NO142838B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO142838B NO142838B NO752950A NO752950A NO142838B NO 142838 B NO142838 B NO 142838B NO 752950 A NO752950 A NO 752950A NO 752950 A NO752950 A NO 752950A NO 142838 B NO142838 B NO 142838B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- benz
- isoquinoline
- dione
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical class C1=CC(C(=O)NC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GRSMWKLPSNHDHA-UHFFFAOYSA-N Naphthalic anhydride Chemical class C1=CC(C(=O)OC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 GRSMWKLPSNHDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 substituted-piperidinyl Chemical group 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MLYDUNKGAQLZAO-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromohexyl)benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(N(CCCCCCBr)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 MLYDUNKGAQLZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKPZHSCHHBRGLY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(N(CCO)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XKPZHSCHHBRGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLNYKKLAKBFEIP-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopentyl)benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(N(CCCCCBr)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XLNYKKLAKBFEIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVGPFUKCKFWZDA-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-phenylpiperidin-1-yl)methyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C=23)=CC=CC3=CC=CC=2C(=O)N1CN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 VVGPFUKCKFWZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNBHDYGXAYLEJD-UHFFFAOYSA-N (3-chloronaphthalene-1-carbonyl) 3-chloronaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Cl)=CC(C(=O)OC(=O)C=3C4=CC=CC=C4C=C(Cl)C=3)=C21 PNBHDYGXAYLEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNOPSCVGIXLTNF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropyl)benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(N(CCCO)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 KNOPSCVGIXLTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLSZTZSYIZGYDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybutyl)benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(N(CCCCO)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 SLSZTZSYIZGYDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCIIZMLZBGKAJP-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)methyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C=23)=CC=CC3=CC=CC=2C(=O)N1CN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 WCIIZMLZBGKAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVQGHKMKBHQNJG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C=23)=CC=CC3=CC=CC=2C(=O)N1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 PVQGHKMKBHQNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFCPNWDIXVGHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-phenylpiperidin-1-yl)ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C=23)=CC=CC3=CC=CC=2C(=O)N1CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 HEFCPNWDIXVGHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJDHZBOJUJSWKT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(3-phenylpropyl)piperidin-1-yl]ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C=23)=CC=CC3=CC=CC=2C(=O)N1CCN(CC1)CCC1CCCC1=CC=CC=C1 DJDHZBOJUJSWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBACKFNKCBNDTN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C=23)=CC=CC3=CC=CC=2C(=O)N1CCCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 XBACKFNKCBNDTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXCGYFCOPSKNL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)butyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C=23)=CC=CC3=CC=CC=2C(=O)N1CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 LSXCGYFCOPSKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQWJOFVALPSUBK-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-phenylpiperidin-1-yl)pentyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C=23)=CC=CC3=CC=CC=2C(=O)N1CCCCCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 QQWJOFVALPSUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPVVPRINMBWZQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)hexyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C=23)=CC=CC3=CC=CC=2C(=O)N1CCCCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 DPVVPRINMBWZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- HASRFXGIJALRRB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenylpropyl)piperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCC1CCNCC1 HASRFXGIJALRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXOMHACGFSJBIO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CCNCC1 SXOMHACGFSJBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POGWXTJNUCZEPR-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 POGWXTJNUCZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIEGIQPEUGHGAI-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine-2,6-dione Chemical class C1C(=O)NC(=O)CC1C1=CC=CC=C1 LIEGIQPEUGHGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QGNQEODJYRGEJX-UHFFFAOYSA-N 4h-isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)CC2=C1 QGNQEODJYRGEJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JASZCJDVFJXWAS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-hydroxyethyl)benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC(C(N(CCO)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 JASZCJDVFJXWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRBHFOCAGOMOP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(2-piperidin-1-ylethyl)benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC=CC=3C(OC)=CC=C2C(=O)N1CCN1CCCCC1 SXRBHFOCAGOMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000005282 brightening Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006081 fluorescent whitening agent Substances 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 2-[(substituert-piperidinyl eller tetrahydropyridinyl)alkyl]-lH-benz-[de]-isokinolin-1,3( 2H) -dioner som har antidepressiv og bero-ligende virkning og er nyttige som antiinflammatoriske midler.
Forskjellige naftalimid-forbindelser er utviklet for anvendelse som farvestoffer og optiske lysgjøringsmidler.
Kimura og medarbeidere i Chem. Abst., Vol. 62, 11950c, be-
skriver for eksempel N-[2-piperidinoetyl]-4-metoksy-l,8-naftalimid (dvs. 6-metoksy-2-[ 2-(1-piperidinyl)etyl]-lH-benz[de]isokinolin-1 ,3(2H)-dion ifølge den nuværende Chem. Abst. nomen-klatur) som et optisk lysgjøringsmidde1. Noguchi og medarbeidere i US-patent 3.625.947 beskriver 2-[2-(2 eller 4-pyridyl)etyl]-1H-benz[de]isokinolin-1,3-(2H)-dioner som fluorescerende hvittings-midler.
I US-patent 3.247.208 angir Schenker og medarbeidere
at lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dioner som har en (1-substituert-4-piperidinyl)gruppe i 2-stillingen, er i besittelse av aneste-tiske egenskaper. Carron og medarbeidere i fransk patent 2.167.355 angir at (4-fenyl)piperidin-2,6-dioner som har en alkylheteroalkyl-substituent i 1-stillingen, er i besittelse av antidepressiv virkning. Imider med en nitroimidazolyletyl-gruppe som en N-substituent og med antibakteriell og anti-protozoisk aktivitet er beskrevet i US-patenter 3.642.836 og 3.770.763 tilhørende Cusic og medarbeidere. Visse imido-dikarboksylsyreimider med forskjellige farmakologiske egenskaper er beskrevet i US-patent 3.560.495 tilhørende Frankus og medarbeidere .
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser med formelen hvor R"<*>" er hydrogen eller halogen; A er en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer; og Z er valgt fra
hvor R 3 er valgt fra fenyl, fenyl-lavere-alkyl og substituert fenyl, og nevnte fenylsubstituenter er halogen;
og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Fenyl-lavere-alkyi-gruppene omfatter lineære og forgrenede hydrokarbongrupper inneholdende 1 til 4 karbonatomer som er bundet til en fenylgruppe, f.eks. benzyl eller fenetyl.
Lineære eller forgrenede alkylengrupper med 1 til 6 karbonatomer, omfatter grupper så som~^CH2^n- ^vor n er 1 til 6,
Eksempler på substituerte fenylgrupper er o-, m- eller p-klorfenyl eller 2,5-dibromfenyl.
Foretrukne forbindelser er de hvor:
R"'" er hydrogen,
A er -(CH2)n~hvor n er et helt tall fra 2 til 6, særlig -(CH2)4~, R^ substituenten står i 4-stilling i piperidinyl- eller tetra-hydropyridinyl-radikalet.
De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved de følgende reaksjoner hvor A er en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 6 karbonatomer.
Et substituert naftalsyreanhydrid med formel II
omsettes med et alkanolamin med formel III for å gi en alkohol med formel IV Alkoholen med formel IV omdannes til mellomproduktet med formel V
hvor Y er en utgående gruppe så som tosylat, metansulfonat eller halogen, ved behandling av alkoholen med p-toluensulfonylklorid, metansulfonylklorid, tionylklorid/tionylbromid eller hydrogen-jodid.
Mellomproduktet med formel V omdannes derefter til sluttproduktene med formel I ved omsetning med forbindelser med formel HZ.
I det følgende er de ovenfor beskrevne reaksjoner illustrert skjematisk.
Mellomproduktet med formel V kan også fremstilles ved at et substituert naftalimid med formel VII i et organisk oppløsningsmiddel bringes i kontakt med en polar organisk oppløsningsmiddel-oppløsning av en base, som for eksempel en alkoholopplysning av kaliumhydroksyd, fulgt av tilsetning av en oppløsning av forbindelsen med formel VIII
hvor Y<1>og Y er like eller forskjellige og er utgående grupper valgt fra tosylat, metansulfonat og halogen, og A er en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 6 karbonatomer.
Alternativt kan forbindelsene med formel I hvor A er
en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 6 karbonatomer, fremstilles ved at det substituerte naftalimid med
formel VII beskrevet ovenfor, bringes i kontakt med en oppløsning av forbindelsen med formel IX
hvor Y og Z er som tidligere beskrevet.
Forbindelser med formel I hvor A er -CI^- fremstilles ved at det substituerte naftalimid med formel VII, fortrinnsvis suspendert i et polart organisk oppløsningsmidde1 såsom dimetylformamid (DMF), omsettes med forbindelser med formelen HZ og en kilde for formaldehyd såsom vandig formaldehyd eller paraformaldehyd.
De forskjellige utgangsmaterialer såsom de substituerte anhydrider med formel II og alkoholene med formel IV og de substituerte naftalimider med formel VII, er kjente eller kan lett fremstilles ved kjente fremgangsmåter. Ytterligere detaljer ved-rørende de anvendte fremgangsmåter vil fremgå av eksemplene.
Avhengig av reaksjonsbetingelsene og de anvendte utgangsmaterialer får man de nye forbindelser i fri form eller i form av syreaddisjonssalter. Saltene kan omdannes til de frie forbindelser på kjent måte såsom ved omsetning med et basisk middel. Frie baser som kan oppnås, kan omdannes til farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter ved omsetning med en rekke forskjellige syrer. Syrer som er egnet for fremstilling av disse syreaddisjonssalter, omfatter blant annet uorganiske syrer såsom halogenhydrogensyrene (for eksempel saltsyre eller bromhydrogen-syre), svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre, og organiske syrer såsom maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, benzoesyre, 2-acetoksybenzoesyre, salicylsyre, ravsyre, nikotin-syre, metansulfonsyre eller cykloheksansulfamidsyre.
De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen og syreaddisjonssaltene derav er i stand til å modifisere sentral-nervesystemet. Når det administreres til mus, katter, rotter, hunder og andre pattedyr i mengder fra ca. 0,5 til ca. 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, har disse forbindelser særlig en antidepressiv og angstnedsettende virkning. En foretrukket dose for optimale resultater vil være fra ca. 1 til ca. 5 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, og slike doseenheter anvendes slik at totalt fra ca. 35 mg til ca. 3 g aktiv bestanddel i enkle eller delte doser administreres i løpet av et døgn.
Forbindelser med formel I vil ved administrering til rotter i de ovenfor angitte mengder, frembringe en betydelig angstnedsettende virkning som vist ved forsterket oppførsel som tidligere ble undertrykket ved straff i en konflikt-undersøkelse-prosess [se J. R. Vogel, B. Beer, D. Clody, Psychopharmacologist, 21, 1 (1970)].
Forbindelsene med formel I er også nyttige som antiinflammatoriske midler og kan for eksempel anvendes på samme måte som fenylbutazon eller indometacin. De kan anvendes for å redusere opphovning av ledd, ømhet, smerte og stivhet hos pattedyr, for eksempel slike lidelser som reumatisk artrit. Den mengde som administreres, varierer fra ca. 1 mg til ca. 15 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag.
For disse farmasøytiske formål kan en forbindelse eller en blanding av forbindelser med formel I eller deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter administreres oralt eller parente-ralt i vanlige doseformer såsom tablett, kapsel, injiserbart preparat eller lignende. Forbindelsene kan hensiktsmessig til-beredes i en oral eller parenteral doseform ved å bli blandet med et vanlig bæremiddel, eksipiens, bindemiddel, preserverings-middel, stabiliseringsmiddel, smaksstoff eller lignende som fore-trekkes efter anerkjent farmasøytisk praksis.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere og representerer foretrukne utførelsesformer. Andre modifikasjoner kan lett gjøres ved passende variasjon av omsetningene. Alle temperaturer er i °C.
Eksempel 1
2-[ 2-( 4- Fenyl- l- piperidinyl) etyl]- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)-dion, hydroklorid ( 1:1)
a) 2-( 2- Hydroksyetyl)- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)- dion
50 g (0,252 mol) naftalsyreanhydrid og 16 g (0,262 mol)
etanolamin tilbakeløpsbehandles i 3 timer i 200 ml vann (opp-løsningen er aldri fullstendig). Efter avkjøling til 25° av-dekanteres vannet, og residuet omkrystalliseres fra 95 % etanol for å gi 47,8 g 2-(2-hydroksyetyl)-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion; sm.p. 172-173 .
b) 2-( 2- Hydroksyetyl)- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, 4- metylbenzensulfonat- ester
52 g (0,216 mol) 2-(2-hydroksyetyl)-lH-benz[de]isokinolin-1 , 3 (2H) -dion og 100 g (0,525 mol) p-toluensulfonylklorid settes til 600 ml pyridin som på forhånd er avkjølt til 5°.Blandingen rystes kort og får derefter stå natten over ved 5°.Blandingen helles derefter i 3000 ml is og vann, omrøres i 15 minutter og filtreres. Det uoppløselige materiale omrøres med friskt vann, frafiltreres igjen og tørres natten over ved 25°
(0,1 mmHg) for å gi 83 g 2-(2-hydroksyetyl)-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, 4-metylbenzensulfonat-ester.
c) 2-[ 2-( 4- Fenyl- l- piperidinyl) etyl]- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)-dion, hydroklorid ( 1:1)
10 g (0,025 mol) av esteren fra del (b) og 8,2 g (0,051 mol) 4-fenylpiperidin tilbakeløpsbehandles i 300 ml toluen i 1 time. Blandingen avkjøles deretter til 25° i 3 timer, og det resulterende bunnfall frafiltreres. Filtratet rystes med overskudd av 10 %-ig HCl (vandig), hvorved man får en gummi som er uoppløselig i begge lag. Efter flere minutter krystalliserer gummien og filtreres fra de to flytende faser. Omkrystallisering av filterkaken fra 50 %-ig vandig etanol og tørring ved 25°
(200 mmHg) i 3 dager gir 8,8 g 2-[2-(4-fenyl-l-piperidinyl)-etyl]-lH-benz[de]isokinolin-1,3-(2H)-dion, hydroklorid (1:1); sm.p. 272-274°.
Eksempel 2
2-[ 2- ( 3 , 6- Dihydro- 4- fenyl- l( 2H)- pyridinyl) etyl]- lH- benz-[ de]-isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
10 g (0,025 mol) av esteren fra eksempel 1 (b) og 8,1 g (0,051 mol) 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (frigjort fra hydrokloridsaltet med vandig NaOH, ekstrahert inn i toluen og tørret over 4A° molekylsikt) tilbakeløpsbehandles i 300 ml toluen i 1 time. Blandingen avkjøles deretter til 25° i 3 timer, og det resulterende bunnfall frafiltreres. Filtratet rystes med overskudd av 10 %-ig HCl (vandig), slik at man får en gummi som er uoppløselig i begge lag. Efter flere minutter krystalliserer gummien og filtreres fra de to flytende faser. Omkrystallisering av filterkaken fra 600 ml 95 %-ig etanol og tørring ved 80°
(0,1 mmHg) i 2 timer gir 3,5 g 2-[2-(3 ,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)etyl]-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, hydroklorid (1:1); smelter først ved 279° og derefter smelting med spaltning ved 283-285°.
Eksempel 3
2- I 2-[ ( 4- Klorfenyl)- 3, 6- dihydro- l( 2H)- pyridinyl] etyl]- lH- benz[ de]-isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
8,7 g (0,022 mol) av esteren fra eksempel 1 (b) og 7,8 g (0,040 mol) 4-(p-klorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (frigjort fra hydrokloridsaltet med vandig NaOH og ekstrahert inn i toluen) tilbakeløpsbehandles i 250 ml toluen i 1 time. Blandingen av-kjøles derefter til 25° i 3 timer, og det resulterende bunnfall frafiltreres. Filtratet rystes med overskudd av 10 %-ig HCl (vandig), som gir et bunnfall som er uoppløselig i begge lag. Efter flere minutter filtreres bunnfallet fra de to flytende faser. Omkrystallisering av filterkaken ved oppløsning i 1 liter varm 8:2 CHCl3:EtOH, konsentrering til 200 ml og avkjøling, fulgt
av tørring ved 80° (0,1 mmHg) i 2 timer gir 5,6 g 2-[2-[(4)-klorfenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]etyl]-lH-benz[de]-isokinolin-1 ,3(2H)-dion, hydroklorid (1:1); sm.p. 287-288° (spaltn.).
Eksempel 4
2-[ 2-[ 4-( Fenylmetyl)- 1- piperidinyl] etyl]- lH- benz[ de]- isokinolin-l, 3( 2H)- dion- hydroklorid ( 1:1) 10 g (0,025 mol) av esteren fra eksempel 1 (b) og 9 g (0,051 mol) (4-fenylmetyl)piperidin tilbakeløpsbehandles i 300 ml toluen i 1 time, idet oppløsningen blir homogen ved tilbake-løpstemperaturen. Blandingen avkjøles derefter til 25° i 3 timer, og det resulterende bunnfall frafiltreres.Filtratet vaskes med 10 %-ig NaOH og rystes derefter med overskudd av 10 %-ig HCl (vandig) for å gi en gummi som er uoppløselig i begge lag. Efter flere minutter krystalliserer gummien og filtreres fra de to flytende faser. Omkrystallisering av filterkaken fra 50 %-ig vandig etanol og tørring ved 85° (0,1 mmHg) i 2 timer gir 7,2 g 2-[2-[4-(fenylmetyl)-1-piperidinyl]etyl]-1H-benz[de]isokinolin-1,3-(2H)-dion, hydroklorid (1:1; sm.p. 242-244°.
Eksempel 5
2-[ 2-[ 4-( 3- Fenylpropyl)- 1- piperidinyl] etyl]- lH- benz[ de]- isokinolin- 1 , 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
10 g (0,025 mol) av esteren fra eksempel 1 (b), 5,35 g (0,026 mol) 4-(3-fenylpropyl)piperidin og 3,26 g (0,024 mol) diisopropyletylamin tilbakeløpsbehandles i 500 ml toluen i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, rystes med 10 %-ig KOH, vasket med vann (to vaskinger, de vandige lag efter-vaskes), og filtreres. Rysting av toluenlaget med 10 %-ig HCl fører til utfelling av
et råprodukt som derefter filtreres fra de to faser og vaskes med toluen og vann. Omkrystallisering av filterkaken to ganger fra absolutt etanol gir 7,0 g rent 2-[2-[4-(3-fenylpropyl)-1-piperidinyl]etyl]-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, hydroklorid (1:1); sm.p. 212-213° (spaltn.).
Eksempel 6
2-[( 3, 6- Dihydro- 4- fenyl- l( 2H)- pyridinyl) metyl]- lH- benz[ de]- isokinolin- 1 , 3( 2H)- dion
5 g (0,025 mol) 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid oppløses i vann, nøytraliseres med 10 %-ig NaOH og ekstra-heres inn i kloroform. Oppløsningsmidlet avdampes, og den resul terende frie base settes til 5 g (0,025 mol) 1,8-naftalimid suspendert i 20 ml DMF. 2,7 ml 37 %-ig vandig formaldehyd (1 g, 0,03 mol) tilsettes, og blandingen oppvarmes ved 100° inn-til oppløsningen er fullstendig (ca. 5 min.). Oppløsningen får derefter stå natten over ved 25°. Det resulterende bunnfall frafiltreres, omrøres i 100 ml acetonitril, frafiltreres og tørres ved 60° (70 mmHg) i 3 timer for å gi 3,5 g 2-[(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)metyl]-lH-benz[de]-isokinolin-1,3 (2H)-
dion; sm.p. 149-152° (spaltn.).
Eksempel 7
2-[( 4- Fenyl- 1- piperidinyl) metyl]- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)-dion
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 6, bortsett fra at 4-fenylpiperidin anvendes istedenfor 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin , får man 2-[(4-fenyl-1-piperidinyl)metyl]-1H-benz[de]-isokinolin-1,3(2H)-dion.
Eksempel 8
2-[ 3- ( 3 , 6- Dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) propyl]- lH- benz[ de]-isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1;1)
a) 2-( 3- Hydroksypropyl)- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, 4-metylbenzensulfonatester
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1 (a) og (b), bortsett fra at 3-aminopropanol anvendes istedenfor etanolamin i del (a), får man 2-(3-hydroksypropyl)-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, 4-metylbenzensulfonatester.
b) 2- [ 3- ( 3 , 6- Dihydro- 4- fenyl- 1 ( 2H) - pyridinyppropyl]- lH- benz [ de]-isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
10,3 g (0,025 mol) av esteren fra del (a) og 8,1 g
(0,051 mol) 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (frigjort fra hydrokloridsaltet med vandig NaOH, ekstrahert inn i toluen og tørret over 4A° molekylsikt) tilbakeløpsbehandles i 300 ml toluen i 1 time. Blandingen avkjøles derefter til 25° i 3 timer, og det resulterende bunnfall frafiltreres. Filtratet rystes med overskudd av 10 %-ig HCl (vandig), for å gi en gummi som er uoppløse-lig i begge lag. Efter flere minutter krystalliserer gummien og filtreres fra de to flytende faser. Omkrystalliseringer av filterkaken fra 95 % etanol og tørring ved 80° (0,1 mmHg) i 2 timer gir 3,5 g 2-[3-(3,6-dihydro-4-feny1-1-(2H)-pyridinyl)propy1]-lH-benz[de]
isokinolin-1,3(2H)-dion, hydroklorid (1:1); som mørkner ved 242° og smelter ved 244-245,5°.
Eksempel 9
2-[ 3-( 4- Fenyl- l- piperidinyl) propyl]- lH- benz[ de] isokinolin- 1,3-( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 8, bortsett fra at en ekvivalent mengde 4-fenylpiperidin anvendes istedenfor 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin i del (b), får man 2-[3-(4-fenyl-1-piperidinyl)propyl]-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, hydroklorid.
Eksempel 10
2- [ 4- ( 3 , 6- Dihydro- 4- fenyl- l( 2H) - pyridinypbutyl]- lH- benz [ de] - isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
a) 2-( 4- Hydroksybutyl)- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, 4- metylbenzensulfonatester
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1 (a) og (b) , bortsett fra at 4-aminobutanol anvendes istedenfor etanolamin i del (a), får man 2-(4-hydroksybutyl)-lH-benz[de]isokinolin-1,3-(2H)-dion, 4-metylbenzensulfonatester.
b) 2-[ 4-( 3, 6- Dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) butyl]- lH- benz[ de]-isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
10,6 g (0,025 mol) av esteren fra del (a) og 8,1 g (0,051 mol) 4-fenyl-1,2 ,3,6-tetrahydropyridin (frigjort fra' hydrokloridsaltet med vandig NaOH, ekstrahert inn i kloroform og befridd for oppløsningsmiddel) tilbakeløpsbehandles i 300 ml toluen i 1 time. Blandingen avkjøles derefter til 25° i 3 timer, og det resulterende bunnfall frafiltreres. Filtratet rystes med overskudd av 10 %-ig HCl (vandig) for å gi en gummi som er uoppløselig i begge lag. Efter flere minutter krystalliserer gummien og filtreres fra de to flytende faser. Omkrystallisering av filterkaken fra etanol-kloroform (2:1) og tørring ved 80° (0,1 mm) i 10 timer gir 9,8 g 2-[4-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)butyl]-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, hydroklorid (1:1); sm.p. 250-252°.
Eksempel 11
2-[ 6-( 3/ 6- Dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) heksyl]- lH- benz[ de]-isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
a) 2-( 6- Bromheksyl)- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)- dion
100 g (0,5 mol) 1,8-naftalimid suspenderes i 2100 ml
dimetylformamid, og blandingen oppvarmes til 90° for å danne en fullstendig oppløsning. En oppløsning av 36,3 g (0,55 mol) kaliumhydroksyd (85 %-ig) i 100 ml metanol tilsettes, hvilket resulterer i umiddelbar dannelse av et gult bunnfall. Den resulterende blanding omrøres i 1 time ved 90° og avkjøles til
2 5°. 245 g (1,0 mol) 1,6-dibromheksan tilsettes, og blandingen oppvarmes igjen til 90° og omrøres i ytterligere 1 time. Et bunnfall blir tilbake i blandingen, men det er mer kornet enn det opprinnelige materiale. Reaksjonsblandingen avkjøles, og bunnfallet frafiltreres. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum, og residuet fortynnes med 500 ml heksan, hvilket umiddelbart fører til utfelling av rått 2-(6-bromheksyl)-lH-benz [de ] isokinolin-1 , 3 ( 2H) -dion. Bunnfallet frafiltreres,
vaskes med frisk heksan og tørres i 2 timer ved 50° (0,1 mmHg) for å gi 148 g 2-(6-bromheksyl)-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion. En analytisk ren prøve fremstilles ved å oppløse det ovennevnte produkt i varm 95 %-ig etanol og omkrystallisere ved å la opp-løsningen avkjøles til 25°. Det resulterende bunnfall tørres i 2 timer ved 50° (0,1 mmHg) for å gi rent 2-(6-bromheksyl)-1H-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, sm.p. 95-96°. b) 2-[ 6-( 3, 6- Dihydro- 4- fenyl- l( 2H)- pyridinyl) heksyl]- lH- benz[ de]-isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1) 18 g (0,05 mol) 2-(6-bromheksyl)-lH-benz[de]isokinolin-l,3(2H)-dion, fra del (a), 8,8 g (0,055 mol) 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (erholdt fra hydrokloridsaltet) og 6,5 g (0,05 mol) diisopropyl-etylamin tilbakeløpsbehandles i 500 ml toluen i 4 timer. Reaksjonsblandingen vaskes med 10 %-ig kaliumhydroksyd, og toluenoppløsningen filtreres derefter gjennom sintrert glass. Filtratet rystes med overskudd av 10 %-ig HCl, hvorved et bunnfall dannes. Bunnfallet filtreres fra de to flytende faser og omkrystalliseres fra varm 95 %-ig etanol som inneholder tilstrekkelig CHCl^til at alt materialet går i opp-. ::~ing ved oppvarmning. Det resulterende bunnfall tørres i 2 ^iir.er ved 50° (0,1 mmHg) for å gi 9,0 g 2-[ 6-(3,6-dihydro-4-
fenyl-1(2H)-pyridinyl)heksy11-lH-benz[deJ isokinolin-1,3(2H)-dion, hydroklorid (1:1); sm.p. 259-261°.
Den frie base erholdt ved isolering fra detovennevnte salt, har et smeltepunkt på 107-109°.
Eksempel 12
2-[ 6-( 4- Fenyl- 1- piperidinyl) heksyl]- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)-dion, hydroklorid ( 1:1)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 11, bortsett fra at 4-fenylpiperidin anvendes istedenfor 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin i del (b), får man 2-[6-(4-fenyl-l-piperidinyl)-heksyl]-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, hydroklorid (1:1).
Eksempel 13
2-[ 5-( 3, 6- Dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) pentyl]- lH- benz[ de]-isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
a) 2-( 5- Brompentyl)- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)- dion
Ved å følge fremgangsmåten fra del (a) i eksempel 11,
bortsett fra at 1,5-dibrompentan anvendes istedenfor 1,6-dibromheksan, får man 2-(5-brompentyl)-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion; sm.p. 113-115°.
b) 2-[ 5-( 3, 6- Dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) pentyl]- lH- benz[ de]-isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
Ved å følge fremgangsmåten i del (b) av eksempel 11, bortsett fra at 2-(5-brompentyl)-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion anvendes istedenfor 2-(6-bromheksyl)-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, får man 2-[5-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)-pentyl]-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, hydroklorid (1:1). Produktet renses ved omkrystallisering fra n-butanol; sm.p. 207-210°.
Eksempel 14
2-[ 5-( 4- Fenyl- l- piperidinyl) pentyl]- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)-dion, hydroklorid ( 1:1)
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 13, bortsett fra at 4-fenylpiperidin anvendes istedenfor 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin i del (b), får man 2-[5-(4-fenyl)-1-piperidinyl)-pentyl]-lH-benz[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, hydroklorid (1:1).
Eksempel 15
5- klor- 2-[ 2-( 3, 6- dihydro- 4- fenyl- l( 2H)- pyridinyl) etyl]- lH- benz-[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
a) 5- Klor- 2-( 2- hydroksyetyl)- lH- benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, 4- metylbenzensul£onatester
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1 (a) og (b), bortsett fra at 3-klornaftalsyreanhydrid anvendes istedenfor naftalsyreanhydridet, får man 5-klor-2-(2-hydroksyetyl)-lH-benz-[de]isokinolin-1,3(2H)-dion, 4-metylbenzensulfonatester.
b) 5- Klor- 2-[ 2-( 3, 6- dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) etyl]- 1H-benz[ de] isokinolin- 1, 3( 2H)- dion, hydroklorid ( 1:1)
10 g (0,0234 mol) av esteren fra del (a) og 7,5 g (0,047 mol) 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (frigjort fra saltet med vandig NaOH, ekstrahert inn i toluen og tørret over 4A° molekylsikt) tilbakeløpsbehandles i 300 ml toluen i 3 timer. Blandingen avkjøles derefter til 25° i 1 time, og det resulterende bunnfall frafiltreres. Filtratet rystes med overskudd av 10 %-ig HCl (vandig), hvorved man får en gummi som er uoppløselig i begge lag. Efter flere minutter krystalliserer gummien og filtreres fra de to flytende faser. Omkrystallisering av filterkaken ut-føres ved å oppløse saltet i 1000 ml varm kloroform, inndampe til 300 ml, tilsette 300 ml varm absolutt etanol, avkjøle og fra-filtrere det resulterende bunnfall. Tørring ved 90° (0,1 mmHg)
i 3 timer gir 2,8 g 5-klor-2-[2-(3,6-dihydro-4-feny1-1(2H)-pyridinyl) etyl]-lH-benz[deJisokinolin-1,3(2H)-dion, hydroklorid (1:1); sm.p. 273-275° (spaltn.).
Eksempel 16
2-I 2-(4-Hyd roksy- 4- fenyl- l- piperidinyl) etyl]- lH- benz[ de] isokinolin- 1 , 3( 2H)- dion 10g (0,025 mol) av esteren fra eksempel 1 (b), 4,9 g (0,028 mol) (4-hydroksy-4-fenyl)piperidin og 3,26 g (0,025 mol) diisopropyletylamin i 200 ml toluen tilbakeløpsbehandles i '3,5 timer. Toluenet avdampes, og residuet opptas i kloroform, vaskes med 10 %-ig KOH, filtreres og vaskes med vann (alle vandige lag efter-vaskes). Kloroform-lagene kombineres og oppvarmes med aktivt kull, filtreres og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra etanol og toluen for å gi 2,2 g 2-|2-(4-hydroksy-4-fenyl-1-piperidinyl]etyl]-lH-benz[de]isokinolin-1,3-(2H)-dion; sm.p. 177-179°.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen hvor R^" er hydrogen eller halogen; A er en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer, og Z er valgt fra hvor R 3 er valgt fra fenyl, feny'1-lavere-alkyl og substituert fenyl, idet fenylsubstituentene er halogen, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat a) et substituert naftalsyreanhydrid med formelen omsettes med et alkanolamin med formelenhvor A er en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 6 karbonatomer, for å danne en alkohol med formelen og denne forbindelse omdannes til en forbindelse med formelenhvor Y er en utgående gruppe, og denne forbindelse omsettes med en forbindelse med formel HZ hvor Z er som ovenfor angitt, eller b) et substituert naftalimid med formelenhvor R"*" er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med torrelen hvor Y<1>og Y er like eller forskjellige og er utgående grupper valgt fra tosylat, metansulfonat og halogen, og A er. en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 6 karbonatomer, for å danne en forbindelse med formel V som derefter omsettes med en forbindelse med formel HZ hvor Z er som ovenfor angitt, eller en forbindelse med formel VII omsettes med en forbindelse med formelen Y-A-Z hvor Y og Z er som ovenfor angitt, eller en forbindelse med formel VII omsettes med en forbindelse med formel HZ hvor Z er som ovenfor angitt, og en kilde for formaldehyd, for å danne en forbindelse med formel I hvor A er -C^-.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/501,411 US3935227A (en) | 1974-08-28 | 1974-08-28 | 2-[(Substituted-piperidinyl or tetrahydropyridinyl)alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO752950L NO752950L (no) | 1976-03-02 |
| NO142838B true NO142838B (no) | 1980-07-21 |
| NO142838C NO142838C (no) | 1980-10-29 |
Family
ID=23993457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO752950A NO142838C (no) | 1974-08-28 | 1975-08-27 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3935227A (no) |
| JP (1) | JPS5148672A (no) |
| BE (1) | BE832860A (no) |
| CA (1) | CA1068705A (no) |
| CH (1) | CH613701A5 (no) |
| DE (1) | DE2537773A1 (no) |
| DK (1) | DK140098B (no) |
| FR (1) | FR2282888A1 (no) |
| GB (1) | GB1507717A (no) |
| HU (1) | HU173113B (no) |
| IE (1) | IE41648B1 (no) |
| NL (1) | NL7509913A (no) |
| NO (1) | NO142838C (no) |
| SE (1) | SE7509534L (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4075211A (en) * | 1973-06-20 | 1978-02-21 | Basf Aktiengesellschaft | Naphthalimide compounds and optical brighteners |
| US3996362A (en) * | 1975-05-28 | 1976-12-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-[[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-(piperidinyl or 1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl)]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones |
| US4006238A (en) * | 1975-08-28 | 1977-02-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Use of 2-(hydroxyalkyl)-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones as anti-allergy agents |
| US4007191A (en) * | 1975-10-14 | 1977-02-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-(Piperidinyl or tetrahydropyridinyl)-alkyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz(DE)isoquinolin-1-ones |
| US4062953A (en) * | 1976-06-24 | 1977-12-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Various 2-substituted-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones |
| US4070465A (en) * | 1976-06-24 | 1978-01-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Various 2-(substituted piperazinyl)-1H-benz [de]isoquinoline-1,3 (2H) -diones |
| US4051246A (en) * | 1976-09-29 | 1977-09-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-substituted-1h-benz(de)-isoquinoline-1,3-(2h)-diones |
| US4115555A (en) * | 1976-09-29 | 1978-09-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Substituted-1H-benz[de]-isoquinoline-1,3(2H)-diones |
| US4180579A (en) * | 1976-09-29 | 1979-12-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Substituted-1H-benz[de]-isoquinoline-1,3(2H)-diones |
| US4146720A (en) * | 1976-10-27 | 1979-03-27 | Laboratorios Made, S.A. | N-aminoethyl-substituted-3-nitronaphthalimides |
| US4782064A (en) * | 1986-07-21 | 1988-11-01 | American Cyanamid Co. | 2-heteroaryl-alkyl-1H-benz[de]-isoquinoline-1,3(2H)-diones |
| US5202318A (en) * | 1990-05-14 | 1993-04-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tricyclic compounds acting at serotonin receptor subtypes |
| US5858930A (en) * | 1997-05-30 | 1999-01-12 | United Color Manufacturing, Inc. | Liquid Benz-iso-Quinoline derivatives |
| US6150306A (en) * | 1999-03-04 | 2000-11-21 | Morton Internatioanl Inc. | Fluorescent tracer dyes |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3330834A (en) * | 1967-07-11 | Naphthalimide whitening agents anb method of making same | ||
| CH439286A (de) * | 1962-04-10 | 1967-07-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Piperidin-Verbindungen |
| US3697525A (en) * | 1968-06-08 | 1972-10-10 | Mitsubishi Chem Ind | Fluorescent naphthalimide derivatives |
-
1974
- 1974-08-28 US US05/501,411 patent/US3935227A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-08-05 CA CA232,810A patent/CA1068705A/en not_active Expired
- 1975-08-07 GB GB33030/75A patent/GB1507717A/en not_active Expired
- 1975-08-07 IE IE1750/75A patent/IE41648B1/en unknown
- 1975-08-15 CH CH1069275A patent/CH613701A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-21 NL NL7509913A patent/NL7509913A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-08-25 HU HU75SU899A patent/HU173113B/hu unknown
- 1975-08-25 DE DE19752537773 patent/DE2537773A1/de not_active Withdrawn
- 1975-08-27 FR FR7526426A patent/FR2282888A1/fr active Granted
- 1975-08-27 SE SE7509534A patent/SE7509534L/xx unknown
- 1975-08-27 DK DK385175AA patent/DK140098B/da unknown
- 1975-08-27 NO NO752950A patent/NO142838C/no unknown
- 1975-08-28 BE BE159561A patent/BE832860A/xx unknown
- 1975-08-28 JP JP50104855A patent/JPS5148672A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE41648L (en) | 1976-02-28 |
| SE7509534L (sv) | 1976-03-01 |
| DE2537773A1 (de) | 1976-03-11 |
| NL7509913A (nl) | 1976-03-02 |
| DK140098C (no) | 1979-11-12 |
| CH613701A5 (no) | 1979-10-15 |
| CA1068705A (en) | 1979-12-25 |
| DK385175A (no) | 1976-02-29 |
| AU8367975A (en) | 1977-02-10 |
| JPS5148672A (no) | 1976-04-26 |
| IE41648B1 (en) | 1980-02-27 |
| US3935227A (en) | 1976-01-27 |
| GB1507717A (en) | 1978-04-19 |
| HU173113B (hu) | 1979-02-28 |
| BE832860A (fr) | 1976-03-01 |
| FR2282888B1 (no) | 1980-05-16 |
| DK140098B (da) | 1979-06-18 |
| FR2282888A1 (fr) | 1976-03-26 |
| NO752950L (no) | 1976-03-02 |
| NO142838C (no) | 1980-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI96768C (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentso/5,6/sykloheptapyridiiniä | |
| US6642228B1 (en) | α1b-adrenergic receptor antagonists | |
| US4556653A (en) | Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof | |
| US5322844A (en) | Alkoxy-4 (1H)-pyridone derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK374892A3 (en) | Bis-benzo or benzopyrido cyclo hepta piperidene, piperidylidene and piperazine compounds and compositions | |
| NO142838B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater. | |
| PL180209B1 (pl) | sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutycznado leczenia zapalen neurogennych PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| US5602138A (en) | NKA affecting piperidyl heterobicyclic compounds | |
| US4806547A (en) | Isoquinoline derivatives, analgesic compounds thereof and method of treating pain | |
| US4434171A (en) | Dibenzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and pharmaceutical methods using them | |
| US3996363A (en) | 2-[(4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-yl)alkyl]-1H-benz[de]isoquinolin-1,3(2H)-diones | |
| US3947452A (en) | 2-[(Dihydroisoquinolinyl or dihydroisoindol-2-yl)alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones | |
| JP2002530379A (ja) | 置換ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン類 | |
| US5441956A (en) | Hydroisoquinoline derivatives | |
| US4007191A (en) | 2-(Piperidinyl or tetrahydropyridinyl)-alkyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz(DE)isoquinolin-1-ones | |
| NO143744B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive benz(de)isokinolin-derivater | |
| US3940397A (en) | 2-[(Substituted-piperazinyl)alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones | |
| AU611728B2 (en) | 4-phenyl-4-(n-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds | |
| US3996362A (en) | 2-[[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-(piperidinyl or 1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl)]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones | |
| JP2770497B2 (ja) | トランス―４―アミノ（アルキル）―１―ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物およびその医薬用途 | |
| GB2311010A (en) | Tetrahydropyridine derivatives as dopamine receptor subtype ligands | |
| US4291042A (en) | Antidepressant piperidine derivatives | |
| US5028607A (en) | Bis(aryl)alkene compounds | |
| HU194228B (en) | Process for production of new, in 11-position substituated 5,11-dihydro-6h-pirido /2,3-b//1,4/-benzodiozepin-6-on and medical compounds containing thereof | |
| US4062953A (en) | Various 2-substituted-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones |