, kp. 109°/0,1 mm Hg.

Suspensioon, jossa on 117 mg litiumaluminiumhydridiä 2 litrassa vedetöntä eetteriä (inertissä atmosfäärissä), lisätään 4 tunnin kuluessa tipoittain liuos, jossa on 428 g 2-(lH-pyrrol-l-yyli)-bentsoehappo-metyyliesteriä 1,5 litrassa eetteriä. Reaktioseos keitetään edelleen 4 tunnin ajan palautusjäähdyttäen, sitten se jäähdytetään huoneenlämpötilaan.

Jäähauteessa suoritetun jäähdyttämisen jälkeen lisätään tunnin kuluessa tipoittain 117 ml vettä litiumaluminium-hydridin ylimäärän liuottamiseksi, sitten lisätään tipoittain 117 ml 15%:ista natriumhydroksidia ja myöhemmin lisätään 30 minuutin kuluessa vielä 351 ml vettä. Kiinteä jäännös suodatetaan pois, eetteri kerros kuivatetaan sitten magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin poistetaan tyh- i6 B 6 6 5 6 jössä, jolloin saadaan 2-(pyrrol-l-yyli)-bentsyylialkoho-li, joka puhdistetaan sitten tislaamalla tyhjössä, kp.

110° - 114°/0,1 mm Hg.

Liuokseen, jossa on 34,6 g 2-(pyrrol-l-yyli)-bentsyylial-koholia 300 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania ja 32 ml tetrametyylietyleeni-diamiinia (TMEDA), lisätään 183 ml 2,4-molaarista N-butyylilitiumin liuosta sellaisena määränä, että reaktion sisäinen lämpötila laskee alle 30°C:n. Lisäyksen loputtua reaktioseosta sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään sitten käyttämällä kuivajää/asetoni-haudetta -70°C:seen, ja siihen lisätään 24 ml etyylipyruvaattia 1 minuutin kuluessa. Reaktioseos lämmitetään huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitetaan yön yli (18 tuntia).

Reaktioseos kaadetaan sitten jää-vesi/eetteri-seokseen ja orgaaninen faasi uutetaan, se kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 4-metyyli-4H,6H-pyrrolo[1,2-a][4,1]bentsoksatsepiini-4-karboksyylihappo-etyyliesteri, sp. 94 - 96°, joka voidaan kiteyttää uudelleen eetteri-heksaanista (1:1).

Seosta, jossa on tätä 41 g, 180 ml 3 N natriumhydroksidia ja 150 ml etanolia, keitetään 6 tunnin ajan palautusjääh-dyttäen. Etanoli haihdutetaan sitten pois tyhjössä ja vesipitoinen liuos tehdään happamaksi 6 N HClrlla pH-arvoon 5. Saatu tuote, 4-metyyli-4H,6H-pyrrolo[l,2-a][4,l]bents-oksatsepiini-4-karboksyylihappo, sp. 182 - 183°, suodatetaan pois ja se voidaan kiteyttää uudelleen vesipitoisesta etanolista. Liuokseen, jossa on tätä 7,5 g 300 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 5 g 1,1-karbonyylidi-imidatsolia ja saatua seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Tähän seokseen lisätään 5 g l,3-dihydro-l-(4-pipe-ridyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia ja reaktioseosta keitetään 48 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Annetaan jäähtyä 17 B 6 6 3 6 huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen reaktioseos kaadetaan 150 ml:aan metyleenikloridia. Orgaaninen uute pestään peräkkäin 150 ml:11a natriumkarbonaattiliuosta, 150 ml:11a vettä ja 150 ml:11a laimennettua suolahappoa, sitten se kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan pois tyhjössä, jolloin saadaan 1,3-dihydro-l-[[1—[(4-metyyli-4H,6H-pyrrolo[1,2-a][4,l]bents-oksatsepin-4-yyli)-karbonyyli]-4-piperidinyyli]]-2H-bents-imidatsol-2-oni, sp. 208 - 210°C.

Esimerkki 2 1,3,4,5-tetrahydro-l-[[l-[(4-metyyli-4H,6H-pyrrolo[1,2-a]- [4,1]bentsoksatsepin-4-yyli)-metyyli]-piperidinyyli]]-2H-imidatsol-2-onl_

Liuokseen, jossa on 4,5 g 4-formyyli-4-metyyli-4H,6H-pyr-rolo[1,2-a][4,1]bentsoksatsepiinia 50 ml:ssa metanolia, lisätään 3,6 ml 5,5 N metanolista HCl:a ja 3,4 g 1,3,4,5-tet-rahydro-1-(4-piperidinyyli)-2H-imidatsol-2-onia ja tämän jälkeen 900 mg natriumsyaaniboorihydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan 8 päivän ajan huoneenlämpötilassa. Reaktio-seokseen lisätään 2 ml kons. HCl:a ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 150 ml:aan vettä ja pestään 150 ml:lla 1:1-etyyliasetaatti-eetteri-seosta. Vesipitoinen faasi erotetaan, tehdään natriumhydroksidiliuok-sella emäksiseksi pH-arvoon 9 ja uutetaan 2 x 150 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetty etyyliasetaattiuute kuivatetaan vedettömän MgS04:n päällä, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan pois tyhjössä, jolloin saadaan 1,3,4,5-tet-rahydro-l-[[1—[(4-metyyli-4H,6H-pyrrolo[1,2-a][4,1]bents-oksatsepin-4-yyli)-metyyli]-4-piperidinyyli]]-2H-imidatsol-2-oni maleaattisuolana, sp. 197 - 199°.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:

Liuos, jossa on 7,0 g 4-metyyli-4H,6H-pyrrolo[l,2-a][4,1]-bentsoksatsepiini-4-karboksyylihappo-metyyliesteriä (vai- 18 80636 mistettu esimerkissä 1 esitetyllä tavalla) 200 ml:ssa me-tyleenikloridia, jäähdytetään -65eC:seen ja siihen lisätään tipoittain 30 minuutin kuluessa 65 ml 1,0 m di-iso-butyylialuminiumhydridiä, joka on metyleenikloridissä. Lisäyksen loputtua reaktioseosta sekoitetaan 30 minuutin ajan -60°:ssa, minkä jälkeen se äkkijäähdytetään metano-lilla. Sitten lisätään vettä ja jäähdytyshaude poistetaan. Reaktioseosta sekoitetaan 15 minuutin ajan, jotta se läm-penee huoneenlämpötilaan. Kiintoaine suodatetaan pois ja metyleenikloridiliuos kuivatetaan sitten vedettömän MgS04:n päällä ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan öljyinen jäännös, joka tuottaa eetteristä suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 4-formyyli-4-metyyli-4H,6H-pyrrolo[l,2-a][4,1]bentsoksatsepiinin, sp. 83 - 85°.

Esimerkki 3

Seuraavat yhdisteet valmistetaan olennaisesti yllä esitettyjen esimerkkien mukaisesti: a) 8-[(4-metyyli-4H,6H-pyrrolo[1,2-a][4,1jbentsoksatse-pin-4-yyli)-metyyli]-l-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro[4,5]-dekan-4-oni, IR: 1680, 1555, 745, 715, cm-1, b) l-[(4-metyyli-4H,6H-pyrrolo[l,2-a][4,l]bentsoksatsepin-4-yyli)-metyyli]-4-hydroksi-4-fenyylipiperidiini 1:1 ma-leaatti, sp. 175 - 177°, c) l-[(4-metyyli-4H,6H-pyrrolo[1,2-a][4,1]bentsoksatsepin-4-yyli)-metyyli]-4-fenyylipiperatsiini-dihydrokloridi, sp. 155 - 157°, d) 1-[(4-metyyli-4H,6H-pyrrolo[1,2-a][4,1]bentsoksatsepin-4-yyli)-metyyli]-4-fenyylipiperidiini 1:1 maleaatti, sp. 129 - 131°, 19 86636 e) l-[(4-metyyli-4H,6H-pyrrolo[1,2-a][4,l]bentsoksatsepin-4-yyli)-metyyli]-4-metyylipiperatsiini 1:1 maleaatti, sp. 128 - 130°, f) 1,3-dihydro-l-[[1-[(8-kloori-4-metyyli-4H,6H-pyrrolo-[1,2-a][4,1]bentsoksatsepin-4-yyli)-metyyli]-4-piperidi-nyyli]]-2H-bentsimidatsol-2-oni.

Claims (2)

20 86636

1. Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien pyrrolo[l,2-a]- [4,1]bentsoksatsepiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I 7 .· ·—o S \ /Ra i !! y\ (i) H/ v/ CHz'R2 10/ ^5 N/ ja niiden suolojen valmistamiseksi, missä kaavassa R·^ on C1-C4-alkyyli ja R2 on 4-C1-C4-alkyylipiperatsino, 4-fe-nyylipiperatsino tai substituoitu piperidino, joka on S V \ / · —· · · · — · * · -< >A > · -< )-K > • — · · · — · · ft ft \-S \ tai \ * i n i il ·. · « · tunnettu siitä, että a) kaavan III R2-H (III) mukainen amiini, jossa tähteellä R2 on yllä esitetty merki tys ja H on sitoutunut ryhmän R2 typpiatomiin, kondensoi-daan kaavan V 86636 21 S\'~°\ /*ι I II . o \ / V (V) \/ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa symbolilla on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys, hydraamalla katalyyttises-ti tai pelkistämällä kemiallisesti alkalimetalliboorihyd-ridillä, tai b) pelkistetään saatu kaavan VI >· ·—o y \/ \ /I I II · ,0 \V X <VI) s \ V N./ mukainen yhdiste, jossa symboleilla ja R2 on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys, metallihydridillä inertissä liuottimessa, ja haluttaessa 1. eristetään saatu kaavan I mukainen yhdiste, ja/tai haluttaessa 2. muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste sen happoad-ditiosuolaksi, tai 3. saatu happoadditiosuola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi, ja/tai haluttaessa 4. erotetaan saatu isomeerien tai rasemaattien seos yksittäisiksi isomeereiksi tai rasemaateiksi, ja/tai haluttaessa 5. erotetaan saadut rasemaatit optisiksi antipodeiksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1,3-dihydro-l-t1-[(4-metyyli-4H,6H-pyrrolo[1,2-a][4,1]bentsoksatsepin-4-yyli)-metyyli]-4-piperidinyyli]-2H-bentsimidatsol-2-onin ja sen farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi. 22 86636