PT87567B - Processo para a preparacao de novos derivados ciclicos de amino e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados ciclicos de amino e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Norbert Hauel
Andreas Bomhard
Walter Kobinger
Joachim Heider
Manfred Psiorz
Klaus Noll
Christian Lillie
Jurgen Dammgen
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Thomae Gmbh Dr K
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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Na Patente britânica 1 548 844 é descrito entre outros o composto de fórmula
1« ·
CH.
β os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, os quais possuem importantes propriedades farmacológicas, nomeadamente, além de uma acção hipotensora moderada, em particular uma acção selectiva de redução da frequência cardíaca.
Surpreendentemente, descobriu-se agora que os novos derivados de amino cíclicos de fórmula geral
/
E - OH \ (0H2)n os seus enantiómeros, os seus diastereómeros, os seus H-óxidos e os seus sais de adição de ácido, especialmente os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, com ácidos orgânicos ou inorgânicos, possuem ainda importantes propriedades farmacológicas, especialmente uma acção hipotensora e uma acção de redução da frequência cardíaca de longa duração, e uma acção de redução da necessidade de oxigénio do coração.
objecto da presente invenção são por conseguinte os novos derivados de amino cíclicos, com a fórmula geral I acima, os seus enantiómeros, os seus diastereómeros, os seus N-óxidos e seus sais de adição de ácido, especialmente os seus sais de adição de ácido com ácidos orgânicos ou inor-
gânicos que são fisiologicamente aceitáveis para utilizaçSo farmacêutica, o processo para a sua preparaçSo e composições farmacêuticas contendo estes compostos.
Na fórmula geral I anterior
A representa um grupo -CHg-, -CHg-CHg- ou -CH=CH~,
B representa um grupo -CHg-, -CHg-CHg-, -CO- ou -CHg-COestando o átomo de carbono marcado com um x acoplado ao núcleo fenilioo,
B representa um grupo alquileno de oadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono eventualmente substituído por um grupo alqui lo com 1 a 3 átomos de carbono,
G representa um grupo alquileno de cadeia linear com 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituído por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, podendo o grupo metileno ligado a um radical aromático ou heteroaromático R estar subs tituído por um grupo alquileno de cadeia linear com 3 a 6 áto mos de carbono eventualmente substituído por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, e ainda por um átomo de oxigénio ou de enxofre, por um grupo sulfinilo, sulfonilo, ou um grupo imino eventualmente substituído por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,
R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo trifluormetilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, hidroxi, alcoxi ou fenilalooxi, podendo cada um dos grupos alquilo de cada radical conter 1 a 3 átomos de carbono, R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio, um grupo hidroxi, alcoxi, fenilalooxi ou alquilo, podendo cada uma das partes alquilo de cada um dos radicais conter 1 a 3 átomos de carbono, ou
R^ e R2 em conjunto representam um grupo alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono, m representa os números 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e n representa os números 0, 1, 2 ou 3» mas tendo n + m que representar os números 3, 4, 5 ou 6, e
R representa um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros ligado
Α
por um átomo de carbono ou um átomo de azoto, o qual contem um átomo de oxigénio, de enxofre ou de azoto, dois átomos de azoto ou um átomo de azoto e um átomo de oxigénio ou de enxofre, e ao qual pode estar condensado adicionalmente um anel fenilo, podendo então neste caso realizar-se também a ligação através do núcleo fenilo, e nos quais o resíduo de hidrocarbo neto dos aneis monocíclicos e bicíclicos anteriormente meneio nados pode estar monossubstituído ou dissubstituido por um átomo de halogénio, um grupo alquilo, hidroxi, alcoxi, fenilal coxi, fenilo, dimetoxifenilo, nitro, amino, acetilamino, carbamoilamino, M-alquil-carbamoilamino, hidroximetilo, mercapto; alquilmercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfo niloxi, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilmetoxi, carboximetoxi ou alcoximetilo, ou por um grupo metilenodioxi ou por um grupo etilenodioxi, e simultaneamente um grupo imino eventual mente existente nos aneis heteroaromáticos anteriormente refe ridos pode estar substituído por um grupo alquilo, fenilalqui lo ou fenilo, podendo um grupo indolilo atrás referido estar substituído adicionalmente por um grupo metilamino, dimetilamino, metoxi, acetoxi, trifluormetilo, triclorometilo, carboxi, metoxicarbo nilo, etoxicarbonilo, ciano, ciclohexilo, trimetoxifenilo, trifluorfenilo, triclorofenilo, tribromofenilo, dihalogenoami no-fenilo, benzilo, benziloxi ou benzilamino, e neste caso os grupos benzilo, benziloxi ou benzilamino atras referidos subs tituintes do grupo indolilo podem estar mono, di ou tri-substituidos no núcleo benzilo por grupos metoxi ou metilo, poden do os substituintes ser iguais ou diferentes, um grupo naftilo eventualmente substituído por um grupo alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono, ou um grupo naftilo mono ou di-substi tuido por um átomo de halogénio, grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilsulfoniloxi, nitro, amino ou alcanoilamino, poden do os substituintes ser iguais ou diferentes, um grupo benziloxi ou 4,5»6,7-tetrahidro-benzo/7b_7tiemilo, ou também, se B representar um grupo -CHg ou -θ°~» representa também um gru po fenilo eventualmente substituído por um grupo alquilenodio.
xi com 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo fenilo substituido por um átomo de halogénio, um grupo alquilo, hidroxi, alcoxi, fenilalcoxi, nitro, amino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino, bis(alquilsulfonil)amino, alquilsulfoniloxi, trifluormetilo, trifluormetoxi ou trifluormetilsulfoniloxi, um grupo fenilo di-substituido por átomos de halogénio, grupos alquilo ou alcoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, um grupo trialcoxifenilo, tetraalquilfenilo ou dihalogeno-aminofenilo, podendo, desde que nada seja indicado em contrário, as partes alquilo, alcoxi ou alcanoílo mencionadas anteriormente na definição do radical R conter cada uma um a três áto mos de carbono.
Para os significados mencionados anteriormente na definição doe radicais interessam por exemplo para R^ os significados de átomo de hidrogénio, de fluor, de cloro ou de bromo, de grupos metilo, etilo, n-propilo, isopro pilo, trifluormetilo, hidroxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, nitro, amino, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, diisopropilamino, N-metil-etilamino, N-metil-n-propilamino, N-metil-isopropilamino» N-etil-n-propilamino, benziloxi, 1-fe niletoxi, 1-fenilpropoxi, 2-feniletoxi ou 3-fenilpropoxi, para Rg os significados de átomos de hidrogénio, de cloro ou de bromo, de grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, hidroxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, benziloxi, 1-feniletoxi, 2-feniletoxi, 2-fenilpropoxi ou 3-fenilpropoxi, ou conjuntamente com R^ o significado de grupos metilenodioxi ou etilenodioxi, para E os significados de grupos metileno, etileno, n-propileno, etilideno, n-propilideno, n-butilideno, 2-metil-n-propilideno, 1-metil-etileno, 1-etil-etileno, 2-metil -etileno, 2-etil-etileno, 1-n-propil-etileno, 1-metil-n-propi leno, 2-metil-n-propileno, 3-metil-n-propileno, 1-etil-n-propileno, 2-n-propil-n-propileno ou 3-etil-n-propileno, para G os significados de grupos metileno, etilideno, n-propilideno, n-butilideno, 2-metil-propilideno, etileno, 1-metil -etileno, 1-etil-etileno, 1-propil-etileno, 2-metil-etileno,
2-etil-etileno, n-propileno, n-butileno, n-pentileno, n-hexileno, 1-metil-n-propileno, 1-metil-n-butileno, 1-metil-n-pentileno, 1-etil-n-propileno, 2-etil-n-propileno, 1-etil-n-buti leno, etilenooxi, n-propilenooxi, n-butilenooxi, etilenotio, n-propilenotio, n-butilenotio, etilenosulfinilo, etilenosulfo nilo, n-propilenosulfinilo, n-propilenosulfonilo, n-butilenosulf inilo, etilenoamino, n-propilenoamino, n-butilenoamino, N-metil-etilenoamino, N-metil-n-propilenoamino, N-etil-n-propilenoamino, N-isopropil-n-propilenoamino ou N-metil-n-butile noamino, e para R os significados dos grupos pirrolil-2, pirrolil-3, N-metil-pirrolil-2, N-metil-pirrolil-3, l,2-dimetil-pirrolil-3
2,5-dimetil-pirrolil-3, furil-3, furil-2, 5-metil-furil-2, 2-metil-furil-3, 5-nitro-furil-2, 5-metoximetil-furil-2, benzo /“b_7furil-2, benzo/~b_7furil-3, 7-metil-benzo/”b_7furil-3,
2-metoxi-benzo/_bJTfuril-3, 3-metoxi-benzo/~b_7furil-2, 4-metoxi-benzo/~b__7furil-3, 5-metoxi-benzo/b_7furil-3, 6-metoxibenzo/fb_7furil-3, 7-met oxi-benzo/b_7furil-3, 5-metoxi-3-fenil-benz o/b_7fur il-2, 3-metil-5-metoxi~benzo/bJ7furii-2, tienil-2, tienil-3, 5-metil-tienil-2, 2-metiltienil-3, 3-metil-tienil-2, 2,5-dimetil-tienil-3, 4,5,6,7-tetrah.idro-benzo/7kJ^tienil-3» 4,5,6,7-tetrahidro-benzo/~b_7tienil-2, 5-cloro -tienil-2, 5-bromo-tienil-2, 5-fenil-tienil-2, 2-fenil-tienil -3, benzo/”\_7tienil-2, benzo/~b_7tienil-3, 2,5-dimetil-benzo ^f^bJ^tieniW» 5-metil-benzo/~bJ7*tienil-3, 6-metil-benzo/~b_7tienil-3, 5-cloro-benzo/~b__7tienil-2, 5-bromo-benzo/“bw7tienil-3, 6-hidroxi-benzo/“b_7tienil-3, 7-hidroxi-benzo/b_7tien il-3, 5-hidroxi-benzo /b_7tienil-2, 6-hidroxi-benzo/~b__7tien il-2, 7-hidroxi-benzo/b_7tienil-2, 6-metanossulfoniloxi-benzo/~b_7tienil-3, 3-metoxi-benzo/~bJ7tienil-2, 4-metoxi-benzob_7tienil-2, 5-metoxi-benzo/b_e7tienil-2, 6-metoxi-benzo/b_7tienil-2, 7-metoxi-benzo/b^tienil-2, 2-metoxi-benzo/b__7tienil-3, benzo/~b~7tienil-4, benzo/~*b_7tienil-5, benzob_7tienil-6, benzo/b_7tienil-7, 4-metoxi-benzo/b_7tienil-3, 5-me t oxi-benzo/b_7tienil-3, 6-metoxi-benzo/bj^tienil^,
7-metoxi-benzo/b_7tienil-3, 5,6-dimetoxi-benzo/b_7tienil-3,
5.6- metilenoàioxi-benzo/7b__7tienil-3-, 6-etoxi-benzo/~b_7tien nil-3, 6-propoxi-benzo/—b_7tienil-3» 6-isopropoxi-benzo/~b_7tienil-3, 6-mercapto-benzo7”b__7tienil-3, 6-metilmercapto-benzo/bJ7fcie nil-3, 6-metilsulfinil-benzo/7b—7tienil-3, 6-metilsulf onil-benzo/“b_7tieiiil-3, 6-metilsulfoniloxi-benzo/~b_7t ie nil-3» ó-metoxicarbonilmetoxi-benzo/^b^tienil^» 6-etoxicarbonilmetoxi-benzo/~b>.7tierLÍl-3· 6-carboximetoxi-benzo/~b__7tie nil-3» 6-amlno-benzo/—b_7tIenil-3, 6-metilamino-benzo/~bJ7tie nil-3» 6-dimetilamino-benzo27b-7tienil-3» 6-dietilamino-benzo, /~b_7t ie nil-3» 6-acetamino-ben.zo/~b_7tienil-3, 6-metilsulfonl lamino-benzo/~b_7tienil-3, pirazolil-1, ρ!ι·βζο1Ι13» 3,5-dimetil-pirazolil-1, l,5-dimetil-pirazolil-3» imidazolil-1, imida zolil-2t imidazolil-4(5), l-metil-imidazolil-4, 1-benzil-imidazolil-4, 5-nitro-2-metil-imidazolil-l, 2-(3,4-dimetoxi-fenJlJ -imidazolil-4(5), berLZo/d_7imidazolil-l, 2-benzil-benzo/~d-7imidazolil-1, benzo/~d__7imidazolil-2, imidazo/-l,2-a_7pii’idil -3» oxazolil-4» oxazolil-5, isoxazolil-3» 3-metil-isoxazolil-5, 5-metil-isoxazolil-3, 3,5-dimetil-isoxazolil-4, 4-metil-tiazolil-5» benzo/~d__7oxazolil-2, benzo/7*â._7isoxazolil-3, benzo/~d_7tiazolil-2, 5-etoxi-benzo/~d_7tiazolil-2, benzo/^dJT isotiazolil-3, benzo/7\J7pirazol±l-l, benzo/~d_7pirazolil-3» piridil-2, piridil-3, piridil-4, piridil-3-N-óxido, 6-metil-piridil-2, 4-nitro-piridil-2, 4-amino-piridil-2, 4-acetilami no-piridil-2,, 4-carbamoi 1 amino-piridil-2, 4-H-metilcarbamoil amino-piridil-2, 2-cloro-piridil-3, 2-cloro-piridil-4» 6-eloro-piridil-2, 6-hidroximetil-piridil-2, quinolil-2, isoquinolil-1, 2-metil-quinolil-4, 7-metil-quinolil-2, 4-cloroquinolil-2, 6,7-dimetoxi-quinolil-4, 6,7-dimetoxi-isoquinolil-4,
6.7- dimetoxi-Í3oquinolil-4-N-óxido, indolil-2, indolil-3» 5,7 -dibromo-6-ciano-indolil-3» 5,7-dicloro-6-aminocarbonil-indol il-3, 4,6-dibromo-5-aminocarbonil-indolil-3, 5,7-dibromo-6-me toxi-indolil-3, 5»6-dihidroxi-indolil-3, 4-dimetilamino-indol il-3» 4-metoxi-6-dimetilamino-indolil-3» 4-metil-6-dimetilami no-indolil-3, 5-acetoxi-6-dimetilamino-indolil-3, 5-acetamido -7-dimetilamino-indolil-3, 5-dimetilaminocarbonil-indolil-3, 5-carboxi-indolil-3, 5-acetamido-indolil-3» 4-nitro-5-aoetami
do-indolil-3, 5-acetamido-6-nitro-indolil-3, 5-nitro-6-acetamido-indolil-3, 6-acetamido-7-nitro-indolil-3-, 4-cloro-5-ace tamido-indolil-3, 5-acetamido-6-cloro-indolil-3» 5-cloro-6-acetamÍdo-indolil-3, 6-acetamido-7-cloro-indolil-3, 5-dimetilamino-indolil-3, 6-dimetilamino-indolil-3, 7-dimetilamino-indolil-3» 5-dimetilamino-6-cloro-indolil-3, 5-cloro-6-dimetilamino-indolil-3, 7-benzil-indolil-3» 4-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-indolil-3, 5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-indolil-3» 6-(3,4, 5-trimetoxi-benzil)-indolil-3, 7-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-indolil-3, 4-trifluormetil-indolil-3, 4-triclorometil-indolil-3, 4»5-metilenodioxi-indolil-3, 4»5-dimetoxi-indolil-3, 4,5-dimetil-indolil-3, 5-metil-6-metoxi-indolil-3, 4-metil-5-metoxi-indolil-3, 5-trifluormetil-indolil-3, 5-metoxi-7-bromo-indolil-3, 5-bromo-7-metoxi-indolil-3, 5-bromo-indolil-3, 5-cloro-indolil-3, 5-(3,4,5-trimetoxi-benziloxi)-indolil-3, 6-(3,4,5-trimetoxi-benziloxi)-indolil-3, 5-(3,4,5-trimetoxi-benzilamino)-indolil-3, 6-(3,4,5-trimetoxi-benzilamino)-indio lil-3» 5-(3,5-dieloro-4-amino-benziloxi)-indolil-3, 6-(3>5-di bromo-4-amino-benziloxi)indolil-3, 5-(3,5-dicloro-4-amino-ben zilamino)-indolil-3, 6-(3,5-dibromo-4-amino-benzilamino)-indo lil-3, 5-benzil-indolil-3, 4-benzil-indolil-3, 6-benzil-indolil-3, 5,6,7-trimetoxi-indolil-3, 5,6,7-trimetil-indolil-3,
5- nitro-indolil-3, 4,6-dicloro-5-amino-indolil-3, 4,6-dicloro -5-nitro-indolil-3, 5,7-dibromo-6-amino-indolil-3, 5,7-dibromo-6-nitro-indolil-3, 4,6-dicloro-5-metoxi-indolil-3, 5,6-dimetoxi-indolil-3, 5,7-dimetoxi-indolil-3, 6,7-dimetoxi-indolil-3, 4,7-dimetoxi-indolil-3, 5,6-metilenodioxi-indolil-3,
6.7- metilenodioxi-indolil-3, 5,6-dimetil-indolil-3» 5,7-dimetil-indolil-3, 6,7-dimetil-indolil-3, 4,7-dimetil-indolil-3,
6- metoxi-7-metil-indolil-3, 4,6-dibromo-5-carboxi-indolil-3,
5.7- dioloro-6-carboxi-indolil-3, 5-etoxicarbonil-indolil-3, 6-etoxicarbonil-indolil-3, 4,6-dibromo-5-etoxicarbonil-indolil-3, 5,7-dicloro-6-etoxicarbonil-indolil-3» 5-ciano-indolil -3, 6-oiano-indolil-3, 4-ciano-indolil-3, 4-h.idroxi-indolil-3» 7-hidroxi-indolil-3, 5-fenil-indolil-3, 6-fenil-indolil-3, 5-(3,4,5-tribromo-fenil)-indolil-3, 6-(3,4,5-trimetoxi-fe
nil)-indolil-3,,5-(4-trifluormetil-fenil)-indolil-3, 6-(3,5-difluor-4-amino-fenil)-indolil-3, 4-fenil-indolil-3, 5-ciclo hexil-indolil-3, 5-(2-metoxi-benzil)-indolil-3, 6-(2-metoxi-fenil>indolil-3, 6-(2,4-dimetil-benzil)-indolil-3, 5-(2,4-di metoxi-benzil)-indolil-3, 7-(2-metoxi-benziloxi)-indolil-3,
4-(2,4-dimetil-benziloxi)-indolil-3, 5-(2,4-dimetoxi-benziloxi-indolil-3, 6-(2-metoxi-benzilamino)-indolil-3, 5-(2-metoxi -4-metil-benzilamino)-indolil-3, 4- (2,4-dimetoxi-benzilamino/ -indolil-3, 5,7-dibromo-6-ciano-indolil-2, 5,7-dicloro-6-aminocarbonil-indolil-2, 4,6-dibromo-5-aminocarbonil-indolil-2,
5,7-dibromo-6-metoxi-indolil-2, 5,6-dihidroxi-indolil-2, 4-di metilamino-indolil-2, 4-metoxi-6-dimetilamino-indolil-2, 4-me til-6-dimetilamino-indolil-2, 5-acetoxi-6-dimetilamino~indolil-2, 5-acetamido-7-dimetilamino-indolil-2, 5-dimetilaminocar bonil-indolil-2, 5-oarboxi-indolil-2, 5-acetamido-indolil-2,
4- nitro-5-acetamido-indolil-2, 5-acetimiido-6“nitro-indolil-2,
5- nitro-6-acetamido-indolil-2, 6-acetamido-7-nitro-indolil-2,
4- cloro-5-acetamido-indolil-2, 5-acetamido-6-cloro-indolil-2,
5- cloro~6-acetamido-indolil-2, 6-acetamido-7-cloro-indolil-2,
5- dimetilamino-indolil-2, 6-dimetilamino-indolil-2, 7-dimetil amino-indolil-2, 5-dimetilamino-6-cloro-indolil-2, 5-cloro-6-dimetilamino-indolil-2, 7-benzil-indolil-2, 4-(3,4,5-trimeto xi-benzil)-indolil-2, 5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-indolil-2,
6- (3,4,5-trimet oxi-benzil)-indolil-2, 7-(3,4,5-t rime t oxi-benzil)-indolil-2, 4-trifluormetil-indolil-2, 4-Triclorometil-in dolil-2, 4,5-metilenodioxi-indolil-2, 4,5-dimetoxi-indolil-2,
4,5-dimetil-indolil-2, 5-metil-6-metoxi-indolil-2, 4-metil-5-metoxi-indolil-2, 5-trifluormetil-indolil-2, 5-metoxi-7-bromo-indolil-2, 5-bromo-7-metoxi-indolil-2, 5-bromo-indolil-2,
5- cloro-indolil-2, 5-(3,4,5-trimetoxi-benziloxi)-indolil-2,
6- (3,4,5-trimetoxi-benziloxi)-indolil-2, 5-(3»4,5-trimetoxi-benzilamino)-indolil-2, 6-(3,4,5-trimetoxi-benzilamino)-indo lil-2, 5-(3,5-dioloro-4-amino-benziloxi)-indolil-2, 6-(3,5-di bromo-4-amino-benziloxi)-indolil-2, 5-(3,5-dicloro-4-amino-benzilamino)-indolil-2, 6-(3,5-dibromo-4-amino-benzilamino)-indolil-2, 5-benzil-indolil-2, 4-benzil-indolil-2, 6-benzil-
-indolil-2, 5,6,7-trimetoxi-indolil-2, 5,6,7-trimetil-indolil -2, 5-nitro-indolil-2, 4,6-dicloro-5~amino-indolil-2, 4»6-dicloro-5-nitro-indolil-2, 5»7-dibromo-6-amino-indolil-2, 5,7-dibromo-6-nitro-indolil-2, 4»6-dicloro-5-metoxi-indolil-2,
5,6-dimetoxi-indolil-2, 5,7-dimetoxi-indolil-2, 6,7-dimetoxi-indolil-2, 4,7-dimetoxi-indolil-2, 5,6-metilenodioxi-indolil -2, 6,7-metilenodioxi-indolil-2, 5,6-dimetil-indolil-2, 5,7-dimetil-indolil-2, 6,7-dimetil-indolil-2, 4,7-dimetil-indolil-2, 6-metoxi-7-metil-indolil-2, 4,6-dibromo-5-carboxi-indo lil-2, 5,7-dicloro-6-carboxi-indolil-2, 5-etoxicarbonil-indolil-2, 6-etoxicarbonil-indolil-2, 4,6-dibromo-5-etoxicarbonil -indolil-2, 5»7-dicloro-6-etoxicarbonil-indolil-2, 5-ciano-in dolil-2, 6-ciano-indolil-2, 4-ciano-indolil-2, 4-hidroxi-indo lil-2, 7-hidroxi-indolil-2, 5-fenil-indolil-2, 6-fenil-indolil-2, 5-(3,4,5-tribromo-fenil)-indolil-2, 6-(3,4,5-trimetoxi -fenil)-indolil-2, 5-(4-trifluormetil-fenil)-indolil-2, 6-(3, 5-difluor-4-amino-fenil)-indolil-2, 4-fenil-indolil-2, 5-ciclohexil-indolil-2, 5-(2-metoxi-benzil)-indolil-2, 6-(2-metoxi-fenil)-indolil-2, 6-(2,4-dimetil-benzil)-indolil-2, 5-(2,£ -dimetoxi-benzil)-indolil-2, 7-(2-metoxi-benziloxi)-indolil-2, 4-(2,4-dimetil-benziloxi)-indolil-2, 5-(2,4-dimetoxi-benziloxi-indolil-2, 6-(2-metoxi-benzilamino)-indolil-2, 5-(2-me toxi-4-metil-benzilamino)-indolil-2, 4-(2,4-dimetoxi-benzilamino)-indolil-2, fenilo, 4-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 2-me til-fenilo, 4-etil-fenilo, 4-isopropil-fenilo, 4-ciano-fenilo, 4-trifluormetil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2-etoxi-fenilo, 4-nitro-fenilo, 2-nitro-fenilo, 4-metilamino-fenilo, 4-etilamino-fenilo, 4-n-propilamino-fenilo, 4-dimetilamino-fenilo, 4-dietilamino-fenilo, 4-di-n-propilamino-fenilo, 4-M-etil-metilamino-fenilo, 4-formilamino-fenilo, 4-acetamido-fenilo, 4-propionilamino-fenilo, 3,4-metilenodioxi-fenilo, 3,4-etilenodioxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 2,6-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimeto xi-fenilo, 3,4-dietoxi-fenilo, 3,4-dimetil-fenilo, 3,5-dimetil-fenilo, 2,6-dimetil-fenilo, 2,4-dimetil-fenilo, 3,4-dietil-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2,4-dibromo-fenilo, 3-metil- 10
J
-4-metoxi-fenilo, 3-metoxi-4-metil-fenilo, 3-cloro-4~metil-fe nilo, 3-bromo-4-metil-fenilo, 3-cloro-4-metoxi-fenilo, 3-bromo-4-metoxi-fenilo, 3-metil-4-cloro-fenilo, 3-metil-4-bromo-fenilo, 3-metoxi-4-cloro-fenilo, 3-metoxi-4-bromo-fenilo, ben ziloxi, naftil-1, naftil-2, 2-metil-naftil-l, 6-metoxi-naftil -2, 7-metoxi-naftil-2, 5-metil-6-metoxi-naftil-2, 5,6-dimetoxi-naftil-2, 5»6-dicloro-naftil-2, 5,6-dimetoxi-naftil-l, 5,6 -dicloro-naftil-1-, 6-metoxi-naftil-l, 5-metil-6-metoxi-naftil-1, 6-nitro-naftil-l, 6-nitro-naftil-2, 6-metoxi-5-nitro-naftil-1, 6-metoxi-5-nitro-naftil-2, 6-amino-naftil-2, 4-metoxi-naftil-1, 5,6-dietoxi-naftil-2, 5,6-di-n-propoxi-naftil-2, 6-cloro-naftil-l, 6-cioro-naftil-2, 6-cloro-7-nitro-naftil-2, 6-cloro-7-amino-naftil-2, 6-cloro-7-acetamido-naftil-2, 5»6-metilenodioxi-naftil-2, 5-cloro-6-metoxi-naftil-2, 6-etil-naftil-2, 6-metilmercapto-naftil-2 e 6-isopropil-naftil—2.
Como exemplos citam-se os seguintes compostos que se enquadram no âmbito de protecção da presente invenção, mas que não são explicitamente descritos nos exemplos:
2-/7* (ff-(2-(naftil-2)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metil—7-6,7-dimet oxi-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina,
2-/“ (ff- (2- (naftil-2)-etil)-azaciclooctil-3)-metil—7-6,7-dimet oxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/7* (ff-(2-(naftil-l)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metilii7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/~(ff-(2-(naftil-1)-etil)-azaciclooctil-3)-metil_7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina,
2-/“ (N-(2-metil-naftil-l)-metil)-pirrolidil-3)-metil—7-6,7-di met oxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/“3-(H-(2-metil-naftil-l)-metil)-piperidil-3)-propil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina,
2-/7 (ff-(2-(5-metil-6-metoxi-naftil-2)-etil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/7*(N-(2-(5-metil-6-metoxi-naftil-2)-etil)-azaciclooctil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/7* (N-(2~(6-metoxi-naftil-2)-etil)-hexahidro-azepinil-3 )-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/“ (N-(2-(6-metoxi-naftil-2)-etil)-azaciclooctil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/3-(N-(2-(6-met oxi-naft il-2)-etil)-piridil-3)-propil_7-6,7 -dimetoxi-l-oxo-1,2,3» 4-tetrahidro-is oquinolina,
2-7“ (N-(4-(naftil-2-oxi)-butil)-azaciclooctil-3)-met il__7-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-7”2-(N-(4-(naftil-2-oxi)-butil)-piperidil-2)-etil_7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-7“(N-(3-(Naftil-2-oxi)-propil)-azaciclooctil-3)-metil_7-6,7 -dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidro-is 0 quinolina,
2-/*”(N-(3-(naftil-2)-propil)-piperidil-3)-met iV7-6,7-dimet 0xi-1,2,3,4-t etrahidro-is oquinolina,
2-7” (N-(3-(naftil-2)-propil)-azaciclooctil-3)-metilJ7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina, (N-(2-(naftil-2)-etil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/“(N-(2-(naf t il-2)-etil)-azaoiclooctil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-7™ (N-(2-metil-naftil-l)-metil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-me tilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina,
2-7“ (N-(2-metil-naftil-l)-metil)-piperidil-3)-inetil__7-6,7-metilenodioxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/“ (N-(2-metil-naftil-l)-metil)-azaciclooctil-3 J-metilJT-ô,? -metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/7’(N-(2-(5-metil-6-metoxi-naftil-2)-etil)-azaciclooctil-3 )-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/7*2-(N-(2-(5-metil-6-metoxi-naftil-2)-etil)-piperidil-3)-me til_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
2-/7*(H-(2-(6-metoxi-naftil-2 )-etil)-piperidil-3 )-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3»4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/“(N-(4-(naftil-2-oxi)-butil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/~” (N-(4-(naftil-2-oxi)-butil)-piperidil-3)-metilJ7-6,7-met ilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is o quinolina,
2-/“(N-(4-(naftil-2-oxi)-butil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7· -6,7-metilenodioxi-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
-T (1-(2- (naf t il-2) -e t il) -pirr olidil-3) -me t il_76,7-dimet il-1-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/~(N-(2-(naftil-2)-etil)-piperidil-3)-metilJ7-6,7-dimetil-1,2,3,4-tβtrahidro-isoquinolina,
2-/7* (N-(2-(naftil-2)-etil)-azaciolooctil-3)-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidro-is oquinolina,
2-/7 (H-(2-(naftil-2) -e t il) -azaciolooct il-3) -metil_7-6,7-dimet il-1,2,3,4-t etrahidro-is oquinolina,
2-/7 (N- (2-(naftil-1)-etil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/“(H-(2-(naftil-l)-etil)-hexahidro-azepinil-3 )-metil__7-6,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina,
-/7*3-(1-(2-( naf til-1) -e t il) -piperidil-3) -pr opil_7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/“ (K-(2-metil-naftil-1)-metil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-dime til-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/“(N·- (2-met il-naf til-1) -metil) -piperidil-3) -met il_7-6,7-dime til-1,2,3 ,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/7(H-(2-metil-naftil-l)-metil)-azaciclooctil-3)-metil_w7-6,7 -dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/~2-(N- (2-metil-naftil-1)-metil)-piperidil-2)-etil_7-6,7-di
metil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/“ (N-(2-(5-metil-6-metoxi-naftil-2)-etil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-l,2,3»4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/7 (N-(2-(5-metil-6-metoxi-naftil-2)-etil)-hexahidro-azepinil-3 )-metil__7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/7 (N-(2-(5-metil-6-metoxi-naftil-2)-etil)-azaciclooctil-3)-metil__7-6,7 -dimetil-l-oxo-1 »2,3» 4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/“(N-(2-(5-metil~6-metoxi-naftil-2)-etil)-azaciclooctil-3)-metil_7-6,7-dimetil-1,2,3,4-t etrahidro-is oquinolina,
2-/7 (H-(2-(6-metoxi-naftil-2)-etil)-pirrolidil-3) -met il__7-6,7 -dimet il-1,2,3,4-t etrahidro-isoquinolina,
2-/“ (N- (2- (6-met oxi-naftil-2) -etil) -piperidil-3 ) -met il__7-6,7 -dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina,
2-/T(N-(2-(6-metoxi-naftil-2 )-etil)-hexahidro-azepinil-3 )-met il_7-l ,2,3,4-t etrahidr o-is oquinolina,
2-/72-(N-(2-(6-metoxi-naftil-2)-etil)-piperidil-2)-etil_7-6,7 -dimetil-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidro-is o quinolina,
2-/“ (N-(4-(naftil-2-oxi)-butil)-piperidil-3)-metilJ7-6,7-dime t il-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidro-is oquinolina
2-7“ (N-(4-(naftil-2-oxi)-butil)-hexah.idro-azepinil-3 )-metil_7· -6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3» 4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/’”(N-(4-(naftil~2-oxi)-butil)-HZBciclooctil-3 )-metil_7-6,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/7 (N-(3-(6-metoxi-naftil-2-oxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-dimet il-l-oxo-1,2,3,4-t etr ahidro-is o quinolina,
2-/“‘(lí-(3-(6-metoxi-naftil-2-oxi)-propil)-azaciclooctil-3)-metil__7-6,7-dimet il-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidr o-is oquinolina,
2-/“(N'-(3-(5,6-dimetoxi-naftil-2-oxi)-propil)-azaciclooctil -3)-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/“(N-(3-(naft-2-il)-propil)-azaciclooctil-3)-metil_7-6,7-di
met il-l-oxo-1,2,3» 4-tetrahidro-is oquinolina,
3-/“ (N-(3-(piridil-3)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3»4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/7 (tf-(l-(piridil-3)-metil)-pirrolidil-3 )-metil>_7-7,8-metile nodioxi-1,3,4» 5-tetrahidro-2H-3~benzoazepina,
3-/~ (tf- (3 - (piridil-4)-propil)-pirrolidil-3) -met il_7-7,8-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
2-/~ (tf-(1-(piridil-3)-metil)-pirr olidil-3 )-metil<-7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/~ (tf-(3-(piridil-3)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-5,6-metilenodioxi-l-oxo-1,3-dihidro-isoindol,
2-/“(N-(3-(piridil-4)-propil)-pirrolidil-3 )-metil_7-5,6-metilenodioxi-1,3-dihidro-isoindol»
2-/”(N-(2-(6-metil-piridil-2)-etil)-pirrolidil-3 J-metilJ^-S,6 -metilenodioxi-l-oxo-1,3-dihidro-is oindol,
2-/~ (tf-(2-(6-metil-piridil-2)-etil)-pirrolidil-3)-metil_7-5,6 -met ilenodi oxi-1,3-dihidro-is oindol,
2- /~ (tf-(l-(piridil-3)-metil)-pirrolidil-3)-metilJT-5,6-dimet il-1,3-dihidro-is oindol,
3- /~ (H-(3-(piridil-3)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
2-/“ (lí-(3-4>iridil-4)-propil)-pirrolidil-3 )-metil_7-5,6-dimeto xi-1,3-dihidro-isoindol,
2-/~ (tf-(1-(piridil-3)-metil)-pirrolidil-3)-metil_7-5,6-dimeto xi-1,3-dihidro-is oindol,
2-7“ (N-(l-(piridil-3)-metil)-pirrolidil-3)-metil_7-5,6-dimeto xi-l-oxo-1»3-dihidro-isoindol,
2-/(N-(2-(6-metil-piridil-2)-etil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7 -dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/“ (tf-(2-(6-metil-piridil-2)-etil)-pirrolidil-3)-metil-7-5,6
-dimetoxi-1,3-dihidro-isoindol,
2-Γ (N-(2-(6-metil-piridil-2)-etil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7 -dimetoxi-l-oxo-1,2,3.4-tetrahidro-isoquinolina,
2-7 (N-(2-(6-metil-piridil-2)-etil)-pirrolidil-3 )-metil_7-5,6 -dimetoxi-l-oxo-1,3-dihidro-isoindol,
2-/~2- (N- (3 -(piridil-4)-propil)-piperidil-2)-etil_7-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2- /~2-(N-(3-(piridil-4)-propil)-piperidil-2)-etil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
3- / (1-(2-(6,7-dimet oxi-is oquinolil-4)-etil)-piperidil-2) -metil_7-7,8-dimetil-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
2-/(Ν-(1-(piridil-4)-me til)-piperidil-3 )-metil_7-6,7-dimetil -1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/“(N-(2-(6,7-dimet oxi-is oquinolil-4)-etil)-piperidil-3)-metil_7-5,6-metilenodioxi-l-oxo-1,3-dihidro-isoindol,
2-/*~2 - (N- (3- (piridil-4) -propil) -piperidil-2) -et il_7-5,6-metilenodioxi-1,3-dihidro-isoindol,
2-7 (N-(3-(piridil-3) -propil) -hexahidro-azepinil-3 )-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina,
2-/~ (N-(3-(piridil-3)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-7~ (N-(2-(6-metil-piridil-2)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-met il__7-5,6-dime t oxi-1,3 -dihidr o-is oindol,
2- /~ (N-(2-(6-metil-piridil-2 )-etil)-hexahidro-azepinil-3 )-metil JZ-5,6-dimet oxi-l-oxo-1,3-dihidro-is oindol,
3- /(N-(3-(5-hidroxi-indolil-3)-propil)-pirrolidil-3 )-metil_7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
2- 7“ (N-(3-(5-hidroxi-indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-1,2,3,4-t etrahidro-isoquinolina,
3- 7 (N-(3-(5-metoxi-indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-7,8-dimetil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-henzoazepina, 2-/“(N-(3-(5-metoxi-indolil-3)-propil )-pirrolidil-3 )-metil_7- 16
-5 * 6-metilenodioxi-l, 3-dihidro-isoindol,
2-7“ (N-(3-(5-benziloxi-indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-metilJ-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l, 2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2- 7 (N-(3-(5-benziloxi-indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-met il_7-5,6 -me t ilenodioxi-l-oxo-1,3-dihidro-isoindol»
3- 7”(N-(3-(N-metil-indolil-3)-propil)-pirr olidil-3)-metil_7-7,8-metilenodioxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
2-/” (K-(3-(N-metil-indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2- 7“ (N-(3-(indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-5,6-dimetil-l,3-dihidro-isoindol,
3- 7” (N-(3~(indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-7,8-dimet oxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
2-7“ (N-(3-(5-hidroxi-indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-5,6-dimet il-l-oxo-1,3-dihidro-is oindol,
2- 7 (N-(3-(5-hidroxi-indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidro-is o quinolina,
3- 7 (N-(3-(5-metoxi-indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
2-7“(N-(3-(5-metoxi-indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-5,6-dimetoxi-l-oxo-1,3-dihidro-is oindol,
2-/~ (N-(3-(5-benziloxi-indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-met il7-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-t etrahidro-is oquinolina,
2-/~(N-(3-(5-benziloxi-indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-7” (N-(3-(N-metil-indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-5,6-dimetil-l-oxo-1,3-dihidro-isoindol,
2-7” (N-(3-(N-metil-indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-5,6-dimetoxi-1,3-dihidro-isoindol,
2-/“(N-(2-(3,4-dimet oxi-fenil)-et il)-hexahidro-az epinil-3)-me til_7-6,7-met ilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
- 17 4
2-/“(Ν- (3-(3,4-metilenodioxi-fenoxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-iso quinolina,
2-/“ (N-(2-(4-trifluormetoxi-fenil)-etil)-piperidil-3) -metil__7· -5,6-dimet oxi-l-oxo-1,3-dihidro-is oindol,
2-/~* (N-(2-(4-trifluormetil-fenil)-etil)-piperidil-3)met il_7-5,6-dimetoxi-l-oxo-1,3-dihidro-isoindol,
2-/“ (N- (2- (3,4-dicloro-f enil) -etil)-piperidil-3 ) -metil_7-5,6-dimet oxi-l-oxo-1,3-dihidro-is oindol,
2-/“ (N-(2-(3,4,5-trimet oxi-fenil)-etil)-piperidil-3)-metil_7-5,6-dimet oxi-l-oxo-1,3-dihidro-is oindol,
2.-Γβ (N-(2-(4-metoxi-fenil)-etil)-piperidil-3) -met il_7-5,6-dimet oxi-l-oxo-1,3-dihidro-is oindol,
2-/(N- (2- (3 -me t il-f enil) -etil) -piperidil-3) -me t il_7-5,6-dime t oxi-l-oxo-1,3-dihidro-is oindol,
2-/~ (N-(2-(3,4-dimetil-fenil)-etil)-piperidil-3) -metilJT-5,6-dimet oxi-l-oxo-1,3-dihidro-is oindol,
2-/“(N-(2-(2,3,4,5-tetrametil-fenil)-etil)-piperidil-3)-met il_7-5,6-dimet oxi-l-oxo-1,3-dihidro-is oindol,
2-/“(N-(2-(4-henziloxi-fenil)-etil)-piperidil-3)-metil_7-5,6-dimet oxi-l-oxo-1,3-dihidro-is oindol,
2-/“ (N-(2-(4-hidroxi-f enil)-etil)-piperidil-3)-metil_7-5,6-dimetoxi-l-oxo-1,3-dihidro-isoindol,
2-/“ (N-(2-(4-metanosulf oniloxi-f enil )-etil)-piperidil-3 )-metil_7-5,6-dimet oxi-l-oxo-1,3-dihidro-is oindol, (2- (4-trif luormet anossulf oniloxi-f enil) -etil) -piperidil-3)-metil_7-5,6-dimetoxi-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol,
2-/ (N-(2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-etil)-piperidil-3)-metil_7-5,6-dimetoxi-l-oxo-1,3-dihidro-isoindol,
2-/~(N-(2-(4-dimetanossulfonilamino-fenil)-etil)-piperidil-32
-metil_7-5,6-dimet oxi-l-oxo-1,3-dihidro-is oindol,
- 18 4
2-7 (H-(3-(4-bromo-fenil)-propil)-piperidil-3 )-metil_7-5»6-di met oxi-l-oxo-1,3 -d.ih.idr o-is oindol,
2.-Γ (N-(3-(4-metoxi-fenil)-propil)-piperidil-3)-metil_7-5,6-dimetoxi-l-oxo-1,3-dihidro-is oindol,
2-/“ (N-(3-(3-metoxi-fenil)-propil)-piperidil-3)-metil_7-5,6-dimet oxi-l-oxo-1,3-dihidro-is oindol,
2-[£ (N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil)-piperidil-3 )-metil__7-5,6-dimet oxi-l-oxo-1,3-dihidro-is oindol,
2- 7 (N-(4-(4-metoxi-fenil)-butil)-piperidil-3)-metil_7-5,6-di metoxi-l-oxo-1,3-dihidro-isoindol,
?.-/£ (N- (3- (4-amino-3,5-dibromo-f enoxi)-propil) -piperidil-3 )-metil__7-5,6-dimetoxi-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol,
3- /“(N-(2-(2,5-dimetil-tienil-3)-etil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/7(N-(2-(5-metoxi-benzo/“b-7tienil-3)-etil)-piperidil-3)-metil_7-798-dimetoxi-2-oxo-l, 3 > 4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-7 (N-(2-(6-metoxi-benzo/b—7tienil-3)-etil)-piperidil-3)-metilJ-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3 *4>5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/~ (N-(2-(6-bromo-benzo/“b_7tienil-3 )-etil)-piperidil-3)-met ilJ-7,8-dimet oxi-2 -oxo-1,3,4,5 -t etr ahidr O-2H-3 -benzoazepina,
3-/ (N-(2-(benzo/b__7tienil-2)-etil)-piperidil-3 )-010^1^7-7,8 -dimetoxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/“(N-(2-(benzo^“b_7furil-3)-etil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimet oxi-2-oxo-l,3,4,5-t etrahidrO-2H-3-benzoaz epina,
3-/(N-(2-(2,5-dimetil-tienil-3)-etil)-piperidil-3)-metil-7-7,8-dimetil-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/(N-(2-(5-metoxi-benzo/bjrtienil-3)-etil)-piperidil-3 )-met il_7-7,8-dimet il-2 -oxo-1,3,4,5 - te tr ahidr Ο-2Η-3 -benz o az epi na,
3-Γ“ (N-(2-(6-metoxi-benzo7b_7'tienil-3 )-etil)-piperidil-3 )-metil_7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepi na,
3-/~ (N-(2-(6-bromo-benzo/~b__Ztienil-3 )-etil)-piperidil-3)-metil7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-7 (N-(2-(benzo/i’b_7'fcienil-2)-etil)-piperidil-3 )-metil_7-7,8 -dimetil-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
·)/ (N-(2-(benzo/~b__7furil-3)-etil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimet il-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidrO-2H-3-benzoazepina,
3-/~(N-(2-(2,5-dimetil-tienil-3)-etil)-plperidil-3)-metil_7-718-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,:
3-7 (N-(2-(5-metoxi-benzo/~b_7tienil-3)-etil)-piperidil-3)-me til_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-7 (N-(2-(6-metoxi-benzo/b—7tienil-3)-etil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina, i
3-/(N-(2-(6-bromo-benzo/~k_7t ienil-3 )-etil)-piperidil-3 )-me- i til_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidrO-2H-3-benzο- ΐ HZepillfiy í
I
3-7(N-(2-(benzo/b_7tienil-2)-etil)-piperidil-3)-metil_7-7,8 s -metilenodioxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
I
3-/~(H-(2-(benzo/“bJTfuril-3)-etil)-piperidil-3)-metil_7-7,8- í -metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina, ΐ
3-7 (N-(3-(2,5-dimetil-tienil-3)-propil)-piperidil-3)-metί1_7-ΐ -7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/~(B-(3-(5-metoxi-benzo/ b_7tienil-3)-propil)-piperidil-3)-me t il__7-7,8-dime t oxi-2 -oxo-1,3,4,5 -tetrahidrO-2H-3 -benzoaze- ! pina,
-7(N- (3 - (6-met oxi-benzo7”b_7t ienil-3) -propil) -piperidil-3) - ί
-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoaze- !
pina, ;
- 20 5-/~ (N-(3-(6-bromo-benzo/,b_7tienil-3 )-propil)-piperidil-3 )-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-1,3,4» 5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/~~ (N-(3-(benzo/b_7tienil-2 )-propil)-piperidil-3 )-metil__7-7,8-dimetoxi-2-oxo-1, 3»4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/7 (N-(3-(benzo/”b_7furil-3)-propil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimet oxi-2-oxo-1,3»4»5-tetrahidrO-2H-3-benzoazepina,
3-/~ (N-(3-(2,5-dimetil-tienil-3)-propil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetil-2-oxo-1,3»4,5-tetrahidrO-2H-3-benzoazepina,
3-/~(N-(3-(6-metoxi-benzo/1b 7tienil-3 )-propil)-piperidil-3)-metil-7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3»4»5-tetrahidro-2H-3-benzoazepi na,
3-/“ (N-(3-(benzo/~b_7tienil-2)-propil)-piperidil>-3)-metil_7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3»4»5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/~ (N-(3-(benzo/~b__7furil-3 )-propil)-piperidil-3)-nietil__7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3»4»5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/~ (N-(3-(2,5-dimetil-tienil-3)-propil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-metilenodi oxi-2-oxo-1,3,4,5-t etrahidrO-2H-3-benzoazepina,
3-/~~ (N-(3-(6-metoxi-benzo/b__7tienil-3 )-propil)-piperidil-3 )-metil_7-7,8-metilenoàioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/ (N-(3-(benzo/b_7tienil-2)-propil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/~ (N-(3-(benzo/b_7furil-3 )-propil)-piperidil-3 )-metil_7-7,8-met ilenodi oxi-2-oxo-l, 3 , 4,5-t etrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/~ (2-(tienil-2)-etil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetil-2-oxo-l, 3»4»5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/~ (N-(2-(benzo/b_7tienil-3)-etil)-piperidil-3)-metil_7-7,8 -dimetil-2-oxo-l,3»4»5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/~(N-(2-(benzo/7h—7furil-2)-etil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3»4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
- 21 3-/- (N-(2-(tienil-2)-etil)-piperidil-3 )-metil_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l, 3»4»5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/” (N-(2-(benzo/~b__7tienil-3 )-etil)-piperidil-3 )-metil__7-7,8 -metilenodioxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/” (N-(2-(benzo/“bJfauril-2)-etil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/” (N-(2-(tienil-2)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3,4,5-tetrabidro-2H-3-benzoazepina,
-/“ (N- (2-(benzo/”b_7t ienil-3) -et il) -hexahidro-azepinil-3) -me til_7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/” (R-(2-(benzo/”b_7furil-2 )-etil)-hexahidro-azepinil-3 )-metil_7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3,4» 5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/~ (N-(2-(tienil-2)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/” (N-(2-(benzo/”b_7tienil-3 )-etil)-hexahidro-azepinil-3 )-me til_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/— (N- (2 - (benzo/”b_7furil-2) -et il) -hexahidro-azepinil-3) -metil_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/” (N-(2-(tienil-2 )-etil)-pirrolidil-3)-metil__7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3»4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/”(N-(2-(benzo/”b_7tienil-3)-etil)-pirrolidil-3)-metil_7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/~(N-(2-(benzo/”b_7furil-2)-etil)-pirrolidil-3)-metil_7-7,8 -dimetil-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/” (N-(2-(tienil-2 )-etil)-pirrolidil-3 )-metili<i7-7,8-metileno dioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/“ (N-(2-(benzo/”b_7tienil-3)-etil)-pirrolidil-3)-metil_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/_ (N-(2-(benzo/~b__7furil-2 )-etil)-pirrolidil-3 )-metil_7-7,8
- 22 V*
-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/~ (H-(2-(tienil-2)-etil)-pirrolidil-3)-met il_7-7,8-dimetoxi -2-oxo-l,3»4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/~ (M-(2-(benzo/~b_7tienil-3)-etil)-pirrolidil-3 )-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/~ (N-(2-(benzo/”b_7furil-2)-etil)-pirrolidil-3 )-metil__7-7,8 -dimetoxi-2-oxo-l,3»4,5-tetrah.idro-2H-3-benzoazepina,
3-7™ (M-(2-(tienil-2 )-etil)-hexahidro-azepinil-3 )-metil__7-7,8-dimet oxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidrO-2H-3-benzoazepina,
3-/~ (M-(2-(benzo/7*b__7tienil-3 )-etil)-hexahidro-azepinil-3 )-me til__7-7,8-dimet oxi-2-oxo-1,3»4,5-tetrahidrΟ-2Η-3 -benzoazepina,
3-/~ (M-(2-(benzo/”b_7furil-2)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metilJ-7,8-dimetoxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-henzoazepina,
3-/*~ (M-(4-(tienil-2 )-butil)-piperidil-3 )-metil_>7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3,4,5“tetrah.idro-2H-3-benzoazepina,
3-7 (M- (4- (benzo/-b_7tienil-3) -butil) -piperidil-3) -metil_7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3»4»5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-7™ (H-(4-(benzo/“bJ7furil-2)-butil)-piperidil-3 )-metil_7-7,8 -dimetil-2-oxo-l,3»4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/*~ (M-(5-(tienil-2)-pentil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetil -2-oxo-1, 3,4»5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-7™ (N-(5-(benzo/~b__7tienil-3 )-pentil) -piperidil-3 )-metil_7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3»4»5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-7™ (M-(5-(benzo/“b_7furil-2 )-pentil)-piperidil-3 )-metil_7-7,8-dimetil-2-oxo-1, 3,4»5 -t etrahidr Ο-2Η-3-benzoazepina,
3-7™ (M-(4-(tienil-2)-butil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-metileno dioxi-2-oxo-l,3,415-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/~ (N-(4-(benzo/b_7tienil-3)-butil)-piperidil-3 )-metil_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4»5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-7™ (M-(4-(benzo/7b_7í“uril-2)-butil)-piperidil-3 )-metil_7-7,8
-metilenodioxi-2-oxo-l,3»4»5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
Ò-Γ (Ν-( 5-(tien.il -2 )-pentil)-piperidil-3 )-metil—7-7,8-metileno dioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrabidro-2H-3-benzoazepina,
3-/7 (N-(5-(benzo/~b_7tienil-3 )-pentil)-piperidil-3 )-metil_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/7 (N-(5-(benzo/~b_7furil-2 )-pentil)-piperidil-3 )-metil_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
-/” (N- (4- (benzo/™b_7tienil-3) -butil) -piperidil-3) -metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/™ (N-(4-(benzo/~b_7furil-2)-butil)-piperidil-3 )-metil_7-7,8 dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/~ (N-( 5-(benzo/™b_7t ienil-3 )-pentil)-piperidil-3 )-metil__7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina, e
3-/7 (N-(5-(benzo/~b_7furil~2)-pentil)-piperidil--3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina, assim como os seus enantiómeros, os seus diastereómeros, os seus n-óxidos e os seus sais de adição de ácido, especialmente os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis para aplicações farmacêuticas.
Os compostos particularmente preferidos com a fór mula geral(I) anterior são aqueles em que Á, B, m e n são definidos como anteriormente,
E representa um grupo alquileno de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono,
G representa um grupo alquileno de cadeia linear com 1 a 6 átomos de carbono, podendo um grupo metileno de um grupo alqui leno de cadeia linear com 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical aromático ou heteroaromático R, estár substituido por um átomo de oxigénio, um grupo metilimino ou um grupo etilimi no,
R^ representa um grupo metilo ou metoxi,
Rg representa um grupo metilo ou metoxi, ou R^ e Rg em conjun to representam um grupo metilenodioxi e
R representa um grupo furilo, tienilo, piridilo, benzo/~b__7fu ' rilo ou benzo/”b_7tienilo, eventualmente substituídos por um grupo metilo, representa um grupo benzo/b_7tienilo substitui do por um átomo de halogénio, um grupo metoxi ou um grupo me- ! tanosulfoniloxi, representa um grupo indolilo ou N-metilindo- ί lilo eventualmente substituido por um grupo hidroxi, metoxi ou benziloxi, um grupo dimetil-tienilo ou dimetoxi-isoquinoli lo, um grupo naftilo eventualmente mono ou di-substituido por grupos metilo ou metoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, ou também, se B representar um grupo -GEL»- ou I -CO-, representa um grupo fenilo eventualmente substituido por um grupo metilenodioxi, um grupo fenilo mono ou di-substi tuido por átomos de cloro ou de bromo ou grupos metilo ou metoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, um grupo fenilo substituido por um grupo hidroxi, benziloxi, metanosulfoniloxi, trifluormetanosulfoniloxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, nitro, amino, acetamido, metanosulfonilamino ou bis(metanosulfonil)amino, um grupo trimetoxifenilo, tetrametilfenilo ou dihalogenoaminofenilo, mas especialmente os compostos de formula geral
\ /
N - E B f \
CH N - G - R , (Ia) Χ(0Η2)ζ em que
R^, Rg * R, A» G, m e n assim como os seus enantiómer seus N-óxidos e os seus sais sSo definidos como anteriormente, os, os seus diastereómeros, os de adição de ácido, especialmente os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis para aplicação farmacêutica.
São muito particularmente preferidos os compostos com a fórmula geral Ia anterior nos quais
A representa um grupo -GHgCHg-»
B representa um grupo -GH^-, -CH^-GH^-, -GO- ou -GJ^QO-» es_ x tando o átomo de carbono assinalado com x acoplado ao núcleo fenilo,
E representa um grupo metileno ou etileno,
G representa um grupo alquileno de cadeia linear com 2 a 4 átomos de carbono, podendo o grupo metileno de um grupo alquileno de cadeia linear com 3 ou 4 átomos de carbono ligado a um radical aromático ou heteroaromático R, estar substituido por um átomo de oxigénio,
R^ representa um grupo metoxi,
R2 representa um grupo metoxi, ou R^_ ® ^2 em corLáun’';o representam um grupo metilenodioxi, m representa os números 2, 3 ou 4, n representa o número 1 e
R representa um grupo naftil-2,6-metoxi-naftil-2, 5-metil-6~ -metoxi-naftil-2, tienil-2, benzo/b_7furil-2 ou benzo/b_7tienil-3, ou também, se B representar o grupo -GHg- ou -GO-, representa um grupo 4-metoxifenilo ou 3,4-dimetoxifenilo, os seus enantiómeros, os seus diastereómeros e os seus sais de adiçSo de ácido fisiologicamente aceitáveis.
Como compostos especialmente preferidos mencionam -se os seguintes:
3>z'~(N-(2-(naftil-2)-etil)-piperidil-3)-metil-7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-7~(K-(2-(5-metil-6-metoxi-naftil-2)-etil)-piperidil-3)-met il_7-7,8-dimet oxi-2-oxo-l, 3»4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
3-/~2-(N- (2-(6-met oxi-naf til-2) -etil)-piperidil-2) -et 11^7-7,8 -dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
2-/~ (N- (2-(6-met oxi-naf til-2) -etil) -hexah.idro-azepinil-3 )-metil_7-6,7-metilenodioxi-l—oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
- 26 2-7~(N-(2-(naftil-2)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metil__7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3♦4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/“ (K—(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2-/~ (N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina,
2- 7 (Ϊ5Γ- (3 - (4-met oxi-f enoxi )-pr opil)-piperidil-3) -metil—7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
3- 7(N-(4-(tienil-2)-butil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi -2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-henzoazepina,
3-7 (N-(2-(benz o/—b__7fur il-2)-etil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimet oxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidrO-2H-3-benz oazepina, (N-(2-(benzo7b_7tienil-3 )-etil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
2-/~(N-(3-(6-metoxi-naftil-2-oxi)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
2- /7* (N-(2-(6-metoxi-naftil-2)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
3- 7 (N-(2-(4-metoxi-fenil)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metil7· -7,8-dimetoxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e
3-7(N-(2-(3,4-dimet oxi-fenil)-et il)-hexahidro-azepinil-3)-me til_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina, mas especialmente os seguintes compostos:
3-/~(N-(2-(naftil-2)-etil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
2- 7(N-(3-(4-met oxi-fenoxi)-propil)-piperidil-3)-metil.7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidro-isoquinolina,
3- 7* (N-(4-(tienil-2 )-butil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
2-/”(lí-(3-(6-metoxi-naftil-2-oxi)-propil)-pirrolidil-3)-metilJT-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, (N-(2-(6 -met oxi-naf t il-2) -e t il) -hexahidro-azepinil-3) -metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,j
3(N-(2-(4-meto x i-fenil)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-7,8-dimet oxi-2-oxo-l, 3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina, e
3-7“ (tf-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-me. til_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5~tetrahidro-2H-3-benzoazepina, os seus enantiómeros, os seus diastereómeros e os seus sais de adiçSo de ácido.
De acordo com a invençSo obtem-se os novos compos tos de fórmula geral I de acordo com os seguintes processos:
a) ReacçSo de um composto de fórmula geral
/
CH \
<0H2>m .(II) em que
R^, R2, A, B, E, m e n são definidos como anteriormente, com um composto de fórmula geral
- 28 h- 0 - E na qual
R e G sSo definidos como acima e
Z^ representa um grupo dissociável nucleófilo, como um átomo de halogeneo ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo um átomo de
cloro, de bromo ou de iodo, o grupo metanossulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi ou etoxissulfoniloxi, ou um grupo hidroxi, ou Z1 conjuntamente com um átomo de hidrogénio do grupo metileno vizinho representa um átomo de oxigénio.
Se Z^ representar um grupo dissociável nucleófilo a reacção é então convenientemente realizada num dissolvente ou numa mistura de dissolventes, como acetona, éter dietílico metilformamida, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, benzeno, clorobenzeno, tetrahidrofurano, benzeno/tetrahidrofurano, dioxano ou num excesso do composto de fórmula geral (II) e/ou (III) utilizado, e eventualmente na presença de um agente de fixação de ácidos como por exemplo um alooolato, como t-butilato de potássio, de um hidróxido alcalino como o hidro xido de sódio ou de potássio, um carbonato alcalino como o carbonato de potássio, um amideto alcalino como amideto de só. dio, um hidreto alcalino como hidreto de sódio, uma base orgê nica terciária como trietilamina ou piridina, podendo estas últimas serem utilizadas também simultaneamente como dissolventes, ou de um acelerador da reacção como o iodeto de potás sio, consoante a reactividade do radical dissociável nucleófi lo, preferivelmente a temperaturas compreendidas desde 0 até 150°C, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre 50 e 120°C, por exemplo à temperatura de ebulição do dissolvente utilizado. A reacção pode todavia ser também realizada sem dissolvente. I particularmente vantajoso, todavia, realizar a reacção na presença de bases orgânicas terciárias ou de um excesso da amina de fórmula geral (II) utilizada.
Se Z^ representar um grupo hidroxi a reacção é en tão convenientemente realizada num dissolvente apropriado como por exemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo ou ácido acético glacial, com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação como platina, palá dio/carvão ou Raney-níquel, a uma pressão de hidrogénio de 2 até 10 bar, mas preferivelmente a 5 bar, e a temperaturas com
preendidas entre 20 e 120 °C mas de preferência a temperaturas compreendidas entre 50 e 100 °C.
Se Ζχ conjuntamente oom um átomo de hidrogénio do grupo metileno adjacente representar um átomo de oxigénio, a reacção é então realizada preferivelmente num dissolvente apropriado como por exemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo ou ácido acético glacial, com hidro génio na presença de um catalisador de hidrogenação tal como platina, paládio/carvão ou Raney-níquel, a uma pressão de hidrogénio de 2 até 10 bar, preferivelmente a 5 bar, e a uma temperatura compreendida entre 20 e 120°G, de preferência a temperaturas compreendidas entre 50 e 100°C, ou na presença de um hidreto metálico complexo apropriado, tal como cianoborohidreto de sódio, num dissolvente apropriado como por exemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano ou acetanitrilo, a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C mas de preferência à temperatura ambiente.
b) A reacção de um composto de fórmula geral
na qual
R^, Rg, A e B são definidos como anteriormente, com um compos to de fórmula geral
Zo - E /GH2\ CR '(CHg/ na qual
- 30 ,(V)
· · «.'· ' — ---------R, Ε, G, m e η sao definidos como anteriormente e
Z2 representa um grupo dissociável nucleófilo tal como um áto mo de halogénio ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, os grupos metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi ou etoxisulfoniloxi.
A reacção é convenientemente executada num dissol vente ou numa mistura de dissolventes, tais como metilfbrmamida, ddjnetilformamida, sulfóxido de dimetilo, benzeno, clorobenzeno, tetrahidrofurano, benzeno/tetrahidrofurano ou dioxano, na presença de um agente de ligaçao de ácidos, como por e xemplo de um alcoolato, tal como t-butilato de potássio, de um hidróxido alcalino como o hidróxido de sódio ou de potássio, de um carbonato alcalino como o carbonato de potássio, de um amideto alcalino como o amideto de sódio, ou de ura hidreto alcalino como o hidreto de sódio, preferivelmente a tem peraturas compreendidas entre 0 e 150°C, mas preferivelmente a temperaturas entre 0 e 50°C.
c) Para a preparação dos compostos de fórmula geral I nos quais B representa um grupo -CHg- ou -CHgCHg-: a redução de um composto de fórmula geral
na qual
R, R^, Rg, A, E, G, m e n são definidos como anteriormente e representa um grupo -GO- ou -CHgCO-, em que o átomo de car bono assinalado com x está acoplado ao núcleo fenílico.
A redução é realizada de preferência com um hidre to metálico como o aluminohidreto de lítio ou diborano, ou
com um complexo de borano e um tioéter, como por exemplo com o complexo borano-sulfureto de dimetilo, num dissolvente apro priado como o éter dietílico ou tetrahidrofurano, a temperatu ras compreendidas entre 0 e 80°C, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre 10 e 45 °C.
d) Para a preparaçSo de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo -CHg e B representa um grupo -CO- ou -CHgCO-:
a redução de um composto de fórmula geral
.(CHo) / 2 *
CH Ί \oh2)/
G - R ,(VII) na qual
R, R^, Rg, E, G, m e n são definidos como anteriormente e Bg representa um grupo -CO- ou -CHgCO-, na qual o átomo de car bono assinalado com x está acoplldo ao núcleo de feniio, com hidrogénio nascente.
A redução é realizada num dissolvente apropriado como por exemplo ácido acético, ácido acético/água ou ácido acético/etanol, com hidrogénio nascente, por exemplo na presença de zinco/ácido acético, estariho/ácido clorídrico ou dicloreto de estanho/ácido clorídrico, a temperaturas compreendidas entre 20 e 150°C, mas preferivelmente à temperatura de ebulição da mistura reactiva, por exemplo a temperaturas compreendidas desde 80 até 100°G.
e) Para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual
G, com excepção dos radicais contendo um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo ou um grupo sulfonilo, possui os significados anteriormente indicados para G, e A representa o grupo -OHg- 32 -
-OHg- e B representa o grupo metileno ou o grupo carbonilo: a hidrogenação de um composto de fórmula geral
/oh2\ CH If \ch2)/
Gi - R na qual
R, R^, R2, Β, E, m e n são definidos como anteriormente,
G^ com excepção de um radical contendo um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo ou um grupo sulfonilo, possui os significa dos mencionados acima para G, e
B3 representa um grupo -CHg- ou -00-.
A hidrogenação é realizada num dissolvente ou numa mistura de dissolventes, tais como metanol, etanol, acetato de etilo ou ácido acético, com hidrogénio produzido cataliticamente, por exemplo com hidrogénio na presença de platina ou paládio/carvão, a uma pressão de hidrogénio de 1 a 7 bar, mas de preferência de 3 a 5 bar, e a temperaturas compreendidas entre 0 e 75 °C, mas preferivelmente a temperaturas compreendi das entre 20 e 50 °C.
Na reacção anteriormente descrita podem os grupos reactivos eventualmente existentes, tais como os grupos hidro xi, amino, alquilamino ou imino, ser protegidos durante a reacção por meio de grupos de bloqueio correntes, os quais de pois da reacção são de novo dissociados.
A título de exemplo mencionam-se como radicais de bloqueio para um grupo hidroxi os grupos trimetilsililo, acetilo, benzoilo, benzilo ou tetrahidropiranilo, e como radicais de bloqueio parH um grupo amino, alquilamino ou imino os
grupos acetilo, benzoilo, etoxicarbonilo ou benzilo.
A dissociação eventualmente realizada em seguida, de um radical de bloqueio utilizado, é realizada de preferência hidroliticamente num dissolvente aquoso, como por exemplo em água, em isopropanol/água, em tetrahidrofurano/água, ou em dioxano/água, na presença de um ácido como por exemplo ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico, ou na presença de uma base alcalina como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio, a temperaturas compreendidas entre 0 e 100°C, de preferência à temperatura de ebulição da mistura reactiva. A dissociação de um radical benzilo é no entanto realizada preferivelmente por via hidrogenolítica, por exemplo com hidrogénio na presen ça de um catalisador como por exemplo paládio/carvão, num dis. solvente como metanol, etanol, acetato de etilo ou ácido acético, eventualmente com adição de um ácido como o ácido clorí drico, a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C, mas de preferência à temperatura ambiente, e com uma pressão de hidrogénio de 1 a 7 bar, preferivelmente, porém, de 3 a 5 bar.
Se de acordo com a invenção fôr obtido um composto de fórmula geral I no qual R contém um grupo nitro, pode-se transformar este por melo de uma redução num correspondeu te composto de amino de fórmula geral I, ou um composto de fórmula geral I no qual R contém um grupo amino, pode-se então transformar este por meio de uma acilação num correspondente composto de alcanoilamino de fórmula geral I.
A redução subsequente do composto de nitro é realizada preferivelmente num dissolvente, tal como água, água//etanol, metanol, ácido acético, acetato de etilo ou dimetilformamida, convenientemente com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação, como Raney-níquel, platina ou pa ládio/carvão, com metais tais como ferro, estanho ou zinco na presença de um ácido, com sais como sulfato de ferro(II), cio
reto de estanho(II) ou ditionito de sódio, ou com hidrazina na presença de Raney-níquel, a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C mas de preferência à temperatura ambiente.
A subsequente acilação é convenientemente realiza da num dissolvente tal como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter, tetrahidrofurano, dioxano, ben zeno, tolueno, acetonitrilo, ou dimetiloformamida, de preferência com um derivado reactivo do ácido, por exemplo com o cloreto de acetilo, anidrido acético ou anidrido propiónico, e eventualmente na presença de uma base inorgânica como carbo nato de sódio, ou de uma base orgânica terciária como a trietilamina ou a piridina, as quais simultaneamente podem servir de dissolventes, a temperaturas compreendidas entre -25°C e 100°C, mas preferivelmente a temperaturas compreendidas entre -10°C e a temperatura de ebulição do dissolvente utilizado.
Os compostos de fórmula geral I assim obtidos, uma vez que contêm pelo menos um centro quirálico, podem ser separados por meio de métodos convencionais nos seus diastereómeros, por exemplo por cromatografia em coluna, e nos seus enantiómeros, por exemplo por cromatografia em coluna numa fa se quirálica ou por cristalização com ácidos épticamente acti vos, como por exemplo com ácido D ou L-monometil-tartárico, ácido D ou L-diacetil-tartárico, ácido D ou L-tartárico, ácido D ou L-láctico, ou ácido D ou L-canfórico.
Os compostos de fórmula geral I assim obtidos podem ainda ser convertidos nos seus sais de adição de ácido, especialmente nos seus sais de adição de ácido apropriados pa ra utilização farmacêutica, obtidos com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Interessam neste caso como ácidos por exemplo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, lático, cítrico, tartárico, succínico, maleico ou fumárico.
Os compostos de fórmulas gerais (II) até (VIII) u
tilizados como substâncias de partida em parte já são conheci dos da literatura, ou então poderão ser obtidos por processos em princípio conhecidos.
Assim por exemplo, obtém-se um composto de partida de fórmula geral (II) por alquilação de um correspondente composto de imino de fórmula geral (IV) com uma amina cíclica protegida no átomo de azoto por meio de um radical de bloqueio corrente, a qual está substituída no radical de hidrocarboneto por um radical alquilo que por seu lado está substi tuido em posição terminal por um grupo dissociável nucleófilo, e seguidamente a dissociação do radical de bloqueio utilizado. A amina cíclica necessária para o efeito é obtida por transformação de uma amina cíclica correspondentemente substituída por um radical hidroxialquilo, no seu éster apropriado de hidrácido de halogénio ou ácido sulfónico, e do composto de imi no de fórmula geral (IV) necessário para o efeito por cicliza ção de um correspondente composto, por exemplo por ciclização de um composto de fórmula geral
, (IX) ou também de fórmula geral
, (Σ)
- 36 e eventualmente uma hidrogenação catalítica subsequente e/ou uma redução do grupo carbonilo, por exemplo com hidreto de só
dio/ácido acético (ver EP-A1 0 007 070, EP-A1 0 065 229 e EP-A1 0 109 639).
Um composto de fórmula geral (V) utilizado como composto de partida é obtido por N-alquilação de uma correspondente amina cíclica substituída no resíduo de hidrocarbone to por um radical hidroxialquilo, com um composto correspondente ou com um correspondente l,\M-dihalogenoalcano, e em seguida a reacção com um correspondente composto de hidroxilo, SH ou HN, e se necessário uma oxidação subsequente, transformando-se então um composto de hidroxialquilo assim obtido no seu éster reactivo de hidrácido de halogénio ou ácido sulfóni co.
Um composto de fórmulas gerais (VI), (VII) e (VIII) utilizado como substância de partida é obtido de prefe rência por reacção de um composto halogenado correspondente com uma amina correspondente e eventualmente a subsequente dissociação de radicais de bloqueio que tenham sido utilizados para proteger os grupos amino.
Como já foi referido anteriormente, os novos compostos de fórmula geral (I) e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, obtidos com ácidos orgânicos ou inorgânicos, possuem importantes propriedades farmacológicas, especialmente, manifestando fracas acções colaterais centrais, uma acção hipotensora e uma acção de redução da frequência cardíaca que se mantém por largo tempo, bem como uma redução do consumo de oxigénio pelo coração.
Como exemplo os compostos abaixo indicados foram ensaiados quanto às suas propriedades biológicas, como será descrito adiante:
A β clorohidrato de 3-/’(N~(2-(naftil-2)-etil)-piperidil-3>-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-teti?ahidro-2H-3-benzoazepina,
Β = clorohidrato de 3-/*~(N-(2-(5-metil-6-metoxi-naftil-2)-etil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
G = Cloridrato de 3-/™2-(N-(2-(6-metoxi-naftil-2)-etil)-piperidil-2)-etil_7-7,8-dimet oxi-2-oxo-l, 3,4,5-t etrahidro-2H-3-benzoazepina,
D » cloridrato de 2-/T*(K-(2-(6-metoxi-naftil-2)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-met ilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina,
E s bromidrato de 2-/“(Ií-(2-foaftil-2)-etil)-hexahidro-azepinil -3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
F s dicloridrato de 2-/~(Ií-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-pipe ridil-3)-metil_7-6,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
G = cloridrato de 2-/“(N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-piperi dil-3)-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina,
H = cloridrato de 2-/“'(M'-(3-(4-metoxi-fenoxi)-propil)-piperidil-3 J-metil^-ô ,7-dimet il-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidro-isoquinolina,
I « cloridrato de 3-/.(H-(4-(tienil-2)-butil)-piperidil-3 )-me tilJ-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoaze pina,
K » cloridrato de 3-/'-(H-(2-(benzo/“b_7furil-2)-etil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-henzoazepina e
L β cloridrato de 3-/(N-(2-(benzo/b_7tienil-3)-etil)-piperi d il-3) -met il_7-7,8-dimet oxi-2 -oxo-1,3,4,5-t e tr ahidr o-2H-3-benzoazepina:
Acção sobre a frequência cardíaca no rato:
A acção das substancias a ensaiar sobre a frequên
cia cardíaca foi ensaiada, por cada dose, em 2 ratos com um peso médio de 250-300 g. Tara isso os ratos foram narcotisados com pentobarbital (50 mg/kg i.p. e 20 mg/kg s.c.). As substâncias a ensaiar foram injectadas em solução aquosa na veia jugular (0,1 ml/100 g).
A pressão sanguínea foi medida por meio de uma câ nula ligada à artéria carótida e a frequência cardíaca foi re gistada a partir de um electrocardiograma tomado com eléotrodos de agulha (condutores II ou III). A frequência cardíaca dos animais no período de controle situava-se entre 350 e 400 b at iment os/minut o (b/minut o)· quadro seguinte contém os valores obtidos:
Substân cia dose redução da frequência cardíaca em b/min. após redução da pres. são sanguínea em mmHg após 5 Min. 20 Min.
5 Min. 20 Min.
A 5,0 - 218 - 259 - 46 - 32
B 5,0 - 188 -218 - 22 - 15
C 5,0 - 236 - 194 - 40 - 31
D 5,0 - 173 - 123 - 21 - 16
E 5,0 - 169 - 150 - 30 - 16
E 5,0 - 150 - 120 - 49 - 27
G 5,0 - 207 - 101 - 57 - 8
H 5,0 - 190 - 180 - 57 - 33
I 5,0 - 320 - 253 - 65 - 32
K 2,5 - 138 - 156 - 36
L 2,5 - 110 - 163 - 40 - 24
- 39 Os compostos preparados de acordo com a invenção em doses terapêuticas não possuem quaisquer acções colaterais tóxicas. Assim, por exemplo, com uma aplicação intravenosa da substancia A e L, mesmo com uma dose alta de 20 mg/kg em ratos, para além de uma fraca sedação não puderam ser observadas quaisquer acções colaterais tóxicas.
Devido às suas propriedades farmacológicas os com postos preparados de acordo com a invenção prestam-se para o tratamento de sinustaquicardias de diversas génesis, e para a profilaxia e terapia de doenças cardíacas isquémicas.
A dose necessária para a produção de uma acção correspondente ascende normalmente a 1 até 2 vezes por dia 0,01 até 0,2 mg/kg de peso corporal, de preferência 0,03 a 0,15 mg/kg de peso corporal. Para isso os compostos de fórmula geral I preparados de acordo com a invenção, assim como os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, obtidos com ácidos orgânicos ou inorgânicos, eventualmente em combinação com outras substâncias activas, são incorporadas em composições galénicas correntes, tais como comprimidos, drageias, cápsulas, pós, suspensões, gotas, ampolas, sucos ou supositórios, conjuntamente com uma ou mais substâncias veicu lares e/ou diluentes correntes inertes, tais como por exemplo com fécula de milho, lactose, sacarose, celulose-microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirolidona, ácido cítri co, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerina, água/ /sorbite, água/polietilenoglicol, propilenoglicol, carboximetilcelulose ou substâncias gordas, como gordura sólida, ou as suas misturas apropriadas.
Os exemplos que se seguem permitem esclarecer mais pormenorisadamente a presente invenção:
Exemplo A
2-/”(piperidil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetra
hidro-is oquinolina
a) N-benzil-3-(hidroximetil)-piperidina
Uma mistura de 40,3 g (0,35 moles) de 3-(hidroximetil)-piperidina, 97,4 ml (0,70 moles) de trietilamina e
40,3 ml (0,35 moles) de cloreto de pentilo é aquecida a 95°C no decurso de 30 minutos e deixa-se em repouso 2 h a esta tem peratura. A mistura reactiva depois de arrefecida é dissolvida numa mistura de soda cáustica 2 molar e acetato de etilo.
A fase orgânica é lavada com água, é separada, é seca com sul fato de magnésio e evaporada em vácuo.
Rendimento: 57,2 g (79,6% do valor teórico)
Valor Rf: 0,45 (alumina neutra, eluente: 3% de etanol em cloreto de metileno).
b) R-benzil-3-(benzenosulfoniloximetil)-piperidina
Uma mistura de 6,8 g (0,033 moles) de JT-benzil-3-(hidroximetil)-piperidina, 6,7 ml (0,052 moles) de cloreto do ácido benzosulfónico, 50 ml de soda cáustica aquosa a 20%, 100 ml de tolueno e uma pequena porção de brometo de tetrabutil-amónio é agitada 3 h à temperatura ambiente. Seguidamente dilui-se com 250 ml de acetato de etilo e lava-se a fase orga nica com água. A fase organica é separada, é seca com sulfato de magnésio e evaporada até à secura em vácuo. A purificação do resíduo é realizada cromatograficamente através de 200 g de silica-gel (0,063 - 02 mm) com cloreto de metileno e seguidamente fraeções crescentes de etanol (até 5%).
Rendimento: 9,4 g (92% do valor teórico)
Valor Rf: 0,5 (silica-gel, eluente: 5% de etanol em cloreto de metileno).
c) 2-/(N-benzil-piperidil-3)-metil-7’-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina
5,2 g (0,025 moles) de 6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4
-tetrahidro-isoquinolina são dissolvidos em 70 ml de sulfóxi- 41 -
do de dimetilo e mediante agitação são misturados com 3,1 g (0,025 moles) de t-butilato de potássio. Passada meia-hora adiciona-se à suspensão assim obtida do sal de potássio 9,3 g (0,0275 moles) de N-benzil-3-(benzenosulfoniloxi-metil)-piperidina em 20 ml de sulfóxido de dimetilo e agita-se 2 h a 40° C. Verte-se sobre água gelada e extrai-se 3 vezes com acetato de etilo, utilizando de cada vez 120 ml. As fases orgânicas depois de reunidas são lavadas com água, secam-se oom sulfato de magnésio e evaporam-se em vácuo. 0 resíduo obtido é cromatografado em seguida através de 200 g de sílica-gel (0,063 -0,2 mm) utilizando cloreto de metileno e depois fracções crescentes de etanol (até 2%).
Rendimento! 7,7 g (78,5% do valor teórico)
Valor Rf: 0,5 (silica-gel, eluente! 5% de etanol em cloreto de metileno e uma gota de amónia).
d) 2-7”(piperidil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-te trahidro-isoquinolina
9,4 g (0,0238 moles) de 2-/”*(N-benzil-piperidil-3) -metiljf-ó, 7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinoliua são hidrogenados em 200 ml de metanol na presença de 2 g de hidróxido de paládio a 20%/carvão durante 3 h à temperatura ambiente e a uma pressão de hidrogénio de 5 bar. Seguidamente filtra-se para recuperação do catalisador e 0 filtrado e evaporado à secura em vácuo.
Rendimento! 7,2 g (99% do valor teórico)
Valor Rf! 0,15 (silica-gel, eluente! 10% de etanol em cloreto de metileno e uma gota de amónia).
Exemplo B
3-clorometil-N-/~3-(naftil-2-oxi)-propil 7-piperidina
a) 3-(hidroximetil)-N‘-/”3-(naftil-2-oxi)-propil_7-piperidi na
Uma mistura de 11,5 g (0,2 moles) de 3-hidroxi-m£
til-piperidina e 11 g de 2-(3-cloropropoxi)-naftalina é aquecida 1 hora a 120°C. O resíduo é purificado através de silica -gel (0,063 - 0,2 mm) com acetato de etilo/etanol/amónia » 90: :10:1.
Rendimento: 11,5 g (76,6% do valor teórico)
Pf: 99 - 101°C.
h) 3-clorometil-N-/”3-(naftil-2-oxi)-propili_7'-piperidina
Uma solução de 1,5 g (5 mmoles) de 3-(hidroximetil)-B-/“3-(naftll-2-oxi)-propil_7-piperidina em 25 ml de cio rofórmio é misturada com 1,5 ml de cloreto de tionilo e fervi da ao refluxo durante 1 hora e meia. Evapora-se até à secura em vácuo. 0 resíduo é tomado em cloreto de metileno, é lavado com água, com solução 2 molar de soda cáustica e novamente com água. Depois da secagem da fase em cloreto de metileno com sulfato de magnésio evapora-se em vácuo.
Rendimento: 1,4 g (87,5% do valor teórico)
Valor Rf: 0,8 (silica-gel, eluente: acetato de etilo/etanol/ amónia « 90:40:2).
Exemplo Q
2-/“ (hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo -1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina a) M-benzil-oaproplactame
33,9 g (0,3 moles) de caprolactame são dissolvidos em 250 ml de sulfóxido de dimetilo e adicionados mediante agitação a 37 g (0,33 moles) de t-hutilato de potássio. A tem peratura da reacção sobe assim até 60°C. Agita-se durante meia-hora a 60°C e em seguida adicionam-se gota a gota 35 ml (0,3 moles) de brometo de benzilo. Após mais 2,5 h a 60°C ver te-se sobre 1 litro de água gelada e extrai-se 3 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com água, secas com sulfato de magnésio e evaporadas em vácuo.
Rendimento: 60,3 g (99% do valor teórico)
Valor Rf: 0,6 (silica-gel, eluente: 5% de etanol em cloreto de metileno)
b) Ácido l-benzil-caprolactame-3-oarboxilico
Á 33,9 g » 47,1 ml (0,33 moles) de diisopropilami na em 450 ml de éter absoluto adicionam-se, mediante agitação em atmosfera de azoto, a -6o°C, 180 ml de uma solução 2,6 molar de butil-lítio em n-hexano. Seguidamente adicionam-se gota a gota, mediante agitação vigorosa, 48,8 g (0,24 moles) de N-benzil-caprolactame dissolvidos em 150 ml de éter absoluto. Após 10 min. de agitação elimina-se o banho de arrefecimento e faz-se burbulhar durante 15 min. dióxido de carbono. A mistura reactiva é vertida sobre gelo, a fase em éter é separada e é extraida 2 vezes com soda cáustica 2 molar. As fases aquo sa-alcoólica são reunidas, são extraidas com éter, acidificadas com ácido clorídrico concentrado e extraidas 2 vezes com cloreto de metileno. As fases em cloreto de metileno, depois de reunidas, são secas com sulfato de magnésio e o dissolvente é eliminado por destilação em vácuo.
Rendimento: 15,7 g (26,5% do valor teórico)
Espectro IR (em cloreto de metileno): 1735 e 1600 οπΓ^ (G0)
c) l-benzil-3-hidroximetil-hexahidro-azepina
A 6,84 g (0,28 moles) de aluminohidreto de litio em 300 ml de tetrahidrofurano absoluto adicionam-se 14,8 g (0,06 moles) de ácido l-benzil-caprolactame-3-carboxílico dis solvido em 300 ml de tetrahidrofurano absoluto, gota a gota. Seguidamente aquece-se ao refluxo durante 6 h, mistura-se depois, mediante arrefecimento com água gelada, com 6,8 ml de água, 6,8 ml de soda cáustica 2 molar e 21 ml de água. 0 sedi mento é isolado por filtração, lavado repetidamente com tetra hidrofurano e o filtrado é concentrado em vácuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna através de alumina ff (actividade II, eluente: cloreto de metileno).
Rendimento: 8,4 g (63,8% do valor teórico) **T
Espectro IR (em cloreto de metileno): 3620 cm (OH).
d) l-benzil-3-(4-t oluenosulfoniloximetil)-hexahidro-azepina g (0,0684 moles) de l-benzil-3-hidroximetil-he xahidro-azepina sSo dissolvidos em 150 ml de piridina e mistu rados mediante agitaçSo, com 14,3 g (0,075 moles) de cloreto do ácido p-toluenosulfónico, e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Evapora-se em vácuo, toma-se em cloreto de metileno, lava-se com soda cáustica 2 molar e água. Depois da secagem com sulfato de magnésio a fase orgânica é evaporada em vácuo.
Rendimento: 23,3 g (91,3% do valor teórico)
Valor Rf: 0,45 (silica-gel, eluente: 5% de etanol em clore to de metileno).
e) 2-/™(N-benzil-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
7,4 g (0,0387 moles) de 6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina sSo dissolvidos em 100 ml de sulfóxido de dimetilo, misturam-se com 4,5 g (0,04 moles) de t-butilato de potássio e agita-se à temperatura ambiente durante meia-hora. Seguidamente adicionam-se 16,8 g (0,044 moles) de l-benzil-3-(4-toluenosulfoniloxi-metil)-hexahidro-aze pina e agita-se à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reactiva é dissolvida em acetato de etilo e é extraida 2 vezes com água. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. 0 resíduo é cromatografado através de alumina N (actividade II, eluente: cloreto de metileno, clore to de metileno + 2% de etanol).
Rendimento: 3,0 g (19,6% do valor teórico)
Valor Rf: 0,6 (silica-gel, eluente: 5% de etanol em cloreto de metileno).
f) 2-/(hexahidr o-az epinil-3 J-metilJT-ô ,7-metilenodioxi-l- 45 -
-oxo-l,2,3,4-tetrahidro--isoquinolina
6,7 g (0,017 moles) de 2-/~(N-benzil-hexahidro-azepinil-3 )-metil_7»-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro -isoquinolina são hidrogenados em 250 ml de metanol na presen ça de 2 g de hidróxido de paládio a 20#/carvão durante 4 h à temperatura ambiente e à pressão de 5 bar de hidrogénio« Seguidamente o catalisador é recuperado por filtração e o filtrado é evaporado até à secura em vácuo. 0 resíduo cristalisa com acetona.
Rendimento: 4,9 g (95# do valor teórico) pf.: 267 - 269°C.
Exemplo D
3-clorometil-IT-/*3-(naftil-2-oxi)-propil_7-hexahidro-azepina
a) 3-hidroximetil-hexahidro-azepina
16,6 g (0,0757 moles) de l-benzil-3-hidroximetil-hexahidro-azepina são hidrogenados em 500 ml de metanol na presença de 16,6 g de hidróxido de paládio a 20# sobre carvão, durante 2 h, à temperatura ambiente e a uma pressão de hidrogénio de 5 bar. Seguidamente o catalisador é recuperado por filtração e o filtrado é evaporado em vácuo.
Rendimento: 8 g (81,8# do valor teórico)
Valor Rf: 0,5 (silica-gel, eluente: cloreto de metileno/etanol/amónia = 5:4:1).
b) Cloridrato de 3-hidroximetil-N-/“3-(naftil-2-oxi)-propil—7-hexahidro-azepina
Uma mistura de 7,8 g (0,06 moles) de 3-hidroximetil-hexahidro-azepina e 6,7 g (0,03 moles) de 2-(3-cloropropo xi)-naftalina é aquecida a 120°C durante 1 hora. A mistura reactiva é purificada através de silica-gel (0,063 - 0,2 mm) com acetato de etilo/etanol/amónia » 90:10:1.
Rendimento: 2,3 g (24,3% do valor teórico).
Ponto de fusão: 127 - 129°C.
c) 3-clorometil-N-/~3-(naftil-2-oxi)-propil_7-hexahidro-a zepina
2,4 g (6,86 milimoles) de cloridrato de 3-hidroxi metil-N-/~3-(naftil-2-oxi)-propilJT-hexahidro-azepina, dissol vidos em 30 ml de clorofórmio, são misturados com 5 ml de cio reto de tionilo e fervidos ao refluxo durante 1 hora. Concentra-se em vácuo até à secura. 0 resíduo é dissolvido em clore to de metileno, sendo depois extraído com água, soda cáustica 2 molar e novamente com água. A fase em cloreto de metileno é seca com sulfato de magnésio e evaporada em vácuo.
Rendimento: 1,1 g (48,5% do valor teórico)
Valor Rf: 0,55 (silica-gel, eluente: 5% de etanol em clore to de metileno).
Exemplo 3S
2-/“ (pirrolidil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina
a) N-benzil-2-pirrolidona
A 25,5 g (0,3 moles) de 2-pirrolidona em 300 ml de sulfóxido de dimetilo absoluto adicionam-se às porções
14,4 g (0,33 moles) de uma dispersão a 50% em óleo de hidreto de sódio. Agita-se 5 horas, e adiciona-se gota a gota a 25-30°C 56,4 g « 39,2 ml (0,33 moles) de brometo de benzilo. De pois de uma agitação à temperatura ambiente durante 10 horas a mistura reactiva é dissolvida em 500 ml de acetato de etilo e é extraída várias vezes com água. A fase orgânica é separada, é seca em sulfato de magnésio e o dissolvente é eliminado em vácuo. 0 resíduo obtido é purificado cromatograficamente através de 900 g de alumina (neutra, actividade II) com clore to de metileno e 0,1% de etanol.
Rendimento: 35>6 g (67,7% do valor teórico)
Valor Rf: 0,77 (alumina, neutra, eluente: 5# de etanol em cloreto de metileno).
b) Ácido N-benzil-2-pirrolidona-3-carboxílico
A 28,3 g = 39,3 ml (0,28 moles) de diisopropilami na em 400 ml de éter absoluto adicionam-se mediante agitação e sob atmosfera de azoto, a -60°C, 150 ml de uma solução 1,6 molar de butil-lítio em n-hexano. Adiciona-se gota a gota a esta 35»1 g (0,2 moles) de N-benzil-2-pirrolidona dissolvidos em 150 ml de éter absoluto, a -60°C. Elimina-se o banho de ar refecimento e faz-se passar durante 15 minutos dióxido de car bono anidro. Após 10 minutos de agitação verte-se sobre gelo, separa-se a fase organica e extrai-se duas vezes com soda cáustica 2 molar. A fase aquosa depois de reunida é extraida 1 vez com eter e seguidamente, mediante arrefecimento por gelo, é acidificada com ácido clorídrico concentrado. A fase aquosa é extraida duas vezes com cloreto de metileno, e depois da secagem da fase orgânica com sulfato de magnésio concentra -se em vácuo.
Rendimento: 35 g (79,8% do valor teórico)
Valor Rf: 0,42 (sílica-gel, eluente: 5% de etanol em clore to de metileno).
c) N-benzil-3-hidroximetil-pirrolidina
A 12,2 g (0,32 moles) de aluminohidreto de litio em 350 ml de tetrahidrofurano absoluto adicionam-se gota a go ta mediante agitação 35 g (0,16 moles) de ácido N-benzil-2-pirrolidono-3-carboxílico dissolvidos em 250 ml de tetrahidrofurano absoluto. Após um aquecimento ao refluxo durante 6 horas mistura-se, arrefecendo com água gelada, com 18,2 ml de água, 12,2 ml de soda cáustica aquosa a 15# e de novo com 36,6 ml de água. 0 sedimento assim formado é isolado por filtração e lavado com tetrahidrofurano. Os filti*ados depois de reunidos são concentrados em vácuo e o sedimento obtido é pu- 48 -
rifiçado cromatograficamente através de 900 g de alumina (neu tra, actividade II) com cloreto de metileno e seguidamente com proporções crescentes de etanol (até 2%).
Rendimento: 16 g (52,3% do valor teórico)
Valor Rf: 0,42 (alumina, neutra, eluente: 5% de etanol em cloreto de metileno).
d) 3-(benzenosulfoniloxi-met il)-1-benzil-pirrolidina
A uma mistura de 3,8 g (20 mmoles) de ff-benzil-3-hidroximetil-pirrolidina e 3,7 ml (24 mmoles) de cloreto do ácido benzenosulfónico adicionam-se gota a gota 40 ml de soda cáustica a 20% durante 1 h. Mistura-se depois com 150 ml de tolueno, lava-se a fase orgânica com água, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se em vácuo até à secura.
Rendimento: 5,9 g (89,4% do valor teórico)
Valor Rf: 0,4 (silica-gel, eluente: 5% de etanol em cloreto de metileno).
e) 2-/“ff-(benzil-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
3,3 g (15,9 mmoles) de 6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3»4 -tetrahidro-isoquinolina são dissolvidos em 50 ml de sulfóxido de dimetilo e misturados mediante agitação, à temperatura ambiente, com 2 g (17,5 mmoles) de t-butilato de potássio. De pois de meia-hora adiciona-se à suspensão do sal potássico as sim formada 5,8 g (17,5 mmoles) de 3-(benzenosulfonilo-oximetil)-1-benzil-pirrolidina em 10 ml de sulfoxido de dimetilo e agita-se 3 ha 60°C. Verte-se em água gelada e extrai-se com acetato de etilo. As fases orgânicas depois de reunidas são lavadas com água e secas em sulfato de magnésio. A fase organica é concentrada em vácuo e o resíduo obtido é purificado cromatograficamente através de 350 g de alumina ff (actividade II) com cloreto de metileno e seguidamente com proporções crescentes de etanol (até 1%).
Rendimento: 3,3 g (54,4% do valor teórico)
Valor Rf: 0,74 (alumina, ΪΤ, eluente: 5% de etanol em clore to de metileno).
f) 2-/~(pirrolido-3-il)-met il_7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4 -tetrahidro-isoquinolina
3,2 g (8,4 mmoles) de 2-/“(K-benzil-pirrolido-3-il)-metilj^-ó,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetráhidro-is oquinoli na são dissolvidos em 250 ml de metanol e hidrogenados na pre sença de 1 g de hidróxido de paládio/carvão a 20# durante 3 h à temperatura ambiente e a uma pressão de 5 bar de hidrogénio. Seguidamente o catalisador é recuperado por filtração e o fil trado é evaporado à secura em vácuo. 0 resíduo é purificado cromatograficamente através de 150 g de silica-gel (0,063 - 0,2 mm) com cloreto de metileno/etanol/amónia « 6:1:0,5.
Rendimento: 0,9 g (37,5# do valor teórico)
Valor Rf: 0,6 (silica-gel, eluente: cloreto de metileno/etanol/amónia = 5:4:1).
Exemplo F
3-(p-t oluenosulfoniloxi-metil)-N-/~2-(6-met oxi-naft il-2)-etil—7-pirrolidina
a) 3-hidroximetil-pirrolidina g (0,073 moles) de N-benzil-3-hidroximetil-pir rolidina são hidrogenadas durante 7 h a 50°C e a uma pressão de 5 bar em 300 ml de etanol e na presença de 1,5 g de hidróxido de paládio/carvão activado a 20#. Em seguida o catalisador é recuperado por filtração e o filtrado é concentrado em vácuo.
Rendimento: 7,3 g (99# do valor teórico)
Espectro de massa: pico molar 101.
b) 3-hidroximetil-R-/2-(6-metoxi-naftil-2)-etil_7-pirroli dina
Uma mistura de 3,6 g (29,4 mmoles) de 3-hidroxime til-pirrolidina e 4,7 g (14,7 mmoles) de 2-(2-bromoetil)-6-me toxi-naftalina é aquecida a 120°C durante 2 h. A mistura reac tiva é cromatografada através de 200 g de silica-gel (0,063 - 0,2 mm) utilizando cloreto de metileno e em seguida proporções crescentes de etanol (até 20%).
Rendimento: 3,43 g (82,5% do valor teórico)
Pf.: 121 - 123°G.
c) 3-(p-t oluenosulfoniloxi-metil)-N-/”2-(6-metoxi-naftalino-2)-etil 7-pirrolidina
0,8 g (2,8 mmoles) de 3-hidroximetil-N-/“2-(6-metoxi-nafto-2-il)-etil_7-pirrolidina são dissolvidos em 10 ml de piridina e adicionados mediante agitação a 1,2 g (6,3 mmoles) de cloreto do ácido p-toluenosulfónico. Depois de 2 h à temperatura ambiente evapora-se em vácuo até à secura. 0 resí duo é dissolvido em cloreto de metileno, lava-se com soda cáustica 2 molar e água. Seca-se em seguida a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentra-se a mesma em vácuo. 0 re síduo é purificado cromatograficamente através de 150 g de sí lica-gel (0,063 - 0,2 mm) com acetato de etilo e seguidamente com fracções crescentes de etanol.
Rendimento: 0,6 g (48,8% do valor teórico)
Valor Rf: 0,45 (silica-gel, eluente: 5% de etanol em clore to de metileno).
Exemplo G
2-/”(azaciclooctil-3 )-metil_7-6,7-dimetcxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
a) l-benzil-2-oxo-azaciclooctano
- 51 25 g (0,196 moles) de 2-azaciclooctanona são dissolvidos em 150 ml de sulfóxido de dimetilo e misturados mediante agitação com 24,2 g (0,216 moles) de t-butilato de po-
tássio e agita-se 1/2 hora a 40°C. Seguidamente adicionam-se gota a gota 24 ml (0,2 moles) de brometo de benzilo durante l/4 de hora, deste modo a temperatura sobe a 80°G. Agita-se durante 2 horas, baixando assim novamente a temperatura da reacçSo até à temperatura ambiente. A mistura reactiva é vertida em 1 litro de água gelada e é extraida 4 vezes utilizando-se de cada vez 150 ml de acetato de etilo. A fase orgânica depois de reunida é lavada com água, é seca com sulfato de magnésio e evaporada em vácuo.
Rendimento: 42,7 g ( 100% do valor teórico)
Valor Rf: 0,55 (sílica-gel, eluente: 5% de etanol em clore to de metileno).
b) Ãcido l-benzil-azaciclooctano-2-oxo-3-carboxílico
A 26,7 g = 38,4 ml (0,26 moles) de diisopropilami na em 250 ml de éter absoluto adicionam-se gota a gota median te agitação e sob atmosfera de azoto, a -60°C, 147 ml de uma soluçSo 1,6 molar de butil-lítio em n-hexano. Em seguida adiciona-se gota a gota a -60°C 42,7 g (0,196 moles) de 1-benzil -2-oxo-azaciclooctano em 100 ml de éter absoluto. Passados 10 minutos faz-se passar dióxido de carbono anidro ao longo de 20 minutos. A mistura reactiva é vertida sobre gelo, a fase etérica é separada e é extraida 2 vezes com soda cáustica 2 molar. As fases aquosas depois de reunidas sSo extraidas 1 vez com éter e em seguida acidificadas mediante arrefecimento, com ácido clorídrico concentrado. Extrai-se 3 vezes com clore to de metileno, secu-se a fase em cloreto de metileno usando sulfato de magnésio e concentra-se a mesma em vácuo.
Rendimento: 25,9 g (50,6% do valor teórico)
Valor Rf: 0,15 (alumina, eluente: 5% de etanol em cloreto de metileno).
c) l-benzil-3-hidroximetil-azaciclooctano
- 52 A 22,7 g (0,6 moles) de aluminohidreto de lítio em 800 ml de éter absoluto adicionam-se gota a gota mediante
agitação 53,6 g (0,205 moles) de ácido l-benzil-2-oxo-azaciclo octano-3-carboxílico dissolvidos em 100 ml de tetrahidrofurano absoluto. Depois de aquecimento durante l/2 hora ao refluxo mistura-se, mediante arrefecimento com água gelada, com 28,4 ml de água, 19 ml de soda cáustica a 15% e 57 ml de água. 0 sedimento formado é isolado por filtração e lavado com tetrahidrofurano. Os filtrados reunidos são concentrados em vácuo e o resíduo obtido é purificado cromatograficamente através de 700 g de alumina (neutra, actividade II) com 1% de etanol em cloreto de metileno.
Rendimento: 9,3 g (19,6% do valor teórico)
Valor Rf: 0,5 (silica-gel, eluente: 5% de etanol em cloreto de metileno).
d) l-benzil-3-clorometil-azaciclooctano
9,3 g (39,8 mmoles) de l-benzil-3-hidroximetil-azaciolooctano são misturados em 30 ml de piridina com 10 ml (79,6 mmoles) de cloreto de áoido benzenossulfónico e agita-se è temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura reactiva é evaporada em vácuo. 0 resíduo obtido é dissolvido em 150 ml de cloreto de metileno, é lavado com soda cáustica 2N e com água. Seca-se a fase orgânica e utilizando sulfato de magnésio, evapora-se até à secura e purifica-se cromatograficamente através de 150 g de silica-gel (0,063 - 0,2 mm) utili zando cloreto de metileno.
Rendimento: 3,5 g (35% do valor teórico)
Valor Rf: 0,75 (silica-gel, eluente: 5% de etanol em clore.
to de metileno).
e) 2-/~(IT-benzil-azaoiclooctil-3)-metil__7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
- 53 2,3 g (11,1 mmoles) de 6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4
-tetrahidro-isoquinolina são dissolvidos em 40 ml de sulfóxido de dimetilo e misturados mediante agitação com 1,33 g (12,2 mmoles) de t-butilato de potássio. Depois de 1/2 hora adiciona-se à suspensão do sal de potássio assim obtida 3,5 g (5,4 mmoles) de l-benzil-3-clorometil-azaciclooctano em 40 ml de sulfóxido de dimetilo e agita-se durante 2,5 horas a 120°C Verte-se sobre água gelada e extrai-se 3 vezes com acetato de etilo utilizando-se de cada vez 50 ml. A fase orgânica depois de reunida é lavada com água, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se em vácuo. 0 resíduo obtido é purificado cromatograficamente através de 150 g de silica-gel (0,063 - 0,^ mm) com 1/ de etanol em cloreto de metileno.
Rendimento: 1 g (25,1/ do valor teórico)
Valor Rf: 0,5 (silica-gel, eluente: 2/ de etanol em cloreto de metileno).
f) 2-/7(azaciclooctil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3r
4-tetrahidro-isoquinolina
0,85 g (2 mmoles) de 2-/7( H-benzil-azaciclooctil-3)-metil-7-6,7-dLmetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina são hidrogenados em 50 ml de metanol na presença de 0,85 g de hidróxido de paládio/carvão a 20/ durante 4,5 h à temperatura ambiente e a uma pressão de 5 bar de hidrogénio. Seguida, mente filtra-se para recuperar o catalisador e o filtrado é evaporado até à secura.
Rendimento: 0,5 g (74,6/ do valor teórico)
Valor Rf: 0,45 (silica-gel, eluente: 25/ de etanol em cloreto de metileno e uma gota de amónia).
Exemplo H l-cloro-3-/7^-(4-metoxi-fenilJ-metilamino^Z-propano g (0,073 moles) de H-metil-4-metoxi-anilina são dissolvidos em 50 ml de sulfóxido de dimetilo e misturam-se-lhe mediante agitação 3 g (0,08 moles) de t-butilato de potássio. Passada meia-hora adicionam-se 10 ml de l-bromo-3-eloropropano e agita-se à temperatura ambiente durante 3 h.
Verte-se em água gelada, extrai-se com acetato de etilo, lava -se a fase orgânica com água, seca-se esta com sulfato de sódio e concentra-se até à secura. 0 resíduo é purificado croma tograficamente através de silica-gel (0,063 - 0,2 mm) com cio reto de metileno.
Rendimento: 9,1 g (58,3# do valor teórico)
Valor Rf: 0,55 (silica-gel, eluente: metiletilcetona/xileno « 1:6).
Calculado: 0 61,82 H 7,55 ff 6,55 Cl 16,59
Obtido: 61,71 7,88 6,69 16,24
Exemplo I
2-7™(N-(3-(piridil-3)-propil)-piperidil-3)-metil_7-5,6-metilenodioxi-ftalimida
2,1 g (0,011 moles) de 5,6-metilenodioxi-ftalimida são dissolvidos em 100 ml de sulfóxido de dimetilo e adicionam-se-lhes mediante agitação 1,25 g (0,012 moles) de t-bu tilato de potássio. 0 sal de potássio precipita. Agita-se meia-hora à temperatura ambiente, adiciona-se uma solução de
2,5 g (0,01 mole) de 3-clorometil-ff-(3-(piridil-3)-propil)-pi peridina em 20 ml de sulfóxido de dimetilo e aquece-se 8 h a 120°C. Verte-se sobre água gelada, extrai-se 3 vezes com acetato de etilo utilizando 150 ml de cada vez, e a fase orgânica, depois de seca com sulfato de magnésio, é concentrada em vácuo. 0 resíduo é purificado cromatograficamente através de 200 g de silica-gel (0,063 - 0,2 mm) com acetato de etilo/eta nol/amónia « 80:10:0,5.
Rendimento: 3 g (74# du valor teórico)
Calculado (2 x HC1): C 55,42 H 5,86 ff 8,43 Cl 14,22 Obtido: 55,28 6,06 8,26 14,64
- 55 Exemplo K
2-7™ (ff-3-cloropropil)-piperidil-3-metil_7-6,7-dimetoxi-1
-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
g (0,01 moles) de 2-/*“(ρίρθΓίάϋ-3)-metil__7-6,7. -dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina são dissolvidos em 50 ml de sulfóxido de dimetilo e, mediante agitação, a dicionam-se-lh.es 1,3 g (0,011 moles) de t-butilato de potássio. Passada meia-hora adicionam-se-lhes 3 ml de l-bromo-3-cloro-propano e agita-se 1 h à temperatura ambiente. Verte-se em água gelada, extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água, seca-se com sulfato de sódio e concen tra-se em vácuo até a secura.
Rendimento: 2,7 g (71% do valor teórico)
Valor Rf: 0,65 (silica-gel, eluente: acetato de etilo/etanol/amónia β 50:45:5).
Exemplo 1
Cloridrato de 2-/”(N-(3-(naftil-2)-propil)-piperidil-3)-me til 7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Uma mistura de 1 g (3»2 mmoles) de 2-(piperidil-3 -metil)-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3» 4-tetrahidro-is oquinolina, ml de sulfóxido de dimetilo, 0,5 g (0,36 mmoles) de carbona to de potássio e 0,75 g (3,66 mmoles) de 2-(3-cloropropil)-naftalina e é aquecida 3 horas a 120°C. A mistura reactiva é vertida em água gelada e é extraida 3 vezes utilizando de cada vez 50 ml de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com soda cáustica 2 molar e água, seca-se com sulfato de magnésio, concentra-se em vácuo e o resíduo assim obtido é cromatografa do através de silica-gel (0,063-0,2 mm) com 1% de etanol em cloreto de metileno. A partir de uma solução em acetona faz-se precipitar o cloridrato utilizando uma solução etérica de áoido clorídrico, o qual é recristalisado em acetona. Rendimento: 0,74 g (44% do valor teórico)
Pf.: 179 - 181°C
Calculado: C 70,77 H 7,37 N 5,50 Cl 6,96
Obtido: 70,47 7,40 5,47 7,06.
Exemplo 2
Cloridrato de 2-/“(N-(3-(naftil-2-oxi)-propil)-piperidil-3)-met il_7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina
1,58 g (9 mmoles) de 6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-te. trahidro-lsoquinolina são dissolvidos em 30 ml de sulfóxido de dimetilo e misturados mediante agitação com 1,1 g (9,9 mmo les) de t-butilato de potássio. Passada 1 h adiciona-se uma solução de 2,9 g (9,1 mmoles) de 3-clorometil-N-/“’3“(naftil-2-oxi)-propil_7-piperidina em 10 ml de sulfóxido de dimetilo e a mistura reactiva é depois agitada durante 16 h a 80°C. Se guidamente verte-se em água gelada, extrai-se 3 vezes com ace tato de etilo utilizando-se 50 ml de cada vez, lava-se a fase orgânica com água, seca-se com sulfato de magnésio e purifica -se, depois da evaporação, através de silica-gel (0,63 - 0,2 mm) com acetato de etilo/etanol/amónia β 95:5:0,5. A partir de uma solução em acetona obtém-se o cloridrato hidratado mediante ácido clorídrico etérico.
Rendimento: 2 g (45,1% do valor teórico)
Pf.: 152 - 154°C
Calculado: C 70,50 H 7,69 N 5,49 Cl 6,93
Obtido: 70,31 7,52 5,49 7,10
Exemplo 3
Dicloridrato de 2-/”(M-(3“(naftil-2)-propil)-piperidil-3)-metil 7-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
0,8 g (18 mmoles) de 2-/“(lT-(3-(naftil-2)-propil2 -piperidil-3)-met 11..7-6,7-dimet il-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina são dissolvidos em 10 ml de tetrahidrofurano abso luto e 20 ml de éter absoluto, adicionam-se-lhes 70 mg (18 mmoles) de aluminohidreto de lítio e ferve-se ao refluxo 1 h. Decompõe-se a mistura reactiva por adição de 5 ml de solução aquosa saturada de sulfato de sódio, filtra-se para separar o sulfato de sódio precipitado e lava-se com tetrahidrofurano.
- 57 0 filtrado é seco em sulfato de magnésio e depois da concentração é purificado cromatograficamente através de 150 g de silica-gel (0,063 - 0,2 mm) com acetato de etilo/etanol/amónia = 90:10:0,05. A partir de uma solução em acetona, utilizando ácido clorídrico etérico faz-se precipitar o cloridrato Rendimento: 0,49 g (54,4$ do valor teórico)
Pf.: 148 - 150°G
Calculado: G 69,61 H 8,18 R 5,41 Cl 13,70
Obtido: 69,46 8,32 5,26 14,17
Exemplo 4
Dicloridrato de 2-/““(R-(3“(piridil-3)-propil)-piperidil-32 -metil 7-5,6-metilenodioxi-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol
2,4 g (5,9 mmoles) de 2-/“(R-(3-(piridil-3)-propil)-piperidil-3)-metil__7-5,6-metilenodioxi-ftalimida são dis solvidos em 50 ml de ácido acético e ferve-se ao refluxo durante 5 h. A intervalos regulares de 1 h cada adicionam-se, de cada vez, 1 g de pó de zinco. Depois do termo do período da reacção filtra-se e evapora-se em etanol. 0 resíduo é dissolvido em cloreto de metileno, é extraido com amónia concentrada, seco com sulfato de magnésio e depois da concentração em vácuo é purificada através de 150 g de silica-gel (0,063 -0,2 mm) com acetato de etilo/etanol/amónia = 90:10:0,2. A partir de uma solução em acetona faz-se precipitar o cloridra to.
Rendimento: 2,05 g (75$ do valor teórico)
Pf.: 165 - 167°C
Calculado: C 59,22 H 6,27 R 9,00 Cl 15,20
Obtido: 59,03 6,45 8,85 15,06
Exemplo 5
Dicloridrato de 3-/(R-(3-(piridil-3 )-propil)-pirrolidil-3) -met il7-7,8-dimet oxi-2-oxo-1,3,4,5 -te trahidr Ο-2Η-3 -ben z oazepina
1,1 g (2,6 mmoles) de 3-/~*(^“(3-(piridil-3)-propil)-pirrolidil-3)-etil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3-dihidro-2H-3-benzoazepina dissolvidos em 50 ml de etanol, sSo hidrogena dos na presença de 1 g de paládio a 10% sobre carvSo activado a 80°C e a 5 bar de hidrogénio, durante 2 h. Seguidamente o catalisador é recuperado por filtração e o filtrado, após con centração em vácuo é purificado através de 100 g de silica-gel (0,063 - 0,2 mm) com acetato de etilo/etanol/amónia = 80: :40:1. A partir de uma solução em acetona faz-se precipitar o cloridrato.
Rendimento: 0,37 g (33% do valor teórico)
Pf.: 96 - 98°C
Calculado: C 60,42 H 7,11 N 8,46 Cl 14,28
Obtido: 60,35 7,46 8,43 14,58
Exemplo 6
Dicloridrato de 2-/”(N-(3--(N-etil-3,4“dimetil-anilino)-pr<o pil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Uma mistura de 1,3 g (0,0034 moles) de 2-/“(N-(3-cloropropil)-piperidil-3) -met il_7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4 -tetrahidro-isoquinolina, 15 ml de sulfóxido de dimetilo, 1,4 g (0,1 moles) de carbonato de potássio e 1 g (0,0066 moles) de N-etil-3,4-dimetil-anilina é aquecida a 120°C durante 6 h. A mistura reactiva é vertida em água gelada, é extraida com ace tato de etilo, a fase orgânica é lavada com água, é seca com sulfato de sódio e evaporada em vácuo. 0 resíduo assim obtido é purificado através de silica-gel (0,032 - 0,063 mm) com 5% de etanol em cloreto de metileno. A partir de uma solução em acetona faz-se precipitar o dicloridrato com ácido clorídrico etérico.
Rendimento: 633 mg (37,7% do valor teórico)
Pf.: 97 - 100°C Calculado: C 6l,63
Obtido: 61,52
H 8,10 N 7,18 8,15 6,92
Cl 12,12 11,82
Exemplo 7
Dicloridrato de 2-/~(N-(2-(4-amino-fe.nil)-etíl)-piperidil-3)-metil 7-5»6-dimetoxi-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol
2,1 g (4,58 mmoles) de 2-/“(N-(2-(4-nitro-fenil)-etil)-piperidil-3)-metil_7-5,6-dimetoxi-l-oxo-1,3-dihidro-isoindol são dissolvidos em 50 ml de ácido acético e adicionam -se-lhes, mediante agitação, 0,4 ml (8,22 mmoles) de hidrato de hidrazina e uma pequena porção de Raney-niquel. A adição de 0,2 ml de hidrato de hidrazina e de uma pequena porção de Raney-niquel foi repetida 3 vezes a intervalos de 1 h de cada vez. Filtrou-se para separação do catalisador, lavou-se com metanol, o filtrado foi seco com sulfato de magnésio, concentrado em vácuo e o residuo ohtido foi purificado cromatografi camente através de alumina (neutra, actividade II) com cloreto de metileno, e seguidamente com proporções crescentes de e tanol.
Rendimento: 1,8 g (98% do valor teórico) g é dissolvido em acetona e faz-se precipitar o dicloridrato com ácido clorídrico etérico.
Rendimento: 1,02 g (86,4% do valor teórico referido à base) Pf.: 232 - 235°C
Calculado: C 59,72 H 6,89 N 8,71 Cl 14,69
Obtido: 59,54 7,08 8,56 14,45
Exemplo 8
2-7™ (N-(2-(4-acetamino-fenil)-etil)-piperidil-3)-metil_7-5,6-dimetoxi-l-oxo-1,3-dihidro-is oindol
819 mg (2 mmoles) de 2-/“(N-(2-(4-amino-fenil)-etil)-piperidil-3)-metil_7-5,6-dimet oxi-l-oxo-1,3-dihidro-iso indol são dissolvidos em 10 ml de cloreto de metileno e depois da adição de 0,3 ml (2,2 mmoles) de trietilamina mistura -se gota a gota com 0,16 ml (2,2 mmoles) de cloreto de acetilo. Deste modo a temperatura da reacção sobe a 30°C. Agita-se
durante 1/2 hora à temperatura ambiente, extrai-se 2 vezes com água, seca-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentra-se em vácuo. 0 resíduo é cristalizado em acetona. Rendimento» 660 mg (73,2# do valor teórico)
Ponto de fusSo: 195 - 196 °C
Calculado: C 69,16 H 7,37 N 9,31
Obtido: 69,33 7,11 9,16
Exemplo 9
Cloridrato de 3-/(N-(3-(furil-2 )-propil)-piperidil-3)-metil 7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3»4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
3,2 g (0,010 moles) de 3-/*( Piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina sSo hidrogenados em 100 ml de etanol absoluto na presença de 1,3 g (0,010 moles) de 3-(furil-2)-propanol e 1 g de Raney-níquel a 80°C durante 2 dias a 5 bar. Piltra-se para separação do ca talisador, concentra-se e purifica-se através de uma coluna de cromatografia de sílica-gel com cloreto de metileno/metanol como eluente. 0 cloridrato precipita com ácido clorídrico etérico e é cristalizado em acetona.
Rendimento: 0,50 g (11# do valor teórico)
Ponto de fusSo: 204 - 206°C
Calculado: C 64,85 H 7,62 N 6,05 Cl 7,66
Obtido: 64,88 7,76 5,93 7,55
Valor Rf: 0,69 (sílica-gel; cloreto de metileno/metanol = 10: :1; amónia/atmosfera).
Exemplo 10
Dicloridrato de 2-/~(N-(3-(3-metilfenoxi)-propil)-piperidil-3)-metil 7-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/”(N-(3-(3-metil-fenoxi)-propil)-piperidil-3)-met il_7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidro-isoquinolina e aluminohidreto de litio em éter dietí lico e tetrahidrofurano, analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 92,9% do valor teórico
Ponto de fusão: 100 - 103°C
Calculado: C 61,23, H 7,99 tf 5,29 Cl 13,39
Obtido: 61,21 8,13 5,10 13,15
Exemplo 11
Cloridrato de 2-/“(N-(3-(naftil-2-oxi)-propil)-pirrolidil-3) -met il_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-t etrahidro-is oquinolina
Preparado a partir de 6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-t etrahidro-is oquinolina e de 3“Clorometil-R-/~3-(naftil~2-oxi) -propil_7-pirrolidina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 22% do valor teórico
Ponto de fusão: 78 - 80°C
Calculado (x HgO): C 65,83 H 7,04 tf 5,29 Cl 6,70 Obtido: 65,79 7,00 5,03 6,99
Exemplo 12
Cloridrato de 2-/““(H-(3-(naftil-2-oxi)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoqui nolina
Preparado a partir de 6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 3-clorometil-lT-/~3-(naftil -2-oxi)-propil_7-pirrolidina analogamente ao exemplo 2. Rendimento: 53% do valor teórico
Ponto de fusão: 78 - 80°C
Calculado (x HgO): C 65,56 H 6,48 K 5,46 Cl 6,91 Obtido: 65,44 6,32 5,38 7,13
Exemplo 13
Cloridrato de 2-/“(N-(2-(naftil-2)-etil)-pirrolidil-3)-met il 7-6,7-dimet oxi-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina
Preparado a partir de 2-/—(N-(2-(naftil-2)-etil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de aluminohidreto de lítio em tetrahidrofurano e éter, analogamente ao exemplo 3·
Rendimento: 66,2% do valor teórico
Ponto de fusão: 239 - 241°C
Calculado (x HgO): C 64,48 H 7,44 H 5,37 Cl 13,91 Obtido: 64,30 7,34 5,52 13,69
Exemplo 14
Cloridrato de 2-/“(N-((2-metil-naftil-l)-metil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-1,2,3»4-tetrahidro-isoquino lina
Preparado a partir de 2-/7(Ν-( (2-met il-naf til-1)-metil)-hexahidro-azepinil-3 )-metil_7*-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2 ,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de aluminohidreto de lítio em tetrahidrofurano e éter analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 73,8% do valor teórico
Ponto de fusão: 182 - 184°C
Calculado (x HgO): C 65,56 H 7,70 H 5,09 Cl 12,90 Obtido: 65,52 7,57 5,32 12,72
Exemplo 15
Cloridrato de 2-/~(R-(4-(naftil-2-oxi)-butil)-pirrolidil-3)-metilJ-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-(pirrolidil-3-metil)-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 2-(4-bromo-butiloxi)-naftalina analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 30% do valor teórico
Ponto de fusão: 133 - 13θ°0
Calculado: C 67,02 H 6,92 N 5,21 Cl 14,86
Obtido: 67,26 7,03 5,36 14,89
Exemplo 3.6
Cloridrato de 2-/(N-(2-metil-naftil-l)-metIl)-pirrolidil-3)-metil 7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-(pirrolidil-3-metil)-6,7-dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinohna e de 1-clorometil-2-metil-naftalina analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 32,5% do valor teórico pf.: 142 - 144°C
Calculado: C 69,34 H 7,69 N 5,77 Cl 7,37
Obtido: 69,59 7,63 5,72 7,89
Exemplo 17
Bromidrato de 2-/~(N-(2-(5-metIl-6-metoxI-naftil-2)-etil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/Y-(pirrolIdil-3-metil}7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 2-(2-bromoetil)-5-metil-6-metoxi-naftalina analogamente ao exemplo
1.
Rendimento: 19% do valor teórico pf.: 230 - 232°C
Calculado: C 67,02 H 6,93 N 5,21 Br 14,86
Obtido: 67,10 7,12 5,33 15,01
Exemplo 18
Cloridrato de 2-/~(N~(2-(naftil-2)-etil)-pirrolidll-3)-metil 7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-(pirrolidil-3-metil)-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 2-(2-bro moetil)-naftalina analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 7,8% do valor teórico pf.: 219 - 221°C
Calculado (x E^O): C 67,39 H 7,07 Obtido: 67,21 7,23 ff 5,61 Cl 7,10 5,57 7,63
Exemplo 19
Cloridrato de 2-/“(ff-(2-(6-metoxi-naftil-2)-etil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquino lina
Preparado a partir de 2-((pirrolidil-3)-metil)-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 2-(2-bromoetil)-6-metoxi-naftalina analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 39,2% do valor teórico pf.: 224 - 226°C
Calculado (x HgO): C 65,84 H 7,05 ff 5,29 Cl 7,05 Obtido: 66,08 7,13 5,39 6,77
Exemplo 20
Cloridrato de 2-/(ff-(3-(naftil-2)-propil)-piperidil-3)-me til 7-6,7- dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 6,7-dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 3-clorometil-ff-/“3-(naftil-2)-propil_7-piperidina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 40,4% do valor teórico ponto de fusão: 185 - 187 °C
Calculado: 075,52 H 7,82 ff 5,87 017,43
Obtido: 75,39 7,85 5,82 7,52
Exemplo 21
Cloridrato de 2-/“2-(N-(3-(naftil-2-oxi)-propil)-piperidil -2) -et il_7-6,7 -metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-((piperidil-2)-etil)-6,7
-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 2-(3-cloropropoxi)-naftalina analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 21,2% do valor teórico ponto de fusão: 85 - 87 °C
Calculado (x H20): C 66,59 H 6,89 H 5,17 Obtido: 66,77 6,98 4,95
Cl 6,53 6,74
Exemplo 22
Dicloridrato de 2-/“(lT-(3-(naftil-2-oxi)-propil)-piperidil -3)-metil 7-6,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/ (N-(3-(naftil-2-oxi)-propil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetra
hidro-isoquinolina e de aluminohidreto furano/éter analogamente ao exemplo 3. Rendimento: 53% do valor teórico ponto de fusão: 133 - 135°C de lítio em tetrahidro
Calculado (x HgO): C 68,30 H 6,87 H 5,31 Cl 13,44
Obtido: 68,05 6,85 5,23 13,03
Exemplo 23
Dicloridrato de 2-/“(N-(3-(naftil-2-oxi)-propil)-piperidil -3)-metil 7-6,7-metilenodioxi-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/(lí-(3-(uaftil-2-oxi)-propil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4 -tetrahidro-isoquinolina e de aluminohidreto de lítio em tetrahidrofurano/éter analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 44,7% do valor teórico ponto de fusão: 130 - 132°C
Calculado (x HgO): C 63,62 H 6,62 N 5,11 Cl 12,95 Obtido: 63,49 6,86 4,97 12,64
Exemplo 24
Dicloridrato de 2-/“(N-((2-metil-naftil-l)-metil)-piperidil-3) -met il_7-6,7-dimetoxi-l, 2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/*“(Ν-( (2-metil-naftil-l)- 66 -
-met il) -piperidil-3) -met il__7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-t e tra hidro-isoquinolina e de aluminohidreto de litio em tetrahidro furano/éter analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 80,5% do valor teórico, ponto de fusão: 210 - 212 °C
Calculado (x HgO): C 65,05 H 7,53 K 5,23
Obtido: 65,23 7,78 5,03
Exemplo 25
Cloridrato de 2-/“2-(lT-(2-(6-metoxi-naftil-2)-etil)-piperi dil-2)-etil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina
Preparado a partir de 2-/“2-(piperidil-2)-etil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 2-(2-bromoetil)-6-metoxi-naftalina analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 27,6% do valor teórico, ponto de fusão: 112 - 117°C
Calculado (x l/2 HgO): C 67,74 H 6,82 N 5,26 Cl 6,65 Obtido: 67,54 6,73 5,47 6,86
Exemplo 26
Cloridrato de 2-/“’(N-(2-(naftil-l)-etil)-piperidil-3)*met il 7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/~(piperidil-3)-metil__7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de ben zenossulfonato de 2-etil-(naftil-l)- analogamente ao exemplo
1.
Rendimento: 26,9% do valor teórico ponto de fusão: 220 - 225°C
Calculado: C 67,89 H 7,27 N 5,46 Cl 6,91
Obtido: 67,75 6,92 5,56 7,00
Exemplo 27
Cloridrato de 2-/“(N-(2-(naftil-2)-etil)-piperidil-3)-me67 -
til 7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/“(piperidil-3)-metil_-7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de benzenossulf onato de 2-etil-(naftil-2) analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 27,9# do valor teórico ponto de fusão: 128 - 130°C
Calculado (x H20): C 67,66 H 6,69 N 5,63 Cl 7,13 Obtido: 67,64 6,70 5,76 7,35
Exemplo 28
Cloridrato de 2-/“(ff-(2-(5-metil-6-metoxi-naftil-2)-etil)-piperidil-3 )-metilJ7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l, 2,3,4-tetrahi dro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/~(piperidil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 2-(2-bromoetil)-5-metil-6-metoxi-naftalina analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 51,2# do valor teórico ponto de fusão: 128 - 131°C
Calculado: C 68,88 H 6,74 ff 5,34 Cl 6,77
Obtido: 68,90 6,6l 5,30 7,05
Exemplo 29
Cloridrato de 2-/ (ff-((2-metil-naftil-l)-metil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/~(piperidil-3)-metil_7· -6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 1-clorometil-2-metil-naftalina analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 57,9# do valor teórico ponto de fusão: 212 - 214°C
Calculado (χ 2 ^0): C 67,63 Obtido: 67,46
H 7,63 H 5,44 01 6,88
7,56 5,54 6,67
Exemplo 30
Cloridrato de 2-/’’(lT-(4-(naftil-2-oxi)-butil)-piperidil-3)' -metil 7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidro-is oquinolina
Preparado a partir de 2-/“(piperidil-3)-metil__7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 2-(4 -bromo-butoxi)-naftalina analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 46,3# do valor teórico, ponto de fusão: 80 - 84°C
Calculado (x H20): C 66,83 H 7,41 H 5,03 Cl 6,36 Obtido: 66,79 7,22 4,90 6,64
Exemplo 31
Cloridrato de 2-/(H-(2-(6-metoxi-naftil-2)-etil)-piperidil-3 )-metil__7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquino lina
Preparado a partir de 2-/~(piperidil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 2-(2-bromo-etil)-6-metoxi-naftalina analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 22,8# do valor teórico, ponto de fusão: 80 - 85 °C
Calculado (χ H£0 x HCl x CH3COCH3):
C 64,01 H 7,65 N 4,52 Cl 5,72
Obtido: 64,26 7,70 4,62 5,49
Exemplo 32
2-/”3-(H-(2-(6-metoxi-naft il-2)-etil)-piperidil-3)-propil7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina
- 69 Preparado a partir de 2-/***3-(piperidil-3)-propil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de
2-(2-bromo-etil)-6-metoxi-naftalina analogamente ao exemplo 1
Rendimento: 36,8% do valor teórico
Ponto de fusão: 118 - 121°C
Calculado: C 74,37 H 7,25 N 5,6o
Obtido: 74,60 7,43 5,65
Exemplo 33
Cloridrato de 2-/“3-(N-(2-(naftil-l)-etil)-piperidil-3)-pr opil__7-6,7 -met ilenodi oxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquino lina
Preparado a partir de 2-/“3-(piperidil-3)-propil7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de benzenossulfonato de 2-etil-(naftil-l) analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 20,8% do valor teórico
Ponto de fusão: 195 - 197 °C
Calculado: C 71,07 H 6,95 N 5,53 Cl 6,99
Obtido: 71,30 6,95 5,65 6,80
Exemplo 34
Cloridrato de 2-27’*2-(N~(2-(5-metil-6-metoxi-naftil-2)-etil) -piperidil-2)-etil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/“2-(ρ1ρθ*·1άί1-2)-βΐ11_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 2-(2-bromo-etil)-5-metil-6-metoxi-naftalina analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 33,6% do valor teórico
Ponto de fusão: 95 - 100°C
Calculado (x 1/2 HgO): C 68,38 H 7,52 N 4,98 Cl 6,30 Obtido: 68,14 7,43 4,92 6,77
Exemplo 35
Cloridrato de 2-/~(E-(3-(naftil-2-oxi)-propil)-piperidil-3 )-metil__7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoqui nolina
Preparado a partir de 6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 3-clorometil-N-/ 3-(naftil-2-oxi)-propil__7-piperidina analogamente ao exemplo 2. Rendimento: 27,3# do valor teórico
Ponto de fusão: 104-106°C
Calculado (x HgO): C 66,09 H 6,69 N 5,31 Cl 6,72 Obtido: 66,19 6,34 5,24 7,22
Exemplo 36
Cloridrato de 2-/T*(E’-(3-(naftil-2-oxi)-propil)-piperidil-3) -met il__7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina
Preparado a partir de 6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 3-clorometil-ir-/“'3-(naftil-2-oxi)-propil—7-piperidina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 28,6# do valor teórico
Ponto de fusão: 191 - 193°C
Calculado (x HgO): C 66,34 H 7,23 H 5,15 Cl 6,53 Obtido: 66,59 7,19 5,03 6,65
Exemplo 37
Cloridrato de 2-/~(H-(3-(naftil-2-oxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/(hexahiãro-azepinil-3)-metil 7-6,7 -dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 2-(3-cloropropoxi)-naftalina analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 16,1# do valor teórico
Ponto de fusão: 86 - 88°C
Calculado (x E^O): C 66,83 H 7,42 Obtido: 66,90 7,40
N 5,03 5,26
Cl 6,36 6,87
Exemplo 38
Cloridrato de 2-/“(N-(3-naftil-2-oxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3 )-me til__7-6,7-dimetiM-oxo-1,2,3,4-t etrahidr o-isoqui nolina
Preparado a partir de 6,7-dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 3-clorometil-N-/“3-(naftil-2-oxi)-propil_7~hexahidro-azepina analogamente ao exemplo 2. Rendimento: 22,5% do valor teórico
Ponto de fusSo: 191-193°C
Calculado: C 73,42 H 7,75 N 5,52 Cl 6,99
Obtido: 73,37 7,67 5,52 7,12
Exemplo 39
Dicloridrato de 2-/“(N-(2-(5-metil-6~metoxi-naftil-2)-etil2 -hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina
Preparado a partir de 2-/“(N-(2-(5-metil-6-metoxi -naftil-2)-etil)-hexahidro-azepinil-3 )-metil_7-6,7-dimetoxi-1-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e aluminohidreto de lí tio em tetrahidrofurano analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 77,6% do valor teórico
Ponto de fusão: 170 - 172°C
Calculado (x H20): C 64,96 H 7,49 N 4,73 Cl 11,98 Obtido: 65,11 7,62 4,95 11,84
Exemplo 40
2-/'(N‘-(2-(5-metil-6-metoxi-naftil-2)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoqui nolina
Preparado a partir de 2-/“(hexahidro-azepinil-3)- 72 -met ilJT-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina e
2-(2-bromo-etil)-5-metil-6-metoxi-naftalina analogamente ao e xemplo 1.
Rendimento: 43,5$ do valor teórico
Ponto de fusão: 125 - 127 °C
Calculado: C 74,39 H 7,80 R 5,42
Obtido: 74,31 7,82 5,35
Exemplo 41
Cloridrato de 2-/“(R-(2-metil-naftil-l)-metil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina _ Preparado a partir de 2-/~(hexahidro-azepinil-3)-metil_/-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e l-clorometil-2-metil-naftalina analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 67,5$ do valor teórico
Ponto de fusão: 128 - 130°C
Calculado (x 2 HgO): 0 66,10 H 7,58 R 5,13 Cl 6,50 Obtido: 66,24 7,44 5,23 6,85
Exemplo 42
Cloridrato de 2-/“(R-(4-(naftil-2-oxi)-butil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/(hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 2-(4-bromo-butil-oxi)-naftalina analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 26$ do valor teórico
Ponto de fusão: 192 - 194°C
Calculado: C 69,22 H 7,80 R 5,04 Cl 6,38
Obtido: 70,01 7,70 5,15 6,48
Exemplo 43
Cloridrato de 2-/“(R-(2-(naftil-l)-etil)-hexahidro-azepinil-3) -metil__7-6,7 -metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidro-is o quinolina
Preparado a partir de 2-/~(hexahidro~azepinil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 2-(2-benzenosulfoniloxi-etil)-naftalina analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 15,4% do valor teórico
Ponto de fusão: 236 - 238°C
Calculado (x 1/2 H20): C 69,40 H 6,82 H 5,58 Cl 7,06 Obtido: 69,07 6,74 6,13 7,29
Exemplo 44
Cloridrato de 2-/“(R-(2-(naftil-2)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-iso quinolina
Preparado a partir de 2-/~(hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina e 2-(2-bromo-etil)naftalina analogamente ao exemplo 1» Ponto de fusão: 100 - 102°C
Rendimento: 31,6% do valor teórico
Calculado: C 64,80 H 6,18 R 5,21 Br 14,86
Obtido: 65,02 6,07 5,39 14,78
Exemplo 45
Cloridrato de 2-/“(R-(2-(6-metoxi-naftil-2)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-met il_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetra hidro-is oquinolina
Preparado a partir de 2-/“(hexahidro-azepinil-3)~
-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 2-(2-bromo-etil)-6-metoxi-naftalina analogamente ao e- 74 -
xemplo 1.
Rendimento: 34,1% do valor teórico
Ponto de fusão: 147 - 149 °C
Calculado (x HgO): C 68,62 H 7,10 H 5,33 Cl 6,75 Obtido: 68,88 6,98 5,41 6,78
Exemplo 46
Cloridrato de 2-/(N-(2-(5-met±l-6-metoxi-naftil-2)-etil)-hexahidro-azepinil-3) -metil_7-6,7 -metilenodi oxi-l-oxo-1,2,3,
4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/“(hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-met ilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina e 2-(2-bromo-etil)-5-metil-6-metoxi-naftalina analogamen te ao exemplo 1.
Rendimento: 36,1% do valor teórico
Ponto de fusão: 112 - 114°C
Calculado (x HgO): C 67,07 H 7,08 N 5,04 Cl 6,38 Obtido: 67,13 7,15 4,97 6,56
Exemplo 47
Dicloridrato de 2-/(N-(3-(4-metoxi-fenoxi)-propil)-piperi dil-3)-metil 7-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/“(Ν-(3-(4-ιηβίοχί-ΐβηοχί2 -propil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de aluminohidreto de lítio em tetrahi drofurano analogamente ao exemplo 3·
Rendimento: 88,5% do valor teórico ponto de fusão: 189 - 191°C
Calculado: C 59,44 H 7,76 ΪΓ 5,13 Cl 12,99
Obtido: 59,55 7,99 5,12 12,61
Exemplo 48
Dicloridrato de 2-/“(N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-pipe- 75 -
ridil-3,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/“(N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-piperidil-3)-metilJ7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-te trahidro-isoquinolina e de aluminohidreto de lítio em tetrahi drofuran© analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 92,8% do valor teórico ponto de fusão: 175 - 176°C
Calculado: C 60,66 H 7,35 tf 5,33 Cl 13,49
Obtido: 60,58 7,56 5,32 13,22
Exemplo 49
Dicloridrato de 2-/“(lT-(3-(3-metoxi-fenoxi)-propil)-piperi dil-3 )-metil__7-6,7-metilenodioxi-l,2,3,4-t etrahidr o-is oquinolina
Preparado a partir de 2-/“(N-(3-(3-nietoxi-fenoxi2 -propil)-piperidil-3)-met il.7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de aluminohidreto de lítio em tetrahidrofurano analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 96,6% do valor teórico ponto de fusão: 178 - 181°C
Calculado: C 59,08 H 7,62 N 5,30 Cl 14,31
Obtido: 58,90 7,50 5,40 14,15
Exemplo 50
Dicloridrato de 2-/“(lÍ-(3-(3-metoxi-fenoxi)-propil)-piperi dil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/“(K-(3-(3-metoxi-fenoxi2
-propil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de aluminohidreto de lítio em tetrahidrofurano analogamente ao exemplo 3·
Rendimento: 94,5% do valor teórico
ponto de fusão: 169 - 171°C Calculado: C 57,03 H 7,36
Obtido: 56,91 7,26
N 5,11 5,15
Cl 13,86 13,68
Exemplo 51
Dicloridrato de 2~/“(N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-piperidil-3)-metÍ1J7-6,7-dimet il-1,2,3,4-t etrahidro-is oquinolina
Preparado a partir de 2-/“*(N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidro-isoquinolina e aluminohidreto de litio em tetrahidro furano analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 91,3# do valor teórico, ponto de fusão: 140 - 142°C
Calculado: C 62,00 H 8,34 N 5,27 Cl 13,44
Obtido: 61,85 8,27 5,31 13,33
Exemplo 52
Dicloridrato de 2-/““(N-(3-(4-metoxi-fenoxi)-propil)-piperi dil-3>-metil 7-6,7-dimet il-1,2,3,4-t etrahidro-is oquinolina
Preparado a partir de 2—/“(HT—(3—(4-metoxi-fenoxi2 -propil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetra hidro-isoquinolina e aluminohidreto de litio em tetrahidrofurano analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 88,3# do valor teórico ponto de fusão: 170 - 172°C
Calculado: C 63,14 H 8,24 H 5,65 Cl 14,31
Obtido: 63,09 8,33 5,82 14,02
Exemplo 53
Dicloridrato de 2-/~(N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-piperidil-3)-met il_7-6,7-metilenodioxi-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina
Preparado a psrtir de 2-/(^(3-(3,4-dimetoxi-fe- 77 -
nil)-etil)-piperidil-3)-met il—7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,2,
4-tetrahidro-isoquinolina e aluminohidreto de lítio em tetrahidrofurano analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 93,3% do valor teórico ponto de fusão: 150 - 154°C
Calculado: C 60,01 H 7,34 N 5,39 Cl 13,64
Obtido: 59,96 7,41 5,25 13,43
Exemplo 54
Dicloridrato de 2-/'~'(Ν-(3-(4-πΐθίοχί-ΐβηοχί)-ρΓορϋ)-ρίρΘΓί dil-3)-metil 7-6,7-dimet oxi-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina
Preparado a partir de 2-/(H-(3-(4-metoxi-fenoxi2 -propil)-piperidil-3)-metil—7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidro-isoquinolina e aluminahidreto de lítio em tetrahidro furano analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 95,3% do valor teórico
Ponto de fusão: 182 - 185°C
Calculado: C 6l,O5 H 7,09 N5,48 Cl 13,86
Obtido: 61,10 6,95 5,68 13,55
Exemplo 55
Cloridrato de 2-/“2-(N-(3-(3,4-metilenodioxi-fenoxi)-propil)-piperidil-3)-etil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/“(piper±dil-3)-etil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 1-cloro -3-(3,4-metilenodioxi-fenoxi)-propano analogamente ao exemplo
1.
Rendimento: 35,5% do valor teórico
Ponto de fusão: 97 - 100°C
Calculado: C 59,09 H 7,28 N 4,62 Cl 6,65
Obtido: 58,97 7,36 4,66 6,52
Exemplo 56
Cloridrato de 2-/2-(N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-piperidil-3 )-etil__7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-t etrahidr o-is oquinolina
Preparado a partir de 2-/~(piperidil-3)-etil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 1-bromo-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etano analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 35,9% do valor teórico
Ponto de fusão: 103 - 105°C
Calculado: C 62,60 H 7,79 H 5,21 Cl 6,83
Obtido: 62,41 7,82 5,09 7,19
Exemplo 57
Cloridrato de 2-/“3-(N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-piperidil-3)-propil_7-6,7-dimet oxi-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina
Preparado a partir de 2-/^3-(piperidil-3)-propil7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 1-bromo -2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etano analogamente ao exemplo l0 Rendimento: 32,6% do valor teórico
Ponto de fusão: 102 - 106°C
Calculado: C 63,20 H 7,86 N 5,08 Cl 6,43
Obtido: 63,39 7,90 4,86 6,13
Exemplo 58
Cloridrato de 2-/~3-(R-(3-(3,4-metilenodioxi-fenoxi)-propil)-piperidil-3)-propil_7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahi dro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/““3-(piperidil-3)-propil7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 1-cloro -3-(3,4-metilenodioxi-fenoxi)-propano analogamente ao exemplo
1.
Pf.» 97 - 100°C
Calculado: C 61,63 H 7,31 I 4,96 Cl 6,47
Obtido: 6l,94 7,46 5,16 6,48
Exemplo 59
Cloridrato de 2-/“(H-(3,4-dimetoxi-benzil)-piperidil-3)-metil 7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-(piperidil-3-metil)-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e brometo de
3,4-dimetoxi-benzilo analogamente ao exemplo 1.
Rendimento» 53,3% do valor teórico
Pf.: 127 - 132°C
Calculado: C 63,58 H 7,18 N 5,70 Cl 7,22
Obtido: 63,30 7,22 5,52 7,14
Exemplo 60
Cloridrato de 2-/(N-(3-(4-metoxi-fenil)-propil)-piperidil -3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparade a partir de 2-(piperidil-3-metil)-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e l-bromo-3-(4-metoxi-fenil)-propano analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 42% do valor teórico
Pf.: 229 - 231°C
Calculado: C 66,31 H 7,63 H 5,73 01 7,25
Obtido: 66,27 7,64 5,65 7,33
Exemplo 61
Cloridrato de 2-/’2-(IT-(3-(3-metil-fenoxi)-propil)-piperidil-2)-et ilJ7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/“2-(piperidil-2)-etil_7~
-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e l-cloro ί -3-(3-metil-fenoxi)-propano analogamente ao exemplo 1« Rendimento: 52,4# do valor teórico
Pf.: 142 - 144 °C
Calculado: C 66,85 H 7,81 N 5,57 Cl 7,05
Obtido: 66,73 7,68 5,53 6,94
Exemplo 62
Cloridrato de 2-/~2-(N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-piperidil-2)-etil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/“2-(piperidil-2)-etil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 1-bromo -2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etano analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 47,3# do valor teórico
Pf.: 150 - 155°C
Calculado: C 64,72 H 7,68 N 5,39 Cl 6,82
Obtido: 64,40 7,83 5,27 6,90
Exemplo 63
Cloridrato de 2-/”2-(N-(3-benziloxi-propil)-piperidil-2)-etil 7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/“2-(piperidil-2)-etil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e l-cloro -3-benziloxi-propano analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 56,3# do valor teórico
Pf.: 116 - 120°C
Calculado: C 66,85 H 7,81 H 5,57 Cl 7,05
Obtido: 66,60 7,75 5,25 7,25
Exemplo 64
Cloridrato de 2-/“2-(N-(4-(4-metoxi-fenil)-butil)-piperidil-2)-etil 7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquino- 81 lina
Preparado a partir de 2-/~2-(piperidil-2)-etil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 1-bromo-4-(4-metoxi-fenil)-butano analogamente ao exemplo lo
Rendimento: 42,8% do valor teórico
pf.: 107 - 112 °C
Calculado: C 67,36 H 7,99 ff 5,42 Cl 6,86
Obtido: 67,16 8,05 5,35 7,34
Exemplo 65
Cloridrato de 2-/*2-(M-(3-(3,5-dimetoxi-fenoxi)-propil)-piperidil-2)-e til_7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina
Preparado a partir de 2-/~2-(piperidil-2)-etil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 1-cloro-3-(3,5-dimetoxi-fenoxi)-propano analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 56,3% do valor teórico pf.: 127 - 132°C
Calculado: C 6l,41 H 7,64 ff 5,10 Cl 6,46
Obtido: 61,56 7,65 5,28 6,89
Exemplo 66
Cloridrato de 2-/~2-(ff-(3-(3,4-metilenodioxi-fenoxi)-propil)-piperidil-2)-etilJT-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidr o-is oquinolina
Preparado a partir de 2-/“2-(piperidil-2)-etil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3»4-tetrahidro-isoquinolina e 1-cloro -3-(3,4-metilenodioxi-fenoxi)-propano analogamente ao exemplo
1.
Rendimento: 49% do valor teórico pf.: 118 - 120°C
Calculado:
Obtido:
C 63,09 H 7,00 N 5,26 Cl 6,65
62,90 7,04 5,46 6,79
Exemplo 67
Cloridrato de 2-/“(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenoxi)-propil)-pipe ridil-3)-metil_7~6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoqui nolina
Preparado a partir de 2-/~(piperidil-3)-nietil__7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 1-cloro -3-(3,5-dimetoxi-fenoxi)-propano analogamente ao exemplo l0 Rendimento: 37,5% do valor teórico pf.: 98-102°C
Calculado: C 62,85 H 7,35 N 5,24 Cl 6,63
Obtido: 62,81 7,41 5,10 6,75
Exemplo 68
Cloridrato de 2-/~(N-(3-(3,4-metilenodioxi-fenoxi)-propil2 -piperidil-3) -met il__7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-t e trahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/(piperidil-2)-metil_J7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 1-cloro, -3-(3,4-metilenodioxi-fenil)-propano analogamente ao exemplo
1.
Rendimento: 50% do valor teórico pf.: 236 - 238°C
Calculado: C 64,46 H 7,01 N 5,57 Cl 7,04
Obtido: 64,30 6,97 5,59 7,08
Exemplo 69
Cloridrato de 2-/™(N-(3-(3,4-metilenodioxi-fenoxi)-propil2
-piperidil-3)-metil_7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/“(piperidil-2)-metil_7- 83 -
-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 1-cloro -3-(3,4-metilenodioxi-fenoxi)-propano analogamente ao exemplo
1.
Rendimento: 46,2% do valor teórico pf.: 149 - 153 °C
Calculado: C 6θ,3θ H 6,94 H 5,21 Cl 6,60
Obtido: 60,30 6,93 5,29 6,37
Exemplo 70
Cloridrato de 2-/~(lí-(3-(2,6-dimetil-fenoxi)-propil)-piperidil-3 )-met il_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l, 2,3,4-tetrahidro-isoqui nolina
Preparado a partir de 2-/“(piperidil-3)-metilJ7‘-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 1-cloro-3-(2,6-dimetil-fenoxi)-propano analogamente ao exemplo
1.
Rendimento: 53,3% do valor teórico pf.: 131 - 135°C
Calculado: C 66,85 H 7,81 H 5,57 Cl 7,05
Obtido: 66,88 7,95 5,59 6,85
Exemplo 71
Cloridrato de 2-/‘“(N-(4-(2,4~dicloro-fenoxi)-butil)-piperi dil-3) -met il__7-6,7-dime t oxi-l-oxo-1,2,3,4-t e trahidr o-is oquino lina
Preparado a partir de 2-/~(piperidil-3 )-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 1-cloro -4-(2,4-diclorofenoxi)-butano analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 54,1% do valor teórico
pf.: 125 - 128°C Calculado: C 58,12 H 6,32 H 5,02 Cl 19,06
Obtido: 58,21 6,38 5,08 18,85
Exemplo 72
Cloridrato de 2-/“(R-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-piperidil-3 )-met il_7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-t et rahidr o-is oquino lina
Preparado a partir de 2-/”(piperidil-3 )-metil_7- , ~6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 1-bromo ? --2-(3 »4-dimet oxi-f enil)-et ano analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 57,5$ do valor teórico i pf.: 118 - 121°C ‘
Calculado: C 64,21 H 7,38 R 5,55
Obtido: 64,18 7,36 5,19
Exemplo 73
Cloridrato de 2-/“(R-(3-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-propil)-pipe ridil-3)-met il_7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidro-is o qui nolina
Preparado a partir de 2-/“(piperidil-3)-me til__7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 1-cloro-3-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-propano analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 62,5$ do valor teórico, pf.: 112 - 115°C
Calculado: C 60,80 H 7,47 R 5,24
Obtido: 60,65 7,69 5,27
Exemplo 74
Cloridrato de 2-/“(R-(3-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-propil)-pipe í ridil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
- 85 Preparado a partir de 2-/“(piperidil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 1-cloro-3-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-propano analogamente ao exem-
pio 1.
Rendimento: 60% do valor teórico pf.: 97 - 100°C
Calculado: C 60,38 H 6,94 N 5,40 Cl 6,60
Obtido: 60,20 6,97 5,21 6,83
Exemplo 75
Cloridrato de 2-/“(N-(2-(4-metoxi-fenil)-etil)-piperidil-3)-met il_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oqui nolina
Preparado a partir de 2-/~(piperidil-3)-metil_i7- ! -6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 1- | -cloro-2-(4-metoxi-fenil)-etano analogamente ao exemplo 1«. Rendimento: 71,4% do valor teórico, pf.: 195 - 197 °C
Calculado: C 62,94 H 6,97 N 5,87 Cl 7,73
Obtido: 62,90 6,98 5,68 8,04 !
Exemplo 76
Cloridrato de 2-/“(N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-piperidil-3)-metil__7-6,7-dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/“(piperidil-3)-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 1-bromo-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etano analogamente ao exemplo lo Rendimento: 41,9% do valor teórico, pf.: 132 - 134°C
Calculado: C 63,57 H 8,10 N 5,49 Cl 6,95
Obtido: 63,70 8,26 5,45 7,13
Exemplo 77
Cloridrato de 2-/“(N-(3-(4-metoxi-fenoxi)-propil)-piperidil-3)~metil 7-6,7-dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquino— 86 —
lina
Preparado a partir de 2-/”(piperidil-3)-metil_7’-6,7-dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 1-cloro-344-metoxi-fenoxi)-propano analogamente ao exemplo lo Rendimento: 57,8% do valor teórico pf.: 144 - 146°C
Calculado: C 68,55 H 7,88 N 5,92 Cl 7,49
Obtido: 68,45 7,80 6,11 7,33
Exemplo 78
Cloridrato de 2-/(Ií-(3-(3-met oxi-f enoxi )-propil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-iso quinolina
Preparado a partir de 2-/“(piperidil-3)-metil_7’-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 1—cloro-3-(3-metoxi-fenoxi)-propano analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 32,5% do valor teórico,
pf.: 142 - 145 °C
Calculado: C 60,58 H 6,95 H 5,52 Cl 6,99
Obtido: 60,42 6,92 5,50 7,18
Exemplo 79
Cloridrato de 2-/( N-(3-(3-met il-fenoxi)-propil)-piperi-
dil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-iso quinolina
Preparado a partir de 2-/“(piperidil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 3-(3-metil-fenoxi)-l-cloro-propano analogamente ao exemplo 1«, í
Rendimento: 31,6% do valor teórioo
pf.: 178 - 180 °C
Calculado: C 63,59 H 6,97 N 5,70 Cl 7,22
Obtido: 63,59 6,92 5,86 7,50
— 87 —
Dicloridrato de 2-/”(N-(3-(4-metoxi-lI-metil-fenilamino)-propil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-te- ( trahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/~(piperidil-3)-metil_7- ι -6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 1- |
-cloro-3-(4-metoxi-N-metil-fenilamino)-propano analogamente ' j
ao exemplo 1.
Rendimento: 52,5% do valor teórico, pf.: 180 - 183°C
Calculado: C 60,64 H 7,45 N 7,58 Cl 12,79
Obtido: 60,50 7,35 7,56 12,87 /
Exemplo 81 j i
Cloridrato de 2-/“(R-(3-(4-metoxi-fenoxi)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquino lina
Preparado a partir de 6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e N-(3-(4-metoxi-fenoxi)-propil)-3-benzeno sulfoniloxi-metil-pirrolidina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 84,4% do valor teórico
Ponto de fusão: 142 - 144°C
Calculado: C 63,60 H 7,18 N 5,71 Cl 7,22
Obtido: 63,75 7,12 5,64 7,32
Exemplo 82
2-/”(N-(3-(6-metoxi-naftil~2-oxi)-prop±l)-pirrolidil-3)- ι -6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina
Preparado a partir de 6,7-d±metoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 3-(p-toluenossulfoniloxi-metil)-N-(6-metgxi-naftil-2-oxi)-pirrolidina analogamente ao exemplo • 2.
Rendimento: 47% do valor teórico ;
Ponto de fusão: 142 - 144°C í
Calculado: C 71,41 H 7,19 N 5,55
Obtido: 71,14 7,16 5,53 í ί
Exemplo 83
Dicloridrato de 2-/”(N-(3-(4-metoxi-fenoxi)-propil)-pirro- lidil-3)-met11^7-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina | i
Preparado a partir de 2-/'(N-(3-(4-metoxi-fenoxi2 ! -propil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7 —dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-te trahidro-isoquinolina e aluminohidreto de lítio em tetrahidro furano analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 90,9% do valor teórico ponto de fusão: 248 - 250°C
Calculado: C 60,81 H 7,46 N 5,46 Cl 13,81
Obtido: 60,79 7,6l 5,48 13,84
Exemplo 84
Cloridrato de 2-/~(N-(3-(4-metoxi-fenoxi)-propil)-pirrolidil-3 )-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de a N-/“3-(4-metoxi-fenoxi)-propil__7-3-benzenosulfoniloxi-metil-pirrolidina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 60,6% do valor teórico ponto de fusão: 118 - 121°C
Calculado: C 68,03 H 7,69 N 6,10 Cl 7,72
Obtido: 67,90 7,71 6,04 7,90
Exemplo 85
Cloridrato de 2-/“(N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-pirroli dil-3 )-metili_7-6,7-dímetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquino
- 89 lina
Preparado a partir de 6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3»4-tetrahidro-isoquinolina e de N-/2-(3,4-dimetcxi-fenoxi)-etil__7-3-benzenossulfoniloxi-metil-pirrolidina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 56,7# do valor teórico ponto de fusão: ll6~118°0
Calculado: C 63,60 H 7,19 N 5,71 Cl 7,22
Obtido: 63,82 7,32 5,60 7,66
Exemplo 86
Dicloridrato de 2-/“(N-(3-(4-metoxi-fenoxi)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina
Preparado a partir de 2-/“N-(3-(4-metoxi-fenoxi)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e aluminohidreto de lítio em tetrahidro furano analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 90,9# do valor teórico ponto de fusão: 243 - 246°G
Calculado: C 64,85 H 7,95 N 5,82 Cl 14,73
Obtido: 64,88 7,92 5,63 14,80
Exemplo 87
Dicloridrato de 2-/“(H-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-pirro lidil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/“(Η·-(2-(3,4-ά1ιηβΐοχί-ίβ nil)-etil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de aluminohidreto de lítio em tetrahidrofurano analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 92,9# do valor teórico ponto de fusão: 240 -242°C
Calculado: C 60,81 H 7,46 H 5,46 Cl 13,81
Obtido 60,64 7,6l 5,31 13,50
Exemplo 88 ( _ ί
Dicloridrato semihidratado de 2-/ (N-(3-piridil-4)-propil2 j
-pirrolidil-3)-metil_7-5,6-dimetil-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol j
-------------------------- -------- -------- -—......- —- -------------------------------------- ----.---------------- i !
__ I
Preparado a partir de 2-/ (N-(3-piridil-4)-propil}|
-pirrolidil-3)-metil_7-5,6-dimetil-ftalimida e zinco/ácido a- | cético analogamente ao exemplo 4. í
Rendimento: 65# do valor teórico i ponto de fusão: 119 - 122 °C
Calculado: C 62,02 H 7,24 N 9,43 Cl 15,92
Obtido: 62,25 7,47 9,39 15,90
Exemplo 89
Dicloridrato monohidratado de 2-/3-(N-(3-(piridil-3)-propil)-piperidil-3)-propil_7-5,6-dimetoxi-l-oxo-1,3-dihidro-iso indol
Preparado a partir de 2-/3-(N-(3-piridil-3)-propil)-piperidil-3)“propil_7-5,6-d.imetoxi-ftalirr.ida e zinco/áci do acético analogamente ao exemplo 4.
Rendimento: 72# do valor teórico ponto de fusão: 118 - 121°C
Calculado: C 59,08 H 7,43 N 7,95 Cl 13,41
Obtido: 59,02 7,23 7,12 13,27
Exemplo 90
Dicloridrato monohidratado de 2-/“(N-(3-(piridil-3)-propil2 -piperidil-3)-metil_7-5,6-dimetoxi-l-oxo-1,3-dihidro-isoindol
Preparado a partir de 2-/~(N-(3-piridil-3)-propil2 -piperidil-3)-met11^7-5,6-dimetoxi-ftalimida e zinco/ácido acético analogamente ao exemplo 4.
Rendimento: 42# do valor teórico ponto de fusão: 91 - 96°C
- 91 Cl 13,41 13,27
W 7,95 7,12
Calculado: C 59,08 H 7,43 Obtido: 59,02 7,23
Exemplo 91
2-/“(N-(2-(6,7-dimet oxi-is oquinolil-4)-etil)-piperidil-3)-metil 7-5,6-dimet oxi-l-oxo-1,3 -dihiclro-is oindol
Preparado a partir de 2 -/“(H-( 2-(6,7-dimet oxi-is o quinolil-4)-etil)-piperidil-3 )-metil>J7-5,6-dimetoxi-ftalimida e zinco/ácido acético analogamente ao exemplo 4.
Rendimento: 64% do valor teórico ponto de fusão: 85 - 88°C
Calculado: C 65,39 H 7,19 H 7,88
Obtido: 65,16 7,27 7,53
Exemplo 92
2-/“2- (N- (3- (piridil-4) -pr opil) -piperidil-2)~e t il_7-5,6-dimet il-l-oxo-1,3-dihidro-isoindol
Preparado a partir de 2-/2-(N-(3-(piridil-4)-pro pil)-piperidil-2)-etil_7-5,6-dimetil-ftalimida e zinco/ácido acético analogamente ao exemplo 4.
Rendimento: 73% do valor teórico ponto de fusão: 103 - 104°C
Calculado: C 76,68 H 8,49 U 10,73
Obtido: 76,57 8,54 10,60
Exemplo 93
Tricloridrato semihidratado de 2-/““(lT-(3-(piridil-4)-propil)-pirrolidil-3)-metil 7-5,6-dimetil-l,3-dihidro-isoindol
- 92 Preparado a partir de 2-/“(H-(3-(piridil-4)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7~5,6-dimetil-l-oxo-1,3-dihidro-isoindol e aluminohidreto de lítio em tetrahidrofurano/éter analogamente ao exemplo 3.
Rendimento! 68% do valor teórico intervalo de fusão: 118 - 127 °C (amorfo)
Calculado: C 59,03 H 7,54 N 8,98 Cl 22,73
Obtido: 58,93 7,48 8,84 22,92
Exemplo 94
2-/“2-(N-(3-(piridil-4)-propil)-piperidil-2)-etil__7-5,6-di metil-1,3-dihidro-isoindol
Preparado a partir de 2-/“2-(lT-(3-(piridil-4)-pro pil)-piperidil-2)-et il_7-5,6-dimet il-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol e aluminohidreto de lítio em tetrahidrofurano/éter analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 70% do valor teórico intervalo de fusão: 135 - 148°C (amorfo)
Calculado: C 54,59 H 8,24 H 7,63 Cl 19,33
Obtido: 54,48 8,26 7,51 19,60
Exemplo 95
Tricloridrato trihidratado de 2-/“(IT-(l-(piridil-4)-metil)-piperidil -3 )-metil 7-5,6-dimet oxi-1,3-dihidro-isoindol
Preparado a partir de 2-/“(H-(l-(piridil-4)-metil) -piperidil-3)-metilJ7-5,6-dimetoxi-ftalimida e aluminohidreto de lítio em éter analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 68% do valor teórico intervalo de fusão: 176 - 189°C (amorfo)
Calculado: C 49,76 H 7,21 N 7,91 Cl 20,03
Obtido: 49,93 7,12 8,00 20,44
Exemplo 96
Dicloridrato semihidratado de 2-/-(R-(2-(6,7-dimetoxi-isoquinolil-4)-etil)-piperidil-3)-metil_7-5,6-dimetil-l,3-dih.idro-isoindol
Preparado a partir de 2-^(11-(2-(6,7-dimetoxi-iso
quinolil-4) -etil) -piperidil-3) -met il__7-5,6-dime til-1-oxo-1,3 -dihidro-isoindol e aluminohidreto de litio em tetrahidrofura, no/éter analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 22,7% do valor teórico intervalo de fusão: 222 - 236 °C (amorfo)
Calculado: C 62,22 H 7,20 N 7,50 Cl 15,83
Obtido: 62,01 7,64 7,08 15,79
Exemplo 97 ί
Tricloridrato semihidratado de 2-/“(N-(l-(piridil-4)-metil2! -piperidil-3 )-metil__7-5,6-metilenodioxi-l,3-dihidro-isoindol j
Preparado a partir de 2-/“(N-(l-(pirldil-4)-metil2 -piperidil-3)-metil_7-5,6-metilenodioxi-ftalimida e aluminohi dreto de litio em tetrahidrofurano/éter analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 55% do valor teórico intervalo de fusão: 215 - 225°C (amorfo)
Calculado: C 53,68 H 6,22 N 8,94 Cl 22,63
Obtido: 53,60 6,45 8,65 22,28
Exemplo 98
Tricloridrato monohidratado de 2-/““(N-(3-(piridil-4)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-iso quinolina
Preparado a partir de 2-/“(N-(3-(piridil-4)~propil)-pirrolidil-3)-met il_7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidro-isoquinolina e aluminohidreto de litio em tetrahidrofura- | no/éter analogamente ao exemplo 3. j
Rendimento: 63% do valor teórico ponto de fusão:254 - 256°C
Calculado: C 58,71 H 7,80 N 8,56 Cl 21,66
Obtido: 58,53 7,72 8,25 21,53
- 94 ί
Exemplo 99 ί
Tricloridrato dihidratado de 2-/“*(R-(l-(piridil-4)-metil)- j -piperidil-3)-metil_7--6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-isoqui- ; nolina
Preparado a partir de 2-/““(R-(l-( piridil-4)-metil/ -piperidil-3)-met il_7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e aluminohidreto de litio em tetrahidrofurano/é ter analogamente ao exemplo 3. j
Rendimento: 63% do valor teórico intervalo de fusão: 158 - 169°C (amorfo)
Calculado: C 52,42 H 7,27 R 7,97 Cl 20,18
Obtido: 52,55 7,49 7,57 20,25 !
i
Exemplo 100
Tricloridrato trihidratado de 2-/“2-(R-(3-(piridil-4)-propil)-piperidil-2 J-etilJZ-ó,7-metilenodioxi-l,2,3,4-tetrahidro -isoquinolina
Preparado a partir de 2-/~2-(R-(3-(piridil-4)-pro j pil)-piperidil-2)-etil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-te- í trahidro-isoquinolina e aluminohidreto de litio em tetrahidro furano/éter analogamente ao exemplo 3·
Rendimento: 90% do valor teórico intervalo de fusão: 108 - 119°C (amorfo)
Calculado: C 52,58 H 7,41 R 7,36 Cl 18,62
Obtido: 52,56 7,25 7,38 19,49
Exemplo 101 I
Dicloridrato monohidratado de 2-/““(R-(3-(piridil-3 )-propilJ> -piperidil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
- 95 Preparado a partir de 2-/“(R-(3-(piridil*3)-propil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidro-isoquinolina e aluminohidreto de lítio em tetrahidro furano/éter analogamente ao exemplo 3·
Rendimento: 72% do valor teórico Intervalo de fusão: 126 - 138°C (amorfo)
Calculado: C 59,50 H 7,28 tf 8,67 Cl 14,64 Obtido: 59,57 7,29 8,49 14,51
Exemplo 102
Tricloridrato de 2-/“’(tf-(3-(piridil-3)-propil)-piperidil-3)-metil 7-6,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/“(tf-(3-(piridil-3)-propil )-piperidil-3)-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidr o-is oquinolina e de aluminohidreto de lítio em tetrahidrofu rano/éter analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 59% do valor teórico intervalo de fusão: 138 - 154°C (amorfo)
Calculado: C 61,66 H 7,86 tf 8,62 Cl 21,84
Obtido: 61,53 8,00 8,64 21,35
Exemplo 103
Dicloridrato monohidratado de 2-/(tf-(3-(piridil-4)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidr o-is oquinolina
Preparado a partir de 6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidro-is oquinolina e 3-clorometil-tf-/’3-(piridil-4)-pro pil_7-pirrolidina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 39% do valor teórico intervalo de fusão: 74 - 86°C (amorfo)
Calculado: C 6l,53 H 7,53 tf 8,97 Cl 15,13
Obtido: 61,42 7,62 8,83 15,05
Exemplo 104
Dicloridrato monohidratado de 2-/*”(tf-(3-(piridil-3)-propil2
-piperidil-3)-metil__7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 3-benzenossulfonato de ff-/~3-(piridil-3)-propil)-piperidil-3_7-metilo em sulfóxido de dimetilo com t-hutilato de potássio analogamente ao exemplo 2O Rendimento: 45# do valor teórico intervalo de fusão: 140 - 148°0 (amorfo)
Calc. (x 2 HCl x HgO): C 58,36 H 7,25 ff 8,16 Cl 13,78 Ohtido: 58,35 7,32 8,04 13,65 í
Exemplo 105
Dicloridrato dihidratado de 2-/“’3-(ff-(3-(piridil-4)-propil). -piperidil-3)-propil—7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina '
Preparado a partir de 2-/~3-(piperidil-3)-propil)7j
-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 4-(3- ί (
-cloropropil)-piridina analogamente ao exemplo 1. !
Rendimento: 48# do valor teórico ;
i intervalo de fusão: 85 - 96 °C (amorfo) í
Calculado: C 57,84 H 7,73 ff 7,49 Cl 12,65 í
Obtido: 57,71 7,91 7,35 13,04 ϊ í
I ί
Exemplo 106 I ' '..... ι
Dicloridrato monohidratado de 2-/“3-(ff-(2-(6,7-dimetoxi-i- i soquinolil-4)-etil)-piperidil-3)-propil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo- !
-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina ι
Preparado a partir de 2-/*3-(piridil-3 )-propil__7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 4-(2-cloro-etil)-6,7-dimetoxi-isoquinolina analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 34# do valor teórico
- 97 intervalo de fusão: 162 - 171°C (amorfo)
Calculado: C 60,17 H 7,10 N 6,57 Cl 11,10
Obtido: 59,85 7,00 6,86 11,04
Exemplo 107
Cloridrato de 2-/”(N-(3-(piridil-3)-propil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 3-clorometil-Ií-/“3-(pii’idil-32 -propilJT-piperidina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 60% do valor teórico ί ι
intervalo de fusão: 194 - 196°C (amorfo) i
Calculado: C 64,92 H 6,81 N 9,46 Cl 7,98
Obtido: 64,91 6,95 9,67 7,80
Exemplo 108
Dicloridrato monohidratado de 2-/“(lí-(l-(piridil-4)-metil2 -piperidil-3) -met il_7-6,7-dime t oxi-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidro-isoquinolina !
Preparada a partir de 6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina em sulfóxido de dimetilo com t-butilato de potássio e 3-clorometil-N-/’l-(piridil-4)-metil_7-piperidina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 41% do valor teórico intervalo de fusão: 142 - 158°C (amorfo)
Calculado: C 56,78 H 6,83 N 8,63 Cl 14,58
Obtido: 56,45 6,59 8,66 14,62
Exemplo 109
Dicloridrato de 2-/™(N-(2-(6,7-dimetoxi-isoquinolil-4)-etil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-dimetiH-oxo-1,2,3,4-tetrahidro
-isoquinolina
Preparada a partir de 6,7-dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina em sulfóxido de dimetilo oom t-butilato de potássio e 3-clorometil-N-/ 2-(6,7-dimetoxi-isoquino- , lil-4)-etil_7-piperidin.a analogamente ao exemplo 2. j
Rendimento: 62# do valor teórico !
j intervalo de fusão: 148 - 162°C (amorfo) í
Calculado: C 64,27 H 7,01 H 7,49 Cl 12,65 j
Obtido: 64,11 7,20 7,59 12,89 i
Exemplo 110 !
i
Dicloridrato dihidratado de 2-/2-(H'-(3-(piridil-4)-pro- i pil)-piperidil-2)-etil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-te- I trahidro-is oquinolina
Preparado a partir de 6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 2-(2-cloroetil)-E-/”3-(piridil-4)-propil_7-piperidina analogamente ao exemplo 2. Intervalo de fusão: 115 - 128°C (amorfo)
Calculado: C 56,59 H 7,03 N 7,92 Cl 13,37
Obtido: 56,61 6,90 7,84 13,41
Exemplo 111
Dicloridrato dihidratado de 2-/~(N-(3-(piridil-3)-propil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina em sulfóxido de dimetilo oom t-butilato de potássio e 3-clorometil)-N-/~3-(pinidil-3)-propil_7-piperidina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 62# do valor teórico
intervalo de fusão: 118 - 127°C (amorfo)
Calculado: C 60,00 H 7,85 N 8,39 Cl 14,16
Obtido: 60,24 8,07 8,36 14,62
Exemplo 112
Dicloridrato de 2-/“’(N-(3-(piridil-3)-propil)-pirrolidil-3 )-met il__Z-6,7 -met ilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidro-is oqui nolina
Preparado a partir de 6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 3-clorometil-N-/-’3-(piridD. -3)“propil_7-pirrolidina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 26% do valor teórico intervalo de fusão: 102 - 113 °C (amorfo)
Calculado: C 59,22 H 6,27 N 9,01 Cl 15,20
Obtido: 59,27 6,49 8,92 14,48
Exemplo 113
Dicloridrato de 2-/~(N-(3-(piridil-4)-propil)-pirrolidil-3 )-metil_7“7,8-metiienodioxi-2~oxo-l, 3-dihidro-2H-3-benzoaze! pina
Preparado a partir de 7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3. -dihidro-2H-3-benzoazepina e de 3-clorometil-N-/-3-(piridil-4)-propil_7-pirrolidina analogamente ao exemplo 2. Rendimento: 58% do valor teórico intervalo de fusão: 132 - 141°C (amorfo)
Calculado: C 60,25 H 6,11 N 8,78 Cl 14,82
Obtido: 60,00 6,40 8,52 14,56
Exemplo 114
Dicloridrato dihidratado de 2-/“(N-(3-(piridil-3)-propil)-piperido-3-il)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3-dihidro-2H-3-benzoazepina
- 100 Preparado a partir de 7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3-dihi dro-2H-3-benzoazepina e 3-clorometil-N-/“3-(piridil-3)-propil_7-piperidin.a analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 67% do valor teórico
intervalo de fusão: 128 - 134°C (amorfo)
Calculado: C 57,34 H 7,21 II 7,71 Cl 13,02
Obtido: 57,80 7,37 7,92 13,06
Exemplo 115
Dicloridrato dihidratado de 3-/*(lT-(3-(piridil-3)-pi,opil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetil-2~oxo-l,3-dihidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 7,8-dimetil-2-oxo-l,3-dihidro-2H-3~benzoazepina e 3-clorometil-IT-/7’3-(piridil-3)-propil_7-piperidina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 94% do valor teórico intervalo de fusão: 77 - 86°C (amorfo)
Calculado: C 60,92 H 7,67 N 8,19 Cl 13,83
Obtido: 60,75 7,60 8,37 13,72
Exemplo 116
Dicloridrato de 3-/“2-(N~(3-(piridil-4)-propil)-piperidil-2)-etil 7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3-dihidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 7,8-dimetil-2-oxo-l,3-dihidro-2H-3-benzoazepina e 2-(2-cloroetil)-ff-/3“(piridil-4)-pro pil_7-piperidina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 94% do valor teórico
Intervalo de fusão: 118 - 130°C (amorfo)
Calculado: C 66,11 H 7,60 II 8,56 Cl 14,45
Obtido: 65,92 7,86 8,33 14,09
Exemplo 117
Monohidrato de 3-/7(ff-(2-(6,7-dimetoxi-isoquinolil-4)-etil)-piperidil-3)-metil—7-7,8~dimetoxi-2-oxo-l,3-dihidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3-dihi
101 -
dro-2H-3-benzoazepina e 3-clorometil-tf-/”2-(6,7-dimetoxi-isoquinolil-4)~etil_7-piperidina analogamente ao exemplo 20 Rendimento: 69$ do valor teórico
Intervalo de fusão: 85 - 96°C (amorfo)
Calculado: C 67,73 H 7,15 H 7,64
Obtido: 67,96 7,19 7,75
Exemplo 118
Dicloridrato monohidratado de 3-/3-(tf-(3-(piridil-3)-propil)-piperidil-3 )-propil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3-dihidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3-dihi dro-2H-3-benzoazepina e 3-(3-cloropropil)-tf-/“3-(piridil-3)-propil__7-piperidina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 72$ do valor teórico
Intervalo de fusão: 94 - 106°C (amorfo)
Calculado: C 60,64 H 7,45 tf 7,57 Cl 12,78
Obtido: 60,80 7,44 7,46 12,59
Exemplo 119
Dicloridrato dihidratado de 3-/~2-(tf-(3-(piridil-4)-propil) -piperidil-2)-etil_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3-dihidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3 -dihidro-2H-3-benzoazepina e de 2-(2-ο1οΓθβΐί1)-ΪΓ-/3-(ρίι·ί~ dil-4)-propil_7-piperidina em sulfóxido de dimetilo e t-butilato de potássio analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 67$ do valor teórico
Intervalo de fusão: 148 - l6l°0 (amorfo)
Calculado: 0 57,56 H 6,87 tf 7,74 Cl 13,07
Obtido: Exemplo 120 57,72 7,03 7,61 13,62
- 102
Dicloridrato monohidratado de 3-/”(N-(l-(piridil-4)-metil2 -piperidil-3 )-metil_7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3-dihidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3-dihi dro-2H-3-benzoazepina e 3-c loromet il-N-/l-(piridil-4 )-metil7· -piperidina em sulfóxido de dimetilo e t-butilato de potássio analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 75# do valor teórico
Intervalo de fusão: 113 - 127 °C (amorfo)
Calculado: C 61,79 H 7,13 N 9,01 Cl 15,20
Obtido: 61,55 7,32 9,04 15,11
Exemplo 121
Dicloridrato monohidratado de 3-/”(N-(3-(piridil-4)-propil )-pirrolidil-3)-metil_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-te trahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/”(N-(3-(piridil-4)-propil )-pirrolidil-3 )-metil_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3-dihidro-2H-3H-benzoazepina e paládio/carvão a 10# e uma pressão de hidrogénio de 5 bar à temperatura ambiente analogamente ao exemplo 5.
Rendimento: 71# do valor teórico
Intervalo de fusão: 95 - 106°C (amorfo)
Calculado: C 57,83 H 6,67 N 8,43 Cl 14,22
Obtido: 57,67 6,82 8,27 14,05
Exemplo 122
Dicloridrato semi-hidratado de 3-/—2-(M-(3-(piridil-4)-pro pil)-piperidil-2)-etil_7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro -2H-3-benzoazepina
- 103 Preparado a partir de 3-/~2-(N-(3-(piridil-4)-pro pil)-piperidil-2)-etil__7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3-dihidro-2H-3-
-benzoazepina e paládio/carvão a 10% e uma pressão de hidrogé nio de 5 bar a 80°G analogamente ao exemplo 5.
Rendimento: 73% do valor teórico
Pf.: 236 - 238°0
Calculado: G 64,65 H 8,04 H 8,37 Cl 14,14 '
Obtido: 64,91 8,02 8,25 13,92
Exemplo 123
Dicloridrato monohidratado de 3-/3(^~(2-(2-metil-piridil -6)-et il)-piperidil-3 )-propil__7-7,8-dimet oxi-2-oxo-l, 3,4,5-te trahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/3“(pipei*idil-3)-propil2 -7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrah.idro-2H-3-benzoazepina e 2-benzenossulfonato de (6-metil-piridil-2)-etilo em sulfóxido de dimetilo com carbonato de potássio a 120°C analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 29% do valor teórico
Intervalo de fusão: 105 - 113°0 (amorfo)
Calculado: C 60,42 H 7,78 N 7,55
Obtido: 60,68 7,50 7,42
Exemplo 124
Dicloridrato de 3-/~(IT-(3-piridil-3)-propil)-piperidil-3 )-met il_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/~(H'-(3-piridil-3)-propil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3-dihidro-2H-3-benzoazepina por hidrogenação a 5 bar de pressão de hidro- I génio em etanol com paládio/carvão a 10% a 70°C analogamente ao exemplo 5.
Rendimento: 52% do valor teórico intervalo de fusão: 113 - 122°C (amorfo)
Calculado: C 6l,l7 H 7,30 N 8,23
Obtido: 61,31 7,50 8,28
- 104
3-/~(N-(2-(6,7-dimetoxi-isoquinolil-4)-etil)-piperidil-3)-metil__7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina x l/2H20
Preparado a partir de 3-/”(B-(2-(6,7-dimetoxi-iS£ quinolil-4)-et il)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimet oxi-2-oxo-1,3 -dihidro-2H-3-benzoazepina por hidrogenação a 5 bar de pres- ; são de hidrogénio com paládio/carvêo a 10% em etanol a 70°G a | nalogamente ao exemplo 5.
Rendimento: 50% do valor teórico !
intervalo de fusão: 82 - 86 °C (amorfo)
Calculado: C 66,40 H 7,55 H 7,48 Obtido: 66,26 7,50 7,59
Exemplo 126
Dicloridrato dihidratado de 3-/3-(H-(3-(piridil-3)-propil)-piperidil-3)-propil_7-7,8-dimet oxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahi dro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/”*3-(H-(3-(piridil-3)-pro pil)-piperidil-3)-propil_7-7,8-d imet oxi-2-oxo-1,3-dihidro-2H-3-benzoazepina por hidrogenação a 5 bar de pressão de hidrogénio com paládio/carvão a 10% em etanol a 70°C analogamente ao exemplo 5.
Rendimento: 64% do valor teórico
Intervalo de fusão: 106 - 115°C (amorfo)
Calculado: C 58,53 H 7,89 1Ϊ 7,31 Cl 12,34 j
Obtido: 58,46 7,6l 7,14 12,57 j
Exemplo 127 ι
Dicloridrato monohidratado de 3-/ (N-(3-(piridil-3)-propil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina í
Preparado a partir de 3-/ (H-(3-(piridil-3)-pro- 105 -
pil)-piperidil-3)-metil_/-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3-dihiâro ! -2Η-3-benzoazepina a 5 bar de pressão de hidrogénio com palá- I dio/carvão a 10% em etanol a 80°C analogamente ao exemplo 5. Rendimento: 81% do valor teórioo
Intervalo de fusão: 126 - 138°C (amorfo) ί
Calculado: C 58,58 H 6,88 N 8,19 Cl 13,83 j
Obtido: 58,43 7,00 7,85 13,71 í
I
Exemplo 128
Dicloridrato monohidratado de 3-/—2-(N-(3-(piridil-4)-propil)-piperidil-2}-etil_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetra hidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/*2-(N-(3-(piridil-4)-pro pil)-piperidil-2)-etil_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3-dihidro-2H-3-benzoazepina a 5 bar de pressão de hidrogénio com paládio/carvêo a 10% em etanol a 80°C analogamente ao exemplo 5. Rendimento: 74% do valor teórico
Intervalo de fusão: 132 - 146°C (amorfo)
Calculado: C 59,31 H 7,08 N 7,98 Cl 13,46
Obtido: 59,18 7,41 7,80 13,25
Exemplo 129
Dicloridrato de 3-/(N-(3-(piridil-3)-propil)-piperidil-32 -metil__7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3,4,5-teti-ahidro-2H-3-ben.zoazepi na
Preparado a partir de 3-/7^-(3-(piridil-3 )-propil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3-dihidro-2H-3-benzoazepina e 5 bar de pressão de hidrogénio com paládio//carvao a 10% em etanol a 80°C analogamente ao exemplo 5. Rendimento: 54% do valor teórico
Intervalo de fusão: 92 - 105°C (amorfo)
Calculado: C 62,90 H 7,92 N 8,46 Cl 14,28
Obtido: 63,19 7,90 8,45 14,3^
- 106 -
Exemplo 130
Tricloridrato monohidratado de 3-/~(tf-(3-(piridil-4)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-7,8-metilenodioxi-l,3,4,5-tetrahidrO-2H-3-benz oaz epina
Preparado a partir de 3-/“(N-(3-(piridil-4)-propil)-pirrolidil-3 )-metil__7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-te trahidro-2H-3-benzoazepina e aluminohidreto de lítio em tetra hidrofurano/éter analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 73% do valor teórico
Intervalo de fusão: 96 - 108°C (amorfo)
Calculado: C 55,33 H 6,97 tf 8,06 Cl 20,42
Obtido: 55,06 7,28 7,77 20,07
Exemplo 131
Dicloridrato de 3-/(tf-(3-(piridil-3)-propil)-piperidil-32 -metil 7-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/”(tf-(3-(piridil-3)-propil)-piperidil-3)-metilJT-7,8-dimet oxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e aluminohidreto de lítio em tetrahidro furano/éter analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 71% do valor teórico
Pf.: 208 - 210°C
Calculado: C 62,89 H 7,91 tf 8,46 Cl 14,28
Obtido: 62,70 7,53 8,22 14,50
Exemplo 132
Tricloridrato de 3-/2-(N-(3-(piridil-4)-propil)-piperidil -2 )-etil__7-7,8-metilenodioxi-l,3,4>5-tetrahidro-2H-3-benzoaze pina
Preparado a partir de 3-/*2-(tf-(3-(piridil-4)-pro pil)-piperidil-2)-etil_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e aluminohidreto de lítio em tetra
- 107 -
hidrofurano/éter analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 63% do valor teórico
Intervalo de fusão: 123 - 136°C (amorfo)
Calculado: C 58,81 H 7,21 N 7,91 Cl 20,00
Obtido: 58,51 7,41 7,92 19,86
Exemplo 133
Tricloridrato semi-hidratado de 3-/~(N-(3-(piridil-3)-propil)-piperidil-3)-metil__7-7,8-metilenodioxi-l,3»4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/(N-(3-(piridil-3)-propil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3»4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e aluminohidreto de lítio em tetra hidrofurano/éter analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 75% do valor teórico
Intervalo de fusão: 126 - 138°C (amorfo)
Calculado: C 57,09 H 7,10 N 7,99 Cl 20,22
Obtido: 57,05 7,32 8,05 20,37
Exemplo 134
Tricloridrato de 3-/2-(N-(3-(piridil-4)-propil)-piperidil -2)-etil 7-7,8-dimetil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/~2-(N-(3-(piridil-4)-pro pil)-piperidil-2)-etil__7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3,4»5-tetrahidro -2H-3-benzoazepina e aluminohidreto de lítio em tetrahidrofurano/éter analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 92% do valor teórico
Pf.: 180 - 182°C
Calculado: C 62,96 H 8,22 N 8,16 Cl 20,65
Obtido: 63,00 8,29 8,16 20,34
- 108 Exemplo 135
Tricloridrato de 3-/~(N-(3-(piridil-3)-propil)-piperidil-
-3)-metil_7-7,8-dimetil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/~(N-(3-(piridil-3)-propil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimet il-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidr O-2H-3-benzoazepina e aluminohidreto de litio em tetrahidro furano/éter analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 81% do valor teórico intervalo de fusão: 184 - 196°C (amorfo)
Calculado: C 60,17 H 8,16 N 8,10 Cl 20,49
Obtido: 60,28 8,25 8,00 20,39
Exemplo 136
Cloridrato de 3-/72“(N-(2-(6~metoxi-n.aftil-2)-etil)~piperi dil-2)-et il_7-7,8-dimet oxi-2-oxo-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/2-(piperidil-2)-etil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e brometo de 2-(6-metoxi-naftil-2)-etilo analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 20% do valor teórico ponto de fusão: 158 - l60°C
Calculado: C 69,48 H 7,47 H 5,06 Cl 6,41
Obtido: 69,40 7,56 5,17 6,62
Exemplo 137
Cloridrato de 3-/”2-(N-(2-(5-metil-6-metoxi-naftil-2)-etil2 -piperidil^-etilJT^e-dimetoxi^-oxo-l^^jS-tetrahiâro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/~2-(piperidil-2)-etil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e de brometo de 2-(5-metil-6-metvXÍ-naftil-2)-etilo analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 28% do valor teórico ponto de fusão: 140 - 143°C
- 109 Calculado: C 69,88 H 7,64 N 4,94 Cl 6,25 Obtido: 69,06 7,57 4,84 6,44
Exemplo 138
Cloridrato de 3-/”2-(N-(2-(naftil-l-oxi)-etil)-piperidil-2)-etil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/”*2-(piperidil-2)-etil_7· -7,8-dimetoxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e brometo de 2-(naftil-l-oxi)-etilo analogamente ao exemplo lo Rendimento: 27% do valor teórico
Pf.: 146 - 148°C
Calculado: C 69,06 H 7,29 N 5,20 Cl 6,58
Obtido: 69,00 7,07 5,31 6,68
Exemplo 139
Cloridrato de 3-/“2-(K-(2-(naftil-l)-etil)-piperidil-2)-etil 7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/2~(piperidil-2)-etil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e brometo de 2-(naftil-l)-etilo analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 24% do valor teórico ponto de fusão: 148 - 150°C
Calculado: C 71,18 H 7,51 N 5,36 Cl 6,78
Obtido: 70,92 7,44 5,57 7,06
Exemplo 140
Cloridrato de 3-/2-(N-(4-(naftil-2-oxi)-butil)-piperidil-2 )-etil_7-7,8-dimet oxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzoazepina
- 110 Preparado a partir de 3-/~2-(piperidil—2)-etil_7•7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e
brometo de 4-(naftil-2-oxi)-butilo analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 39% do valor teórico ponto de fusão: 112 - 114°C
Calculado: C 69,88 H 7,64 N 4,64 Cl 6,25
Obtido: 69,69 7,58 4,82 6,52
Exemplo 141
Cloridrato de 3-/”2-(N-(2-(naftil-2)-etil)-piperidil-2)-etil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3>4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepi na
Preparado a partir de 3-/’2-(piperidil-2)-etil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e brometo de 2-(naftil-2)-etilo analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 41% do valor teórico
Pf.: 120 - 122 °C
Calculado: C 71,18 H 7,51 N 5,36 Cl 6,78
Obtido: 71,10 7,31 5,40 7,05
Exemplo 142
Cloridrato de 3-/~2-(N-((2-metil-naftil-1)-etil)-piperidil -2)-etil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3“benzoazepina
Preparado a partir de 3-/2-(piperidil-2 )-etil_7 -7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e 1-clorometil-2-metil-naftalina analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 24% do valor teórico, pf. 144 - 146°C
Calculado: C 71,18 H 7,51 N 5,36 Cl 6,78
Obtido: 70,93 7,38 5,48 6,89
- 111 Exemplo 143
Cloridrato de 3-/~(N-(2-(naftil-2)-etil)-hexahidroazepino-3-il)-metil 7-7,8-dimetoxâ -2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-
-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/~(hexahidro-azepino-3-il) -metil*7-7, 8-dimet oxi-2-oxo-l, 3,4,5-t etrahidro-2H-3-benzo azepina e brometo de 2-(naftil-2)-metilo analogamente ao exem pio 1.
Rendimento: 5θ% do valor teórico
Pf.: 204 - 205°C
Calculado: C 71,18 H 7,52 N 5,36 01 6,78
Obtido: 71,41 7,51 5,35 6,50
Exemplo 144
Cloridrato de 3-/~(rr-(2-(r!aftil-2)-etil)-piperidil-3)-metil 7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4»5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/”(piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e brometo de 2-(naftil-2)-etilo analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 35% do valor teórico
Pf.: 239 - 240°C
Calculado: C 70,78 H 7,33 H 5,50 Cl 6,96
Obtido: 70,70 7,10 5,46 7,16
Exemplo 145
3-/~ (H—((naftil-2)-metil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/*(piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e 2-bromo-metil-naftalina analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 27% do valor teórico
Pf.: 176 - 177°C
Calculado: C 75,95 H 7,47 H 6,11
Obtido: 76,11 7,28 6,10
- 112
Exemplo 146
Cloridrato de 3-/~(N’-(4-(naftil-2-oxi)-butil)-piperidil-32 -metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/”*(piperidil-3)-metil—7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e brometo de 4-(naftil-2-oxi)-butilo analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 24% do valor teórico
Pf.: 196 - 197 °C
Calculado: C 69,48 H 7,47 N 5,06 Cl 6,41
Obtidos 69,30 7,36 4,99 6.56
Exemplo 147
Cloridrato de 3-/™(N-(4-(naftil-l)-etil)-piperidil-3)-metilJT-7,8-dimetoxi-2-oxo-l ,3,4,5-tetrah.idro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/~(piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3»4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e brometo de 2-(naftil-l)-etilo analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 18% do valor teórico
Pf.: 230 - 231°C
Calculado: C 70,78 H 7,33 N 5,50 Cl 6,96
Obtido: 70,71 7,07 5,67 6,99
Exemplo 148
Cloridrato de 3-/™(N-(2-(naftil-l-oxi)-etil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimet oxi-2-oxo-l, 3,4,5-tetrah.idro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/ (piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e brometo de 2-(naftil-l-oxi)-etilo analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 40% do valor teórico
Pf.: 214 - 215°C
- 113 -
Calculado: C 68,62 H 7,10 N 5,34 Obtido: 68,40 7,10 5,21
Cl 6,75 6,77
Exemplo 149
Cloridrato de 3-/™(N-((2-metil-naftil-l)-metil)-piperidil-3 )-metil__7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/~(piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrah.idro-2H-3-benzoazepina e 1-cloro-metil-2-metil-naftalina analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 67% do valor teórico ponto de fusão: 242 - 243°C
Calculado: C 70,78 H 7,33 N 5,50 Cl 6,96
Obtido: 70,50 7,22 5,34 6,89
Exemplo 150
Cloridrato de 3-/~(K-(2-(6-metoxi-naftil-2)-etil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-ben zoazepina
Preparado a partir de 3-/ (piper idil-3)-met il_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e brometo de 2-(6-metoxi-naftil-2)-etilo analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 50% do valor teórico ponto de fusão: 156 - 157°C
Calculado: C 74,07 H 7,62 H 5,57
Obtido: 73,90 7,55 5,64
Exemplo 151 i
Cloridrato de 3-/*”(Ií-(2-(5-metil-6-metoxi-nafto-2-il)-etill ~ I
-piperidil-3)-metil_/-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro- I -2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/(piperidil-3)-metil_7- 114
-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrabidro-2H-3-benzoazepina e de brometo de 2-(5-metil-6-metoxi-nafto-2-il)-etilo analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 53# do valor teórico ponto de fusão: 240 - 241°C
Calculado: C 69,48 H 7,47 ff 5,06 Cl 6,41
Obtido: 69,58 7,48 5,00 6,54
Exemplo 152
Cloridrato de 2-/“ff-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-piperidil-3)-metil 7-5,6-dimetoxi-l-oxo-1,3-dibidro-isoindol
Preparado a partir de 2-/“(piperidil-3)-metil_7-5,6-dimetoxi-l,3-dibidro-isoindol e brometo de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilo analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 68# do valor teórico ponto de fusão: 225 - 226°C
Calculado: C 63,60 H 7,18 ff 5,20 Cl 7,22
Obtido: 63,61 7,30 5,70 7,44
Exemplo 153
Cloridrato de 2-/“(ff-(2-(6-metoxi-naftil-2)-etil)-piperidil-3)-metil 7-5,6-dimetoxi-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol
Preparado a partir de 2-/“(piperidil-3 )-metil__7-5,6-dimetoxi-l~oxo-l,3-dihidro~isoindol e brometo de 2-(6-me toxi-naftil-2)-etilo analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 75# do valor teórico
Ponto de fusão: 234 - 236°C
Calculado: C 68,16 H 6,90 ff 5,48 Cl 6,94
Obtido: 68,10 7,10 5,39 7,10
Exemplo 154
Cloridrato de 2-/“(ff-(2-(naftil-l-oxi)-etil)~piperidil-3)-metil 7-5 ,6-dimetoxi-l-oxo-1,3-dihidro-isoindol
- 115 -
Preparado a partir de 2-/“(piperidil-3)-metil_7-5,6-dimetoxi-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol e brometo de 2-(naf- 1 til-l-oxi)-etilo analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 60# do valor teórico
Ponto de fusão: 150 - 152 °C
Calculado: C 67,66 H 6,69 H 5,63 Cl 7,13
Obtido: 67,50 6,76 5,74 7,54
Exemplo 155
2-/ (N- (2 - (4-met il-f enil) -etil) -piperidil-3) -met il_7-5,6-dimetoxi-l-oxo-1,3-dihidro-isoindol
Preparado a partir de 2-/“(piperidil-3 )-metil_7-5,6-dimetoxi-l-oxo-isoindol e brometo de 2-(4-metil-fenil)-etilo analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 57# do valor teórico
Ponto de fusão: 134 - 136°C
Calculado: C 73,50 H 7,90 H 6,86
Obtido: 73,40 8,04 7,06
Exemplo 156
Cloridrato de 2-/“(ir-(2-(3-metoxi-fenil)-etil)-piperidil-32 -metil 7-5,6-dimetoxi-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol
Preparado a partir de 2-/“(piperidil-3 )-metil_7- ΐ -5,6-dimetoxi-l-oxo-isoindol e brometo de 2-(3-metoxi-fenil)- j -etilo analogamente ao exemplo 1. j Rendimento: 54# do valor teórico J Ponto de fusão: 226 - 228°C j Calculado: C 65,28 H 7,01 N 6,09 Cl 7,71 ! Obtido: 65,30 7,37 5,91 7,6l
- 116 Exemplo 157
Cloridrato de 2-/““(N-(2-(5-metil-6-metoxi-naftil-2)-etil)-piperidil-3)-metil_7-5,6-dimetoxi-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol
I
Preparado a partir do 2-/ (piperidil-3)-metil_7-5,6-dimetoxi-l-oxo-1,3-dihidro-isoindol e brometo de 2-(5-me til-6-metoxi-naftil-2)-etilo analogamente ao exemplo 1« Rendimento: 3θ% do valor teórico
Ponto de fusão: 214 - 2l6°C
Calculado: C 68,62 H 7,10 R 5,33 Cl 6,75
Obtido: 68,94 7,23 4,98 6,61
Exemplo 158
Cloridrato de 2-/~(R-(2-(4-nitro-fenil)-etil)-piperidil-3j. -metil 7-5,6-dimetoxi-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol
Preparado a partir de 2-/“(piperidil-3)-metil_7-5,6-dimetoxi-l-oxo-1,3-dihidro-isoindol e brometo de 2-(4-ni tro-fenil)-etilo analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 79% do valor teórico
Ponto de fusão: 215 - 218°C
Calculado: C 60,56 H 6,35 R 8,83 Cl 7,45
Obtido: 60,41 6,26 8,84 7,62
Exemplo 159
Cloridrato de 3-/~(R-(2-(tienil-2)-etil)-piperidil-3)-metil 7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/*(pipex,iõ.il~3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e 2-(2-bromo-etil)-tiofeno analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 43% do valor teórico
Ponto de fusão: 232 - 236°C
Calculado: C 61,99 H 7,15 R 6,02 Cl 7,62 S 6,89
Obtido: 6l,9O 7,06 5,78 7,96 6,84
Exemplo l60
Cloridrato de 3-/(R-(2-(tienil-3)-etil)-piperidil-3)-metil 7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
- 117 -
Preparado a partir de 3-/“(piperidil-3)-metil__7·-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e 3-(2-bromo-etil)-tiofeno analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 36$ do valor teórico
Ponto de fusão: Calculado: C Obtido:
sinteriza a 75-80°C, funde a 225-230°C
61,99 H 7,15 tf 6,02 Cl 7,62 S 6,89 62,00 7,08 5,98 8,43 6,62
Exemplo l6l
Cloridrato de 3-/*(tf“(4-(tienil-2)-butil)-piperidil-3>-metil 7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/~(piperidil-3)-metil__7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-ben.zoazepina e 2-(4-bromo-butil)-tiofeno analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 68% do valor teórico
Intervalo de fusão: 190 - 196°C
Calculado: C 63,33 H 7,56 tf 5,68 Cl 7,19 S 6,50
Obtido: 63,18 7,72 5,72 7,29 6,59
Exemplo 162
Oloridrato de 3-/ (tf-(2-(benzo/ b_7furil-2)-etil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-ben zoazepina
Preparado a partir de 3-/(piperidil-3)-metil-7-7»8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrah.idro-2H-3-benzoazepina e 2-(2-bromo-etil)-benzo/b_7furano analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 22$ do valor teórico
Pf.: superior a 216°C (com decomposiçSo)
Calculado: C 67,39 H 7,07 tf 5,6l
Obtido: 67,14 7,36 5,53
Exemplo 163
Cloridrato de 3-/”(tf-(2-(benzo/~b_7tienil-3 )-etil)-piperi118 -
dil-3)-metil__7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-ben zoazepina
Preparado a partir de 3-/”(piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2~oxo-l,3,4,5-tetrab.idro-2H-3-benzoazepina e 3-(2-bromo-etil)-benzo-/“b_7tiofeno analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 73# do valor teórico
Intervalo de fusão: 70 - 75°0 (com decomposição)
Calculado: C 65,29 H 6,85 H 5,44
Obtido: 65,10 6,87 5,73
Exemplo 164
Cloridrato de 3-/*(N-(2-(4-metoxi-benzo/b__7tienil-3)-et il)-piperidil-3)-metil^T-7,8-dimet oxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/’’(piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5rtetrahidro-2H-3-benzoazepina e 3-(2-cloro-etil)-4-metoxi-benzo/'b_7tiofeno analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 25# do valor teórico
Intervalo de fusão: 85 - 105°C (com decomposição)
Calculado: C 63,96 H 6,84 H 5,14 Cl 6,50 S 5,68
Obtido: 63,95 6,85 4,99 6,53 5,75
Exemplo 165
Cloridrato de 3-/*~(R-(2-(6-metilsulfoniloxi-benzo/ b—7tienil-3)-etil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/ (piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e de
3-/~2 -(metilsulfoniloxi)-etil_7-6-metilsulfoniloxi-benzo/“b_7tiofeno analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 55# do valor teórico
Pf.: 90°C (com decomposição)
- 119 Calculado: C 57,18 H 6,12 N 4,60 Cl 5,82 S 10,53
Obtido: 57,25 6,14 4,50 5,97 10,36
Exemplo 166
Cloridrato de 3-/ (N-(5-(tienil-2)-pentil)-piperidil-3)-me til 7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/~(piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo--l,3,4,5-tetrah.idro-2H-3-benzoazepina e 2-(5-metil-sulfoniloxi-pentil)-tiofeno analogamente ao exemplo
1.
Rendimento: 39% do valor teórico
Pf.: 177°C
Calculado: C 63,95 H 7,75 N 5,52 Cl 6,99 S 6,32
Obtido: 63,70 7,92 5,40 7,24 6,62
Exemplo 167
Cloridrato de 3-/-(N-(2-(furil-2)-etil)-piperidil-3)-metil7 -7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/ (piperidil-3)-metil__7-7,8-dimetoxi-2~oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e 2~ -(2-metil-sulfoniloxi-etil)-furano analogamente ao exemplo lo Rendimento: 44% do valor teórico
Intervalo de fusão: 205 - 215 °C
Calculado: C 64,20 H 7,41 N 6,24 Cl 7,90
Obtido: 64,00 7,45 6,00 7,80
Exemplo 168
Cloridrato de 3-/ (N-(3-(furil-2)-propil)-piperidil-3)-metil 7-7,8 -dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/—(piperidil-3)-met±l_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e 3-(furil-2)-propionaldeido analogamente ao exemplo 9.
Rendimento: 11% do valor teórico Pf.: 201 - 206°C
Calculado: C 64,85 H 7,62 ff 6,05 Obtido: 64,88 7,76 5,93
Cl 7,66 7,55
Exemplo 169
Cloridrato de 3“/~(ff-(6-(tienil-2)-h.exil)-piperidil-3)-mefàjjpl 18-dimet oxi-2-oxo-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/”(piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e 2-(6-metil-sulfoniloxi-h.exil)-tiofeno analogamente ao exemplo
1.
Rendimento: 27% do valor teórico
Pf.: l60°C
Calculado: C 64,39 H 8,10 ff 5,40 Cl 6,79
Obtido: 64,55 7,90 5,23 7,00
Exemplo 170
Cloridrato de 3-/-(ff-(3-(indolil-3)-propil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi“2-oxo-l,3,4,5-tetrab.idro-2H--3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/~(piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2~oxo-l,3,4»5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e 3-(3-metilsulfoniloxi-propil)-indol analogamente ao exemplo lo Rendimento: 19% do valor teórico
Pf.: > 80°C (com decomposição)
Calculado: C 60,42 H 6,30 ff 6,45
Obtido: 60,32 6,57 6,67
Exemplo 171
Cloridrato de 3-/*(ff-(2-indolil-3)-©til)-piperidil-3)-metilJT-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5~tetrah.idro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/*(piperidil-3)-metil-7-- 121 -
-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e 3-(2-metil-sulfoniloxi-etil)-indol analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 23% do valor teórico
Pf.: > 80°C (com decomposição)
Calculado: C 65,53 H 6,42 N 7,69
Obtido: 65,33 6,55 7,80
Exemplo 172
2-£“(lí-(3-(naftil-2-oxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil 7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina
Preparado a partir de 6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e de 3-clorometil-//N‘-(3-baftil -2-oxi)-propil_7-hexahidro-azepina analogamente ao exemplo 2. Rendimento: 21% do valor teórico
Pf.: 74 - 76°C
Calculado:(x 2 H20): C 64,45 H 7,02 N 5,01 Cl 6,34 Obtido: 64,32 7,20 5,28 6,44
Exemplo 173
2-/~(N- (3-(naftil-2)-propil)-pirrolidil-3)-metil__7-6,7-dimet il-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 3-(p-toluenosulfoniloxi-metil)-N-/~3-(naftil-2)-propil_7—pirrolidina analogamente ao exemplo
2.
Rendimento: 20% do valor teórico pf.: 72 - 76°C
Calculado:(x H20): 072,41 H 7,75 N 5,82 Cl 7,36 Obtido: 72,27 7,85 5,70 7,96
Exemplo 174
Cloridrato de 2-//(N-(3-(5,6~dimetoxi-naftil-2-oxi)-propil).
-pirrolidil-3)-metil__7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- 122
-isoquinolina
Preparado a partir de 6,7-dimetoxi-l-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-isoquinolina e de 3-(p-toluenosulfoniloxi-metil)-N-/“3-(5,6-dimet oxi-naftil-2-oxi)-propil7-pirrolidina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 9,5% do valor teórico
Pf.: 60 - 63°C
Calculado (x H20): C 63,20 H 7,01 1T 4,75 Cl 6,02 Obtido: 63,40 7,04 4,49 6,38
Exemplo 175
Cloridrato de 2-/~(lT-(3-(5,6-dimetoxi-naftil-2-oxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 3-(p-toluenosulfoniloxi-metil)-N3-(5,6-dimet oxi-naftil-2-oxi)-propil_7-hexahidro-azepina a nalogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 63,2% do valor teórico Pf.: 199 - 201°C
Calculado: C 66,15 H 7,23 H 4,67 Cl 5,92
Obtido: 65,99 7,00 4,44 6,02
Exemplo 176
Dicloridrato de 2-/“(M-(3-(5,6-dimetoxi-naftil-2-oxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetra hidro-is oquinolina
Preparado a partir de 2-/^(11-(3-(5,6-dimet oxi-naf til-2-oxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil—7-6,7-dimetoxi -1-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e aluminohidreto de lí tio em tetrahidrofurano/óter analogamente ao exemplo 3. Rendimento: 86,3% do valor teórico
- 123 II
Pf.: 114 - 116°C
Calculado: C 6l,97 H 7,56 tf 4,38 Cl 11,08
Obtido: 62,05 7,65 4,06 10,84
Exemplo 177
Dicloridrato de 2-/“(H-(2-(4-metoxi-fenil)~etil)-pirrolidil_3)-metil—7-6,7-metilenodioxi-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina
Preparado a partir de 2-/“(tf-(2-(4-metoxi-fenil)-et il)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e aluminohidreto de lítio/tetrahidro furano analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 86,7% do valor teórico ponto de fusão: 213 - 215°C
Calculado: C 60,49 H 6,98 tf 5,87 Cl 14,88
Obtido: 60,59 6,96 5,84 14,98
Exemplo 178
Cloridrato de 2-/“(tf-(3-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro -isoquinolina
Preparado a partir de l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-metilenodioxi-isoquinolina e tf-/~3-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-propil_-7-3-benzossulfoniloxi-metil-pirrolidina analogamente ao exemplo
2.
Rendimento: 57,4% do valor teórico ponto de fusão: 108 - 110°C
Calculado: C 59,76 H 6,74 tf 5,35 Cl 7,02
Obtido: 60,07 6,87 5,23 7,61
Exemplo 179
Cloridrato de 2-/“(tf-(2-(4-metoxi-fenil)-etil)-pirrolidil-3 )-metil-w7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoqui
- 124 nolina
Preparado a partir de l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-metilenodioxi-isoquinolina e N-T“2-(4-met oxif enil)-etil7-benzenossulfoniloxi-metil-pirrolidina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 54,7% do valor teórico ponto de fusão: 105 - 108°C j
Calculado: C 62,26 H 6,74 N 6,05 Cl 7,97
Obtido: 62,34 6,74 5»88 8,05
Exemplo 180 í
Dicloridrato de 3-/”7N-(3-(4-metoxi-N-metil~fenilamino)-propil-7-piperido-3-il)-metil_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3r 4>5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-(piperidil-3-metil)-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e
1-cloro-3-(4-met oxi-N-metil-fenilamino)-propano analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 24,2% do valor teórico ponto de fusão: 219 - 221°0
Calculado: C 58,94 H 7,25 N 7,61
Obtido: 59,08 7,45 7,75
Exemplo 181
3-7“ (N- (2- (6-met il-piridil-2) -etil) -pirrolidil-3) -metil__7-7,8-dimetil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina x 2,5 HC1 x x H20
- 125 Preparado a partir de 3-/~(N-(2-(6-metil-piridil-2) -e t il) -pirrolidil-3) -me t il__7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e aluminohidreto de lítio em éter dietílico e tetrahidrofurano analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 50% do valor teórico
t ......ΜΠΙΙ llllIMHH — '•λ
ponto de fusão : 80 - 91°C (amorfo)
Calculado: C 6l,68 H 8,18 N 8,63 Cl 18,21
Obtido: 61,55 8,36 8,44 18,10
Exemplo 182
Dicloridrato semihidratado de (2-(6-metil-piridil-2)-etil)-pirrolidil-3)-metil_7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3,4,5-te· trahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/(N-(2-(6-metil-piridil-2)-etil)-pirrolidil-3 )-metilM7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3-dihidro -2H-3-benzoazepina e paládio/carvão a 10% a 5 bar de hidrogénio e a 80°C em etanol analogamente ao exemplo 5.
Rendimento: 92% do valor teórico ponto de fusão: 86 - 94°0 (amorfo)
Calculado: C 63,41 H 7,66 N 8,87 Cl 14,97
Obtido: 63,52 7,14 8,81 14,94
Exemplo 183
2-/“ (N-(3-(6-met oxi-naft il-2-oxi)-propil)-pirrolidil-3)-metil 7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 3-(p~toluenossulfoniloxi-metil)-K-/”3-(6-metoxi-naftil-2-oxi)-propil_7-pirrolidina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 44,7% do valor teórico ponto de fusão: 102 - 104°C
Calculado: G 76,24 H 7,68 N 5,93
Obtido: 75,90 7,62 5,94
Exemplo 184
2-/~ (N-(3-(6-netoxi-naftil-2-oxi)-propil)-pirrolidil-3)-metil 7-6,7 -dimet oxi-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina
- 126
-2-oxi)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1, 2 ,-i
3,4-tetrahidro-isoquinolina e de aluminohidreto de litio em J tetrahidrofurano e éter analogamente ao exemplo 3. '
Rendimento: 68% do valor teórico ponto de fusão: 106 - 108°C I
Calculado: C 73,44 H 7,82 N 5,71
Obtido: 73,26 7,72 5,81 i
Exemplo 185
3-/~(N-(3-(indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-7,8-me : tilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina monohi ! drato
Preparado a partir de 3-/~N-(3-(indolil-3)-propil2 -pirrolidil-3 )-metil__7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3-dihidro- I -2H-3-benzoazepina com paládio/carvão a 20% a 5 bar de hidrogénio em etanol a 80°C analogamente ao exemplo 5.
Rendimento: 40% do valor teórico intervalo de fusão: 67 - 74°C
Calculado: C 69,95 H 7,17 N 9,06
Obtido: 70,00 7,03 8,97 !
í í
Exemplo 186 ί
Dicloridrato semi-hidratado de 3-/~(N-(2-(6-metil-piridil-2)-etil)-pirrolido-3-il)-metil_7-7,8-dimetil-3-oxo-l,3-dikidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 7,8-dimetil-2-oxo-l,3~dihi dro-2H-3-benzoazepina e 3-clorometil-N-/“2-(6-metil-piridil-2)-etil—7-pirrolidina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 81% do valor teórico
Pf.: 86 - 98°C (amorfo)
Calculado: C 63,68 H 7,27 N 8,91 Cl 15,04
Obtido: 63,39 7,43 8,87 14,93
- 127 -
Exemplo 187
Cloridrato de 2-/“(ff-(3-(3-metilfenoxi)-propil)-piperidil3 )-metil _7-6,7 -dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e ff-/“3-(3-metilfenoxi)-propil73-ben- ί zenosulfoniloxi-metil-piperidina analogamente ao exemplo 2. !
Rendimento: 75,6% do valor teórico
Pf.: 106 - 109°C amorfo ;
Calculado: C 63,95 H 7,75 ff 5,52 Cl 7,25 ;
Obtido: 64,66 7,91 5,48 7,28 i ]
[
Exemplo 188 !
Cloridrato de 2-/“(ff-(2-(5—metil-6-metoxi-nafto-2-il)-pir rolidil-3)-metil7”6>7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro -isoquinolina
Preparado a partir de 6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3X
4-tetrahidro-isoquinolina e 3-(p-toluenosulfoniloxi-metil)-ff-/~2-(5-metil-6-metoxi-nafto-2-il)-etil7'Pirr°lidina analoga mente ao exemplo 2.
Rendimento: 27,1% do valor teórico
Pf.: 249 - 251°C
Calculado: C 68,43 H 6,53 ff 5,50 Cl 6,96
Obtido: 68,47 6,66 5,30 7,16
Exemplo 189
Cloridrato de 2-/“(ff-(3-(naftil-2)-propil)-pirrolidil-3)-met ϋ7“θ, 7-dimet oxi-l-oxo-is oquinolina
Preparado a partir de 6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 3-(p-toluenosulfoniloxi-metil)-ff-/’3-(naftil-2)-prupil7“Pirr°liâ’ina analogamente ao exemplo 2. Rendimento: 20,2% do valor teórico
Pf.: 84 - 86°C
- 128 I
Calculado: C 67,88 H 7,26 N 5,46 Cl 6,91
Obtido: 67,86 7,40 5,40 7,17
Exemplo 190
Dicloridrato de 2-/“(lí- (3-(3,4-dimet oxif enoxi )-pr opil )-pir
-r rolidil-3)-metil_7-6,7-dimet oxi-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinoli ι na
Preparado a partir de 2-/~(N-(3-(3,4-dimetoxifeno j xi)xpropil)-pirrolidil-3)-metilJT-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4- -tetrahidro-isoquinolina e aluminohidreto de lítio em éter ί dietílico e tetrahidrofurano analogamente ao exemplo 3o Rendimento: 92,3% do valor teórico
Pf.: 220 - 221°C |
Calculado: C 59,20 H 6,88 N 5,31 Cl 13,44 í
Obtido: 59,28 6,97 5,20 13,44 |
Exemplo 191
2-/~(N-(2-(3,4-dimet oxifenil)-etil)-pirrolidil-3)-metil__7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidro-is oquinolina
Preparado a partir de 6,7-dimetil-l-oxo-l,2,3,4-t etrahidro-is oquinolina e N-/ 2-(3,4-dimetoxifenil)-etil_7-3-benzenosulfoniloxi-metil-pirrolidina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 70% do valor teórico
Pf.: 168 - 170°C
Calculado: C 73,90 H 8,11 H 6,63
Obtido: 73,96 8,11 6,55
Preparado a partir de 6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4- 129 Exemplo 192
Cloridrato de 2-/“(N-(3-(4-metoxifenoxi)-propil)-piperidil
-3)-metilJ7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
-tetrahidro-isoquinolina e H-/“3-(4-metoxifenoxi)-propil__7-3-benzenosulfoniloximetil-piperidina analogamente ao exemplo 2
Rendimento: 78,7% do valor teórico
Pf.: 98 - 102 °C
Calculado: C 63,08 H 7,51 H 5,35 Cl 7,02
Obtido: 62,87 7,69 5,16 7,28
Exemplo 193
Cloridrato de 2-/’(N-(3-(3-metoxifenoxi)-propil)-piperidil -3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e N-/“3-(3-metoxifenoxi)-propilJ7-3-benzenosulfoniloximetil-piperidina analogamente ao exemplo 2. Rendimento: 87% do valor teórico
Pf.: 103 - 105°C
Calculado: C 64,21 H 7,38 H 5,55 Gl 7,02
Obtido: 64,00 7,55 5,37 7,12
Exemplo 194
Dicloridrato de 2-/“(lT-(3-(3-metoxifenoxi)-prcpil)-piperi dil-3)-metil 7-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/“(N-(3-(3-metoxifenoxi )-propil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e aluminohidreto de lítio em éter dietí lico e tetrahidrofurano analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 95,4% do valor teórico
Pf.: 170 - 173°C
Calculado: C 60,43 H 7,70 1T 5,22 Cl 13,21
Obtido: 60,50 7,71 4,91 12,97
- 130 Exemplo 195
Dicloridrato de 2-/~(H-(2-(3,4-dimetoxifenil)-etil)-pirroI
lidil-3)-metil 7-6,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/~(N-(2-(3,4-dimetoxifenil) -et il) -pirr olidil-3) -met il_7-6,7-dimet il-l-oxo-1,2,3,4-t e. trahidro-isoquinolina e aluminohidreto de litio em éter dietí lico e tetrahidrofurano analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 94,1% do valor teórico
Pf.: 260 - 262°C ’
Calculado: C 64,85 H 7,96 N 5,82 Cl 14,73
Obtido: 64,60 8,11 5,91 14,67
Exemplo 196
Cloridrato de 2-/~(N-(3-(6-metoxi-naftil-2-oxi)-propil)-azaciclooctil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro -isoquinolina
Preparado a partir de 2-/(azaciclooctil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 2-(3-cloropropoxi)-6-metoxi-naftalina analogamente ao exemplo *
Rendimento: 24,4% do valor teórico
Pf.: 176 - 178°C
Calculado: C 67,96 H 7,43 N 4,80 Cl 6,08
Obtido: 67,74 7,29 4,71 6,23
Exemplo 197
Cloridrato de 3-/“(N-(3-(indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-metil__7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepi na
Preparado a partir de 3“/~(pirrolidil-3)-metil_7-7,8-dimetil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahiâro-2H-3-benzoazepina e de
3-(3-benzenossulfoniloxi-propil)-indol analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 62% do valor teórico
- 131 -
ponto de fusão: 106 - 108°C Calculado: C 69,47 H 7,91
Obtido: 69,57 7,80
N 8,68 8,67
Cl 7,32 8,51
Exemplo 198
3-/“(N-(3-(6-met oxi-naft il-2-oxi)-propil)-hexahidro-az e pi nil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2H-3-benzoaze pina
Preparado a partir de 3-/(N- (3-(6-met oxi-naf til -2-oxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-1
2,3,4-tetrahidro-2-oxo-2H-3-benzoazepina e aluminohidreto de lítio em tetrahidrofurano/éter analogamente ao exemplo 3. Rendimento: 26,8% do valor teórico ponto de fusão: 98 - 100°C
Calculado (x HgO): C 71,97 H 8,42 N 5,09
Obtido: 72,07 8,23 5,10
Exemplo 199
3(N-(3-(6-met oxi-naftil-2-oxi)-propil)-hexahidr o-azepi· nil-3)-metil 7-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/(hexahidro-azepinil-3) -metil 7-1,2,3,4 -tetrahidro-2-oxo-2H-3-benzoazepina e 2-(3-cloropropoxi)-6-metoxi-naftalina analogamente ao exemplo 1. Rendimento: 45# do valor teórico ponto de fusão: 109 - 111°C
Calculado: C 72,50 H 7,74 N 5,12
Obtido: 72,35 7,68 4,93
Exemplo 200
2-/ (N-(3-(6-metoxi-naftil-2-oxi)-propil)-hexahidro-azepi nil-3)-metil 7-1,3-dihidro-5,6-dimetoxi-isoindol
Preparado a partir de 2-/~(N-(3-(6-metoxi-naftil·
- 132
-2~oxi)-propil)-hexahidro~azepinil-3 )-metil__7-5,6-dimetoxi- ’ -ftalimida e aluminohidreto de lítio em tetrahidrofurano/éter ί analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 49,2# do valor teórico ponto de fusão: 104 - 146 °C
Calculado: C 73,78 H 7,99 H 5,55 i
Obtido: 73,63 7,99 5,39 ί ί
I
Exemplo 201
Dicloridrato monohidratado de 3-/ (H-(3-(indolil-3 )-propil}j -pirrolidil-3)-metil_7-7,8-dimetil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3- j -benzoazepina >
Preparado a partir de 3-/™(H-(3-(indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-metil—7-7,8-dimetil-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e aluminobidreto de lítio em tetrahidro. furano/éter analogamente ao exemplo 3·
Rendimento: 65# do valor teórico ponto de fusão: 168 - 170°C
Calculado: C 66,39 H 8,16 H 8,29 Cl 13,99
Obtido: 66,29 8,44 8,08 14,08
Exemplo 202
3-/ (H-(3-(6-metoxi-naftil-2-oxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-l,3,4,5-tetrahidro-7,8-metilenodioxi-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/(^“(3-(6-metoxi-naftil-2-oxi) -propil) -hexahidro-azepin.il-3) -metil_7-l, 3,4,5-t etrahi dro-7,8-metilenodioxi-2-oxo-2H-3-benzoazepina e aluminohidreto de lítio/tetrahidrofurano/éter analogamente ao exemplo 3. Rendimento: 25# do valor teórico
Pf.: 109 - 111°C
Calculado: C 74,39 H 7,80 II 5,42
Obtido: 74,27 7,94 5,43
- 133 -
Exemplo 203
Cloridrato de 3-/~(E'-(3-(6~metoxi-naftil-2-oxi)-propil)-h.e xahidro-azepinil-3)-metil_7-l,3»4,5-tetrahidro-7,8-metilenodioxi-2-oxo-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/~(hexahidro-azepinil-3)-metil—7-1,3,4,5-tetrahidro-7,8-metilenodioxi-2-oxo-2H-3-benzoazepina e 2-(3-cloropropoxi)-6-metoxi-naftalina analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 68,1% du valor teórico
Intervalo de fusão: 104 - 108°C
Calculado (x 2 HgO): C 65,46 H 7,38 H 4,79 Cl 6,06 Obtido: 65,60 7,25 5,01 6,43
Exemplo 204
Cloridrato de 2-/(H-(3-(6-inetoxi-naftil-2-oxi)-propil)-het xahi dro-azepinil-3) -met il_7-6,7-met ilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/”(hexahidro-azepinil-3) -metil 7-6,7 -metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquino lina e 2-(3-cloropropoxi)-6-metoxi-naftalina analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 18,2% do valor teórico
Pf.: 65 - 67°C
Calculado (x HgO): C 65,19 H 6,88 N 4,90 Cl 6,20 Obtido: 65,20 6,75 4,82 6,54
Exemplo 205
2-/’“(N-(3-(6-metoxi-naftil-2-oxi)-propil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
- 134 Preparado a partir de 6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 3-(benzenosulfoniloxi-metil)-N-/~3-(6-metoxi-naftil-2-oxi)-propilJT-piperidina analogamen
te ao exemplo 2.
.Rendimento: 5,3% do valor teórico
Pf.: 144 - 146°C
Calculado: C 71,69 H 6,82 H 5,57
Obtido: 71,52 6,62 5,46
Exemplo 206
2-/” (N-(3-(6-metoxi-naftil-2-oxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil 7-5,6-dimetil-l,3-dihidro-l-oxo-isoindol
Preparado a partir de 2-/(N-(3-(6-metoxi-naftil-2-oxi) -pr opil)-hexahidro-azepinil~3) -metil__7-5,6-dimet il-f t ali mida e zinco/ácido acético analogamente ao exemplo 4. Rendimento: 18,2% do valor teórico
Pf.: 232 - 234°C
Calculado (x Acetona): C 74,97 H 8,14 H 5,14
Obtido: 74,96 7,90 5,30
Exemplo. 207
Cloridrato de 2-/“(H-(3-(6-metoxi-naftil-2-oxi)-propil)-he xahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahi dro-is oquinolina
Preparado a partir de 2-/”(hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e
2-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-naftalina analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 17,3% do valor teórico
Intervalo de fusão: 68 - 73°G
Calculado:(x 2 HgO): C 67,06 H 7,93 N 4,46 Cl 6,66 Obtido: 67,05 7,73 4,88 6,18
- 135 Exemplo 208
2-/* (R-(3-(6-met oxi-naft il-2-oxi)-propil)-piperidil-3)-met il 7-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 3-(benzenosulfoniloxi-metil)-tf-/“2 -(6-metoxi-naftil-2-oxi)-propil_7~piperidina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 12,9% do valor teórico
Pf.: 124 - 126 °C
Calculado: C 71,79 H 7,38 tf 5,40
Obtido: 71,83 7,33 5,21
Exemplo 209
3-/~ (tf-(3-(5,6-dimet oxi-nafti1-2-oxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-l,3»4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-2H-3-benzo azepina
Preparado a partir de 3-/7*(tf-(3-(5,6-dimetoxi-naf til-2-oxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metilM7-1,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-2-oxo-2H-3-benzoazepina e aluminohidreto de lítio/tetrahidrofurano/éter analogamente ao exemplo 3. Rendimento: 29,1% do valor teórico
Pf.: 94 - 96°C
Calculado: C 72,57 H 8,24 tf 4,98
Obtido: 72,56 8,35 4,94
Exemplo 210
2-/“(tf-(3-(6-metoxi-naftil-2-oxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil 7-l,3-dihidro-5,6-dimetoxi-l-oxo-isoindol
Preparado a partir de 2-/“(tf-(3-(6-metoxi-naftil-2-oxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-5,6-dimetoxi-ftalimida e zinco/ácido acético analogamente ao exemplo 4. Rendimento: 20,5% do valor teórico
Pf.: 265 - 267°C
Calculado (x 2 H20): C 67,13 H 7,63 tf 5,05
Obtido: 67,11 7,64 5,07
- 136 -
Exemplo 211
3-/” (R-(3-(5,6-dimet oxi-n aftil-2-oxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-l,3>4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-2-oxo-2H-3 -benzoazepina
Preparado a partir de 3-7 (hexahidro-azepinil-3)-metil_7~l,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-2-oxo-2H-3-benzoazepina e 2-(3-cloropropoxi)-5,6-dimetoxi-naftalina analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 52,4% do valor teórico
Pf.: 129 - 131°0
Calculado: C 70,81 H 7,69 R 4,86
Obtido: 70,66 7,84 4,63
Exemplo 212
Dicloridrato de 2-/~(R-(3-(5,6-diaietoxi-naftil-2-oxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3 )-metil__7-5,6-dimet cxi-l,3~dihidro-isoindol
Preparado a partir de 2-/“(R-(3-(5,6-dimetoxi-naf til-2-oxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3) -met il_7-5,6-dimetoxi -ftalimida e aluminohidreto de litio em tetrahidrofurano/éter analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 48,2% do valor teórico
Intervalo de fusão: 172 - 177°C
Caloulado (x H20): C 6l,43 H 7,41 R 4,47 Cl 11,33 Obtido: 61,50 7,71 4,59 11,45
Exemplo 213
Cloridrato de 2-/“(R-(3-(5,6-dimetoxi-naftil-2-oxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-5,6-dimetoxi-l,3-dihidro-1-oxo-isoindol
Preparado a partir de 2-/“(R-(3-(5,6-dimetoxi-naf til-2-oxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-5,6-dimetoxi
-ftalimida e zinco/ácido acético analogamente ao exemplo 4.
- 137
Rendimento: 36,4$ do valor teórico
Intervalo de fusão: 220 - 223 °C
Calculado (x H20): C 6l,87 H 7,30 tf 4,50 01 5,70
Obtido: 62,08 7,15 4,55 5,80
Exemplo 214
Dicloridrato monohidratado de 2-/(tf-(3-(indolil-3)-propil2! -pirrolidil-3 )-metilJT-5,6-dimetoxi-l,3-dihidro-isoindol
Preparado a partir de 2-/“(tf-(3-(indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-metil__7-5,6-dimetoxi-ftalimida e aluminohi dreto de litio em tetrahidrofurano analogamente ao exemplo 3. Rendimento: 87$ do valor teórico
Ponto de fusão: 262 - 264°C
Calculado: C 61,17 H 7,30 tf 8,23 Cl 13,89
Obtido: 61,34 7,26 7,92 13,90
Exemplo 215
Dicloridrato de 3-/~*(tf-(3-(5,6-dimetoxi-naftil-2-oxi)-pro pil)-hexahidro-azepinil-3)-metil__7-l,3,4,5-tetrahiâro-7,8-dr metil-2H-3-benz oaz epina
Preparado a partir de 3-/ (tf-(3-(5,6-dimetoxi-naf til-2-oxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-dimetil_7-l,3,4,5-te trahidro-7,8-dimetil-2-oxo-2H-3-benzoazepina e aluminohidreto de lítio/tetrahidrofurano/éter analogamente ao exemplo 3. Rendimento: 76,9$ do valor teórico
Intervalo de fusão: 138 - 144°C
Calculado: C 67,64 H 8,01 tf 4,64 Cl 11,74
Obtido: 67,73 8,26 4,47 11,50
Exemplo 216
Cloridrato de 3-/’~(tf-(3-(5,6-dimetoxi-naftil-2-oxi)-propil2
-hexahidro-azepinil-3)-metil__7-l,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetil
-2-oxo-2H-3-benzoazepina
- 138 -
Preparado a partir de 3-/~(hexahidro-azepinil-3)- I -metil_7-l,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetil-2-oxo-2H-3-benzoazepi na e 2-(3-cloro-propoxi)-5,6-dimetoxi-naftalina analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 47,5% âo valor teórico
Intervalo de fusão: 90 - 96°0
Calculado (x H20): C 68,15 H 7,90 ff 4,67 Cl 5,91 Obtido: 67,93 7,94 5,05 6,09
Exemplo 217
Cloridrato de 2-/“(ff-(3-(5,6-dimetoxi-naftil-2-oxi)-propil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/“(piperidil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 2~(3-cloropropoxi)-5,6-dimetoxi-naftalina analogamente ao exem pio 1.
Rendimento: 22,5% do valor teórico
Intervalo de fusão: 93 - 98°C
Calculado (x H20): C 63,42 H 6,69 ff 4,77 Cl 6,03 Obtido: 63,59 6,80 4,70 6,28
Exemplo 218
Cloridrato de 2-/~(ff-(3-(5,6-dimetoxi-naftil-2-oxi)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-te trahidro-is oquinolina
Preparado a partir de 2-/“(pirrolidil-3)-metil__7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 2-(3-cloropropoxi)-5,6-dimetoxi-naftalina analogamente ao exem pio 1.
Rendimento: 22,5% do valor teórico
Ponto de fusão: 87 - 90°C
Calculado (x H20): C 62,87 H 6,50 ff 4,88 Cl 6,18 Obtido: 62,72 6,38 4,93 6,30
- 139 Exemplo 219
Cloridrato de 2-/“(N-(3-(5,6-dimetoxi-naftil-2-oxi)-propil) -piperidil-3)-met il_7-6,7-dimet il-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro
-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/(piperid.il-3)-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 2-(3-clo ropropoxi)-5,6-dimetoxi-naftalina analogamente ao exemplo l0 Rendimento: 21,3% do valor teórico
Intervalo de fusão: 72 - 78°C
Calculado:(x H20): C 67,30 H 7,59 N 4,90 Cl 6,21 Obtido: 67,44 7,74 5,06 6,53
Exemplo 220
Cloridrato de 2-//(11-(3-(5,6-dimetoxi-naftil-2-oxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/““(hexahidro-azepinil-3) -metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e
2-(3-cloropropoxi)-5,6-dimetoxi-naftalina analogamente ao exem pio 1.
Rendimento: 12% do valor teórico
Intervalo de fusão: 84 - 90°C
Calculado (χ Η£0): C 67,73 H 7,73 H 4,78 Cl 6,06 Obtido: 67,64 7,81 4,94 6,20
Exemplo 221
Cloridrato de 2-/“(N-(2-(4-metoxi-fenil)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metilJ7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e N-/“2-(4-metoxi-fenil)-etil_7-3-clorometil-hexahidro-azepina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 46,7% do valor teórico
Ponto de fusão: 101 - 105 °C
Calculado: C 62,44 H 7,26 N 5,60 Cl 7,50
Obtido: 62,62 7,27 5,48 7,66
Exemplo 222
Cloridrato de 2-/“(N-(3-(4-metoxi-fenoxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3 )-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetra hidro-is oquinolina
Preparado a partir de 6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,233,4-tetrahidro-isoquinolina e N-/“3-(4-metoxi-fenoxi)-propil_7-3-cloro-metil-hexahidro-azepina analogamente ao exemplo
2.
Rendimento: 43,8% do valor teórico
Ponto de fusão: 123 - 126°C
Calculado: C 62,23 H 7,16 N 5,37 Cl 7,05
Obtido: 62,42 7,34 5,30 6,94
Exemplo 223
Cloridrato de 2-/(N-(3-(4-metoxi-fenoxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidro-is oquinolina e ΪΓ-/ 3- (4-met oxi-f enoxi )-propil__7-3-clorometil-hexahidro-azepina analogamente ao exemplo 2. Rendimento: 42% do valor teórico
Ponto de fusão: 172 - 173°C
Calculado: C 69,04 H 8,07 N 5,75 Cl 7,28
Obtido: 69,06 8,25 5,57 7,39
Exemplo 224
Cloridrato de 2-/“(N-(3-(4-metoxi-fenoxi)-propil)~hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro
- 141 -
-isoquinolina
Preparado a partir de 6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e N-/“3-(4-metoxi-fenoxi)-propil_7-3-clorometil-hexahidro-azepina analogamente ao exemplo 2. ι Rendimento: 63,3% do valor teórico ί
Intervalo de fusão: 115 - 120 °C
Calculado: C 62,58 H 7,67 H 5,21 Cl 6,83
Obtido: 62,44 7,68 4,91 6,81
I
Exemplo 225
Cloridrato de 2-/“(N-(2-(4-metoxi-fenil)-etil)-h.exah.idro- !
ZZ j
-azepinil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-i- | !
soquinolina
Preparado a partir de 6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidr o-is oquinolina e de N-/~2-(4-metoxi-fenil)-etil__7-3-clorometil-hexahidro-azepina analogamente ao exemplo 2. Rendimento: 51,6% do valor teórico ponto de fusão: 110 - 113°C
Calculado: C 6l,75 H 7,87 H 5,28 Cl 7,25
Obtido: 61,84 8,02 5,16 7,22
Exemplo 226
Cloridrato de 2-/~(N-(2-(3,4-dinietoxi-fenil)-etil)-hexHhidro-azepinil-3 )-metil__7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-t etrahidr o. -isoquinolina
Preparado a partir de 6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahiâro-isoquinolina e de H-/ 2-(3,4-óimetoxi-fenil)-etil7 -3-clorometil-hexahidro-azepina analogamente ao exemplo 2. Rendimento: 45,5% do valor teórico ponto de fusão: 107 - 111°C
Calculado: C 62,6l H 7,69 H 5,21 Cl 6,60
Obtido: 62,78 8,00 5,00 6,43
- 142 -
Exemplo 227
Cloridrato de 2-/“(N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 6,7-dimetil-l~oxo-l,2,3,4-t etrahidro-is oquinolina e (3,4-dimet oxi-f enil )-etil__7-3-clorometil-hexahidro-azepina analogamente ao exemplo 2. Rendimento: 44,8% do valor teórico ponto de fusão: 162 - 163 °C
Calculado: C 66,57 H 8,18 N 5,54 Cl 7,02
Obtido: 66,67 8,47 5,35 7,11
Exemplo 228
Cloridrato de 3-/(M-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-7,8-dimet oxi-2-oxo-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e N-/ 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil_7-3-cloro-metil-hexahidro-azepina analogamente ao exem- | pio 2.
Rendimento: 41,7% do valor teórico ponto de fusão: 102 - 105 °C
Calculado: C 63,19 H 7,36 N 5,08 Cl 6,65
Obtido: 63,09 7,52 4,94 6,72
Exemplo 229
Cloridrato de 3 2- (3,4-dimet oxi-f enil)-e til) -hexahidro-azepin.il-3) -metil_7-7,8-me tilenodioxi-2-oxo-l ,3,4,5-tetra hidro-2H-3-benzoazepina j
- 143 Preparado a partir de 7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e N-/T2-(3,4-dimetoxi-feni^J
-etilJT-3-dorometil-hexahidro-azepina analogamente ao exem-
pio 2 ·
Rendimento: 38,7% do valor teórico ponto de fusão: 98 - 102°C
Calculado: C 6l,01 H 7,69 N 5,08 Cl 6,43 Obtido: 60,86 7,43 4,87 6,25
Exemplo 230
Cloridrato de 3-/ (N-(2-(4-metoxi-fenil)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H -3-benzoazepina
Preparado a partir de 7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e N-/ 2-(4-metoxi-fenil)-etil_T-3-clorometil-hexahidro-azepina analogamente ao exemplo 2. Rendimento: 51,2% do valor teórico
Pf.: 110 - 113°C
Calculado: C 63,43 H 7,98 H 5,28 Cl 7,02
Obtido: 63,31 7,99 4,93 7,05
Exemplo 231
Cloridrato de 3-/”(N-(3-(3,4-metilenodioxi-fenoxi)-propil2 -hexahidro-azepinil-3)-metil_7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e N-/ 3-(3,4-metilenodioxi -fenoxi)-propilJT-3-clorometil-hexahidro-azepina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 30,6% do valor teórico
Pf. 106 - 109°C
Calculado: C 62,27 H 6,71 N 5,18 Cl 6,68
Obtido: 62,36 6,70 5,00 6,46
- 144 Exemplo 232
Cloridrato de 3-/~(N-(3-(3-metil-fenoxi)-propil)-hexahidro
-azepinil-3) -met il__7-7,8-dimet oxi-2-oxo-l ,3,4,5-tetrahidro-2H -3-benzoazepina
Preparado a partir de 7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e E-/3-(3-metil-fenoxi)-propil_7-3-clorometil-hexahidro-azepina analogamente ao exemplo
2.
Rendimento: 44,4# do valor teórioo
Pf.: 112 - 115°C
Calculado: C 66,20 H 8,04 H 5,32 Cl 6,86
Obtido: 65,98 7,96 5,36 6,90
Exemplo 233
Cloridrato de 3-/~'(H-(3-(4-metoxi-fenoxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-metilen odioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetra hidrO-2H-3-benz o az epina
Preparado a partir de 6,7-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e H-/ 3-(4-metoxi-fenoxi)-propil_7-3-clorometil-hexahidro-azepina analogamente ao exem pio 2.
Rendimento: 38,7# do valor teórico
Pf.: 121 - 126°C
Calculado: C 62,84 H 7,34 N 5,23 Cl 6,86
Obtido: 63,05 7,33 5,28 7,04
Exemplo 234
Cloridrato de 2-/(R-(3-(3-metil-fenoxi)-propil)-hexahidro -azepinil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina
Preparado a partir de 6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,
2,3,4-t etrahidro-is oquinolina e H-/’~3-(3-metil-fenoxi)-propil 7-3 -clorometil-hexahidro-azepina analogamente ao exemplo
2.
Rendimento: 46,8# do valor teórico
- 145 I
Pf.: 159 - l6l°C Calculado: C 65,37
Obtido: 65,44
Exemplo 235
H 7,31 N 5,64 Cl 7,28
7,40 5,39 7,23
Cloridrato de 2-/“(N- (3-(3 -met il-f en oxi)-propil)-hexahidro ; -azepinil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina í
Preparado a partir de 6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e N-/“3-(3-metoxi-fenoxi)-propil_7-3-clorometil-hexahidro-azepina analogamente ao exemplo 2. Rendimento: 55,2% do valor teórico
Pf.: 107 - 111°C
Calculado: C 65,67 H 7,87 N 5,47 Cl 7,05
Obtido: 65,47 8,00 5,50 6,97
Exemplo 236
Cloridrato de 2-/“(N-(3-(3,4-metilenodioxi-fenoxi)-propil2 -hexahidro-azepinil-3) -met il__7-6,7-dimet il-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is o quinolin a
Preparado a partir de 6,7-dimetil-l-oxo-l,2,3,4~ -tetrahidro-isoquinolina e N-/ 3-(3,4-metilenodioxi-fenoxi)-propil_7-3--clorometil-hexahidro-azepina analogamente ao exem pio 2.
Rendimento: 40,6% (L valor teórico
Pf.: 123 - 126°C
Calculado: C 64,78 H 7,57 N 5,39 Cl 6,83
Obtido: 64,88 7,59 5,29 7,18
- 146 Exemplo 237
Cloridrato de 2-/(3!ϊ{3-(3,4“άίπΐθΐοχχ-ΐθηοχ1)-ρΓορϋ)-1ΐΘΧΗhidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina
Preparado a partir de 6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 11-73-(3,4-dimetoxi-f enoxi)-propilJ7-3-clorometil-hexahidro-azepina analogamente ao exemplo
2.
Rendimento! 30,6% do valor teórico
Pf.! 101 - 105°C
Calculado: C 62,6l H 7,59 N 5,01 Cl 6,46
Obtido: 62,56 7,76 4,94 6,39
Exemplo 238
Cloridrato de 2-/“*(N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-5,6-dimetoxi-l-oxo-1,3-dihidro-isoindol
Preparado a partir de 2-/“*(N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-5,6-dimetoxi-ftalimi da e zinco/ácido acético analogamente ao exemplo 4. Rendimento: 41,8% do valor teórico
Pf.: 150 - 151°C
Calculado: 0 6l,99 H 7,57 li 5,35 Cl 6,57
Obtido: 61,89 7,48 5,17 6,52
Exemplo 239
Cloridrato de 2-/”(N-(3-(3-metil-fenoxi)-propil)-hexahidro -azepinil-3)-metil_7-5,6-dimetcxi-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol
Preparado a partir de 2-7(^-(3-(3-metil-fenoxi)-propil )-hexahidro-azepinil-3)-metil__7-*5,6-dimet oxi-f talimida e zinco/ácido acético analogamente ao exemplo 4.
Rendimento: 88,9% do valor teórico
Pf.: 95 - 100°C
Calculado: C 63,95 H 7,75 H 5,52 Cl 7,25
Obtido: 64,09 7,64 5,35 7,37
- 147 -
Exemplo 240
Cloridrato de 2-/**(ff-(3-(4-metoxi-fenoxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil7“5,6-dimetoxi-l-oxo-1,3-dihidro-isoindol
Preparado a partir de 2-/*“(ff-(3-(4-metoxi-fenoxi2 -propil)-hexahidro-azepinil-3 )-metil7”5,6-dimet oxi-ftalimida e zinco/ácido acético analogamente ao exemplo 4.
.Rendimento: 87,1% do valor teórico
Pf.: 107 - 112 °C
Calculado: C 61,99 H 7,51 ff 5,35 Cl 7,02
Obtido: 62,07 7,37 5,28 7,31
Exemplo 241
Cloridrato de 2-/“(ff-(3-0,4-metilenodioxi-fenoxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil 7-5 ,6-dimetoxi-l-oxo-1,3-dihidro -isoindol
Preparado a partir de 2-/“(ff-(3-(3,4-metilenodioxi-fenoxi)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil7“5,6-dimetoxi -ftalimida e zinco/ácido acético analogamente ao exemplo 4. Rendimento: 59% do valor teórico
Pf.: 104 - 107°C
Calculado: C 60,38 H 6,94 ff 5,20 Cl 7,31
Obtido: 60,40 7,15 4,95 7,25
Exemplo 242
Cloridrato de 2-/“(ff-(3-(3,4-metilenodioxi-fenoxi)-propil2 -hexahidro-azepinil-3)-metil7“5,6-dimetoxi-l-oxo-1,3-dihidro -isoindol
- 148 Preparado a partir de 2-/(ff-(3-(3,4-metilenodioxi-fenoxi)-pr opil)-hexahidro-azepinil-3)-metil7~5,6-dimet oxi
-ftalimida e zinco/ácido acético analogamente ao exemplo 4.
Rendimento: 79,4% do valor teórico
Ponto de fusão: 112 - 116°C
Calculado: C 62,23 H 7,15 N 5,37 Cl 7,05
Obtido: 62,l6 7,25 4,96 7,03
Exemplo 243
Dicloridrato dihidratado de 3-/~(N-(3-(piridil-3)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3-dihidro -2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3-dihi dro-2H-3-benzoazepina e N-/“3-(piridil-3 )-propil__7-3-clorometil-hexahidro-azepina em sulfóxido de dimetilo com t-butilato de potássio analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 86% do valor teórico
Ponto de fusão: 106 - 108°C
Calculado: C 58,05 H 7,40 N 7,52 Cl 12,69
Obtido: 57,94 7,55 7,75 12,42
Exemplo 244
Dicloridrato dihidratado de 3“/”(N-(3-(piridil-3)-propil)-hexahidro~azepinil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/(N,(3-(piridil-3)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3-dihidro-2H-3-benzoazepina e 5 bar de hidrogénio na presença de paládio sobre carvão a 10% em dimetilformamida, a 80 °C analogamente ao exemplo 5.
Rendimento: 43% do valor teórico.
Ponto de fusão: 119 - 121°C
Calculado: C 57,85 H 7,73 N 7,49 Cl 12,65
Obtido: 57,74 7,79 7,23 12,50
Exemplo 245
Tricloridrato monohidratado de 3-/ (N-(3-(piridil-3)-pro- 149 -
pil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetra hidro-2H-3-benzoazepin.a
Preparado a partir de 3-/~'(K-(3-(piridil-3)-propil )-hexahidro-azepinil-3 )-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5. -tetrahidro-2H-3-benzoazepina e aluminohidreto de lítio em te trahidrofurano e éter dietílico analogamente ao exemplo 3. .Rendimento: 82# do valor teórico
Ponto de fusão: 139 - 141 °C
Calculado: C 57,39 H 7,85 E 7,43 Cl 18,82
Obtido: 57,42 8,15 7,56 19,04
Exemplo 246
Dicloridrato dihidratado de 2-/“(E-(l-(piridil-3)-metil)-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 3-clorometil-E-/”(piridil-3)-metil_7-pirrolidina em sulfóxido de dimetilo com t-butilato de potássio analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 46# do valor teórico
Ponto de fusão: 91 - 93 °C
Calculado: C 53,17 H 6,16 H 8,85 Cl 14,95
Obtido: 53,31 5,93 8,71 15,01
Exemplo 247
Tricloridrato 1,5 x hidrato de 2-/“(K-(l-(piridil-3)-metil2 -pirrolidil-3)-metil_7-6,7-metilen odioxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
- 150 Preparado a partir de 2-/ (E-(l-(piridil-3)-metil2
-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e aluminohidreto de lítio em tetrahidrofurano e éter dietílico analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 67% do valor teórico ponto de fusão: 178 - 181°C
Calculado: C 51,70 H 6,41 H 8,6l Cl 21,80
Obtido: 51,63 6,62 8,45 21,07
Exemplo 24Q
Dicloridrato dihidratado de 3-/~(N-(2-(6-metil-piridil-2)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metil__7“7,8“dimetoxi-2-oxo-l,3“ -dihidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3-dihi dro-2H-3-benzoazepina e N-/—2-(6-metil-piridil-2)-etil_7“3-clorometil-hexahidro-azepina em sulfóxido de dimetilo com t-butilato de potássio analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 63% do valor teórico ponto de fusão: 134 - 136°C
Calculado: C 58,05 H 7,40 N 7,52 Cl 12,69
Obtido: 58,15 7,60 7,45 12,45
Exemplo 249
Dicloridrato x 1,5 hidrato de 3-/ (N-(2-(6-metil-piridil~ -2 )-etil)-pirrolidil-3)-metil_7“7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3-dihidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 7,8-dimetoxi-2-oxo-1,3-dihi dro-2H-3-benzoazepina e 3-clorometil-N-/2-(6-metil-piridil2)-etilt-7-pirrolidina em sulfóxido de dimetilo com t-butilato de potássio analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 6l% do valor teórico ponto de fusão: 78 - 80°C
Calculado: C 57,58 H 6,96 N 8,06 Cl 13,60
Obtido: 57,40 7,18 8,24 13,39
Exemplo 250
Dicloridrato x 2,5 hidrato de 3-/ (N-(2-(6-metil-piridil- 151 2 )-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-7,8-dimet oxi-2-oxol,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/”(H-(2-(6-metil-piridil-2 )-etil)-hexahidro-azepinil-3 )-metil_7'-7,8-dimet oxi -2-oxo-l,3-dihidro-2H-3-benzoazepina e 5 bar de hidrogénio na pre- I sença de paládio/earvão e dimetilformamida analogamente ao e- i xemplo 5. :
Rendimento: 34% do valor teórico ponto de fusão: 112 - 114°C
Calculado: C 56,93 H 7,78 H 7,38 Cl 12,45
Obtido: 56,83 8,04 7,43 12,26 I
Exemplo 251
Tricloridrato dihidratado de 3-/ (W-(2-(6-metil-piridil-22 -etil)-hexahidro-azepinil-3)-metilj-l,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/ (H-(2-(6-metil-piridil-2)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e aluminohidreto de lítio em tetrahidrofurano e éter dietilico analogamente ao exem pio 3.
Rendimento: 74% do valor teórico ponto de fusão: 148 - 150°C
Calculado: C 55,61 H 7,95 N 7,20 Cl 18,24
Obtido: 55,72 8,10 7,03 18,00
Exemplo 252
Dicloridrato dihidratado de 3-/(U-(2-(6-metil-piridil-2)-etil)-pirrolidil-3)-metil_7-7,8-dimet oxi-2-oxo-l,3,4,5-tetra hidro-2H-3-benzoazepina
- 152 Preparado a partir de 3-/~(R-(2-(6-metil-piridil-2)-etil)-pirrolidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3-dihidro-2H-3-benzoazepina e paládio/carvao em dimetilformamida a
°C e 6 bar de pressão de hidrogénio analogamente ao exemplo
5.
Rendimento: 28% do valor teórico ponto de fusão: 87 - 90 °C
Calculado: C 56,38 H 7,38 II 7,89 Cl 13,31
Obtido: 56,33 7,53 8,09 13,43
Exemplo 253
Tricloridrato dihidratado de 3-/ (N-(2-(6-metil-piridil-22 -etil)-pirrolidil-3)-metil_/-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e íI-/~2~(6-metil-piridil-2)-etiI_7-3-benzenosulfoniloxi-metil)-pirrolidina em dimetilformamida e trietilamina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 42% do valor teórico
Pf.: 225 - 227°C
Calculado: C 54,10 H 7,62 N 7,57 Cl 19,16
Obtido: 54,18 7,55 7,51 19,30
Exemplo 254
2-/~ (N-(3-(indolil-3)-propil)-piperidil-3)-metil_7-5,6-dimetoxi-l-oxo-1,3-dihidro-isoindol x 1,5 benzenosulfonato trihidrato
Preparado a partir de 2 -/(piperidil-3) -metil_7-5,6-dimetoxi-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol e 3-(3-benzenosulfoniloxi-propil)-indol em dimetilformamida e trietilamina analo gamente ao exemplo 1.
Rendimento: 45% do valor teórico
Pf.: 87 - 89°C
Calculado: C 58,51 H 6,54 N 5,68
Obtido: 58,66 6,43 5,34
- 153 I
Exemplo 255
Benzenosulfonato dihidratado de 2-/(tf-(3-(indolil-3)-propil)-piperidil-3)-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrshidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/~(piperidil-3)-metilJ7-6,7-dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 3-(3-ben zenosulfoniloxi-propil)-indol em dimetilformamida e trietilamina analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 94$ do valor teórico
Pf.: 117 - 119°0
Calculado: C 65,46 H 7,27 tf 6,73
Obtido: 65,51 6,91 6,72
Exemplo 256
Cloridrato monohidratado de 3-/(tf“(3-(indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-met il_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/(tf-(3-(indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3-dihidro-2H-3-benzoazepina e 5 bar de hidrogénio na presença de paládio/ /carvão em dimetilformamida a 80°C analogamente ao exemplo 5. Rendimento: 58$ do valor teórico
Pf.: 128 - 130°C
Calculado: C 65,16 H 7,42 tf 8,14 Cl 6,87
Obtido? 65,12 7,55 8,11 7,06
Exemplo 257
3-/“(tf-(3-(indolil-3)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil7-7,8-dimetoxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidrΟ-2Η-3-benzoazepina mono hidrato
- 154 Preparado a partir de 3-/(hexalliúro-azepinil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e 3-(3-benzenosulfoniloxi-propil)-indol em dimetilforma-
mida e trietilamina analogamente ao exemplo 1.
.Rendimento: 49% do valor teórico
Pf.: 56 - 58°C
Calculado: C 70,98 H 8,14 ff 8,27 !
Obtido: 71,08 8,10 8,l6 i
Exemplo 258
Dicloridrato monohidratado de 3-/“(ff-(3-(indolil-3)-propil2l -hexahidro-azepinil-3)-metil_7-7,8-metilenodioxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/ (ff-(3-(indolil-3)-pro- j pil)-hexahidro-azepinil-3 )-1^11..7-7,8-metilenodioxi-2-oxo- ,· l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e aluminohidreto de lí- I tio em éter dietílico e tetrahidrofurano analogamente ao exem pio 3.
Rendimento: 56% do valor teórico
Pf.: 155 - 158°0
Calculado: C 62,26 7,50 ff 7,63 Cl 12,88
Obtido: 62,31 7,82 7,40 12,89
Exemplo 259
Dicloridrato monohidratado de 3-/”(ff-(3-(indolil-3 )-propil2 -pirrolidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 3-/~4ff-(3~indolil-3)-propil2 -pirrolidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-ben.zoazepina e aluminohidreto de litio em éter dietílico e tetrahidrofurano analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 60% do valor teórico
Pf.: 125 - 128°C
Calculado: C 62,44 H 7,67 ff 7,80 Cl 13,16
Obtido: 62,35 7,87 7,59 13,67
Exemplo 260
Dicloridrato monohidratado de 2-/ (ff-(3-(indolil-3)-propil2
- 155 -
-piperidil-3)-me til__7-6,7-dimet il-1,2,3,4-t etrahidro-is oquir ο lina
Preparado a partir de 2-/“(H-(3-(indolil-3)-propil )-piperidil-3)-metil_7~6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e aluminohidreto de lítio em éter dietílico e tetrahidrofurano analogamente ao exemplo 3« .Rendimento: 90% do valor teórico
Pf.: 198 - 201°C
Calculado: C 66,38 H 8,16 tf 8,29 Cl 14,00
Obtido: 66,29 8,21 8,46 13,82
Exemplo 26l
3-/ (tf-(3-(indolil-3)-propil)-hexahidro-azepinil-3)-metil7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina monohidrato
Preparado a partir de 3-/~(hexahidro-azepinil-3)-metil__7-7,8-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e 3-(3-benzenosulfoníloxi-propil)-indol analogamente ao exemplo 1.
Rendimento: 61,5% do valor teórico
Pf.: 62 - 64°C
Calculado: C 70,84 H 7,59 tf 8,55
Obtido: 70,73 7,59 8,42
Exemplo 262
Dicloridrato semi-hidratado de 2-/~(tf-(3-(indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-met il_7-6,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-iso, quinolina
Preparado a partir de 2-/ (tf-(3-(indolil-3)-propil )-pirrolidil-3)-metil_7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e aluminohidreto de lítio em éter analogamen te ao exemplo 3.
Rendimento: 86% do valor teórico
Pf.: 143 - 145°C
- 156 Calculado: C 67,06 H 7,92 ΪΤ 8,69 01 14,66 Obtido: 66,92 8,07 8,48 14,87
Exemplo 263
Cloridrato x 1,5 hidrato de 2-/ (N-(3-(indolil-3)-propil)-pirrolidil-3)-metilJT-ó,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparado a partir de 2-/“(pirrolidil-3)-metil_7_ -6,7-dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina e 3-(3-ben zenosulfoniloxi-propil)-indol analogamente ao exemplo l0 Rendimento: 67% do valor teórico
Pf.: 117 - 120°C
Calculado: C 67,69 H 7,78 N 8,77 Cl 7,40
Obtido: 67,62 7,80 8,72 7,93
Exemplo 264
Dicloridrato x 1,5 x hidrato de 3-/“ ‘(N-(3-(indolil-3 )-pro·
pil)-pirrolidil-3)-metil_7-7,8-metilenodioxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Preparado a partir de 7,8-metilenodioxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3~benzoazepina e 3-(benzenosulfoniloxi-metil)-N-/~3-(indolil-3)-propil_7-pirrolidina analogamente ao exemplo 2.
Rendimento: 75# do valor teórico
Pf.: 191 - 193°C
Calculado: C 6l,01 H 7,21 N 7,90 Cl 13,34
Obtido: 60,90 7,27 7,85 13,70
Exemplo 265 i
Dicloridrato monohidratado de 3-/~(N-(3-(indolil-3)-propil2j -hexahidro-azepinil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahi~ ! dro-2H-3-benzoazepina ' ...................... 1 1 1 ' ' 'r'.............. I
Preparado a partir de 3-/™(H-(3-(indolil-3)-propil) -hexahidro-azepinil-3) -met il__7-7,8-dimet oxi-2 -oxo-1,3,4,5.
- 157 -tetrahidro-2H-3-benzoazepina e aluminohidreto de lítio em te trahidrofurano e éter dietílico analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 53% do valor teórico
Pf.: 158 - l60°C
Calculado: G 63,58 H 8,00 K 7,41 Cl 12,51
Obtido: 63,41 8,18 7,36 12,23
Exemplo 266
Dicloridrato monohidratado de 3-/~(N-(3-(indolil-3)-propil2 -pirrolidil-3)-metilJT-7,8-dimetil-l,3 »4T5-tetrahidro-2H~3“ -benzoazepina
Preparado a partir de 3-/(N-(3-(indolil-3)propil)-pirrolidil-3)-metilJZ-7,8-dimetil-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidr O-2H-3-benzoazepina e aluminohidreto de lítio em tetrahidro furano/éter analogamente ao exemplo 3.
Rendimento: 65% do valor teórico
Pf.: 168 - 170°C
Calculado: C 66,39 H 8,16 N 8,29 Cl 13,99
Obtido: 66,29 8,44 8,08 14,08
Exemplo I
Comprimidos a 7,5 mg de cloridrato de 3-/~(N-(2-(naftil-22 -etil)-piperidil-3)-metilJT·^,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Composição:
Um comprimido contém:
substancia activa 7,5 mg
fécula de milho 59,5 mg
lactose 4θ,0 mg
polivinilpirrolidona 4,0 mg
estearato de magnésio 1,0 mg
- 158 120,0 mg
Processo de preparação:
A substância activa, a fécula de milho, a lactose
e a polivinilpirrolidona sao misturadas e humedecidas com água. A mistura húmida é passada através de um crivo com 1,5 ml de abertura de malha, e é seca a cerca de 45°0. 0 granulado seco é de novo passado através de um crivo com 1,0 mm de a bertura de malha e misturado com o estearato de magnésio. A mistura final é comprimida numa prensa para comprimidos, obten do-se comprimidos com um diâmetro de 7 mm que estão dotados de um entalhe parcial.
Peso de um comprimido: 120 mg.
Exemplo II
Drageias a 5 mg de cloridrato de 3-/ (H-(2-(naftil-2)-etil2> -piperidil-3)-metil_7“7»8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Um núcleo de drageia contém:
substância activa 5,0 mg
fécula de milho 41,5 mg
lactose 30,0 mg
polivinilpirrolidona 3,0 mg
estearato de magnésio 0,5 mg
80,0 mg
Processo de preparação:
A substância activa, a fécula de milho
e a polivinilpirrolidona são bem misturadas entre si e humede cidas com égua. A massa húmida é comprimida através de um cri vo com 1 mm de abertura de malha, é seca a cerca de 45°G, e faz-se passar o granulado em seguida pelo mesmo crivo. Depois da mistura com estearato de magnésio moldam-se por compressão numa máquina para comprimidos núcleos de drageia arredondados, com um diâmetro de 6 mm. Os núcleos de drageia assim preparados são revestidos de forma conhecida com uma camada que consiste essencialmente em açúcar e talco. As drageias prontas são polidas com cera.
Peso de uma drageia: 130 mg
- 159 -
Exemplo III
Ampolas a 5 mg de cloridrato de 3-/(U-(2-(naftil -2) -etil) -piperiâil-3) -metil__7-7,8-dimetoxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Uma ampola contém:
substância activa 5,0 mg sorbite 50,0 mg água para injecções até 2,0 ml
Processo de preparação:
Num recipiente de mistura apropriado a substância activa é dissolvida em água para injecções e a solução é tornada isotónica com sorbite.
Depois de filtração através de uma membrana filtrante a solução é embalada em ampolas puras e esterilisaâas, em atmosfera de azoto, e é submetida por 20 min. numa autoclja ve a uma corrente de vapor de água.
Exemplo IV
Supositórios a 10 mg de cloridrato de 3-/”(N-(2- (n af t il-2) -e t il) -piperidil-3) -met il__7-7,8-dimet oxi-2 -oxo-1, 3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
Um supositório contém:
substância activa 0,010 g gordura sólida (por exemplo
Witepsol H 19 e W45) 1,690 g
1,700 g
Processo de preparação:
A gordura sólida é fundida. A 38°0 a substancia activa moida é dispersa homogeneamente na massa fundida. Arre fece-se a 35°0 e verte-se em formas para supositórios levemen te arrefecidas.
- 160 -
Exemplo V
Solução de gotas com 10 mg de cloridrato de 3-/~(N -(2-(naftil-2)-etil)-piperidil-3 )-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-1,314,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
100 ml de solução contêm:
substância activa 0,2 g
hidroxietilcelulose 0,15 g
ácido tartárico 0,1 g
solução de sorbite com 70% de
substância seca 30,0 g
glicerina 10,0 g
ácido benzoico 0,15 g
água destilada até 100 ml
Processo de preparação:
A água destilada é aquecida a 70°C. Dissolvem-se nela por agitação a hidroxietilcelulose, o ácido benzoico e o ácido tartárico. Arrefece-se até à temperatura ambiente e adi cionam-se a solução de sorbite e a glicerina mediante agitação. Adiciona-se a substancia activa à temperatura ambiente e agita-se até è sua dissolução completa. Finalmente submete-se a vácuo mediante agitação para desgaseificação do suco.

Claims (2)

  1. - Ia Processo para a preparação dos novos derivados dos cíclicos de amino de fórmula geral na qual
    A representa um grupo -CH2-, -CH2-CH2- ou-CH=CH-,
    B representa um grupo -CHg-, -CH2-CH2~, -CO- ou -CH^-COestando o átomo de carbono marcado com um x acoplado ao núcleo fenílico,
    E representa um grupo alquileno de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono eventualmente substituído por um grupo alqui lo com 1 a 3 átomos de carbono,
    G representa um grupo alquileno de cadeia linear com 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituído por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, podendo o grupo metileno ligado a um radical aromático ou heteroaromático R estar subs. tituído por um grupo alquileno de cadeia linear com 3 a 6 áto. mos de carbono eventualmente substituído por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, e ainda por um átomo de oxigénio ou de enxofre, por um grupo sulfinilo, sulfonilo ou um grupo imino eventualmente substituído por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,
    R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio, um grupo trifluorometilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, hidroxi, alcoxi ou fenilalcoxi, podendo cada um dos grupos alquilo de cada radical conter 1 a 3 átomos de carbono, R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio, um grupo hidroxi, alcoxi, fenilalcoxi ou alquilo, podendo cada uma
    - 162 - das partes alquilo de cada um dos radicais conter 1 a 3 átomos de carbono, ou
    R^ e R2 em conjunto representam um grupo alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono, m representa os números 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e n representa os números 0, 1, 2 ou 3, mas tendo n + m que representar os números 3, 4, 5 ou 6, e
    R representa um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros ligado por um átomo de carbono ou um átomo de azoto, o qual contém um átomo de oxigénio, de enxofre ou de azoto, dois átomos de azoto, ou um átomo de azoto e um átomo de oxigénio ou de enx£ fre, e ao qual pode estar condensado adicionalmente um anel fenilo, podendo então neste caso realizar-se também a ligação através do núcleo fenilo, e nos quais o resíduo de hidrocarbo neto dos aneis monocíclicos e bioíclicos anteriormente menoio nados pode estar monossubstituído ou dissubstituído por um átomo de halogénio, um grupo alquilo, hidróxi, alcoxi, fenilal coxi, fenilo, dimetoxifenilo, nitro, amino, acetilamino, carbamoilamino, N-alquil-carbamoilamino, hidroximetilo, mercapto, alquilmercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfo. niloxi, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilmetoxi, carboximetoxi ou alcoximetilo, ou por um grupo metilenodioxi ou por um grupo etilenodioxi, e simultaneamente um grupo imino eventual mente existente nos aneis heteroaromáticos anteriormente refe ridos pode estar substituído por um grupo alquilo, fenilalqui lo ou fenilo, podendo um grupo indolilo atrás referido estar substituído adicionalmente por um grupo metilamino, dimetilamino, metoxi, acetoxi, trifluormetilo, triclorometilo, carboxi, metoxicarbo nilo, etoxicarbonilo, ciano, ciclohexilo, trimetoxifenilo, trifluorfenilo, triclorofenilo, tribromofenilo, dihalogenoami no-fenilo, benzilo, benziloxi, ou benzilamino, e neste caso os grupos benzilo, benziloxi ou benzilamino atrás referidos substituintes do grupo indolilo podem estar mono, di ou tri-substituídos no núcleo benzilo por grupos metoxi ou metilo, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, um grupo
    - 163 - naftilo eventualmente substituído por um grupo alquilenodioxi com 1 a 2 átomos de carbono, ou um grupo naftilo mono ou di-substituído por um átomo de halogénio, grupo alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilsulfoniloxi, nitro, amino ou alcanoilamino, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, um grupo benziloxi ou 4, 5, 6, T-tetrahiâro-benzo/^bJTtiemilo, ou também, se B representar um grupo -CHg- ou -CO-, representa também um grupo fenilo eventualmente substituído por um grupo al quilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo fenilo substituído por um átomo de halogénio, um grupo alquilo, hidroxi, alcoxi, fenilalcoxi, nitro, amino, alcanoilamino, alquilsulf onilamino, bis(alquilsulfonil)amino, alquilsulfoniloxi, trifluormetilo, trifluormetoxi ou trifluormetilsulfoniloxi, um grupo fenilo di-substituído por átomos de halogénio, grupos alquilo ou alcoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, um grupo trialcoxifenilo, tetraalquilfenilo ou dihalogeno-aminofenilo, podendo, desde que nada seja indicado em contrário, as partes alquilo, alcoxi ou alcanoilo menciona das anteriormente na definição do radical R conter cada uma um a três átomos de carbono, dos seus enantiómeros, dos seus diastereómeros, dos seus H-óxidos e dos seus sais de adição de ácido, caracterizado pelo facto de
    a) se fazer reagir um composto de fórmula geral /(CH9) / 2 m
    - CH ¥ - Η , (II)
    R^, R2, A, Β, E, men são definidos como anteriormente, um composto de fórmula geral com
    Z1-G-R (III) na qual
    R e G são definidos como anteriormente e
    - 164 Z^ representa um grupo dissociável nucleófilo, um grupo hidro xi, ou Z^ conjuntamente com um átomo de hidrogénio e o grupo metileno vizinho representa um átomo de oxigénio, ou h) se fazer reagir um composto de fórmula geral
    Η , (IV) anteriormente, com um compos
    - R , (V)
    R^, Rg, A e B são definidos como to de fórmula geral /(°¾ \
    Z„ - E - CH fl - G \ / \ch2)' na qual
    R, E, G, m e n são definidos como anteriormente e
    Zg representa um grupo dissociável nucleófilo, ou
    c) para a preparação de compostos de fórmula geral I nos quais B representa um grupo -CHg- ou -CHgCHg-, se reduzir um composto de fórmula geral
    - CH ff - G - R ,(VI) \cHn/
    R, R^, Rg, A, E, G, m e n são definidos como anteriormente e representa um grupo CO- ou -CHgCO-, em que o átomo de carbono assinalado com x está acoplado ao núcleo fenilo, ou
    d) para a preparação de compostos de fórmula geral I nos quais A representa um grupo -CH - e B representa um grupo -C0- 165 ou -CH2C0-, se reduzir com hidrogénio nascente um composto de fórmula geral na qual
    R, R^, R2, E, G, m e n são definidos como anteriormente e B2 representa um grupo -GO- ou -GHpCO-, estando o átomo de carbo no assinalado com x acoplado ao núcleo fenilo, ou
    e) para a preparação de compostos de fórmula geral I nos quais G, com excepção de radicais contendo um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo ou um grupo sulfonilo, possui os significados indicados anteriormente para G, e A representa o grupo -CH2-CH2- e B representa os grupos metileno ou carbonilo, se hidrogenar um composto de fórmula geral
    G1 - R ,(VIII)
    R, R , R2, Β, E, m e n não são definidos como anteriormente, Gp com excepção de um radical contendo um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo ou um grupo sulfonilo, possui os significa dos acima indicados para G, e representa um grupo -CEL·,- ou —GO—, e, se necessário, se dissociar em seguida nm grupo de bloqueio u tilizado durante as reacções a) até e) para a protecção de grupos reactivos, tais como os grupos hidroxi, amino, alquila mino ou imino, e/ou
    - 166 eventualmente se transformar em seguida um composto de fórmu- la geral I assim obtido no qual R contém um grupo nitro, por meio de uma redução, no correspondente composto de amino de fórmula geral I, e/ou se transformar um composto de fórmula geral I assim obtido, no qual R contém um grupo amino, por meio de uma acilaçao, num correspondente composto de alcanoilamino de fórmula geral
    1, e/ou se separar um composto de fórmula geral I assim obtido, o qual contém pelo menos um centro quirálico, nos seus diaste. reómeros ou nos seus enantiómeros, e/ou se transformar um composto de formula geral I assim obtido nos seus sais de adiçSo de ácido, especialmente nos seus sais de adiçSo de ácido fisiologicamente aceitáveis, com ácidos or ganicos ou inorgânicos.
    - 2ô Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de as reacções serem realizadas num dissolvente.
    - 3S Processo de acordo oom as reivindicações la, 1b e
  2. 2, caracterizado pelo faoto de a reacção ser realizada na pre. sença de um agente de ligação de ácidos.
    - 48 Processo de acordo com as reivindicações la, 1b e 2, caracterizado pelo facto de a reacção, no caso de Z^ ou Z2 representarem um grupo dissociável nucleófilo, ser realizada a temperaturas compreendidas entre 0 e 150°0.
    - 53 Processo de acordo com as reivindicações la e 2, caracterizado pelo facto de a reacção, no caso de Z^ represen tar um grupo hidroxi, ou em conjunto com um átomo de hidrogénio do grupo metileno vizinho representar um átomo de oxigé- 167 - nio, ser realizada com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação, a temperaturas compreendidas entre 20 e 120°0, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre 50 e 100°0.
    - 6a Processo de acordo com as reivindicações la, e 2, caracterizado pelo facto de a reacção, no caso de Z^ conjunta mente com um átomo de hidrogénio do grupo metileno vizinho, representar um átomo de oxigénio, ser realizada na presença de um hidreto metálico complexo apropriado, a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C, mas de preferência à temperatura ambiente.
    - 78 Processo de acordo com as reivindicações 1c e 2, caracterizado pelo facto de a redução ser realizada com um hi dreto metálico, com diborano ou com um complexo de bcrano e de um tioéter, a temperaturas compreendidas entre 0 e 80°C, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre 10 e 45 °C.
    - 8a Processo de acordo com as reivindicações ld e 2, caracterizado pelo facto de a redução ser realizada com hidro génio nascente a temperaturas compreendidas entre 20 e 150°C, mas de preferência à temperatura de ebulição do mistura reactiva, por exemplo a temperaturas compreendidas entre 80 e 100°C.
    - 9* Processo de acordo com as reivindicações le e 2, coracterizado pelo facto de a redução ser realizada oom hidro génio produzido cataliticamente, a temperaturas compreendidas entre 0 e 70°C, mas de preferência a temperaturas compreendi- 168 das entre 20 e 50°C
    - 108 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de a dissociação do radical de bloqueio uti lizado ser realizada hidroliticamente ou hidrogenoliticamente0
    - lia _ i
    Processo de acordo com as reivindicações anterio- í res caracterizado pelo facto de se obterem derivados cíclicos de amino de fórmula geral I, em que
    A, B, m e n são definidos como anteriormente,
    E representa um grupo alquileno de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono,
    G representa um grupo alquileno de cadeia linear com 1 a 6 átomos de carbono, podendo um grupo metileno de um grupo alqui leno de cadeia linear com 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical aromático ou heteroaromático R, estar substituído por um átomo de oxigénio, um grupo metilimino ou um grupo etilimi no,
    R^ representa um grupo metilo ou metoxi,
    R2 representa um grupo metilo ou metoxi, ou R^ e R2 em conjun to representam um grupo metilenodioxi, e
    R representa um grupo furilo, tienilo, piridilo, benzo/HlTfu rilo ou benzo/*b_7tienilo, eventualmente substituído por um grupo metilo, representa um grupo benzo/~b_7tienilo substituí do por um átomo de halogênio, um grupo metoxi ou um grupo meta nosulfoniloxi, representa um grupo indolilo ou U-metilindolilo eventualmente substituído por grupos hidroxi, metoxi ou ben ziloxi, representa grupos dimetiltienilo ou dimetoxi-isoquino lilo, um grupo naftilo eventualmente mono ou dissubstituído por grupos metilo ou metoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, ou também, se B representar um grupo -CH2- ou -GO-, representa um grupo fenilo eventualmente substituído por um grupo metilenodioxi, um grupo fenilo mono ou dissubstituído por átomos de cloru ou de bromo ou grupos meti
    - 169 - tes, um grupo fenilo substituído por um grupo hidroxi, benziloxi, metanossulfoniloxi, trifluormetanossulfoniloxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, nitro, amino, acetamido, metanos sulfonilamino ou bis(metanossulfonil)amino, um grupo trimetoxifenilo, tetrametilfenilo ou dihalogenoaminofenilo, os seus enantiomeros, os seus diastereómeros, os seus Η-óxidos e os seus sais de adição de ácido.
    - 12« Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem derivados cíclicos de amino de fórmula geral na qual
    R^, Rg, A, Β, E, G, m e n são definidos como na reivindicação 2, os seus enantiomeros, os seus diastereómeros, os seus H-óxidos e os seus sais de adição de ácido.
    - 13a Processo de aoordo com as reivindicações anteriores caracterizados pelo facto de se obterem derivados de amino cíclicos de fórmula geral Ia indicada na reivindicação 12, na qual
    A representa um grupo -CHgCHg-,
    B representa um grupo -CHg-, -CHg-CHg-, -CO- ou -CHgCO-, estando o átomo de carbono assinalado com x acoplado ao núcleo fenilo,
    E representa um grupo metileno ou etileno,
    G representa um grupo alquileno de cadeia linear com 2 a 4 á- 170 tomos de carbono, podendo o grupo metileno de um grupo alquileno de cadeia linear com 3 a 4 átomos de carbono, ligado a um radical aromático ou heteroaromático R, estar substituído por um átomo de oxigénio,
    R^ representa um grupo metoxi,
    Rg representa um grupo metoxi, ou R^ e Rg em conjunto representam um grupo metilenodioxi, m representa os números 2, 3 ou 4, n representa o número 1 e
    R representa um grupo naftil-2, 6-metoxi-naftil-2,5-metil-6-metoxi-naftil-2, tienil-2, benzo/^bJTfuril^ ou benzo7b_7tie nil-3, ou também, se B representar os grupos -CKg- ou -CO-, representa o grupo 4-metoxifenilo ou 3,4-dimetoxifenilo, os seus enantiómeros, os seus diastereómeros e os seus sais de adição de ácido.
    - 14a Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem, como derivados cí clicos de amino de fórmula geral Ia indicada na reivindicação 12, nomeadamente os seguintes compostos:
    a) (N-(2-(naftil-2)-etil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimeto xi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
    b) 3-7“(N-(2-(5-metil-6-metoxi-naftil-2)-etil)-piperidil-3)-metil__7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
    c) 3-/-2-(N-(2-(6-metoxi-naftil-2)-etil)-piperidil-2)-etil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina
    d) 2-7”(N-(2-(6-metoxi-naftil-2)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metil_7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoqui nolina,
    e) 2-7“(N-(2-(naftil-2)-etil)-hexahidro-azepinil-3)-metil__7-6,7-metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina
    f) 2-7“(N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-piperidil-3)-metil_7- 171 -
    -6,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina,
    g) 2-/”(R- (2- (3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-piperidil-3)-metil__7-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquin olina,
    h) 2-/“(R-(3-(4-metoxi-fenoxi)-propil)-piperidil-3)-metilJT-6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-is oquinolina,
    i) 3-/~(R-(4-(tienil-2)-hutil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
    k) 3 7“(R- (2- (benzo/b—7furil-2) -etil)-piperidil-3)-metil__7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina,
    l) 3-/~*(R-(2-(benzo/“b_7tienil-3)-etil)-piperidil-3)-metil_7-7,8-dimet oxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoasepina,
    m) 2 (R- (3 - (6 -met oxi-n aftil-2 - oxi) -propil) -pirr olid il-3) -me til__7-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
    n) 2(R- (2-(6-metoxi-naftil-2)-etil)-hexahidro-azepinil-3) -metil 7-6,7 -metilenodioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
    o) 3-/~ (R- (2- (4-met oxi-f enil) -et il) -hexahidro-azepinil-3 )-metil7-7,8-dimet oxi-2-oxo-l, 3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e
    p) 3-/*(R- (2- (3,4-dimetoxi-fenil) -etil)-hexahidro-azepinil-32 -etil77>8-metilenodioxi-2-oxo-l,3»4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina, os seus enantiómeros, os seus diastereómeros e os seus sais de adição de ácido.
    - 15a Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem como derivados cíclicos de amino de fórmula geral Ia, de acordo com a reivindi cação 3, nomeadamente os seguintes compostos:
    a) 37”(R-(2-(naftil-2)-etil)-piperidil-3)-metil7-7,8-dimeto xi-2-oxo~l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-ben zoazepina,
    b) 2-/“(R-(3-(4-metvXi-fenoxi)-propil)-piperidil-3)-etil7“
    - 172 -
    -6,7-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
    c) 3-/~(N-(4-(tienil-2)-butil)-piperidil-3)-...etil__7-7,C-dine~ t oxi-2—oxo—1,3,4,5-tetrahidro-2N-3-benzoazepina,
    d) 2-/“(N-(3-(6-netoxi-naftil-2-oxo)-propil)-pirrolidil-3)-me t il_7-6,7-dimet oxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
    e) 2-/^(11-(2-(6-metoxi-naftil-2)-etil)-liexahidro-azepinil-3)-met il__7-6,7 -met ilen od ioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoqui nolina,
    f) 3-/7*(11-(2-( 4-metoxi-fenil)-etil)-hexahidro-azepinil-3)~me~ til__7-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzoazepina e
    g) 3-/~(N«(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-hexahidro-azepinil-32 -metilJT-7,3-metilenodioxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2;I~3-benzoazepinB* os seus enantiómeros, os seus diastereómeros e as seus sais de adição de ácido.
    - 16a Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obter noneadamente o composto 3 -/(N- (2-(naf til-L )-etil)-piperidil-3 )-metil-7-7,8-di~ metoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2h-3-benzoazepina, os seus enantiómeros, os seus diastereómeros, e os seus sais de adição de ácido.
    - 17a Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem nomeadamente os sais de adição de ácido dos compostos indicados, com ácidos orgânicos ou inorgânicos.
    - 18« Processo para a preparação de uma composição farmacêutica apropriada para 0 tratamento de sinustaquicardias e
    173 doenças cardíacas isquémicas, caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo, por via não química, um composto de fórmula I ou os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, quando preparados por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em combinação com uma ou mais substâncias veiculares e/ou diluentes»
    A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã, em 25 de Maio de 1987, sob o na P 37 17 561.0.
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