KR890001184B1 - 융합된 방향족 디아제피논 및 이의 황동족체 - Google Patents

Abstract

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Description

융합된 방향족 디아제피논 및 이의 황동족체

본 발명의 신규 방향족 옥사제피논, 티아제피논 및 디아제피논, 및 이들의 황동족체 및 이의 제조방법에 관한 것이며, 특히, 항 히스타민 작용 및 항 앨러지 작용을 나타내며, 옥사제핀, 티아제핀 또는 디아제핀 성분으로 융합된 방향족 성분을 함유하고, 따라서 각 성분은 2개의 공유 탄소원자를 가지며, 공유 탄소원자중 하나에 인접한 탄소원자상에 옥소(또는 티옥소)작용기와 나머지 공유 탄소원자로부터 떨어진 2위치의 탄소원자에 결합된 단쇄 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 헤테로사이클릭아미노 알킬기를 갖는 옥사제핀, 티아제핀 또는 디아제핀 환을 함유하는 방향족 1,4-옥사제피논, 티아제피논, 디아제피논 및 이들의 티온의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 신규의 방향족 옥사제피논, 티아제피논, 디아제피논 및 이들의 황동족, 및 이들 화합물을 제조하기 위한 신규 중간체, 중간체의 제조방법도 제공한다.

옥사제핀 질소상에서 아미노알킬기로 치환된 3-아릴-1, 4-벤즈옥사제핀-5 (4H)-온은 케이, 쉥커(K.Schenker)에 의해 스위스연방 특허 제 505,850호(C.A.

, 98600S)에 기술되었다.

플라바논의, 페닐기에 의해 2-위치가 치환된 벤즈옥사제피논으로의 전환은 에이.레바이와 알.보나르에 의해 문헌[A. Levai and R. Bognar, Top Flavanoid chem. Biochem.Proc. Hung. Bioflavonoid Symp. 4th Ed. 1973(Pub. 1975)119-23(C.A.

, 79098n)]에 기술되었다. 티온 유도체는 오황화인으로 처리하여 수득된다.

화학적 중간체인 1-메틸-3-(2-카바모일-펜옥시)피롤리딘, 1-벤질-3-(2-카바모일펜옥시)-피롤리딘 및 1-메틸-3-(2-카복시펜옥시)피롤리딘과 같은 1-치환-3-치환된 펜옥시피롤리딘은 미합중국 특허 제 3,577,415호에 기술되었다.

본 발명의 공정에 의해 제공되는, 항 히스타민 활성을 나타내는 옥사제핀, 티아제핀 및 디아제핀 유도체는 다음 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다.

상기식에서, A는 4가지 위치중의 어느 하나에서, 옥사제핀, 티아제핀 또는 디아제핀 부분과 탄소원자 2개를 공유하는, 벤젠, 나프탈렌, 퀴놀린 및 피리딘으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방향족 환을 나타내며, 환중의 어떤 것은 임으로 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 디저급알킬아미노, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된 한개 또는 두개의 Y기로 치환되고; E는 산소, 황 또는 저급알킬로 치환된 질소이고; B는 산소 또는 황이며; R은 수소, 저급알킬, 사이클로알킬 및 페닐-저급알킬(이중 페닐은 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 한개 또는 두개의 기로 임의 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; n은 1,2 또는 3이고; R⁴및 R⁵는 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬이며; Z는 -NR¹R², 1H -피라졸-1-일, 1H 이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일 또는 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일이고; R¹및 R²은 수소, 저급알킬, 사이클로알킬 및 페닐 -저급알킬(이중 페닐은 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 및 시아노 중에서 선택된 한개 또는 두개의 기로 임의 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, R¹및 R²가 인접한 질소 원자와 함께는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일, 2-메틸피롤리딘-1-일,1-피페리디닐, 4-치환된 피페리딘-1-일, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-피페리딘-1-일, 4-모르폴리닐, 1 -피페라지닐, 4-치환된 피페라진-1-일 , 1,2,3,6-테트라하이드로피린딘-1-일, 1H-피롤-1-일 및 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일 중에서 선택된 헤테로사이클 잔기를 형성할 수 있고, 단, R이 수소이면, Z는 1급 또는 2급 아민일 수 없고, n이 3이면, Z는 피라졸릴이나 이미다졸릴이 아니다.

일반식(I)화합물을 제조하는, 신규 옥사제핀, 티아제핀 및 디아제핀 전구체는 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 산부가염이다:

상기식에서, A,B,E,R⁴, R⁵및 Y는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며; R은 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으나, 단 수소는 아니고; n은 1 또는 2이며; X는 염소, 브롬, 시아노 또는 1-프탈이미노이다.

일반식(Ⅱ)화합물의 제조에 사용되는 다른 화학적 중간체는 신규이며, 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물이다.

상기식에서, A,E,R,R⁴, R⁵, n 및 Y는 상기 일반식(Ⅱ)에서 정의한 바와 같으며; X는 염소 또는 브롬이다.

일반식(Ⅲ)의 화합물의 제조시에 사용되는 다른 화학적 중간체는 다음 일반식(Ⅳa)의 화합물이다.

상기식에서, A,E,R,R⁴, R⁵, n 및 Y는 일반식(Ⅱ)에서 정의한 바와 같으며;

Q는

(여기에서 R³는 수소, 알칼리금속이온 또는 에스테르화기이다)이다.

일반식(Ⅳa)의 화합물은 A가 페닐 또는 치환된 페닐이고 E가 산소인 경우를 제외하고는 신규이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법에서 사용되며 일반식(Ⅲ)화합물의 전구체가 아닌 다른 화학적 중간체는 다음 일반식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 화합물이다.

상기식에서, A,R¹,R²,R⁴및 R⁵는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며; R³는 H 또는 알칼리금속이온이다. 상기 일반식(Ⅴ)및 (Ⅵ)의 화합물은 본 발명의 일부가 아니며, 다른 출원 명세서의 주제 화합물이다. 본 명세서 중의 일반식에서의 표식에 대한 정의 및 이들이 명세서 및 청구범위에서 사용되는 경우에, 그 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.

본 명세서에 사용되는 용어″저급알킬″은, 달리 규정하지 않는한, 탄소수 8까지의 직쇄 및 측쇄기를 포함하며, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 아밀, 이소아밀, 헥실, 헵틸 및 옥틸기와 같은 그룹이 있다.″저급알콕시″는 -O-저급알킬을 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어″사이클로알킬″은 일반적으로 탄소수 3 내지 9의 사이클릭 알킬기를 포함하며, 이러한 그룹으로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 사이클로헵틸 등의 그룹이 있다.

용어″할로″또는″할로겐″은, 다른식으로 설명되지 않는한, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.

″약학적으로 허용되는 염″에는 온혈 동물에게서 생리적으로 허용되는 일반식 (Ⅰ)화합물의 산부가염, 수화물, 알콜레이트 및 4급 염이 포함된다. 산부가염은 강산 또는 약산에 의해 형성될 수 있다. 강산으로 대표적인 것은 염산, 황산 및 인산이며, 약산으로 대표적인 것은 푸마르산, 말레산, 석신산, 옥살산, 시트르산, 타타르산, 헥삼산 등이 있다.

적합한 4급 염에는 저급 알킬할라이드 및 저급 알킬설페이트가 포함된다.

″황화제(sulfurizing agrent)″는 디아제피논, 옥사제피논 및 티아제피논을 디아제핀-티온, 옥사제핀티온, 및 티아제핀-티온으로 전환시키는 반응제 또는 반응제의 혼합물을 의미하며, 예를들면 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄 -2,4-디설파이드(Lawesson)반응제 또는 오황화인과 알칼리금속 설파이드 화합물 적절한 용매(예, 아세토니트릴, 톨루엔 또는 피리딘)중의 오황화인의 혼합물이 있다. ″황화제″를 사용함으로써, 아제피논은 이에 의해 아제핀-티온으로 ″황화″된다.

본 발명의 화합물은 기니아피그에서 항 히스타민 활성을 나타낸다. 이러한 활성을 시험하는 방법은 다음과 같은 토찌(Tozzi)등의 방법[Agents and Actions, Vol. 4/4, 264-270, 1974]의 변형법이다 : 기니아피그를 각각의 케이지(cage)중에서 18 내지 24시간 단식시킨다. 물을 임의로 투여한다. 시험 당일에, 3그룹의 동물에게 적절한 부형제 중에서 제조한 시험 화합물을 30㎎/㎏의 용량으로 복강내 주사한다. 30분 후, 히스타민을 1.2㎎/㎏(=2×LD₅₀)의 용량으로 귀 가장자리의 정맥에 주사한다. 24시간동안 동물이 살아있는 것을 항 히스타민 활성이 양성인 것으로 판정한다. 시험 화합물에 사용된 부형제가 물이 아닌 경우에, 부형제의 효과는 동일 용량을 사용하여 대조군으로써 시험하여 평가한다. 동물이 사망하는 것을 50% 보호하는 용량(ED₅₀)을 용량-반응 곡선으로부터 구한다. 본 발명에 의한 화합물의 비-진정 특성은 하기에서 설명하고자 한다.

본 발명의 신규 공정은 다음과 같은 단계로 이루어진다 : 단계 1)다음 일반식 (Ⅳb)의 화합물을 할로겐화하여 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 유리염기를 생성시킨다.

상기식에서, A는 4가지 위치중 어느 하나에서, 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 디저급알킬아미노, 니트로 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택된 한개 또는 두개의 Y-기에 의해 임의 치환된, 벤젠, 나프탈렌, 퀴놀린 및 피리딘 중에서 선택된 방향족 환을 나타내며 ; E는 산소, 황 또는 저급알킬로 치환된 질소이고; R은 저급알킬, 사이클로알킬 및 페닐-저급알킬(이중 페닐은 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 한개 또는 두개의 기로 임의 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며 ; R³는 수소 또는 산중화이온이고 ; R⁴및 R⁵는 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬이고 ; n은 1 또는 2이며 ; X는 염소 또는 브롬이다. 적합한 할로겐화제로는, a)티오닐 할라이드, b)트리페닐포스핀 및 사할로겐화 탄소, c)오할로겐화인, d)삼할로겐화인, 및, e)트리페닐포스핀 디할라이드가 있다.

단계 2)단계 1에서 생성된 카복실산 할라이드 유도체를 필요하면 중화시킨 후, 융합시켜 다음 일반식(Ⅱa)의 옥사제피논, 티아제피논 또는 디아제피논을 생성시킨다.

상기식에서, A,E,R,R⁴,R⁵,X,Y 및 n은 단계 1에서 정의한 바와 같으며; A는 2개의 탄소원자를 옥사제핀, 티아제핀 또는 디아제핀 부분과 공유한다.

단계 3)단계 2에서 생성된 화합물을 임으로 황화제와 반응시켜 다음 일반식 (Ⅱb)의 옥사제핀티온 또는 티아제핀티온 또는 디아제핀티온을 수득한다.

상기식에서, A,E,R,R⁴,R⁵, X,Y 및 n은 상기 단계 2에서 정의한 바와 같다.

단계 4) 경우에 따라, 단계 2에서 생성된 화합물을 알칼리-금속 시아나이드와 반응시켜 다음 일반식(Ⅱc)의 화합물을 수득한다.

상기식에서, A,E,Y,R,R⁴및 R⁵는 단계 2에서 정의한 바와 같다.

단계 5)단계 2또는 3에서 수득한 할로겐 화합물을 일반식 ZH(여기에서, Z는 이하에서 정의하는 바와같다)의 화합물과 반응시켜 다음 일반식(Ⅰa)의 화합물을 생성시킨다.

상기식에서, Z는 -NR¹R², 1H-피라졸-1-일, 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일 또는 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일이며 ; R¹및 R²는 수소, 저급알킬, 사이클로알킬 및 페닐-저급알킬(이중, 페닐은 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 트리플루오메틸 및 시아노 중에서 선택된 한개 또는 두개의 기로 임의 치환될 수 있다)중에서 선택되거나, R¹및 R²가 인접한 질소원자와 함께는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일, 2-메틸피롤리딘-1-일, 1-피페리디닐, 4-치환된 피페리딘-1-일, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘-1-일, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-치환된 피페라진-1-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일, 1H-피롤-1-일 및 1-프탈이미딜로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클 잔기를 형성할 수 있고 : B는 산소 또는 황원자를 나타내며 ; A,E,R,R⁴,R⁵, n 및 Y 는 상기 단계 2에서 정의한 바와 같다.

단계 6)단계 5에서 생성된 B가 산소원자인 화합물을 임의로 황화제와, 바람직하게는 피리딘중의 오황화인과 반응시켜 다음 일반식(Ⅰb)의 화합물을 수득한다.

상기식에서, A,E,R,R⁴,R⁵, n, Y 및 Z는 단계 5에서 정의한 바와 같다.

단계 7)단계 4에서 제조된 시아노 화합물(일반식(Ⅱc))을 환원시키거나 단계 4에서 제조된 프탈이미도 화합물을 히드라진 수화물과 반응시켜 다음 일반식(Ⅰc-1a)의 1급 아민을 생성시킨다.

상기식에서, A,E,Y,R,R⁴및 R⁵는 단계 2 및 4에서 정의한 바와 같다.

단계 8)경우에 따라, 단계 5또는 7에서 생성된 다음 일반식(Ⅰc-1)의 1급 아민을 a)포름알데히드 및 포름산과 반응시켜 3급 디메틸아민을 생성시키거나, b)디할라이드나 알칸디할라이드와 반응시켜 헤테로사이클릭아민을 생성시키거나, c)디알데히드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와 반응시켜 헤테로사이클릭아민을 형성시키거나, d)상기 1급 아민 대과량과 동몰량의 알데히드 또는 케톤, 나트륨 시아노보로하이드라이드를 반응시켜 2급 아민을 생성시키거나, e)동몰량의 1급 아민과 나트륨 시아노보로 하이드라이드를 적어도 2당량의 알데히드 또는 케톤과 반응시키거나, f)트리플루오로아세틸 클로라이드, 알킬 또는 페닐-알킬 할라이드, 칼륨 하이드라이드 및 수산화 칼륨을 순서대로 반응시켜, 상기 반응들에서 다음 일반식(Ⅰd)의 화합물을 수득하고, 생성된 디아제피논, 아제피논 또는 티아제피논을 임으로 황화하여 단계 6에서의 화합물과 상응하는 티온을 생성한다.

상기식에서, A,E,Y,R,R⁴및R⁵는 단계 2에서 정의한 바와 같으며 ; Z는 -NR¹R²이고 ; 여기에서 R¹및 R²는 저급알킬, 사이클로알킬 또는 페닐-저급알킬(이중, 페닐은 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 도는 시아노로 임을 치환된다)이거나, R¹및 R²가 인접한 질소원자와 함께는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-치환된 피페리딘-1-일, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 -1-일 ,4 -모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-치환된-피페라진-1-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 1-피롤-1-일, 또는 2-메틸피롤리딘-1-일과 같은 헤테로 사이클 잔기를 형성할 수 있다.

단계 9)경우에 따라, 단계 5,6 또는 8에서 수득한 Z가 3급 아미노, 또는 피라졸릴이나 이미다졸릴과 같은 비-반응성 헤테로사이클 잔기인 다음 일반식(Ⅰe)의 벤질 또는 치환된 벤질 화합물을 나트륨 및 암모니아와 반응시켜 다음 일반식(Ⅰf)의 화합물을 생성시킨다.

상기식에서, A,E,Y,R⁴및 R⁵는 단계 2에서 정의하는 바와 같으며 ; n은 1 내지 3이고 ; Z는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다(단서 조항포함).

단계 10)단계 5 내지 9에서 수득된 화합물의 유리 염기를 임의로 약학적으로 허용되는 산 또는 4급 형성할라이드 또는 설페이트와 반응시켜 그의 약학적으로 허용되는 염을 형성시킨다. n은 2인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 항 히스타민제로 바람직하다. 제조된 화합물이 메틸 또는 에틸 측쇄를 갖는(즉, n=1 또는 2), 단계 1 내지 3,5,6 및 10을 포함하는 공정이 이하에서 설명하는 단계 A 내지 F의 연속공정에 상응하는 바람직한 공정이다.

일반식(Ⅰa),(Ⅰb),(Ⅰc-1) 내지 (Ⅰc-7),(Ⅰc-1a),(Ⅰd),(Ⅰf)의 화합물은 모두 일반식(Ⅰ)에 포함되며, 일반식(Ⅱa),(Ⅱb),(Ⅱc),(Ⅱd) 및 (Ⅱe)의 화합물은 일반식(Ⅱ)에 모두 포함된다. 단계 1 내지 4는 또한 일반식(Ⅱ)에 모두 포함되는 일반식 (Ⅱa),(Ⅱb) 및 (Ⅱc)의 화합물을 제조하는 신규 공정을 나타낸다.

그러므로, 본 발명의 목적은 항 히스타민 활성을 나타내며 일반식(Ⅰ)에 의해 정의한 바와 같고 상기에서 설명한 바와같은 신규 방향족 1,4-옥사제피논, 티아제피논 및 이들의 황동족체를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은, 일반식(Ⅰ)에 의해 정의한 바와같이 화학적 중간체인 할로알킬, 시아노알킬 및 프탈이미도알킬기로 치환된 신규 방향족 1,4-옥사제피논,티아제피논 및 디아제피논(및 그의 황동족체) 을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 또한 2-위치에서 단쇄 할로알킬, 시아노알킬 또는 아미노알킬기로 치환된 방향족 1,4-옥사제피논,티아제피논, 디아제피논, 및 이의 황동족체를 제조하는 신규 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가 목적 및 이점은 본 분야에서 숙련된 사람에게 명백한 것으로, 기타의 것은 본 발명을 수행하는 가장 좋은 방법에 대한 이하의 상세한 설명 및 첨부된 특허청구의 범위로 명백해질 것이다.

본 발명은 일반식(Ⅰ),(Ⅱ) 및 (Ⅲ) 화합물의 제조방법 뿐 아니라, 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 신규 디아제핀, 옥사제핀 및 티아제핀 유도체 및 일반식(Ⅲ),(Ⅳa) 및 (Ⅳb)의 신규 화합물도 포함하다. 반응도식 Ⅰ및 Ⅱ는 모든 중간체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 여기에서 R은 수소가 아니다. 반응도식 Ⅲ은 R이 수소가 아니고 n이 1또는 2인 목적 생성물의 제조를 위한 반응 순서를 설명하는 것이다. 반응도식 Ⅳ는 1급 아민(-NH₂)에 의해 오메가 치환된 에틸 및 프로필기를 갖는 화합물의 제조 방법을 설명하는 것이다. 여기에서, R은 수소가 아니다. 반응도식 Ⅴ에서는 오메가 -NH₂치환된 에틸 및 프로필 화합물을 2급 및 3급 아민으로 전환시키는 방법을 설명한다. 이 방법은 에틸-2급 및 3급 아민을 제조하기 위한 변형 방법이다. 여기에서, R은 수소가 아니다. 반응도식(Ⅵ)은 R이 수소인 화합물들을 제조하는 방법을 설명하는 것이다.

제조 실시예 1 내지 40은 일반식(Ⅳa) 및 (Ⅳb)화합물의 합성을 설명하는 것이며 또는 이들의 출발물질을 제공한다. 제조 실시예 41은 변형방법을 위해 출발물질을 제공한다[참조, 반응도식(Ⅷ),일반식(Ⅵ)]. 중간체 1 내지 64(참조, 표1)은 할로알킬, 시아노알킬 또는 프탈이미노알킬기로 치환된 화학적 중간체인 일반식(Ⅱ)에 포함되는 화합물의 제법을 설명하는 것이다. 이 일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반적으로 분리하지 않고 반응 혼합물 중에서 형성된다. 실시예 1 내지 71(참조, 표2)은 일반식(Ⅰ)에 포함되는 화합물의 제법을 설명하는 것이다. 그러나 본 발명의 범위는 이러한 제법, 중간체 및 실시예로 제한되는 것은 아니다. 반응도식(Ⅶ)과 (Ⅷ)은 실시예 68,90 및 107 내지 109에서 보다 상세히 설명한 신규 변형 방법에 의해 일반식(Ⅰ)화합물의 제법을 설명하는 것이다.

실시예 1 내지 123(참조, 표2)은 일반식(Ⅰ)에 포함되는 화합물의 제법을 설명하는 것이다. 그러나, 본 발명의 범위를 제법, 중간체 및 실시예에 의해 한정하고자 하는 것은 아니다.

[반응도식Ⅰ]

(주)

a) R은 수소가 아님.

b) n=1 또는 2.

X=할로겐(Q, Br)

W=아릴설포네이트, 알킬설포네이트 또는 X

M=산중화이온 예. 알칼리-금속

Q는

여기에서 R³는 H, M 또는 에스테르화기

* Q가

또는

이 아닌 경우 가수분해.

**제시된 화합물의 형성 및 결합의 분해에 의한 전위 반응은 다음과 같은 도식으로 설명한다.

[반응도식Ⅱ]

피리도환-할로겐화 중간체(a)제조의 변형방법

(주)

X=Cl, Br, CN

E 및-R은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.

a)n=1 또는 2

[반응도식 Ⅲ]

목적생성물의 제조

(n=1 또는 2; R=H가 아니다)

(주)

Z는 일반식(Ⅰ)에서 n이 1또는 2인 경우에 정의된 바와같다.

[반응도식 Ⅳ]

시아노 중간체로부터 R이 수소가 아닌 1급 에틸 및 프로필 아미노 화합물의 제조

[반응도식 Ⅵ]

비치환된 아제핀 질소를 함유하는 화합물의 제조(R=H)

(주)

*Z는 1급 또는 2급 아민일 수 없다.

[반응도식 Ⅴ]

R이 H가 아닌 2급 및 3급 아미노-아킬 화합물의 제조방법(a)

(주)

(a)R⁴및 R⁵가 H인 경우에 대한 설명은 R⁴및/또는 R⁵가 탄소수 1 내지 5의 저급알킬인 경우에도 적용될 수 있다.

*Method describd bey R.F.Borch et al,. J.Amer. Chem.Soc-93, 2897(1971).n=1 또는 3

(반응도식 Ⅴ의 주 계속 *)

Z가 NH₂인 일반식(Ⅰc-1)화합물과 알데히드 및 케톤의 반응:

**J.E.Norlander et al., Tetrahedron Letters 1978(50) pp 4987-4990.

[반응도식 Ⅶ]

옥사제피논의 변형제법

[반응도식 Ⅷ]

옥사제피논의 또 다른 변형 제법

일반식(Ⅰ),(Ⅱ) 및 (Ⅲ) 화합물의 제조에 적용되는 상기에서 요약한 본 발명의 공정 및 공정 단계는 다음과 같은 더 상세히 설명된다.

단계 1에서, 거의 순수한 형태이거나, 바람직하게는 반응 혼합물로부터 실질적으로 카복실산(또는 염)화합물을 분리하지 않고 오르토 위치에 카바모일, 시아노 또는 카복실산 에스테르 작용기를 함유하는 전구체의 가수분해에 의해 생성된 반응 혼합물중에서 유도된, 에테르 결합에 대해 오르토인 A환 상에 카복실산 또는 알칼리-금속염과 같이 산중화이온을 함유하는 일반식(Ⅳb)의 출발화합물(참조, 반응도식Ⅰ)을 상술한 바와같은 적합한 할로겐화제, 바람직하게는 티오닐 클로라이드 또는 트리페닐포스핀 및 사염화탄소로 처리한다. 할로겐화는 적합한 유기용매, 바람직하게는 환류 유기 용매 또는 바람직한 티오닐 클로라이드와 같은 환류 할로겐화제 중에서 수행한다. 광범한 염소화 온도를 적용할 수 있는데, 예를들어 실온 내지 100℃또는 그 이상의 온도에서 수행할 수 있으나 50 내지 80℃가 바람직하며 이 온도는 환류 클로로포름 또는 티오닐 클로라이드의 온도를 포함한다. 티오닐 클로라이드와 같은 과량의 할로겐화제가 담체로 사용되면 이는 유리하게 증발시킨다. 클로로포름과 같은 용매가 사용되면, 이는 증발 제저할 수 있으나 반드시 할 필요는 없다. 어쨌든, 용매 및 일반식(Ⅲ)의 화합물로 이루어진 용액 또는 일반식(Ⅲ)화합물로 이루어진 잔사(이들은 모두 적외선 분석에 의해 확인된다)는 다음 단계에서 사용할 수 있다.

단계2에서는, 단계 1에서 제조된 일반식(Ⅲ)의 할로겐화 화합물을 이미 용매중에 용해되어 있지 않다면, 유기 용매로 바람직하게는 클로로포름으로 가용화시키고 일반적으로, 바람직하게 트리에틸아민과 같은 3급아민으로 중화하거나 염기화한 다음, 연기성 질소로 카보닐을 융합시키고 사이클릭아민을 분해하여 일반식(Ⅱa)의 클로로 또는 브로모알킬 옥사제피논, 티아제피논 또는 디아제피논 화합물을 형성시키도록 충분한 시간 동안 온도로 가열한다. 융합이 일어나는 경향이 충분히 크다면, 중화 또는 염기화는 생략할 수 있다. 일반식(Ⅱa)화합물은 통상적인 방법으로 분리할 수 있는데, 예를들어 적합한 유기용매 또는 용매의 혼합물 및 수성산 또는 염기 사이에 분배시키고, 유기상을 건조시키고 증발시켜, 잔사를 적합한 용매로부터 재결정시켜 분리한다.

단계3에서는, 일반식(Ⅱa)의 화합물을 톨루엔, 아세토니트릴과 같은 적합한 유기 용매중에서 황화제와 함께 가열하여 일반식(Ⅱb)의 옥사제핀티온, 티아제핀티온 또는 디아제핀티온으로 임의 전환시킬 수 있다. 티온(Ⅱb)은 통상적인 방법으로 분리할 수 있는데, 바람직하게는 유기용매와 묽은 알칼리-금속 염기 사이에 분배시키고 에탄올 같은 적합한 용매로 결정화시켜 분리한다.

단계4에서는, 일반식(Ⅱa)의 옥사제피논, 티아제피논 또는 디아제피논을 테트라부틸 암모늄 브로마이드와 같은 상전이 촉매를 사용하여 뜨거운 양자성 용매중에서 칼륨 시아나이드와 반응시킨다. 다음에, 생성된 시아노 화합물을 에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매로 추출하고 용액을 건조시키고 증발시킨다. 그후, 잔사를 에틸 아세테이테이트와 이소프로필 에테르의 혼합물 또는 에틸 아세테이트만의 용매와 같은 적합한 용매로 재결정시킨다. 주지하는 바와같이, 생성된 화합물은 시아노-메틸 및 시아노-에틸 측쇄(n-1 또는 2)를 함유하는데, 이로부터 측쇄를 연장하여 아미노프로필(n=3)이 생성될 수 있거나, 또는 메틸 측쇄의 아미노 에틸로의 연장을 위한 출발물질이 될 수 있다.

단계5에서는, 단계 2에서 수득된 일반(Ⅱa)의 옥사제피논, 티아제피논 또는 디아제피논 및 단계 3에서 수득된 일반식(Ⅱb)의 옥사제핀티온, 티아제핀티온 또는 디아제핀티온을 피라졸, 이미다졸 또는 일반식 NHR¹R²의 아민(여기에서 R¹및 R²는 일반식 (Ⅰ)에서 정의한 의미를 갖는다)과 반응시켜 각각 일반식(Ⅰa) 및 (Ⅰb)화합물을 생성시킨다. 후자의 반응은 바람직하게 휘발성 메틸아민과 같은 과량의 아민 중에서 수행한다. 일반식(Ⅰa) 및 (Ⅰb) 생성물의 유리 염기는 통상적 방법에 의해 휘발성 물질을 제거하고 묽은 수성 알칼리 금속 염기와 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드 같은 용매 사이에 분배시킨 후, 증발시켜 분리한다. 유리 염기는 적절한 산으로 또는 4급 염인 경우에는 저급알킬 할라이드 또는 설페이트를 사용하여 약학적으로 허용되는 염으로 전환시켜 통상적 방법에 의해 재결정시킬 수 있다. 유리 염기는 염을 유리 염기와 적합한 용매 사이에 재분배시키고 증발시켜, 산부가염으로부터 일반적으로 더 순수한 형태로 회수할 수 있다. 주지하고 반응도식Ⅰ에서 보는 바와같이, 생성된 중간체의 측쇄는 아미노메틸 및 아미노에틸(n=2)로 제한된다.

단계6에서는, 원하는 경우에 단계 5에서 제조된 B가 산소인 화합물을, 바람직하게는 무수 피리딘중에서 오황화인과 함께 여러 시간동안 환류시켜 황화시킨다. 생성된 티온은, 용액을 냉각시키고 클로로포름 같은 적합한 용매와 수성 염기 사이에 분배시켜 유기상을 증발시키고 통상적인 방법으로 분리함으로써 분리한다.

단계7에서는, 단계 4에서 제조된 디아제피논, 옥사제피논 및 티아제피논인, 시아노 화합물(Ⅱc)을 바람직하게는 약 60℃에서 라니 니켈 촉매를 사용하여 수소로 환원시킨다. 생성된 1급 아미노에틸 또는 아미노프로필 화합물(n=2 또는 3)은 바람직하게는 산부가염 형태로 통상적인 방법에 따라 분리되는데, 이러한 산부가염은 적합한 용매와 수성 염기 사이에 분배시킨 후, 유기층을 건조시키고 증발시킴으로써 다시 유리 염기로 전환시킬 수 있다.

단계8에서는 (참조, 반응도식 Ⅴ), 1급 아민을 적절한 반응물을 선택하여 2급 또는 3급 아민으로 전환시킨다. 이 방법은 단계 5에서 생성되지 않는, n이 3인 일반식(Ⅰ)의 2급 및 3급 아미노 화합물을 제조하는 방법으로 제공되며, 또한 n이 1또는 2인 일반식(Ⅰ)의 2급 및 3급 아미노 화합물을 제조하는 변형 방법으로 제공된다. 1급 아민과 포름알데히드 및 포름산의 반응에 의한 디메틸아미노 유도체의 제조 방법은 3급 디메틸아민을 제조하는 통상적인 방법이며, 이는 또한 1-피롤리디노, 피페리디노 또는 4-모르폴리노와 같은 헤테로사이클릭 아민을 생성하는 디할라이드의 반응에서도 마찬가지이다. 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하는 변형 방법은 알.에프.보르쉬 등이 문헌[R.F.Borch et. al, J.Amer. Chem. Soc.93, 2897(1971)]에 기술한 공정에 따른다. 트리플루오로아세트아미드로의 전환을 사용하는 공정은 제이.이.노를란더 등이 문헌[J.E.Nerlander et al. Tetrahedron Letters, 1978(50) pp 4987-4990]에 기술하였다.

단계9에서는, 1급 또는 2급 아민을 제외한 일반식(Ⅰ)의 4-벤질옥사제피논, 4-벤질-티아제피논 또는 4-벤질디아제피논 유도체(R은 벤질)를 나트륨 및 암모니아와 반응시켜 상응하는 N-비치환된(R은 수소)옥사제피논, 티아제피논 또는 디아제피논으로 전환시켜 실시예 68에서 기술하는 바와같이 분리할 수 있다.

단계10은 일반식(Ⅰ)화합물이 이미 약학적으로 허용되는 염의 형태이거나, 또는 이를 다른 염으로 전환시키기를 원하거나 또는 유리염기를 목적하느냐에 따라 임으로 수행한다. 일반식(Ⅰ)의 부가염으로부터 유리 염기를 수득하기 위해서는, 염을 클로로포름 같은 적합한 유기 용매 및 묽은 수성 염기 사이에 분배시킨다. 유기층을 건조시키고 농축시켜 유리염기를 수득한 다음, 경우에 따라 상술한 산과 반응시켜 목적하는 염을 생성시킨다.

상술한 바와같이, 2-위치에 에틸 측쇄를 갖는 바람직한 화합물을 제조하는 바람직한 단계로는 일반식(Ⅰ)화합물 모두를 제조하는 일반적 공정중 단계 1 내지 3,5,6 및 10이 포함된다. 메틸 축쇄를 함유하는 화합물이 동일 공정에서 제조되기 때문에, N=1인 화합물이 바람직한 공정에 포함된다. 이러한 바람직한 공정 단계는 다음과 같이 일반 공정의 숫자로 표시한 단계에 상응하는 A부터 F까지로 표시하며, 단, 여기에서 n은 1또는 2이고 R은 수소가 아닌 것으로 제한된다.

[바람직한 공정의 상응하는 일반공정의 단계번호]

E가 O 또는 S인 일반식(Ⅰ)화합물은 실시된 비교 실험에 의한 항 히스타민제로의 효능 때문에 바람직하다.

[제조실시예 1]

2-(1-벤질-3-피롤리디닐옥시)벤즈아미드

무수 톨루엔 60ml중의 나트륨 아미드 4.3g(0.11몰)의 현탁액에 온도가 35℃에서 유지되도록 하는 속도로 1-벤질-3-피롤리디놀 19.3g(0.11몰)을 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반을 계속한다. 빙욕으로 냉각하여 온도를 20 내지 30℃로 유지시키면서, 혼합물에 O-톨루엔설포닐 클로라이드 19g(0.1몰)을 신속히 적가한다. 실온에서 2.5시간 동안 교반을 계속한 후, 혼합물을 밤새 방치한다. 톨루엔을 물로 2회 세척하고 황산 나트륨으로 건조시켜 농축한다.

다른 용기에서 디메틸포름아미드 50ml중의 나트륨 메톡사이드 5.4g(0.1몰)의 현탁액에, 온도가 50℃로 유지되는 속도로 디메틸포름아미드 75ml중의 살리실아미드 13.6g(0.1몰)을 가한다. 15분 동안 교반한 후에, 디메틸포름아미드 25ml중의 상기에서 제조된 설포네이트를 적가하고 용액을 5시간 환류시킨다. 생성된 물질을 에틸아세테이트 500ml와 물 500ml 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트층을 묽은 염산으로 추출하고, 산을 묽은 수산화나트륨을 가해 염기성으로 만들어 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 건조시키고 농축하여, 잔사를 이소프로필 에테르-에틸 아세테이트로 2회 결정화시킨다. 생성물의 수율은 12.5g(42%)이며, 융점은 120.5 내지 122℃이다.

원소분석 C₁₈H₂₀N₂O₂:

계산치: C; 72.95 H;6.80, N;9.46(%)

실측치:C;73.23, H;6.78, N;9.46(%)

[제조실시예 2]

2-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)벤즈아미드

무수 톨루엔 1.51중의 나트륨 아미드 85.6g(2.2몰)에 50℃의 온도를 초과하지 않도록, 1-메틸-3-피롤리디니놀 202g(2몰)을 가한다. 다음에 혼합물을 4.5시간 동안 70℃로 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 빙욕을 사용하여 온도를 20내지 30℃로 유지시키면서 O-톨루엔설포닐클로라이드 381g(2몰)을 신속히 적가한다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반하고 물로 세척한다. 톨루엔 용액을 황산나트륨으로 건조시키고 농축한다. 디메틸포름아미드 500ml에 용해시킨 잔사를, 디메틸포름아미드 1l에 나트륨 메톡사이드 119g(2.2몰)및 살리실아미드 274g(2.0몰)을 가하여 제조한 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 제조 실시예 1에서와 같이 처리하여 완결시킨다. 생성물의 수율은 170g(38%)이며, 융점은 116 내지 118℃이다.

원소분석 C₁₂H₁₆N₂O₂:

계산치: C ; 65.43, H ; 7.32, N ; 12.72(%)

실측치: C ; 65.28, H ; 7.28, N ; 12.77(%)

[제조실시예 3]

2-[3-(1-벤질)피롤리디닐옥시]벤조산

에탄올 600ml 및 물 400ml중의 수산화나트륨 20.3g(0.52몰)의 용액에 2-[3-(1-벤질)피롤리디닐옥시]벤즈아미드 150g(0.51몰)을 가하여 혼합물을 48시간동안 환류하에 교반한다. 혼합물을 회전 증발기상에서 1/2 용적으로 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하여 반응되지 않은 아미드를 제거한다. 수층을 여과하여, 여액의 pH를 염산으로 6.5가 되도록 조정한다. 여액을 회전 증발기상에서 농축시킨다. 잔사를 이소프로필 알콜에 용해시킨다. 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 농축한다. 잔사 85.7g은 거의 표제 화합물로 이루어져 있다.

[제조실시예 4]

3-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-2-나프탈렌 카복스아미드

무수 벤젠 700ml중의 1-메틸-3-피롤리디놀 68g(0.67몰) 및 트리에틸아민 74g(0.73몰)의 냉각된 용액에 메탄설포닐클로라이드 74g(0.63몰)을 적가한다. 실온에서 45분 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 디메틸포름아미드 100ml에 용해시킨다.

다른 용기에서, 디메틸포름아미드 75ml중의 수소화나트륨 10.8g(0.45몰)의 냉각된 현탁액에, 디메틸포름아미드 400ml에 용해된 3-하이드록시-2-나프탈렌 카복스아미드 84g(0.45몰)을 적가한다. 상기에서 제조된 설포네이트 용액을 적가하고 반응 혼합물을 교반하여 16시간 동안 환류 가열한다. 냉각된 용액을 물 1000ml로 희석하고 클로로포름 500ml씩으로 2회 추출한다. 클로로포름을 물로 세척하고 3N 염산 500ml씩으로 2회 추출한다. 수성 추출물에 50% 수산화나트륨을 가해 알칼리성으로 만들고, 클로로포름 500ml씩으로 3회 추출한다. 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후에, 클로로포름을 감압하에 증발시켜 담황색 고체 27.4g(22%)을 수득한다. 에틸 아세테이트로 재결정시켜 융점 128 내지 130℃의 생성물을 얻는다.

원소분석 C₁₆H₁₈N₂O₂:

계산치 : C; 71.09, H;6.71, N;10.36(%)

실측치: C;70.88, H;6.68, N;10.37(%)

[제조실시예 5]

3-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시-2-나프탈렌-카복실산 옥살레이트[2:1]

물 500ml중의 수산화나트륨 21.6g(0.54몰)의 용액에 3-[(1-메틸-3-피롤리디닐)-옥시]-2-나프탈렌카복스아미드 74g(0.27몰)을 가한다. 용액을 16시간 동안 환류 가열한 후 냉각시켜 pH를 농 염산으로 6.8이 되도록 조정한다. 생성된 고체를 여과하여 분리하고 여액의 pH는 6.02로 조정한다. 여액을 감압하에 농축하고 잔사를 이소프로필 알콜 200ml중에서 비등시켜 여과한다. 여액을 감압하에서 다시 농축하여 무정형 고체 69g(94%)을 수득한다. 분취량을 이소프로판올에 용해시켜 옥살산으로 처리한다. 옥살레이트염을 에탄올/물로 재결정시켜 융점 209 내지 212℃의 생성물을 수득한다.

원소분석 C₁₇H₁₈NO₅

계산치 : C ; 64.55, H ; 5.74, N ; 4.43(%)

실측치 : C ; 63.86, H ; 5.68, N ; 4.37(%)

[제조실시예 6]

나트륨 2-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-3-피리딘 카복실레이트

디메틸설폭사이드 500ml중의 50%수소화나트륨(광유) 6.4g(0.13몰)의 교반 현탁액에 1-메틸-3-피롤리디놀 6.4g(0.063몰)을 적가한다. 적가중에, 온도는 25℃에서 31℃로 상승한다. 10분후에, 디메틸설폭사이트 50ml중의 2-클로로 니코틴산 10g(0.063몰)의 용액을 온도가 상승되도록 적가한다. 온도가 55℃에 달하면,첨가가 완결된 때까지 빙욕을 간헐적으로 사용하여 온도를 유지시킨다. 그후, 혼합물을 1.5시간 동안 55 내지 60℃로 가열하고, 냉각시켜 여과한다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트 100ml에 현탁시키고 여과한다. 고체를 에틸 아세테이트-메탄올로 재결정시킨다. 생성물의 수율은 5g이며, 240℃에서 분해된다. NMR분석으로, 생성된 화합물이 나트륨 아세테이트 1/3몰을 불순물을 함유함을 확인한다.

원소분석 C₁₁H₁₃N₂O₃Na, 1/3 C₂H₃O₂Na :

계산치 : C ; 51.62, H ; 5.20, N ; 10.32(%)

실측치 : C ; 51.81, H ; 5.15, N ; 10.39(%)

[제조실시예 7]

4-클로로-2-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]벤즈아미드

무수 벤젠 500ml중의 트리에틸아민 55.5g(0.55몰)의 용액에 온도가 25 내지 35℃로 유지되는 속도로 1-메틸-3-피롤리디놀 50.5g(0.50몰)을 적가한다. 20 내지 25℃로 유지된 혼합물에, 메탄설포닐 클로라이드 57g(0.50몰)을 적가한다. 실온에서 1시간 교반한 후에, 혼합물을 여과하고 침전물을 뜨거운 벤젠 250ml로 세척한다. 여액 및 세척액을 합하여 감압하에서 농축시키고 잔사를 디메틸 포름아미드 200ml에 용해시킨다.

다른 용기중에서, 디메틸포름아미드 100ml중의 수소화나트륨 19.6g(0.41몰)의 냉각된 현탁액에, 온도가 20℃로 유지되는 속도로 디메틸 포름아미드 200ml중의 4-클로로 살리실아미드 70g(0.41몰)의 용액을 적가한다. 생성된 반응 혼합물에 상기에서 제조된 설포네이트염을 적가하고 혼합물을 19시간 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물 1ℓ로 희석한다. 희석된 혼합물을 클로로포름 300ml씩으로 3회 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 3N 염산 500ml씩으로 2회 추출한다. 수성 추출물을 합하여 50%수산화나트륨을 가해 알칼리성으로 만들고 에틸 아세테이트 500ml씩으로 3회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 베이지색 고체 46.5g(45%)을 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트로 재결정하여 융점 122 내지 123℃의 생성물을 수득한다.

원소분석 C₁₂H₁₅N₂ClO₂:

계산치 : C ; 56.58, H ; 5.94, N ; 10.99(%)

실측치 : C ; 56.48, H ; 5.96, N ; 10.84(%)

[제조실시예 8]

5-브로모-2-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]벤즈아미드

무수 벤젠 1000ml중의 1-메틸-3-피롤리디닐 101g(1.0몰) 및 트리에틸아민 111g(1.1몰)의 냉각된 용액에 메탄 설포닐 클로라이드 114g(1.0몰)을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 여과한다. 여액을 감압하에서 농축하여 디메틸포름아미드 100ml에 용해시킨다.

다른 용기에서, 디메틸 포름아미드 100ml중의 수소화 나트륨 30g(0.63몰)의 냉각된 현탁액에 디메틸포름아미드 750ml에 용해된 5-브로모살리실아미드(137g, 0.63몰)를 적가한다. 상기에서 제조된 설포네이트를 적가하여 반응 혼합물을 18시간 동안 환류 가열한다. 냉각된 용액을 물 1000ml로 희석하여 클로로포름 500ml씩으로 3회 추출한다. 클로로포름 추출물을 물로 세척하고 3N 염산 500ml씩으로 4회 추출한다. 수층은 50% 수산화나트륨을 가해 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켜 황산 고체 52g(28%)을 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트/클로로포름으로 재결정시켜 융점 160 내지 162℃의 생성물을 수득한다.

원소분석 C₁₂H₁₅N₂BrO₂:

계산치 : C ; 48.18, H ; 5.05, N ; 9.36(%)

실측치 : C ; 48.02, H ; 5.01, N ; 9.22(%)

[제조실시예 9]

5-클로로-2-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]벤즈 아미드 1/2수화물

디메틸 포름아미드 50ml중의 수소화나트륨 2.4g(0.41몰)의 냉각된 현탁액에, 온도가 20℃를 초과하지 않는 속도로, 디메틸 포름아미드 50ml에 용해된 5-클로로 살리실 아미드 17g(0.1몰)을 적가한다. 살리실 아미드의 첨가가 완결된 후에, 디메틸 포름아미드 50ml에 용해시킨 3-브로모-1-메틸-피롤리딘 16.7g(0.1몰)을 적가한다. 반응 혼합물을 교반하고 19시간동안 환류 가열한다. 냉각시킨 용액을 물 250ml로 희석하고 클로로포름 250ml씩으로 2회 추출한다. 클로로포름층을 3N 염산 500ml씩으로 3회 추출한다. 수성 추출물을 50%수산화나트륨을 가해 알칼리성으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출한다. 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 에틸 아세테이트를 증발시켜 베이지색 고체인 생성물 6g(23%)을 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트로 재결정시켜 융점 126 내지 128℃의 생성물을 얻는다.

원소분석 C₂₄H₃₂N₄Cl₂O₅;

계산치 : C ; 54.65, H ; 6.11, N ; 10.62(%)

실측치 : C ; 54.87, H ; 6.12, N ; 10.69(%)

[제조실시예 10]

1-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-2-나프탈렌 카복스아미드

디메틸설폭사이드 250ml중의 1-하이드록시-2-나프탈렌 카복스아미드 118 g(0.63몰)의 용액을 디메틸설폭사이트 250ml중의 50% 수소화 나트륨(광유) 27.6g (0.69몰)의 현탁액에 적가한다. 반응은 발열 반응하며, 온도는 60℃로 상승한다.

다른 용기중에서, 메탄 설포닐 클로라이드 79g(0.69몰)을 무수 벤젠 500ml중의 1-메틸-3-피롤리디놀 69.7g(0.69몰) 및 트리에틸아민 77g(0.76몰)의 용액에 빙욕중에서 냉각시키면서 적가한다. 혼합물을 15분동안 교반하고 여과한다. 여과 케이크를 벤젠 500ml로 세척하고 벤젠 여액을 합하여 회전 증발기상에서 약 200ml가 되도록 농축한다. 잔사를, 상기에서 제조된 1-하이드록시-2-나프탈렌 카복스아미드의 나트륨염을 함유하는 디메틸설폭사이드 용액에 75℃에서 교반하면서 적가한다. 온도는 외부 가열하여 18시간 동안 75℃에서 유지시킨다. 생성된 용액을 냉각시키고 동량의 물을 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 3회 추출한다 세척액을 합하여 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트와 희 염산 사이에 분배시킨다. 수산화나트륨으로 산층을 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 세척액을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트-이소옥탄으로 결정화시킨다. 고체의 수율은 55g(32%)이다. 일부를 에틸 아세테이트-이소옥탄으로 2외 재결정화하면 융점 122 내지 129℃의 생성물이 수득된다.

원소분석 C₁₆H₁₈N₂O₂:

계산치 : C ; 71.11, H ; 6.71, N ; 10.36(%)

실측치 : C ; 70.96, H ; 6.71, N ; 10.31(%)

[제조실시예 11]

5-메톡시-2-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-벤즈아미드

무수 벤젠 150ml중의 1-메틸-3-피롤리디놀 151g(1.5몰) 및 트리에틸아민 166g(1.6몰)의 용액에 냉각시키면서 메탄 설포닐 클로라이드 171g(1.5몰)을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 여과한다. 여액을 감압하에서 농축시켜 오렌지색 오일을 수득한다.

다른 용기에서, 디메틸포름아미드 150ml중의 50% 수소화 나트륨/광유 (72g, 1.5몰)의 현탁액에 냉각시키면서, 디메틸포름아미드 600ml에 용해시킨 상기에서 제조된 설포네이트 및 5-메톡시 살리실아미드 139g(0.93몰)을 적가한다. 반응 혼합물을 14시간 동안 환류 가열한다. 냉각시킨 후에, 반응물을 물 1000ml로 희석하고 클로로포름 700ml씩으로 3회 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 물로 3회 세척하고 3N염산 500ml씩으로 3회 추출한다. 수층을 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 물로 3회 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켜 점성이 있는 갈색 오일을 수득한다. 이 물질을 진공에서 증류하여 점성이 있는 오렌지색 오일을 수득하여 이를 클로로포름에 용해시키고 산으로 추출한 후, 알칼리성으로 만들어 클로로포름으로 다시 추출한다. 용매를 증발시켜 암갈색 오일을 얻는데, 이 오일은 감압하에서 고화한다. 에틸 아세테이트로 3회 재결정하여 융점 85 내지 87℃의 백색 결정 10g을 수득한다.(4%)

원소분석 C₁₃H₁₈N₂O₃

계산치 : C ; 62.38, H ; 7.25, N ; 11.19(%)

실측치 : C ; 62.47, H ; 7.26, N ; 11.20(%)

[제조실시예 12]

3-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-4-피리딘-카보닐트릴푸마레이트[1:2]

무수 디메틸포름아미드 55ml중의 1-메틸-3-피롤리디놀 55g(0.55몰)의 용액을 디메틸포름 아미드 300ml중의 60%수소화 나트륨/40% 광유 22g(0.58몰)의 현탁액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 온화하게 냉각하여 온도를 30내지 40℃로 유지시키면서 디메틸포름아미드 200ml중의 3-클로로-4-시아노피리딘 73g(0.53몰)을 적가한다. 용액을 3시간 동안 교반하고 동량의 물을 가한다. 희 염산으로 용액을 산성화시키고 이소프로필 에테르로 추출한다. 수층을 수산화나트륨을 가해 염기성으로 만든 후, 클로로포름으로 5회 추출한다. 추출물을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 이소프로필 알콜 400ml 및 물 40ml중의 푸마르산 50g으로 처리한다. 생성된 결정(51g,21%)을 모아, 이중 샘플 2g을 메틸 이소부틸 케톤으로 재결정시킨다. 생성물의 수율은 1.5g이며, 융점은 172 내지 174℃이다.

원소분석 C₁₉H₂₁N₃O₉:

계산치 : C ; 52.42, H ; 4.86, N ; 9.65(%)

실측치 : C ; 52.40, H ; 4.90, N ; 9.68(%)

[제조실시예 13]

1[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-2-나프탈렌 카보니트릴 옥살레이트

클로로포름 150ml중의 1-[(1-메틸-피롤리디닐)옥시]-2-나프탈렌 카복스아미드 29g(0.11몰) 및 티오닐 클로라이드 38g(0.32몰)의 용액을 6시간 동안 활류 가열한다. 용액을 얼음에 붓고 수산화나트륨으로 염기성으로 한다. 클로로포름층을 분리하여 황산나트륨상에서 건조시키고 농축한다. 잔사를 뜨거운 이소옥탄에 용해시키고, 용액을 목탄으로 처리하여 여과하고 농축시킨다. 잔사를 이소프로필 알콜에 용해시키고 옥살산을 가한다. 침전물을 이소프로필 알콜-물 혼합물로 재결정한다. 생성물의 수율은 11.5g(31%)이며, 융점은 176 내지 184℃이다.

원소분석 C₁₈H₁₈N₂O₅:

계산치 : C ; 63.15, H ; 5.30, N ; 8.18(%)

실측치 : C ; 63.00, H ; 5.29, N ; 8.15(%)

[제조실시예 14]

3,5-디요오도-메틸살리실레이트

무수 메탄올 1ℓ에 3,5-디요오도살리실산 150g(0.39몰)을 가한다. 교반하에서 반응 혼합물에 염화 수소를 통해주고 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물은 혼탁하게 변하며 급격히 다량의 백색 결정이 침전된다. 혼합물을 여과하여 건조시킨 후에 융점 198 내지 202℃의 생성물 136g(83%)을 수득한다.

[제조실시예 15]

2-하이드록시-3,5-디요오도벤즈아미드

드라이 아이스 아세톤으로 냉각시킨 스테인레스 강철 봄브(bomb)에 과량의 액체 암모니아, 3,5-디요오도 메틸살리실레이트 및 촉매량의 수소화 나트륨을 가한다. 봄브를 밀봉하고, 실온에서 16시간 동안 진탕한다. 다시 냉각시켜 봄브의 내용물을 쏟아서 과량의 암모니아를 실온에서 증발시킨다. 생성물은 190내지 195℃에서 용융 분해한다. 질량 분광 분석으로 표제 화합물의 분자량을 확인한다.

[제조실시예 16]

3,5-디요오도-2-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-벤즈아미드

제조 실시예 1의 방법에 따라, 살리실아미드 대신에 2-하이드록시-3,5-디요오도벤즈아미드를 사용하여 표제 화합물을 제조한다.

[제조실시예 17]

나트륨-2-[(1-메틸-3-아제티니닐)옥시]-3-피리딘카복실레이트

1-메틸-3-피롤리디놀 대신에 1-메틸-3-아제티니놀을 사용하여 제조 실시예 6의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.

[제조실시예 18]

4-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-3-피리딘 카복실산 나트륨 염

4-클로로피리딘을 디이소프로필 리튬 아미노 및 이산화탄소와 반응시켜 3-카복시-4-클로로피리딘의 리튬염을 수득한 다음, 제조 실시예 6에서와 같이 1-메틸-3-피롤리디놀과 반응시킨다.

[제조실시예 19]

3-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-2-피리딘 카보니트릴 푸마레이트

2-카복스아미도-3-하이드록시피리딘을

과 반응시켜 2-시아노-3-클로로피리딘을 수득한 다음, 제조 실시예 12에서와 같이 1-메틸-3-피롤리디놀과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.

[제조실시예 20]

1-메틸-3-피롤리딘 티올 아세테이트(에스테르)에탄디오에이트

무수 벤젠 700ml중의 1-메틸-3-피롤리디놀 101g(1몰) 및 트리에틸아민 110g(1.1몰)의 용액에, 빙욕으로 냉각하고 교반하면서 메탄 설포닐 클로라이드 115g(1몰)을 적가한다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고 여과한다. 여액을 회전 증발기상에서 과열하지 않도록 조심하면서 약 200ml로 농축한다. 잔사를 에탄올 약 150ml에 용해시킨다.

다른 용기에서, 질소 가스로 씻어내면서 나트륨 25.3g(1.1몰)을 200프루프 (proof)에탄올 800ml에 용해시킨다. 완전히 용해한 후에, 티올 아세트산 83.6g(1.1몰)을 서서히 가하고 생성된 용액을 추가로 10분동안 교반한다. 상기에서 제조된 메탄 설포네이트의 에탄올 용액을 가하고 생성된 용액을 20시간 동안 60℃로 가열한다. 혼합물을 25℃로 냉각하고 여과하여 여액을 회전 증발기상에서 농축한다. 잔사를 이소프로필 에테르에 용해시키고 혼합물을 여과하여 소량의 고체를 제거한다. 여액을 농축하고 잔사를 증류하여 비점이 95 내지 105℃/15㎜인 표제 에스테르의 유리 염기 70g을 수득한다.

유리 염기 7g을 이소프로필 알콜중의 옥살산 4g으로 처리하고, 수득된 염을 이소프로필 알콜로부터 재결정하여 융점이 108 내지 110℃인 표제 생성물을 수득한다.

[제조실시예 21]

1-메틸-3-피롤리딘티올 옥살레이트

무수 메탄올 200ml중의 1-메틸-3-피롤리딘티올 아세테이트(에스테르) 62g (0.39몰)의 용액을 2㎜ 입자인 나트륨으로 처리한 다음 생성된 용액을 1기압하, 100℃의 포트온도에서 증류한다. 진공하에서 처리하고 압력을 100㎜로 서서히 감소시킨다. 잔사를 130℃의 포트 온도에서 증류하여 비점 95 내지 100℃/100㎜의 증류물로 표제 화합물의 유리염기 25g(56%)을 수득한다. 샘플 4g을 이소프로필 알콜중의 옥살산으로 처리하여 융점 80 내지 82℃의 옥살레이트염 5.5g을 수득한다.

[제조실시예 22]

2-[(1-메틸-3-피롤리디닐)티오]-3-피리딘-카복실산

질소 가스류하에서, 60℃로 모두 가열된 무수 디메틸포름아미드 800ml중의 60% 수소화 나트륨(광유중)80g(2몰)의 교반 현탁액에 온도를 60 내지 67℃로 유지시키는 속도로 디메틸포름아미드 300ml중의 2-클로로-니코틴산 157.0g(1몰) 및 1-메틸-3-피롤리딘 티올 117g(1몰)의 용액을 적가한다. 혼합물을 6시간동안 65℃로 가열하고 실온에서 밤새 방치한 후,여과한다. 고체를 모아 이소프로필 알콜 1ℓ에 현탁시키고 현탁액의 pH가 6.2에 달할 때 까지 염화 수소를 현탁액중에 통과시킨다. 혼합물을 비등시킨후 여과한다. 고체를 물 2l에 용해시키고 이소프로필 에테르로 추출한다. pH를 6.0으로 조정하고 용액을 800ml의 용적으로 농축시켜 냉동기에 넣는다. 여과하여 모은, 생성된 고체(85g)는 표제 화합물 약 85%와 염화 나트륨 15%로 이루어진 혼합물이다. 생성물중의 샘플 일부를 에탄올로 1회 및 이소프로필 알콜-물로 2회 결정화시킨다. 재결정된 생성물은 약 225℃에서 분배한다.

[제조실시예 23]

나트륨 2-[(1-사이클로헥실-3-아제티디닐)-옥시]-3-피리딘 카복실레이트

무수 디메틸포름아미드 400ml중의 1-사이클로헥실-3-아제티니놀 105g (0.68몰) 및 2-클로로니코틴산 106g(0.68몰)의 용액을 60℃에서 무수 디메틸포름아미드 400ml중에 현탁된 60% 수소화나트륨/광유 52g(1.35몰)에 급속히 적가한다. 온화한 발열 반응이 일어난다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과한다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고 80℃/2에서 건조시켜 조 표제 화합물 174g (86%)을 수득한다.

[제조실시예 24]

2-[N-메틸, N-(3-(1-에틸피롤리디닐)]-벤조산리튬염

3-브로모-1-에틸 피롤리딘 1068g(6몰), 탄산칼륨 828g(6몰) 및 N-메틸아닐린 1700ml의 혼합물을 2시간동안 환류하에 교반하고 냉각하여 여과한다. 여액을 희 수산화나트륨 수용액으로 추출하고 무수 황산 나트륨상에서 건조한 후 증류한다. 비점 100 내지 105℃/0.1㎜의 1-에틸-3-(N-메틸, N-페닐아미노)피롤리딘 452g(37.5 %)이 수득된다.

상기에서 제조된 화합물 20.5g(0.1몰), 15.1% 부틸리튬 46.5g 및 디에틸 에테르 20ml를 2시간 동안 환류하에 가열한다. 다음에는 반응 혼합물을 디에틸 에테르중의 드라이아이스의 슬러리상에 붓는다. 과량의 이산화탄소를 일정시간에 걸쳐 증발시키고 잔사를 디에틸 에테르중에서 교반하여 여과한다. 여과 케이크를 진공중에 건조시켜 표제 생성물 15g을 수득한다.

[제조실시예 25]

2-클로로-3-퀴놀린 카복실 산

연속적인 질소 블랭킷하, -70℃에서 무수테트라 하이드로푸란 300ml중의 디이소프로필아민 21.3ml(0.15몰)의 용액에 온도를 -60 내지 -70℃로 유지시키면서 헥산(0.165몰)중의 2.7M n-부틸리튬 61.6ml를 가한다. 첨가가 끝난 다음, 온도를 대략 20분동안 -65℃로 유지시킨다. 테트라 하이드로푸란 60ml중의 2-클로로퀴놀린 20g(0.12몰)의 용액을 -60 내지 -70℃의 온도로 유지시키면서 적가한다. 적가에 이어 20분간 -65℃에서 유지시킨 후, 반응 혼합물을 전부 거대량의 드라이 아이스상에 붓는다. 용매의 대부분을 기류에서 증발시키고, 잔류성 용매를 회전 증발기로 제거한다. 잔사를 물 300ml에 녹이고 희 수산화 나트륨 수용액으로 염기성으로 만든 다음 이소프로필 에테르 50ml씩으로 3회 세척한다. 수층을 여과하여 희 염산 수용액으로 산성 (pH 4 내지 5)으로 만든다. 침전물을 모아, 이소프로필 알콜 및 이소프로필 에테르로 세척하고 건조시켜 융점이 190 내지 210℃(분해)인 백색 결정 15.4g(62%)을 수득한다. 샘플을 이소프로필 알콜로 재결정하여 융점 190 내지 210℃(분해)의 분석용 샘플을 수득한다.

원소분석 C₁₀H₁₆NO₂:

계산치 : C ; 57.85, H ; 2.91, N ; 6.75(%)

실측치 : C ; 57.80, H ; 2.96, N ; 6.6(%)

[제조실시예 26]

4-클로로-7(트리플루오로메틸)-3-퀴놀린카복실 산

-70℃, 무수 질소 블랭킷하에서 테트라 하이드로푸란 250ml중의 디이소프로필 아민 15.8ml(0.11몰)의 냉각된 용액에 -60 내지 -70℃, 헥산중의 2.7M n-부틸리튬 44ml를 가한다. 용액을 -70℃에서 20분간 교반하고, -60 내지 -70℃로 온도를 유지하면서 테트라하이드로푸란 125ml중의 3-클로로-7-트리플루오로메틸퀴놀린 25g (0.11몰)의 용액/현탁액을 적가한다. 퀴놀린의 첨가에 이어 온도를 20분간 -70℃로 유지시킨다. 용액(짙은 적색)을 거대량의 드라이 아이스상에 붓고, 용매를 실온에서 밤새 증발시킨다. 잔류성 용매를 회전 증발(60℃,30㎜)시켜 제거하고, 잔사를 희 수산화 나트륨 800ml에 녹인다. 클로로포름 75ml로 세척하여 산 생성물의 나트륨 염을 침전시킨다. 이 침전물을 모아 클로로포름 1ℓ로 세척하고 물 500ml에 현탁시킨다. 6N 염산으로 산성화하여 pH2가 되도록 하면수 현탁액을 교반한다. 고체를 모아 물 500ml로 세척한다. 건조시킨 후 융점 310℃의 백색고체 16.2g(53%)을 수득한다.

원소분석 C₁₁H₅NO₂ClF₃:

계산치 : C ; 47.94, H ; 1.83, N ; 5.08(%)

실측치 : C ; 47.56, H ; 1.79, N ; 4.99(%)

[제조실시예27]

3,5-디클로로-4-피리딘카복실 산

질소 블랭킷하, -65℃에서 테트라하이드로푸란 200ml중의 디이소프로필아민 4.96ml(0.036몰)의 용액에 동일 온도로 유지시키면서 헥산중의 2.5M n-부틸리튬 14.9ml를 적가한다. 적가한지 20분 후에 테트라하이드로푸란 30ml중의 3,5-디클로로피리딘 5.0g(0.034몰)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1/2시간동안 교반하고, 거대량의 드라이 아이스상에 부은 다음 실온에서 밤새 증발시킨다. 잔사를 희 수산화나트륨 100ml에 녹이고 메틸렌클로라이드 30ml씩으로 3회 세척하여 여과한다. 여액을 희 염산으로 pH 2로 산성화하여 생성물을 침전시킨다. 냉각시킨 후 침전물을 모으고 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 융점이 231 내지 235℃(분해)인 분석적으로 순수한 백색 결정 1.9g(29%)을 수득한다.

원소분석 C₆H₃NO₂Cl₂:

계산치 : C ; 37.53, H ; 1.57, N ; 7.30(%)

실측치 : C ; 37.33, H ; 1.56, N ; 7.21(%)

[제조실시예 28]

5-하이드록시-6-이소퀴놀린카복스아미드

5-하이드록시-6-이소퀴놀린카복실 산 메틸 에스테르[Dyke,S.F. et al에 의해 Tetrahedron 1973,29(6), 857-862에 보고]를 강철 봄브내에서 12 내지 18시간동안 과량의 암모니아와 반응시킨다. 과량의 암모니아를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트-톨루엔과 같은 적절한 용매 혼합물로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.

[제조실시예 29]

5-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-6-이소퀴놀린카복스 아미드

5-하이드록시-6-이소퀴놀린카복스아미드 대신 1-하이드록시-2-나프탈렌카복스아미드를 사용하여 제조 실시예 10의 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

[제조실시예 30]

7-하이드록시-6-이소퀴놀린 카복스아미드

7-하이드록시-5-이소퀴놀린카복실 산 메틸 에스테르(Dyke에 의해 보고됨, 제조 실시예 28참조)를 강철 봄브내에서 12 내지 18시간동안 과량의 암모니아와 반응시킨다. 과량의 암모니아를 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트-톨루엔과 같은 적절한 용매 혼합물로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.

[제조실시예 31]

7-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-6-이소퀴놀린 카복스아미드

5-하이드록시-6-이소퀴놀린카복스아미드 대신 1-하이드록시-2-나프탈렌카복스아미드를 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 10의 방법을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.

[제조실시예 32]

5-메틸-8-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-7-퀴놀린 카복스아미드

8-하이드록시-5-메틸-7-퀴놀린카복스아미드 [참조 : by V-Kapoor et al, Indian J.Chem. 4(10), 438-451(1966) ; (C.A. 66, 75802P)]대신 1-하이드록시 -2-나프탈렌 카복스아미드를 사용하여 제조 실시예 10의 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

[제조실시예 33]

8-하이드록시-2-메틸-7-퀴놀린카복실 산 메틸 에스테르

8-하이드록시-2-메틸-7-퀴놀린카복실 산(참조 : Meek, W.H. etal., in J. Chem, Eng·Data 1969,14(3), 388-391)을 수시간 동안 메탄올성 삼불화 붕소용액과 반응시킨다. 생성된 혼합물을 중탄산 나트륨의 수용액에 가하여 염기성 용액을 수득한다. 용액을 클로로포름을 추출한다. 클로로포름 추출물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축한 후 잔사를 이소옥탄과 같은 적절한 용매로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.

[제조실시예 34]

8-하이드록시-2-메틸-7-퀴놀린카복스아미드

8-하이드록시-2-메틸-7-퀴놀린카복실 산 메틸에스테르를 강철 봄브내에서 12 내지 18시간동안 과량의 암모니아와 반응시킨다. 과량의 암모니아를 증발시키고 잔사를 적절한 용매로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.

[제조실시예 35]

2-메틸-8-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-7-퀴놀린 카복스아미드

8-하이드록시-2-메틸-7-퀴놀린카복스아미드 대신 1-하이드록시-2-나프탈렌카복스아미드를 사용하여 제조 실시예 10의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조한다.

[제조실시예 36]

6-하이드록시-5-퀴놀린카복실 산 메틸 에스테르

6-하이드록시-5-퀴놀린카복실 산 [참조: DaRe, P. et al, in Ann. Chem,(Rome) 1970, 60(3), 215 내지 224(C.A. 73, 25338m)]을 수시간 동안 메탄올성 삼불화 붕소용액과 반응시킨다. 생성된 혼합물을 중탄산 나트륨의 수용액에 가하여 최종적으로 염기성 용액을 얻는다. 용액을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨후 잔사를 적절한 용매로 결정화 한다.

[제조실시예 37]

6-하이드록시-5-퀴놀린카복스아미드

6-하이드록시-5-퀴놀린카복실 산 메틸 에스테르를 강철 봄브내에서 12 내지 18시간 과량의 암모니아와 반응시킨다. 과량의 암모니아를 증발시키고, 잔사를 적절한 용매로 결저화하여 표제 화합물을 얻는다.

[제조실시예 38]

6-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-5-퀴놀린카복스아미드

6-하이드록시-5-퀴놀린카복스아미드 대신 1-하이드록시-2-나프탈렌카복스아미드를 사용하여 제조실시예 10의 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

[제조실시예 39]

8-하이드록시-7-퀴놀린카복스아미드

8-하이드록시-7-퀴놀린카복실산 메틸 에스테르 [참조 : Eckstein, Z. et al., inpol. J. Chem. 1979, 53(11), 2373-7(C.A. 92, 215243S)]를 강철 봄브내에서 12 내지 18시간동안 과량의 암모니아와 반응시킨다. 과량의 암모니아를 증발시키고 잔사를 적절한 용매로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.

[제조실시예 40]

8-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-7-퀴놀린카복스아미드

8-하이드록시-7-퀴놀린카복스아미드 대신 1-하이드록시-2-나프탈렌카복스아미드를 사용하여 제조실시예 10의 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

[제조실시예 41(반응도식 Ⅷ 참조)]

2-클로로-N-[4-(디메틸아미노)-2-하이드록시부틸]-3-피리딘카복스아미드 일 염산 염

메틸렌 클로라이드 200ml중의 2-클로로 니코틴 산 11.9g(0.076몰)의 현탁액에 1-하이드록시 벤조 트리아졸 10.2g(0.076몰), 1-아미노-4-(디메틸아미노)-2-부탄올 10g(0.076몰) 및 디사이클로헥실 카보디이미드 15.6g(0.076몰)을 가한다. 생성된 용액을 실온에서 6시간동안 교반하고 66시간 정치시킨다. 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 회전 증발기상에서 농축시킨다. 잔사를 희 염산 및 이소프로필 에테르의 혼합물과 함께 진탕시킨다. 생성된 3상계(1고체, 2액체)를 여과하고 고체를 버린다. 수층을 분리하여 수산화나트륨으로 염기성화하고 클로로포름으로 3회 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 이소프로필 알콜에 용해한 다음 에테르성 염화 수소로 산성화한다. 생성된 침전물을 가열하고 메탄올을 가함으로써 용해 시킨다. 냉각시 수득되는 결정을 에탄올로 재결정하여 융점이 182 내지 192℃인 표제 생성물 9.6g(41%)을 수득한다.

원소분석 C₁₂H₁₉N₃O₂Cl₂:

계산치 : C ; 46.77, H ; 6.21, N ; 13.63(%)

실측치 : C ; 46.67, H ; 6.42, N ; 13.91(%)

[중간체 1]

2-(2-클로로에틸)2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온

물 800ml중의 수산화나트륨 54g(1.35몰)에 2-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-벤즈아미드 148g(0.67몰)을 가하고 혼합물을 18시간 환류시킨다.

pH를 염산으로 7이 되도록 조정하고 용액을 여과하여 농축시킨다. 잔사를 이소프로판을 400ml와 함께 비등시키고 여과한다. 여액을 농축하여 잔사(결정화됨)을 티오닐 클로라이드 300ml와 0.5시간 동안 환류시키고 진공중에서 농축한다.잔사를 클로로포름 300ml에 용해시키고 용매를 진공에서 비등제거시킨다. 잔사를 클로로포름에 재용해시키고 트리에틸아민 150ml를 가하여 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 용액을 진공하에서 농축하여 잔사를 에틸 아세테이트 400ml, 이소프로필 에테르 400ml 및 희 염산 500ml에 분해시킨다. 유기층을 물로 2회 세척한 다음 희 수산화나트륨으로 1회 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고 농축한다. 잔사를 이소프로판올-물로 결정화시킨다. 생성물의 수율은 75g(47%)이며, 융점은 97 내지 107℃이다.

원소분석 C₁₂H₁₄NO₂Cl :

계산치 : C ; 60.13, H ; 5.89, N ; 5.84(%)

실측치 : C ; 60.35, H ; 5.91, N ; 5.65(%)

[중간체 2]

4-벤질-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온

2-[(1-벤질-3-피롤리디닐)옥시]-벤조산 85.7g(0.29몰)에 티오닐 클로라이드 150ml를 가한다. 용액을 15분 동안 정치시킨 후, 30분간 환류시키고 진공하에서 농축한다. 잔사를 클로로포름 250ml로 2회 처리하여 진공에서 농축한다. 잔사를 클로로포름 500ml에 용해시키고 트리에틸아민 101g(1몰)을 교반하면서 서서히 가한다. 용액을 1시간 동안 환류시키고 진공하에서 농축한다. 잔사를 50% 에틸 아세테이트-50% 이소프로필 에테르와 희 염산사이에 분배시킨다. 유기층을 희 수산화 나트륨으로 세척하여 농축한다. 잔사를 이소프로필 에테르-에틸 아세테이트로 5회 결정화시킨다. 생성물의 수율은 23.8g(26%)이며, 융점은 145.0 내지 147℃이다.

원소분석 C₁₈H₁₈NO₂Cl:

계산치 : C ; 68.46, H ; 5.74, N ; 4.44(%)

실측치 : C ; 68.47, H ; 5.89, N ; 4.32(%)

[중간체 3]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸나프트-[2,3-f][1,4]-옥사제핀-5-(4H)-온

물 500ml중의 수산화 나트륨 21.6g(0.54몰)의 용액에 3-[(1-메틸-3-피롤리디닐)-옥시]-2-나프탈렌카복스아미드 74g(0.27몰)을 가하고 혼합물을 16시간동안 환류시킨다. 농 염산으로 pH를 6.8이 되도록 조정하고 용액을 여과하여 농축시킨다.잔사를 이소프로필 알콜 200ml와 함께 비등시켜 여과한다. 여액을 감압하에서 농축하여 잔사를 클로로포름에 용해시킨다. 티오닐 클로라이드(59g, 0.50몰)을 가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 가열한다. 냉각시킨 후에, 트리에틸아민 67g(0.67몰)을 적가한다. 혼합물을 3N 염산으로 2회, 물로 2회, 10%수산화나트륨으로 2회, 및 물로 2회 연속 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 클로로포름을 증발시켜 점성이 있는 암갈색 오일 44g(58%)을 수득한다. 생성된 물질을 고압액체 크로마토그라프(50/50 에틸 아세테이트/헥산)하여 정제하고 이소프로필 알콜로 재결정시켜 융점 101 내지 102℃의 갈색 결정을 수득한다.

원소분석 C₁₆H₁₆NClO₂:

계산치 : C ; 66.32, H ; 5.57, N ; 4.83(%)

실측치 : C ; 66.19, H ; 5.63, N ; 4.77(%)

[중간체 4]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 염산염

클로로포름 1ℓ중의 나트륨 2-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-3-피리딘카복실레이트 150g(0.61몰)의 현탁액중에 염화수소를 pH가 6에 달할 때까지 도입시킨다. 교반된 혼합물에 트리페닐포스핀 350g(1.34몰)및 사염화탄소 350g(2.3몰)을 가하고, 생성된 혼탁한 용액을 1.5시간 동안 환류하에 교반한다. 에탄올 약 100ml를 가하고, 가열을 중지한다. 용액을 냉각하면서 1시간동안 교반하고 이소옥탄 200ml를 가한다. 용액을 희 염산 총 800ml로 4회 추출한다. 산추출물을 합하여 수산화나트륨을 가해 염기성으로 만들고 클로로포름 층을 분리하여 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축한다. 잔사를 이소프로필 알콜 및 이소프로필 에테르 각 500ml씩의 혼합물에 용해시키고 에테르성 염화수소를 가해 산성화한다. 생성된 결정의 중량은 82g(49%)이며, 이중 일부를 이소프로필 알콜로 재결정하여 융점 149 내지 153℃의 생성물을 수득한다.

원소분석 C₁₁H₁₄N₂O₂Cl₂:

계산치 : C ; 47.67, H ; 5.09, N ; 10.11(%)

실측치 : C ; 47.57, H ; 5.18, N ; 10.00(%)

[중간체 5]

8-클로로-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온

물 150ml중의 수산화나트륨 10.4g(0.26몰)의 용액에 4-클로로-2-[(1-메틸 -3-피롤리디닐)옥시] 벤즈아미드 32g(0.13몰)을 가하고 혼합물을 24시간 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 농 염산을 가해 pH6으로 조정하고 여과하여 여액을 농축한다. 잔사를 이소프로필 알콜 100ml와 함께 비등시키고 혼합물을 여과한다. 여액을 농축하고, 티오닐 클로라이드 98g(0.83몰)과 함께 1시간 동안 환류 가열한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감암하에 증발시킨다. 잔사를 콜로로포름 70ml에 용해시키고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 클로로포름 75ml에 재용해시키고 트리에틸아민 40ml를 서서히 가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한다. 용매를 감압하에 증발시켜 암갈색 고체를 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 생성된 용액을 물 200ml로 2회 세척한 후, 20% 수산화 나트륨 250ml로 2회 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축하여 암갈색 고체 21g(59%)을 수득한다. 고체를 이소프로필 알콜로 재결정시켜 융점 85 내지 87℃의 표제 화합물을 수득한다.

원소분석 C₁₂H₁₃NCl₂O₂:

계산치 : C ; 52.57, H ; 4.78, N ; 5.11(%)

실측치 : C ; 52.57, H ; 4.77, N ; 5.04(%)

[중간체 6]

7-브로모-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온

물 200ml중의 수산화나트륨 9.6g(0.24몰)의 용액에 5-브로모-2-[(1-메틸 -3-피롤리디닐)옥시]-벤즈아미드 37g(0.12몰)을 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류 가열한다. 혼합물의 pH를 농 염산 용액으로 6.7이 되도록 조정한다. 용액을 감압하에 농축하고 잔사를 이소프로필 알콜 250ml중에서 1시간 동안 비등시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축한다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 용액에 티오닐 클로라이드 28.3g(0.24몰)을 가한다. 혼합물을 0.5시간 동안 환류 가열하고 빙욕중에서 15℃로 냉각한다. 혼합물에 온도가 25℃를 초과하지 않게 하는 속도로 트리에틸아민 26.6g( 0.26몰)을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 3N 염산, 15% 수성 수산화나트륨 및 물로 연속해서 세척한다. 클로로포름 층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 갈색 고체 23g(60%)을 수득한다. 생성된 고체중의 일부를 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로 재결정하여 융점 92 내지 94℃의 생성물을 수득한다.

원소분석 C₁₂H₁₃NBrClO₂

계산치 : C ; 45.24, H ; 4.11, N ; 4.40(%)

실측치 : C ; 45.61, H ; 4.17, N ; 4.42(%)

[중간체 7]

7-클로로-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온

빙초산 500ml중에 용해된 5-클로로-2-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]벤즈아미드 113g(0.44몰)의 용액중에 염화 수소를 도입시키며, 이때 반응물은 빙욕으로 냉각시킨다. 부틸니트라이트(142g, 1.38몰)를 한꺼번에 가하고 반응을 16시간동안 실온에서 교반하고 추가로 6시간 동안 환류 가열한다. 아세트산을 감압하에 증발시키고 잔사에 테트라클로로에탄을 2회에 걸쳐 가하여 증발시킨다.

잔사를 클로로포름에 용해시키고 티오닐 클로라이드 163g(1.38몰)으로 처리하여 22시간 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시키고, 트리에틸아민 152g(1.5몰)을 온도가 25 내지 30℃로 유지되도록 하는 속도로 적가한다. 반응 혼합물을 클로로포름 200ml로 희석하고 3N 염산, 물, 10% 수산화나트륨 및 물로 연속 체척한다. 클로로포름을 감압하에 증발시켜 흑색의 타르상 잔사 40g(33%)을 수득한다.

생성된 잔자중의 분취량을 용출제로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 정제한다. 이소프로필 알콜로 재결정하여 융점 101 내지 103℃의 베이지색 결정을 수득한다.

원소분석 C₁₂H₁₃NCl₂O₂:

계산치 : C ; 52.57, H ; 4.78, N ; 5.11(%)

실측치 : C ; 52.63, H ; 4.83, N ; 5.05(%)

[중간체 8]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸나프트-[2,1-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온

아세트산 40ml중의 1-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-2-나프탈렌카복스아미드 8g(0.03몰)의 용액중에 약 2분동안 염화수소 가스를 도입시킨다. 용액을 빙욕으로 냉각시키고 n-부틸 아세트라이트 6.1g(0.06몰)을 12 내지 15℃에서 액체의 표면보다 아래에 서서히 가한다(약 10분이 소요됨). 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하고 증기 욕상에서 3시간 동안 가열한다. 용액을 회전 증발기상에서 농축한다. 잔사를 1,1,2,2-테트라클로로에탄 60ml에 용해시킨 후 용매는 0.5㎜/증기 온도하에 회전 증발기상에 제거한다.

잔사를 클로로포름 75ml에 용해시키고 티오닐 클로라이드 7g(0.06몰)으로 처리하여 12시간 동안 환류시킨다. 용액을 물로 추출한 다음의 희 수산화 나트륨으로 추출하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축한다. 잔사를 이소프로필 에테르-에틸 아세테이트로 2회 결정화 된다. 생성물의 수율은 3.2g(37%)이며, 융점은 109 내지 111℃이다.

원소분석 C₁₆H₁₆NO₂Cl

계산치 : C ; 66.32, H ; 5.57, N ; 4.84(%)

실측치 : C ; 66.15, H ; 5.56, N ; 4.76(%)

[중간체 9]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-7-메톡시-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온

물 500ml중의 수산화나트륨 19.2g(0.48몰)의 용액에 5-메톡시-2[(1-메틸 -3-피롤리디닐)옥시]-벤즈아미드 60g(0.24몰)을 가하고 혼합물을 25시간 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농 염산으로 pH를 6.8이 되도록 조정한다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔사를 이소프로필 알콜중에서 1시간 동안 비등시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축한다. 잔사를 클로로포름 500ml에 용해시키고, 이 용액에 티오닐 클로라이드 114g(0.96몰)을 가한다. 혼합물을 48시간 동안 환류 가열한 후에 얼음/아세톤 욕으로 냉각시킨다. 혼합물에, 온도가 25℃를 초과하지 않도록 하는 속도로, 트리에틸아민 97g(0.96몰)을 적가한다. 반응 용액을 물, 3N염산 용액, 물, 15% 수성 수산화나트륨 및 물로 세척하여 최종적으로 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 용매를 증발시켜 흑색 고체를 수득한다. 고체를, 용출제로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 정제하여 융점 98 내지 100℃의 베이지색 생성물 15g(23%)을 분리한다.

원소분석 : C₁₃H₁₆NClO₃

계산치 : C ; 57.89, H ; 5.98, N ; 5.19(%)

실측치 : C ; 57.53, H ; 6.00, N ; 5.16(%)

[중간체 10]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-티온

오황화인 18.5g(0.0834몰) 및 황화 칼륨 18.5g의 혼합물을 함께 분쇄하여 무수 톨루엔중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈 옥사제핀-5(4H)-온 100g(0.417몰)의 용액에 가하고 혼합물을 24시간 동안 환유시키고 여과한다. 여액을 농축하여 클로로포름과 수산화 나트륨사이에 분배시킨다. 클로로프롬층을 농축하여 잔사를 에틸올로 수회 결정화시킨다. 생성물의 수율은 55g(52%)이며, 융점은 105 내지 108℃이다.

원소분석 : C₁₂H₁₄NSOCl

계산치 : C ; 56.35, H ; 5.52, N ; 5.48, S ; 12.54(%)

실측치 : C ; 56.55, H ; 5.47, N ; 5.49, S ; 12.55(%)

[중간체 11]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-티온

클로로포름 1500ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4 -메틸피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 염산엄 59g(0.25몰)의 용액에 오황화인 41.5g(0.19몰)을 가하고 혼합물을 18시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 여과하고 여액을 희 수산화 나트륨으로 추출한다. 클로로포름 층을 농축하고 잔사를 비등이소프로필 알콜250ml에 용해 시킨다. 냉각시키면, 황색 고체 28g(44%)이 침전된다. 그중 일부를 이소프로필 알콜로 재결정시켜 융점 134 내지 136℃의 생성물을 수득한다.

원소분석 : C₁₁H₁₃N₂ClOS

계산치 : C ; 51.46, H ; 5.10, N ; 10.81(%)

설측치 : C ; 51.35, H ; 5.21, N ; 10.72(%)

[중간체 12]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸나프트-[2,3-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-티온

무수 톨루엔 150ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸 나프트 -[2,3-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 16.6g(0.06몰)의 용액에, 함께 분쇄한 오황화인 8.6g(0.045몰)과 황화 칼륨 8.6g의 혼합물을 가한다. 반응 혼합물을 교반하고 24시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 열시 여과하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 황색 고체 6.5f(35%)을 수득하여, 에탄올로 재결정시켜 융점 166 내지 168℃의 생성물을 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₁₆NClOS

계산치 : C ; 62.84, H ; 5.27, N ; 4.58(%)

실측치 : C ; 62.29, H ; 5.48, N ; 4.47(%)

[중간체 13]

8-클로로-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-티온

무수 톨루엔 400ml중의 8-클로로-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈 옥사제핀-5(4H)-온43g(0.16몰)의 용액에, 함께 분쇄한 오황화인 23g(0.12몰)과 황화 칼륨 23g의 혼합물을 가한다. 반응 혼합물을 교반하고 24시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 열시 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 오렌지색 오일 25.5g(55%)을 수득하는데, 생성된 오일은 실온에서 방치하면 고화 한다. 고체를 에탄올로 재결정시켜 융점 105 내지 106℃의 생성물을 수득한다.

원소분석 : C₁₂H₁₃NCl₂OS

계산치 : C ; 49.66, H ; 4.52, N ; 4.83(%)

실측치 : C ; 49.63, H ; 4.53, N ; 4.75(%)

[중간체 14]

7-브로모-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5-(4H)-티온

무수 톨루엔 150ml중의 7-브로모-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈 옥사제핀-5(4H)-온 11.0g(0.035몰)의 용액에 함께 분쇄한 오황화인 13.4g(0.07몰)과 황화 칼륨 13.4g의 혼합물을 가한다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 5시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 열시 여과하고 여액을 감압하에 농축한다. 잔사를 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름 용액을 희 수산화나트륨 수용액으로 2회 세척하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하여 황색 고체 8.5g(72% )을 수득한다. 고체를 에탄올로 결정하여 융점 118 내지 120℃의 생성물을 수득한다.

원소분석 : C₁₂H₁₃NBrClOS

계산치 : C ; 43.07, H ; 3.92, N ; 4.18(%)

실측치 : C ; 43.08, H ; 3.88, N ; 4.12(%)

[중간체 15]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸나프트[2,1-f]옥사제핀-5(4H )-티온

오황화인 9.55g과 황화 칼륨 9.5g의 혼합물을 함께 분쇄하여, 무수 톨루엔 200 ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸나프트[2,1-f][1,4]옥사제 -5(4H)-온 20.2g(0.07몰)의 용액에 가한다. 혼합물을 교반하고 7시간동안 환류가 가열한다. 뜨거운 반응 혼합물을 여과하고 생성물을 냉각된 여액으로부터 결정화시킨다. 클로로포름으로 재결정하여 융점 167내지 170℃의 황색 결정 18g(84%)수득한다.

원소분석 : C₁₆H₁₆NClOS

계산치 : C ; 62.84, H ; 5.27, N ; 4.58(%)

실측치 : C ; 62.85, H ; 5.20, N ; 4.55(%)

[중간체 16]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[4,3-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 염산염

3-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-4-피리딘카보니트릴 푸마레이트[1:2]의 샘플 49g(0.11몰)을 클로로포름과 포화 탄산 칼륨 용액 사이에 분배시킨다. 수층을 클로로포름으로 2회 추출한다. 모든 클로로포름 추출물을 합하여 건조시키고 농축한다. 잔사를 3급-부탄올 125ml에 용해시키고 수산화 칼륨 펠렛 34g(0.6몰)에 가한다. 혼합물을 실온에서 88시간 동안 교반한 다음 톨루엔 150ml로 희석한다. 이 혼합물을 여과하여 여액을 농축시킨다. 잔사를 냉각하면서 클로로포름에 용해 시킨 후, 염화수소 가스로 pH가 6.0이 되도록 조정한다. 생성된 혼합물을 농축하여 잔사에 무수 톨루엔 400ml를 가한다. 회전 증발기상에서(증기욕/감압) 톨루엔과 물을 제거한다. 잔사를 클로로포름 400ml에 용재시키고 트리페닐포스핀 63g을 가한후 사염화 탄소 70g을 가한다. 용액을 2시간동안 환류하에 교반하고 추가로 트리페닐포스핀 30g을 가한다. 1시간 동안 더 환류시킨 후에, 사염화 탄소 70g이상 및 트리페닐포스핀 63g 이상을 가하여 4시간 동안 환류를 계속 시킨다. 용액을 희 수산화 나트륨으로 추출한 후 농축시킨다. 잔사를 톨루엔과 희 염산 사이에 분배시킨다. 톨루엔 층을 염산으로 5회 추출하여 산 추출물을 합해서 수산화 나트륨으로 염기성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 황산 나트륨 상에서 건조시켜 농축한다. 잔사를 아세톤 액상을 사용하여 실리카겔의 7×25㎝칼럼상에서 크로마토그라피한다. 증발시킨후에 표제 화합물의 유리 염기 5.8g (20%)을 분리한다. 이소프로필 알콜에 용해된 유리 염기의 일부에 에테르성 염화수소와 이소프로필 에테르를 가한다. 생성된 결정을 모아 건조시켜 융점 188내지 190℃의 생성물을 수득한다.

원소분석 : C₁₁H₁₄N₂O₂Cl₂

계산치 : C ; 47.67, H ; 5.09, N ; 10.11(%)

실측치 : C ; 48.33, H ; 5.22, N ; 9.73(%)

[중간체 17]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,4-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 염산염

중간체 4의 제조방법에서 2-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-3-피리딘카복실산 대신에 동몰량의 나트륨 4-[(1-메틸-3-피롤리디닐)-옥시]-3-피리딘 카복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 수득한다.

[중간체 18]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-피리도-[2,3-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 염산염

중간체 16의 방법에서 3-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-4-피리딘-카보니트릴 푸마레이트 대신에 3-[(1-메틸-3-피롤리디닐)-옥시]-2-피리딘카보니트릴 푸마레이트를 사용하여, 표제 화합물을 수득한다.

[중간체 19]

7-클로로-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-티온

톨루엔 200ml중의 7-클로로-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸 -1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 20g(0.07몰)의 용액에, 함께 분쇄한 오황화인 9.55g(0.05몰)과 황화 칼륨 9.5g의 혼합물을 가한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 황색 고체를 얻는다. 무수 에탄올로 재결정하여 융점 102 내지 104℃의 생성물 12.5g(68%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₂H₁₃NCl₂OS

계산치 : C ; 49.66, H ; 4.52, N ; 4.83(%)

실측치 : C ; 49.62, H ; 4.55, N ; 4.76(%)

[중간체 20]

2-(2-클로로에틸)-7,9-디요오도-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온

중간체 1의 방법에서 2-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]벤즈아미드 대신에 3,5-디요오도-2-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-벤즈아미드를 사용하여, 표제 화화물을 제조한다.

[중간체 21]

2-클로로페닐-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f][1,4]옥사제핀-5( 4H)-온 염산염

중간체 4의 방법에서, 나트륨 2-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-3-피리딘카복실-레이트 대신에 동몰양의 나트륨 2-[(1-메틸-3-아제티디닐)-옥시]-3-피리딘 카복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 제조한다.

[중간체 22]

2-클로로페닐-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[4,3-f][1,4]옥사제핀-5( 4H)-티온

무수 톨루엔 100ml중의 2-(2-클로로-에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸 피리도 -[4,3-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 5g (0.021몰)및 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티오디포스-페탄-2,4-디설파이드 5.1g (0.0126몰)의 용액을 2.5시간동안 환류하에 교반한다. 용액을 냉각하고 중탄산 나트륨 용액으로 3회 추출한다. 톨루엔 층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트 액상 및 실리카 칼럼을 사용하여 크로마토그라피(고압 액체 크로마토그라피)한다. 생성물 함유 분획을 증발 농축시키고, 잔사를 에틸 알콜로 결정화시켜 표제 화합물 0.6g(11%)을 수득한다.

[중간체 23]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-7-메톡시-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-티온

클로로포름 200ml 중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-7-메톡시-4 -메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 10.3g(0.04몰)의 용액에 함께 분쇄한 오황화인 5.7g(0.03몰)과 황화 칼륨 5.7g의 혼합물을 가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 질소 대기하에서 환류하에 교반 및 가열한다. 혼합물을 열시 여과하고 여액을 감압하에서 농축한다. 오렌지색 고체인 잔사를 에탄올로 재결정하여 융점 98 내지 100℃ 의 생성물 7.4g(65%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₃H₁₆NClO₂S

계산치 : C ; 54.64, H ; 5.65, N ; 4.90(%)

실측치 : C ; 54.57, H ; 5.67, N ; 4.85(%)

[중간체 24]

중간체 2의 방법에서,2-(1-벤질-3-피롤리디닐옥시)벤조산 대신에 동몰량의 다음과 같은 화합물(A)를 사용하여 각각 화합물(B)를 수득한다.

[화합물(A)]

2-[(1-사이클로헥실-3-피롤리디닐)-옥시] 벤조산, 2-[(1-에틸-3-피롤리디닐)]벤조산, 2-[(1-이소프로필-3-피롤리디닐)옥시]-벤조산, 2-[[1-(4-클로로벤질)-3-피롤리디닐]-옥시] 벤조산, 2-[[1-(4-메틸벤질)-3-피롤리디닐]-옥시]벤조산, 2-[[1-(3,5-디메톡시벤질)-3-피롤리디닐]-옥시]벤조산, 2-[[1-(트리플루오로메틸벤질)-3-피롤리디닐]-옥시] 벤조산, 및 2-[[1-(4-니트로벤질) -3-피롤리디닐]-옥시] 벤조산.

[화합물(B)]

a) 2-(2-클로로에틸)-4-사이클로헥실-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온, b) 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-에틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온, c) 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-이소프로필-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)온, d) 2-(2-클로로에틸)-4-(4-클로로벤질)-2,3-디하이드로 -1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온, e) 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-(4-메틸벤질)-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온, f) 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로 -4-(3,5-디메톡시벤질)-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온, g) 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)온, h) 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-(4-니트로벤질)-1,4-벤즈옥사제핀-5(4 H)-온.

[중간체 25]

중간체 4의 방법에서 나트륨 2-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-3-피리딘 카복실레이트 대신에 동몰량의 다음과 같은 화합물(A)을 사용하여, 각각 화합물(B)을 수득한다.

[화합물(A)]

2-[(1-사이클로헥실-3-피롤리디닐)-옥시]-3-피리딘 카복실레이트, 2-[(1-에틸-3-피롤리디닐)-옥시]-3-피리딘카복실레이트, 2-[(1-이소프로필-3-피롤리디닐)-옥시]-3-피리딘 카복실레이트, 2-[[1-(4-클로로벤질)-3-피롤리디닐]-옥시]-3-피리딘 카복실레이트, 2-[[1-(4-메틸벤질)-3-피롤리디닐]-옥시] -3-피리딘 카복실레이트, 2-[[1-(4-메톡시벤질)-3-피롤리디닐]-옥시-3-피리딘 카복실레이트, 2-[[1-(3-트리플루오로메틸벤질)-3-피롤리디닐]-옥시]-3-피리딘 카복실레이트, 및 2-[[1-(4-니트로벤질)-3-피롤리디닐]-옥시]-3-피리딘 카복실레이트.

[화합물(B)]

a) 2-(2-클로로에틸)-4-사이클로헥실-2,3-디하이드로-피리도[3,2-f][1 ,4]옥사제핀-5(4H)-온 염산염, b) 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-에틸피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 염산염, c) 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-이소프로필피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 염산염, d) 2-(2-클로로에틸)-4-(4-클로로벤질)-2,3-디하이드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H) -온 염산염, e) 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-(4-메틸벤질)-피리도[3, 2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 염산염, f) 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-(4-메톡시벤질) 피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 염산염, g) 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-(3-트리플루오로 메틸벤젠)-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 염산염, 및 (g)2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-(4-니트로벤질)-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온염산염.

[중간체 26]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도 [3,2-f][1,4]-티아제핀-5-(4H)-온 2-[(1-메틸-3-피롤리디닐)티오]-3-피리딘 카복실산 80.75g (0.34몰), 클로로포름 500ml, 사염화탄소 200g 및 트리페닐 포스핀 178g (0.68몰)의 혼합물을 2.5시간동안 환류하에서 교반한다. 생성된 용액을 1N염산 500ml로 1회 및 125ml씩으로 3회 추출한다. 산추출물을 합하여 이소프로필 에테르로 추출한다. 수층을 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고 클로로포름으로 3회 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고 농축한다. 잔사중의 일부를 실리카 칼럼 및 에틸 아세테이트를 사용하여 고압 액체 크로마토그라피 한다. 수득된 화합물을 이소프로필 에테르-이소프로필 알콜로 결정화시켜 융점 97 내지 100℃의 생성물을 수득한다.

원소분석 : C₁₁H₁₃N₂OSCl

계산치 : C ; 51.46, H ; 5.10, N ; 10.91(%)

실측치 : C ; 51.63, H ; 5.12, N ; 10.85(%)

[중간체 27]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-피리도[3,2-f][1,4]-티아제핀-5-(4H)-티온 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도 [3,2-f][1, 4]-티아제핀-5-(4H)-온 4.3g (0.017몰), 톨루엔 100ml 및 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아-디포스페탄-2,4-디설파이드 4.8g (0.012몰)의 혼합물을 3시간동안 환류시킨 다음, 희 수산화나트륨으로 2회 추출한다. 유기층을 농축하여 잔사를 실리카 칼럼 및 50%에틸 아세테이트-50% 헥산을 사용하여 고압 액체 크로마토 그라피한다. 융점 160 내지 162℃의 표제 화합물 2g이 수득된다.

원소분석 : C₁₁H₁₃N₂S₂Cl

계산치 : C ; 48.43, H ; 4.80, N ; 10.27(%)

실측치 : C ; 47.46, H ; 4.18, N ; 10.51(%)

[중간체 28]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-피리도[3,2-f][1,4]-티아제핀-5-(4H)-온

디메틸포름아미드 150ml중의 4-크로로니코틴산 78g(0.5몰) 및 1-메틸-피롤리디놀 52g(0.52몰)의 용액을 온도가 55 내지 70℃(55℃로 미리 가열함)로 유지되도록 하는 속도로, 디메틸 포름아미드 800ml중의 60% 수소화나트륨/광유 44g(1.1몰)의 현탁액에 가한다. 생성된 혼합물을 4시간동안 60℃로 가열하고 열시여과 한다. 여액을 회전 증발기(5㎜/증기욕)상에서 농축한다. 잔사를 물 60ml에 용해시키고 이소프로필에테르로 추출한다. 수층의 pH를 염산을 사용하여 6으로 조정하고 용액은 회전 증발기(5㎜/증기욕)상에서 농축시킨다. 잔사를 클로로포름 800ml에 현탁시키고 트리페닐포스핀 188g(1.1몰)을 가한 후, 사염화탄소 250ml를 가한다. 혼합물을 60℃로 온화하게 가열하면, 발열반응이 일어나며 빙욕을 사용하여 약 20분동안 온도를 60 내지 65℃로 유지시킨다. 빙욕을 치우고 혼합물을 3.5시간 동안 환류 가열하여 냉각시킨다. 용액을 물 600ml로 추출한 후, 1N 염산 200ml씩으로 2회 추출한다. 산층을 수산화나트륨으로 염기성이 되도록 하고, 클로로포름으로 3회 추출한다. 클로로포름 추출물을 농축하여 잔사를 실리카겔 및 에틸아세테이트 용출제를 사용하여 고압 액체 크로마토그라피한다. 생성물의 수율은 30g(25%)이다. 질량 분광 분석 및 NMR로 표제 화합물의 구조를 확인한다.

[중간체 29]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-피리도[3,2-f][1,4]-티아제핀-5-(4H)-티온 1 염산염.

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,4-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 15g(0.06몰)을 무수 톨루엔 200ml에 용해시키고, 2,4-비스-4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아포스페탄-2,4-디설파이드 15g(0.037몰)을 가한다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류시키고 톨루엔 용액을 경사시킨다. 잔사를 희 수산화나트륨과 클로로포름 사이에 분배시켜, 클로로포름층을 건조시키고 농축한다. 잔사를 실리카 칼럼 및 에틸 아세테이트 용출제를 사용하여 고압 액체 크로마토그라피(waters 500)한다. 분자량이 257인 물질을 함유하는 분획을 농축한다. 이소프로필 알콜중의 잔사를 염화수소로 처리하고, 생성된 결정을 모은다. 융점 168 내지 171℃의 염산염 0.1g(0.6%)이 수득된다.

원소분석 C₁₁H₁₄N₂OSCl₂

계산치 : C ; 45.06, H ; 4.81, N ; 9.55(%)

실측치 : C ; 45.15, H ; 4.98, N ; 9.26(%)

[중간체 30]

2,3,4,5-테트라하이드로-4-메틸-5-옥소피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀-2-프로판니트릴

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 염산염 100g(0.415몰)을 희 수성 수산화나트륨(200ml)과 클로로포름 (200ml)사이에 분배시킨다. 유기층을 따로 분리하고 수층을 클로로포름(3×50ml)으로 추출한다. 유기층을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고 회전 증발기(70℃, 수흡인기)로 농축시킨다. 출발 염산염의 유리 염기인 잔사 89g(0.37몰)을 톨루엔 150ml에 용해시키고 용액에 테트라부틸 암모늄 브로마이드 9g(0.027몰)을 가한다. 포화 수성시안화 칼륨(100ml)을 가하여 혼합물을 환류하에서 기계적으로 교반한다. 2시간후에, 추가로 테트라부틸 암모늄 브로마이드 3g(0.009몰)및 포화 수성시안화 칼륨(20ml)을 가하고 혼합물을 0.75시간동안 환류하에 교반한다. 반응 용기의 내용물을 에틸 아세테이트 (3×50ml)로 추출한다. (주: 대신에 클로로포름을 사용할 수 있다). 유기층을 황산나트륨상에서 건조 시키고 회전 증발기(70℃, 수흡인기)로 원래 용적의 1/3이 되도록 농축한다. 냉각시키면 결정이 석출된다. 결정을 여과하여 에틸 아세테이트 및 이소프로필 에테르로 수회 세척한다. 융점 104 내지 105℃의 회백색 결정 30g(35%)을 모은다. 샘플을 에틸 아세테이트로 재결정하여 융점 104 내지 105℃의 생성물을 수득한다.

[중간체 31]

2-(2-클로로메틸)-4-에틸-2,3-디하이드로 피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀 -5(4H)-온 염산염.

50℃로 가열한 디메틸 설폭사이드(500ml)중의 수소화나트륨/광유(60% 분산액 81.45g, 2.036몰)의 교반 현탁액에 온도가 55°내지 60℃로 유지되는 속도로(때때로 냉각이 필요하다), 디메틸 설폭사이드(500ml)중의 2-클로로니코틴산(142g, 0.90 5몰) 및 N-에틸-2-피롤리디놀(99g, 0.86몰)의 용액을 적한다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 1.5 시간 동안 50°내지 60℃에서 교반하고 냉각시킨다. 침전된 고체를 여과하여 에틸아세테이트로 세척하여 건조시킨다.

무수 나트륨염(172.53g, 0.62몰)을 클로로포름(1ℓ)에 현탁시킨다. 현탁액중에 PH가 5.76에 도달할때까지 염화수소 가스를 도입시킨다. 트리페닐포스핀(365.5g 1.395몰) 및 CCl₄(365.5%)를 가하고 혼합물을 환류하에 교반한다. 45분후에 IR에 의해 반응이 95% 일어났음을 확인한다. 트리페닐 포스핀(100g, 0.38몰) 및 CCl₄(100 g)을 더 가하고 용액을 45분 더 환류하에 교반한다. IR에 의해 반응이 99% 일어났음을 확인한다. 냉각시킨 후, 용액을 희염산(총 1.5ℓ)으로 수회 추출한다. 수층을 농 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들고 클로로포름(3×250ml)으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 회전 증발기(70℃, 수흡인기)상에서 농축한다. 잔류 오일을 이소프로필 알콜(500ml)에 용해시키고 염화수소 가스로 신성화한다. 냉각시키면 오일이 생성되며 용적을 원래 용적의 1/3로 감소시킨다. 냉각시켜 융점 153 내지 155℃의 담갈색 결정 70g(0.241몰, 28%)을 모은다.

원소분석 C₁₂H₁₆N₂O₂Cl₂:

계산치 : C ; 49.50, H ; 5.53, N ; 9.62(%)

실측치 : C ; 49.64, H ; 5.62, N ; 9.32(%)

[중간체 32]

2-(2-클로로에틸)-4-에틸-2,3-디하이드로피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀 -5(4H)-티온 염산염

2-(2-클로로에틸)-4-에틸-2,3-디하이드로피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀 -5(4H)-온 염산염 약 50g을 희 수성 수산화나트륨(50ml)과 클로로포름(50ml)사이에 분배시킨다. 유기층은 따로 분리하고 수층은 추가의 메틸렌 클로라이드(2× 50ml)로 추출한다. 유기층을 합하여 황산나프륨상에서, 건조시키고 여과한 후, 회전 증발기 (70℃, 수흡인기)상에서 농축시켜 유기 염기(70℃, 수흡인기)상에서 농축시켜 유리 염기 39g(0.153몰)을 수득한다. 이렇게 하여 수득된 유리 염기를 클로로포름 (1.2ℓ)에 용해시키고 교반하면서 오황화인(33.9g, 0.153몰)을 가한다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과 하고 희 수성 수산화나트륨 (3×300ml)으로 세척하여 황산 나트륨상에서 건조시키고 회전 증발기(70℃, 수흡인기)로 농축하여 황색 점성 오일을 얻는다. 생성된 오일을 이소프로필 알콜(약 200ml)에 녹이고 염과 수소 가스로 산성화 한다. 냉각시켜 융점 133 내지 135]의 결정 20g(43%)을 수득한다.

원소분석 C₁₂H₁₆N₂OSCl₂:

계산치: C ; 46.91, H ; 5.25, N ; 9.12(%)

실측치: C ; 47.33, H ; 5.38, N ; 9.10(%)

[중간체 33]

7-클로로-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀 -5(4H)-온

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀 -5(4H)-온 염산염의 샘플(10g, 136몰)을 디메틸포름아미드(150ml)에 용해시키고 환류 가열한다. 그후, 설푸릴 클로라이드(20g, 0.148몰)를 40내지 50분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류하에 교반한 후, SO₂Cl₂를 가한다. 냉각시킨 후에, 플라스크의 내용물을 물(150ml)과 벤젠(150ml)사이에 분배시킨다. 벤젠층을 따로 분리하고, 수층은 추가량의 벤젠(2×50ml)으로 추출한다. 벤젠 추출물을 합하여 희 수성 수산화칼륨(2×50ml)으로 세척한다. 벤젠층을 황산나트륨상에서 건조시킨 후 회전 증발기 (약 70℃, 수흡인기)로 농축하여 조물질 2.61g을 수득한다. 생성된 조물질을 이소프로필 에테르로 재결정하여 융점 78 내지 79℃의 회백색 결정 1.25g(12.6%)을 수득한다.

원소분석 C₁₁N₁₂N₂O₂Cl₂:

계산치: C ; 48.02, H ; 4.40, N ; 10.18(%)

실측치: C ; 48.07, H ; 4.53, N ; 10.10(%)

[중간체 34]

7-클로로-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f][1 ,4]-옥사제핀 -5(4H)-티온

7-클로로-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f][1 ,4]-옥사제핀 -5(4H)-온 6.0g(0.022몰)을 톨루엔 200ml에 현탁시킨다. 이 현탁액에 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드를 가한다. 혼합물을 격력히 교반하면서 2시간 동안 환류 가열한다. 반응이 완결되지않기 때문에 추가량(3.0g)의 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드를 가하고 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 교반하여 실온에서 56시간 동안 정치시킨다. 톨루엔 층을 경사시키고 희 수성 수산화나트륨 50ml 및 희 염산 50ml로 세척한다. 회전 증발기(약 80℃, 수흡인기)에 의해 톨루엔을 제거한다. 조오일을 이소프로필 알콜로 재결정하여 융점 125 내지 127℃의 담황색 결정 3.5g(54%)을 수득한다.

원소분석 C₁₁H₁₂N₂OSCl₂:

계산치: C ; 45.37, H ; 4.15, N ; 9.62(%)

실측치: C ; 45.40, H ; 4.20, N ; 9.71(%)

[중간체 35]

2-(클로로메틸)-4-사이클로헥실-2,3-디하이드로피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀 -5(4H)-온

제조 실시예 23에서 수득된 나트륨 2-[(1-사이클로헥실-3-아제티디닐)-옥시]-3-피리딘 카복실레이트 15g(0.05몰)을 클로로포름 100ml에 현탁시키고 PH5.8이 될때까지 염화수소를 통과시킨다. 교반된 혼합물에 티오닐 클로라이드 18g을 가한다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. I.R. 스펙트럼은 산 클로로라이드를 특징짓는 1770㎝^-1에서 피크를 나타낸다. 빙욕으로 약 25℃로 냉각하면서 트리에틸아민 40ml을 적가한다. 클로로포름 용액을 0.5시간 동안 더 교반하고 물로 추출하여 황산나트륨상에서 건조시키고 농축한다. 잔사를 용출제로 에탄올을 사용하여 실리카겔 칼럼(7×20Cm)상에서 크로마토그라피한다. 목적 물질이 일차적으로 칼럼으로부터 용출된다. 에탄올성 용액을 농축하여 잔사를 에틸 아세테이트-이소프로필에테르로 1회 결정화시키고 이소프로필 알콜로 1회 결정화시킨다. 융점 120 내지 122℃의 표제 화합물 1g(7%)이 수득된다.

원소분석 C₁₅H₁₉N₂O₂Cl :

계산치: C ; 61.12, H ; 6.50, N ; 9.50(%)

실측치: C ; 61.11, H ; 6.62, N ; 9.32(%)

[중간체 36]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-(페닐메틸)피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀 -5(4H)-온

표제 화합물은 실시예 67의 첫번째 부분에서 조형태로 제조된다.

[중간체 37]

2,3-디하이드로-2-[1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)에틸-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀 -5(4H)-온

디메틸포름아미드 35ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f]1,4-옥사제핀 -5(4H)-온 4.92g(0.02몰)의 용액에 칼륨프탈이미드 7.55g(0.041몰)을 가한다. 혼합물을 100℃에서 5시간 교반하여 실온에서 밤새 방치한다. 디메틸포름 아미드는 회전 증발기(80℃, 진공펌프)로 제거한다. 잔사를 클로로포름 100ml중에 녹이고 물(2×30ml)및 2M 수산화칼륨(2×3ml)으로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 후 회전 증발기(70℃, 수흡인기)로 농축시킨다. 조생성물 6.26g을 이소프로필 알콜로 재결정시켜 융점이 146 내지 147℃인 백색 결정성 분말 2.60g(36%)을 수득한다.

원소분석 C₁₉H₁₇N₃O₄

계산치 : C ; 64.95, H ; 4.88, N ; 11.95(%)

실측치 : C ; 65.18, H ; 4.91, N ; 12.09(%)

[중간체 38]

2-[2-(2,3-디하이드로-4-메틸-5(4H)-티옥소피리도[3,2-f][1,4-옥사제핀-2-일)-에틸]-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온

디메틸포름아미드 20ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f]-1,4-옥사제핀-5(4H)-티온 1.0g(0.0038몰)의 용액에 칼륨 프탈이미드 1.43g(0.0078몰)을 가한다. 혼합물을 교반하면서 6시간 동안 100℃로 가열한다.

디메틸포름아미드를 회전증발기(70℃, 진공펌프)로 제거하여, 잔사를 클로로포름(100ml)중에 녹인다. 유기층을 2N 수산화칼륨(2×30ml)으로 세척하여 무수황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후 회전 증발기(약 70℃, 수흡인기)로 농축한다. 조오일(1.2g)을 이소프로필 알콜로 재결정시켜 융점이 172 내지 173℃인 연백색 결정 0.95g(68%)을 수득한다.

원소분석 C₁₉H₁₇N₃O₃S :

계산치: C ; 62.11, H ; 4.66, N ;11.44(%)

실측치: C ; 61.86, H ; 4.70, N ; 11.53(%)

[중간체 39]

2,3,4,5-테트라하이드로-4-메틸-5-티옥소피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀-2-프로판니트릴

톨루엔 175ml중의 2,3,4,5-테트라-하이드로-4-메틸-5-옥소피리도-[3,2 -f][1,4]-옥사제핀-2-프로판니트릴 11.0g(0.04몰)의 용액에 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드 10.5g(0.026몰)을 가한다. 반응 혼합물을 격렬하게 기계적으로 교반시키면서 2시간 동안 환류 가열한다. 추가량의 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드 3.0g(0. 007몰)을 가하고, 추가로 1시간 동안 계속 가열시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 실온에서 밤새 방치시킨다. 톨루엔을 회전증발기(90℃, 수흡인기)로 제거하고, 잔사를 클로로포름 200ml에 녹인다. 이를 2M 수산화칼륨 수용액(2×50ml)으로 세척하고 회전 증발기(90℃, 수흡인기)로 농축시켜 냉각시키면 결정화가 일어난다. 이소프로필 알콜로 재결정시켜 융점이 155 내지 156℃인 생성물 1.60g(13.8%)을 수득한다.

원소분석 C₁₂H₁₃N₃OS :

계산치: C ; 58.28, H ; 5.30, N ;16.99(%)

실측치: C ; 58.00, H ; 5.26, N ; 17.13(%)

[중간체 40]

2-(2-클로로-1-메틸에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f][1 ,4]-옥사제핀 -5(4H)-온 염산염

환류 가열한 테트라하이드로푸란 400ml중의 수소화나트륨 59.6g(오일중의 60%, 1.49몰)의 현탁액에 테트라하이드로푸란 400ml중의 2-클로로-니코틴산 110g(0.71몰)과 1,4-디메틸-3-피롤리디놀 81.3g(0.71몰)의 용액을 양호하게 환류시키는 속도(20 내지 35분)로 가한다. 첨가에 이어 2시간 동안 환류 가열시킨다. 이때 질량 스펙트럼이 30%의 출발물질을 나타내므로 추가의 수소화나트륨 25.0g(0.63몰)을 가하고 4시간 동안 환류를 계속한다. 반응 혼합물을 밤새 방치한다.

혼합물을 이소프로필 알콜로 냉각하고 여과 시킨다. 그러나, 여과하지 않을 경우 용매를 회전 증발시켜 제거한다.

이 조염을 클로로포름 1ℓ에 현탁시키고, 염화수소 가스를 PH가 6이 될때까지 통과시킨다. 이 현탁액에 트리페닐포스핀 372g(1.42몰)과 사염화탄소 372g을 가하고, 전 혼합물을 1.5시간 동안 환류 가열시킨다. 그러나, 반응은 I.R에 의해 입증되는 바와같이 완결되지 않는다. 트리페닐포스핀 100g(0.38몰)과 사염화탄소 100g을 더 가하고 밤새 환류 가열시킨다. 반응물을 냉각 시킨후 트리에틸아민을 100g을 가한다.

반응 혼합물을 희 염산 수용액(4×20ml)으로 추출한다. 염산 추출물을 농 수산화나트륨으로 염기성으로 만든 다음 클로로포름층 1ℓ로 추출한다. 클로로포름을 회전 증발기(70℃ ; 3㎜)로 제거하고, 잔사를 톨루엔 300ml에 녹인다.

톨루엔을 희 염산수용액(4×125ml)으로 추출하고, 염산 추출물을 합하여 메틸렌클로라이드(4×200ml)로 세척한다. 염산층을 농 수산화나트륨으로 염기성화 하고, 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 회전 증발시켜 농축한다. 잔사를 이소프로필 알콜에 녹이고 염화수소가스로 처리한다. 백색 결정 대략 34g(16%)이 수득된다. 이소프로필 알콜로 재결정시켜 융점이 178 내지 181℃인 분석용 샘플을 수득한다.

원소분석 C₁₂H₁₆H₂O₂Cl₂:

계산치: C ; 49.50, H ; 5.54, N ;9.62(%)

실측치: C ; 49.46, H ; 5.54, N ; 9.50(%)

[중간체 41]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-2,4-디메틸피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀 -5(4H)-온 염산염

환류 가열한 테트라하이드로푸란 400ml중의 수소화나트륨 60g(오일중의 60 %, 1.5몰)의 현탁액에 2-클로로니코틴산 110g(0.70몰)과 1,3-디메틸-3-피롤리디놀 80g(0.70몰)의 용액을 가하여 양호한 환류를 유지시킨다. 환류 가열을 밤새 계속한다. 질량 스펙트럼에 의하면 이때 소량의 생성물이 나타나며, 따라서, 디메틸포름아미드 400ml를 가하고 밤새 77℃에서 가열을 계속한다. 이때 질량 스펙트럼에 의해 목적 생성물 약 10%가 관찰된다. 반응 혼합물상에 질소 가스를 통과시키고 동시에 디메틸포름 아미드로 대체시키면서 테트라하이드로푸란을 증발시킨다. 부수적으로 온도가 100℃로 증가한다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 냉각시킨 후 염이 침전되지 않으므로 디메틸포름아미드를 회전 증발기 (90℃ ; 5㎜)로 제거한다. 대략 250g의 조염이 수득된다.

클로로포름 1ℓ중의 조염 230g(약 0.88몰)의 현탁액에 염화수소가스를 통과시켜 PH를 6으로 만든다. 이 현탁액에 트리페닐포스핀 463g(1.77몰)과 사염화탄소 463g을 가한다음 혼합물을 환류 가열시킨다. 8분후 격렬한 발열반응이 일어나며 30분내에 침전이 일어난다. 2.5시간 동안 환류를 계속한다. 적외선 분석에 의해 반응이 거의 종결되었음을 알수 있다. 트리에틸아민 약 40ml를 가하여 반응을 종결시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다.

반응 혼합물을 희 염산수용액 700ml로 추출하고, 염산 추출물을 합하여 클로로포름(4×100ml)으로 세척한다. 합한 수성염산 추출물을 농 수산화나트륨으로 염기성으로 만든 다음 메틸렌클로라이드(5×200ml)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 무수 황산나트륨상에서 건조하여 여과한 후 회전증발기(70℃ ; 30㎜)로 농축시킨다. 잔사를 톨루엔 600ml에 녹이고 활성탄으로 4회 처리한다. 톨루엔을 회전 증발시켜 제거한 후, 잔사를 이소프로필 알콜중의 염화수소로 처리하여 53g(21%)을 수득한다. 이소프로필 알콜로 재결정시켜 융점이 155 내지 158℃인 분석적으로 순수한 샘플을 수득한다.

원소분석 C₁₂H₁₆N₂O₂Cl₂:

계산치: C ; 49.50, H ; 5.54, N ;9.62(%)

실측치: C ; 49.49, H ; 5.61, N ; 9.75(%)

[중간체 42]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-2,4-디메틸피리도-[3,2-f]1,4-옥사제핀 -5(4H)-티온

아세토니트릴 50ml중의 오황화인 4.6g(0.04몰)의 현탁액에 아세토니트릴 50ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-2,4-디메틸피리도-[3,2-]1,4-옥사제핀 -5(4H)-온 20g(0.079몰)의 용액을 한꺼번에 가한다. 혼합물을 교반하면서 4시간 동안 환류 가열시킨 후, 질량 스펙트럼에는 출발물질이 나타나지 않는다. 반응물을 실온에서 밤새 방치시킨다.

반응혼합물에 톨루엔 100ml를 가한 다음 15분간 교반한다. 약간의 타르상 물질이 반응 용기의 측면에서 수집된다. 용액을 매우 어렵게 여과하여, 여액을 합해 포화중탄산나트륨 수용액 3×50ml로 조심스럽게 세척한다. 유기상을 무수황산나트륨상에서 건조시켜, 활성탄으로 처리하고, 무수황산나트륨상에서 다시 건조한 후 여과하고 회전 증발기(80℃ ; 30㎜)로 농축시킨다. 조오일(9.2g)을 이소프로필 알콜로 결정화하여 융점이 119 내지 121℃인 황색 결정 6.0g(28%)을 수득한다.

원소분석 C₁₂H₁₅N₂OSCl :

계산치: C ; 53.23, H ; 5.58, N ;10.35(%)

실측치: C ; 53.05, H ; 5.60, N ; 10.34(%)

[중간체 43]

2-(2-클로로프로필)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f]1,4-옥사제핀 -5(4H)-온 염산염

질소 블랭킷하에서 환류 가열한 테트라하이드로푸란 300ml중의 수소화나트륨 (오일중 60%) 36.1g(0.90몰)의 현탁액에 테트라하이드로푸란 300ml중의 2-클로로니코틴산-68.3g(0.43몰)과 1,2-디메틸-4-피롤리디놀 50g(0.43몰)의 용액을 환류가 양호하게 유지되는 속도(20분)로 가한다. 첨가가 완결되면 2.5시간 동안 환류 가열하며 이때 반응의 종결이 나타난다(질량 스펙트럼에 의해). 조나트륨염을 여과하고 에틸아세테이트로 세척하여 조나트륨염 135g을 수득한다.

클로로포름 650ml중의 상기 나트륨염 115g(약 0.44몰)의 현탁액에 염화수소를 가하여 pH를 6으로 조정한다. 이 혼합물에 트리페닐포스핀 231.8g(0.88몰)과 사염화탄소 231.8g을 가하고 전체 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 희 염산 4×250ml로 추출한다. 수층을 클로로포름 4×125ml로 세척하여 농 수산화나트륨으로 염기성으로 만든다. 수층을 클로로포름 3×250ml로 추출한다. 유기층을 합하고 무수황산나트륨상에서 건조하여 여과한 후 회전 증발시켜 농축한다. 잔사에 톨루엔 800ml를 가하고, 생성된 용액을 활성탄으로 3회 탈색한다. 용매를 회전 증발기(90℃, 30㎜)로 제거한다. 잔사를 이소프로필 알콜 300ml에 녹이고, 용액을 염화수소로 포화시키고 씨딩하여 실온에서 밤새 방치시킨다. 대략 30g(약 23%)의 염이 수득된다. 융점 143 내지 149℃의 분석용 샘플은 염을 알콜로 3회 재결정시켜 제조한다.

원소분석 C₁₂H₁₆N₂O₂Cl₂

계산치: C ; 49.50, H ; 5.54, N ;9.62(%)

실측치: C ; 49.85, H ; 5.62, N ; 9.84(%)

[중간체 44]

2-(2-클로로프로필)-2,3-디하이드로-3-메틸피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀 -5(4H)-티온

아세토니트릴 30ml중의 오황화인 4.90g(0.022몰)의 현탁액에 아세토니트릴 25ml중의 2-(2-클로로프로필)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f]1,4-옥사제핀 -5(4H)-온 10g(0.039몰)의 용액을 가한다. 혼합물을 5.5시간 동안 교반하면서 환류 가열하고 실온에서 밤새 방치한다. 반응 혼합물에 톨루엔 50ml를 가하고, 잔사를 톨루엔/아세토니트릴 25ml로 세척한다. 여액을 포화 중탄산나트륨수용액 3×75ml로 조심스럽게 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하여 활성탄으로 처리 한 후, 다시 여과하고 회전 증발기(90℃ ; 30㎜)로 농축시킨다. 조 시럽(10.0g)을 이소프로필에테르/이소프로필알콜로 재결정하여, 융점이 95 내지 97℃인 황색 결정 5g을 수득한다. 2차 생성물을 수집하여 총 6g(57%)을 수득한다.

원소분석 C₁₂H₁₅N₂OSCl :

계산치: C ; 53.28, H ; 5.58, N ;10.35(%)

실측치: C ; 53.13, H ; 5.58, N ; 10.35(%)

[중간체 45]

2-(2-클로로-1-메틸에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f]-1,4-옥사제핀 -5(4H)-티온 염산염

아세토니트릴 25ml중의 오황화인 5.35g(0.024몰)의 현탁액에 아세토니트릴 25ml중의 2-(2-클로로-1-메틸에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f]-1,4-옥사제핀 -5(4H)-온 10.9g(0.043몰)의 용액을 가한다. 혼합물을 2.75시간 동안 환류 가열시키고, 실온에서 밤새 방치한다.

냉각된 반응혼합물을 톨루엔 50ml를 가한 후 여과한다. 잔사 3/1, V/V톨루엔/아세토니트릴 45ml로 세척한다. 여액을 포화중탄산나트륨 3×75ml로 조심스럽게 세척하고, 무수황산나트륨상에서 건조하여 여과한 후 활성탄으로 처리하고 다시 여과하여 회전 증발시켜 농축한다. 잔사를 이소프롤필 알콜/이소프로필에테르 중에서 염화수소로 처리하여 융점이 148 내지 151℃인 황색 결정 4.5g을 1차 생성물로 수득한다[주 : 2차 생성물 1.5g과 함께 모으면 총 6.0g(45,4%)이 수득된다].

원소분석 C₁₂H₁₆N₂OSCl₂:

계산치: C ; 46.91, H ; 5.25, N ;9.12(%)

실측치: C ; 48.86, H ; 5.34, N ; 9.06(%)

[중간체 46]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-옥사제피노[6,7-b]-퀴놀린-5(4H)-온

-70℃의 테트라하이드로푸란 300ml중의 디이소프로필아민 21.3ml(0.15몰)에 2.7Mn-부틸리튬(0.16몰) 61.1ml를 -70 내지 -60℃를 유지시키면서 적가한다. 온도를 -70℃ ±3℃에서 20분간 유지시킨다. 테트라하이드로푸란 60ml중의 2-클로로퀴놀린 용액을 -70 내지 -60℃가 유지되는 속도로 적가한다. 20분후, 어두운 색상의 반응 용액을 과량의 드라이아이스에 붓는다. 용매를 기류로 증발시킨다.

잔사를 물 300ml에 녹이고, 희 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 만든후, 이소프로필에테르 3×50ml로 세척한다. 수상을 여과하고 희 염산으로 처리하여 pH를 4 내지 5로 조정하는데 이때 다량의 침전이 형성된다. 침전물을 수집하고 여액을 다시 산성화하여 더 많은 침전물을 수득한다. 침전물을 합하여 물, 이소프로필 알콜 및 이소프로필에테르로 세척한다. 대략 15.4g(61.5%)의 회백색 결정이 수집된다.

환류 가열시킨 테트라하이드로푸란 100ml중의 수소화나트륨(오일중 60%) 4.0g(0.10몰)의 현탁액에 테트라하이드로푸란 50ml중의 N-메틸-3-피롤리디놀 5.5g(0.048몰)과 상기에서 제조한 2-클로로-3-퀴놀린 카복실산 10g(0.048몰)의 용액을 환류가 양호하게 유지되는 속도로 가한다. 환류를 1.5시간 동안 계속하여 반응혼합물을 냉각한다. 용매를 회전 증발시켜 제거하여 조생성물 26g을 수득한다.

상기 언급한 전체 조생성물을 클로로포름 150ml에 현탁시키고, 염화수소를 pH 5.76에 달할때까지 통해준다(주 : 염화수소의 첨가가 완결된 후, pH를 1.7로 낮춘다). 이 현탁액에 트리페닐포스핀 25.0g(0.096몰)과 사염화탄소25g을 가한다. 45분후, 트리페닐포스핀 10g(0.038몰) 및 사염화탄소 10g을 더 가한다. 30분후, 가열을 중지하고, 트리에틸아민 20ml를 적가하여 반응을 종결시킨다.

반응 혼합물을 3N염산 3×50ml로 추출한다. 수성 추출물을 합하여 클로로포름 2×50ml로 세척하고 농수산화나트륨으로 염기성으로 만든 다음, 클로로포름 3×50ml로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 회전 증발시켜 농축시킨다. 시럽상 잔사를 톨루엔 100ml에 녹이고 활성탄으로 처리한다. 톨루엔을 회전 증발시켜 제거하고, 시럽상 잔사를 이소프로필 알콜로 결정화하여, 융점이 133 내지 134℃인 백색 결정 1.5g(11%)을 수득한다.

원소분석 C₁₅H₁₅N₂O₂Cl :

계산치: C ; 61.97, H ; 5.20, N ; 9.63(%)

실측치: C ; 61.73, H ; 5.18, N ; 9.54(%)

[중간체 47]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-옥사제피노[6,7-b]퀴놀린-5(4H)-티온

아세토니트릴 30ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4 -옥사제피노[6,7-b]-퀴놀린-5(4H)-온 3.0g(0.01몰)에 오황화인 1.3g(0.006몰)을 가한다. 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 격렬히 교반한다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 톨루엔 60ml로 희석하고 여과한다. 여지상의 잔사를 추가의 톨루엔/아세토니트릴, 3/1, V/V50ml로 세척한다. 여액을 포화탄산나트륨 3×50ml로 세척하고(주의 ; 가스방출), 무수황산나트륨상에서 건조하여, 여과하고 활성탄으로 처리한 후 다시 여과하고 회전 증발기(90℃,30㎜)로 농축시킨다. 잔사인 시럽을 이소프로필알콜로 결정화하여 융점이 114 내지 116℃인 황색 결정 1.6g(52%)을 수득한다.

원소분석 C₁₅H₁₅N₂OClS :

계산치: C ; 58.72, H ; 4.93, N ; 9.13(%)

실측치: C ; 38.38, H ; 4.92, N ; 9.07(%)

[중간체 48]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-9-(트리플루오로-메틸)-1,4-옥사제피노[6,7-c]퀴놀린-5(4H)-온 염산염

질소 대기하에서 환류 가열시킨 테트라하이드로푸란 250ml중의 수산화나트륨 3.16g(오일중의 60%, 0.08몰)의 현탁액에 테트라하이드로푸란 50ml중의 4-클로로 -7-(트리플루오로메틸)-3-퀴놀린카복실산 10.42g(0.038몰) 및 N-메틸-3-피롤리디놀 3.81g(0.03몰)의 용액을 환류가 양호하게 유지되도록 하는 속도로 가한 다음 3시간 동안 환류 가열시킨다. 용매를 회전 증발기(80℃, 30㎜)로 제거하고 조나트륨염 (12g)을 밤새 건조한다.

조나트륨염 전량을 메틸렌클로라이드 250ml에 현탁시킨다. 염화수소를 가하여 pH를 2로 만든다. 이 현탁액에 트리페닐포스핀 19.4g(0.074몰) 및 사염화탄소 19.4g을 가한다. 전체 혼합물을 3시간 동안 환류 가열시킨다. I.R. 이 산염화물이 존재함을 나타내면, 트리에틸아민 15ml를 가하여 반응을 종결시킨다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 3N 염산 2×75ml로 추출한다. 산 세척물을 합하여 메틸렌클로라이드 75ml로 세척한다. 수층을 염기성으로 만들고(빙냉한 후), 메틸렌클로라이드 3×75ml로 추출한다. 메틸렌클로라이드를 회전 증발시켜 제거하고 잔사를 톨루엔 100ml에 녹인다. 용액을 활성탄으로 처리하고, 여과한 후 회전 증발기(90℃, 30㎜)로 농축시킨다. 잔사를 이소프로필알콜에 용해시키고, 에테르성 염화수소로 산성화 한다. 융점 172 내지 174℃인 백색의 침상 물질 약 1.1g(7,3%)을 수득한다.

원소분석 C₁₆H₁₅N₂O₂Cl₂F₃:

계산치: C ; 48.63, H ; 3.83, N ; 7.09(%)

실측치: C ; 48.78, H ; 3.84, N ; 7.04(%)

[중간체 49]

2-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드로-4-메틸-9-(트리플루오로메틸-1,4-옥사제피노[6,7-c]퀴놀린-5(4H)-티온

아세토니트릴 25ml중의 오황화인 0.85g(0.004몰)의 현탁액에 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-9-(트리플루오로메틸)-1,4-옥사제피노[6,7-c]퀴놀린-5(4H)-온 2.3g(0.0064몰)의 용액을 가하고, 혼합물을 환류 가열시킨다. 에틸아세테이트로 TLC 분석한 결과 전환율이 단지 50%이므로 오황화인 0.5g (0.0022몰)을 가한다. 2시간 후 출발물질/생성물의 비는 전혀 변하지 않는다. 가열을 중지하고, 반응혼합물을 밤새 방치한다. 혼합물을 톨루엔 75ml로 희석하고, 포화중탄산나트륨 3×50ml로 조심스럽게(가스방출)세척한다. 용매를 회전 증발시켜 제거하고 잔사를 상기한 바와같은 물질과 혼합한다. 혼합된 생성물을 에틸아세테이트로 용출시킨 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하여 정제한다. 용매를 생성물을 함유하는 분획으로부터 제거하여 황색 오일 0.9g을 수득한다. 오일을 이소프로필에테르로 재결정하여 융점이 135 내지 137℃인 황색 결정 0.55g을 수득한다.

원소분석 C₁₆H₁₄N₂OSF₃Cl :

계산치: C ; 51.27, H ; 3.77, N ; 7.47(%)

실측치: C ; 51.41, H ; 3.83, N ; 7.42(%)

[중간체 50]

2-클로로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1-메틸-4-(1-메틸에틸)-5H-1,4-벤조디아제핀-5-온

헥산중의 2.4m부틸리튬용액 266ml(0.64몰)의 교반용액에 N-메틸-N-페닐 -1-(1-메틸에틸)-3-아제티딘아민 117.5g(0.58몰)을 서서히 가한다. 혼합물의 온도가 55℃로 상승된 후, 5.5시간 동안 환류가열시킨다. 냉각한 후, 용액을 헥산중의 드라이 아이스 슬러리에 격렬히 교반 하면서 서서히 붓고, 밤새 방치한다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고 옥시염화인 117.0g(1.16몰)을 교반하면서 적가한다. 용액을 2시간동안 환류시킨 다음 냉각하고 용액을 먼저 희 염산용액으로 세척하고, 이어서 희 수산화나트륨 용액으로 세척한다. 헥산층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 뜨거운 이소프로필에테르에 용해시키고, 냉각하여 수득된 결정을 동일 용매로 재결정시킨다. 백색 고체의 중량은 45.0g(29%)이다. 고체를 2회 이상 재결정시켜, 융점이 90 내지 92℃인 분석용 샘플을 수득한다.

원소분석 C₁₄H₁₉Cl₁N₂O :

계산치: C ; 63.03, H ; 7,18, N ; 10.50(%)

실측치: C ; 62.59, H ; 7.09, N ; 10.40(%)

[중간체 51]

2-(2-클로로에틸)-4-에틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1,4-벤조디아제핀-5-온

1-에틸-3-메틸아닐리노피롤리딘 206g(1몰)에 헥산중의 14.98% 부틸리튬 660ml(1.05몰)를 가하고, 용액을 2시간 동안 환류하여, 고상 이산화탄소에 붓는다. 이산화탄소/헥산 혼합물을 밤새 증발시키면 무수황색 고체가 남는다. 고체를 클로로포름에 용해시킨다. 이 용액에 3염화인 1몰을 교반하면서 적가한다. 적가하는 동안 온도가 환류온도로 상승되며, 적가하는 동안 계속 이 온도를 유지시킨다. 적가가 완결되면, 혼합물을 1시간 동안 교반하고 물을 주의하면서 가한다. 생성혼합물을 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만든다. 클로로포름층을 분리시키고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축한다. 잔사를 이소프로필 에테르로 결정하여 융점이 75 내지 79℃인 생성물 112g(42%)을 수득한다. 샘플 25g을 이소프로필에테르로 재결정하여 융점 78 내지 80℃인 생성물 18g을 수득한다.

원소분석 C₁₄H₁₉N₂O₁Cl :

계산치: C ; 63.03, H ; 7.18, N ; 10.50(%)

실측치: C ; 63.27, H ; 7.22, N ; 10.55(%)

[중간체 52]

6-클로로-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸 피리도[4,3-f]-1,4-옥사제핀-5(4H)-온

질소가스 대기하에서 60℃로 가열시킨 디메틸포름아미드 125ml중의 수소화나트륨 2.1g(오일중의 60%, 0.052몰)의 용액에 디메틸포름아미드 40ml중의 N-메틸-3-피롤리디놀 2.65g(0.26몰) 및 3,5-디클로로피리딘-4-카복실산 5.0g(0.026몰)의 용액을 60℃를 유지하면서 적가한다. 적가에 이어서 혼합물을 3시간 동안 75℃로 가열한다. 용매를 회전증발기 (60℃,5㎜)로 제거한 후, 고체 잔사 전부를 메틸렌클로라이드 150ml에 현탁시키고 pH가 3이 될때까지 염화수소를 가한다. 생성혼합물에 트리페닐포스핀 15g(0.057몰)및 사염화탄소 15g을 가하고, 전체 혼합물을 환류 가열시킨다. 1시간 후, 트리페닐포스핀 7.5g(0.029몰)및 사염화탄소 7.5g을 가한 다음, 1시간 후에 동량을 더 가한다. 트리에틸아민 20ml를 가하여 반응을 종결시킨다. 반응혼합물을 3N 염산 6×50ml로 세척하여, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후 회전증발시켜 농축한다. 잔사에 에틸 아세테이트를 가하면 다량의 타르상 물질이 용액에서 석출되어 용액중에는 목적생성물 및 산화트리페닐포스핀이 남는다. 혼합물을 실리카겔을 고정상으로서 사용하고 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하여 칼럼 크로마토그라피한다. 유사한 분획을 합하고, 에틸 아세테이트를 회전증발시켜 제거하여 융점이 134 내지 138℃인 백색 결정 0.6g(7%)을 수득한다.

원소분석 C₁₁H₁₂N₂O₂Cl₂

계산치: C ; 48.02, H ; 4.40, N ; 10.18(%)

실측치: C ; 47.89, H ; 4.38, N ; 10.12(%)

[중간체 53]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-옥사제피노[7,6-f]이소퀴놀린-5(4H)-온

중간체 8의 제조방법에 따라 5-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-6-이소퀴놀린 카복스아미드를 표제화합물로 전환시킨다.

[중간체 54]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-옥사제피노[7,6-f]이소퀴놀린-5(4H)-티온

중간체 47의 제조방법에 따라, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4- 메틸 -1,4-옥사제피노[7,6-f]-이소퀴놀린-5(4H)-온을 황화하여 표제화합물을 수득한다.

[중간체 55]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-옥사제피노-[6,7-g]이소퀴놀린-5(4H)-온

중간체 8의 제조방법에 따라, 7-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-6-이소퀴놀린 카복스아미드를 표제화합물로 전환시킨다.

[중간체 56]

2-(2-클로로에틸-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-옥사제피노[6,7-f]이소퀴놀린-5(4H)-티온

중간체 47의 제조방법에 따라, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸 -1,4-옥사제피노[6,7-g]-이소퀴놀린-5(4H)-온을 황화시켜 표제화합물을 수득한다.

[중간체 57]

2-(2-클로로에틸-2,3-디하이드로-4,7-디메틸-1,4-옥사제피노[6,7-h]퀴놀린-5(4H)-온

중간체 8의 제조방법에 따라, 5-메틸-8-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-7-퀴놀린 카복스아미드를 표제화합물로 전환시킨다.

[중간체 58]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4,7-디메틸-1,4-옥사제피노[6,7-h]퀴놀린-5(4H)-티온

중간체 47의 제조방법에 따라, 2-(2-클로로-에틸)-2,3-디하이드로-4,7-디메틸-1,4-옥사제피노[6,7-h]퀴놀린-5(4H)-온을 황화하여 표제화합물을 수득한다.

[중간체 59]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4,10-디메틸-1,4-옥사제피노[6,7-h]퀴놀린-5(4H)-온

중간체 8의 제조방법에 따라, 2-메틸-8-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-7-퀴놀린 카복스아미드를 표제화합물로 전환시킨다.

[중간체 60]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4,10-디메틸-1,4-옥사제피노 [6,7-h]퀴놀린-5(4H)-티온

중간체 47의 제조방법에 따라, 2-(2-클로로-에틸)-2,3-디하이드로-4,10 -디메틸-1,4-옥사제피노[6,7-h]퀴놀린-5(4H)-온을 황화하여 표제화합물을 수득한다.

[중간체 61]

2-(2-클로로에틸)-3,4-디하이드로-2-메틸-1,4-옥사제피노[6,7-f]퀴놀린-1(2H)-온

중간체 8의 제조방법에 따라, 6-[(1-메틸-3-피롤리디닐)-옥시]-5-퀴놀린 카복스아미드를 표제화합물로 전환시킨다.

[중간체 62]

4-(2-클로로에틸)-3,4-디하이드로-2-메틸[1,4]-옥사제피노[6,7-f]퀴놀린-1(2H)-티온

중간체 47의 제조방법에 따라, 2-(2-클로로에틸)-3,4-디하이드로-2-메틸 [1,4]-옥사제피노[6,7-f]퀴놀린-1(2H)-온을 황화하여 표제화합물을 수득한다.

[중간체 63]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-옥사제피노[6,7-h]퀴놀린-5(4H)-온

중간체 8의 제조방법에 따라, 8-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]-7-퀴놀린 카복스아미드를 표제화합물로 전환시킨다.

[중간체 64]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-옥사제피노[6,7-h]퀴놀린-5(4H)-티온

중간체 47의 제조방법에 따라, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸 -1,4-옥사제피노[6,7-h]퀴놀린-5(4H)-온을 황화시켜 표제화합물을 수득한다.

[표 1]

[실시예 1]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 염산염

에탄올 250ml중의 디메틸아민 9g(0.2몰)의 용액을 강철 봄브중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 24g(0.1몰)에 가한다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열한다. 용액을 진공중에서 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트와 희 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 층을 농축하고, 거의 표제화합물의 유리염기로 이루어진 잔사를 메틸 이소부틸케톤-이소프로판올 혼합물에 용해시킨다. 용액을 염화수소 가스로 산성화하여 융점 188 내지 197℃의 표제화합물을 수득한다.

[실시예 2]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온

실시예 1에서 수득한 염산염 전부를 클로로포름과 희 수산화나트륨 사이에 분배시키고 클로로포름 층을 농축한다. 잔사를 이소프로필 에테르로 수회 결정화시켜 융점 56 내지 76℃의 유리염기 6g(21%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₄H₂₀N₂O₂

계산치: C ; 67.72, H ; 8.12, N ; 11.28(%)

실측치: C ; 67.35, H ; 8.16, N ; 11.09(%)

[실시예 3]

2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(4-모르폴리노)에틸]-1.4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트[1:1]

모르폴린 50ml에 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 20g(0.084몰)을 가한다. 용액을 5시간 동안 환류시킨 다음, 진공중에서 농축한다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고 용액을 희 수산화나트륨으로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에서 농축한다. 거의 표제 화합물의 유리염기로 이루어진 잔사를 이소프로판올-물중의 푸마르산 10.5g(0.09몰)과 반응시킨다. 생성된 고체를 이소프로판올-물로 재결정시켜 유점 199 내지 201℃의 생성물 21.5g (64%)을 수득한다.

원소분석 C₂₀H₂₆N₂O₇:

계산치: C ; 59.10, H ; 6.45, N ; 6.89(%)

실측치: C ; 58.95, H ; 6.52, N ; 6.88(%)

[실시예 4]

4-벤질-2,3-디하이드로-2-[2-(4-모르폴리노)-에틸]-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온

모르폴린 200ml에 4-벤질-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 30g(0.095몰)을 가한다. 용액을 3시간 동안 환류시킨 후에, 진공중에서 농축한다. 잔사를 희 수산화나트륨과 클로로포름 사이에 분배시킨다. 클로로포름 층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공중에 농축한다. 수득된 고체를 이소프로필 에테르-에틸 아세테이트로 3회 재결정하여 융점 97 내지 99℃의 고체 15.2g (43%)을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₂₆N₂O₃

계산치: C ; 72.10, H ; 7.15, N ; 7.64(%)

실측치: C ; 72.25, H ; 7.22, N ; 7.64(%)

[실시예 5]

4-벤질-2,3-디하이드로-2-[2-(메틸아미노)-3-에틸]-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트[1:1]

에탄올 200ml중의 모노메틸아민 5.95g(0.19몰)의 용액을 강철 봄브 중의 4-벤질-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 30g(0. 095몰)에 가한다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열한다. 용액을 진공중에서 농축하여 잔사를 클로로포름과 희 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 클로로포름 층을 농축하여 거의 표제화합물의 유리염기로 이루어진 잔사를 이소프로판올에 용해시키고 푸마르산과 반응시켜 푸마레이트를 수득한다. 생성된 염은 갇힌(entrapped) 이소프로필알콜이 제거될때까지 100℃, 진공하에서 건조하여 융점 178 내지 181℃의 생성물을 수득한다.

원소분석 : C₂₃H₂₆N₂O₆

계산치: C ; 64.77, H ; 6.15, N ; 6.57(%)

실측치: C ; 64.87, H ; 6.20, N ; 6.62(%)

[실시예 6]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-티온 염산염[1:1]

무수 에탄올 350ml중의 디메틸아민 7.2g(0.16몰)의 용액에 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-티온 20.4g(0.08몰)을 가한다. 이 용액을 강철 봄브중, 100℃에서 18시간 가열시킨 다음 농축한다. 잔사를 클로로포름과 희 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 클로로포름 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축한다. 거의 표제화합물의 유리염기로 이루어진 고체를 에탄올중의 염화수소가스와 반응시켜 염산염을 수득한다. 염을 에탄올 및 디메틸포름아미드로 재결정화한 후, 이어서 에탄올로 3회 재결정화하여 융점이 233 내지 236℃인 생성물 7.5g (28%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₄H₂₁N₂SOCl

계산치: C ; 55.90, H ; 7.04, N ; 9.32(%)

실측치: C ; 55.72, H ; 7.26, N ; 8.94(%)

[실시예 7]

4-벤질-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 1수화물

실시예 1의 방법에 따라, 4-벤질-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온과 디메틸아민을 반응시키고 농축된 잔사중에서 표제화합물의 유리염기를 수득한다. 에탄올-물로 재결정시켜 융점 75 내지 77℃의 생성물을 수득한다.

원소분석 : C₂₀H₂₆N₂O₃

계산치: C ; 70.13, H ; 7.65, N ; 8.21(%)

실측치: C ; 70.02, H ; 7.53, N ; 8.25(%)

[실시예 8]

2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(4-모르폴리노)-에틸]-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-티온 염산염[1:1]

모르폴린 60ml중의 2,3-디하이드로-4-메틸-2-(2-클로로에틸)-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-티온 20.4g(0.08몰)의 용액을 5시간 동안 환류시킨 다음 농축한다. 잔사를 희 수산화나트륨과 클로로포름 사이에 분배시킨다. 클로로포름 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 거의 표제화합물의 유리염기로 이루어진 잔사를 수득한다. 메틸이소부틸 케톤-디메틸포름아미드 용액중에서 염화수소 가스를 사용하여 염산염을 제조한다. 염을 에탄올-디메틸포름아미드로 재결정시켜 융점 253 내지 256℃의 고체 14g(51%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₂₃N₂SO₂Cl

계산치: C ; 56.04, H ; 6.76, N ; 8.17(%)

실측치: C ; 55.73, H ; 6.63, N ; 7.97(%)

[실시예 9]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸-나프트[2,3-f][1,4] -옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트[1:1]

강철 봄브에 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸 나프트-[2,3-f] [1,4]옥사제핀-5(4H)-온 5.0g(0.017몰), 무수 에탄올 50ml 및 디메틸아민 (40% 수용액으로) 3.78g(0.034몰)을 넣는다. 봄브를 100℃에서 16시간 동안 가열한다. 감압하에서 휘발성 물질을 제거하고 잔사를 클로로포름과 15% 수성 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 클로로포름 층을 물로 2회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축하여 거의 표제화합물의 유리염기로 이루어진 점성의 황색오일 2.7g(54%)을 수득한다. 오일을 이소프로필알콜에 용해시키고 옥살산과 반응시킨다. 옥살레이트 염을 에탄올-물로 제결정하여 융점 192 내지 194℃의 생성물을 수득한다.

원소분석 : C₂₀H₂₄N₂O₆

계산치: C ; 61.84, H ; 6.23, N ; 7.21(%)

실측치: C ; 61.41, H ; 6.27, N ; 7.09(%)

[실시예 10]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸 피리도[3,2-f][1,4] -옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트[2:3]

강철 봄브중의 40% 수성 디메틸아민 90g(0.8몰)에 2-(2-클로로-에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸 피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 염산염 25g(0. 0 9몰)을 가한다. 혼합물을 온화하게 교반하면서 15시간 동안 100℃로 가열한다. 혼합물의 희 수산화나트륨을 사용하고 클로로포름으로 2회 추출하여 분배시킨다. 클로로포름층을 합하여 농축한다. 거의 표제화합물의 유리염기로 이루어진 잔사를 이소프로필 알콜 200ml에 용해시키고 옥살산 9g을 가한다. 옥살레이트 염을 95% 에탄올로 재결정하여 18g을 수득한다. 다음에 옥살레이트 염을 클로로포름과 희 수산화나트륨 사이에 분배시키고 클로로포름 층을 증발시켜 유리염기로 전환시킨다. 표제화합물의 유리염기인 잔사를 이소프로필 알콜에 용해시키고 푸마르산과 반응시켜 융점 146 내지 148℃의 백색 고체 13g(35%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₉H₂₅N₃O₈

계산치: C ; 53.90, H ; 5.90, N ; 9.92(%)

실측치: C ; 53.76, H ; 6.02, N ; 9.96(%)

[실시예 11]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸-피리도[3,2-f][1,4] -옥사제핀-5(4H)-티온 푸마레이트와 에탄올의 혼합물[1:1:0.5]

강철 봄브중의 40% 수성 디메틸아민 32.8g(0.29몰)과 에탄올 100ml의 용액에 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5( 4H)-티온 15g(0.058몰)을 가한다. 혼합물을 온화하게 교반하면서 18시간 동안 100℃로 가열한다. 용액을 냉각시키고 클로로포름과 희 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 클로로포름 층은 황산화나트륨 상에서 건조시키고 농축한다. 거의 표제화합물의 유리염기로 이루어진 잔사를 이소프로필 알콜에 용해시키고 푸마르산 7g과 반응시킨다. 푸마레이트 염을 이소프로필 알콜로 재결정시켜 융점 105 내지 129℃의 생성물 19g (86%)을 수득한다. 생성된 염의 샘플 14g을 에탄올로 재결정시켜 융점이 103 내지 118℃의 황색 고체 10.5g을 수득한다. NMR 스펙트럼은 결정이 에탄올 1/2몰을 함유함을 나타낸다.

원소분석 : C₃₆H₅₂N₆O₁₁S₂

계산치: C ; 53.45, H ; 6.48, N ; 10.39(%)

실측치: C ; 53.07, H ; 6.53, N ; 10.23(%)

[실시예 12]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸 피리도[3,2-f][1,4] -옥사제핀-5(4H)-티온 푸마레이트[1:1]

강철 봄브중의 40% 수성 디메틸아민 113ml(1.0몰)와 에탄올 326ml의 용액에 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸 피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀 -5(4H)-티온 48.4g(0.189몰)을 가한다. 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 가열한다. 회전증발기상에서 에탄올을 제거하며 잔사중의 약간의 물을 제거한다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 200ml에 용해시키고 20% 탄산칼륨 수용액 100ml씩으로 3회 세척한다. 수층을 합하여 메틸렌 클로라이드 150ml씩으로 3회 추출한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 합하여 목탄으로 처리한다. 목탄을 여과제거하고 여액을 증발시켜 오일을 얻는다. 생성된 오일을 이소프로필 알콜 215ml에 용해시키고 용액을 서서히 비등하도록 가열한다. 비등 메탄올 150ml중의 푸마르산 21.9g(0.19몰)의 용액을 이소프로필 알콜 용액에 가한다. 결정성 고체 63.4g(88%)을 수득한다. 고체를 뜨거운 200프루프에틸 알콜로 재결정시킨다. 결정을 여과하며 실온에서 이소프로필 에테르로 연마하고 다시 여과하여 분리한다. 진공 오븐중, 85℃에서 밤새 건조시킨 후에, 융점 130내지 133℃의 결정 72.45g(79%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₇H₂₃N₃O₅S

계산치: C ; 53.53, H ; 6.08, N ; 11.02(%)

실측치: C ; 53.23, H ; 6.11, N ; 10.64(%)

[실시예 13]

4-벤질-2,3-디하이드로-2-[2-(-4-모르폴리노)-에틸]-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-티온

무수 톨루엔 75ml중의 오황화인 2.9g(0.013몰)과 황화칼륨 2.9g의 미세하게 분쇄된 혼합물의 현탁액에 4-벤질-2,3-디하이드로-2-[2-(4-모르폴리노)에틸] -1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 12g(0.033몰)을 가한다. 혼합물을 10시간 동안 환류하에 교반하고 여과한다. 여액을 농축하여 잔사를 이소프로필 에테르-톨루엔으로 결정화시켜 융점 236 내지 238℃의 생성물 2.54g(20%)을 수득한다.

원소분석 C₂₂H₂₆N₂O₂S :

계산치: C ; 69.08, H ; 6.85, N ; 7.32(%)

실측치: C ; 69.60, H ; 6.96, N ; 7.15(%)

[실시예 14]

2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(메틸아미노)-에틸]-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트[1:1]

실시예 5의 방법에 따라, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 50g(0.21몰)과 모노메틸아민(에탄올 400ml중) 13.0 g(0.42몰)을 반응시켜 표제화합물의 유리염기를 얻고,이를 푸마르산과 반응시켜 분리하고 에틸 알콜로 재결정시킨 후에 융점 154 내지 156℃의 표제화합물 17g(23% )을 수득한다.

원소분석 : C₁₇H₂₂N₂O₆

계산치: C ; 58.27, H ; 6.33, N ; 8.00(%)

실측치: C ; 58.34, H ; 6.52, N ; 7.82(%)

[실시예 15]

2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(메틸아미노)-에틸]-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온

2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(메틸-아미노)-에틸]-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트를 희 수산화나트륨과 클로로포름 사이에 분배시켜 유리염기로 전환시킨다. 클로로포름층을 증발시키고 비점 182°/0.2㎜에서 증류하여 생성물 4.3g을 수득한다.

원소분석 : C₁₃H₁₈N₂O₂

계산치: C ; 66.64, H ; 7.74, N ; 11.96(%)

실측치: C ; 66.48, H ; 7.69, N ; 11.88(%)

[실시예 16]

2,3-디하이드로-2-[2-(4-하이드록시-4-페닐)-피페리디닐-에틸]-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-티온(및 염산염)

n-부탄올 200ml중의 탄산칼륨 10.7g(0.078몰), 4-하이드록시-4-페닐 피페리딘 13.7g(0.078몰) 및 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-티온 19.8g(0.078몰)의 현탁액을 밤새 환류시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공중에서 농축한다. 잔사는 에탄올-리그로인에 용해시키고 염화수소 가스와 반응시켜 염산염을 수득하고 이를 에탄올-디메틸포름아미드로 재결정시킨다. 염산염을 클로로포름과 희 수산화나트륨에 분배시키고 클로로포름을 증발시켜 유리염기로 전환시킨다. 이소프로필알콜로 2회 재결정하여 융점 142 내지 148℃의 유리염기 생성물 9.27g(30%)을 수득한다.

원소분석 : C₂₃H₂₈N₂O₂S

계산치: C ; 69.66, H ; 7.12, N ; 7.07(%)

실측치: C ; 69.78, H ; 7.18, N ; 7.00(%)

[실시예 17]

2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-[1-(4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로)피리디닐]-에틸]-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-티온

탄산칼륨 24.3g(0.176몰), 4-페닐-3,4-테트라하이드로피리딘 11.5g(0.059몰) 및 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-티온 15g(0.059몰)의 현탁액과 슬러리를 형성하기에 충분한 n-부탄올을 72시간 동안 환류 시킨다. 반응 혼합물을 열시 여과하고 여액을 실온으로 냉각시켜 재여과한다. 최종 여액을 농축하여 잔사를 에틸아세테이트에 용해 시킨다. 냉각시켜 수득된 결정을 에틸아세테이트로 재결정시켜 융점 153 내지 155℃의 생성물 7g(31%)을 수득한다.

원소분석 : C₂₃H₂₆N₂OS

계산치: C ; 72.98, H ; 6.92, N ; 7.40(%)

실측치: C ; 73.36, H ; 7.01, N ; 7.47(%)

[실시예 18]

8-클로로-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-티온 염산염[1:1]

무수 에탄올 50ml중의 8-클로로-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-티온 9.8g(0.04몰)의 용액과 디메틸아민의 40% 수용액 10ml를 혼합하고 강철 봄브중, 100℃에서 16시간 동안 가열한다. 에탄올을 감압하에 증발시키고 잔사를 클로로포름에 용해시켜 10% 수산화나트륨 용액으로 분배 시킨다. 클로로포름층을 감압하에 증발시켜 무정형 고체를 수득한다. 고체를 6N염산에 용해시키고 용액을 에틸아세테이트로 세척한다. 수층을 50% 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 감압하에 증발시켜 거의 표제 화합물의 유리 염기로 이루어진 점성 오일을 수득하고, 이 오일을 무수 에탄올에 용해시켜 에테르성 염화수소와 반응 시킨다. 염산염을 에탄올로 재결정시켜 융점 196 내지 199℃의 생성물 30g(25%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₄H₂₀N₂Cl₂OS :

계산치: C ; 50.15, H ; 6.01, N ; 8.35(%)

실측치: C ; 50.15, H ; 6.18, N ; 8.07(%)

[실시예 19]

8-클로로-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트[1:1]

무수 에탄올 50ml중의 8-클로로-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 10g(0.037몰)의 용액과 40% 디메틸아민 수용액 10ml를 혼합하고 강철 봄브중, 100℃에서 농축하고 잔사를 클로로포름에 용해시켜 15% 수산화나트륨으로 분배 시킨다(2회 세척). 클로로포름 층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 거의 표제 화합물의 유리 염기로 이루어진 오일을 수득한다. 오일을 무수 에탄올에 용해시키고 옥살산과 반응 시킨다. 옥살레이트 염을 에탄올로 재결정시켜 융점 198 내지 201℃의 생성물 4g(38%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₂₁N₂ClO₆:

계산치: C ; 51.55, H ; 5.68, N ; 7.51(%)

실측치: C ; 51.07, H ; 5.69, N ; 7.43(%)

[실시예 20]

7-브로모-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트[1:1]

무수 에탄올 50ml중의 7-브로모-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 3.0g(0.01몰)의 용액에 디메틸아민의 40% 수용액 2.2ml를 가한다. 반응 혼합물을 스테인레스 강철 봄브중, 100℃에서 16시간 동안 가열한 후, 감압하에서 농축한다. 잔사를 클로로포름과 15% 수산화나트륨용액 사이에 분배 시킨다. 클로로포름 층을 분리하여 3N수성 염산으로 추출한다. 산층을 50% 수성 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름을 감압하에 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기인 갈색 점성 오일 2.4g(73%)을 수득한다. 오일을 이소프로필 알콜에 용해시키고 옥살산과 반응 시킨다. 옥살레이트 염을 이소프로필 알콜/물로 재결정시켜 융점 192 내지 194℃의 표제염을 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₂₁O₆BrN₂:

계산치: C ; 46.06, H ; 5.07, N ; 6.71(%)

실측치: C ; 46.00, H ; 5.10, N ; 6.68(%)

[실시예 21]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸나프트[2,1-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트[1:1]

에탄올 100ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸나프트-[2, 1-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 8g(0.028몰) 및 40% 디메틸아민 6.2(0.055몰)의 용액을 강철 봄브중에서 100℃로 18시간 동안 가열한다. 생성된 용액을 메틸렌클로라이드와 희 수산화나트륨용액 사이에 분배 시킨다. 메틸렌클로라이드 층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축한다. 거의 표제 화합물의 유리 염기로 이루어진 잔사를 이소프로필알콜에 용해시키고 옥살산 2.6g과 반응 시킨다. 수득된 옥살레이트 염을 물중의 이소프로필 알콜로 재결정시켜 융점 206 내지 209℃의 생성물을 수득한다.

원소분석 : C₁₀H₂₄N₂O₆:

계산치: C ; 61.85, H ; 6.23, N ; 7.21(%)

실측치: C ; 61.61, H ; 6.26, N ; 7.13(%)

[실시예 22]

실시예 10의 방법에서, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도 [3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 염산염 대신에 동몰량의 다음 화합물(A)를 사용하여, 각각 화합물(B)를 수득한다.

화합물(A) :

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[4,3-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 염산염, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,4-f] [1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 염산염, 및 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[2,3-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 염산염.

화합물(B) :

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[4,3-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트, 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4 -메틸피리도[3,4-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트, 및 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[2,3-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트.

[실시예 23]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[4,3-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-티온 염산염[2:3]

에틸 알콜 20ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[ 4,3-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-티온 0.5g(0.002몰)의 용액에 40% 수성 디메틸아민 2ml를 가한다. 혼합물을 강철 봄브중에서 100℃로 14시간 동안 가열한다. 생성된 용액을 여과하고 농축한다. 잔사를 이소프로필 알콜에 용해시키고 에테르성 염화수소 수적을 가한다. 에틸 알콜에 용해시키고, 에틸 알콜을 이소프로필 알콜로 대치시키면서 비등시켜 염산염 결정을 재결정 시킨다. 융점 200℃이상(분해)의 생성물 0.3g(47%)을 수득한다.

원소분석 : C₂₆H₄₁N₆O₂S₂Cl₃:

계산치: C ; 48.78, H ; 6.46, N ; 13.13(%)

실측치: C ; 49.34, H ; 6.47, N ; 13.03(%)

[실시예 24]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-티온

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-티온과 디에틸아민을 에탄올중에서 함께 가열하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 25]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸나프트[2,3-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-티온 옥살레이트[1:1]1/2수화물

무수 에탄올 50ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸나프트 [2,3-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-티온 15g(0.05몰)의 용액에 디메틸아민의 45% 수용액 10ml를 가한다. 용액을 강철 봄브중에서 16시간 동안 가열한다. 에탄올을 감압하에 증발시키고 잔사를 클로로포름과 15% 수성 수산화나트륨 사이에 분배 시킨다. 클로로포름 층을 분리하여 3N수성 염산으로 추출한다. 산층을 50% 수성 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 용액을 감압하에 농축시키고 잔사를 이소프로필알콜에 용해시켜 옥살산과 반응 시킨다. 염을 이소프로필 알콜과 물로 재결정하여 융점 115 내지 118℃의 표제 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₄₀H₅₀N₄O₁₁S₂:

계산치: C ; 58.09, H ; 6.09, N ; 6.77(%)

실측치: C ; 58.42, H ; 5.85, N ; 6.70(%)

[실시예 26]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-7,9-디요오도-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온

실시예 1및 2의 방법에서 2-(클로로에틸)-4-메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 대신에 2-(2-클로로에틸)-7,9-디요오도-4-메틸-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온을 사용하여, 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 27]

7-클로로-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트[1:1]

무수 에탄올 50ml중의 7-클로로-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 9.0g(0.033몰)의 용액에 디메틸아민의 45% 수용액 7g(0.066몰)을 가한다. 용액을 스테인레스 강철 봄브중, 100℃에서 14시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 클로로포름과 15% 수성 수산화나트륨 사이에 분배 시킨다. 클로로포름 층을 분리하여 감압하에 증발시켜 갈색 검정 오일 을 수득한다. 오일을 이소프로필 알콜에 용해시키고 옥살산을 가한다. 이소프로필 알콜/물로 재결정하여 융점 199내지 200℃의 옥살레이트 염 7.0g(57%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₂₁N₂O₆Cl :

계산치: C ; 51.55, H ; 5.68, N ; 7.51(%)

실측치: C ; 51.52, H ; 5.72, N ; 7.44(%)

[실시예 28]

2-(디메틸아미노)메틸-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온

실시예 10의 방법에서 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도 [3 ,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 대신에 2-클로로메틸-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하고 경우에 따라 약학적으로 허용되는 염으로 분리한다.

[실시예 29]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-티온 메트요오다이드

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-티온 푸마레이트[1:1], 에탄올[2:1] 3.8g(0.01몰)을 클로로포름과 희 수산화나트륨 사이에 분배 시킨다. 클로로포름 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축한다. 잔사를 메틸이소부틸 케톤 15ml에 용해시키고 이소부틸 케톤 15ml중의 메틸 요오다이드 1.4g(0.01몰)의 용액에 가한다. 50% 에탄올-50% 메틸이소부틸 케톤으로 재결정하여 융점 221 내지 225℃의 생성물 2.5g(78%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₄H₂₂N₃OSI :

계산치: C ; 41.28, H ; 5.44, N ; 10.31(%)

실측치: C ; 41.29, H ; 5.51, N ; 10.30(%)

[실시예 30]

7-클로로-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-티온 옥살레이트[1:1]1/2수화물

무수 에탄올 50ml중의 7-클로로-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-티온 8.0g(0.027몰)의 용액에 디메틸아민의 40% 수용액 6ml(0.054몰)를 가한다. 용액을 90℃의 강철 봄브중에서 14시간 동안 가열한다. 에탄올을 감압하에서 제거하고 잔사를 클로로포름과 수성 수산화나트륨 사이에 분배 시킨다. 클로로포름 층을 농축하여 황색 점성 오일을 수득한다. 오일을 수득한다. 오일을 이소프로필 알콜에 용해시키고 옥살산과 반응 시킨다. 옥살레이트 염은 즉시 침전한다. 혼합물을 가열하고 소량의 물을 가해 염을 용해 시킨다. 이렇게 하여 융점 150 내지 151℃의 백색 결정성 분말이 수득된다.

원소분석 : C₃₂H₄₄N₄Cl₂O₁₁S₂:

계산치: C ; 48.30, H ; 5.57, N ; 7.04(%)

실측치: C ; 48.74, H ; 5.34, N ; 6.95(%)

[실시예 31]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸나프트[2,1-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-티온 염산염[1:1]

무수 에탄올 50ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸나프트 [2,1-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-티온 15.0g(0.05몰)의 용액에 디메틸아민의 40% 수용액 10g을 가한다. 생성된 용액을 강철 봄브중, 100℃에서 40시간 동안 가열하고 감압하에 농축한다. 잔사를 15% 수성 수산화나트륨과 클로로포름 사이에 분배 시킨다.클로로포름 층을 증발시켜 잔사를 3N 염산과 클로로포름 사이에 분배 시킨다. 수층을 50% 수산화나트륨으로 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 농축하여 잔사를 이소프로필 알콜에 용해 시킨다. 에테르성 염화수소를 가하여 생성된 침전을 이소프로필 알콜/물로 재결정시켜 융점 238 내지 240℃의 생성물 3.0g(20%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₈H₂₃N₂ClOS :

계산치: C ; 61.61, H ; 6.61, N ; 7.98(%)

실측치: C ; 61.80, H ; 6.61, N ; 7.91(%)

[실시예 32]

실시예 11의 방법에서 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도 [3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-티온 대신에 동몰량의 다음 화합물(A)를 사용하여, 각각 화합물(B)를 수득한다.

화합물(A):

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,4-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-티온, 및 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[2,3-f][1, 4]-옥사제핀-5(4H)-티온.

화합물(B):

a) 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,4-f][1, 4]-옥사제핀-5(4H)-티온 푸마레이트, 및 b) 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[2,3-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-티온 푸마레이트.

[실시예 33]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-7-메톡시-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트[1:1]1/2수화물

무수 에탄올 50ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-7-메톡시-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 3.0g(0.011몰)의 용액에 디메틸아민의 40% 수용액 3.0g을 가한다. 반응 혼합물을 스테인레스 강철 봄브중, 100℃에서 16시간 동안 가열하고 냉각시켜 감압하에 증발 시킨다. 잔사를 클로로포름과 15% 수산화나트륨용액 사이에 분배 시킨다. 클로로포름 층을 농축하여 유리 염기 잔사를 이소프로필 알콜에 용해시키고 옥살산과 반응 시킨다. 생성된 옥살레이트 염을 이소프로필 알콜/물로 재결정시켜 융점 176 내지 178℃의 표제 염 1.9g(45%)을 수득한다.

원소분석 : C₃₄H₅₀N₄O₁₅:

계산치: C ; 54.10, H ; 6.67, N ; 7.42(%)

실측치: C ; 54.29, H ; 6.59, N ; 7.53(%)

[실시예 34]

7-브로모-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-티온 옥살레이트[1:1]1수화물

무수 에탄올 50ml중의 7-브로모-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-티온 13g(0.04몰)의 용액에 디메틸아민의 45% 수용액 8ml를 가한다. 용액을 강철 봄브중, 100℃에서 16시간 동안 가열한다. 감압하에서 에탄올을 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트와 3N 수성 염산 사이에 분배 시킨다. 수성 추출물을 50% 수성 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름은 감압하에 농축 시킨다. 표제 화합물의 유리 염기인 잔사를 이소프로필 알콜에 용해시키고 옥살산과 반응 시킨다. 옥살레이트 염을 95%에탄올로 재결정하여 융점 155 내지 157℃의 표제염을 수득한다.

원소분석 C₃₂H₄₆N₄Br₂O₁₂S₂:

계산치: C ; 42.58, H ; 5.14, N ; 6.12(%)

실측치: C ; 42.93, H ; 4.79, N ; 6.19(%)

[실시예 35a 내지 h]

실시예 27의 방법에서 7-클로로-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 대신에 동몰량의 다음 화합물(A)를 사용하여 각각 화합물(B)를 수득한다.

화합물(A):

2-(2-클로로에틸)-4-사이클로헥실-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-에틸-1,4-벤즈옥사제핀-5( 4H)-온,2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-이소프로필-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온, 2-(2-클로로에틸)-4-(4-클로로벤질)-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-(4-메틸벤질)-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온, 2-(3-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-(3,5-디메톡시벤질)-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온, 및 2-(2-클로로에틸) -2,3-디하이드로-4-(4-니트로벤질)-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온.

화합물(B):

a) 4-사이클로헥실-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트, b) 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-에틸-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트, c) 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-이소프로필-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트, d ) 4-(4-클로로벤질)-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트, e) 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-(4-메틸벤질)-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트, f) 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-(3,5-디메톡시벤질)-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트, g) 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-[(3-트리플루오로메틸)벤질]-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트, 및 h) 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-(4-니트로벤질)-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트.

[실시예 36 a 내지 h]

실시예 10의 방법에서 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[ 3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 염산염 대신에 동몰량의 다음 화화물(A)를 사용하여, 각각 다음 화합물(B)를 수득한다.

화합물(A):

2-(2-클로로에틸)-4-사이클로헥실-2,3-디하이드로피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 염산염, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-에틸피리도[ 3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 염산염, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-이소프로필피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 염산염, 2-(2-클로로에틸)-4-(4-클로로벤조일)-2,3-디하이드로피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H) -온 염산염, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-(4-메톡시벤질)-피리도[3,2 -f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 염산염, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-(4-메톡시벤질)-피리도[3,2 -f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 염산염, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-(3-트리플루오로메틸벤질)-피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 염산염, 및 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-(4-니트로벤질)-피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 염산염.

화합물(B):

a) 4-사이클로헥실-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로피리도[3, 2-f][1,4] -옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트, b) 2-[2-(디메틸아미노)에틸] -2,3 -디하이드로-4-에틸피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트, c) 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-이소프로필피리도-[3,2-f][1,4] -옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트, d) 4-(4-클로로벤질)-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트, e) 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-(4-메틸벤질)-피리도[3,2-f][1, 4]-옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트, f) 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-(4-메톡시벤질)-피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트, g) 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-(3-트리플루오로메틸벤질)-피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트, 및 h) 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-(4-니트로벤질)-피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H) -온 푸마레이트.

[실시예 37 a 내지 d]

실시예 3의 방법에서 모르폴린 대신에 동몰량의 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 4-메틸피페라진을 사용하여, 각각 다음 화합물들을 수득한다 :

a) 2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(1-피롤리디노)에틸]-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트, b) 2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(1-피페리디노)에틸]-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트, c) 2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(1-피페라지노)에틸]-1,4-벤즈옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트, 및 d) 2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1,4-벤즈옥사제핀-5(4 H)-온 푸마레이트.

[실시예 38]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]-티아제핀-5(4H)- 온 이염산염

디메틸아민 20ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]-티아제핀-5(4H)-온 1.5g(0.0058몰)의 용액을 밀봉 용기중, 25℃에서 72시간 동안 교반한다. 과량의 디케틸아민을 증발시켜 잔사를 클로로포름과 희 수산화나트륨 사이에 분배 시킨다. 클로로포름 층을 농축하여 표제 화합물의 유리 염기로 이루어진 잔사를 이소프로필 알콜에 용해시키고 염화수소와 반응 시킨다. 융점＞250℃의 염산염 1.5g(77%)이 생성된다.

원소분석 : C₁₃H₂₁N₃OSCl₂:

계산치 : C ; 46.16, H ; 6.27, N ; 12.42(%)

실측치 : C ; 45.68, H ; 6.18, N ; 12.35(%)

[실시예39]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]-티아제핀-5(4H)-티온 옥살레이트

디메틸아민 40ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]-티아제핀-5(4H)-티온 1.5g(0.005몰)의 용액을 밀봉 용기중, 25℃에서 96시간 동안 교반한다. 디메틸아민을 증발시키고 잔사를 메틸렌클로라이드와 희 수산화나트륨 사이에 분배 시킨다. 클로로포름 층을 농축하고 표제 화합물의 유리 염기인 잔사를 90-100 이소프로필 알콜/물 30ml용액중의 옥살산 0.4g과 반응 시킨다. 생성된 결정을 동일 용매로 재결정하여 융점 191 내지 193℃의 생성물 1g을 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₂₁N₃S₂O₄:

계산치 : C ; 48.50, H ; 5.70, N ; 11.33(%)

실측치 : C ; 48.49, H ; 5.84, N ; 10.99(%)

[실시예40]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,4-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트(1 : 2)1/2수화물

디메틸아민 25ml중의 2-(2-클로로에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,4-f] [1,4]옥사제핀-5(4H)-온 5g(0.02몰)의 용액을 밀봉 용기에 넣고 72시간 동안 교반한다. 용기를 열고 과량의 디메틸아민을 증발 시킨다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고 용매를 진공중에서 증발시켜 과량의 디메틸아민을 제거한다. 잔사를 희 수산화나트륨과 에틸아세테이트 사이에 분배 시킨다. 에틸아세테이트 용액을 농축하고, 잔사를 이소프로필 알콜 50ml와 염을 용해시키기에 충분한 양의 물중의 옥살산 3g (0.033몰)으로 비등시키면서 처리한다. 생성된 결정을 동일 용매로 재결정시켜 융점 179 내지 181℃의 생성물 5.3g(50%)을 수득한다.

원소분석 : C₃₄H₄₈N₆O₂₁:

계산치 : C ; 46.48, H ; 5.52, N ; 9.58(%)

실측치 : C ; 46.58, H ; 5.70, N ; 9.61(%)

[실시예41]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,4-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-티온 옥살레이트(1 : 2)

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,4-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트(1:2) 1/2수화물의 샘플 4g(0.009몰)을 희 수산화나트륨과 클로로포름 사이에 분배 시킨다. 수층을 3회 추출하고 클로로포름 추출물을 합하여 황산나트륨상에 건조시키고 농축한다. 잔사를 무수 톨루엔 200ml에 용해시키고 진공중에서 다시 농축 건조 시킨다. 잔사를 무수 피리딘(10ml)에 용해시키고, 오황화인 2.8g(0.01몰)으로 처리한다. 혼합물을 환류하에 20시간 동안 교반한 후, 냉각시킨 혼합물을 희 수산화나트륨과 클로로포름 사이에 분배 시킨다. 수층을 클로로포름으로 3회 추출하고, 클로로포름 추출물을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고 농축한다. 잔사 1g을 이소프로필 알콜/10% 물중의 옥살산 0.6g으로 처리한다. 생성된 결정을 여과하여 모아 융점 111 내지 114℃의 옥살레이트 염 0.37g을 수득한다.

원소분석 : C₁₇H₂₃N₃SO₉:

계산치 : C ; 45.84, H ; 5.20, N ; 9.43(%)

실측치 : C ; 45.46, H ; 5.38, N ; 9.28(%)

[실시예42]

2-(2-아미노프로필)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온, 옥살레이트(1 : 1)

에탄올 150ml중의 2,3-디하이드로-4-메틸-5(4H)-옥소피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀-2-프로판니트릴 5g(0.22몰)을 습윤 라니닉켈 약 1.5g으로 처리한다. 혼합물을 60℃, 40psi의 파르(parr)장치 중에서 수소화 한다. 혼합물을 냉각시키고 여과하여 여액을 농축한다. 잔사를 물 2ml를 함유하는 비등 이소프로필알콜 130ml중의 옥살산 3.9g으로 처리한다. 뜨거운 용액을 여과하여 냉각 시킨다. 생성된 고체를 에탄올로 재결정시켜 융점 126 내지 134℃의 옥살레이트 1/2수화물 3g(43%)을 수득한다.

원소분석 : C₂₈H₄₀N₆O₇:

계산치 : C ; 50.30, H ; 6.03, N ; 12.57(%)

실측치 : C ; 50.46, H ; 5.71, N ; 12.21(%)

[실시예43]

2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(4-모르폴리닐)에틸)-피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 말리에이트[1 : 1]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4 H)-온 염산염 16g(0.058몰)을 모르폴린(30ml)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반한다. 용액에 희 수산화나트륨 용액(50ml)을 가하고, 생성된, 혼합물 클로로포름(3 × 30ml)으로 추출한다. 클로로포름을 회전증발기상에서 흡인 제거한다. 잔유 모르폴린을 50℃의 진공중에서(회전증발기) 제거한다. 잔유 유리염기(15.5g, 0.053몰)에 이소프로필 알콜(1l)과 말레산(9.24g,0.080몰)을 가한다. 혼합물을 비등가열시키고 등명한 용액을 수시간 동안 20℃에서 냉각 시킨다. 생성된 결정 16g(68.1%)을 이소프로필 알콜로 재결정하여 융점 163 내지 165℃의 생성물을 수득한다.

원소분석 : C₁₉H₂₅N₃O₇:

계산치 : C ; 56.01, H ; 6.18, N ; 10.31(%)

실측치 : C ; 55.71, H ; 6.21, N ; 10.18(%)

[실시예44]

2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트[1 : 1]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H )-온 염산염의 샘플 16g(0.058몰)을 피롤리딘 65ml에 용해 시킨다. 교반 용액을 3시간 동안 80℃로 가열한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 희 수산화나트륨 용액(50 ml)을 가한다. 생성된 용액을 클로로포름(3×30ml)으로 추출하고 진공중에서 농축 시킨다. 잔사를 비등 이소프로필알콜(500ml)에 녹이고 푸마르산(9.2g,0.079몰)을 가한다. 용액을 열시여과하고 여액을 수시간 동안 20℃로 냉각한다. 생성된 결정 1 4g(47.8%)을 모아 이소프로필 알콜로 재결정하여 융점 147 내지 149℃의 생성물을 수득한다.

원소분석 : C₃₃O₁₀N₃H₂₉:

계산치 : C ; 54.43, H ; 5.76, N ; 8.28(%)

실측치 : C ; 54.38, H ; 5.83, N ; 8.27(%)

[실시예45]

2-[2-(디부틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 말리에이트[1 : 1]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H )-온 염산염 16g(0.058몰)을 디메틸포름아미드(30ml) 및 디-n-부틸아민(30ml)에 용해 시킨다. 용액을 90℃에서 3시간 및 100℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 용액을 냉각시키고, 여기에 희 수산화나트륨 용액 50ml를 가한다. 생성된 혼합물을 클로로포름(3×50ml)으로 추출한다. 클로로포름 50℃, 회전증발기 상에서 수흡인 하면서 제거한다. 잔유 디메틸포름아미드 및 디- - 부틸아민을 저진공중, 50℃에서 (회전증발기 상에서) 제거한다. 잔유 유리염기 13.8g(0.041몰)에 이소프로필 알콜(900ml )과 옥살산 5.6g(0.062몰)을 가하고 용액을 비등 가열한다. 등명한 용액을 20℃에서 밤새 냉각시키고 여과하여 결정 13.6g(56.5%)을 수득하며, 이를 이소프로필 알콜로 재결정시키면 융점 195 내지 196℃의 생성물이 수득된다.

원소분석 : C₂₁H₃₃N₃O₆:

계산치 : C ; 59.59, H ; 7.85, N ; 9.72(%)

실측치 : C ; 59.37, H ; 7.91, N ; 9.86(%)

[실시예46]

2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트[1 : 1]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f]-[1,4]-옥사제핀-5(4 H)-온 염산염 16g(0.058몰)을 디에틸아민(20ml)에 현탁 시킨다. 현탁액을 실온에서 72시간 동안 교반한다. 질량 스펙트럼에 의하여, 이 시점에서 반응이 33% 진행 하였음을 나타낸다. 그후, 혼합물을 6시간 동안 환류 가열한다. 디에틸아민은 회전증발기(70℃, 수흡인기)상에서 제거한다. 잔사를 클로로포름(100ml)에 녹이고 희 수성 수산화나트륨(2×30ml)으로 세척한다. 유기층을 회전증발기 (70℃, 수흡인기)로 농축한다. 잔사를 비등 이소프로필 알콜에 용해시키고 옥살산으로 처리한다. 냉각시켜 담갈색 결정 18.6g(87.7%)을 모은다(융점 150°내지 155℃). 샘플을 이소프로필 알콜로 3회 더 재결정하여 융점 156 내지 157℃의 생성물을 수득한다.

원소분석 : C₁₇H₂₅N₃O₆:

계산치 : C ; 55.57, H ; 6.86, N ; 11.43(%)

실측치 : C ; 55.28, H ; 6.85, N ; 11.27(%)

[실시예47]

2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(1-피페리디닐)에틸]-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트[1 : 1]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H )-온 염산염 4g(0.015몰)을 피페리딘(30ml)에 용해시키고 20분 동안 교반하면서 80℃로 가열한다. 회전증발기 (85℃, 진공펌프)를 사용하여 피페리딘을 제거하고 잔사를 클로로포름(50ml)에 녹인다. 유기층을 희 수성 수산화나트륨(2×20ml)으로 세척하고 회전증발기(80℃, 수흡인기)로 농축 시킨다. 생성된 오일을 뜨거운 이소프로필 알콜에 녹이고 옥살산으로 처리한다. 냉각시켜 옥살레이트 염의 결정을 모으고 이소프로필 알콜로 재결정시켜 융점 133 내지 136℃의 연갈색 결정 3.4g(62%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₈H₂₅N₃O₆:

계산치 : C ; 56.98, H ; 6.64, N ; 11.07(%)

실측치 : C ; 56.95, H ; 6.87, N ; 10.79(%)

[실시예48]

2,3-디하이드로-4-메틸-2[2-[메틸(페닐메틸)-아미노]에틸]-피리도[3,2-f][1, 4]옥사제핀-5(4H)-온 말리에이트[1:1]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 염산염 4g(0.015몰)을 메틸벤질아민(30ml)에 용해시켜 교반하면서 80℃로 가열한다. 3시간 후에, 과량의 아민을 회전증발기(90℃,진공펌프)로 제거한다. 잔유 오일을 클로로포름(40ml)에 녹이고, 희 수성 수산화나트륨(30ml)으로 세척한다. 클로로포름 층을 회전증발기(90℃,수흡인기)로 농축시킨다. 잔유 오일을 뜨거운 이소프로필 알콜에 용해시키고 말레산으로 처리한다. 냉각시켜 융점 167 내지

원소분석 : C₂₃H₂₇N₃O₆:

계산치 : C ; 62.57, H ; 6.16, N ; 9.52(%)

실측치 : C ; 62.28, H ; 6.16, N ; 9.24(%)

[실시예 49]

2,3-디하이드로-4-메틸-2[2-(디메틸페닐아미노)에틸]-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5 (4 H)-온 염산염 4.00g(0.015몰)을 N-메틸아닐린(30ml)에 용해시키고, 교반하면서 2일동안 95℃로 가열한다. 과량의 N-메틸아닐린을 회전증발기(95℃, 진공펌프)를 사용하여 제거하고, 잔사를 클로로포름(80ml)에 녹여 희 수성 수산화나트룸(30ml)으로 세척한다. 클로로포름층을 활성탄으로 탈색시키고 황산나트륨 상에서 건조시켜 여과하고 회전증발기로 농축시킨다. 잔사를 에틸아세테이트(50ml)에 용해시키고, 실리카겔 칼럼과 에틸아세테이트 용출제를 사용하여 고압 액체 크로마토그라피하여 정제한다. 정제한 후에, 에틸아세테이트로부터 결정을 형성 시킨다. 생성된 결정을 에틸아세테이트로 재결정하여 연갈색 결정 1.40g(31%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₈H₂₁N₃O₂:

계산치 : C ;69.43, H ;6.79, N ;13.49(%)

실측치 : C ;69.31, H ;6.77, N ;13.54(%)

[실시예 50]

2-[2-(2,5-디메틸-1-피롤리디닐)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트[1:1]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5 (4H)-온 5.0g(0.021몰)을 무수 에탄올 25ml에 용해시키고 2,5-디메틸피롤리딘 3g (0.03몰)을 가한다. 용액을 교반하면서 48시간 동안 75℃로 가열한다. 이때 반응이 불완전하기 때문에, 추가량의 2,5-디메틸피롤리딘(1.00g, 0.01몰)을 가하여 반응을 지속 시킨다. 5일후에, 반응이 이때까지도 불완전하므로, 2,5-디메틸피롤리딘 ( 1.00g, 0.01몰)을 추가로 더 가한다. 반응은 2일후에 완결되는 것으로 확인된다. 용매를 회전증발기(80℃, 수흡인기)로 제거한다. 과량의 2,5-디메틸피롤리딘을 회전증발기(80℃, 진공펌프)로 제거한다. 잔사를 클로로포름(200ml)에 녹이고 희 수성 수산화나트륨(2x75ml)으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하여 여액을 회전증발기(70℃, 수흡인기)로 농축 시킨다. 생성된 오일을 뜨거운 이소프로필알콜에 용해시키고 푸마르산으로 처리한다. 냉각시킨 후, 융점 161 내지 162℃의 연갈색 결정 2.38g(27.4%)을 모은다.

원소분석 : C₂₁H₂₉N₃O₆:

계산치 : C ; 66.13, H ; 6.96, N ; 10.02(%)

실측치 : C ; 59.79, H ; 6.93, N ; 9.76(%)

[실시예 51]

2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(2-메틸-1-피롤리디닐)-에틸]피리도-[3,2-f][1, 4]옥사제핀-5(4H)-온

에탄올(15ml)중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f][1 ,4]-옥사제핀-5(4H)-온 3.5g(0.0145몰)의 용액에 2-메틸피롤리딘(5.0g, 0.063몰)을 가한다. 용액을 교반하면서 3시간 동안 환류 가열한다. 에탄올은 회전증발기 (수흡인기, 80℃)로 제거한다. 잔유 오일을 희 수성 수산화나트륨(50ml)과 클로로포름(5 0ml)사이에 분배시킨다. 유기층을 따로 분리하고, 수층은 클로로포름(2×30ml)으로 추출한다. 모든 클로로포름층을 합하여 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 회전증발기(수흡인기,70℃)로 농축한다. 잔류오일을 200℃, 저진공(진공펌프)하에서 증류하여 투명한 오일 1.5g(35.7%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₂₃N₃O₂:

계산치 : C ; 66.41, H ; 8.01, N ; 14.52(%)

실측치 : C ; 65.83, H ; 8.06, N ; 14.39(%)

[실시예 52]

2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(1H-피라졸-1-일)-에틸]피리도-[3,2-f] [1,4]옥사제핀-5(4H)-온

디메틸포름아미드(15ml)중의 수소화나트륨(1.2g활성, 0.05몰)의 현탁액에 디메틸포름아미드(15ml)중의 피라졸(3.10g, 0.045몰)용액을 적가한다. 다음에 생성된 용액을 디메틸포름아미드 30ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도 [3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 (9.12g, 0.038몰)의 용액에 가한다. 플라스크를 밀봉하고 밤새 교반한다. 이 시점에서는 반응이 아직 완결되지 않았기 때문에 반응 용액에 피라졸(3.12g,0.045몰)을 가하고 밤새 교반한다. 반응이 이때까지도 완결되지 않으므로 디메틸포름아미드(10ml)중의 수소화나트륨(0.5g활성,0.021몰)과 피라졸( 1.5g, 0.022몰)의 현탁액을 추가로 가하여 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 반응이 완결되면, 디메틸포름아미드를 회전증발기(80℃, 진공펌프)로 제거하고 잔사를 클로로포름(100ml)에 녹여 희 수성 수산화나트륨(1x50ml)으로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켜 회전증발기(70℃, 수흡인기)로 농축 시킨다. 생성된 물질을 실리카겔 칼럼상에서 95 : 5(용량비)에탄올 : 메탄올을 사용하여 고압 액체 크로마토그라피로 정제한다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 회전증발기(70℃, 수흡인기)를 사용하여 농축한다. 냉각시켜 결정화를 일으키고, 생성된 결정을 모아 에탄올로 재결정하여 융점 132 내지 134℃의 생성물 1.5g(14.5%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₄H₁₆N₃O₂:

계산치 : C ; 61.75, H ; 5.92, N ; 20.58(%)

실측치 : C ; 61.35, H ; 5.89, N ; 20.67(%)

[실시예 53]

2,3-디하이드로-2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-4-메틸피리도-[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온

디메틸포름아미드(30ml)중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도 [3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 9.12g(0.038몰)의 용액에 이미다졸 5.66g(0.083몰)을 가한다. 용액을 18시간 동안 130℃로 가열한다. 회전증발기(180℃,진공펌프)로 디메틸포름아미드를 제거하고 잔사를 클로로포름(100ml)에 녹인다. 클로로포름을 희 수성 수산화나트륨(30ml)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전증발기(70℃, 수흡인기)로 농축하여 오일을 얻는다. 에탄올로 결정화시켜 융점 150 내지 152℃의 백색 결정 1.5g(14.5%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₄H₁₆N₄O₂:

계산치 : C ; 61.75, H ; 5.92, N ; 20.58(%)

실측치 : C ; 61.36, H ; 5.93, N ; 20.60(%)

[실시예 54]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-메틸-2,3-디하이드로피리도]-[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트[1 : 1]

0℃에서 채취된 디메틸아민 30ml에 2-(2-클로로에틸)-4-에틸-2,3-디하이드로피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 염산염 6g(0.021몰)을 가한다. 플라스크를 완전히 밀봉하여 실온에서 70시간 동안 교반한다. 그후, 용액을 0℃로 냉각시키고 플라스크의 스토퍼 (stopper)를 제거한다. 디메틸아민을 증발시킨다. 잔사를 클로로포름(1x150ml)에 녹이고, 희 수성 수산화나트륨(1x50ml)으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하여 여액은 회전증발기(70℃, 수흡인기)로 농축한다. 잔사를 뜨거운 이소프로필알콜에 용해시키고 옥살산으로 처리한다. 냉각시켜 융점 208℃의 생성물 4.5g(61.5%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₂₃N₃O₆:

계산치 : C ; 54.38, H ; 6.56, N ; 11.89(%)

실측치 : C ; 54.26, H ; 6.61, N ; 11.81(%)

[실시예 55]

2,3-디하이드로-4-에틸-2-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트[1 : 1]

2-(2-클로로메틸)-4-에틸-2,3-디하이드로피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H) -온 염산염 3g(0.01몰)을 피롤리딘(30ml)에 용해시키고, 교반하면서 30분 동안 70℃로 가열한다. 냉각시킨후, 반응 플라스크의 내용물을 희 수성 수산화나트륨 (40 ml)으로 희석하고 클로로포름(2x30ml)으로 추출한다. 클로로포름층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하여 여액을 회전증발기(70℃,수흡인기)로 농축시켜 갈색 점성 오일을 얻는다. 오일을 뜨거운 이소프로필 알콜에 녹이고 옥살산으로 처리한다. 재결정하여 융점 185 내지 188℃의 연갈색 결정 1.80g(45.4%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₈H₂₅N₃O₆:

계산치 : C ; 56.98, H ; 6.64, N ; 11.07(%)

실측치 : C ; 56.90, H ; 6.67, N ; 10.90(%)

[실시예 56]

2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-티온

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H )-티온 4.5g(0.018몰)을 모르폴린(30ml)에 용해 시킨다. 용액을 교반하면서 50。 내지 60℃로 6시간 동안 가열한다. 회전증발기(90℃, 진공펌프)로 모르폴린을 제거하고 잔사를 클로로포름(100ml)에 녹여 희 수성 수산화나트륨(2x30ml)으로 세척한다. 유기층을 회전증발기(60℃, 수흡인기)로 농축하고 잔사를 에탄올로 재결정하여 융점 152 내지 153℃의 담황색 결정 3.26g(60%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₂₁N₃O₂S:

계산치 : C ; 58.61, H ; 6.89, N ; 13.66(%)

실측치 : C ; 58.48, H ; 6.92, N ; 13.62(%)

[실시예 57]

2-[2-(디부틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-티온 옥살레이트[1 : 1]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H) -티온 4g(0.016몰)을 디-n-부틸아민(30ml)에 현탁시킨다. 용해가 일어날때까지, 교반 혼합물에 디메틸포름아미드(약10ml)를 가한다. 용액을 교반하면서 3.5시간 동안 140℃로 가열한다. 디-n-부틸아민과 디메틸포름아미드를 회전증발기(80℃, 진공펌프)로 제거한다. 다음에 잔사를 희 수성 수산화나트륨(50ml)으로 희석하고 클로로포름(3x40ml)으로 추출한다. 클로로포름을 회전증발기(70℃, 수흡인기)로 제거하고, 잔사를 비등 이소프로필 알콜에 용해시켜 옥살산으로 처리한다. 냉각시켜 생성된 옥살레이트 염을 여과하고 이소프로필알콜로 재결정하여 융점 208℃의 황색 결정 3.2g(47%)을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₃₃N₃O₅S:

계산치 : C ; 57.38, H ; 7.57, N ; 9.568(%)

실측치 : C ; 57.04, H ; 7.63, N ; 9.31(%)

[실시예 58]

2-[2-(디에틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-티온 옥살레이트[1 : 1]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-티온 4g(0.016몰)을 디에틸아민(30ml)에 현탁시킨다. 용해가 일어날때까지 교반 현탁액에 디메틸포름아미드(10ml)를 가한다. 교반용액을 65℃로 8시간 동안 가열한다. 회전증발기(70℃,수흡인기)로 디에틸아민을 제거하여 잔유 디메틸포름아미드는 저압(진공펌프)하, 90℃에서 제거한다. 잔사를 클로로포름(100ml)에 녹이고 희 수성 수산화나트륨(2x30ml)으로 세척한다. 유기층을 회전증발기(70℃,수흡인기)로 농축하고 잔사는 비등 이소프로필알콜에 용해시켜 옥살산으로 처리한다. 냉각시켜, 융점 142 내지 144℃의 옥살레이트염 1.7g(28.5%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₇H₂₅N₃O₅S:

계산치 : C ; 53.25, H ; 6.57, N ; 10.95(%)

실측치 : C ; 53.14, H ; 6.60, N ; 10.72(%)

[실시예 59]

2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-티온 옥살레이트[1 : 1]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4 H)-티온 5g(0.02몰)을 피롤리딘 30ml에 용해시킨다. 용액을 교반하면서 60。 내지 80℃로 35분 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨후, 반응 혼합물을 희 수성 수산화나트륨 (50ml)으로 희석하고 클로로포름(2x50ml)으로 추출한다. 유기층을 회전 증발기(70℃,수흡인기)로 농축시킨다. 잔유 피롤리딘은 90℃에서 진공펌프로 제거한다. 잔사를 뜨거운 에탄올에 용해시키고 옥살산으로 처리한다. 냉각시켜 생성된 옥살레이트 염을 모으고 에탄올로 2회 재결정하여 융점 141℃의 생성물 3.35g(45%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₇H₂₃N₂O₅S:

계산치 : C ; 53.53, H ; 6.08, N ; 11.02(%)

실측치 : C ; 53.29, H ; 6.11, N ; 10.91(%)

[실시예 60]

2,3-디하이드로-2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-4-메틸피리도-[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-티온 옥살레이트[2 : 3]

디메틸포름아미드(35ml)중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도 [3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-티온 4.5g(0.018몰)의 용액에 이미다졸(2.20g, 0.038몰)을 가한다. 생성된 용액을 130℃로 15시간 동안 가열한다. 디메틸포름아미드를 회전증발기(80℃, 진공펌프)로 제거하고, 잔사를 희 수성 수산화나트륨(50ml)으로 희석한다. 수용액을 클로로포름(1×50ml)으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전증발기(수흡인기,70℃)로 농축시킨다. 생성된 오일을 에탄올중의 옥살산으로 처리한다. 담황색 결정4g(54%)을 모아 에탄올로 다시 재결정하여 융점 163 내지 167℃이 생성물을 수득한다.

원소분석 : C₁₇H₁₉N₇O₄S:

계산치 : C ; 48.22, H ; 4.52, N ; 13.23(%)

실측치 : C ; 48.04 H ; 4.62, N ; 13.18(%)

[실시예 61]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-에틸-2,3-디하이드로-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-티온

2-(2-클로로에틸)-4-에틸-2,3-디하이드로피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H ) -티온 염산염5.00g(0.016몰)을 무수 디메틸아민 20ml에 가한다. 반응 플라스크를 완전히 밀봉하고 실온에서 6일동안 교반한다. 0℃로 냉각시킨후에 반응 플라스크를 열고 디메틸아민을 실온에서 증발시킨다. 잔사를 클로로포름(100ml)에 녹이고 희수성 수산화나트륨(1x300ml)으로 세척한다. 클로로포름층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하여 회전증발기로 농축시킨다. 잔유오일을 뜨거운 사이클로 헥산에 용해시키고, 냉각하여 융점 73℃의 담황색 결정 1.76g(39.4%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₄H₂₁N₃OS:

계산치 : C ; 60.18, H ; 7.58, N ; 15.03(%)

실측치 : C ; 60.32, H ; 7.70, N ; 15.13(%)

[실시예 62]

2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-[메틸(페닐에틸)아미노]-에틸]-피리도[3,2-f] [1,4]옥사제핀-5(4H)-티온 옥살레이트[1 : 1]

클로로포름 70ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f] [1,4]-옥사제핀-5(4H)-티온 4g(0.0155몰)의 용액에 벤질메틸아민 10.0g(0.086몰)을 가한다. 용액을 24시간 동안 환류하에 교반한다. 반응용액을 물(2×50ml)로 세척하고 회전증발기(약 70℃,수흡인기)로 농축시킨다. 잔사를 165℃/0.1mm에서 분자증류장치로 증류한다. 잔사를 뜨거운 이소프로필알콜중의 옥살산으로 처리한다. 냉각시켜, 두 분획의 결정을 모은다. 두 분획을 합하여 함께 뜨거운 이소프로필알콜로 재결정시킨다. 냉각하여 융점 163내지 166℃의 연황색 결정 3.69g(55%)을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₂₅N₃O₅S

계산치 : C ; 58.45, H ; 5.84, N ; 9.74(%)

실측치 : C ; 58.24, H ; 5.92, N ; 9.61(%)

[실시예 63]

2,3-디하이드로-2-[2-(메틸아미노)에틸]-4-메틸피리도-[3,2-f][1,4] 옥사제핀-5(4H)-티온 옥살레이트[1: 1.5]

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-티온 4.0g(0.016몰)을 에탄올 70ml중의 메틸아민 30% 용액에 현탁시키고 실온에서 56시간 동안 현탁시킨다. 반응이 완결되지 않으므로, 반응용액을 2시간 에 걸쳐 55℃로 서서히 가열한 후에, 그 온도에서 24시간 동안 교반한다. 메틸아민을 1.5시간동안 수흡인기를 사용하여 제거한다. 생성된 용액을 회전증발기(70℃, 수흡인기)로 농축하고, 잔유 오일은 클로로포름(150ml)에 녹여 2M 수성 수산화나트륨(2× 50ml)으로 세척한다. 클로로포름층을 황산나트륨상에서 건조하고 회전증발기(70℃, 수흡인기)로 농축시킨다. 잔사를 뜨거운 에탄올에 용해시키고 옥살산으로 처리한다. 냉각시켜 융점 137 내지 138℃의 황색 결정 2.0g(37.5%)을 모은다.

원소분석 C₁₅H₂₀N₃O₇S

계산치: C ; 46.63, H ; 5.22, N ; 10.67(%)

실측치: C ; 46.47, H ; 5.35, N ; 10.85(%)

[실시예 64]

7-클로로-2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(1-피롤리디노)-에틸]-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트[1:2.5]

7-클로로-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4 ]옥사제핀-5(4H)-온 (2.5g, 0.009몰)을 피롤리딘 50ml에 용해시키고, 용액을 1시간 동안 80℃로 가열한다. 회전증발기(80℃,수흡인기)로 피롤리딘을 제거하고 잔사를 클로로포름 100ml에 용해시킨다. 유기층을 물(2×50ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켜 회전증발기(약80℃, 수흡인기)로 농축한다. 잔사를 푸마르산으로 처리한후 밤새 방치한다. 융점 164 내지 166℃의 생성된 결정 1.25g(23.2%)을 모은다.

원소분석 : C₂₅H₃₀N₃O₁₂Cl

계산치: C ; 50.05, H ; 5.04, N ; 7.00(%)

실측치: C ; 50.22, H ; 5.14, N ; 7.02(%)

[실시예 65]

7-클로로-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트[1:1]

7-클로로-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 2.8g(0.01몰)을 디메틸아민 25ml에 가하고 밀봉플라스크중에서 96시간 동안 교반한다. 과량의 아민을 증발시키고 잔사를 클로로포름과 희수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 클로로포름을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축한다. 잔사를 이소프로필알콜중의 옥살산 0.7g으로 처리한다. 생성된 결정을 동일 용매로 재결정하여 융점 150 내지 156℃의 옥살레이트 염 1.5g(40%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₂₀N₃O₆Cl

계산치: C ; 48.20, H ; 5.39, N ; 11.24(%)

실측치: C ; 48.09, H ; 5.47, N ; 11.12(%)

[실시예 66]

4-사이클로헥실-2-[(디메틸아미노)메틸]-2,3-디하이드로-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트

실시예 10의 방법을 사용하여 2-(클로로메틸)-4-사이클로헥실-2,3-디하이드로피리도[3,2-f][1,4]옥사페핀-5(4H)-온(중간체 35)을 40% 수성 디메틸아민과 반응시키고 이소프로필알콜중의 옥살산과 반응시킨다.

[실시예 67]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-페닐-메틸피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트[1:1.5] 1/2수화물

무수 테트라하이드로푸란 800ml중에 2-클로로 니코틴산 94.2g(0.6몰)과 1-벤질-3-피롤리디놀 100g(0.54몰)을 함유하는 용액을 한류온도에서 무수 테트라 하이드로푸란 500ml중의 60% 수소화나트륨/광유 52g(1.3몰)의 교반현탁액에 급속히 적가한다(첨가시간은 약 1시간). 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 환류가열한 후, 실온으로 냉각시킨다. 에틸 아세테이트 1ℓ를 가하고 여과는 하지 못하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨 후, 100℃, 50㎜의 압력하, 회전 증발기상에서 농축한다. 잔사를 클로로포름 1ℓ에 용해시키고 용액의 pH를 염화수소 가스로 6.15가 되도록 조정한다. 용액에 교반하면서 트리페닐포스핀 383g(1.0몰)과 사염화탄소 383g(2.48몰)을 가한다. 혼합물을 1시간동안 환류시키고 에탄올 50ml를 가한다. 용액을 실온으로 냉각하고 희 염산 400ml씩으로 3회 추출한다. 클로로포름층을 희 수산화나트륨으로 추출하고 황산나트륨상에서 건조시키고 농축한다. 질량 스펙트롬 °로 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-(페닐메틸)피리도-[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온(질량 316), 트리페닐포스핀(질량 262) 및 트리페닐포스핀 옥사이드(질량 278)의 존재를 확인한다. 잔사의 1/3을 고압 액체 크로마토그라피로 크로마토그라피하지만 화합물의 정제는 하지 못하였다.

잔사의 나머지 2/3를 클로로포름 30ml에 용해시키고 에탄올중의 디메틸아민 30g의 용액에 가한다. 용액을 4시간 동안 환류가열하고 회전 증발기상에서 농축시킨다. 잔사를 클로로포름과 1N염산사이에 분배시킨다. 산층을 수산화나트륨으로 염기성을 만들고 크로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축한다. 잔사(10g)를 이소프로필알콜-에탄올-이소프로필 에테르 혼합물중의 옥살산 동량으로 처리한다. 생성된 결정 9g(5%)을 동일 용매로 재결정하여 융점 95 내지 98℃의 생성물을 수득한다.

원소분석 : C₄₄H₅₄N₆O₁₇

계산치: C ; 56.28, H ; 5.79, N ; 8.95(%)

실측치: C ; 56.61, H ; 5.76, N ; 8.77(%)

[실시예 68-a]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온

물 약 50ml중의 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-페닐메틸피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트[1:1.5] 1/2수화물 3.0g(0.0 06몰)의 용액을 희 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 만들고 벤젠 50ml씩으로 3회 추출한다. 벤젠 추출물을 합하여 무수황산 나트륨상에서 건조시키고 회전증발기 (증기욕/50mm)로 농축한다. 잔사를 무수 벤젠 약 50ml로 2회 공비증류하여 더 건조하고 매회 증발 건고킨다. 최종잔사를 액체 암모니아 40ml에 용해시키고 용액에 교반하면서, 청색이 20분 동안 지속할때까지 나트륨 소구를 가한다(첨가시간 약 1시간). 염화암모늄 3g을 서서히 가하고 암모니아는 증발시킨다. 잔사를 클로로포름에 현탁시키고 혼합물을 여과한다. 여액을 농축하여 잔사를 실리카겔 칼럼과 용출제로 75% 에틸 아세테이트/25% 디메틸포름아미드를 사용하여 제조용 고압 액체 크로마토그라피한다. 생성물의 수율은 0.1g(7%)이다. 화학적 이온화 질량 분광분석으로 분자량 235에 상응하는 피크가 236에서 나타난다. 생성된 화합물의²H NMR 스펙트럼은 1%테트라메틸실란 (TMS)을 함유하는 CDCl₃중에서 측정하며 목적하는 구조 및 소량의 불순물로 디메틸포름아미드(DMF)와 광유를 확인한다.

케미칼 쉬프트(chemical shifts), 나중성 및 해당부위는 다음과 같다.

[실시예 68-b(반응도식 Ⅷ참조)]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트[1:1]

2-클로로-N-[4-(디메틸아미노)-2-하이드록시부틸]-3-피리딘카복스아미드 일 염산염의 샘플 8g(0.026몰)을 클로로포름과 희수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 클로로포름을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축한다. 잔사를 무수 벤젠에 용해시키고, 회전증발기(100℃/30분)상에서 제거한다. 무수 테트라하이드로푸란 20ml중의 잔사를 무수 테트라하이드로푸란 80ml중의 수소화칼륨/광유 8.3g(0.052몰)의 교반 현탁액에 서서히 가한다. 혼합물을 4시간 환류하에 교반하고 냉각하여 이소프로필 알콜 10ml로 처리한다. 이 용액을 이소프로필 에테르와 희 염산 사이에 분배시킨다. 산층을 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고 클로로포름으로 4회 추출한다. 클로로포름을 농축하고 잔사를 HPLC(실리카: 90%에탄올-10% 트리에틸아민)상에서 크로마토그라피한다. 목적하는 획분을 농축하고 잔사(1.3g)를 이소프로필 알콜 25ml중의 푸마르산 0.7g으로 처리한다. 융점이 160 내지 164℃인 생성된 결정 1.2g(13%)이 수득된다.

원소분석 : C₁₆H₂₁N₃O₆

계산치: C ; 54.69, H ; 6.02, N ; 11.96(%)

실측치: C ; 54.29, H ; 6.02, N ; 11.54(%)

[실시예 69]

2-[3-(디메틸아미노)프로필]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[2,3-f][1, 4]옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트[1:1.5]1/2수화물

2-(3-아미노프로필-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 5.0g(0.021몰)에 수욕에서 냉각하면서 포름산 20g(0.38몰)의 88%수용액을 가한다. 생성된 용액에 37% 수성 포름알데히드(13%메탄올로 장해됨)10.7g (0.13몰)의 용액을 가한다.생성된 용액을 증기욕상에서 5.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각하고 희수성 염산100ml를 가한다. 용액을 증발 건고시키고 잔사를 물 50ml에 용해시킨다. 용액을 희수성 수산화나트륨으로 중화하고 클로로포름 50ml씩으로 4회 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고 회전증발기로 농축시킨다. 잔사를 뜨거운 이소프로필 알콜중의 푸마르산과 반응시킨다. 생성물 3.0g( 31.8%)을 모아 이소프로필알콜로 2회 재결정하여 융점 108 내지 110℃의 생성물을 수득한다.

원소분석 C₄₀H₅₆N₆O₁₇

계산치: C ; 53.81, H ; 6.32, N ; 9.41(%)

실측치: C ; 53.69, H ; 6.33, N ; 9.41(%)

[실시예 70]

2-[3-(디메틸아미노)프로필]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4 ]옥사제핀-5(4H)-티온 옥살레이트[1:2]

피리딘 125ml중의 2-[3-(디메틸아미노)-프로필]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 11.0g(0.042몰)의 용액에 오황화인 9.25 g(0.042몰)을 가한다. 혼합물을 교반하면서 3.5시간 동안 환류가열한다. 실온으로 냉각시킨후, 반응용액을 2몰 수산화칼륨 동용량에 가한다. 혼합물을 수회에 걸쳐 메틸렌클로라이드 800ml로 추출한다. 유기상을 희수산화 칼륨 100ml씩으로 3회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켜 여과하고 회전증발기(수흡인기, 70℃)를 사용하여 농축시킨다. 잔유오일을 90℃에서 2시간 동안 진공펌프를 사용하여 감압하에 둔 다음 냉각시켜 이소프로필 알콜중의 옥살산과 반응시킨다. 두개의 분획 4.5g과 3.1g을 수득하며, 이를 모아 이소프로필 알콜로 재결정 하여 융점 136 내지 138℃의 황색 결정 6.5g(34%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₈H₂₅N₃O₉S

계산치: C ; 47.05, H ; 5.42, N ; 9.16(%)

실측치: C ; 46.76, H ; 5.75, N ; 9.04(%)

[실시예 71]

7-클로로-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[ 3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-티온 푸마레이트[1:1] 1/2수화물, 1/2이소프로필 알콜레이트

디메틸아민 57용량%를 함유하는 메탄올성 용액 55ml에 7-클로로-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-티온 2.5 0g(0.009몰)을 가한다. 반응 용기를 밀봉하고 16시간 동안 방치한다. 박층 크로마토그라피로 반응이 약60%진행 되었음을 확인한다. 용액을 45℃로 서서히 가열한다(가열시간을 약5시간). 메탄올과 미반응 디메틸아민은 회전증발기(수흡인기,60℃)로 제거한다. 잔사를 클로로포름 100ml에 녹이고 용액을 물 40ml씩으로 2회 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하여 회전증발기로 농축한다. 잔사를 이소프로필 알콜중의 푸마르산과 반응시킨다. 생성된 결정 1.43g(36.5%)을 이소프로필알콜로 재결정하고 건조 피스톨(drying pistol)중에서 완전히 건조시켜 융점 98 내지 104℃의 생성물을 수득한다.

원소분석 : C₃₇H₅₄N₆O₁₂C1₂S₂

계산치 : C;48.84, H;5.98, N;9.23(%)

실측치 : C;48.82, H;5.80, N;9.37(%)

[실시예 72]

2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(메틸아미노)에틸]피리도-[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트[1:1]

에탄올중의 30% 모노메틸아민의 용액 90ml에 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f]-1,4-옥사제핀-5(4H)-온 염산염 11.0g(0.04몰)을 가한다. 용액을 2시간에 걸쳐 서서히 55℃로 가열하고 동일온도에서 밤새 정치시킨다.

모노에틸아민과 에탄올을 회전증발기(수흡인기,70℃)로 제거하고, 잔사를 클로로포름 100ml에 녹인다. 유기층을 희 수성 수산화나트륨(2×30ml)로 세척하여 무수 황산나트륨상에서 건조한 후 여과하고 회전증발기(70℃,수흡인기)로 농축한다. 조오일 9.0g을 이소프로필알콜중의 옥살산으로 처리한다. 융점이 148 내지 150℃인 결정 8.77g(67.8%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₄H₁₉N₃O₆

계산치 : C:51.69, H:5.89, N:12.92(%)

실측치 : C:51.88, H:5.97, N:12.96(%)

[실시예 73]

2-(2-아미노에틸)-2.3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온, 푸마레이드[1:1]

무수 에탄올 100ml중의 2,3-디하이드로-2-[1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)에틸]-4-메틸피리도[3,2-f]옥사제핀-5(4H)-온 17.0g(0.048몰)의 현탄액에 물중의 85% 히드라진 수화물 3.0g(0.051몰)을 가하고 혼합물을 교반하면서 환류가열한다. 15분 내에 반응 혼합물이 등명해진다. 40분후 프탈릴 히드라지드로 추정되는 많은 침전물이 형성된다. 무수 에탄올 100ml를 더 가하여 양호하에 혼합한다. 환류온도에서 2시간 후, 냉각한 혼합물에 여과한다. 여액을 회전증발기(수흡인기,80℃)상에서 농축하고, 잔사를 클로로포름 75ml에 녹인다. 유기층을 희 수성 수산화나트륨(2×3ml)으로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하여 여과한 후 여액을 회전증발기(수흡인지,75℃)로 농축한다. 잔사를 이소프로필 알콜중의 푸마르산으로 처리하고 융점이 196 내지 197℃인 연백색 결정 7.0g(43%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₁₉N₃O₆

계산치 : C:53.41, H:5.68, N:12.46(%)

실측치 : C:53.63, H:5.78, N:12.33(%)

[실시예 74]

2-(2-아미노에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-티온, 푸마레이드[2:1]

무수 에탄올 150ml중의 2-[2-(2,3-디하이드로-5(4H)-티옥소피리도[3,2-f][ 1,4]-옥사제핀-2-일)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)디온 12.15g(0.033몰)의 현탄액에 물중의 히드라진 수화물의 85%용액 2.08g(0.035몰)을 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류가열한다. 냉각한후, 고체 프탈릴 히드라지드를 여과하여 제거한다. 회전 증발기(85℃, 수흡인기)로 에탄올을 제거하고, 잔사를 클로로포름 180ml와 희 수성 수산화나트륨 50ml사이에 분배시킨다. 유기층을 희 수성 수산화나트륨(3×30ml)으로 추가로 세척하여 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한후 회전증발기(수흡인기, 70℃)로 농축한다. 조 오일을 이소프로필알콜중의 푸마르산으로 처리하여 융점이 208 내지 209℃인 담황색 결정 6.70g(68.7%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₃H₁₇N₃O₃S

계산치 : C;52.87, H;5.80, N;14.23(%)

실측치 : C;52.72, H;5.81, N;14.16(%)

[실시예 75]

2,3-디하이드로-4-메틸-2[2-(1-메틸에틸)아미노]에틸]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온,푸마레이트[1:2]

무수 메탄올 50ml중의 2-(2-아미노에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 -5(4H)-온 2.52g(0.011몰)의 용액에 pH가 6에 달할때까지 메탄올성 염화수소를 가한다. 이 용액에 아세톤 3.29g(0.057몰),나트륨 사이노보로하이드라이드 1.79g(0.029몰) 및 3A 분자체 5g을 가한다. pH를 검사하고 메탄올성 염화수소로 pH가 7 내지 8이 되도록 조정하여 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 여과하고 회전증발기(70℃, 수흡인기)로 농축한다. 잔사를 클로로포름 100ml에 녹이고, 희 수성 수산화나트륨으로 세척한후 무수 황산 나트륨상에서 건조하고 여과하여 회전증발기(수흡인기,70℃)로 농축한다. 잔사를 이소프로필 알콜중의 푸마르산으로 처리하여 융점이 152 내지 153℃인 백색결정 1.58g(29%)을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₂₉N₃O₁₀

계산치 : C;53.33, H;5.89, N;8.48(%)

실측치 : C;53.43, H;5.94, N;8.54(%)

실시예 76

2-[2-[비스(페닐메틸)아미노]에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4 ]옥사제핀-5(4H)-티온,푸마레이트[1:1]

무수 메탄올 약 25ml중의 2-(2-아미노에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도 [3 ,2-e][1,4]옥사제핀-5(4H)티온 3.16g(0.013몰)의 용액에 메탄올성 염화수소를 가하여 pH5 내지 6℃으로 만들고, 계속해서 3A분자체 약 2 내지 3g, 벤즈알데히드 6.89 g(0.065g) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 2.04g(0.0325몰)을 가한다. 메탄올성 염화수소를 사용하여 다시 pH를 7로 조정한다. 실온에서 6시간 교반한 후에 TLC(용출제 : 메탄올중의 6% 트리에틸아민)로 아주 소량의 출발물질과 함께 모노알킬화 생성물의 존재를 확인한다. 다음에는 반응혼합물에 벤즈알데히드 1.0g(0.009몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응혼합물을 여과하고 회전증발기(70℃,수흡인기)로 농축한다. 잔사를 클로로포름 100ml중에 녹이고, 희 수성 수산화나트륨 2×30ml로 세척한다. 클로로포름을 회전증발기(70℃,수흡인기)로 제거한다. 잔사를 희 염산 100ml에 용해시키고, 계속해서 에틸 아세테이트 2×30ml로 세척한 다음 희 수성 수산화 나트륨으로 염기성으로 만들고 클로로포름 4×30ml로 추출한다. 클로로포름을 무수 황산 나트륨상에서 건조하고 여과하여 회전증발기(70℃,수흡인기)상에서 농축한다. TLC(6%,트리에틸아민/94메탄올) 및 NMR로 잔사가 모노-또는 디-알킬화 생성물임을 확인한다. 무수 메탄올 30ml중에 용해시킨 조물질 3.0g의 용액에 메탄올성 염화수소를 가하여 pH 4 내지 5로 만들고, 벤즈알데히드 10.0g( 10.094몰) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 2.00g(0.0319몰)을 가한다. pH를 중성으로 만든다. 반응혼합물에 3A 분자체 약 1g을 가한다. 반응혼합물을 실온에서 6일간 교반한다.

여과한후 메탄올을 회전증발기(70℃,수흡인기)로 제거한다. 잔사를 클로로포름 약 100ml에 용해하고 희수성 수산화 나트륨 2×50ml로 세척한다. 클로로포름을 회전증발기(70℃,수흡인기)로 제거하고 잔사를 희 수성 염산 100ml에 용해시킨다. 수층을 에틸 아세테이트 2×50ml로 세척한다.(에틸 아세테이트는 희 염산 2×30ml로 추출하고 모든 산층을 합한다 : 생성물이 에틸 아세테이트중에서 다소 용성임을 나타내기 때문). 염산층을 농 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들고 클로로포름 2×50ml로 추출한다. 클로로포름층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하여 회전증발기(70℃,수흡인기)로 농축한다. 수득한 조 생성물 3.0g을 뜨거운 이소프로필알콜에 용해시키고 푸마르산으로 처리한다. 118℃에서 약간 수축이 일어나는 융점 123 내지 126℃의 결정 1.40g(20.2%)을 수득한다.

원소분석 : C₂₉H₃₁N₃O₅S

계산치 : C;65.27, H;5.86, N;7.87(%)

실측치 : C;65.11, H;5.87, N;8.05(%)

[실시예 77]

2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트[1:2]일수화물

무수 에탄올 80ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f]1,4-옥사제핀-5(4H)-온 10.45g(0.043몰)의 용액에 N-메틸 피페라진 10.84g ( 0.1084몰)을 가하고 생성된 용액을 4시간 환류 가열한다. 이때 질량 스펙트럼에 의하여 출발물질 약 25%가 존재하기 때문에, N-메틸 피페라진 5.0g(0.05몰)을 더 가하고 2시간 환류를 계속한다. 에탄올을 회전증발기(70℃,수흡인기)로 제거하고, 잔사를 물 150ml로 희석한다. 물을 클로로포름 4×50ml로 추출하고 유기층을 물 2×50ml로 세척한다음 여과하고 회전증발기(70℃,수흡인기)로 농축한다. 잔사를 3.5시간 동안 농축한다(진공 펌프/95 내지 100℃). 잔사를 이소프로필 알콜중의 푸마르 산으로 처리하면 융점이 162 내지 167℃인 연백색 결정 8.45g(35.4%)이 수득된다.

원소분석 : C₂₄H₃₄N₄O₁₁

계산치 : C;51.98, H;6.17, N;10.10(%)

실측치 : C;52.03, H;6.00, N;10.17(%)

[실시예 78]

2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-티온 푸마레이트[1:2]1/2수화물

무수 에탄올 80ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f]-1,4-옥사제핀-5-(4H)-티온 8.0g(0.031몰)에 N-메틸 피페라진 9.30g(0.093몰)을 가한다. 혼합물을 2시간 환류가열하고, N-메틸 피페라진 5.0g(0.05몰)을 더 가한다. 5시간 동안 환류를 더 계속한다.

에탄올을 회전증발기(90℃,수흡인기)로 제거한다. 잔유 N-메틸 피페라진을 90℃에서 진공 펌프로 2시간 동안 제거한다. 잔사를 클로로포름 150ml에 녹이고 물 2x50ml로 세척한다. 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 회전증발기(90℃,수흡인기)로 농축한다. 잔사를 진공펌프로 90℃에서 더 농축한다. 조 물질 10.0g을 이소프로필 알콜중의 푸마르산으로 처리하여 융점이 184 내지 185℃인 연황색 결정 10.0g(57.4%)을 수득한다.

원소분석 : C₂₄H₃₃N₄O₉₅S

계산치 : C;51.32, H;5.92, N;9.98(%)

실측치 : C;51.56, H;5.89, N;9.86(%)

[실시예 79]

2-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 2염산염 1/2수화물

2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f]-1,4-옥사제핀-5-(4H )-온 염산염 10g(0.036몰)을 희 수산화나트륨과 클로로포름 사이에 분배시킨다. 클로로포름을 황산 나트륨상에서 건조시키고 회전증발기상에서 농축한다. 잔사를 에탄올 50ml에 용해시키고, 4-[비스(4-플루오로페닐)-메틸]피페리딘 10.3g(0.036몰)을 가한다. 용액을 18시간 동안 환류가열하고 회전증발기에 농축한다. 잔사를 희 수산화나트륨과 클로로포름 사이에 분배시킨다. 클로로포름을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축한다. 잔사를 워터즈(Waters) 500 HPIC(실리카/92% 에틸아세테이트 -8% 트리에틸아민)상에서 크로마토그라피한다. 목적생성물을 농축한후 잔사를 이소프로필알콜에 용해시키고 에테르성 염화수소로 처리한다. 융점 160 내지 180℃의 결정 3g(14%)을 수득한다.

원소분석 : C₅₈H₆₈N₆O₅CL₄F₄

계산치 : C;60.73, H;5.98, N;7.33(%)

실측치 : C;60.60, H;6.04, N;7.12(%)

[실시예 80]

2-[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트[1:1]

에틸렌디아민 50ml중의 2,3,4,5-테트라하이드로-4-메틸-5-옥소피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-2-프로판니트릴 10g(0.043몰)의 냉(수욕)용액에 황화수소 가스를 10분간 통해준다. 반응 플라스크를 완전히 밀봉하고 실온에서 5일간 정치시킨다. 반응용액(부분적으로 고화됨)을 희 수산화 나트륨 100ml로 희석하고 클로로포름 5×30ml로 추출한다. 유기추출물을 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하여 회전증발기(70℃,수흡인기)로 농축한다. 전체 잔사를 에틸렌디아민 50ml에 용해시키고 수욕중에서 냉가가하면서 10분간 황화수소로 포화시킨다. 플라스크를 완전히 막고 실온에서 5일간 정치시킨다. 반응 플라스크의 내용물을 2N 수성 수산화칼륨 200ml로 희석하고 클로로포름 125ml씩으로 3회 추출한다. 유기추출물을 2N 수성 수산화칼륨 3×50ml로 세척하고 희 수성 염산 50ml씩으로 3회 추출한다. 산추출물을 농 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고 클로로포름 3×40ml로 추출한다. 유기추출물을 황산나트륨상에서 건조하고 여과하여 회전 증발기로 농축한다. 시럽상 잔사를 이소프로필알콜중의 옥살산으로 처리하여 백색 결정 3.5g(22%)을 수득한다. 이소프로필 알콜로 1회 재결정하여 융점 198℃(분해)의 분석용 샘플을 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₂₁N₄O₆

계산치 : C;52.74, H;5.53, N;15.38(%)

실측치 : C;52.76, H;5.58, N;15.51(%)

[실시예 81]

2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(메틸페닐아미노)에틸]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-티온

톨루엔 100ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4 메틸피리도[3,2-f][1.4]옥사제핀-5(4H)-티온의 현탁액에 N-메틸아닐린 11.49g(0.11몰)을 가하고, 혼합물을 2일간 교반하면서 환류가열한다(대략 6시간후, N-메틸아닐린 23.0g(0.22몰)을 더 가한다). 회전증발기(90℃, 수흡인기)로 톨루엔을 제거한다. N-메틸아닐린도 또한 회전 증발기(90℃, 진공펌프)로 제거한다. 잔사를 클로로포름 100ml에 녹이고 희 수성 수산화나트륨 3×30ml로 세척한다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하여 회전증발기(80℃, 수흡인기)로 농축한다. 90℃에서 수시간 동안 진공펌프로 N-메틸아닐린을 더 제거한다. 잔사에 에틸 아세테이트 150ml를 가하면, 생성물이 석출된다. 그러나, 용액중에는 더 많이 남아있으므로, 60% 헥산/40% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 칼럼상에서 제조용 HPLC를 수행한다. 생성물을 함유하는 플라스크를 농축한후 씨딩하여 결정화한다. 크로마토그라피한 생성물을 에틸 아세테이트/이소프로필 알콜로 재결정하여 융점 164 내지 165℃의 생성물 1.1g이 수득된다. 조 생성물을 재결정하여 2g을 더 모은다(융점 : 163 내지 164℃). 총수율은 3.1g(26%)이다.

원소분석 : C₁₈H₂₁N₃OS

계산치 : C;66.03, H;6.46, N;12.83(%)

실측치 : C;65.72, H;6.51, N;13.31(%)

[실시예 82]

2-(3-아미노프로필)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-티온 푸마레이트[1:1]

2-(3-아미노프로필)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H )-온 15.0g(0.064몰)의 샘플을 메틸렌 클로라이드 50ml에 용해시키고, 디-3급 부틸 디카보네이트 15.24g(0.07몰)을 가한다. 용액을 실온에서 30분간 교반한다. 보호된 아민을 에틸 아세테이트를 용출제로하여 실리카겔 칼럼 상에서 HPLC로 정제한다. 보호된 아민 약 15g(0.045몰, 70.3%)을 오일로 모은다. 무수 톨루엔중의 이 오일 13.5g(0.04몰)의 용액에 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드 8.16g(0.02몰)을 가한다. 반응혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열한다. 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드 추가량 (2.0g, 0.005몰)을 가하고, 1시간동안 가열을 계속한다. 2,4-비스(4-메톡시페 닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드 (4.0g(0.01몰)을 더 가하고 5시간동안 가열을 계속한다. 냉각하고 톨루엔을 경사제거한후 희 수성 수산화 나트륨 5×30ml로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 다음 회전 증발기로 농축한다. 잔사에 이소프로필알콜을 가하면 불순물(소비된 라웨슨 시약으로 추정됨)이 침전된다. 이소프로필 알콜을 회전증발기로 제거하고 잔사를 용출제로 1% 메탄올/99% 클로로포름을 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 HPLC로 정제한다. 대략 6g(0.017몰, 42.6%)의 물질을 모아 트리플루오로아세트산/아니졸/메티렌 클로라이드, 40/10/50, V/V/V의 용액 100ml로 30분 처리한다. 혼합 용매를 회전증발기(70℃, 수흡인기)로 제거하고, 잔사를 메틸렌클로라이드 150ml에 녹인다. 이 층을 희 수성 수산화나트륨 3×40ml로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조하여 여과하고 회전증발기로 농축한다. 잔사를 이소프로필 알콜중의 푸마르산으로 처리하여 염 4.0g(0.011몰, 64%)을 수득한 다음, 이소프로필 알콜로 재 결정시켜 융점이 164 내지 166℃인 분석용 샘플을 얻는다.

원소분석 : C₆H₂₁N₂O₅

계산치 : C;52.30, H;5.76, N;11.43(%)

실측치 : C;52.43, H;5.83, N;11.51(%)

[실시예 83]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H )-티온 2염산염 일수화물

피리딘 50ml중의 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로피리도[3,2-f]-1,4-옥사제핀-5(4H)- 온 5g(0.021몰)에 오황화인 5.1g(0.046몰)을 가한다. 발열반응이 일어난다. 온도가 떨어지면, 혼합물을 3.5시간동안 70℃로 가열하고 냉각시킨다. 혼합물을 얼음을 가하여 냉각하면서 희 수산화나트륨과 클로로포름사이에 분배시킨다. 수층을 클로로포름으로 3회이상 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 무수 황산나트륨상에서 건조하고 농축한다. 잔사를 에탄올 40ml에 용해시키고 에테르성 염화 수소로 산성화한다. 생성된 결정을 95%에탄올로 재결정하여 융점 172 내지 175℃의 생성물 1.4g(19%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₂H₂₁N₃SO₂Cl₂

계산치 : C;42.10, H;6.18, N;12.28(%)

실측치 : C;42.66, H;5.74, N;12.34(%)

[실시예 84]

2-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]에틸]2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-티온 옥살레이트 수화물[1:1:1]

에탄올 100ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1, 4]-옥사제핀-5(4H)-티온 4g(0.016몰) 및 4-[비스(4-플루오로페닐)-메틸]피페리딘 4.5g(0.016몰)의 용액을 48시간 환류한다. K₂CO₃1g을 가하고, 혼합물을 144시간 환류온도에서 교반한다. 혼합물을 농축하고 잔사를 클로로포름과 희 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 클로로포름을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 및 무수 에탄올 용출제를 사용하여 워터즈

500 HPLC상에서 크로마토그라피한다. 질량 507의 물질을 모아 농축한다. 잔사 6g을 에탄올중의 옥살산 1.2g과 반응시킨다.

수율: 5g

융점: 125 내지 138℃

원소분석 C₃₁H₃₅N₃O₆SF₂

계산치 : C;60.47, H;5.72, N;6.82(%)

실측치 : C;60.62, H;5.60, N;6.68(%)

[실시예 85]

2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5[4H]-티온

디메틸포름아미드 20ml중의 수소화나트륨 2.16g(0.054몰)의 현탁액에 디메틸포름아미드 10ml중의 피라졸 2.92g(0.043몰)의 용액을 적가한다. 이때 수소가스가 방출되면서 약간 발열된다. 생성된 용액을 디메틸포름아미드 30ml중의 2-(2-클로로-에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f]-1,4-옥사제핀-5[4H]-티온 10.0g(0.039몰)의 용액에 적가한다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반한다.

용매 디메틸포름아미드를 회전증발기(90℃, 30㎜)로 제거한다. 잔사를 클로로포름 200ml에 녹이고, 물 2×50ml로 세척한 다음 이어서 희 수성 수산화나트륨 50ml로 세척한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하여 회전증발기(70℃, 30㎜)로 농축한다. 잔사에 이소프로필알콜을 가하고 냉각하여 결정화한다. 조 결정(4.5g)을 이소프로필 알콜로 재결정하여 융점 119내지 121℃의 황색결정 3.45g(31%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₄H₁₆N₄OS

계산치 : C;58.31, H;5.59, N;19.43(%)

실측치 : C;58.01, H;5.59, N;19.37(%)

[실시예 86]

2-[2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4] -옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트[1:1]

2-(2-클로로-1-메틸에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f]-1,4-옥사제핀-5(4H)-온 4.5g(0.018몰)에 메탄올 20ml 및 디메틸아민 40ml를 가한다. 반응 플라스크를 완전히 밀봉하고 실온에서 72시간 정치한다. 냉각한후 플라스크를 개봉하여 메탄올과 디메틸아민을 증발시킨다. 메탄올 15ml와 디메틸아민 40ml를 더 가하고 플라스크를 완전히 밀봉하여 실온에서 7일간 정치시킨다. 메탄올과 디메틸아민을 증발시키고 잔사를 클로로포름 100ml에 녹인다. 클로로포름층을 희 수산화나트륨 2×50ml 및 물 50ml로 세척하여 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한후 회전증발기로 농축한다. 조 물질을 모으고 이소프로필알콜중의 옥살산으로 처리하여 융점 204 내지 205℃의 백색 결정 3.5g(55%)을 수득한다.

원소분석 C₁₆H₂₃N₃O₆

계산치 : C;54.38, H;6.56, N;11.89(%)

실측치 : C;54.32, H;6.61, N;11.86(%)

[실시예 87]

2,3-디하이드로-2-[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)에틸]-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-티온 옥살레이트[2:3]

에틸렌 디아민 30ml중의 2,3,4,5-테트라하이드로-4-메틸-5-티옥소피리도 [3,2-f][1,4]-옥사제핀-2-프로판니트릴의 현탁액에 수욕중에서 냉각시키면서 15분간 황화 수소가스를 통해준다. 플라스크를 밀봉하고 실온에서 5일간 교반한다. 질량 스펙트럼 결과 출발물질이 많이 존재하는 것으로 나타났다. 메틸렌 디아민 15ml를 더 가하고, 혼합물을 다시 황화 수소로 포화시킨다. 플라스크를 다시 밀봉하여 8일간 정치시킨다. 반응 혼합물을 희 수성 수산화나트륨 100ml로 희석하고 클로로포름 3×60ml로 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 물 50ml로 세척한다. 분액깔대기에서 약간의 결정화가 일어나지만, 완전히 결정화되지 않는다. 유기층을 회전증발기로 농축하고 잔사를 이소프로필 알코올중의 옥살산으로 처리한다. 조 결정 7.0g(55%)을 메탄올/에탄올로 재결정하여 융점이 198 내지 200℃인 분석용 샘플을 수득한다.

원소분석 C₁₇H₂₁N₄O₇S

계산치 : C;47.99, H;4.97, N;13.16(%)

실측치 : C;47.63, H;5.09, N;13.04(%)

[실시예 88]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-2,4-디메틸피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 2염산염

메탄올 15ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-2,4-디메틸피리도[3,2-f]-1,4-옥사제핀-5(4H)-온 염산염 4.5g(0.015몰)에 디메틸아민 40ml를 가한다. 플라스크를 완전히 밀봉하여 실온에서 8일간 정치시킨다. 메탄올과 디메틸아민을 회전증발기(70℃, 30㎜)로 제거하고 잔사를 클로로포름 150ml에 녹인 다음 희 수성 수산화나트륨 2×50ml로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하여 여과하고 회전증발기(70℃, 30㎜)로 농축한다. 시럽상 잔사를 이소프로필 알콜중의 염화 수소로 처리하여 융점 188 내지 190℃의 백색결정 3.5g(67%)를 수득한다.

원소분석 C₁₄H₂₃N₃O₂Cl₂

계산치 : C;50.01, H;6.89, N;12.50(%)

실측치 : C;50.00, H;6.98, N;12.49(%)

[실시예 89]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-2,4-디메틸피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-티온일염산염

빙욕중에서 냉각시킨, 메탄올 20ml중의 2-(2-클로로메틸)-2,3-디하이드로-2,4-디메틸피리도[3,2-f]-1,4-옥사제핀5(4H)-티온 4.5g(0.017몰)의 용액에 디메틸 아민 40ml를 가한다. 플라스크를 완전히 밀봉하고 실온에서 10일간 정치시킨다. 디메틸아민과 메탄올을 회전증발기(60℃, 30㎜)로 제거한다. 잔사를 클로로포름 150ml에 녹이고, 희 수산화나트륨 3×50ml로 세척한후 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하여 회전증발기(70℃, 30㎜)로 농축한다. 조 오일을 이소프로필 알콜에 용해시키고 에테르성 염화 수소로 처리하여 융점 255℃(분해)의 황색 결정 4.0g(76%)을 수득한다.

원소분석 C₁₄H₂₂N₃OS Cl

계산치 : C;53.23, H;7.02, N;13.30(%)

실측치 : C;53.21, H;7.15, N;13.19(%)

[실시예 90(반응도식 Ⅶ참조)]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸[1,4]-옥사제피노[6,7-c]퀴놀린-5(4H)-온 옥살레이트[1:1]

테트라하이드로푸란 150ml중의 KH 19.4g(오일중 35%, 0.172몰)의 현탁액에 1-디메틸아미노-4-메틸아미노-2-부탄올 12.4g(0.086몰)을 신속히 적가한다. 10분후, 3-카복시에틸-4-클로로퀴놀린 20g(0.086몰)을 분말 적하깔때기로 30분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다.

물 대략 50ml를 가하여 반응을 정지시키고, 혼합물을 이소프로필 에테르와 물 사이에 분배시킨다. 수층을 이소프로필 에테르 70ml씩으로 2회 추출한다. 수층을 클로로포름으로 15시간동안 연속적으로 추출한다. 클로로포름층을 모아 여과하고 회전증발기(80℃, 30㎜)로 농축한다. 조 물질(18g)을 고정상으로 실리카겔을 사용하고 용출제로 3% 트리에틸아민/에탄올을 사용하여 HPLC로 정제한다. 상당히 순수한 표제 화합물의 유리 염기 약 4g(15.6%)을 모은다. 유리 염기의 샘플 1.5g을 에탄올 10ml중의 옥살산 0.5g과 반응시킨다. 융점 214 내지 218℃의 결정 2g을 수득한다.

원소분석 : C₁₉H₂₃N₃O₆

계산치 : C;58.60, H;5.95, N;10.79(%)

실측치 : C;58.46, H;6.10, N;10.75(%)

[실시예 91]

2-[2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-티온 옥살레이트[1:1]

빙욕에서 냉각한 메탄올 20ml중의 2-(2-클로로-1-메틸에틸)-2,3-디하이드로 -4-메틸피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-티온 염산염 4.0g(0.013몰)을 현탁액에 , 0℃에서 미리 수집한 디메틸아민 35ml를 가한다. 반응 플라스크를 완전히 밀봉하고, 실온에서 10일간 정치시킨다. 용매를 회전증발기(80℃, 수흡인기)로 제거하고 잔사를 클로로포름 150ml에 녹이고 유기층을 희 수성 수산화나트륨 2×50ml로 세척하여 무수 황산 나트륨상에서 건조하고 여과한후 회전증발기로 농축한다. 조 잔사를 이소프로필 알콜중의 옥살산으로 처리하여 실온에서 밤새 정치시키면 융점 211 내지 213℃의 황색 결정 3.1g(65%)이 수득된다.

원소분석 : C₁₆H₂₃O₅N₃S

계산치 : C;52.02, H;6.18, N;11.37(%)

실측치 : C;51.79, H;6.34, N;11.24(%)

[실시예 92]

2-[2-(디메틸아미노)프로필]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 2염산염

스테인레스 강철 봄브내에 요드화나트륨 1.0g, 2-(2-클로로프로필)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 5.0g(0.017몰) 및 디메틸아민 40ml를 놓는다. 봄브를 완전히 밀봉하고 60℃ 오븐에 넣은 다음 7일간 연속적으로 회전시킨다. 봄브를 실온에서 수일간 정치시킨다. 잔사를 동일한 규모의 사전에 수행한 잔사와 합하여 실리카 및 에탄올과 3% 트리에틸아민/에탄올 용출제를 사용한 칼럼크로마토그라피를 통해 분리한다. 목적생성물을 함유하는 분획을 합하여 회전증발기(80℃, 30㎜)로 농축한다. 잔사를 클로로포름 150ml에 녹이고 희 수산화나트륨 2×50ml로 세척한다. 클로로포름을 회전증발기(70℃, 30㎜)로 제거하고 잔사를 에테르성 염화수소로 처리한후 이소프로필 알코올중의 염화수소로 처리한다. 융점 173 내지 176℃의 백색 결정 3g(28%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₄H₂₃N₂O₂Cl₂

계산치 : C;50.01, H;6.89, N;12.50(%)

실측치 : C;50.40, H;7.04, N;12.36(%)

[실시예 93]

2-프로판올과 혼합된 2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(2-메틸-1-피롤리디닐)에틸]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-티온 푸마레이트[1:1:1]

무수 에탄올 25ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도 [3,2-f]-1,4-옥사제핀-5(4H)-티온 5.0g(0.019몰)의 현탁액에 2-메틸피롤리딘 3.5g(0.04몰)을 가한다. 혼합물을 6.5시간동안 환류하에 가열하고 실온에서 밤새 정치시킨다. 질량분광분석 및 TLC로 출발물질의 존재여부를 확인한다. 탄산칼륨 약 5g을 가하여 24시간동안 계속해서 환류 가열한다. 회전증발(70℃, 30㎜)시켜 에탄올을 제거한다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 100ml에 녹이고 묽은 수성 수산화나트륨 50ml씩으로 2회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 회전증발(70℃, 30㎜)시켜 농축시킨다. 잔유하는 시럽상 물질을 이소프로필 알콜에 용해시키고 푸마르산으로 처리하여 조결정 4.5g(0.01몰, 49.2%)을 수득한다. 이소프로필알콜로 2회 재결정하여 융점 92 내지 95℃인 황색 결정 1.5g(16.4%)을 수득한다.

원소분석 : C₂₃H₃₅N₃O₆S

계산치 : C;57.36, H;7.33, N;8.72(%)

실측치 : C;57.12, H;7.30, N;8.70(%)

[실시예 94]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸-9-(트리플루오로메틸)-[1, 4]옥사제피노[6,7-c]퀴놀린-5(4H)-온 푸마레이트[1:1]

얼음/메탄올 욕상에서 수집한 디메틸아민 5ml에 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-9-(트리플루오로-메틸)-1,4-옥사제피노[6,7-c]-퀴놀린-5(4H)-온 염산염 2.2g(0.005몰)을 가한다. 플라스크를 기밀하게 밀봉하고 6일동안 실온에서 정치시킨다. 0℃로 냉각시킨후, 플라스크를 개봉하여 용매를 실온에서 밤새 증발시킨다. 잔사를 클로로포름 100ml에 녹여 묽은 수산화나트륨 30ml씩으로 3회 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨후 회전증발기(70℃, 30㎜)시켜 농축시킨다. 잔유하는 오일상 물질을 이소프로필 알콜중의 푸마르산으로 처리하고 건조시켜 융점 204 내지 205℃인 백색 결정 2.2g(81%)을 수득한다.

원소분석 C₂₂H₂₄N₃O₆F₃

계산치 : C;54.66, H;5.00, N;8.69(%)

실측치 : C;54.74, H;5.12, N;8.55(%)

[실시예 95]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸[1,4]옥사제피노-[6,7-b]퀴놀린-5(4H)-온 푸마레이트 수화물[1:1:0.5]

빙수욕중에서 약 0℃로 냉각된 디메틸아민 40ml에 메탄올 25ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-옥사제피노[6,7-b]퀴놀린-5(4H)-온3.85g(0.013몰)을 가한다. 반응 플라스크를 기밀하게 밀봉하고 5일동안 실온에서 정치시킨다. 냉각시킨후, 반응 플라스크를 개봉하여 용매를 공기류중에서 증발시킨다. 잔사를 클로로포름 100ml에 녹이고 묽은 수성 수산화나트륨 50ml씩으로 2회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 후, 회전증발기(70℃, 30㎜)시켜 농축한다. 잔유하는 오일상 물질을 이소프로필 알콜중의 푸마르산으로 처리하여 융점 125 내지 130℃의 백색 결정 3.7g(67%)을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₂₆N₃O_6.5

계산치 : C;59.43, H;6.17, N;9.90(%)

실측치 : C;59.59, H;6.36, N;9.60(%)

[실시예 96]

이소프로판올 수화물과 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸 [1 ,4]옥사제피노[6,7-b]퀴놀린-5(4H)-티온 푸마레이트와의 혼합물[1:1:0.5:0.5]

디메틸아민 45ml에 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-옥사제피노 [6,7-b]퀴놀린-5(4H)-티온 0.95g(0.003몰)을 가한다.반응 플라스크를 기밀하게 밀봉하여 6일동안 실온에서 정치시킨다. 0℃로 냉각한후, 플라스크를 개봉하여 용매를 실온에서 증발시킨다. 잔사를 클로로포름 50ml에 녹이고 묽은 수성 수산화나트륨 30ml씩으로 3회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한후, 회전증발시켜 농축하여 시럽상 물질 0.94g(99%)을 수득한다. 생성된 물질을 선행 실험^＊으로부터 수득한 동일 생성물 1.0g과 합하여 이소프로필 알콜중의 푸마르산으로 처리하여 융점 123 내지 126℃인 황색 결정1.5g을 수득한다.

^＊선행 실험은 염산염을 수집하는 것을 제외하고는 상기와 동일한 방법으로 수행한다. 그러나, 염산염은 82.5℃에서 건조 피스톨(drying pistol)로 건조시키면 부분적으로 분해된다. 상기 생성물은 건조시키는 도중에 아세톤의 비점(56 내지 57℃)이상으로 가열되지 않도록 주의하여야 한다.

원소분석 C_22.5H₃₀N₃O₆S

계산치 : C ; 57.43, H ; 6.43, N ; 8.92(%)

실측치 : C ; 57.60, H ; 6.21, N ; 9.02(%)

[실시예 97]

2-프로판올과 4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-[2-(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디닐)-에틸]-1-메틸-5H-1,4-벤즈디아제핀-5-온 푸마레이트와의 혼합물[1:1:1 ]

n-부탄올 100ml중의 2-(2-클로로에틸)-4-에틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1,4-벤조디아제핀-5-온 13.4g(0.05몰), 4-하이드록시-4-페닐피페리딘 8.85g (0.05몰) 및 탄산칼륨 14g(0.1몰)의 혼합물을 18시간동안 환류시킨후 여과한다. 여액을 농축하여 잔사를 클로로포름과 묽은 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 4.5×45㎝ 플로리실( Florisil

) 칼럼 상에서 클로로포름 100% 내지 84% 구배의 클로로포름-메탄올 혼합물로 용출시켜 크로마토그라피한다. 순수 생성물을 함유하는 분획(플로리실상에서 95% 클로로포름-5% 메탄올을 사용하여 TLC 하여 확인)을 합하여 농축시킨다. 잔사를 250℃, 0.02㎜Hg에서 분자증류시킨다. 이소프로필 알콜중에서 푸마레이트염을 제조하여 이소프로필 알콜-물로 재결정화시킨다.

수율 5.8g(20%) ; 융점 128 내지 139℃.

원소분석 C₃₂H₄₅N₃O₇

계산치 : C ; 65.85, H ; 7.77, N ; 7.20(%)

실측치 : C ; 64.85, H ; 7.49, N ; 7.06(%)

[실시예 98]

4-에틸-1-메틸-2-(2-모르폴리노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1, 4-벤조디아제핀-5-온

모르폴린 70ml중의 2-(2-클로로에틸)-4-에틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1,4-벤조디아제핀-5-온 30g(0.112몰)의 용액을 3시간동안 환류시킨후, 회전증발기상에서 농축시키고 잔사를 클로로포름과 묽은 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 클로로포름을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 회전증발기상에서 건조시킨다. 잔사를 소량의 에탄올을 함유하는 이소프로필 에테르로부터 2회 결정화시킨다(융점 128 내지 148℃). 톨루엔으로부터 재결정화하여 융점 128 내지 148℃의 생성물 19.5g(61%)을 수득한다.

원소분석 C₁₈H₂₇N₃O₂

계산치 : C ; 68.11, H ; 8.57, N ; 13.24(%)

실측치 : C ; 68.29, H ; 8.57, N ; 13.26(%)

[실시예 99]

1,2,3,4-테트라하이드로-1-메틸-2-[(디메틸아미노) 에틸]-4-(1-메틸에틸)-5H-1,4-벤조디아제핀-5-온

2-클로로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1-메틸-4-(1-메틸에틸)-5H-1, 4-벤조디아제핀-5-온 5.0g(0.20몰),디메틸아민 15.0g(0.45몰) 및 메탄올 200ml의 혼합물을 강철 봄브내에 넣고 100℃에서 15시간동안 가열 및 교반한다. 진공중에서 농축시킨후, 잔사를 묽은 수산화나트륨 용액과 클로로포름사이에 분배시킨다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하여 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 이소프로필 에테르중에서 결정화시키고 이소프로필 에테르로부터 2회 재결정화시켜 융점 93 내지 95℃의 생성물 29.0g(68%)을 수득한다.

원소분석 C₁₆H₂₅N₃O

계산치 : C ; 69.78, H ; 9.15, N ; 15.26(%)

실측치 : C ; 69.81, H ; 9.01, N ; 15.33(%)

[실시예 100]

2-(2-디메틸아미노에틸)-4-에틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H -1,4-벤조디아제핀-5-온

에탄올 300ml중의 2-(2-클로로에틸)-4-에틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1,4-벤조디아제핀-5-온 30g(0.112몰)과 디메틸아민 10g(0.224몰)의 용액을 125℃에서 8시간동안 가열하고 농축시킨다. 잔사를 클로로포름과 묽은 수산화나트륨 사이에 분배시키고, 클로로포름층을 무수황산나트륨상에서 건조시킨후, 농축 및 증류시켜 비점 175 내지 178°/0.1㎜의 생성물20.5g(66.5%)을 수득한다.

원소분석 C₁₆H₂₅N₃O

계산치 : C ; 69.78, H ; 9.15, N ; 15.25(%)

실측치 : C ; 69.60, H ; 9.17, N ; 15.20(%)

[실시예 101]

이소프로필 알콜과 2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(1-피페리디닐)에틸]피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-티온 푸마레이트 수화물의 혼합물[1:1:0.5:0.5 ]

무수 에탄올 75ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도 [3,2-f]1,4-옥사제핀-5(4H)-티온 5.0g(0.019몰)의 현탁액에 피리딘 10ml를 가하고 혼합물을 50℃로 4일간 가열한다. 에탄올을 회전증발기(70℃, 30㎜Hg)시켜 제거하고 피페리딘을 회전증발(80℃, 5㎜Hg)시켜 제거한후, 톨루엔 100씩과 함께 2회 공비시킨다. 시럽상 잔사를 이소프로필 알콜 200ml에 녹이고 푸마르산과 함께 가열하여 융점 133 내지 140℃의 황색 결정 5.2g(57%)을 수득한다.

원소분석 C_21.5H₃₂N₃O₆S

계산치 : C ; 56.07, H ; 7.00, N ; 9.12(%)

실측치 : C ; 55.90, H ; 6.86, N ; 9.17(%)

[실시예 102]

6-클로로-2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-메틸피리도[4,3-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트[1:0.5]

-10℃에서 새로 수집한 디메틸아민 40ml에 6-클로로-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[4,3-f]-1,4-옥사제핀-5(4H)-온 4.0g(0.015몰)을 가한다. 반응 플라스크를 기밀하게 밀봉하고 실온에서 5일동안 정치시킨다. -10℃로 냉각시킨후, 플라스크를 개방하여 디메틸아민을 밤새 증발시킨다. 잔사를 클로로포름 100ml에 녹이고 묽은 수산화나트륨 30ml씩으로 2회 세척하여 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한후, 회전증발(70℃, 30㎜g)시켜 농축한다. 잔사를 이소프로필 알콜중의 푸마르산으로 처리하고 결정화시켜 황색결정 3.8g(76.7%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₂₀N₃O₄Cl

계산치 : C ; 52.70, H ; 5.90, N ; 12.29(%)

실측치 : C ; 52.67, H ; 5.96, N ; 12.01(%)

[실시예 103]

2,3-디하이드로-4-메틸-6-디메틸아미노-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-메틸피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트[1:1.5]

스테인레스강철 봄브중의 새로 수집한 디메틸아민 100ml에 6-클로로-2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[4,3-f]-1,4-옥사제핀-5(4H)-온 4.5g(0.016몰)을 가한다. 봄브를 기밀하게 밀봉하고 100℃에서 18시간동안 오븐내에 넣는다. 냉각시킨후, 봄브를 개봉하여 디메틸아민을 실온에서 증발시킨다. 잔사를 클로로포름 150ml에 녹이고 묽은 수성 수산화나트륨 40ml씩으로 2회 세척하여 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한후, 회전증발(70℃, 30㎜g)시켜 농축한다. 잔사를 이소프로필 알콜중의 푸마르산으로 처리하고, 생성된 결정을 모아 0.5㎜Hg의 실온에서 밤새 건조시킨다. 백색 결정을 모아, 융점 172 내지 175℃의 표제 화합물 4.2g(56.3%)을 수득한다.

원소분석 C₂₁H₃₀N₄O₈

계산치 : C ; 54.07, H ; 6.48, N ; 12.01(%)

실측치 : C ; 54.01, H ; 6.58, N ; 12.00(%)

[실시예 104]

2,3-디하이드로-2-[2-(2.5-디하이드로-1H-피롤-1-일)에틸]-4-메틸피리도[3,2-f]-1,4-옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트[1:2]

디메틸포름아미드 50ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f]-1,4-옥사제핀-5(4H)-온 10.0g(0.041몰)의 용액에 3-피롤린 : 피롤리딘의 혼합물 *(3:2 V/V) 9.0g(0.14몰)가한다. 용액을 N₂블랭킷하에서 65℃로 밤새 가열한다. 용매를 회전증발(70℃, 0.5㎜Hg)시켜 제거한다. 시럽상 잔사를 플로로포름 100ml에 녹이고 묽은 수성 수산화나트륨 30ml씩으로 2회 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하여 회전증발(60℃, 30㎜Hg)시켜 농축한다. 잔사를 톨루엔 100ml씩과 함께 3회 공비시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드중의 2%(V/V)트리에틸아민을 용출제로 사용해서 HPLC하여 피롤리딘 유도체를 분리시킴으로써 정제한다. TLC값이 유사한 분획들을 합하여 회전증발시켜 농축한다. 잔사에 톨루엔 약 100ml를 가하고 혼합물 70℃로 가열한후, 역시 여과한다. 흡수성 결정 약 0.2내지 0.3g을 모은다. 톨루엔은 회전증발(70℃, 30㎜Hg)시켜 제조한다. 시럽상 잔사를 이소프로필 알콜중의 푸마르산으로 처리한다. 결정을 2회에 걸쳐 수집해서 합하여 함께 재결정화시켜 융점 158 내지 159℃인 백색결정 4.6g(22.1%)을 수득한다.

원소분석치 C₂₃H₂₇N₃O₁₀

계산치 : C ; 54.65, H ; 5.38, N ; 8.31(%)

실측치 : C ; 54.58, H ; 5.49, N ; 8.30(%)

( 피롤린이 불순물로서 피롤리딘을 함유함)

[실시예 105]

2,3-디하이드로-2-(2.5-디하이드로-1H-피롤-1-일)에틸]-4-메틸피리도-[3,2-f]-1,4-옥사제핀-5(4H)-티온 푸마레이트[1:1]

무수 디메틸포름아미드 50ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f]-1,4-옥사제핀-5(4H)-티온 9.0g(0.035몰)의 용액에 피롤린 : 피롤리딘(3 : 1V/V) 10.0g(0.141몰)을 가하고 혼합물을 18시간동안 60℃로 가열한다. 용매를 회전증발(70℃, 0.5㎜Hg)시켜 제거하고, 시럽상 잔사를 메틸렌 클로라이드중의 2%(V/V) 트리에틸아민을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 HPLC하여 피롤리딘 유도체를 분리시킴으로써 정제한다. TLC값이 유사한 분획들을 모아 회전증발시켜 농축한다. 시럽상 잔사를 이소프로필 알콜중의 푸마르산으로 처리하여 결정 4.0g(28.1 %)을 수득한다. 이소프로필 알콜로부터 1회 재결정화하여 융점 143 내지 145℃의 분석용 샘플을 수득한다.

원소분석

계산치 : C ; 56.28, H ; 5.72, N ; 10.36(%)

실측치 : C ; 56.03, H ; 5.23, N ; 10.22(%)

( 피롤린이 불순물로 피롤리딘을 함유함).

[실시예 106]

2-[2-(1-아제티디닐)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f]-[1,4]옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트 수화물[1:1:0.5]

디메틸포름아미드 50ml중의 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f]-1,4-옥사제핀-5(4H)-온 4.1g(0.017몰)의 용액에 질소하에서 디메틸포름아미드 10ml중의 수소화 나트륨 0.7g(오일중 60%, 0.017몰)의 용액/현탁액을 가하고, 여기에 디메틸포름아미드 20ml중의 아제티딘 1.0g(0.017몰)을 가하여 질소대기하에서 수소 방출이 중지될 때까지 (15분)교반한다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 회전증발(70℃, 0.5㎜Hg)시켜 제거하고 잔사를 클로로포름 100ml에 녹여 묽은 수성 수산화나트륨 30ml씩으로 3회 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨후, 여과하고 회전증발시켜 농축한다. 잔사를 이소프로필 알콜 중의 옥살산으로 처리하여 융점 172 내지 174℃(약간 분해)의 백색결정 1.3g(21.2% )을 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₂₂N₃O_6.5

계산치 : C ; 53.33, H ; 6.15, N ; 11.66(%)

실측치 : C ; 53.73, H ; 6.11, N ; 11.67(%)

[실시예 107(반응도식 Ⅲ 참조)]

2-[(디메틸아미노)메틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도-[3,2-f]-[1,4]옥사제핀-5(4H)-온 푸마레이트 수화물[1:1]

디메틸아민 22.6g(40% 용액, 0.2몰) 빙욕중, 5℃에서 교반하면서 메탄올 100ml중의 에피클로로히드린 16ml(0.2몰)의 용액에 적가한다. 5℃에서 2시간 후에 40%용액 메틸아민 86ml(1몰)의 냉용액을 반응 혼합물에 붓는다. 교반은 빙욕중에서 1시간동안 계속한 다음 실온에서 밤새 계속한다. 용매를 증발시키고 등명한 오일상물질을 75℃에서 1.5시간 동안 진공하에 펌프하여 주생성물로서 1-디메틸아미노-3-메틸아미노-2-프로판올염산염(Ⅰ) 28.23g(약 84% 수율)을 수득한다.

화합물 I 21.4g(0.143몰)과 2-클로로니코틴산 22.6g(0.143몰)을 2상계인 아세토니트릴 150ml와 물60ml중에서 교반한다. 아세토니트릴 90ml에 용해된 디사이클로헥실카보디이미드 33g(0.16몰)을 4회에 나누어 가한다. 두번째 첨가후에, 온도를 약 25℃로 조절하기 위해 빙욕을 사용한다. 2.5시간 후, 반응 혼합물에 2-클로로니코틴산 10g을 가하고, 별도로 아세토니트릴 200ml중의 디사이클로헥실카보디이미드 15g을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물에 진한 염산을 가해 pH를 2로 조정하여 과량의 카보디이미드를 우레아로 전환시킨다. 백색 고체를 여과해서 분리하고 수성 아세토니트릴로 세척한다. 여액및 세척액을 증발시켜 페이스트로 만들고, 이를 메틸렌 클로라이드와 탄산 칼륨용액 사이에 분배시킨다. 수층을 메틸렌 클로라이드로 2회 더 추출한다. 메틸렌클로라이드 용액을 염화 나트륨 용액으로 역세척하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 오일상 물질 56g을 수득한다. 오일을 실리카겔 250g상에서 용출제로 메탄올을 사용해서 크로마토그라피하여 주로 화합물 I의 2-클로로니코틴아미드를 함유하는 담갈색오일 26.97g을 수득한다.

크로마토그라피에 의해 수득한 화합물 26.97g을 톨루엔 200ml에 용해시키고 용매 약 40ml가 증류제거될때까지 가열한 다음 1.5시간 동안 딘-스타크 트랩하에서 환류시킨다. 툴루엔 용액에 실온에서 수소화 나트륨 15g(광유중 50% 현탁액, 0.3몰)을 조금씩 가한다. 그후, 혼합물을 20분 동안 환류 가열한다. 냉각된 혼합물을 이소프로판올과 셀라이트로 처리한 후, 여과한다. 여액을 이소프로판올 중의 염화수소 용액으로 산성화시킨다. 이렇게하여 생성된 백색 고체를 여과하여 모아 이소프로필 알콜-이소프로필 에테르에 세척하고 질소하에서 건조시켜 생성물 11g을 수득하는데, 이 물질은 공기로부터 용이하게 습기를 흡수한다. 모액으로부터 약간의 두번째 및 세번째 수득물을 얻어 세척한다. 세번의 수득물을 모두 합해서 물에 용해시키고 용액을 과량의 탄산칼륨으로 염기성화하여 메틸렌 클로라이로 3회 추출한다. 메틸렌클로라이드 용액을 포화 염화나트륨 용액으로 역세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켜 활성 목탄으로 처리하고 여과한 후, 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기인 갈색 오일 8.8g을 수득한다.

갈색 오일의 샘플 1.9g을 메탄올에 용해시키고 증기욕 상에서 가온한다. 푸마르산을 가하고 용액을 소량으로 농축시킨다. 과량의 아세톤을 가하여 푸마레이트염을 결정으로 석출시킨다. 염을 1회 재결정화하여 융점 150 내지 151℃의 백색 고체 1.4g을 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₂₁N₃O₆

계산치 : C ; 54.70, H ; 6.02, N ; 11.96(%)

실측치 : C ; 54.69, H ; 6.07, N ; 11.88(%)

[실시예 108]

2-[(디메틸아미노)메틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-티온 푸마레이트[2:1]

2-[(디메틸아미노)메틸]-2,3-디하이드로-메틸피리도[3,2-f][1,4]-옥사제핀-5(4H)-온 4.8g을 톨루엔 약 50ml중에서 공비적으로 건조시킨다. 가온된 용액에 라웨슨(Lawesson) 시약(Aldrich #22, 743-9, 4.9g)을 가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 유지시킨다. 진한 탄산칼륨 용액과 접촉시키면 반응혼합물을 3-층 시스템을 형성하는데, 수층과 톨루엔층은 생성물을 함유하지만 3번째 고무상층은 함유하지 않는다. 층들을 분리하여 수층을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고, 이를 포화 염화나트륨 용액으로 역세척한 후, 톨루엔층과 합해서 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 증발시켜 오일상 물질 5.25g을 수득한다. 생성된 오일을 메탄올에 용해시키고 푸마르산 2.45g을 가한다. 가열 및 교반하면서 이소프로판올을 운점까지 가한 다음, 밤새 교반한다. 혼합물은 우선 갈색 고무상 물질의 층을 침적시킨 다음, 황색 분말로 결정화한다. 황색 분말 2.85g을 모아 메탄올로부터 재결정화시킨다(융점 178 내지 179℃).

원소분석 : C₁₄H₁₉N₃O₃S

계산치 : C ; 54.35, H ; 6.19, N ; 13.58(%)

실측치 : C ; 54.21, H ; 6.20, N ; 13.53(%)

[실시예 109(반응도식 Ⅲ참조)]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f]-[1,4]옥사제핀-5(4H)-온

메틸렌 클로라이드 25ml중의 2-클로로니코틴산 3.2g(0.02몰)과 1-디메틸아미노-4-메틸아미노-2-부탄올 3g(0.02몰)의 냉용액(빙욕)에 디사이클로헥실카보디이미드 4.55g(0.022몰)을 가한다. 메탄설폰산 1.8ml를 가하여 pH를 6으로 조정한다. 반응 혼합물중에 백색 고체가 형성된다. 1시간 후에 빙욕을 치우고 혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨다. 백색 고체를 여과하여 분리하고 필터케이크를 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 여액과 세척액을 합하여 0.6N 염산으로 2회 (15ml 및 10ml) 추출한다. 산성 수성 추출물을 합하여 여기에 중탄산칼륨 6g과 메틸렌 클로라이드를 교반하면서 가한다. 층을 분리하고 수성 염기성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 주로 2-클로로-N-[4-(디메틸아미노)-2-하이드록시부틸]-N-에틸-3-피리딘카복사미드인 갈색 오일 4.5g을 수득한다.

상기에서 제조된 3-피리딘카복사미드 4.26g(0.0149몰)을 톨루엔 50ml와 혼합하고 혼합물을 가열하여 용매 약 20ml를 증류 제거한 다음, 수분을 수집하도록 딘-스타크 트랩을 사용하여 환류시킨다. 용액의 온도를 약간 저하시키고 광유중의 수소화나트륨 0.864g(0.018몰)을 가하여 온화하게 환류시킨다. 총 45분후에 혼합물을 냉각시키고 여기에 이소프로필 알콜 0.5ml 및 물 0.5ml를 가한다. 반응 혼합물중에 이산화탄소를 도입시켜 생성된 수산화나트륨을 중탄산나트륨으로 전환시킨다. 그후, 혼합물을 딘-스타크 트랩을 사용하여 공비 건조시킨다. 열 혼합물에 약간의 아세토니트릴을 가한다. 냉각시킨 후, 혼합물은 아세토니트릴로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 증발시켜 표제화합물과 미량의 광유와의 혼합물을 수득한다. 표제화합물의 수득량은 3.45g(수율 93%)이었다. NMR과 질량 분광분석은 실시예 10에서 제조된 화합물의 유리 염기와 동일한 결과를 나타낸다.

[실시예 110]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-에틸-1,4-옥사제피노[7,6-f]-이소퀴놀린-5(4H)-온 옥살레이트

실시예21의 공정에 따라, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-옥사제피노[7,6-f]이소퀴놀린-5(4H)온과 디메틸아민을 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 111]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-옥사제피노[7,6-f]-이소퀴놀린-5(4H)-티온 염산염

실시예31의 공정에 따라 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-옥사제피노[7,6-f]이소퀴놀린-5(4H)-티온을 디메틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 112]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-옥사제피노[6,7-g]-이소퀴놀린-5(4H)-온 옥살레이트

실시예21의 공정에 따라, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-옥사제피노[6,7-g]이소퀴놀린-5(4H)-온을 디메틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 113]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-옥사제피노[6,7-g]-이소퀴놀린-5(4H)-티온염산염

실시예31의 공정에 따라, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-옥사제피노[6,7-g]이소퀴놀린-5(4H)-티온을 디메틸아민과 반응시켜 표제화합물을 제조한다.

[실시예 114]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4,7-디메틸-1,4-옥사제피노[6,7-h]-퀴놀린-5(4H)-온 옥살레이트

실시예21의 공정에 따라, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4,7-디메틸 -1,4-옥사제피노[6,7-h]-퀴놀린-5-(4H)-온을 디메틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 115]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4,7-디메틸-1,4-옥사제피노[6,7-h]-퀴놀린-5(4H)-티온 염산염

실시예31의 공정에 따라, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4,7-디메틸 -1,4-옥사제피노[6,7-h]퀴놀린-5(4H)-티온을 디메틸아민과 반응시켜 표제화합물을 제조한다.

[실시예 116]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4,10-디메틸-1,4-옥사제피노[6,7-h]-퀴놀린-5(4H)-온 옥살레이트

실시예21의 공정에 따라, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4,10-디메틸 -1,4-옥사제피노[6,7-h]퀴놀린-5(4H)-온을 디메틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.

[실시예 117]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4,10-디메틸-1,4-옥사제피노[6,7-h]-퀴놀린-5(4H)-티온 염산염

실시예31의 공정에 따라, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4,10- 디메틸-1,4-옥사제피노[6,7-h]퀴놀린-5(4H)-티온을 디메틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.

[실시예 118]

4-[2-(디메틸아미노)에틸]-3,4-디하이드로-2-메틸-[1,4]옥사제피노[6,7-f]-퀴놀린-1(2H)-온 옥살레이트

실시예21의 공정에 따라, 2-(2-클로로에틸)-3,4-디하이드로-2-메틸-[1,4]-옥사제피노[6,7-h]퀴놀린-1(2H)-온을 디메틸아민과 반응시켜 표제화합물을 제조한다.

[실시예 119]

4-[2-(디메틸아미노)에틸]-3,4-디하이드로-2-메틸-[1,4]옥사제피노[6,7-f]-퀴놀린-1(2H)-티온 염산염

실시예31의 공정에 따라, 4-(2-클로로에틸)-3,4-디하이드로-2-메틸-[1,4]-옥사제피노[6,7-f]퀴놀린-1(2H)-티온을 디메틸아민과 반응시켜 표제화합물을 제조한다.

[실시예 120]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-옥사제피노[6,7-h]퀴놀린-5(4H)-온 옥살레이트

실시예21의 공정에 따라, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-옥사제피노[6,7-h]퀴놀린-5(4H)-온을 디메틸아민과 반응시켜 표제화합물을 수득한다.

[실시예 121]

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-옥사제피노[6,7-h]퀴놀린-5(4H)-티온 염산염

실시예31의 공정에 따라, 2-(2-클로로에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸-1,4-옥사제피노[6,7-h]퀴놀린-5(4H)-티온을 디메틸아민과 반응시켜 표제화합물을 제조한다.

[실시예 122]

2-[2-(1-아제티디닐)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1,4] -옥사제핀-5(4H)-온 옥살레이트 수화물[1:1:0.5]

디메틸설폭사이드 40ml중의 2-(2-클로로-에틸)-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f]-1,4-옥사제핀-5(4H)-온 5.0g(0.021몰)의 용액에 탄산칼륨 8.7g (0.063몰)을 가한 다음 이어서 아제티딘 1.40g(0.025몰) 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한다. 추가로 아제티딘 0.5g(0.009몰)을 가하고 24시간 동안 교반을 계속한다. 추가로 아제티딘 0.7g(0.012몰)을 가하여 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 탄산칼륨을 여과 제거하고, 여액을 0.5㎜Hg, 90에서 회전증발시켜 디메틸설폭사이드를 제거한다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 100ml에 녹이고 용액을 물 30ml씩으로 2회세척하고 이어서 묽은 수성 수산화나트륨 30ml로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한후, 회전증발시켜 농축한다. 잔유하는 시럽상 물질을 이소프로필 알콜중의 옥살산과 반응시켜 융점 170 내지 172℃인 백색 결정 3.3g(44%)을 수득한다. 분석은 본질적으로 실시예106에서 수득된 화합물과 동일하다.

교반기가 성능이 불량하여 필요로 했던 교반기간인 약 1 내지 2일보다 더 장기간의 교반이 필요하다.

[실시예 123]

2-[2-(1-아제티디닐)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f]-[1,4 ]-옥사제핀-5(4H)-티온 푸마레이트

디메틸설폭사이드 50ml에 용해된 2-(2-클로로에틸)-2,5-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f]-1,4-옥사제핀-5(4H)-온 5.0g(0.0914몰)에 탄산칼륨 8.04g( 0.058몰)과 아제티딘 1.21(0.021몰)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 아제티딘 0.5g(0.009몰)을 가하여 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 추가로 아제티딘 0.3g(0.005몰)을 가하여 24시간 동안 교반을 계속한다. 혼합물을 여과하여 0.5㎜Hg, 80℃에서 회전증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 클로로포름 100ml에 녹이고 용액을 묽은 수성 수산화나트륨 30ml씩으로 2회 세척한다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후, 회전증발시켜 농축한다. 이소프로필알콜중의 푸마르산과 반응시켜 융점 122 내지 126℃인 연황색결정 2.5g(31%)을 수득한다.

[표 2]

본 발명 화합물을 항히스타민제로서 투여하여 진정효과의 존재여부를 결정하는 실험을 행하면 시험 화합물에 대한 결과는 이들 화합물이 진정효과가 없는 항히스타민제임을 나타낸다. 사용된 대조용 항히스타민제는 진정효과가 없는 디펜하이드라민이다 [참조: Douglas, W.C.(1980), “Histamine and 5-hydroxy-tryptamine(Serotoni n) and their antagonists″in the pharmacological Basis ofl thera-peutics(ed: A.G.Gilman, L.S. Coodman, A, Gilman, 6th edition, Macmillan, New York, PP 609-641]. 본 시험에서 진정효과는 뇌전도(EEGS)에서 수면 뇌파방추가 우세한 기간동안 저압정상 패턴인 속발성(β) 뇌파파장(12-25㎐, ＜50mv 진폭) 내지 동시 고압, 서방성(α : △) 뇌파 파장(1-3, 4-7㎐, ＞50mv 진폭)에서의 변화를 말한다.

[진정활성에 대한 실험방법]

암수 고양이 10마리를 할로탄으로 마취시키고 각각 인공호흡, 약물투여 및 혈압기록을 위해 기관, 좌측 두정맥 및 우측 대퇴동맥에 카눌레를 삽입한다. 두부를 코프향착성 유니트(Kopf Stereotaxic unit)에 고정하고 두개골을 넓게 노출시킨다. 스테인레스 철강 스크류 전극(1/4″)를 두개골을 통해 넣어 첨단이 좌우대칭으로 전두, 두정 및 두부에 걸쳐 경막에 놓여지도록 한다. 동일한 형태의 전극을 우측 전두동에 삽입하여 단극성 EEG 기록용 대조전극으로 제공한다. 수술이 끝난후, 동물에게 갈라민 트리에트 요오다이드(20㎎, IV; 필요한만큼 공급)를 공급하고 할로탄을 제거해낸다. 인공호흡기를 장치한다(100ml 실내대기/㎏/3초).

EEG는(리드 Ⅱ) EKG에 따른 그래스 모델 5(Grass Model 5) 뇌파기록상에서 나타낸다. 대표적으로 매10분마다 2 내지 3분간 EEG를 기록한다. 동맥혈압을 그래스 모델 79 폴리그래프상에서 모니터한다.

대부분의 실험에서 히스타민(0.5㎍/㎏, IV)을 투여하여 일시적인(＜30초) 저혈압 효과를 유발시킨다. 시험 약물을 처음 투여하기 전 10,20 및 30분 및 시험약물을 각각 투여한지 5,10 및 20분에 정규적으로 투여한다. 이러한 방법으로 시험약물의 항히스타민 활성징후가 정해질 수 있다.

항히스타민 정량에 따라 EEG에서 시험약물의 효과가 나타난다. 시험약물은 일반적으로 증가시킨 용량, 0.1, 0.3,0.5, 1, 3, 5, 10 및 20㎎/㎏, IV로 투여한다.

[진정효능에 대한 실험결과]

예로 든 시험 화합물(실시예 12,65 내지 71)에서, 실시예 12 화합물은 0.3㎎/㎏, IV에서 혈압에 대한 히스타민-유발된 억제효과를 50% 감소시키고 1 내지 3㎎/㎏, IV에서는 100% 억제시킨다. 이들 동물에서는 20㎎/㎏, IV까지의 용량에서 진정효과가 없는 것으로 나타난다.

한편, 진정효과가 있는 것으로 공지된 대조용 약물, 디펜하이드라민(6마리의 고양이로 시험)은 0.5㎎/㎏, IV에서 혈압에 대한 히스티딘-유발된 억제효과를 50% 억제하고 3 내지 5㎎/㎏, IV에서는 100%억제한다. 디펜하이드라민에 의한 진정효과 신호는 EEG기록에서 현저한 서행, 동시파의 0.5㎎/㎏, IV 및 1-3㎎/㎏, IV에서 수면 뇌파방추를 나타낸다. 요약하면 디펜하이드라민은 진정효과를 제공하는 용량내에서 항히스타민 효과를 제공한다. 디펜하이드라민을 사람에게 투여한 결과, 동일한 효과를 나타낸다.

디펜하이드라민의 효과와 비교하여, 이는 대단히 낮은 용량에서 항히스타민 효과가 나타나지만, 실시예12와 같은 화합물은 20㎎/㎏이하의 용량에서 진정효과를 제공하지 않는다. 그러므로, 이들 데이타로 미루어 본 발명 화합물은 진정효과가 없는 것으로 생각된다.

본 발명은 또한 약학적 담체 또는 부형제와 조합하여 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ) 화합물중의 적어도 하나를 활성성분으로 함유하는, 살아있는 동물에게 투여하기 위한 약학적 조성물을 제공한다. 그러므로 화합물은 경구, 직장, 비경구, 피하, 근육내, 복강내, 정맥내 또는 비내투여에 적합한 치료용 조성물을 형성한다. 예를들어, 경구투여용조성물로는 약학적 분야에서 통상 사용되는 담체를 함유하는 엘릭서제, 캅셀제, 정제 또는 제피정의 형태가 있다. 적합한 정제와 부형제에는 락토즈, 감자 및 옥수수전분, 탈크, 젤라틴 및 스테아르산 및 규산, 마그네슘 스테아레이트 및 폴리비닐 피롤리돈이 포함된다.

비경구 투여용으로, 담체 또는 부형제는 앰플중에 함유된 물 또는 땅콩유( arachis oil)와 같은 비경구용으로 허용되는 멸균액체로 이루어질 수 있다.

직장투여용 조성물중의 담체는 코코아지 또는 글리세리드와 같은 좌제 기제로 이루어질 수 있다.

코, 목 또는 기관지 부위에는 분무제 또는 건조분말 형태중에 일반식(I)의 활성약제의 미립자를 함유하는 가글제 또는 에어로졸 분무제를 사용할 수 있다.

유리하게, 조성물은 단위 용량형으로 제형화되며, 각 단위는 일정량의 활성성분을 투여하기에 적합하도록 형성된다. 본 발명에 따르는 바람직한 용량형의 예로는 정제, 제피정, 캅셀제 ,앰플제 및 좌제가 있다. 이들 용량형은 활성성분의 유효량을 함유하여야 하는데, 즉 사용되는 용량형이 적합한 유효량과 일치하여야 한다. 정확한 개개인의 용량 및 1일 용량은 물론 전문의 또는 수의사의 판단 아래서 표준의약 지침에 따라 결정된다. 일반적으로 다른 항히스타민제와 비교한 기니아피그에 대한 약물학적 시험에 따르면 본 발명 화합물의 성인에 대한 유효용량은 2 내지 8㎎의 범위로, 더 활성이다.

동물 시험 데이타를 기준으로 하여, 체중 ㎏당 활성 약제 약 0.03 내지 0.10㎎에 해당하는 화합물을 함유하는 단위 용량형이 바람직하다. 인체용으로는 체중 ㎏당 약 0.2 내지 0.6㎎/㎏의 1일 용량형이 바람직하며, 또한 작은 단위 용량형 여러개를 한꺼번에 투여할 수도 있다. 그러나, 본 발명의 범위는 이러한 용량형으로 제한되는 것은 아닌데, 이는 동물 시험 데이타를 인체에 적용하는데 대한 불확실성에 기인하는 것이다.

단위 용량형 조성물의 예는 다음과 같다 :

[정제의 제조공정]

1. 성분 1,2,3,4를 다량으로 혼합한다.

2. 상기 단계 1의 혼합물에 충분량의 물을 조금씩 가하여 첨가할 때마다 조심스럽게 교반하면서 혼합한다. 이러한 물의 첨가와 교반은, 덩어리가 습윤과립으로 전환되기에 적합하도록 조합될때까지 계속한다.

3. 습윤한 덩어리를 8메쉬 스크린을 사용하여 진동 과립기에 통과시켜 만든다.

4. 습윤 과립을 140°F의 오븐에서 건조시킨다.

5. 건조 과립을 마그네슘 스테아레이트로 매끄럽게 한다.

6. 활탁제로 처리한 과립을 적합한 타정기로 타정한다.

근육주사제 :

[제조공정]

1. 활성성분을 완충용액에 용해시킨다.

2. 단계 1의 용액을 무균적으로 여과한다.

3. 멸균용액을 멸균앰플에 무균적으로 충진한다.

4. 앰플을 무균 조건하에서 밀봉한다.

좌제 :

[제조공정]

1. 성분2와 3을 용융시켜 균일하게 될때까지 교반한다.

2. 단계 1의 용융괴에 성분 1을 용해시키고 균일하게 될때까지 교반한다.

3. 단계 2의 용융괴를 좌제 주형에 붓고 냉각시킨다.

4. 주형으로부터 좌제를 떼어내어 포장한다.

그러므로 본 발명의 태양에는, 일반식(I) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산부가염의 유효량과 약학적 담체로 이루어진, 히스타민을 억제하는 단위 용량형의 치료용 조성물이 포함된다.

본 발명의 범주 및 의의를 벗어나지 않는, 본 발명의 제조방법, 화합물, 약학적 조성물 및 치료방법에 대한 여러가지 변형방법 및 등가물은 본 분야 전문가에게는 명백한 것이며, 그러므로, 본 발명은 첨부된 특허청구의 범위로만 제한되는 것임을 이해하여야 한다.

Claims (11)

1. 다음 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 염.

   

   상기식에서,

   A는 4가지 위치중의 어느 하나에서, 디아제핀 잔기와 탄소원자 2개를 공유하는, 벤젠, 나프탈렌, 퀴놀린 및 피리딘으로 이루어진 그룹중에서 선택된 방향족환을 나타내며, 환중의 어떤 것은 임의로 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 디저급알킬아미노, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 Y기로 치환되고, E는

   

   , B는 산소 또는 황이고, R은 수소, 저급알킬, 사이클로알킬 및 페닐-저급알킬(여기서, 페닐은 할로 ,저급알킬, 저급알콕시, 니트로 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1또는 2개의 기로 임의 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹중에서 선택되며, n은 1,2 또는 3이고, R⁴및 R⁵는 수소 또는 (C₁내지 C₅) 저급알킬이며, Z는 -NR¹R², 1H-파라졸-1-일,1H-이미다졸-1-일,1H-이미다졸-2-일 및 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일로 이루어진 그룹중에서 선택되고 ; R¹및 R²는 수소, 저급알킬, 사이클로알킬 및 페닐-저급알킬(여기서, 페닐은 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 및 시아노중에서 선택된 1또는 2개의 기로 임의 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R¹및 R²가 인접한 질소원자와 함께는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일, 2-메틸피롤리딘-1-일, 1-피페리디닐, 4-치환된 피페라딘 -1-일, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘-1-일, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-치환된 피페라진-1-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 -1-일, 1H-피롤-1-일 및 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일중에서 선택된 헤테로사이클 잔기를 형성할 수 있고, 단, R이 수소일 경우, Z는 1급 또는 2급 아민이 아니고, n이 3일 경우, Z는 피라졸릴 또는 이미다졸릴이 아니다.
2. 제1항에 있어서, 4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-[2-(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디닐)에틸]-1-메틸-5H-1,4-벤조디아제핀-5-온 또는 약학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
3. 제1항에 있어서, 4-에틸-1-메틸-2-(2-모르폴리노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1,4-벤조디아제핀-5-온 또는 약학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
4. 제1항에 있어서, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-메틸-2-[(디메틸아미노)메틸] -4-(1-메틸에틸)-5H-1,4-벤조디아제핀-5-온 또는 약학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
5. 제1항에 있어서, 2-(2-디메틸아미노에틸)-4-에틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1,4-벤조디아제핀-5-온 또는 약학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
6. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 이의 산부가염.

   

   상기식에서, A는 4가지 위치중의어느 하나에서, 디아제핀 잔기와 탄소원자 2개를 공유하는 벤젠, 나프탈렌, 퀴놀린 및 피리딘으로 이루어진 그룹중에서 선택된 방향족 또는 헤테로 사이클릭 환계를 나타내며, 환계중의 어떤것은 임의로 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 디저급알킬아미노, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 Y기로 치환되고, E는

   

   , B는 산소 또는 황이며,R은 저급알킬, 사이클로알킬 및 페닐-저급알킬(여기서, 페닐은 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1또는 2개의 기로 임의 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹중에서 선택되며, n은 1또는 2이고, R⁴및 R⁵는 수소 또는(C₁내지 C₅)저급알킬이며, X는 염소, 브롬, 시아노 또는 1-프탈이미도이다.
7. 제6항에 있어서, 2-클로로에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1-메틸-4-(1-메틸에틸)-5H-1,4-벤조디아제핀-5-온 또는 이의 산부가염인 화합물.
8. 제6항에 있어서, 2-(2-클로로에틸)-4-에틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1,4-벤조디아제핀-5-온 또는 이의 산부가염인 화합물.
9. 다음 일반식의 화합물.

   

   상기식에서, A는 4가지 위치중의 어느 하나에서, 벤젠, 나프탈렌, 퀴놀린 및 피리딘중에서 선택된 방향족 또는 헤테로사이클릭 환계를 나타내며, 환계중의 어떤것은 임의로 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 디저급 알킬아미노,니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 1또는 2개의 Y기로 치환되고, R은 저급알킬, 사이클로알킬 및 페닐저급알킬(여기서, 페닐은 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1 또는 2개의 기로 임의 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R⁴및R⁵는 수소 또는 (C₁내지 C₅) 저급알킬이고, n은 1또는 2이고, X는 염소, 브롬 또느 불소이며, E는

   

   급알킬이다.
10. 다음 일반식의 화합물.

    

    상기식에서, A는 4가지 위치중의 어느 하나에서, 나프탈렌, 퀴놀린 및 피리딘중에서 선택된 방향족 또는 헤테로사이클릭 환계를 나타내며, 환계중의 어떤것은 임의로 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 디저급알킬아미노, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 Y기로 치환되고, R은 저급알킬, 사이클로알킬 및 페닐저급알킬(여기서, 페닐은 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1 또는 2개의 기로 임의 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹중에서 선택되며, n은 1 또는 2이고, R⁴및 R⁵는 수소 또는 (C₁내지 C₅) 저급알킬이며, Q는

    

    , 시아노,

    

    (여기서, R³는 H이다), 산중화이온 및 에스테르화 기중에서 선택되고, E는이

    

    다.
11. 제10항에 있어서, 2-[N-메틸, N-3-(1-에틸피롤리디닐)]벤조산 리튬염인 화합물.