FI94343C - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia syklisiä amiinijohdannaisia - Google Patents

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia syklisiä amiinijohdannaisia Download PDF

Info

Publication number
FI94343C
FI94343C FI882418A FI882418A FI94343C FI 94343 C FI94343 C FI 94343C FI 882418 A FI882418 A FI 882418A FI 882418 A FI882418 A FI 882418A FI 94343 C FI94343 C FI 94343C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
oxo
tetrahydro
dimethoxy
piperidyl
Prior art date
Application number
FI882418A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI882418A7 (fi
FI94343B (fi
FI882418A0 (fi
Inventor
Andreas Bomhard
Joachim Heider
Manfred Psiorz
Norbert Hauel
Berthold Narr
Klaus Noll
Juergen Daemmgen
Walter Kobinger
Christian Lillie
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI882418A0 publication Critical patent/FI882418A0/fi
Publication of FI882418A7 publication Critical patent/FI882418A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI94343B publication Critical patent/FI94343B/fi
Publication of FI94343C publication Critical patent/FI94343C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Gears, Cams (AREA)
  • Valve-Gear Or Valve Arrangements (AREA)

Description

c : /* 7 y ; U *-*/ 0
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia syklisiä amiini johdannaisia - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva cykliska aminderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia syklisiä amiini johdannaisia, joilla on yleiskaava (I) R1 |^γΑ\ /°¾¾.
R2 ~ | N - E - CH N - 0 - R ,(I) tL n jossa A on -CH2-, -CH2-CH2- tai -CH=CH-ryhmä, B on -CH2-, -CH2-CH2-, tai -CO- tai -CH2CO-ryhmä, jolloin kirjaimella x merkitty hiiliatomi on liittynyt fenyyliytimeen, E on 1 - 3 hiiliatomisella alkyyliryhmällä mahdollisesti • substituoitu suoraketjuinen alkyleeniryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia.
G on suoraketjuinen alkyleeniryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, jolloin aromaattiseen tai heteroaromaattiseen ryhmään R sitoutunut metyleeniryhmä voi olla korvattu happiatomilla, • ja R2 tarkoittavat kukin alkyyli- tai alkoksiryhmää, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai 2 q ' 7 λ 7
S '-X-! U
R]_ ja 1*2 ovat yhdessä 1 tai 2 hiiliatominen ai ky 1 eenidioksi-ryhmä, m on luku 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 ja o on luku 0, 1, 2 tai 3, jolloin kuitenkin summan n + m on oltava luku 3, 4, 5 tai 6, ja R on mahdollisesti metyy1isubstituoitu furyyli-, tienyyli-, pyridyyli-, bentso[b]furyyli- tai bentso[b]tienyyliryhmä, bentso[b]tienyyliryhmä, joka on substituoitu haiogeeniato-milla, metoksi- tai metaanisulfonyylioksiryhmällä, naftyyli-ryhmä, joka voi olla mono- tai disubstituoitu metyyli- tai metoksiryhmällä, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tai myös, kun B on -CH2- tai -CO-ryhmä, fenyyliryhmä, joka on mono- tai disubstituoitu metyyli- tai metoksiryhmillä, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, niiden N-oksideja ja niiden happoadditio-suoloja.
Brittiläisessä patenttijulkaisussa 1 548 844 on kuvattu muunmuassa yhdiste, jonka kaava on
. 'TO rC
: CH3° O 7h2CH2CH2- N - CH2CH2-<y J- OCH, ja sen fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja. Näillä . yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, nimittäin lievän verenpainetta alentavan vaikutuksen lisäksi erityisesti selektiivinen sydämen 1yöntitaajuutta alentava vaikutus.
g /. z at s “T O *1- J 3
Yllättäen on nyt havaittu, että edellä kuvatuilla yleiskaavan I mukaisilla uusilla syklisillä amiinijohdoksilla, niiden N-oksideilla ja niiden happoadditiosuoloilla, erityisesti niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloilla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, on vieläkin arvokkaampia farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti verenpainetta alentava ja kauan kestävä sydämen lyöntitaa-juutta alentava vaikutus ja sydämen C^-tarvetta alentava vaikutus.
Hyvänä pidettyjä ovat erityisesti yleiskaavan (Ia) mukaiset yhdisteet R1Y^VA\ /(CH2\ .LIr'"\ /--* ·«> r2 B (ch2)' joissa Ηχ, 1*2' R' A' B' E' G' m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, niiden N-oksidit ja niiden happoadditiosuolat, erityisesti farmaseuttista käyttöä varten niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat.
Aivan erityisen hyvänä pidettyjä edellä olevan yleiskaavan Ia mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa A on -CH2-CH2-ryhmä, B on -CH2-, -CH2~CH2-, -CO- tai O^CO-ryhmä, jolloin kirjaimella x merkitty hiiliatomi on liittynyt fenyyliytimeen, E on metyleeni- tai etyleeniryhmä, Γ, ’ fi -r y -t >j *r 0 4 G on suoraketjuinen( 2-4 hiiliatominen alkyleeniryhmä, jolloin 3 tai 4 hiiliatomisen suoraketjuisen ai ky1eeniryhmän aromaattiseen tai heteroaromaattiseen ryhmään R sitoutunut metyleeniryhmä voi olla korvattu hapella,
Rl on metoksiryhmä, R2 on metoksiryhmä tai R^ ja R2 ovat yhdessä metyleenidiok-siryhmä, m on luku 2, 3 tai 4, n on luku 1 ja R on naftyyli-2-, 6-metoksi-naftyyli-2-, 5-metyyli-6-metok-sinaftyyli-2-, tienyyli-2-, bentso[b]furyyli-2- tai bentso-[b]tienyyli-3-ryhmä tai myös, kun B on -CH2- tai -CO-ryhmä, 4-metoksifenyyli- tai 3,4-dimetoksi-fenyyliryhmä, ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat.
Erityisen hyvänä pidettyinä yhdisteinä mainittakoon: 3-[(N-2-(naftyyli-2)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini, 3-[2-(N-(2-(6-metoksi-naftyyli-2-)-etyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepiini, 2- [(N-(3-(4-metoksi-fenoksi)-propyyli)-piperidyyli-3-)- metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolii-ni , 3- [(N-(4-tienyyli-2-)-butyyli)-piperidyyli-3-)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini.
Keksinnön mukaisesti saadaan uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet seuraavilla menetelmillä: 5 9434 3 a) yleiskaavan II mukainen yhdiste *1 R-—j- Il H - E - CH N-H ,(xi) ä^A,/ \ / ' 2 n jossa
Ri, Ra, A. B, E, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa Z, - G - R (III) jossa R ja G tarkoittavat samaa kuin edellä ja
Zi on nukleofiilinen poistuva ryhmä kuten halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä, esim. kloori-, bromi- tai jodiatomi, metaanisulfonyylioksi-, p-tolueenisulfonyylioksi- tai etoksi-sulfonyylioksiryhmä, tai hydroksiryhmä tai Zi yhdessä viereisen metyleeniryhmän vetyatomin kanssa tarkoittaa happiatomia.
Jos Zi tarkoittaa nukleofiilista poistuvaa ryhmää, niin reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa tai liuotin-seoksessa kuten asetonissa, dietyylieetterissä, metyyliform-amidissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfokisidissa, bentseenissä, klooribentseenissä, tetrahydrofuraanissa, bentseeni/tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai yleiskaavojen II ja/tai III mukaisten käytettyjen yhdisteiden ylimäärässä ja mahdollisesti kun mukana on happoa sitovaa ainetta, esimerkiksi * alkoholaattia kuten kalium-tert.butylaattia, alkalihydroksidia kuten natrium- tai kaliumhydroksidia, alkalikarbonaattia kuten kaliumkarbonaattia, alkaliamidia kuten natriumamidia, alkali-hydridiä kuten natriumhydridiä, tertiääristä orgaanista emästä kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä, jolloin jälkimmäiset • Q · ' Z Λ Ί.
“i JlJ
b voivat samanaikaisesti toimia myös liuottimina, tai reaktiota jouduttavaa ainetta kuten kaliumjodidia, kulloinkin nukleofii-lisen vaihdettavat ryhmän reaktiivisuudesta riippuen tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 50 ja 120eC, esim. käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta. Erityisen edullisesti reaktio suoritetaan kuitenkin tertiäärisen orgaanisen emäksen tai yleiskaavan II mukaisen käytetyn amiinin ylimäärän läsnäollessa.
Jos Zi tarkoittaa hydroksiryhmää, niin reaktio suoritetaan parhaiten sopivassa liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, etikkahappoetyyliesterissä tai jääetikassa käyttämällä vetyä hydrauskatalyytin kuten platinan, palladium/hiilen tai Raney-nikkelin läsnäollessa 2 -10 baarin, parhaiten 5 baarin vetypaineessa ja lämpötiloissa välillä 20 ja 120°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 50 ja 100eC.
Jos Zi tarkoittaa yhdessä viereisen metyleeniryhmän vetyatomin kanssa happiatomia, niin reaktio suoritetaan parhaiten sopivassa liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, etikkahappoetyyliesterissä tai jääetikassa käyttämällä vetyä hydrauskatalyytin kuten platinan, • * > '· palladium/hiilen tai Raney-nikkelin läsnäollessa 2-10 baarin, parhaiten 5 baarin vetypaineessa ja lämpötiloissa välillä 20 ja 120eC, parhaiten lämpötiloissa välillä 50 ja 100eC, tai sopivan kompleksisen metallihydridin kuten natriumsyaaniboorihydrdidin läsnäollessa sopivassa liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai asetonitriilissä lämpötiloissa välillä 0 ja 50eC, parhaiten kuitenkin huoneenlämpötilassa.
b) Yleiskaavan IV mukainen yhdiste O A 7 l\ 7 > 1v)1 J 7 R2 __H - h .CIV) jossa
Ri, Ra, A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen yhdisteen kanssa /(0¾).
Z -E-CH N-G-R ,(V) 2 \ / X(0H 2>/ jossa R, E, G, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Zs on nukleofiilinen poistuva ryhmä kuten halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä, esim. kloori-, bromi- tai jodiatomi, raetaanisulfonyylioksi-, p-tolueenisulfonyylioksi- tai etoksi-sulfonyylioksiryhmä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa tai liuotinseoksessa kuten metyyliformamidissa, dimetyyliform- * i ; amidissa, dimetyylisulfoksidissa, bentseenissä, klooribentsee- nissä, tetrahydrofuraanissa, bentseeni/tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa happoa sitovan aineen, esim. alkoholaatin kuten kalium-tert.butylaatin, alkalihydroksidin kuten natrium- tai kaliumhydroksidin, alkalikarbonaatin kuten kaliumkarbonaatin, alkaliamidin kuten natriuroamidin tai alkalihydridin kuten natriumhydridin läsnäollessa, tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja lS0eC, parhaiten lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C.
c) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa B on -CH*- tai « 8 ~· r ~ r
y H O H D
-CH=-CHa-ryhmä, valmistamiseksi:
Pelkistetään yleiskaavan VI mukainen yhdiste
VvA /(CHA\ R2--I . N - E - CH N - G - R , (VI) X<CH2)n7 jossa R, Ri, Rs, A, E, G, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja
Bl on -CO- tai -CH2CO-ryhmä x jolloin kirjaimella x merkitty hiiliatomi on liittynyt fenyyli-ytimeen.
Pelkistäminen suoritetaan parhaiten metallihydridillä kuten litiumalumiinihydridillä tai diboraanilla tai boraanin ja tioeetterin kompleksilla, esim, booraani-dimetyylisulfidi-kompleksilla, sopivassa liuottimessa kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa lämpötiloissa välillä 0 ja 80°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 10 ja 45**0.
d) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa A on -CHa-ryhmä : ja B on -CO- tai -CHaCO-ryhmä. valmistamiseksi:
Pelkistetään yleiskaavan VII mukainen yhdiste 1 /CHz\ ,2_pY >--» )-·-* '<ral jossa R, R*. Ra, E, G, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja m g Λ 7/17 y *1 Jt ο
Q
B= on -CO- tai -CH=CC>-rvhma.
x jolloin kirjaimella x merkitty hiiliatomi on liittynyt fenyyli-ytimeen, kehittyvän vedyn avulla.
Pelkistäminen suoritetaan sopivassa liuottimessa kuten jää-etikassa, jääetikka/vedessä tai jääetikka/etanolissa kehittyvällä vedyllä esimerkiksi sinkki/jääetikan, tina/suolahapon tai tina-dikloridi/suolahapon läsnäollessa lämpötiloissa välillä 20 ja 150°C, parhaiten kuitenkin reaktioseoksen kiehumislämpö-tilassa, esim. lämpötiloissa välillä 80 ja 100**C.
e) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa G tarkoittaa samaa kuin G edellä lukuunottamatta rikkiatomin, sulfinyyli-tai sulfonyyliryhmän sisältämiä ryhmiä ja A on -CHz-CH*-ryhmä ja B on metyleeni- tai karbonyyliryhmä. valmistamiseksi:
Hydrataan yleiskaavan VIII mukainen yhdiste "V'T-x p__I N-E-CH N - G1 - R ,(VIII) 2 Jk / \ / jossa R, Ri, Rz. B, E, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä,
Gi tarkoittaa samaa kuin G edellä lukuunottamatta rikkiatomin, sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmän sisältäviä ryhmiä ja B» on -CH*- tai -CO-rvhmä.
Hydraus suoritetaan liuottimessa tai liuotinseoksessa kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappoetyyliesterissä tai jää-etikassa katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, esim. vedyllä platinan tai palladium/hiilen läsnäollessa, 1-7 baarin, • 10 9 ‘134 3 parhaiten kuitenkin 3-5 baarin vetypaineessa ja lämpötiloissa välillä 0 ja 75ÖC, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja S0eC.
Edellä kuvatussa reaktiossa voidaan mahdollisesti läsnäolevat reaktiiviset ryhmät kuten hydroksi-, amino-, alkyyliamino- tai iminoryhmät suojata reaktion aikana tavanomaisilla suojaryh-millä, jotka jälleen lohkaistaan pois reaktion jälkeen. Hydroksiryhmän suojaryhmänä tulevat kysymykseen esimerkiksi trimetyylisilyyli-, asetyyli-, bentsoyyli-, bentsyyli- tai tetrahydropyranyyliryhmät ja amino-, alkyyliamino- tai imino-rvhmien suojaryhmänä asetyyli-, bentsoyyli-, etoksikarbonyyli-tai bentsyyliryhmät.
Mahdollisesti jälkikäteen tapahtuva käytetyn suojaryhmän lohkaiseminen tapahtuu parhaiten hydrolyyttisesti vesipitoisessa liuottimessa, esim. vedessä, isopropanoli/vedessä, tetrahydro-furaani/vedessä tai dioksaani/vedessä, hapon kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa tai alkaliemäksen kuten natrium-•hydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 100eC, parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpö-tilassa. Bentsyyliryhmä kuitenkin lohkaistaan parhaiten hydro-genolyyttisesti, esim. vedyllä katalyytin kuten palladium/-hiilen läsnäollessa liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, . . etikkahappoetyyliesterissä tai jääetikassa, mahdollisesti kun on lisätty happoa kuten suolahappoa, lämpötiloissa välillä 0 ja SO^C, parhaiten kuitenkin huoneenlämpötilassa, ja 1 - 7 baarin, parhaiten kuitenkin 3-5 baarin vetypaineessa.
Jos keksinnön mukaisesti saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R sisältää nitroryhmän, niin tämä voidaan muuntaa pelkistämällä vastaavaksi yleiskaavan 1 mukaiseksi aminoyhdis-teeksi, tai jos saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R sisältää 11 94543 aminoryhmän, niin tämä voidaan muuntaa asyloimalla yleiskaavan I mukaiseksi vastaavaksi alkanoyyliaminoyhdisteek- si .
Jälkikäteen tapahtuva nitroyhdisteen pelkistäminen suoritetaan parhaiten liuottimessa kuten vedessä, vesi/etano-lissa, metanolissa, jääetikassa, etikkahappoetyyliesteris-sä tai dimetyyliamidissa, tarkoituksenmukaisesti vedyllä hydrauskatalyytin kuten Raney-nikkelin, platinan tai palladium/hiilen läsnäollessa, metalleilla kuten raudalla, tinalla tai sinkillä hapon läsnäollessa, suoloilla kuten rauta(2)sul£aatilla, tina(2)kloridi1 la tai natriumditio-niitilla tai hydratsiinilla Raney-nikkelin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa.
Jälkikäteen tapahtuva asylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa, eetterissä, tetrahydrofu-raanissa, dioksaanissa, bentseenissä, tolueenissa, aseto-nitriilissä tai dimetyyliformamidissa, parhaiten hapon reaktiivisella johdoksella, esim. asetyylikloridilla, asetanhydridillä tai propionihappoanhydridilla ja mahdollisesti epäorgaanisen emäksen kuten natriumkarbonaatin tai tertiäärisen orgaanisen emäksen kuten tietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, jotka samanaikaisesti voivat toimia liuottimina, lämpötiloissa välillä -25 ja + 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä -10 ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila.
Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan edelleen muuntaa happoadditiosuoloikseen, erityisesti farmaseuttista käyttöä varten fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina tulevat tällöin kysymykseen esim. suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, 12 9-1543 maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, meripihkahappo, maleiinihappo tai fumaarihappo.
Lähtöaineena käytetyn yleiskaavojen II - VIII mukaiset yhdisteet ovat osittain tunnettuja kirjallisuudesta tai ne saadaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Siten saadaan esim. yleiskaavan II mukainen lähtöyhdiste alkyloimalla vastaava yleiskaavan IV mukainen iminoyhdiste N-atomissa tavanomaisella suojaryhmäl1ä suojatulla syklisellä amiinilla, joka on hiilirungossa substituoitu alkyy-liryhmällä, joka toisaalta on pääteasemassa substituoitu nukleofiilisella poistuvalla ryhmällä, ja sen jälkeen lohkaisemalla pois käytetty suojaryhmä. Tähän tarvittava syklinen amiini saadaan muuntamalla vastaava hydroksial-kyyliryhmällä substituoitu syklinen amiini sen sopivaksi halogeeni- tai sulfonihappoesteriksi ja tähän tarvittava yleiskaavan IV mukainen iminoyhdiste saadaan syklisoimalla vastaava yhdiste esim. sykiisoimalla yleiskaavan IX mukainen yhdiste R1 f^ll \ / R2--li N - CH2CH *(Ιχ) X°CH3 tai myös yleiskaavan X mukainen yhdiste R1 13
Q Λ 7 /; 7 y -f ·„; ‘τ J
d ' Π NH - COCH.Cl 2__/ ·<» CH2CH2 mahdollisesti sen jälkeen katalyyttisesti hydraamalla ja/tai pelkistämällä karbonyvli esim. natriumboorihydridi/jääetikalla (kts. EP-Al 0.007.070. EP-A1 0.065.229 ja EP-A1 0.109.639).
Lähtöaineena käytetty yleiskaavan V mukainen yhdiste saadaan N-alkyloimalla hiilirungossa hydroksialkyyliryhmällä substituoitu vastaava syklinen amiini vastaavalla yhdisteellä tai vastaavalla 1- Caj -dihalogeenialkaanilla ja sen jälkeen saattamalla reagoimaan vastaavan HO-, SH- tai HN-yhdisteen kanssa ja tarvittaessa sen jälkeen hapettamalla, jolloin sen jälkeen näin saatu hydroksialkyyliyhdiste muunnetaan reaktiokykyiseksi halogeeni- tai sulfonihappoesterikseen.
9a Lähtöaineena käytetty yleiskaavojen VI, VII ja VIII mukainen yhdiste saadaan parhaiten saattamalla vastaava halogeeniyhdiste reagoimaan vastaavan amiinin kanssa ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaisemalla pois suojaryhmät, joita on käytetty amino-.
ryhmien suojaamiseen.
Edellä jo mainittiin, että uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla happoadditio-suoloilla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti verenpainetta alentava vaikutus samalla kun sivuvaikutukset keskushermostoon ovat vähäiset ja erityisen pitkään kestävä sydämen lyöntitaajuutta alentava vaikutus sekä sydämen 0*-tarvetta alentava vaikutus.
• 14
Q ! T A ~Z
y ο ί· 0 Jäljempänä esitetyllä tavalla tutkittiin biologiset ominaisuudet esim. seuraavista yhdisteistä: A = 3-l(N-(2-(naftyyli)-2)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3.A.S-tetrahydro-2H-3-bentatsepiini-hydro-kloridi, B = 3-[(N-(2-(S-metvyli-6-naftyyli-2)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l.3,A.5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepiini-hydrokloridi, C = 3-[2-(N-(2-(6-metoksi-naftyyli-2)-etyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,A,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepiini-hydrokloridi.
D = 2-[(N-(2-(6-metoksi-naftyyli-2)-etyyli)-heksahydro-atse-pinyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,A-tetra-hydro-isokinoliini-hydrokloridi, E = 2-[(N-(2-(naftyyli-2)-etyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-raetyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l.2,3,A-tetrahydro-iso-kinoliini-hydrobromidi, F = 2-[(N-(2-(3,A-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidyyli-3)-* metyyli 3-6,7-dimetyyli -1,2,3,A-tetrahydro-isokinoliini-dihydro- kloridi, G = 2-[(N-(2-(3.A-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso-i,2,3,A-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi, H = 2-[(N-(3-(A-metoksi-fenoksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyvli-l-okso-l,2.3,A-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi, « 15 3 4 o 4 3 I = 3-[(N-(A-(tienyvli-2)-butyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3.4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-hydro-kloridi, K = 3-[(N-(2-(bentso[b]furyyli-2)-etyyli )-piperidyyli-3) -metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3, A ,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepin-hydrokloridi ja L = 3-[(N-(2-(bentsotb]tienyyli-3)-etyyli)-piperidyyli-3) -metyyli 1-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3, a ,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepin-hydrokloridi.
Vaikutus sydämen lyöntitaajuuteen rotilla:
Tutkittavien aineiden vaikutus sydämen lyöntitaajuuteen tutkittiin annosta kohti kahdella rotalla, joiden keskimääräinen paino oli 250 - 300 g. Tätä varten rotat narkotisoitiin pento-barbitaalilla (50 mg/kg i.p. ja 20 mg/kg s.c.). Tutkittavat aineet injisoitiin vesiliuoksessa Vena jugularis -laskimoon t-O.l ml/100 g) .
Verenpaine mitattiin A. carotis -valtimoon liitetyn kanyylin avulla ja sydämen lyöntitaajuus rekisteröitiin neulaelektro-deilla saadusta EKG-käyrästä (11. tai III. derivaatta). Eläin-• ten sydämen lyöntitaajuus oli kontrollijakson aikana välillä 350 ja A00 lyöntiä minuutissa (S/min).
Saadut arvot on annettu seuraavassa taulukossa: 16 -Ο Λ —* fi -)
Vf /1 - Λ A.
t 0
Aine Annos Sydämen lvöntitaajuuden Verenpaineen lasku (mg/kg) lasku, S/min. mmHg S min. 20 min. 5 min. 20 min.
jälkeen jälkeen A 5,0 - 216 - 259 - 46 - 32 B 5,0 - 168 - 218 - 22 - 15 C 5.0 - 236 - 194 - 40 - 31 D 5,0 - 173 - 123 - 21 - 16 E 5,0 - 169 - 150 - 30 - 16 F 5,0 - 150 - 120 - 49 - 27 G 5.0 - 207 - 101 - 57 - 8 H 5,0 - 190 - 180 - 57 - 33 I 5,0 - 320 - 253 - 65 - 32 K 2,5 - 138 - 156 - 36 L 2.5 - 110 - 163 - 40 - 24
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ei ole terapeuttisina annoksia minkäänlaisia toksisia sivuvaikutuksia.
Esimerkiksi aplikoitaessa intravenöösisti yhdisteitä A ja L Hiirille myös erittäin korkeina annoksina 20 mg/kg ei esimerkiksi voitu havaita mitään toksisia sivuvaikutuksia vähäistä sedaatiota lukuunottamatta.
. Farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella sopivat keksinnön - : mukaisesti valmistetut yhdisteet alkuperältään erilaisten sinustakykardioiden hoitamiseen ja iskeemisten sydänsairauksien prorylaksiaan ja terapiaan.
Vastaavan vaikutuksen saavuttamiseen tarvittava annostus on tarkoituksenmukaisesti 1-2 kertaa päivässä 0,01 - 0,2 mg/painokg, parhaiten 0,03 - 0,15 mg/painokg. Tätä varten voidaan keksinnönmukaisesti valmistetut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, työstää yhdessä yhden 17
QA A A 7 7 ^ O *1- J
tai useamman inertin tavanomaisen kantaja-aineen ja/tai laimen-nusaineen kanssa, esim. maissitärkkelyksen, maitosokerin, ruokosokerin, mikrokiteisen selluloosan, magnesiumstearaatin, polyvinyylipyrrolidonin. sitruunahapon, viinihapon, veden, vesi/etanolin, vesi/glvserinin, vesi/sorbiitin, vesi/poly-etyleeniglykolin, propyleeniglykolin, karboksdimetyylisellu-loosan tai rasvapitoisten aineiden kuten kovarasvan tai näiden sopivien seosten kanssa työstää tavanomaisiksi kaleenisiksi valmisteiksi kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, jauheeksi, suspensioksi, tipoiksi, ampulleiksi, mehuiksi tai puikoiksi.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on selventää keksintöä lähemmin:
Esimerkki A
2-[(piperidyyli-3 >-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l.2,3,4- tetrahydro-isokinoliini ·» a) N-bentsyyli-3-(hydroksimetyyli)-piperidiini
Seos, joka sisältää 40,3 g (0,35 moolia) 3-(hydroksimetyyli)-, . piperidiiniä, 97,4 ml (0,70 moolia) trietyyliamiinia ja 40,3 ml : (0.3S moolia) bentsyylikloridia, kuumennetaan 30 minuutin kuluessa 95eC:een ja annetaan olla tässä lämpötilassa 2 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos liuotetaan 2-molaarisen natriumhydrok-sidin ja etikkahappoesterin seokseen. Orgaaninen faasi pestään vedellä, erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä.
Saanto: S7. 2 g (79,6 % teoreettisesta)
Rf-arvo: 0.45 (alumiinioksidi, neutraali, ajoaine: 3 7% etanoli metyleenikloridissa.
18 q A Ί A z y i j^t 3 b) N-bentsyyli-3-(bentseenisulfonyvlioksimetyyli) -piperidiini
Seosta, joka sisältää 6.8 g (0,033 moolia) N-bentsyyli-3-(hydroksimetyyli)-piperidiiniä. 6.7 ml (0.0S2 moolia) bentsee-nisulfonihappokloridia. SO ml 20-prosenttista vesipitoista natriumhydroksidia, 100 ml tolueenia ja yhden spaattelinkärjel-lisen tetrabutyyli-ammoniumbromidia, sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen laimennetaan 250 ml :11a etikkahappoesteriä ja orgaaninen faasi pestään vedellä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös puhdistetaan 200 g:11a piigeeliä (0,063 - 0,2 mm) käyttämällä metyleenikloridia ja sen jälkeen kasvavat määrät etanolia (5 7.:iin asti).
Saanto: 9,4 g (92 % teoreettisesta)
Rf-arvo: 0,5 (piigeeli. ajoaine: 5 7. etanoli metyleeniklori-dissa.
c) 2-[(N-bentsyyli-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l- okso-1,2,3,4,-tetrahydro-isokinoliini ♦ «· 5,2 g (0,025 moolia) 6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinia liuotetaan 70 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja lisätään sekoittaen 3,1 g (0,025 moolia) kalium-tert.butylaat-tia. Puolen tunnin kuluttua lisätään saatuun kaliumsuolan : suspensioon 9,3 g (0,0275 moolia) N-bentsyyli-3-(bentseeni- sulfonyylioksimetyyli)-piperidiiniä 20 ml:ssa dimetyylisulfoksidia ja sekoitetaan 2 tuntia 40eC:ssa. Kaadetaan jääveteen ja uutetaan kolme kertaa 120 ml :11a etikkahappoesteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Saatu jäännös puhdistetaan 200 g:11a piigeeliä (0,063 - 0,2 mm) käyttämällä metyleenikloridia ja sen jälkeen kasvavat määrät etanolia (2 7.:iin asti).
Saanto: 7,7 g (78,5 7. teoreettisesta)
Rf-arvo: 0.5 (piigeeli, ajoaine: 5 % etanoli metyleeniklori-dissa ja 1 pisara ammoniakkia).
19 94 343 d) 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini 9,4 g (0,0238 moolia) 2-[(N-bentsyyli-piperidyyli-3)-metyyli]- 6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3.4-tetrahydro-isokinoliinia hydrataan 200 ml:ssa metanolia 3 tunnin aikana huoneen lämpötilassa ja 5 baarin vetypaineessa, kun mukana on 2 g 20-prosenttista palla-diurahydroksidi/hiiltä. Tämän jälkeen katalyytti erotetaan imulla ja suodos haihdutetaan tyhjössä kuiviin.
Saanto: 7,2 g (99 7. teoreettisesta)
Rf-arvo: 0,15 (piigeeli, ajoaine: 10 7. etanoli metyleeniklori-dissa, jossa 1 pisara ammoniakkia).
Esimerkki B
3-kloorimetyyli-N-[3-(naftyyli-2-oksi)-propyyli]-piperidiini a) 3-(hydroksimetyyli)-N-[3-(naftyyli-2-oksi)-propyyli]-piperi-diini
Seosta, jossa on 11,5 g (0.2 moolia) 3-hydroksi-metyyli-piperi-diiniä ja 11 g 2-(3-klooripropoksi)-naftaliinia kuumennetaan l tunti 120°C:ssa. Jäännös puhdistetaan piigeelillä (0,063 - 0,2 . mm) käyttämällä etikkahappoesteri/etanoli/ammoniakki = 90:10:1 -seosta.
Saanto: 11,5 g (76,6 7. teoreettisesta)
Sulamispiste: 99-101βΟ.
b) 3-kloorimetyyli-N-[3-(naftyyli-2-oksi)-propyyli]-piperidiini
Liuokseen, jossa on 1.5 g (5 mmoolia) 3-(hydroksimetyyli)-N-[3-(naftyyli-2-oksi)-propyyli]-piperidiiniä 25 ml.ssa kloroformia, lisätään 1.5 ml tionvvlikloridia ja keitetään 1,5 tuntia refluksoiden. Haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös otetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, 2-molaarisella natrium- • 20 94343 hydroksidilla ja uudelleen vedellä. Metyleenikloridifaasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen haihdutetaan tyhjössä.
Saanto: 1,4 g (87.5 7. teoreettisesta)
Rf-arvo: 0.8 (piigeeli: ajoaine: etikkahappoesteri/etanoli/-ammoniakki = 90:40:2).
Esimerkki C
2-[(heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6.7-metyleenidioksi-l-okso-1.2,3,4-tetrahydro-isokinoliini a) N-bentsyyli-kaprolaktaami 33,9 g (0,3 moolia) kaprolaktaamia liuotetaan 250 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja lisätään sekoittaen 37 g (0,33 moolia) kalium-tert.butylaattia. Reaktiolämpötila nousee tällöin 60oC:een. Sekoitetaan 1/2 tuntia 60°C:ssa ja tämän jälkeen lisätään tipottain 35 ml (0,3 moolia) bentsyylibromidia. Pidetään vielä 2,5 tuntia 60°C:ssa, minkä jälkeen kaadetaan 1 litraan jäävettä ja ravistellaan 3 kertaa etikkahappoesterin kanssa. Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä.
Saanto.· 60,3 g (99 7. teoreettisesta) • Rf-arvo: 0,6 (piigeeli, ajoaine: 5 7» etanoli metyleeniklori- dissa.
b) 1-bentsyyli-kaprolaktaarni-3-karboksyylihappo
Liuokseen, jossa on 33,9 g = 47,1 ml (0,33 moolia) di-iso-propyyliamiinia 450 ml.ssa absoluuttista eetteriä, lisätään sekoittaen ja typen alla -60eC:ssa 180 ml 2,6-molaarista.butyy-lilitium-liuosta N-heksaanissa. Tämän jälkeen lisätään tipottain ja edelleen jäähdyttäen 48,8 (0.24 moolia) N-bentsyyli-kaprolaktaamia liuotettuna 150 ml:aan absoluuttista eetteriä.
* 21
G / 7 Λ 7 7i Jt J
10 minuutin sekoittamisen jälkeen kylmähaude poistetaan ja johdetaan seokseen 15 minuuttia hiilidioksidia. Reaktioseos kaadetaan jäiden päälle, eetterifaasi erotetaan ja ravistellaan 2 kertaa 2-molaarisen natriumhydroksidin kanssa. Vesi-alkoholi-pitoiset faasit yhdistetään, ravistellaan eetterin kanssa, tehdään happameksi väkevällä suolahapolla ja ravistellaan 2 kertaa metyleenikloridin kanssa. Yhdistetyt metyleenikloridi-faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislataan pois tyhjössä.
Saanto: 15,7 g (26,5 7, teoreettisesta) IR-spektri (metvleenikloridi): 1735 ja 1600 cm-1 (CO).
c) l-bentsyyli-3-hydroksimetyyli-heksahydro-atsepiini
Seokseen, jossa on 6,84 g (0,28 moolia) litiumalumiinihydridiä 30 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään tipottain 14,8 g (0,06 moolia) l-bentsyyli-kaprolaktaarai-3-karboksyyli-happoa liuotettuna 300 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania. Tämän jälkeen kuumennetaan 6 tuntia refluksoiden, minkä jälkeen lisätään jäävedellä jäähdyttäen 6,8 ml vettä, 6,8 ml 2-molaa-rista natriumhydroksidia ja 21 ml vettä. Sakka erotetaan imulla, pestään tetrahydrofuraanilla ja suodos haihdutetaan tyhjös- « sä. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti alumiinioksidi N:lla (aktiivisuus II. eluointiaine: metyleenikloridi).
Saanto: 8,4 g (63,8 7% teoreettisesta) IR-spektri (metyleenikloridi): 3620 cm-1 (OH).
d) l-bentsyyli-3-(4-tolueenisulfonvylioksimetyyli)-heksahydro-atsepiini 15 g (0,0684 moolia) l-bentsyyli-3-hydroksimetyyli-heksahydro-atsepiinia liuotetaan 150 ml:aan pyridiiniä ja lisätään sekoittaen 14,3 g (0,075 moolia) p-tolueenisulfonihappokloridia ja sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa. Haihdutetaan tyhjössä, otetaan metyleenikloridiin, pestään 2-molaarisella natrium- • 22 94 343 hydroksidilla ja vedellä. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen orgaaninen faasi haihdutetaan tyhjössä.
Saanto: 23,3 g (91,3 % teoreettisesta)
Rf-arvo: 0,45 (piigeeli, ajoaine: 5 % etanoli metyleeniklori-dissa).
e) 2-[(N-bentsyyli-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini 7,4 g (0,0387 moolia) 6.7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4,-tetrahydro-isokinoliinia liuotetaan 100 ml:aan dimetyylisulfok-sidia, lisätään 4,5 g (0,04 moolia) kalium-tert.butylaattia ja sekoitetaan 1/2 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään tipottain 16,8 g (0,044 moolia) l-bentsyyli-3-(4-tolueenisulfonyylioksimetyyli)-heksahydro-atsepiinia ja sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos liuotetaan etikkahappoesteriin ja ravistellaan 2 kertaa veden kanssa.
Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan alumiinioksidi N:11a (aktiivisuus 2, eluointiaine: metyleenikloridi, metyleenikloridi +2 % etanoli).
Saanto: 3,0 g (19,6 7. teoreettisesta)
Rf-arvo: 0,6 (piigeeli, ajoaine.· 5 7. etanoli metyleeniklori-dissa).
' · · f) 2-[(heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l ,2,3,4,-tetrahydro-isokinoliini 6,7 g (0,017 moolia) 2-[(N-bentsyyli-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokino-liinia hydrataan 250 ml:ssa metanolia 4 tunnin aikana huoneenlämpötilassa ja S baarin vetypaineessa. kun mukana on 2 grammaa 20 prosenttista palladiumhydroksidi/hiiltä. Tämän jälkeen katalyytti erotetaan imulla ja suodos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös kitetytetään asetonista.
» . · 23
G A 7 A 7. y “f ^ -t J
Saanto.· 4,9 g (95 7. teoreettisesta)
Sulamispiste: 267-269eC.
Esimerkki D
3-kloorimetyyli-N-[3-(naf tyyli-2-oksi)-propyyli]-heksahydro-atsepiini a) 3-hydroksimetyyli-heksahydro-atsepiini 16,6 g (0,0757 moolia) l-bentsyyli-3-hydroksimetyyli-heksa-hydro-atsepiinia hydrataan 500 ml.ssa metanolia kahden tunnin aikana huoneenlämpötilassa ja 5 baarin vetypaineessa, kun mukana on 16,6 g 20-prosenttista palladiumhydroksi/hiiltä.
Tämän jälkeen katalyytti erotetaan imulla ja suodos haihdutetaan tyhjössä.
Saanto: 8 g (81,8 7» teoreettisesta)
Rf-arvo: 0,5 (piigeeli, ajoaine: metyleenikloridi/etanoli/- ammoniakki = 5:4:1).
»* b) 3-hydroksimetyyli-N-[3-(naf tyyli-2-oksi)-propyyli]-heksa-hydroatsepiini-hydrokloridi
Seosta, joka sisältää 7,8 g (0,06 moolia) 3-hydroksimetyyli-heksahydroatsepiinia ja 6,7 g (0,03 moolias) 2-(3-klooripro-poksi)-naftaliinia kuumennetaan l tunti 120°C:ssa. Reaktioseos puhdistetaan piigeelillä (0,063 - 0,2 mm) käyttämällä etikka-happoesteri/etanoli/ammoniakki = 90:10:1 -seosta.
Saanto.- 2.3 g (24.3 7. teoreettisesta)
Sulamispiste.· 127-l29eC.
c) 3-kloorimetyyli-N-[3-(naftyyli-2-oksi)-propyyli]-heksahydro-atsepiini Q Λ 7 Λ 7 / “Ί J "t J 24 2,4 g (6,86 mmoolia) 3-hydroksimetyyli-N-[3-(naftyyli-2-oksi) -propyyli]-heksahydro-atsepiini-hydrokloridia liuotetaan 30 ml:aan kloroformia ja liuokseen lisätään 5 ml tionyylikloridia ja keitetään refluksoiden l tunti. Haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja pestään vedellä, 2-molaarisella natriumhydroksidilla ja uudelleen vedellä. Metyleenikloridifaasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä.
Saanto 1,1 g (48,5 % teoreettisesta)
Rf-arvo: 0,55 (piigeeli, ajoaine: 5 7. etanoli metyleeniklori- · dissa).
Esimerkki E
2-[(pyrrolidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini a) N-bentsyyli-2-pyrrolidoni ITiuokseen, jossa on 25,5 g (0,3 moolia) 2-pyrrolidonia 300 ml:ssa absoluuttista dimetyylisulfoksidia, lisätään annoksittain 14,4 g (0,33 moolia) 50-prosenttista natriumhydridi-dis-persiota öljyssä. Tämän jälkeen sekoitetaan 5 tuntia 40 -50®C:ssa ja lisätään tipottain 25 - 30eC:ssa 56,4 g * 39.2 ml '*· (0,33 moolia) bentsyylibromidia. Reaktioseosta sekoitetaan 10 tuntia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se liuotetaan 500 ml:aan etikkahappoesteriä ja ravistellaan useita kertoja veden kanssa. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä. Saatu jäännös puhdistetaan 900 g:11a alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus 2) käyttämällä metyleenikloridia ja 0,1-prosenttista etanolia. Saanto: 35,6 g (67,7 7, teoreettisesta)
Rf-arvo: 0,77 (alumiinioksidi, neutraali, ajoaine: 5 % etanoli raetyleenikloridissa), »· * # g /1 7 /1 2 / J t J 25 b) N-bentsyyli-2-pyrrolidoni-3-karboksyylihappo
Liuokseen, jossa on 28,3 g = 39,3 ml (0,28 moolia) di-iso-propyyliamiinia 400 ml:ssa absoluuttista eetteriä lisätään sekoittaen ja typen alla -60eC.-ssa 150 ml 1,6-molaarista butyy-lilitium-liuosta n-heksaanissa. Tähän lisätään tipottain 35,1 g (0,2 moolia) N-bentsyyli-2-pyrrolidonia -60°C:ssa liuotettuna 150 ml:aan absoluuttista eetteriä. Kylmähaude poistetaan ja seokseen johdetaan 15 minuutin ajan kuivaa hiilidioksidia. Sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen kaadetaan jäiden päälle ja orgaaninen faasi erotetaan ja ravistellaan 2 kertaa 2-molaa-risen natriumhydroksidin kanssa. Yhdistetyt vesifaasit ravistellaan kerran eetterin kanssa ja sen jälkeen tehdään happa-meksi väkevällä suolahapolla samalla jäähdyttäen. Vesifaasi ravistellaan 2 kertaa metyleenikloridin kanssa, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Saanto: 35 g (79,8 7, teoreettisesta)
Rf-arvo: 0,42 (piigeeli, ajoaine: 5 7. etanoli metyleeniklori-dissa.
c) N-bentsyyli-3-hydroksimetyyli-pyrrolidiini
Seokseen, jossa on 12,2 g (0,32 moolia) litiumalumiinihydridiä 350 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään tipottain ja samalla sekoittaen 35 g (0,16 moolia) N-bentsyyli-2-pyrro-lidoni-3-karboksyylihappoa liuotettuna 250 ml.aan absoluuttista tetrahydrofuraania. Kuumennetaan 6 tuntia refluksoiden, minkä jälkeen lisätään jäävedellä jäähdyttäen 18,2 ml vettä, 12,2 ml 15-prosenttista vesipitoista natriumhydroksidia ja 36,6 ml vettä. Muodostunut sakka erotetaan imun avulla ja pestään tetrahydrofuraanilla. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan tyhjössä ja saatu jäännös puhdistetaan 900 g:11a alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus 2) käyttämällä metyleenikloridia ja sen jälkeen kasvavat määrät etanolia (2 %:iin asti).
Saanto 16 g (52,3 7, teoreettisesta) 9 26 Q/7/17 y *τ o o
Rf-arvo: 0,42 (alumiinioksidi, neutraali, ajoaine: 5 % etanoli metyleenikloridissa).
d) 3-(bentseenisulfonyylioksimetyyli)-1-bentsyyli-pyrrolidiini 40 ml 20-prosenttista natriumhydroksidia lisätään tipottain tunnin aikana seokseen, jossa on 3,8 g (20 mmol) N-bentsyyli-3-hydroksimetyyli-pyrrolidiinia ja 3,7 ml (24 mmol) bentseeni-sulfonihappokloridia. Lisätään 150 ml tolueenia, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin.
Saanto 5,9 g (89,4 7. teoreettisesta)
Rf-arvo: 0,4 (piigeeli, ajoaine: 5 7. etanoli metyleenikloridissa ).
e) 2-[N-(bentsyyli-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini 3,3 g (15,9 mmoolia) 6.7-dimetoksi-l-okso-l.2,3,4-tetrahydro-fSokinoliinia liuotetaan 50 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja lisätään sekoittaen huoneenlämpötilassa 2 g (17,5 mmoolia) kalium-tert.butylaattia. Puolen tunnin kuluttua lisätään saatuun kaliumsuolan suspensioon 5,8 g (17,5 mmoolia) 3-(bentsee-nisulf onyylioksimetyyli )-1-bentsyyli-pyrrolidinia 10 ml.-ssa • dimetyylisulfoksidia ja sekoitetaan 3 tuntia 60eC:ssa. Kaade taan jääveteen ja uutetaan etikkahappoesterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan tyhjössä ja saatu jäännös puhdistetaan 350 g:lla alumiinioksidi N:a (aktiivisuus II) käyttämällä metyleenikloridia ja sen jälkeen kasvavat määrät etanolia (1 prosenttiin asti).
Saanto: 3,3 g (54,47. teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,74 (alumiinioksidi N, ajoaine: 57. etanoli metyleenikloridissa) .
27 94 543 f) 2-((pyrrolid-3-yyli )-metyyli]-6.7-dimetoksi-l-okso-l,2.3.4-tetrahydro-isokinoliini 3,2 g (8.4 mmoolia) 2-[(N-bentsyyli-pyrrolid-3-yyli)-metyyli]- 6,7-dimetoksi-l-okso-l.2.3.4-tetrahydro-isokinoliinia liuotetaan '250 ml.aan metanolia ja hydrataan 3 tunnin aikana huoneenlämpötilassa ja 5 baarin vetypaineessa, kun mukana on l g 20-prosenttista palladiumhydroksidi/hiiltä. Tämän jälkeen katalyytti erotetaan imun avulla ja suodos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös puhdistetaan 150 g:lla piigeeliä (0.063 - 0,2 mm) käyttämällä metyleenikloridi/etanoli/ammoniakki = 6:1:0,5 -seosta.
Saanto: 0,9 g (37,5% teoreettisesta)
Rf-arvo: 0,6 (piigeeli, ajoaine: metyleenikloridi/etanoli/-ammoniakki = 5:4:1).
Esimerkki F
3-(p-tolueenisulfonyylioksimetyyli)-N-[2-(6-raetoksi-naftyyli-*2)-etyyli]-pyrrolidini a) 3-hydroksimetyyli-pyrrolidini 14 g (0,073 moolia) N-bentsyyli-3-hydroksimetyyli-pyrrolidinia • hydrataan 7 tunnin ajan SO^Cissa ja 5 baarin vetypaineessa 300 ml:ssa metanolia, kun mukana on 1,5 g 20% palladiumhydroksidi/-aktiivihiiltä. Tämän jälkeen katalyytti erotetaan imun avulla ja suodos haihdutetaan tyhjössä.
Saanto: 7,3 g (99% teoreettisesta)
Massaspektri: moolipiikki 101.
b) 3-hydroksimetyyli-N-[2-(6-metoksi-naftyyli-2)-etyyliJ-pyrro-lidini
Seosta, jossa on 3.6 g (29,4 mmoolia) 3-hydroksimetyyli-pyrro- ί 94343 28 lidinia ja 4,7 (14,7 mmoolia) 2-(2-bromimetyyli)-6-metoksi-naftaliinia, kuumennetaan 2 tuntia l20°C:ssa. Reaktioseos puhdistetaan 200 g:lla piigeeliä (0,063 - 0,2 mm) käyttämällä etyleenikloridia ja sen jälkeen kasvavat määrät etanolia (5 prosenttiin asti).
Saanto·: 3,48 g (82,5% teoreettisesta)
Sulamispiste: 121-123°C.
c) 3-(p-tolueenisulfonyylioksimetyyli)-N-[2-(6-metoksi-nafta-liini-2)-etyyli]-pyrrolidini 0,8 g (2,8 mmoolia) 3-hydroksimetyyli-N-[2-(6-metoksi-naft-2-yyli)-etyyli-pyrrolidinia liuotetaan 10 ml:aan pyridiniä ja lisätään sekoittaen 1.2 g (6,3 mmol) p-tolueenisulfonihappo- ' kloridia. Pidetään 2 tuntia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös liuotetaan metyleeni-kloridiin ja pestään 2-molaarisella natriumhydroksidilla ja vedellä. Tämän jälkeen orgaaninen faasi kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan 150 g:lla piigeeliä (0,063 - 0,2 mm) käyttämällä etikkahappoesteriä ja sen jälkeen kasvavat määrät etanolia.
Saanto: 0,6 g (48,8% teoreettisesta)
Rf-arvo: 0,45 (piigeeli, ajoaine: 5% etanoli metyleeniklori-dissa).
Esimerkki G
2-[{atsasyklo-oktyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini a) l-bentsyyli-2-okso-atsasyklo-oktaani 25 g (0,196 moolia) 2-atsasyklo-oktanonia liuotetaan 150 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja lisätään sekoittaen 24,2 g (0,216 moolia) kalium-tert.butylaattia ja sekoitetaan puoli tuntia * > 29
Q / 7/17 .7 n j ‘t J
40eC:ssa. Tämän jälkeen lisätään tipottain 24 ml {0,2 moolia) bentsyyiibromidia 1/4 tunnin aikana, jolloin lämpötila nousee 80eC:een. Sekoitetaan vielä 2 tuntia, jolloin reaktiolämpötila jälleen laskee huoneenlämpötilaan. Reaktioseos kaadetaan 1 litraan jäävettä ja ravistellaan 4 kertaa 150 ml:n kanssa etikkahappoesteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Saanto: 42,7 g (1007. teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,55 (piigeeli, ajoaine: 5% etanoli metyleeniklori-dissa).
b) l-bentsyyli-atsasyklo-oktaani-2-okso-3-karboksyylihappo
Seokseen, jossa on 26,7 g = 38,4 ml (0,26 moolia) di-isopropyy-liaminia 250 ml.-ssa absoluuttista eetteriä, lisätään tipottain ja samalla sekoittaen ja typen alla -öO^Cissa 147 ml 1,6-molaa-rista butyylilitium-liuosta n-heksaanissa. Tämän jälkeen lisätään tipottain -60eC:ssa 42,7 g (0,196 moolia) l-bentsyyli-2-okso-atsasyklo-oktaania 100 ml.-ssa absoluuttista eetteriä. 10 minuutin kuluttua johdetaan 20 minuuttia kuivaa hiilidioksidia. Reaktioseos kaadetaan jäiden päälle, eetterifaasi erotetaan ja ravistellaan 2 kertaa 2-molaarisen natriumhydroksidin kanssa. Yhdistetyt vesifaasit ravistellaan kerran eetterin kanssa ja tämän jälkeen tehdään happameksi väkevällä suolahapolla samalla ? jäähdyttäen. Ravistellaan 3 kertaan metyleenikloridin kanssa, raetyleenikloridifaasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan .
Saanto: 25,9 g (50,6% teoreettisesta)
Rf-arvo: 0,15 (alumiinioksidi, ajoaine: 5% etanoli metyleeni-kloridissa).
c) l-bentsyyli-3-hydroksimetyyli-atsasyklo-oktaani
Seokseen, jossa on 22.7 g (0,6 moolia) litiumalumiinihydridiä 800 ml.-ssa absoluuttista eetteriä, lisätään tipottain ja se- 30 94 343 koittaen 53,6 g (0,205 moolia) l-bentsyyli-2-okso-atsasyklo-oktaani-3-karboksyylihappoa liuotettuna 100 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania. Kuumennetaan 1/2 tuntia refluksoiden, minkä jälkeen lisätään jäävedellä jäähdyttäen 28,A ml vettä, 19 ml 15% natriumhydroksidia ja 57 ml vettä. Muodostunut sakka erotetaan imulla ja pestään tetrahydrofuraanilla. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan tyhjössä ja saatu jäännös puhdistetaan 700 g:11a alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus II) käyttämällä 1% etanolia metyleenikloridissa.
Saanto: 9,3 g (19,6% teoreettisesta)
Rf-arvo: 0,5 (piigeeli, ajoaine: 5% etanoli metyleenikloridissa) .
d) l-bentsyyli-3-kloorimetyyli-atsasyklo-oktaani 9.3 g:aan (39,8 mmoolia) l-bentsyyli-3-hydroksimetyyli-atsa-syklo-oktaania 30 ml:ssa pyridiniä lisätään 10 ml:aa (79,6 mmoolia) bentseenisulfonihappokloridia ja sekoitetaan 2 1/2 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä.
Jäljelle jäänyt jäännös liuotetaan 150 ml:aan metyleenikloridia ja pestään 2n natriumhydroksidilla ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja puhdistetaan 150 g:lla piigeeliä (0,063 - 0,2 mm) käyttämällä metyleenikloridia .
. Saanto: 3,5 g (35% teoreettisesta)
Rf-arvo: 0,75% (piigeeli, ajoaine: 5% etanoli metyleenikloridissa ).
e) 2-[(N-bentsyyli-atsasyklo-oktyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi- 1-okso-l,2,3,A-tetrahydro-isokinoliini 2.3 g (11,1 mmoolia) 6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinia liuotetaan AO ml:aan dimetyylisulfoksidia ja lisätään sekoittaen 1,33 g (12,2 mmoolia) kalium-tert.butylaat-tia. 1/2 tunnin kuluttua lisätään saatuun kaliumsuolan suspen-
Q AT AT
s 1' o J 31 sioon 3,5 g (9,A mmoolia) 1-bentsyyli-3-kloorimetyyli-atsa-syklo-oktaania ^0 ml.-ssa dimetyylisulfoksidia ja sekoitetaan 2 1/2 tuntia l20°C.-ssa. Kaadetaan jäaveteen ja uutetaan 3 kertaa 50% etikkahappoesterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Saatu jäännös puhdistetaan 150 g :11a piigeeliä (0,063 - 0,2 mm) käyttämällä 1% etanolia metyleenikloridissa.
Saanto: 1 g (25,1% teoreettisesta)
Rf-arvo: 0,5 (piigeeli, ajoaine: 2% etanoli metyleenikloridissa ) .
f) 2-[(atsasyklo-oktyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso- 1,2,3,A-tetrahydro-isokinoliini 0,85 g (2 mmoolia) 2-[(N-bentsyyli-atsasyklo-oktyyli-3)-metyyli ]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-isokinoliinia hydrataan 50 ml.-ssa metanolia A 1/2 tunnin aikana huoneenlämpö-tilassa ja 5 baarin vetypaineessa, kun mukana on 0,85 g 20% palladiumhydroksidi/hiiltä. Tämän jälkeen katalyytti erotetaan imulla ja suodos haihdutetaan tyhjössä kuiviin.
Saanto: 0,5 (7A,6% teoreettisesta)
Rf-arvo: 0,A5 (piigeeli, ajoaine: 25% etanoli metyleenikloridissa, jossa 1 pisara ammoniakkia).
> ·
: Esimerkki H
1-kloori-3-[N-(A-metoksi-fenyyli)-metyyliamino]-propaani 10 g (0,073 moolia) N-metyyli-A-metoksi-aniliinia liuotetaan 50 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja lisätään sekoittaen 9 g (0,08 moolia) kalium-tert.butylaattia. 1/2 tunnin kuluttua lisätään 10 ml l-bromi-3-klooripropaania ja sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Kaadetaan jääveteen, ravistellaan etikka-happoesterin kanssa, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puh- • 94343 32 distetaan piigeelilla (0.063 - 0.2 mm) käyttämällä metyleeni-kloridia.
Saanto: 9,1 g (S6,3% teoreettisesta)
Rf-arvo: 0.55 (piigeeli, ajoaine: metyylietyyliketoni/ksyleeni = 1:6) lask.: C 61,82 H 7,55 N 6,55 Cl 16,59 saatu: 61,71 7,88 6,69 16,24
Esimerkki I
2-[(N-(3-(pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-5,6-metyleenidioksi-ftalimidi 2,1 g (0,011 moolia) 5.6-metyleenidioksi-ftalimidia liuotetaan 100 ml.aan dimetyylisulfoksidia ja lisätään sekoittaen 1,25 g (0,012 moolia) kalium-tert.butylaatti. Kaliumsuola saostuu. Sekoitetaan vielä 1/2 tuntia huoneenlämpötilassa, lisätään liuos, jossa on 2,5 g (0,01 moolia) 3-kloorimetyyli-N-(3-(pyridyyli-3) -propyyli)-piperidiniä 20 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, 3'a kuumennetaan 8 tuntia 120eC:ssa. Kaadetaan jääveteen, ravistellaan 3 kertaa 150 ml:n kanssa etikkahappoesteriä ja magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen orgaaninen faasi haihdutetaan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan 200 g:lla piigeeliä (0,063 - 0,2 mm) käyttämällä etikkahappoesteri/etanoli/ammoniakki = 80:10:0,5 -seosta.
Saanto: 3 g (747. teoreettisesta) lask. (2 x HC1): C 55,42 H 5,86 N 8,43 Cl 14,22 saatu: 55,28 6,06 8,26 14,64
Esimerkki K
2-[(N-3-klooripropyyli)-piperidyyli-3-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini 3 g (0,01 moolia) 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l- « 94343 33 okso-1,2,3,A-tetrahydro-isokinoliinia liuotetaan 50 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja lisätään sekoittaen 1,3 g (0,011 moolia) kalium-tert.butylaattia. 1/2 tunnin kuluttua lisätään 3 ml 1- bromi-3-klooripropaania ja sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpö-tilassa. Kaadetaan jääveteen, huuhdotaan etikkahappoesterillä, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyjössä kuiviin.
Saanto: 2,7 g (717. teoreettisesta)
Rf-arvo: 0,65 (piigeeli, ajoaine.· etikkahappoesteri/etanoli/-ammoniakki = 50:AS:5).
Esimerkki 1 2- [(N-(3-(naftyyli-2)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli1-6,7-dimetoksi-l-okso-1,2,3,A-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Seosta, jossa on 1 g (3,2 mmoolia) 2-(piperidyyli-3-metyyli)- 6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-isokinoliinia, 5 ml dimetyylisulfoksidia, 0,5 g (0,36 mmoolia) kaliumkarbonaattia Ja 0,75 g (3,66 mmoolia) 2-(3-klooripropyyli)-naftaliinia, kuumennetaan 3 tuntia 120eC:ssa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja ravistellaan 3 kertaa 50 ml:n kanssa etikkahappo-esteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 2-molaarisella natriumhydroksidilla ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaa-y tiliä, haihdutetaan tyhjössä ja saatu jäännös puhdistetaan piigeelillä (0,063 - 0,2 mm) käyttämällä 17. etanolia metyleeni-kloridissa. Hydrokloridi seostetaan eetteripitoisen suolahapon avulla asetoniliuoksesta ja kiteytetään asetonista.
Saanto: 0,74 g (AA% teoreettisesta)
Sulamispiste: 179-I8iec lask.: C 70.77 H 7,37 N 5,50 Cl 6,96 saatu: 70,A7 7,AO 5,A7 7,06.
34
Esimerkki 2 Q A 7 Λ 7 “T o i j 2-[(N-{3-(naf tyyli-2-oksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydro-kloridi-hydraatti 1.58 g (9 mmoolia) 6.7-dimetyyli-l-okso-l.2.3,4-tetrahydro-isokinoliinia liuotetaan 30 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja lisätään sekoittaen 1.1 g (9,9 mmoolia) kalium-tert.butylaat-tia. Tunnin kuluttua lisätään liuos, joka sisältää 2,9 g (9,1 mmoolia) 3-kloorimetyyli-N-[3-(naftyyli-2-oksi)-propyyli]-piperidiniä ja 10 ml dimetyylisulfoksidia, ja reaktioseosta sekoitetaan 16 tuntia 80eC:ssa. Tämän jälkeen kaadetaan jää-veteen, ravistellaan 3 kertaa 50 ml:n kanssa etikkahappoeste-riä, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja puhdistetaan haihduttamisen jälkeen piigeelillä (0,63 - 0,2 mm) käyttämällä etikkahappoesteri/etanoli/ammo-niakki = 95:5:0,5 -seosta. Hydrokloridi saadaan hydraattina asetoniliuoksesta eetteripitoisen suolahapon avulla.
Saanto: 2 g (45,1% teoreettisesta)
Sulamispiste: 152-154^0 lask.: C 70,50 H 7,69 N 5,49 Cl 6.93 saatu: 70,31 7.52 5,49 7,10.
: Esimerkki 3 2-[(N-(3-(naf tyyli-2)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydrokloridi 0,8 g (18 mmoolia) 2-[(N-(3-(naftyyli-2)-propyyli)-piperidyyli- 3)-metyyli)-6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokino-liinia liuotetaan seokseen, jossa on 10 ml absoluuttista tetra-hydrofuraania ja 20 ml absoluuttista eetteriä, lisätään 70 mg (18 mmoolia) litiumalumiinihydridiä ja keitetään 1 tunti ref-luksoiden. Reaktioseos hajotetaan lisäämällä 5 ml kyllästettyä • 35 94345 vesipitoista natriumsulfaattiliuosta. saostunut natriumsul-faatti erotetaan suodattamalla ja pestään tetrahydrofuraanilla. Suodos kuivataan "’agnesiumsulfaatilla ja puhdistetaan haihduttamisen jälkeen 150 g:lla piigeeliä (0,063 - 0.2 mm) käyttämällä etikkahappoesteri/etanoli/ammoniakki = 90:10.0,05 -seosta. Hydrokloridi seostetaan eetteripitoisen suolahapon avulla asetoniliuoksesta.
Saanto: 0,49 g (54,47. teoreettisesta)
Sulamispiste: 148-150«*C
lask.: C 69,61 H 8,18 N 5.41 Cl 13,70 saatu: 69,46 8,32 5,26 14,17.
Esimerkki 4 2- [(N-(3-(pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-5,6-metyleenidioksi-l-okso-1,3-dihydro-isoindoli-dihydrokloridi 2,4 g (5,9 mmoolia) 2-[(N-(3-(pyridyyli-3)-propyyli)-piperi-dyyli-3)-metyyli]-s,6-metyleenidioksi-ftalimidia liuotetaan 50 Ml:aan jääetikkaa ja keitetään 5 tuntia refluksoiden. Tunnin välein lisätään kulloinkin 1 g sinkkipölyä. Reaktioajan jälkeen erotetaan imulla ja haihdutetaan etanolin kanssa. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, uutetaan väkevällä ammoniakilla, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja tyhjössä haihduttamisen - ! jälkeen puhdistetaan 150 g:lla piigeeliä (0,063 - 0,2 mm) etikkahappoesteri/etanoli/ammoniakki = 90:10:0,2 -seoksella. Hydrokloridi saostetaan asetoniliuoksesta.
Saanto: 2,05 g (757. teoreettisesta)
Sulamispiste: 165-167*^3 lask.: C 59,22 H 6,27 N 9.00 Cl 15,20 saatu: 59,03 6.45 8,85 15,06.
Esimerkki 5 3- [(N-(3-(pyridyyli-3)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-7,8- » 36
Γ; /, 7. A τ y ·η τ O
dimetoksi-2-okso-1.3,4.5-tetrahydro-2H-3-bentsoatsepiini-di-hydrokloridi 1,1 g (2.6 mmoolia) 3-[(N-(3-(pyridyyli-3)-propyyli)-pyrroli-dyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentso-atsepiinia joka on liuotettu 50 ml:aan etanolia, hydrataan kahden tunnin aikana 80eC:ssa ja 5 baarin vetypaineessa, kun mukana on 1 g 10% palladiumia aktiivihiilellä. Tämän jälkeen katalyytti erotetaan imun avulla ja suodos haihdutetaan tyhjössä ja puhdistetaan 100 g:lla piigeeliä (0,063 - 0,2 mm) käyttämällä etikkahappoesteri/etanoli/ammoniakki = 80:40:1 -seosta. Hydrokloridi seostetaan asetoniliuoksesta.
Saanto: 0,37 g (33% teoreettisesta)
Sulamispiste: 96-98eC
lask.: C 60,42 H 7,11 N 8.46 Cl 14,28 saatu: 60,35 7,46 8,43 14,58.
Esimerkki 6 2-[(N-(3-(N-etyyli-3,4-dimetyyli-anilino)-propyyli)-piperi-dyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydrokloridi
Seosta, jossa on 1,3 g (0,0034 moolia) 2-[(N-(3-(klooripro-• pyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4- tetrahydro-isokinoliinia, 15 ml dimetyylisulfoksidia, 1,4 g (0,1 moolia) kaliumkarbonaattia ja 1 g (0,0066 moolia) N-etyyli-3 ,4-dimetyyli-aniliinia, kuumennetaan 6 tuntia 120eC:ssa.
Reaktioseos kaadetaan jääveteen, ravistellaan etikkahppoesterin kanssa, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Saatu jäännös puhdistetaan piigeelillä (0,032 - 0,063 mm) käyttämällä 5% etanolia metyleenikloridissa. Dihydrokloridi seostetaan asetoniliuoksesta eetteripitoisen suolahapon avulla.
Saanto: 633 g (37,7% teoreettisesta) 37 94 343
Sulamispiste.· 97-100°C
lask.: C 61,63 H 6,10 N 7,18 Cl 12,12 saatu: 61.52 6,15 6.92 11,82.
Esimerkki 7 2-[(N-(2-(4-amino-fenyyli)-etyyli )-piperidyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-l-okso-1,3-dihydro-isoindoli-dihydrokloridi 2,1 g (4,78 mmoolia) 2-[(N-(2-(4-nitro-fenyyli)-etyyli)-piperi-dyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-l-okso-l,3-dihydro-isoindolia liuotetaan 50 ml:aan jääetikkaa ja lisätään sekoittaen 0,4 ml (8,22 mmoolia) hydratsinihydraattia ja 1 spaattelinkärjellinen Raney-nikkeliä. Aina kolmen tunnin välein lisätään uudelleen 0,2 ml hydratsinihydraattia ja yksi spaattelinkärjellinen Raney-nikkeliä. Katalyytti erotetaan suodattamalla, pestään metanolilla, suodos kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan tyhjössä ja saatu jäännös puhdistetaan alumiinioksidilla (neutraali, aktiivisuus II) käyttämällä metyleenikloridia ja sen jälkeen kasvavat määrät etanolia.
Saanto: 1,8 g (91,87. teoreettisesta) 1 g liuotetaan asetoniin ja dihydrokloridi saostetaan eetteri-pitoisella suolahapolla.
, Saanto.· 1,02 g (86,4% teoreettisesta emäksestä laskettuna),
• Sulamispiste: 232-235eC
lask.: C 59,72 H 6,89 N 8,71 Cl 14,69 saatu: 59,54 7,08 8,56 14,45.
Esimerkki 8 2-[(N-(2-(4-asetamino-fenyyli)-etyyli )-piperidyyli-3)-metyyli]- 5,6-dimetoksi-l-okso-l,3-dihydro-isoindoli 819 mg (2 mmoolia) 2-[(N-(2-(4-amino-fenyyli)-etyyli)-piperi-dyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-l-okso-l,3-dihydro-isoindolia 38
Q A ~Z Λ ~Z ^ ton J
liuotetaan 10 ml:aan metyleenikloridia, lisätään 0.3 ml (2,2 mmoolia) trietyyliaminia ja tämän jälkeen tipottain 0,16 ml (2,2 mmoolia) asetyylikloridia. Reaktiolämpotila nousee tällöin 30eC:een. Sekoitetaan 1/2 tuntia huoneenlämpötilassa, uutetaan 2 kertaa vedellä, kuivataan orgaaninen faasi magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään asetonista.
Saanto: 660 mg (73,2% teoreettisesta).
Sulamispiste: 195-196®C
lask.: C 69,16 H 7,37 N 9,31 saatu: 69,33 7,11 9,16.
Esimerkki 9 3-[(N-(3-(furyyli-2)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-2-bentsatsepiini-hydro-kloridi 3,2 g (0,010 moolia) 3-[(piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinia hydrataan 100 nrl:ssa absoluuttista etanolia 2 päivän aikana 80oC.-ssa 5 baarin paineessa, kun mukana on 1,3 g (0,010 moolia) 3-{furyyli-2)-propanaalia ja 1 g Raney-nikkeliä. Katalyytti erotetaan imun avulla, haihdutetaan ja puhdistetaan piigeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena metyleenikloridi/metanolia. Hydrokloridi ! seostetaan eetteripitoisella suolahapolla ja kiteytetään ase tonista .
Saanto: 0,50 g (11% teoreettisesta).
Sulamispiste: 204-206°C
lask.: C 64,85 H 7,62 N 6,05 Cl 7,66 saatu: 64,88 7,76 5,93 7,55.
Rf-arvo: 0,69 (piigeeli; metyleenikloridi/metanoli = 10:1; ammoniakki/ympäristön paine).
m » m 39
Esimerkki 10 g /, tat
J ~r u n O
2-[(N-(3-(3-Metyy1ifenoksi )-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]_ 6.7- dimetoksi-l,2,3.A-tetrahvdro-isokinoliini-dihvdrokloridi
Valmistetaan 2-[(N-(3-(3-metyylifenoksi)-propyyli)-piperi-dyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-iso-kinoliinista ja litiumalumiinihydridistä dietyylieetterissä ja tetrahydrofuraanissa esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 92,9 % teor.,
Sulamispiste: 100-103*»C
Lask.: C 61,23 H 7,99 N 5,29 Cl 13,39
Saatu: 61,21 8,13 5.10 13,15.
Esimerkki 11 2-[< N-(3-(Naftyyli-2-oksi)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]- 6.7- dimetoksi-l-okso-1,2,3,A-tetrahydro-isokinoliini-hydro-kloridi
Valmistetaan 6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-iso-kinoliinista ja 3-kloorimetyyli-N-[3-(naftyyli-2-oksi)-propyyli ]-pyrrolidiinista esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 22 7. teor., » * >.· sulamispiste: 78-80β0
Lask. (X HaO): C 65,83 H 7,0A N 5.29 Cl 6,70
Saatu: 65,79 7.00 5,03 6.99.
Esimerkki 12 2-[(N-(3-(Naftyyli-2-oksi)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]- 6.7- metyleenidioksi-l-okso-l.2,3.A-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3.A-tetrahydro- 40 Q Λ 7/12
s ““i v_' ‘f J
isokinoliinista ja 3-kloorimetyyli-N-[3-{naftyyli-2-oksi)-propyyli]-pvrrolidiinista esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 53 % teor.,
Sulamispiste: 78-30°C
Lask. (X HzO): C 65,56 H 6.48 N 5,46 Cl 6,91
Saatu: 65,44 6,32 5,38 7,13.
Esimerkki 13 2-[(N-(2-(Naftyyli-2)-etyyli )-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-6,7-di-metoksi-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(N-(2-(naftyyli-2)-etyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-i.2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraanissa ja eetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 66,2 % teor..
Sulamispiste: 239-24ΐ*Ό
Lask. (X HÄ0): C 64,48 H 7,44 N 5,37 Cl 13,91 Saatu: 64,30 7,34 5,52 13,69.
Esimerkki 14 2-1(N-((2-Metyyli-naftyyli-i)-metyyli)-heksahydro-atsepinyyli- • · 3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(N-((2-metyyli-naftyyli-1)-metyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-i-okso-l,2,3,4-tetra-hydro-isokinoliinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydro-furaanissa ja eetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 73,8 % teor.,
Sulamispiste: 182-184^0
Lask. (X HzO) : C 6S.56 H 7,70 N 5,09 Cl 12,90 Saatu: 65,52 7,57 5,32 12,72.
41
Esimerkki 15
g Λ 7 /1 7 J τ o -r J
2-[(N-(4-(Naftyyli-2-oksi)-butyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]- 6.7- dimetyyli-l-okso-l,2.3,A-tetrahvdro-isokinoliini-hydro-kloridi
Valmistetaan 2-(pyrrolidyyli-3-metyyli)-6,7-dimetyyli-l-okso- 1.2.3, A-tetrahydro-isokinoliinista ja 2-(A-bromi-butyvlioksi)-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 30 7. teor.,
Sulamispiste: 133-136^0
Lask.: C 67,02 H 6,92 N 5,21 Cl IA.86
Saatu: 67,26 7,03 5,3b IA,89.
Esimerkki 16 2-[(N-(2-Metyyli-naftyyli-1)-metyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]- 6.7- dimetyyli-l-okso-1,2.3,A-tetrahydro-isokinoliini-hydro-kloridi ψ»
Valmistetaan 2-{pyrrolidyyli-3-metyyli)-6.7-dimetyyli-l-okso- 1.2.3, A-tetrahydro-isokinoliinista ja l-kloorimetyyli-2-metyy-li-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 32,5 7. teor.,
Sulamispiste: lA2-lAAeC
Lask.: C 69,3A H 7,69 N 5.77 Cl 7,37
Saatu: 69,59 7,63 5.72 7,89.
Esimerkki 17 2-[(N-(2-(5-Metyyli-6-metoksi-naftyyli-2)-etyyli)-pyrrolidyyli- 3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso-1,2,3,A-tetrahydro-isokinoli ini-hydrobromidi
Valmistetaan 2-[N-(pyrrolidyyli-3-metyyli)]-6,7-dimetyyli-l- • · · 42 94343 okso-1,2,3, 4- tetrahydro-isokinoliinistä ja 2-(2-bromietyyli)-5-metyyli-6-metoksi-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 19 7. teor . .
Sulamispiste: 23ϋ-232°Ό
Lask.: C 67.02 H 6.93 N 5.21 Br 14,86 saatu: 67.10 7,12 5.33 15,01.
Esimerkki 18 2-[(N-(2-(Naftyyli-2)-etyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-6,7-di-metoksi-l-okso-i,2.3,4-tetrahvdro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-(pyrrolidyyli-3-metyyli)-6,7-dimetoksi-l-okso- 1.2.3.4- tetrahydro-isokinoliinista ja 2-(2-bromietyyli)-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto : 7,87. teor. ,
Sulamispiste: 2l9-22l°O
Lask. (x HsO): C 67.39 H 7,07 N 5,61 Cl 7,10 Saatu: 67,21 7.23 5,57 7,63.
Esimerkki 19 2-[(N-(2-(6-Metoksi-naftyyli-2)-etyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli ]-6,7-dimetoksi-l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydro-kloridi
Valmistetaan 2-((pyrrolidyyli-3)-metyyli)-6,7-dimetoksi-l-okso- 1.2.3.4- tetrahydro-isokinoliinista ja 2-(2-bromietyyli)-6-metoksi-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 39,2 7. teor.,
Sulamispiste: 224-226eC
Lask. (X HssO) : C 65,84 H 7,05 N 5,29 Cl 7,05 Saatu: 66,08 7,13 5,39 6,77.
2-[(N-<3-(Naftyyli-2>-propyyli) -piperidyyli-3)-metyyli]-6.7- dimetyyli-i-okso-i,2,3.4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi 43
Esimerkki 20 y η- o 4 3
Valmistetaan 6,7-dimetyyli-l-okso-l.2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliinista ja 3-kloorimetyyli-N-[3-(naftyyli-2)-propyyli]-piperidiinistä esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 40,4 7. teor. .
Sulamispiste: 185-1Ö7°C
Lask.: C 75,52 H 7.82 N 5,87 Cl 7.43
Saatu: 75,39 7.85 5,82 7.52.
Esimerkki 21 2-[2-(N-(3-(Naftyyli-2-oksi)-propyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]7 6.7- metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-({piperidyyli-2)-etyyli)-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l ,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja 2-(3-klooripro-poksi)-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 21,2 7. teor..
Sulamispiste: 85-87°C
Lask. (X HzO) : C 66.59 H 6,89 N 5.17 Cl 6,53
Saatu: 66,77 6,98 4,95 6,74.
Esimerkki 22 2-[(N-(3-(Naftyyli-2-oksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 6.7- dimetvyli-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydrokloridi
Valmistetaan 2-[(N-(3-(naftyyli-2-oksi)-propyyli)-piperidyyli- 3)-metyyli]-6,7-dimetyvli-l-okso-i,2,3,4-tetrahydro-isokino-liinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraani/eette- 44 94343 rissa esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 53 % teor..
Sulamispiste: 133-135°0.'
Lask. (x H=G) : C t>8,30 H 6,67 N 5,31 Cl 13,44
Saatu: 68.05 6,85 S,23 13,03.
Esimerkki 23 2-{(N-(3-(Naf tyyli-2-oksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 6.7- metyleenidioksi-l.2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydro-kloridi
Valmistetaan 2-[(N-(3-(naftyyli-2-oksi)-propyyli)-piperidyyli- 3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraani/-eetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 44,7 % teor.,
Sulamispiste: 130-132°C
Lask. (x HaO): C 63,62 H 6,62 N 5,11 Cl 12,95
Saatu: 63.49 6,86 4,97 12,64.
Esimerkki 24 2-[(N-((2-Metyyli-naftyyli-1)-metyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 6.7- dimetoksi-i,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydrokloridi
Valmistetaan 2-[tN-((2-metyyli-naftyyli-1)-metyyli)-piperidyyli-3 )-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraani/-eetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 80.5 S teor..
Sulamispiste: 210-212^0
Lask. (x HaO): C 65,05 H 7,53 N 5.23
Saatu: 65.23 7,78 5,03.
• 2-[2-{N-(2-(6-Metoksi-naftyyli-2)-etyyli )-piperidyyli-2)-etyy li ]-6.7-metvleenidioksi-1-okso-1.2,3,4-tetrahydro-isokinoliini- hydrokloridi 45
Esimerkki 25 94543
Valmistetaan 2-[2-(piperidyyli-2)-etyyli)-6,7-metyleenidioksil-okso-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja 2-(2-bromietyyli)- 6-metoksi-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 27,6 % teor..
Sulamispiste: 112-117°C
Lask. (x 1/2 HäO) : C 67,74 H 6,82 N 5,26 Cl 6,65
Saatu: 67.54 6,73 5.47 6,86.
Esimerkki 26 2-[(N-(2-(Naftyyli-l)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-di-metoksi-l-okso-1.2.3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso- 1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja bentseenisulfonihappo-2-etyyli-(naftyyli-l)-esteristä esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 26,9 7. teor . ,
Sulamispiste: 220-225^0
Lask.: C 67,89 H 7,27 N 5.46 Cl 6,91
Saatu: 67,75 6,92 5,56 7,00.
Esimerkki 27 2-t(N-(2-(Naftyyli-2)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydro-kloridi
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi- 1-okso-l,2,3.4-tetrahydro-isokinoliinista ja bentseenisulfoni- . ·
Γ\ f- ~7 Λ ~7 n — /1 A
s ~T <w> “τ O 46 happo-2-etyyli-(naftvvli-2)-esterista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 27,9 7. teor. .
Sulamispiste: 126-l30eC
Lask. (x H=0): C 67,66 H 6,69 N 5,63 Cl 7,13
Saatu: . 67,64 6,70 5,76 7,35.
Esimerkki 28 2-[(N-(2-(5-Metyyli-6-metoksi-naftyyli-2)-etyyli )-piperidyyli- 3)-metyyli]-6,7-metvleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja 2-{2-bromietvvli)-5-metyyli-6-metoksi-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 51,2 V, teor.,
Sulamispiste: 128-131°C
Lask-: C 68.88 H 6,74 N 5,34 Cl 6,77
Saatu: 68,90 6,61 5,30 7.05.
Esimerkki 29 2-[(N-{(2-Metyyli-naftyyli-1)-metyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 6,7-dimetoksi-i-okso-l.2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydro-kloridi
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso- 1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja 1-kloorimetyyli-2-metyy-li-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 57.9 7. teor. ,
Sulamispiste: 212-214eC
Lask. (X 2 H=0): C 67,63 H 7,63 N 5.44 Cl 6,88 Saatu: 67,46 7,56 5,54 6,67.
Esimerkki 30
AI
2-[(N-(A-(Naftyyli-2-oksi)-butyyli )-piperidvyli-3)-metyyli]- 6,7-dimetoksi-i-okso-l.2.3.4-tetrahydro-isokinoliini-hydro- kloridi
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-i-okso- 1.2.3.4- tetrahydro-isokinoliinista ja 2-(4-bromi-butoksi)-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 46,3 7. teor . .
Sulamispiste: 80-84*»0
Lask. (X HaO): C 66.83 H 7,41 N 5.03 Cl 6,36 Saatu: 66.79 7.22 4,90 6,64.
Esimerkki 31 2-[(N-(2-(6-Metoksi-naftyyli-2)-etyyli )-piperidyyli-3)-metyyli] -6,7-dimetoksi-l-okso-l.2.3,4-tetrahydro-isokinoliini-hvdro-kloridi ψ *
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso- 1.2.3.4- tetrahydro-isokinoliinista ja 2-(2-bromi-etyyli)-6-metoksi-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 22,8 7. teor. .
Sulamispiste: 80-65eC
Lask.: (X HstO X HC1 X CHaCOCHa) : C 64.01 H 7,65 N 4,52 Cl 5,72 Saatu: 64,26 7,70 4,62 5,49
Esimerkki 32 2-[3-(N-(2-(6-Metoksi-naftyyli-2)-etyyli)-piperidyyli-3)-pro-pyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokino-liini
Valmistetaan 2-[3-(piperidyyli-3)-propyyli)-6.7-metyleeni-diok- « ·· » · 48
g Λ 7/17 /1 J
si-l-okso-1.2.3.A-tetrahydro-isokinoliinista ja 2-t2-bromi-etyyli)-6-metoksi-naftaiiinistä esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 36,8 % teoreettisesta.
Sulamispiste: 118-121°C
Lask.: C 74,37 H 7,25 N 5.60
Saatu': 74,60 7, A3 5,65.
Esimerkki 33 2-(3-(N-(2-(Naftyyli-1)-etyyli)-piperidyyli-3)-propyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahvdro-isokinoliini-hydro-kloridi
Valmistetaan 2-[3-(piperidyyli-3)-propyyli] - 6,7-metyleeni-dioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja bentseeni-sulfonihappo-2-etyyli-(naftyyli-1)-esteristä esimerkin 1 mukaisesti .
Saanto: 20,8 V, teor. ,
Sulamispiste: 195-197°C
task.: C 71,07 H 6,95 N 5,53 Cl 6,99
Saatu: 71.30 6,95 5,65 6,80.
Esimerkki 34 2-[2-{N-(2-(5-Metyyli-6-metoksi-naftyyli-2)-etyyli)-piperi-dyyli-2)-etyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[2-(piperidyyli-2)-etyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso- 1,2,3,4-tetrahvdro-isokinoliinista ja 2-(2-bromi-etyyli)-5-metyyli-6-metoksi-naftaliinista esimerkin l mukaisesti.
Saanto: 33,6 % teor.,
Sulamispiste: 95-100^0
Lask. (X 1/2 HsO): C 68.38 H 7,52 N 4,98 Cl 6,30
Saatu: 68.14 7,43 4,92 6,77.
. · •
Esimerkki 35 49 'wj /i 4 A "7 y *τ o ‘t 0 2-[(N-(3-(Naf tyyli-2-oksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 6.7- metyleenidioksi-i-okso-l,2.3.4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja 3-kloorimetyyli-N-t3-(naftyyli-2-oksi}-propyyli]-piperidiinistä esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 27,3 7. teor. ,
Sulamispiste: 104-106°C
Lask. (x HaO) : C 66.09 H 6,69 N 5,31 Cl 6,72
Saatu: 66,19 6,34 5.24 7,22.
Esimerkki 36 2-[(N-(3-(Naftyyli-2-oksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 6.7- dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydro-kloridi
Valmistetaan 6.7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliinista ja 3-kloorimetyyli-N-[3-(naftyyli-2-oksi)-propyyli ]-piperidiinistä esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 28,6 7, teor..
Sulamispiste: 191-193^0
Lask. (X HaO): C 66.34 H 7.23 N 5.15 Cl 6.53
Saatu: 66.59 7,19 5,03 6,6S.
Esimerkki 37 2-[(N-(3-(Naftyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6.7-di- 50
O A 7/17 ^ t J
metoksi-1-okso-1.2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja 2-(3-kloo-ripropoksi)-naftaiiinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 16,1 % teor.,
Sulamispiste: 86-88°C
Lask. (X Η=ΰ) C 66,83 H 7.42 N S.03 Cl 6.36 SaatU: 66,90 7,AO S,26 6,87.
Esimerkki 38 2-[(N-(3-(Naftyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliinista ja 3-kloorimetyyli-N-[3-(naftyyli-2-oksi)-propyyli ] -heksahydro-atsepiinista esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 22,5 7. teor.,
Sulamispiste: 19l-193eC
Lask.: C 73,42 H 7,75 N 5,52 Cl 6,99 SaatU: 73,37 7.67 5,52 7,12.
Esimerkki 39 2-((N-(2-(5-Metyyli-6-metoksi-naftyyli-2)-etyyli )-heksahydro-atsepinyyli-3 )-metyyli]-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliini-dihydrokloridi
Valmistetaan 2-[(N—(2—(5-metyyli-6-metoksi-naftyyli-2)-etyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l.2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja litiumalumiini-hydridistä tetrahydrofuraanissa esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 77,6 7· teor. ,
Sulamispiste: 170-l72eC
Lask. (X HzO) : C 64,96 H 7,49 N 4,73 Cl 11,98 Saatu: 65,11 7.62 4,95 11,84.
•
Esimerkki 40 51
0/7/17 s *7 O n J
2-[(N-(2-(5-Metyyli-6-metoksi-naftyyli-2)-etyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6.7-dimetoksi-l-okso-l,2,3.4-tetra-hydro-isokinoliini
Valmistetaan 2-l(heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l ,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja 2-(2-bromietyyli)-5-metyyli-6-metoksi-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: A3,5 7. teor. ,
Sulamispiste: 125-1275¾
Lask·: C 74,39 H 7,80 N 5,42
Saatu: 74,31 7,82 5,35.
Esimerkki 41 2-[(N-(2-Metyyli-naftyyli-l)-metyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3·) -metyyli ] -6,7-dimetoksi-l-okso-l ,2,3,4-tetrahydro-isokino-liini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-di-metoksi-l-okso-i,2,3,4-tetrahvdro-isokinoliinista ja l-kloori- * · metyyli-2-metyyli-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 67,5 7. teor. ,
Sulamispiste: 128-130¾)
Lask. (X 2 HÄ0): C 66,10 H 7,58 N 5.13 Cl 6,50 Saatu: 66,24 7,44 5,23 6,85.
Esimerkki 42 2-t(N-(4-(Naftyyli-2-oksi)-butyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi ·· 52
Q /' i /1 7 ^ t j i J
Valmistetaan 2-[(heksahvdro-atsepinvvli-3)-metyyli]-6,7-di-metoksi-l-okso-l,2.3.4-tetrahydro-isokinoliinista ja 2-(4-bromi-butyyli-oksi)-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto : 26 % teor.,
Sulamispiste: 192-194^0
Lask.: C 69,22 H 7,80 N 5,04 Cl 6,38
Saatu: 70,01 7,70 5,15 6,48.
Esimerkki 43 2-[(N-(2-(Naftyyli-l)-etyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli ] -6 , 7-metyleenidioksi-l-okso-i,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-mety-leenidioksi-l-okso-1.2,3.4-tetrahydro-isokinoliinista ja 2-(2-bentseenisulfonyylioksi-etyyli)-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 15.4 7, teor..
Sulamispiste: 236-238^
Lask. (x 1/2 HaO): C 69.40 H 6,82 N 5.58 Cl 7,06
Saatu: 69.07 6,74 6,13 7,29.
Esimerkki 44 2-[(N-(2-(Naftyyli-2)-etyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli ] -6 , 7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrobromidi
Valmistetaan 2-[(heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-mety-leenidioksi-1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja 2-(2-bromi-etyyli]-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Sulamispiste.· 100-102^
Saanto: 31,6 % teor., 53
0 A 7/12 /“τ J*t J
Lask.: C 64,80 H 6,18 N 5,21 Br 14,86
Saatu: 65,U2 6,07 5,39 14,78
Esimerkki 45 2- [ (N- (2- (6-Metoksi-nat'tyyli-2) -etyyli ) -heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l.2.3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6.7-metyleenidioksi-l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja 2-(2-bromi-etyyli]-6-metoksi-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti .
Saanto: 34,1 % teor.,
Sulamispiste: 147-149°C
Lask. (x HssO) : C 68.62 H 7,10 N S, 33 Cl 6,75 Saatu: 68,88 6,98 5,41 6,78.
Esimerkki 46 2-[(N-(2-(5-Metyyli-6-metoksi-naftyyli-2)-etyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli)-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(heksahvdro-atsepinyvli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja 2-(2-bromi-etyyli]-5-metyyli-6-metoksi-naftaliinistä esimerkin " 1 mukaisesti.
Saanto: 36.1 7. teor.,
Sulamispiste: 112-114β0
Lask. (x H*0) : C 67.07 H 7.08 N 5,04 Cl 6,38 Saatu: 67,13 7,15 4,97 6,56.
*
Esimerkki 47 54 g /. 7/(2 /ί jt ο 2-[(N-(3-(4-Metoksi-fenoksi )-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 6.7- dimetoksi-l.2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydrokloridi
Valmistetaan 2-l(N-(3-(4-metoksi-fenoksi)-propyyli)-piperi-dyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2.3,4-tetrahydro-iso-kinoliinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraanissa esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 88,5 % teor.,
Sulamispiste: 189-191^0
Lask.: C 59,44 H 7,76 N 5,13 Cl 12,99
Saatu: 59.55 7.99 5,12 12,61.
Esimerkki 48 2- [ (N- (2- (3 .4-Dimetoksi-fenyyli)-etyyli )-piperidyyli-3)-metyyli] -6,7-dimetoksi-l.2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydro-kloridi
Valmistetaan 2-[(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperi-dyyli-3)-metyyli)-6,7-dimetoksi-l-okso-l.2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraanissa esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 92,8 % teor.,
Sulamispiste: 175-176^
Lask.: C 60,66 H 7,35 N 5,33 Cl 13,49
Saatu: 60,58 7,56 5.32 13,22
Esimerkki 49 2-[(N-(3-(3-Metoksi-fenoksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 6.7- metyleenidioksi-1,2.3.4-tetrahydro-isokinoliini-dihydro-kloridi 55 94343
Valmistetaan 2-[(N-(3-(3-metoksi-fenoksi)-propvvli)-piperi-dyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-1,2,3,4-tetra-hydro-isokinoliinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydro-furaanissa esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto': 96,6 7. teor. ,
Sulamispiste: 178-181°C
Lask.: C 59,08 H 7.62 N 5,30 Cl 14.31
Saatu: 58,90 7,50 5,40 14,15.
Esimerkki 50 2-[(N-(3-(3-Metoksi-fenoksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 6,7-metyleenidioksi-l,2,3,4-tetrahvdro-isokinoliini-dihydro-kloridi
Valmistetaan 2-[(N-(3-(3-metoksi-fenoksi)-propyyli)-piperi-dyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-1,2,3,4-tetra-hydro-isokinoliinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydro-furaanissa esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto : 94,5 7, teor . ,
Sulamispiste: 169-1711Ό
Lask.: 0 57,03 H 7,36 N 5,11 Cl 13,86
Saatu: 56,91 7,26 5,15 13,68.
• ·
Esimerkki 51 2-[(N-(2-(3.4-Dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli] -6 , 7-dimetyvli-i.2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydro- kloridi
Valmistetaan 2-[(N-{2-{3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidyyli-3) -metyyli]-6.7-dimetyyli-l-okso-1,2.3,4-tetrahydro--isokinoliinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraa-nissa esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 91,3 7, teor., > 4 ·« 56
0/.7/12 7 -t -J't J
Sulamispiste: 140-142*0
Lask.: C 62,00 H 8.34 N 5,27 Cl 13,44
Saatu: 61,85 8.27 5,31 13,33.
Esimerkki 52 2-[(N-(3-(4-Metoksi-fenoksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 6,7-dimetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydrokloridi
Valmistetaan 2-[(N-(3-(4-Metoksi-fenoksi)-propyyli)-piperi-dyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraanissa esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 88,3 7, teor. ,
Sulamispiste: 170-172*0
Lask.: C 63,14 H 8,24 N 5,65 Cl 14,31
Saatu: 63,09 8,33 5,82 14,02.
Esimerkki 53 2-[(N-(2-(3,4-Dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli ] -6 , 7-metyleenidioksi-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-di-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(N-(3-(3,4-Diraetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidyyli-3) -metyyli ]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetra-hydro-isokinoliinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraanissa esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 93,3 7, teor.,
Sulamispiste: 150-154*0
Lask.: C 60,01 H 7,34 N 5,39 Cl 13,64 Saatu: 59,96 7,41 5,25 13,43.
2-[(N-(3-(4-Metoksi-fenoksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydrokloridi
Esimerkki 54 57 Q /. Λ τ
' “ί >J n O
Valmistetaan 2-[(N-(3-(4-Metoksi-fenoksi)-propyyli)-piperidyyli-3) -metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraanissa esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 95,3 7» teor. ,
Sulamispiste: 182-185°C
Lask.: C 61,05 H 7,09 N 5,48 Cl 13,86 Saatu: 61,10 6,95 5,68 13,55.
Esimerkki 55 2-[2-(N-(3-{3,4-Metyleenidioksi-fenoksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-etyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokino-liini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-etyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso- 1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja l-kloori-3-(3,4-mety-leenidioksi-fenoksi)-propaanista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 35,5 7, teor.,
Sulamispiste: 97-100eC
Lask.: C 59,09 H 7,28 N 4,62 Cl 6,65
Saatu: 58,97 7,36 4,66 6,52.
Esimerkki 56 2-[2-(N-(2-{3,4-Diraetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidyyli-3)-etyyli] -6, 7-dimetoksi-l-okso-l ,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydro-kloridi
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-etyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso- 58 9 4 3 4 3 1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja l-bromi-2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etaanista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 3S,9 7» teor. ,
Sulamispiste: 103-105*^
Lask.: C 62,60 H 7,79 N 5,21 Cl 6,83
Saatu; 62,41 7,82 5,09 7,19.
Esimerkki 57 2-[3-(N-(2-(3,4-Dimetoksi-fenyyli)-etyyli )-piperidyyli-3)-pro-· pyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[3-(piperidyyli-3)-propyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l ,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja l-bromi-2-(3,4-di-metoksi-fenyyli)-etaanista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 32,6 7. teor.,
Sulamispiste: 102-106°C
Lask.: C 63,20 H 7,86 N 5,08 Cl 6,43 Saatu: 63,39 7,90 4,86 6,13.
Esimerkki 58 2-[3-(N-(3-(3,4-Metyleenidioksi-fenoksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-propyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokino-liini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[3-(piperidyyli-3)-propyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l ,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja l-kloori-3-<3,4-metyleeni-dioksi-fenoksi )-propaanista esimerkin 1 mukaisesti. Saanto: 29,7 7. teor. ,
Sulamispiste: 97-100eC
Lask.: C 61,63 H 7,31 N 4,96 Cl 6,47
Saatu: 61,94 7,46 5,16 6,48.
Esimerkki 59 2-[(N-(3,A-Dimetoksi-bentsyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7- dimetoksi-1-okso-1,2,3,A-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi g A 7/7 59
Valmistetaan 2-(piperidyyli-3-metyyli)-6,7-dimetoksi-l-okso- 1.2.3, A-tetrahydro-isokinoliinista ja 3,A-dimetoksi-bentsyyli-bromidista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 53,3 7» teor. ,
Sulamispiste: 127-132eC
Lask.: C 63,58 H 7,18 N 5,70 Cl 7,22
Saatu: 63,30 7,22 5,52 7,IA.
Esimerkki 60 2-[(N-(3-(A-Metoksi-fenyyli)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli 3 - 6,7-dimetoksi-l-okso-1,2,3,A-tetrahydro-isokinoliini-hydro-kloridi
Valmistetaan 2-(piperidyyli-3-metyyli)-6,7-dimetoksi-l-okso- 1.2.3, A-tetrahydro-isokinoliinista ja l-bromi-3-{A-metoksi-fenyyli)-propaanista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: A2 7, teor. ,
Sulamispiste: 229-231eC
Lask.: C 66,31 H 7,63 N 5,73 Cl 7.25
Saatu: 66,27 7,6A 5,65 7,33.
Esimerkki 61 2-[2-(N-(3-(3-Metyyli-fenoksi)-propyyli)-piperidyyli-2)-etyyli] -6,7-dimetoksi-l-okso-1,2,3,A-tetrahydro-isokinoliini-hydro-kloridi
Valmistetaan 2-[2-(piperidyyli-2)-etyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso- 1.2.3, A-tetrahydro-isokinoliinista ja l-kloori-3-(3-metyyli- » · 0 · 60 94343 fenoksi)-propaanista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 52,4 % teor.,
Sulamispiste: 142-144C
Lask.: C 66,85 H 7,81 N 5,57 ci 7,05
Saatu: 66,73 7,68 5,53 6,94.
Esimerkki 62 2-[2-(N-{2-(3,4-Dimetoksi-fenyy1i)-etyyli)-piperidyyli-2)-etyyli ] -6 , 7-dimetoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydro-kloridi
Valmistetaan 2-[2-(piperidyyli-2)-etyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso- 1.2.3.4- tetrahydro-isokinoliinistä ja l-bromi-2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etaanista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 47,3 % teor.,
Sulamispiste: 150-l55eC
Lask.: C 64,72 H 7,68 N 5,39 Cl 6,82 S^atu: 64,40 7,83 5,27 6,90.
Esimerkki 63 2-[2-(N-(3-Bentsyylioksi-propyyli)-piperidyyli-2)-etyyli 3-6,7-dimetoksi-l-okso-i,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[2-(piperidyyli-2)-etyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso- 1.2.3.4- tetrahydro-isokinoliinista ja l-kloori-3-bentsyylioksi-propaanista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 56,3% teor.,
Sulamispiste: 116-120*»C
Lask.: C 66,85 H 7,81 N 5,57 Cl 7,05
Saatu: 66,60 7,75 5.25 7,25.
II
«
Esimerkki 64 61 Ο A ~Z A 7. y *i' o -t sj 2-£2-(N-(4-(4-Metoksi-fenyyli)-butyyli )-piperidyyli-2)-etyyli]- 6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydro-kloridi
Valmistetaan 2-[2-(piperidyyli-2)-etyyli]-6,7-diroetoksi-l-okso- 1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja l-bromi-4-(4-metoksi-fenyyli)-butaanista esimerkin l mukaisesti.
Saanto: 42,8 % teor.,
Sulamispiste: 107-112eC
Lask.: C 67,36 H 7,99 N 5,42 Cl 6,86 Saatu: 67,16 8,05 5,35 7,34.
Esimerkki 65 2-[2-(N-(3-(3,5-Dimetoksi-fenoksi )-propyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[2-(piperidyyli-2)-etyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l ,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja l-kloori-3-{3,5-di-metoksi-fenoksi)-propaanista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 56,3 % teor.,
Sulamispiste: 127-132.C
Lask.: C 61,41 H 7,64 N 5,10 Cl 6,46
Saatu: 61,56 7,65 5,28 6,89.
Esimerkki 66 2-[2-(N-(3-(3,4-Metyleenidioksi-fenoksi)-propyyli)-piperidyyli- 2)-etyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokino-liini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[2-(piperidyyli-2)-etyyli]-6,7-dimetoksi-1- « 62 c Λ 7 A z S “ J^r j okso-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja 1-kloori-3-(3,4-me-tyleenidioksi-fenoksi)-propaanista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 49 7. teor.,
Sulamispiste: 118-120^0
Lask.: C 63,09 H 7,00 N 5,26 Cl 6,65
Saatu: 62,90 7,04 5,46 6,79.
Esimerkki 67 2-[(N-(3-(3,5-Dimetoksi-fenoksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[{piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso- 1.2.3.4- tetrahydro-isokinoliinista ja l-kloori-3-(3,5-di-metoksi-fenoksi)-propaanista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 37,5 7. teor.,
Sulamispiste: 98-102^0
Lask.: C 62,85 H 7,35 N 5,24 Cl 6,63
Saatu: 62,81 7,41 5,10 6,75.
Esimerkki 68 • 2-[(N-(3-(3,4-Metyleenidioksi-fenoksi)-propyyli)-piperidyyli- 3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokino-liini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[{piperidyyli-2)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso- 1.2.3.4- tetrahydro-isokinoliinista ja l-kloori-3-(3,4-mety-leeni-dioksifenyyli)-propaanista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 50 7» teor. ,
Sulamispiste: 236-238°C
Lask.: C 64,46 H 7,01 N 5,57 Cl 7,04
Saatu: 64,30 6,97 5,59 7,08.
« 2-[(N-(3-(3,4-Metyleenidioksi-fenoksi)-propyyli)-piperidyyli- 3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokino li ini-hydrokloridi
Esimerkki 69 63 94343
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-2)-metyyli]-6,7-diraetoksi-l-okso- 1.2.3.4- tetrahydro-isokinoliinista ja l-kloori-3-(3,4-mety-leenidioksi-fenoksi)-propaanista esimerkin 1 mukaisesti. Saanto: 46,2 7, teor. ,
Sulamispiste: 149-lS3eC
Lask. C 60,38 H 6,94 N 5,21 Cl 6,60 Saatu: 60,30 6,93 5,29 6,37.
Esimerkki 70 2-[(N-(3-(2,6-Dimetyyli-fenoksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-Jiydrokloridi
Valmistetaan 2-t(piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso- 1.2.3.4- tetrahydro-isokinoliinista ja 1-kloori-3-(2,6-dimetyy-li-fenoksi)-propaanista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 53,3 7» teor.,
Sulamispiste: 131-135^0
Lask.: C 66,85 H 7,81 N 5,57 Cl 7,05 Saatu: 66,88 7,95 5,59 6,85.
Esimerkki 71 2-[(N-(4-(2,4-Dikloori-fenoksi)-butyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-diraetoksi-l-okso- ♦ 64 9£·7>4λ ^ · v-' i w 1.2.3.4- tetrahydro-isokinoliinista ja l-kloori-4-(2,4-dikloori-fenoksi)-butaanista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 54,1 7, teor. ,
Sulamispiste: 125-128^
Lask.: C 58,12 H 6,32 N 5,02 Cl 19,06
Saatu: 58,21 6,38 5,08 18,85.
Esimerkki 72 2-[(N-(2-(3,4-Dimetoksi-fenyyli)-etyyli )-piperidyyli-3)-metyyli ] -6, 7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydro-kloridi
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso- 1.2.3.4- tetrahydro-isokinoliinista ja l-bromi-2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etaanista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 57,5 7» teor..
Sulamispiste: 118-121eC
bask.: C 64,21 H 7,38 N 5,55
Saatu: 64,18 7,36 5,19.
Esimerkki 73 • 2-[(N-(3-(3,4-Dimetoksi-fenoksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso- 1.2.3.4- tetrahydro-isokinoliinista ja l-kloori-3-(3,4-dimetok-si-fenoksi)-propaanista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 62,5 % teor.,
Sulamispiste: 112-115eC
Lask.: C 60,80 H 7,47 N 5,24
Saatu: 60,65 7,69 5,27.
• ·
Esimerkki 74 65 94343 2-[(N-(3-(3,4-Dimetoksi-fenoksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokino-liini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja l-kloori-3-(3,4-di-metoksi-fenoksi)-propaanista esimerkin l mukaisesti.
Saanto: 60 % teor.,
Sulamispiste: 97-100eC
Lask.: C 60,38 H 6,94 N 5,40 Cl 6,60 Saatu: 60,20 6,97 5,21 6,83.
Esimerkki 75 2-[(N-(2-(4-Metoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l ,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja l-kloori-2-(4-metok-si-fenyyli)-etaanista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 71,4 % teor..
Sulamispiste: 195-197°C
Lask.: C 62,94 H 6,97 N 5,87 Cl 7,73
Saatu: 62,90 6,98 5,68 8,04.
Esimerkki 76 2-[(N-(2-(3,4-Dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli ]-6,7-dimetyyli-i-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydro-kloridi . Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso- · i · 66
Q A - A 2 -r . ·' ‘1· J
1.2.3.4- tetrahydro-isokinoliinista ja l-bromi-2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etaanista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 41,9 7. teor . ,
Sulamispiste: 132-134°C
Lask.: C 63,57 H 8,10 N 5,49 Cl 6,95 Saatu: 63,70 8,26 5,45 7,13.
Esimerkki 77 2-[(N-(3-(4-Metoksi-fenoksi )-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 6.7- dimetyyli-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydro-kloridi
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso- 1.2.3.4- tetrahydro-isokinoliinistä ja l-kloori-3-(4-metoksi-fenoksi)-propaanista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 57,8 7. teor.,
Sulamispiste: 144-146°C
Lask.: C 68,55 H 7,88 N 5,92 Cl 7,49
Saatu: 68,45 7,80 6,11 7,33.
Esimerkki 78 2-[(N-(3-(3-Metoksi-fenoksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 6.7- metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l ,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja l-kloori-3-{3-metok-si-fenoksi)-propaanista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 32,5 7. teor. ,
Sulamispiste: 142-i45eC
Lask.: C 60,58 H 6,95 N 5,52 Cl 6,99
Saatu: 60.42 6,92 5,50 7,18.
« «
Esimerkki 79 67
O ·' T A 7 s Ύ Jt J
2-[(N-(3-(3-Metyyli-fenoksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l ,2,3,A-tetrahydro-isokinoliinista ja 3-(3-metyyli-fenok-si)-l-kloori-propaanista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 31,6 7» teor. ,
Sulamispiste: 178-l80eC
Lask.: C 63,59 H 6,97 N 5,70 Cl 7,22 Saatu: 63,59 6,92 5,86 7,50.
Esimerkki 80 2-[(N-(3-(A-Metoksi-N-metyyli-fenyyliamino)-propyyli)-piperidyyli-3 )-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l.2,3,A-tetrahydro-iso- ψ· kinoliini-dihydrokloridi
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okBo- 1,2,3,A-tetrahydro-isokinoliinista ja l-kloori-3-(A-metoksi-N-metyyli-fenyyliamino)-propaanista esimerkin 1 mukaisesti. Saanto: 52,5 7, teor.,
Sulamispiste: 180-l83eC
Lask.: C 60,6A H 7,A5 N 7,58 Cl 12,79 Saatu: 60,50 7,35 7,56 12,87.
Esimerkki 81 2-[(N-(3-(A-Metoksi-fenoksi)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli] -6,7-dimetoksi-l-okso-l.2,3,A-tetrahydro-isokinoliini-hydro-kloridi i Valmistetaan 6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-isokino- 68 g /, 7/ τ
J o *? O
liinista ja N-(3-(4-metoksi-fenoksi)-propyyli)-3-bentseeni-sulfonyylioksimetyyli-pyrrolidiinista esimerkin 2 mukaisesti. Saanto: 84, 4 7, teor . ,
Sulamispiste: 142-144^0
Lask. : C 63,60 H 7,18 N 5,71 Cl 7,22 Saatu: 63,75 7,12 5,64 7,32.
Esimerkki 82 2-t(N-(3-(6-Metoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)- 6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini
Valmistetaan 6,7-Dimetoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahydro-isokino-liinista ja 3-(p-tolueenisulfonyylioksimetyyli)-N-(6-metoksi-naftyyli-2-oksi)-pyrrolidiinista esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 47 7, teor.,
Sulamispiste: 142-144°C
Lask.: C 71,41 H 7,19 N 5,55
Saatu: 71,14 7,16 5,53.
Esimerkki 83 . 2-[(N-(3-(4-Metoksi-fenoksi)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyy li ]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydro-kloridi
Valmistetaan 2-[(N-(3-(4-Metoksi-fenoksi)-propyyli)-pyrroli-dyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraanissa esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 90,9 % teor.,
Sulamispiste; 248-250°C
Lask.: C 60,81 H 7,46 N 5,46 Cl 13,81
Saatu: 60,79 7,61 5,48 13,84.
i · > · »·
Esimerkki 84 69 c : a 7 wi -f u 2-[(N-(3-(4-Metoksi-fenoksi)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli] -6 , 7-dimetyyli-i-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydro-klorid’i
Valmistetaan 6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliinista ja N-[3-(4-metoksi-fenoksi)-propyyli]-3-bentseeni-sulfonyylioksimetyyli-pyrrolidiinista esimerkin 2 mukaisesti. Saanto: 60,6 7. teor. ,
Sulamispiste: 118-l21eC
Lask.: C 68,03 H 7,69 N 6,10 Cl 7,72
Saatu: 67,90 7,71 6,04 7,90.
Esimerkki 85 2-[(N-(2-(3,4-Dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli ]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydro-kfloridi
Valmistetaan 6,7-Dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliinista ja N-[2-(3,4-dimetoksi-fenoksi)-etyyli]-3-bent-seenisulfonyylioksimetyyli-pyrrolidiinista esimerkin 2 mukaisesti .
Saanto: 56,7 7, teor. ,
Sulamispiste: 116-118^0
Lask.: C 63,60 H 7,19 N 5,71 Cl 7,22
Saatu: 63,82 7,32 5,60 7,66.
Esimerkki 86 2-[(N-(3-(4-Metoksi-fenoksi)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli ]-6,7-dimetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydro-kloridi 70 α /; h /1 7 y ^ O ‘T o
Valmistetaan 2-[N-(3-(4-metoksi-fenoksi)-propyyli)-pyrroli-dyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraanissa esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 90,9 7. teor.,
Sulamispiste: 243-246"C
Lask.: C 64,85 H 7,95 N 5,82 Cl 14,73
Saatu: 64.88 7,92 5,63 14,80.
Esimerkki 87 2-[(N-(2-(3,4-Dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli ]-6,7-dimetoksi-i,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydro-kloridi
Valmistetaan 2-[(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-pyrro-1idyyli-3)-metyyli J-6,7-dimetoksi-l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraa-nissa esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 92,9 7. teor.,
Sulamispiste: 240-242°C
Lask.: C 60,81 H 7,46 N 5,46 Cl 13,81
Saatu: 60,64 7,61 5,31 13,50.
* ·
Esimerkki 88 2-[(N-(3-Pyridyyli-4)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetyyli-l-okso-l,3-dihydro-isoindoli-dihydrokloridi-semi-hydraatti
Valmistetaan 2-1(N-(3-Pyridyyli-4)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetyyli-ftalimidista ja sinkki/jääetikasta esimerkin 4 mukaisesti.
Saanto: 6S 7» teor. ,
Sulamispiste: 119-122°C
• 71 ^ ^ o 4 3
Lask.: C 62,02 H 7,24 N 9,43 Cl 15,92
Saatu: 62,25 7,47 9,39 15,90.
Esimerkki 89 2-[3-(N-(3-(Pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-propyyli]- 5,6-dimetoksi-l-okso-l,3-dihydro-isoindoli-dihydrokloridi-mono-hydraatti
Valmistetaan 2-[3-(N-(3-pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-propyyli]-5,6-dimetoksi-ftalimidista ja sinkki/jääetikasta esimerkin 4 mukaisesti.
Saanto: 72 % teor.,
Sulamispiste: 118-121«=^
Lask.: C 59,08 H 7,43 N 7,95 Cl 13,41
Saatu: 59,02 7,23 7,12 13,27.
Esimerkki 90 ♦ · 2-[(N-(3-(Pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-l-okso-1,3-dihydro-isoindoli-dihydrokloridi-mono-hydraatti *· Valmistetaan 2-[(N-(3-pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)- metyyli]-5,6-dimetoksi-ftalimidista ja sinkki/jääetikasta esimerkin 4 mukaisesti.
Saanto: 42 7, teor.,
Sulamispiste: 91-96^0
Lask.: C 59,08 H 7,43 N 7,95 Cl 13,41
Saatu: 59,02 7,23 7,12 13,27.
Esimerkki 91 2-[(N-(2-{6,7-Diraetoksi-isokinolyyli-4)-etyyli)-piperidyyli-3)-. metyyli]-5,6-dimetoksi-l-okso-l,3-dihydro-isoindoli 72 ο :·. Ί Λ 1
Τ J“t J
Valmistetaan 2-[(N-(2-(6,7-dimetoksi-isokinolyyli-4)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-ftalimidista ja sinkki/-jääetikasta esimerkin 4 mukaisesti.
Saanto: 64 7, teor. ,
Sulamispiste: 85-880C
Lask.: C 65,39 H 7,19 N 7,88
Saatu: 65,16 7,27 7,53.
Esimerkki 92 2-[2-(N-{3-(Pyridyyli-4)-propyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-5,6-dimetyyli-l-okso-1,3-dihydro-isoindoli
Valmistetaan 2-[2-(N-(3-(pyridyyli-4)-propyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-S,6-dimetyyli-ftalimidista ja sinkki/jääetikasta esimerkin 4 mukaisesti.
Saanto: 73 7, teor.,
Sulamispiste: 103-104°C
Lask.: C 76,68 H 8,49 N 10,73
Saatu: 76.57 8,54 10,60.
Esimerkki 93 • · . 2-[(N-(3-(Pyridyyli-4)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-5,6- dimetyyli-l,3-dihydro-isoindoli-trihydrokloridi-semihydraatti
Valmistetaan 2-[(N-(3-(pyridyyli-4)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli)-5,6-dimetyyli-l-okso-l,3-dihydro-isoindolista ja litium-aluminiumhydridistä tetrahydrofuraani/eetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 68 7, teor.,
Sulamisalue: 118-127eC (amorf.)
Lask..· C 59,03 H 7,54 N 8,98 Cl 22,73 saatu: 58,93 7,48 8,84 22,92.
Esimerkki 94 73
Q f- ~T / 7 ^ “t «J ‘t J
2-[2-(N-(3-(Pyridyyli-4)-propyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-5,6-dimetyyli-l,3-dihydro-isoindoli
Valmistetaan 2-[2-(N-(3-(pyridyyli-4)-propyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-5,6-dimetyyli-l-okso-l,3-dihydro-isoindolista ja litium-aluminiumhydridistä tetrahydrofuraani/eetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 70 7. teor . ,
Sulamisalue: 135-148eC (amorf.)
Lask.: C 54,59 H 8,24 N 7,63 Cl 19,33
Saatu: 54,48 8,26 7,51 19,60.
Esimerkki 95 2-1(N-(l-(Pyridyyli-4)-metyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-1,3-dihydro-isoindoli-trihydrokloridi-trihydraatti • ·
Valmistetaan 2-[(N-(1-(pyridyyli-4)-metyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-S,6-dimetoksi-ftalimidista ja litiumalumiinihydridistä eetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 68 7. teor . ,
Sulamisalue: 176-189«*c (amorf.)
Lask.: C 49,76 H 7,21 N 7,91 Cl 20,03
Saatu: 49,93 7,12 8,00 20,44.
Esimerkki 96 2-[(N-(2-(6,7-Dimetoksi-isokinolyyli-4)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetyyli-i,3-dihydro-isoindoli-dihydrokloridi-semihydraatti
Valmistetaan 2-[(N-(2-(6,7-dimetoksi-isokinolyyli-4)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetyyli-i-okso-l,3-dihydro- 74 94543 isoindolista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraani/-eetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto.· 22,7 7. teor. ,
Sulamisalue: 222-236°C (amorf.)
Lask.: C 62,22 H 7,20 N 7,50 Cl 15,83
Saatu: 62,01 7,64 7,08 15,79.
Esimerkki 97 2-[(N-{1-(Pyridyyli-4)-metyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-5,6-metyleenidioksi-1,3-dihydro-isoindoli-trihydrokloridi-semi-hydraatti
Valmistetaan 2-[(N-(1-(pyridyyli-4)-metyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-5,6-metyleenidioksi-ftalimidista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraani/eetterissä esimerkin 3 mukaisesti. Saanto.· 55 % teor. ,
Sulamisalue: 215-225eC (amorf.)
Lask.: C 53,68 H 6,22 N 8,94 Cl 22,63
Saatu: 53,60 6,45 8,65 22,28.
Esimerkki 98 1. 2-[(N-(3-(Pyridyyli-4)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-6,7- dimetyyli-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-trihydrokloridi-mono-hydraatti
Valmistetaan 2-[(N-(3-(pyridyyli-4)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3-4-tetrahydro-isokinolii-nista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraani/eetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 63 7. teor.,
Sulamispiste: 254-256°C
Lask.: C 58,71 H 7,80 N 8,56 Cl 21,66
Saatu: 58,53 7.72 8,25 21,53.
i
Esimerkki 99 75
2 AT AT y τ o ‘t <J
2-[(N-(1-(Pyridyyli-A)-metyyli )-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-di-metoksi — 1,2,3,A — tetrahydro— isokinoliini — tri hydrok1orid i-d ihyd -raatti
Valmistetaan 2-[(N-(1-(pyridyyli-A)-metyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-i-okso-l,2,3-A-tetrahydro-isokinolii-nista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraani/eetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 63 % teor.,
Sulamisalue: 158-169eC (amorf.)
Lask.: C 52, A2 H 7,27 N 7,97 Cl 20,18
Saatu: 52,55 7.A9 7,57 20,25.
Esimerkki 100 2-[2-(N-(3-(Pyridyyli-A)-propyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-6,7-metyleenidioksi-1,2,3,A-tetrahydro-isokinoliini-trihydro-kloriditrihydraatti
Valmistetaan 2-[2-(N-(3-(pyridyyli-A)-propyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3-A-tetrahydro-isokino-·*· liinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraani/-eette- rissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 90 7. teor. ,
Sulamisalue; 108-119°C (amorf.)
Lask.: C 52,58 H 7,AI N 7,36 Cl 18,62
Saatu: 52,56 7,25 7,38 19,A9.
Esimerkki 101 2-[(N-(3-(Pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-1,2,3,A-tetrahydro-isokinoliini-dihydro-. kloridi-monohydraatti m 76 94343
Valmistetaan 2-[{N-(3-(pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3-4-tetrahydro-isokino-liinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraani/eette-rissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto : 72 7. teor. ,
Sulamisalue: 126-138eC (amorf.)
Lask.: C 59,50 H 7,28 N 8,67 Cl 14,64
Saatu: 59,57 7,29 8,49 14,51.
Esimerkki 102 2-[(N-(3-(Pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7di-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-trihydrokloridi
Valmistetaan 2-[(N-(3-(pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3-4-tetrahydro-isokinolii-nista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraani/eetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 59 7» teor.,
Sulamisalue: 138-154eC (amorf.)
Lask.: C 61,66 H 7,86 N 8,62 Cl 21,84
Saatu: 61,53 8,00 8,64 21,35.
Esimerkki 103 2-[(N-(3-(Pyridyyli-4)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydroklo-ridi-monohydraatti
Valmistetaan 6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3-4-tetrahydro-iso-kinoliinista ja 3-kloorimetyyli-N-[3-(pyridyyli-4)-propyy-li]-pyrrolidiinista esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 39 % teor.,
Sulamisalue: 74-86eC (amorf.) 77 Ο Λ 7 A 7 7 n v./ ‘τ j
Lask.: C 61,53 H 7,53 N 8,97 Cl 15,13
Saatu: 61,42 7,62 8,83 15,05.
Esimerkki 104 2-[(N-(3-(Pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)'metyyli]-6,7di-metoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydrokloridi-monohydraatti
Valmistetaan 6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3-4-tetrahydro-iso-kinoliinista ja 3-bentseenisulfonihappo-N-[3-(pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3]-metyyliesteristä dimetyylisulfoksi-dissa käyttämällä kalium-tert.butylaattia esimerkin 2 mukaisesti .
Saanto: 45 7. teor. ,
Sulamisalue: 140-148°C (amorf.)
Lask. (x 2 HC1 x HaO) : C 58,36 H 7,25 N 8,16 Cl 13,78 Saatu: 58,35 7,32 8,04 13,65.
Esimerkki 105 2-[3-(N-(3-(Pyridyyli-4)-propyyli)-piperidyyli-3)-propyyli]- 6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydro-• kloridi-dihydraatti
Valmistetaan 2-[3-(piperidyyli-3)-propyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l ,2,3-4-tetrahydro-isokinoliinista ja 4-(3-klooripro-pyyli)-pyridiinistä esimerkin l mukaisesti.
Saanto: 48 X teor.,
Sulamisalue: 85-96°C (amorf.)
Lask.: C 57,84 H 7,73 N 7,49 Cl 12,65
Saatu: 57,71 7,91 7,35 13,04.
Esimerkki 106 78 k Q 17/12 s ·< -J *-r 0 2-[3-(N-(2-(6,7-Dimetoksi-isokinolyyli-4)-etyyli)-piperidyyli-3)-propyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokino-liini-dihydrokloridi-monohydraatti
Valmistetaan 2-[3-(pyridyyli-3)-propyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso- 1,2,3-4-tetrahydro-isokinoliinista ja 4-(2-kloorietyyli)-6,7-dimetoksi-isokinoliinista esimerkin l mukaisesti.
Saanto: 34 % teor.,
Sulamisalue: 162-171eC {amorf.)
Lask.: C 60,17 H 7,10 N 6,57 Cl 11,10
Saatu: 59,85 7,00 6,86 11,04.
Esimerkki 107 2-[(N-(3-(Pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydro-kloridi
Valmistetaan 6,7-raetyleenidioksi-l-okso-l,2,3-4-tetrahydro-isokinoliinista ja 3-kloorimetyyli-N-I3-(pyridyyli-3)-propyy-li]-piperidiinistä esimerkin 2 mukaisesti.
. Saanto: 60 7. teor.,
Sulamisalue: 194-196^0 (amorf.)
Lask.: C 64,92 H 6,81 N 9,46 Cl 7,98
Saatu: 64,91 6,95 9,67 7,80.
Esimerkki 108 2-[(N-(1-(Pyridyyli-4)-metyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydroklo-ridi-monohydraatti
Valmistetaan 6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3-4-tetrahydro-iso- » t 79 q Λ~ Λ7.
y *τ o -t ο kinoliinista dimetyylisulfoksidissa käyttämällä kalium-tert. -butylaattia ja 3-kloorimetyyli-N-[1-(pyridyyli-4)-metyyli]-piperidiiniä esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 41 7. teor.,
Sulamisalue: 142-158eC (amorf.)
Lask.: C 56,78 H 6,83 N 8,63 Cl 14,58 Saatu: 56,45 6,59 8,66 14,62.
Esimerkki 109 2-[(N-(2-(6,7-Dimetoksi-isokinolyyli-4)-etyyli )-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydrokloridi
Valmistetaan 6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3-4-tetrahydro-iso-kinoliinista dimetyylisulfoksidissa käyttämällä kalium-tert.-butylaattia ja 3-kloorimetyyli-N-[2-(6,7-dimetoksi-isokino-lyyli-4)-etyyli]-piperidiiniä esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 62 7» teor.,
Sulamisalue: 148-162^0 (amorf.)
Lask.: C 64,27 H 7,01 N 7,49 Cl 12,65 Saatu: 64,11 7,20 7,59 12,89.
Esimerkki 110 2-[2-(N-(3-(Pyridyyli-4)-propyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydro-kloridi-dihydraatti
Valmistetaan 6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3-4-tetrahydro-isokinoliinista ja 2-(2-kloorietyyli)-N-[3-(pyridyyli-4)-pro-pyyli]-piperidiinistä esimerkin 2 mukaisesti.
Sulamisalue: H5-l28eC (amorf.)
Lask.: C 56,59 H 7,03 N 7,92 Cl 13,37
Saatu: 56,61 6,90 7,84 13,41.
Esimerkki ill 80
Q /: a Λ 7 ^ *v O t J
2-[(N-(3-(Pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-isokinoliini-dihydroklori-di-dihydraatti
Valmistetaan 6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3-A-tetrahydro-iso-kinoliinista dimetyylisulfoksidissa käyttämällä kalium-tert. -butylaattia ja 3-kloorimetyyli)-N-[3-(pyridyyli-3)-propyyliJ-piperidiiniä esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 62 % teor.,
Sulamisalue: 118-127°C (amorf.)
Lask.: C 60,00 H 7,85 N 8,39 Cl IA,16
Saatu: 60,2A 8,07 8,36 IA,62.
Esimerkki 112 2-[(N-(3-(Pyridyyli-3)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-isokinoliini-dihydro-kloridi
Valmistetaan 6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3-A-tetrahydro-isokinoliinista ja 3-kloorimetyyli-N-[3-(pyridyyli-3)-propyy-j* li]-pyrrolidiinista esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 26 % teor.,
Sulamisalue: 102-113eC (amorf.)
Lask.: C 59,22 H 6,27 N 9,01 Cl 15,20 Saatu: 59,27 6,A9 8,92 1A,A8.
Esimerkki 113 2-[(N-(3-(Pyridyyli-A)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-7,8-metyleenidioksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-dihydro-kloridi 81 g A Ί Α ζ
Valmistetaan 7,8-metyleenidioksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bents-atsepiinista ja 3-kloorimetyyli-N-[3-(pyridyyli-4)-propyyli]-pyrrolidiinista esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 58 7» teor. ,
Sulamisalue: 132-14ΐβΰ (amorf.)
Lask.: C 60,25 H 6,11 N 8,78 Cl IA,82
Saatu: 60,00 6,40 8,52 14,56.
Esimerkki 114 2- [(N-(3-(Pyridyyli-3)-propyyli)-piperid-3-yyli)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-dihydroklo-ridi-dihydraatti
Valmistetaan 7,8-dimetoksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatse-piinista ja 3-kloorimetyyli-N-[3-(pyridyyli-3)-propyyli]-pipe-ridiinistä esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 67 7, teor.,
Sulamisalue: 128-134eC (amorf.)
Lask.: C 57,34 H 7,21 N 7,71 Cl 13,02
Saatu: 57,80 7,37 7,92 13,06.
Esimerkki 115 3- [(N-(3-(Pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetyyli-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-dihydroklori-di-dihydraatti
Valmistetaan 7,8-dimetyyli-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatse-piinistä ja 3-kloorimetyyli-N-[3-(pyridyyli-3)-propyyli]-pipe-ridiinistä esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 94 7. teor. ,
Sulamisalue: 77-86eC (amorf.)
Lask.: C 60,92 H 7,67 N 8,19 Cl 13,83
Saatu: 60,75 7,60 8,37 13,72.
Esimerkki 116 82
Q Λ 1 A Z y *1' J 1 J
3-[2-(N-(3-(Pyridyyli-4)-propyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-7,8-dimetyyli-2-okso-l, 3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-dihydrokloridi
Valmistetaan 7,8-dimetyyli-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatse-piinistä ja 2-(2-kloorietyyli)-N-[3-(pyridyyli-4)-propyyli]-piperidiinistä esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 94 % teor.,
Sulamisalue: 118-130^0 (amorf.)
Lask.: C 66,11 H 7,60 N 8,56 Cl 14,45
Saatu: 65,92 7,86 8,33 14,09.
Esimerkki 117 3-[(N-(2-(6,7-Dimetoksi-isokinolyyli-4)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-oonohydraatti
Valmistetaan 7,8-dimetoksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatse-piinistä ja 3-kloorimetyyli-N-[2-(6,7-dimetoksi-isokinolyyli- 4)-etyyli]-piperidiinistä esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 69 7. teor., * Sulamisalue: 85-96**C (amorf.)
Lask.: C 67,73 H 7,15 N 7,64
Saatu: 67,96 7,19 7,75.
Esimerkki 118 3-[3-(N-(3-(Pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-propyyli]- 7,8-dimetoksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-dihydro-kloridi-monohydraatti
Valmistetaan 7,8-diraetoksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatse-piinistä ja 3-(3-klooripropyyli)-N-[3-(pyridyyli-3)-propyyli)- 83 Q / z /1 7 y t s.) ‘i piperidiinsta esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto : 72 % teor. ,
Sulamisalue: 94-106^ (amorf.)
Lask.: C 60,64 H 7,45 N 7,57 Cl 12,78
Saatu·: 60,80 7,44 7,46 12,59.
Esimerkki 119 3-[2-(N-(3-(Pyridyyli-4)-propyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-7,8-metyleenidioksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-dihydro-kloridi-dihydraatti
Valmistetaan 7,8-metyleenidioksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiinistä ja 2-(2-kloorietyyli)-N-[3-(pyridyyli-4)-propyyli]-piperidiinistä dimetyylisulfoksidissa ja kalium-tert.butylaatista esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 67 % teor.,
Sulamisalue: 148-161eC (amorf.)
Lask.: C 57,56 H 6,87 N 7,74 Cl 13,07 Saatu: 57,72 7,03 7,61 13,62.
Esimerkki 120 3-[(N-(1-(Pyridyyli-4)-metyyli )-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetyyli-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-dihydroklo-ridimonohydraatti
Valmistetaan 7,8-dimetoksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatse-piinista ja 3-kloorimetyyli-N-[l-(pyridyyli-4)-metyyli]-piperi-diinistä diraetyylisulfoksidissa ja kalium-tert.butylaatista esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 75 % teor.,
Sulamisalue: H3-i27eC (amorf.)
Lask.: C 61,79 H 7,13 N 9,01 Cl 15,20 . Saatu: 61,55 7,32 9,04 15,11.
3-[(N-(3-(Pyridyyli-4)-propyyli >-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-7,8- metyleenidioksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini- dihydrokloridi-monohydraatti
Esimerkki 121 84 94343
Valmistetaan 3-[(N-(3-(pyridyyli-4)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-7,8-metyleenidioksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3H-bents-atsepiinistä ja 107. palladium/hiilestä 5 bar vetypaineessa ja huoneenlämpötilassa esimerkin 5 mukaisesti.
Saanto: 71 ¾ teor.,
Sulamisalue: 95-106°C (amorf.)
Lask.: C 57,83 H 6,67 N 8,43 Cl 14,22
Saatu: 57,67 6,82 8,27 14,05.
Esimerkki 122 3-[2-(N-(3-(Pyridyyli-4)-propyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-7,8-di«etyyli-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-di-hydrokloridi-semihydraatti
Valmistetaan 3-[2-(N-(3-(pyridyyli-4)-propyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-7,8-dimetyyli-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiinistä ;· 10¾ palladium/hiilellä 5 bar vetypaineessa 80eC:ssa esimerkin 5 mukaisesti.
Saanto: 73 7. teor.,
Sulamispiste: 236-238°C
Lask.: C 64,65 H 8,04 N 8,37 Cl 14,14
Saatu: 64,91 8,02 8,25 13,92.
Esimerkki 123 3-[3-(N-(2-(2-Metyyli-pyridyyli-6)-etyyli)-piperidyyli-3)-propyyli] -7 ,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatse-piini dihydrokloridi-monohydraatti « » · 85 0 A 7/17
/7 J
Valmistetaan 3-[3-(piperidyyli-3)-propyyli)-7,8-dimetoksi-2-okso-1,3,4,S-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 2-bentseeni-sulfonihappo-{6-metyyli-pyridyyli-2)-etyyliesteristä dimetyyli-sulfoksidissa käyttämällä kaliumkarbonaatia 120eC:Ssa esimerkin 1 mukaisesti .
Saanto: 29 7. teor.,
Sulamisalue: 105-113°C (amorf.)
Lask.: C 60,42 H 7,78 N 7,55
Saatu: 60,68 7,50 7,42.
Esimerkki 124 3-[(N-(3-(Pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-di-hydrokloridi
Valmistetaan 3-[(N-(3-pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli 3-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepii-nista hydraamalla 5 bar vetypaineessa etanolissa käyttämällä 10¾ palladium/hiiltä 70eC:ssa esimerkin 5 mukaisesti.
Saanto: 52 7. teor.,
Sulamisalue: 113-122°C (amorf.)
Lask.: C 61,17 H 7,30 N 8,23 :· Saatu: 61,31 7,50 8,28.
Esimerkki 125
3-[(N-(2-(6,7-Dimetoksi-isokinolyyli-4)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepiini x 1/2 HzO
Valmistetaan 3-[(N-(2-(6,7-Dimetoksi-isokinolyyli-4)- etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli)-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini hydraamalla 5 bar vetypaineessa 10% palladium/-hiilellä etanolissa 70eC:ssa esimerkin 5 mukaisesti.
« 86 9 Λ Λ 7
Saanto: 50 7. teor. ,
Sulamisalue: 82-86°C (amorf.)
Lask.: C 66,40 H 7,55 N 7,48 Saatu: 66,26 7,50 7,59.
Esimerkki 126 3-[3-(N-(3-(Pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-propyyli]- 7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-dihydrokloridi-dihydraatti
Valmistetaan 3-[3-(N-(3-(pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-propyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-i,3-dihydro-2H-3-bentsatsepii-nista hydraamalla 5 bar vetypaineessa 107, palladium/hiilellä etanolissa 70°C.-ssa esimerkin 5 mukaisesti.
Saanto: 64 7. teor.,
Sulamisalue: 106-115eC (amorf.)
Lask.: C 58,53 H 7,89 N 7,31 Cl 12,34
Saatu: 58,46 7,61 7,14 12,57.
Esimerkki 127 3-[(N-(3-(Pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-metyleenidioksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-dihydrokloridi-monohydraatti
Valmistetaan 3-[(N-(3-(pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-metyleenidioksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatse-piinista 5 bar vetypaineessa 107. palladium/hiilellä 80eC:ssa esimerkin 5 mukaisesti.
Saanto: 81 7, teor. ,
Sulamisalue: 126-138eC (amorf.)
Lask.: C 58,58 H 6,88 N 8,19 Cl 13,83
Saatu: 58,43 7.00 7,8S 13,71.
3-[2-(N-(3-{Pyridyyli-4)-propyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-7,8- metyleenidioksi-2-okso-l,3, 4 ,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini- dihydrokloridi-monohydraatti
Esimerkki 128 87 g a z λ ζ
7 τ .j *t J
Valmistetaan 3-[2-(N-(3-(pyridyyli-4)-propyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-7,8-metyleenidioksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatse-piiniista 5 bar vetypaineessa 10¾ palladium/hiilellä etanolissa 80°C:ssa esimerkin 5 mukaisesti.
Saanto: 74 ¾ teor. ,
Sulamisalue: 132-146eC (amorf.)
Lask.: C 59,31 H 7,08 N 7,98 Cl 13,46
Saatu: 59,18 7,41 7,80 13,25.
Esimerkki 129 3-[{N-(3-(Pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetyyli-2-okso-l,3,4,S-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-di-hydrokloridi
Valmistetaan 3-t(N-(3-(pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetyyli-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepii- • · nista ja litiumalumiinihydridistä 5 bar vetypaineessa 10¾ palladium/hiilellä etanolissa 80eC:ssa esimerkin 5 mukaisesti. Saanto: 54 ¾ teor.,
Sulamisalue: 92-105*»C (amorf.)
Lask.: C 62,90 H 7,92 N 8,46 Cl 14,28
Saatu: 63,19 7,90 8,45 14,30.
Esimerkki 130 3-[(N-(3-{Pyridyyli-4)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-7,8-metyleenidioksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-tri-hydrokloridi-monohydraatti O ·' 7/17 y "v o τ o 88
Valmistetaan 3-[(N-(3-(pyridyyli-4)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-7,8-raetyleenidioksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofu-raani/eetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 73 7% teor. ,
Sulamisalue: 96-108°C (amorf.)
Lask.: C 55,33 H 6,97 N 8,06 Cl 20,42
Saatu: 55,06 7,28 7,77 20,07.
Esimerkki 131 3-[(N-(3-(Pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-dihydrokloridi
Valmistetaan 3-[(N-(3-(pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepiinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraani/-eetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 71 7, teor.,
Sulamispiste: 208-210**C
Lask.: C 62,89 H 7,91 N 8,46 Cl 14,28
Saatu: 62,70 7,53 8,22 14,50.
Esimerkki 132 3-[2-(N-(3-(Pyridyyli-4)-propyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-7,8-metyleenidioksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-tri-hydrokloridi
Valmistetaan 3-[2-(N-(3-(pyridyyli-4)-propyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-7,8-metyleenidioksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofu-raani/eetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 63 7· teor. ,
Sulamisalue: 123-136*^ (amorf.) Q 7/12 7 n O t ϋ 89
Lask.: C 58,81 H 7,21 N 7.91 Cl 20,00
Saatu: 58,51 7.41 7,92 19,86.
Esimerkki 133 3-[(N-{3-(Pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-tri-hydrokloridi-semihydraatti
Valmistetaan 3-f(N-(3-(pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-metyleenidioksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofu-raani/eetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 75 7, teor. ,
Sulamisalue: 126-l38eC (amorf.)
Lask.: C 57,09 H 7,10 N 7,99 Cl 20,22
Saatu: 57,05 7,32 8,05 20,37.
Esimerkki 134 3-[2-(N-(3-(Pyridyyli-4)-propyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-7,8-dimetyyli-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-trihydro-kloridi «
Valmistetaan 3-[2-(N-(3-(pyridyyli-4)-propyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-7,8-dimetyyli-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatse-piinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraani/eette-rissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 92 7» teor. ,
Sulamispiste: 180-l82oC
Lask.: C 62,96 H 8,22 N 8,16 Cl 20,65
Saatu: 63,00 8.29 8,16 20,34.
3-[(N-{3-(Pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli )-7,8- dimetyyli-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-trihydro- kloridi·
Esimerkki 135 90 q /. - /1 7
Valmistetaan 3-[(N-(3-(pyridyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3) -metyyli]-7,8-dimetyyli-2-okso-l,3,A,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepiinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraani/-eetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 81 7. teor. ,
Sulamisalue: l84-i96eC (amorf.)
Lask.: C 60,17 H 8,16 N 8,10 Cl 20,49
Saatu: 60,28 8,25 8,00 20,39.
Esimerkki 136 3-2-(N-(2-(6-Metoksi-naftyyli-2)-etyyli)-piperidyyli-2)-etyyli] -7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,A,5-tetrahydro-2H-3-bentsatse-piini-hydrokloridi
Valmistetaan 3-[2-(piperidyyli-2)-etyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 2-{6-metoksi-” naftyyli-2)-etyylibromidista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 20 7. teor . ,
Sulamispiste: 158-160^0
Lask. C 69,48 H 7,47 N 5,06 Cl 6,41 Saatu: 69,40 7,56 5,17 6,62.
Esimerkki 137 3-[2-(N-(2-(5-Metyyli-6-metoksi-naftyyli-2)-etyyli)-piperidyy-li-2)-etyyli)-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3.4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydrokloridi 1 · • i 91 q A? /! 7
J 7? u 1-t U
Valmistetaan 3-[2-(piperidyyli-2)-etyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-1,3, A ,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 2- (S-metyyli-6-metoksi-naftyyli-2)-etyylibromidista esimerkin 1 mukaisesti .
Saanto: 28 7. teor . ,
Sulamispiste: 140-143°C
Lask. : C 69,88 H 7,64 N 4,94 Cl 6,25
Saatu : 69,06 7,57 4,84 6,44.
Esimerkki 138 3- [2-(N-(2-(Naftyyli-1-oksi)-etyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]- 7,8-dimetoksi-2-okso-i,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydrokloridi
Valmistetaan 3-[2-(piperidyyli-2)-etyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso- 1.3.4.5- tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 2-(naftyyli-1-oksi)-etyylibromidista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto .· 27 7. teor. ,
Sulamispiste: 146-148®C
Lask. C 69,06 H 7,29 N 5,20 Cl 6,58 Saatu: 69,00 7,07 5,31 6,68.
’ ·
Esimerkki 139 3-[2-(N-(2-(Naftyyli-i)-etyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-7,8-di-metoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydro-kloridi
Valmistetaan 3-[2-(piperidyyli-2)-etyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso- 1.3.4.5- tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 2-(naftyyli-1)-etyylibromidista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 24 7. teor..
Sulamispiste: 148-l50eC
« < » · ?2 0/17/17
^ -s ο *ΐ sJ
Lask. : C 71,18 H 7,51 N 5,36 Cl 6,78
Saatu: 70,92 7,44 5,57 7,06.
Esimerkki 140 3-[2-(N-(4-(Naftyyli-2-oksi)-butyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]- 7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-bentsatsepiini-hydrokloridi
Valmistetaan 3-[2-(piperidyyli-2)-etyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 4-(naftyyli- 2- oksi)-butyylibromidista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 39 7» teor. ,
Sulamispiste: 112-114eC
Lask. C 69,88 H 7,64 N 4,64 Cl 6,25 Saatu: 69,69 7,58 4,82 6,52.
Esimerkki 141 3- [2-(N-(2-(Naftyyli-2)-etyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-7,8-di-etoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydro-kloridi . ·* Valmistetaan 3-[2-{piperidyyli-2)-etyyli]-7,8-dimetoksi-2- okso-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 2-(naftyyli_ 2)-etyylibromidista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 41 7» teor.,
Sulamispiste: 120-122^0
Lask. C 71,18 H 7,51 N 5,36 Cl 6,78
Saatu: 71,10 7,31 5,40 7,05.
Esimerkki 142 3-[2-(N-({2-Metyyli-naftyyli-1)-metyyli)-piperidyyli-2)-etyyli] -7 , 8-dimetoksi-2-okso-1,3,4,S-tetrahydro-2H-3-bentsatse- • · • « 93 g A 7 /1 7 ^ n o n piini-hydrokloridi
Valmistetaan 3-[2-(piperidyyli-2)-etyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso- 1.3.4.5- tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 1-kloorimetyyli-2-metyyli-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 24 7. teor. ,
Sulamispiste: i44-146eC
Lask. C 71,18 H 7,51 N 5,36 Cl 6,78 Saatu: 70,93 7,38 5,48 6,89.
Esimerkki 143 3-[(N-(2-(Naftyyli-2)-etyyli)-heksahydroatsepin-3-yyli)-metyyli ] -7 , 8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentBatse-piini-hydrokloridi
Valmistetaan 3-[(heksahydro-atsepin-3-yyli)-metyyli]-7,8-di-metoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 2-(naftyyli-2)-etyylibromidista esimerkin l mukaisesti.
Saanto: 58 7» teor. ,
Sulamispiste: 204-205**C
Lask.: C 71,18 H 7,52 N 5,36 Cl 6.78
Saatu: 71,41 7,51 S,35 6,50.
« « ·
Esimerkki 144 3-[(N-(2-(Naf tyyli-2)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-di-metoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydro-kloridi
Valmistetaan 3-[(piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso- 1.3.4.5- tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 2-(naftyyli-2)-etyylibromidista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 35 7. teor.,
Sulamispiste: 239-240eC
. · · a 94 Q Λ 2 ΛΎ
/TOI J
Lask.: C 70,78 H 7,33 N 5,50 Cl 6,96
Saatu: 70,70 7,10 5,46 7,16.
Esimerkki 145 3-[(N-((Naftyyli-2>-metyyli)-piperidyyli-3)-metyyli}-7,8-di-metoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini
Valmistetaan 3-((piperidyyli-3)-metyyli)-7,8-dimetoksi-2-okso- 1.3.4.5- tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 2-bromimetyyli-naftaliinista esimerkin l mukaisesti.
Saanto: 27 7. teor.,
Sulamispiste: 176-l77eC
Lask.: C 75.95 H 7,47 N 6,11
Saatu 76,11 7,28 6,10.
Esimerkki 146
• I
3-C(N-(4-(Naftyyli-2-oksi )-butyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,S-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydrokloridi
Valmistetaan 3-[(piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso- 1.3.4.5- tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 4-{naftyyli-2-oksi)-butyylibromidista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 24 7, teor. ,
Sulamispiste: 196-197eC
Lask. : C 69,48 H 7,47 N 5,06 Cl 6,41
Saatu: 69,30 7,36 4,99 6,56.
Esimerkki 147 3-[(N-(4-(Naftyyli-1)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli )-7,8-di-metoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydro-'· kloridi 95 0/.7/17 3 -r vj o
Valmistetaan 3-[{piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-1,3,A,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 2- (naftyyli-1)-etyylibromidista esimerkin l mukaisesti.
Saanto: 18 7. teor.,
Sulamispiste: 230-23i°C
Lask.: C 70,78 H 7,33 N 5,50 Cl 6,96
Saatu: 70,71 7,07 5,67 6,99.
Esimerkki 148 3- [(N-(2-(Naftyyli-1-oksi)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydro-kloridi
Valmistetaan 3-t(piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-1,3,A,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 2- (naftyyli-l-oksi)-etyylibromidista esimerkin 1 mukaisesti. Saanto: AO % teor.,
Sulamispiste: 214-215°C
Lask. : C 68,62 H 7,10 N 5,34 Cl 6,7S
Saatu: 68,40 7,10 5,21 6,77
Esimerkki 149 3- [(N-((2-Metyyli-naftyyli-l)-metyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydrokloridi
Valmistetaan 3-[(piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja l-kloorimetyyli-2-metyyli-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 67 7. teor . ,
Sulamispiste: 242-243°ΰ
Lask. : C 70,78 H 7,33 N 5,50 Cl 6,96
Saatu: 70,50 7,22 5,34 6,89.
• ·
Esimerkki ISO
96 Q A Tat y i J *1' j 3-[(N-(2-(6-Metoksi-naftyyli-2)-etyyli )-piperidyyli-3)-metyyli 3-7 ,8-dimetoksi-2-okso-l,3, 4 ,5-tetrahydro-2H-3-bentsatse-piini-hydrokloridi
Valmistetaan 3-[(piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso- 1.3.4.5- tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 2-(6-metoksi-naftyyli-2)-etyylibromidista esimerkin l mukaisesti.
Saanto: 50 7, teor. ,
Sulamispiste: 156-157eC
Lask.: C 74,07 H 7,62 N 5,57
Saatu: 73,90 7,55 5,64.
Esimerkki 151 3-[(N-(2-(5-Metyyli-6-metoksi-naft-2-yyli)-etyyli)-piperidyyli- 3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepiini-hydrokloridi
Valmistetaan 3-[(piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso- 1.3.4.5- tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 2-(5-metyyli-6-metoksi-naft-2-yyli)-etyylibromidista esimerkin 1 mukaisesti.
. Saanto: 53 % teor.,
Sulamispiste: 240-24l°C
Lask.: C 69,48 H 7,47 N 5,06 Cl 6,41
Saatu: 69,58 7,48 5,00 6,54.
Esimerkki 152 2-[N-(2-{3,4-Dimetoksi-fenyyli)-etyyli )-piperidyyli-3)-metyyli] -5, 6-dimetoksi-l-okso-1,3-dihydro-isoindoli-hydrokloridi
Valmistetaan 2-t(piperidyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-l,3-dihydro-isoindoli ja 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyylibromidista - · g A 7 A 7
J1J
97 esimerkin 1 mukaisesti .
Saanto : 68 f. teor . ,
Sulamispiste: 225-226°¾
Lask.: C 63,60 H 7,18 N 5,20 Cl 7,22
Saatu:- 63,61 7,30 5,70 7,44.
Esimerkki 153 2-[(N-(2-(6-Metoksi-naftyyli-2)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli ]-5,6-dimetoksi-l-okso-1,3-dihydro-isoindoli-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-l-okso- 1.3- dihydro-isoindolista ja 2-(6-metoksi-naftyyli-2)-etyyli-bromidista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 75 V. teor.,
Sulamispiste: 234-236eC
Lask.: C 68,16 H 6,90 N 5,48 Cl 6,94
Saatu: 68,10 7,10 5,39 7,10.
m·
Esimerkki 154 2-[(N-(2-(Naf tyyli-1-oksi)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-l-okso-1,3-dihydro-isoindoli-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-l-okso- 1.3- dihydro-isoindolista ja 2-(naftyyli-i-oksi)-etyylibromi-dista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 60 7. teor.,
Sulamispiste: 150-152eC
Lask. C 67,66 H 6,69 N 5,63 Cl 7,13 Saatu: 67,50 6,76 5,74 7,54.
Esimerkki 155 2-t(N-(2-{4-Metyyli-fenyyli)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 98 Q/7/17 y -r -j t vj 5.6- dimetoksi-l-okso-i,3-dihydro-isoindoli
Valmistetaan 2-I(piperidyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-l-okso-isoindolista ja 2-(4-metyyli-fenyyli)-etyylibromidista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 57 7* teor. ,
Sulamispiste: l34-136eC
Lask.: C 73,50 H 7.90 N 6,86
Saatu: 73,40 8,04 7,06.
Esimerkki 156 2-[(N-(2-(3-Metoksi-fenyyli)-etyyli )-piperidyyli-3)-metyyli]- 5.6- dimetoksi-l-okso-i,3-dihydro-isoindoli-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-l-okso-isoindolista ja 2-(3-metoksi-fenyyli)-etyylibromidista esimerkin l mukaisesti.
Saanto: 54 7, teor.,
Sulamispiste: 226-228eC
Lask.: C 65,28 H 7,01 N 6,09 Cl 7,71
Saatu: 65,30 7,37 5,91 7,61.
. Esimerkki 157 2-[(N-(2-(5-Metyyli-6-metoksi-naftyyli-2)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-l-okso-l,3-dihydro-isoindoli-hydro-kloridi
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-l-okso- 1,3-dihydro-isoindolista ja 2-(S-metyyli-6-metoksi-naftyyli-2)-etyylibromidista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 38 7. teor. ,
Sulamispiste: 214-216°C
»· « 99 /. 7/17
S vJ ‘"f yJ
Lask. : C 68,62 H 7,10 N 5,33 Cl 6,75
Saatu: 68,9*4 7,23 4,98 6,61.
Esimerkki 158 2- [(N-(2-(4-Nitro-fenyyli)-etyyli )-piperidyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-l-okso-1,3-dihydro-isoindoli-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-l-okso- 1,3-dihydro-isoindolista ja 2-(4-nitro-fenyyli)-etyylibromi-dista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 79 % teor.,
Sulamispiste.· 215-2180C
Lask. C 60,56 H 6,35 N 8,83 Cl 7,45
Saatu: 60,41 6,26 8,84 7,62.
Esimerkki 159 3- [(N-(2-(Tienyyli-2)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydro-kloridi
Valmistetaan 3-[(piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 2- (2-bromi-etyyli)-tiofeenistä esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 43 7* teor.,
Sulamispiste: 232-236eC
Lask.: C 61,99 H 7,15 N 6,02 Cl 7,62 S 6,89
Saatu: 61,90 7,06 5,78 7,96 6,84.
Esimerkki 160 3- [(N-(2-(Tienyyli-3)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-i,3,4,S-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydro-kloridi 100 o J 1 A 7
> r -> ‘i· O
Valmistetaan 3-[(piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 3-(2-bromi-etyyli)-tiofeenista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 36 7. teor. ,
Sulamispiste: sintrautuu 75-80eC:ssa, sulaa 225-230®C:ssa Lask-: C 61,99 H 7,15 N 6,02 Cl 7,62 S 6,89 Saatu: 62,00 7,08 5,98 8,43 6,62.
Esimerkki 161 3-[(N-(4-(Tienyyli-2)-butyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-di-metoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydro-kloridi
Valmistetaan 3-[(piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso- 1.3.4.5- tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 2-(4-bromi-butyyli)tiofeenistä esimerkin l mukaisesti.
Saanto: 68 7. teor.,
Sulamisalue: 190-196eC
Lask.: C 63,33 H 7,56 N 5,68 Cl 7,19 S 6,50
Saatu: 63,18 7,72 5,72 7,29 6,59.
Esimerkki 162 3-[(N-(2-(Bentso[b]furyyli-2)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydrokloridi
Valmistetaan 3-[(piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso- 1.3.4.5- tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 2-(2-bromi-etyy-li)-bentso[b]furaanista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 22 7, teor.,
Sulamispiste: yli 2160C (haj.)
Lask.: C 67,39 H 7,07 N 5,61
Saatu: 67,14 7,36 5,53.
• G A 7 A 2 s *7 O “1 3
Esimerkki 163 101 3-[(N-(2-(Bentso[b]tienyyli-3)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,A,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydrokloridi
Valmistetaan 3-{(piperidyyli-3)-metyyliJ-7,8-dimetoksi-2-okso-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 3-(2-bromi-etyyli)-bentso[b]tiofeenista esimerkin l mukaisesti. Saanto: 73 % teor.,
Sulamisalue: 70-75oC (haj.)
Lask·: C 65,29 H 6,85 N 5,44
Saatu: 65,10 6,87 5,73.
Esimerkki 164 3-[(N-{2-(4-Metoksi-bentso[b]tienyyli-3)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-1,3,4,S-tetrahydro-2H-3-bents-atsepiini-hydrokloridi
Valmistetaan 3-[(piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 3-(2-kloori-etyyli)-4-metoksi-bentso[b]tiofeenista esimerkin 1 mukaisesti.
.1 Saanto: 25 % teoreettisesta Sulamisalue: 85-105βϋ (haj.)
Lask.: C 63,96 H 6,84 N 5,14 Cl 6,50 S 5,88
Saatu: 63,95 6,85 4,99 6,53 5,75.
Esimerkki 165 3-[(N-(2-(6-Metyylisulfonyylioksi-bentso[b]tienyyli-3)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l.3,4,5-tetra-hydro-2H-3-bentsatsepiini-hydrokloridi
Valmistetaan 3-[(piperidyyli-3)-metyyli)-7,8-dimetoksi-2-okso- . · » , · / T J u 1C2 1.3, A,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 3-[2-(metyyli-sulfonyyli-oksi)-etyyli]-6-metyylisulfonyylioksi-bentsotb]tiofeenistä esimerkin l mukaisesti.
Saanto: 55 7. teor. ,
Sulamispiste: 90°C (haj.)
Lask.: C 57,18 H 6,12 N A,60 Cl 5,82 S 10,53
Saatu: 57,25 6,1A A,50 5,97 10,36.
Esimerkki 166 3-[(N-(5-(Tienyyli-2)-pentyyli )-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3, A ,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydro-kloridi
Valmistetaan 3-[(piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso- 1.3, A ,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 2-(5-metyyli-sulfoniyylioksi-pentyyli)-tiofeenista esimerkin 1 mukaisesti. Saanto: 39 7· teor. ,
Sulamispiste: 177^0
Lask.: C 63 95 H 7,75 N 5,52 Cl 6.99 S 6,32
Saatu: 63,70 7,92 5,A0 7,2A 6,62.
Esimerkki 167 • · 3-[(N-(2-(Furyyli-2)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-di-metoksi-2-okso-l,3, A ,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydro-kloridi
Valmistetaan 3-[{piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso- 1.3, A,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 2-(2-metyyli-sulfonyyli-oksi-etyyli)-furaanista esimerkin 1 mukaisesti. Saanto: aa 7, teor. ,
Sulamisalue: 205-215eC
Lask.: C 6A.20 H 7,AI N 6,2A Cl 7,90
Saatu: 6A.00 7,A5 6,00 7,80.
< · 1 ·
Esimerkki 168 103 Q A 7 /, 7 7 -i- o "i j 3- t(N-(3-(Furyyli-2)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3, A ,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydrokloridi
Valmistetaan 3-[(piperidyyli-3)-metyyli] - 7,8-dimetoksi-2-okso- 1.3.4.5- tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 3-(furyyli-2)-propioni-aldehydistä esimerkin 9 mukaisesti.
Saanto: 11 7. teor. ,
Sulamispiste: 20l-206°C
Lask. : C 64, 85 H 7,62 N 6,05 Cl 7,66
Saatu: 64,88 7,76 5,93 7,55.
Esimerkki 169 3-[(N-(6-(Tienyyli-2)-heksyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-di-metoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydro-kloridi
Valmistetaan 3-[(piperidyyli-3)-metyyli)-7,8-dimetoksi-2-okso- 1.3.4.5- tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 2-(6-metyylisulfo- . nyylioksi-heksyyli)-tiofeenistä esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 27 7, teor.,
Sulamispiste: 160°C
Lask.: C 64,39 H 8,10 N 5,40 Cl 6,79
Saatu: 64,55 7,90 5,23 7,00.
Esimerkki 170 3-[(N-(3-(Indolyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydro-kloridi . Valmistetaan 3-[(piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-
/· /‘i "Z
^ ‘T -.J ‘1 ~J
i 04 1.3.4.5- tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 3-(3-metyylisulfo-nyylioksi-propyyli)-indolista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 19 7. teor.,
Sulamispiste: > 80°C (haj.)
Lask.:' C 60,42 H 6,30 N 6,45
Saatu: 60,32 6,57 6,67.
Esimerkki 171 3-[(N-(2-(Indolyyli-3)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli3-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydro-kloridi
Valmistetaan 3-[(piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-diraetoksi-2-okso- 1.3.4.5- tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 3-(2-metyyli-sulfonyylioksi-etyyli)-indolista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 23 7. teor.,
Sulamispiste: > 80eC (haj.) irask.: C 65,53 H 6,42 N 7,69
Saatu: 65,33 6,55 7,80.
Esimerkki 172 2-[(N-(3-(Naftyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokino-liini
Valmistetaan 6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja 3-kloorimetyyli-[N-(3-naftyyli-2-oksi)-propyyli]-heksahydro-atsepiinista esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto.· 21 7. teor. ,
Sulamispiste: 74-76^0
Lask. (x 2 Ha0) : C 64,45 H 7,02 N 5,01 Cl 6,34
Saatu: 64,32 7,20 5,28 6,44.
« •
Esimerkki 173 105 G A ~Z /1 Z jn 0 2-[(N-(3-(Naf tyyli-2)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-i-okso-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini
Valmistetaan 6,7-dimetyyli-1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliinista ja 3-(p-tolueenisulfonyylioksimetyyli)-N-[3-(naftyyli-2)-propyyli]-pyrrolidiinista esimerkin 2 mukaisesti. Saanto.· 20 7. teor. ,
Sulamispiste: 72-76**C
Lask. (X HzO) : C 72,41 H 7,75 N 5,82 Cl 7,36 saatu: 72,27 7,85 5,70 7,96.
Esimerkki 174 2-[(N-(3-(5,6-Dimetoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-pyrroli-dyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 6,7-dimetoksi-l-okso-l,3,4,5-tetrahydro-iso-kinoliinista ja 3-(p-tolueenisulfonyylioksimetyyli)-N-[3-(5,6-dimetoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli]-pyrrolidiinista esimerkin 2 mukaisesti .
- Saanto: 9,5 % teor.,
·· Sulamispiste: 60-63*»C
Lask. (x H*0>: C 63,20 H 7,01 N 4,75 Cl 6,02 Saatu: 63,40 7,04 4,49 6,38.
Esimerkki 175 2-[(N-(3-(5,6-Diraetoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetra-hydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-iso- * · > < > · 106 94343 kinoliini ja 3-(p-tolueenisulfonyylioksimetyyli)-N-[3-(5,6-di-metoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli]-heksahydroatsepiinista esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 63,2 % teor.,
Sulamispiste: 199-201°C
Lask.:C 66,15 H 7,23 N 4,67 Cl 5,92
Saatu: 65,99 7,00 4,44 6,02.
Esimerkki 176 2-t(N-(3-(S,6-Dimetoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliini-dihydrokloridi
Valmistetaan 2-[(N-(3-(5,6-dimetoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi- 1- okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja litiumalumiini-hydridistä tetrahydrofuraani/eetterissä esimerkin 3 mukaisesti. Saanto: 86,3% teor.,
Sulamispiste: 114-116eC
Lask.: C 61,97 H 7,56 N 4,38 Cl 11,08
Saatu: 62,05 7,65 4,06 10,84.
Esimerkki 177 2- [(N-(2-(4-Metoksi-fenyyli)-etyyli )-pyrrolidyyli-3)-metyyli]- 6,7-metyleenidioksi-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydro-kloridi
Valmistetaan 2-[(N-(2-(4-metoksi-fenyyli)-etyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja litiumalumiinihydridi/tetrahydrofuraanista esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 86,7 % teor.,
Sulamispiste: 213-215*^ « · 107 Q / 7 Λ τ 7 τ ο τ ο
Lask.: C 60,49 Η 6,98 Ν 5,87 C1 14,88
Saatu: 60,59 6,96 5,84 14,98.
Esimerkki 178 2-[(N-(3-(3,4-Dimetoksi-fenoksi)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-metyleenidioksi-isokinoliinista ja N-[3-(3,4-dimetoksi-fenoksi)-propyyli]-3-bentsosulfonyylioksimetyyli-pyrrolidiinistä esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 57,4 7. teor.,
Sulamispiste: 108-110°C
Lask.: C 59,76 H 6,74 N 5,35 Cl 7,02
Saatu: 60,07 6,87 5,23 7,61.
Esimerkki 179 2-[(N-(2-(4-Metoksi-fenyyli)-etyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]- 6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi • ·
Valmistetaan l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-metyleenidioksi-isokinoliinista ja N-[2-<4-metoksifenyyli)-etyyli]-3-bentseeni-sulfonyylioksimetyyli-pyrrolidiinista esimerkin 2 mukaisesti. Saanto.· 54,7 7» teor.,
Sulamispiste: 105-108°C
Lask..· C 62,26 H 6,74 N 6,05 Cl 7,97
Saatu: 62,34 6,74 5,88 8,05.
Esimerkki 180 . 3-[(N-(3-(4-Metoksi-N-raetyyli-fenyyliamino)-propyyli]- 108 94543 piperid-3-yyli )-metyyli]-7,8-metyleenidioksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-dihydrokloridi
Valmistetaan 3-(piperidyyli-3-metyyli)-7,8-metyleenidioksi-2-okso-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 1-kloori-3-(4-metoksi-N-metyyli-fenyyliamino)-propaaninista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto : 24,2 7% teor . ,
Sulamispiste: 219-221°C
Lask.: C 58,94 H 7,25 N 7,61
Saatu: 59,08 7,45 7,75.
Esimerkki 181 3-[(N-(2-(6-Metyyli-pyridyyli-2)-etyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyy-li]-7,8-dimetyyli-i,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini x 2,5 HC1 x H*0
Valmistetaan 3-C(N-(2-(6-metyyli-pyridyyli-2)-etyyli)-pyrrolidyyli-3) -metyyli]-7,8-dimetyyli-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja litiumalumiinihydridistä dietyylieette-rissä ja tetrahydrofuraanissa esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 50 % teor.,
Sulamispiste: 80-9leC amorf.
Lask.: C 61,68 H 8,18 N 8,63 Cl 18,21
Saatu: 61,55 8,36 8,44 18,10.
Esimerkki 182 3-[(N-(2-(6-Metyyli-pyridyyli-2)-etyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli ]-7,8-dimetyyli-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatse-piini-dihydro-kloridi-semihydraatti
Valmistetaan 3-[(N-(2-(6-metyyli-pyridyyli-2)-etyyli)-pyrro-. lidyyli-3)-metyyli)-7,8-dimetyyli-2-okso-l,3-dihydro-2H-3- 109
Q ,: TAT
s **r s-J *t 0 bentsatsepiinista 107. palladiura/hiilella 5 bar vetypaineessa ja 80eC:ssa etanolissa esimerkin 5 mukaisesti.
Saanto.- 92 7. teor. ,
Sulamispiste: 86-9AeC amorf.
Lask.: C 63,AI H 7,66 N 8,87 Cl IA,97
Saatu: 63,52 7,IA 8,81 1A.9A.
Esimerkki 183 2-t(N-(3-(6-Metoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-isokinoliini
Valmistetaan 6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-iso-kinoliinista ja 3-(p-tolueenisulfonyylioksiraetyyli)-N-[3-(6-metoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli]-pyrrolidiinista esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: AA,7 % teor..
Sulamispiste: 102-10AeC
bask.: C 76,2A H 7,68 N 5,93
Saatu: 75,90 7,62 5,9A.
Esimerkki 18A
t •i 2-1(N-(3-(6-Metoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)- metyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,A-tetrahydro-isokinoliini
Valmistetaan 2-[N-(3-(6-metoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,A-tetra-hydro-isokinoliiniieta ja litiumalumiinihydridistä tetra-hydrofuraanissa ja eetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 68 7, teor.,
Sulamispiste: 106-1084¾
Lask.: C 73,AA H 7,82 N 5,71
Saatu: 73,26 7,72 5,81.
« • ·
Esimerkki 185 110 0/7/12 X* N-*1 ‘“f o 3-[(N-(3-(Indolyyli-3)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-7,8-metyleenidioksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-raonohydraatti
Valmistetaan 3-[N-(3-(indolyyli-3)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-7,8-metyleenidioksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatse-piinista 207. palladium/hiilellä 5 bar vetypaineessa etanolissa 80**C:ssa esimerkin 5 mukaisesti.
Saanto.· AO 7, teor. ,
Sulamisalue: 67-74*»C
Lask.: C 69,95 H 7,17 N 9,06
Saatu: 70,00 7,03 8,97.
Esimerkki 186 3-[(N-(2-(6-Metyyli-pyridyyli-2)-etyyli)-pyrrolid-3-yyli)-me--tyyli 3-7,8-dimetyyli-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-dihydrokloridi-semihydraatti
Valmistetaan 7,8-dimetyyli-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatse-piinista ja 3-kloorimetyyli-N-[2-(6-metyyli-pyridyyli-2)-etyylil-pyrrolidiinista esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 81 % teor.,
Sulamispiste: 86-98eC amorf.
Lask.: C 63,68 H 7,27 N 8,91 Cl 15,04
Saatu: 63,39 7,43 8,87 14,93.
Esimerkki 187 2-[(N-{3-(3-Metyylifenoksi)propyyli)-piperidyy1i-3)-metyyli]- 6,7-dimetoksi-l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydro-kloridi ·« 111 94343
Valmistetaan 6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-iso-kinoliinista ja N-[3-(3-Metyylifenoksi)-propyyli]-3-bentseeni-sulfonyyli-oksimetyyli-piperidiinistä esimerkin 2 mukaisesti. Saanto: 75,6 % teor.,
Sulamispiste: 106-109°C amorf.
Lask·: C 63,95 H 7,75 N 5,52 Cl 7,25
Saatu: 6A,66 7,91 5,48 7,28.
Esimerkki 188 2-[(N-(2-(5-Metyyli-6-metoksi-naft-2-yyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli ]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-isokino-liini-hydrokloridi
Valmistetaan 6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-isokinoliinistä ja 3-(p-tolueenisulfonyylioksimetyyli)-N-[2-(5-metyyli-6-metoksi-naft-2-yyli)-etyyli]-pyrrolidiinistä esimerkin 2 mukaisesti.
Sa&nto: 27,1 7. teor. ,
Sulamispiste: 2A9-51°C
Lask.: C 68,A3 H 6,53 N 5,50 Cl 6,96
Saatu: 68,A7 6,66 5,30 7,16.
Esimerkki 189 2-t[(N-(3-(Naftyyli-2)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-isokino-liinista ja 3-(p-tolueenisulfonyylioksimetyyli)-N-[3-(naftyyli-2)-propyyli]-pyrrolidiinistä esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 20,2 % teor.,
Sulamispiste: 8A-86eC
Lask.: C 67,88 H 7,26 N 5,A6 Cl 6,91
Saatu: 67,86 7,AO 5,AO 7,17 . ·
Esimerkki 190 112 Q Λ 1 Λ 7 7 *-! υ 2-[(Ν-(3-(3,4-dimetoksifenoksi )-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydro-isoki noliini-dihydro-kloridi
Valmistetaan 2-[(N-[3-{3,4-dimetoksifenoksi)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetra-hydro-isokinoliinista ja litiumalumiinihydridistä dietyyli-eetterissä ja tetrahydrofuraanissa esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 92,3 7. teor. ,
Sulamispiste: 220-221°C
Lask.: C 59,20 H 6,88 N 5,31 Cl 13,44
Saatu: 59,28 6,97 5,20 13,44.
Esimerkki 191 2-[(N-(2-(3,4-Dimetoksifenyyli)-etyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli ]-&, 7-dimetyy li- 1-okso-l ,2.3,4-tetrahydro-isokinoliini
Valmistetaan 6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliinista ja N-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli]-3-bentso-sulfonyylioksimetyyli-pyrrolidiinistä esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 70 7. teor.,
Sulamispiste: 168-170°C
Lask.: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Saatu: 73,96 8,11 6,55.
Esimerkki 192 2-[(N-(3-(4-Metoksifenoksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyliI- 6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydro-kloridi
Valmistetaan 6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-iso— ·· 113 q 7 A 7 ^ o ‘1· u kinoliinista ja N-[3-(4-metoksifenoksi}-propyyli]-3-bentsosul-fonyylioksimetyyli-piperidiinistä esimerkin 2 mukaisesti . Saanto.· 78,7 7, teor. ,
Sulamispiste: 98-102öC
Lask. C 63,08 H 7,51 N 5,35 Cl 7,02
Saatu: 62,87 7,69 5.16 7,28.
Esimerkki 193 2-[(N-(3-(3-Metoksifenoksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 6.7- dimetoksi-l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydro-kloridi
Valmistetaan 6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliinista ja N-[3-(3-metoksifenoksi)-propyyli]-3-bentsosui-fonyylioksimetyyli-piperidiinistä esimerkin 2 mukaisesti. Saanto: 87 7. teor.,
Sulamispiste: 103-105eC
Lask. C 64,21 H 7,38 N 5,55 Cl 7,02
Saatu: 64,00 7.55 5,37 7,12.
Esimerkki 194 2-[(N-(3-(3-Metoksifenoksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 6.7- dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydrokloridi
Valmistetaan 2-[(N-(3-(3-metoksifenoksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolii-nista ja litiumalumiinihydridistä dietyylieetterissä ja tetrahydrofuraanissa esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto.· 95,4 % teor.,
Sulamispiste: 170-173^0
Lask.: C 60,43 H 7,70 N 5,22 Cl 13,21
Saatu: 60,50 7,71 4,91 12,97.
•
Esimerkki 195 114
0/,7/17 ‘τ v_> ‘t O
2-[(N-(2-(3,4-Dimetoksifenyyli)-etyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli ] -6 , 7-dimetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydro-kloridi
Valmistetaan 2-[(N-(2-(3,4-dimetoksi fenyyli)-etyyli)-pyrrolidyyli-3 )-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja litiumaluminiurahydridistä dietyylieetterissä ja tetrahydrofuraanissa esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 94,1 % teor.,
Sulamispiste: 260-262°C
Lask.: C 64,85 H 7,96 N 5,82 Cl 14,73
Saatu: 64,60 8,11 5.91 14,67.
Esimerkki 196 2- [(N-(3-(6-Metoksi-naf tyyli-2-oksi)-propyyli)-atsasyklo-oktyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(atsasyklo-oktyyli-3)-metyyli)-6,7-dimetoksi]-okso-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja 2-(3-klooripropok-si)-6-metoksi-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 24,4 V, teor..
Sulamispiste: 176-l78eC
Lask.: C 67,96 H 7,43 N 4,80 Cl 6.08
Saatu: 67,74 7,29 4,71 6,23.
Esimerkki 197 3- [(N-(3-(Indolyyli-3)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetyyli-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydrokloridi 115 O A ~Z A 7
V "f vJ ‘t J
Valmistetaan 3-[( pyrrolidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetyyli-2-okso- 1,2,3,4-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 3-(3-bentseenisul-fonyylioksi-propyyli)-indolista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 62 7, teor . ,
Sulamispiste: 106-108°C
Lask.: C 69,47 H 7,91 N 8,68 Cl 7,32
Saatu: 69,57 7,80 8,67 8,51.
Esimerkki 198 3-(N-(3-(6-Metoksi-naf tyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atse-pinyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini
Valmistetaan 3-[(N-(3-(6-metoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-l,2,3,4-tetra-hydro-2-okso-2H-3-bentsatsepiinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraani/eetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 26,8 7· teor.,
Sulamispiste: 98-100°C
Lask. (X HÄ0) : C 71,97 H 8,42 N 5,09
Saatu: 72,07 8,23 5,10.
Esimerkki 199 3-[(N-(3-(6-Metoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3) -metyyli]-1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-2H-3-bentsatse-piini
Valmistetaan 3-[(heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-2H-3-bentsatsepiinista ja 2-(3-kloori- propoksi)-6-metoksi-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti. Saanto: 45 7, teor. ,
Sulamispiste: 109-llleC
116 •λ ' A '2 y t ν' . vj
Lask.: C 72,50 H 7,74 N 5,12
SaatU: 72,35 7,68 4,93
Esimerkki 200 2- (N-(3-(6-Metoksi-naf tyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydroatsepi-nyyli-3)-metyyli]-1,3-dihydro-5,6-dimetoksi-isoindoli
Valmistetaan 2-[(N-(3-(6-metoksi-naftyyli-2-oksi>-propyyli) -heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-ftalimi-dista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraani/eetteristä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 49,2 7, teor.,
Sulamispiste: 104-146^0
Lask·: C 73,78 H 7,99 N 5,55
Saatu: 73,63 7,99 5,39
Esimerkki 201 • · 3- [(N-(3-(Indolyyli-3)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetyyli-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-dihydro-kloridimonohydraatti , Valmistetaan 3-[(N-(3-(indolyyli-3)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)- metyyli)-7,8-dimetyyli-2-okso-i,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepiinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraani/-eetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 65 7, teor.,
Sulamispiste: 168-170^
Lask.: C 66,39 H 8,16 N 8,29 Cl 13,99 Saatu: 66,29 8,44 8,08 14,08.
Esimerkki 202 3-[(N-(3-(6-Metoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atse- 117 q a τ λ 2 7 τ o -f o pinyyli-3 )-metyyli]-i)314,5-tetrahydro-7,8-metyleenidioksi-2H-3-bentsatsepiini
Valmistetaan 3-[(N-{3-(b-metoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli) heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-1,3,4,5-tetrahydro-7,8-mety-leenidioksi-2-okso-2H-3-bentsatsepiinista ja litiuraaluraiini-hydridistä tetrahydrofuraani/eetterissä esimerkin 3 mukaisesti. Saanto: 25 7» teor . ,
Sulamispiste: 109-lll°C
Lask.: C 74,39 H 7,80 N 5,42
Saatu: 74,27 7,94 5,43.
Esimerkki 203 3-[(N-(3-(6-Metoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atse-pinyyli-3)-metyyli]-l,3,4,5-tetrahydro-7,8-metyleenidioksi-2-okso-2H-3-bentsatsepiini-hydrokloridi
Valmistetaan 3-[(heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-l,3,4,5-tetrahydro-7,8-metyleenidioksi-2-okso-2H-3-bentsatsepiinistä ja 2-(3-klooripropoksi)-6-metoksi-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 68,1 7, teor.,
Sulamisalue: 104-I08ec
Lask. (X 2 HaO) : C 65,46 H 7,38 N 4,79 Cl 6,06 Saatu: 65,60 7,25 5,01 6,43.
Esimerkki 204 2-[(N-(3-(6-Metoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3 )-metyyli 1-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetra-hydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-C(heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l ,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinistä ja 118 G A 7/17.
7 -r o ‘t 0 2-(3-kloori-propoksi)-6-metoksi-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti .
Saanto: 18,2 % teor..
Sulamispiste: 65-67°C
Lask. · (x H*0) : C 65,19 H 6,88 N 4.90 Cl 6,20 Saatu: 65,20 6,75 4,82 6,54.
Esimerkki 205 2-[(N-(3-(6-Metoksi-naftyyli-2-oksi )-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini
Valmistetaan 6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja 3-(bentseenisulfonyylioksimetyyli)-N-[3-(6-metoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli]-piperidiinistä esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 5,3 % teor.,
Sulamispiste: 144-146^0
Lask.: C 71,69 H 6,82 N 5,57
Saatu: 71,52 6,62 5.46.
Esimerkki 206 2-[(N-(3-(6-Metoksi-naf tyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atse-pinyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetyyli-l,3-dihydro-l-okso-isoindoli
Valmistetaan 2-[(N-(3-(6-metoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetyyli-ftalimidista ja sinkki/jääetikasta esimerkin 4 mukaisesti.
Saanto: 18,2 % teor.,
Sulamispiste: 232-234βΟ
Lask. (x asetoni): C 74,97 H 8,14 N 5,14 saatu: 74,96 7,90 5,30 • • ·
Esimerkki 207 119 Q /, 7 A 7 / n j t j 2-[(N-{3-(6-Metoksi-naftyy1i-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atse-pinyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-dime-tyyli-i-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja 2-(3-kloori-propoksi)-6-metoksi-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti. Saanto: 17,3 7, teor. ,
Sulamisalue: 68-73*^
Lask. (x 2 HaO) : C 67,06 H 7,93 N A,46 Cl 6,66
Saatu: 67,05 7,73 4,88 6,18.
Esimerkki 208 2- [(N-(3-(6-Metoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-i-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini 0 ·
Valmistetaan 6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliinista ja 3-(bentseenisulfonyylioksimetyyli)-N-[3-(6-metoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli]-piperidiinistä esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 12,9 7, teor..
Sulamispiste: 124-126**C
Lask.: C 71,79 H 7,38 N 5,40
Saatu: 71,83 7,33 5,21.
Esimerkki 209 3- [(N-(3-(5,6-Dimetoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3 )-metyyli]-1,3,4,S-tetrahydro-7,8-dimetoksi-2H-3-bentsatsepiini
Valmistetaan 3-[(N-(3-(5,6-dimetoksi-naftyyli-2-oksi)-pro- 120 q ·\ζ λζ S *t s.i kt 0 pyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-1,3,A,5-tetrahydro- 7,8-dimetoksi-2-okso-2H-3-bentsatsepiinista ja litiumalumiini-hydridi/tetrahydrofuraani/eetteristä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 29,1 7» teor.,
Sulamispiste: 9A-96eC
Lask.: C 72,57 H 8,2A N A,98
Saatu: 72,56 8,35 A.9A.
Esimerkki 210 2- [(N-(3-(6-Metoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3) -metyyli ]-1,3-dihydro-S,6-dimetoksi-l-okso-isoindoli
Valmistetaan 2-[(N-(3-(b-raetoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-ftalimidista ja sinkki/jääetikasta esimerkin A mukaisesti.
Saanto: 20,5 7, teor.,
Sulamispiste: 265-267^0
Lask. (x 2 H*0) : C 67,13 H 7,63 N 5,05
Saatu: 67,11 7,6A 5,07.
Esimerkki 211 • · 3- [(N-(3-(5,6-Dimetoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3 )-metyyli]-l,3,A,5-tetrahydro-7,8-dimetoksi-2-okso-2H-3-bentsatsepiini
Valmistetaan 3-[(heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-l,3,A,5-tetrahydro-7,8-dimetoksi-2-okso-2H-3-bentsatsepiinista ja 2-(3-klooripropoksi)-5,6-dimetoksi-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 52 , A 7, teor..
Sulamispiste: 129-131^
Lask.: C 70,81 H 7,69 N A,86
Saatu: 70,66 7,8A A,63 • · ·
Esimerkki 212 121 q /. 7/7
/toi· J
2-[(N-(3-(5,6-Dimetoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli )-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-l,3-dihydro-isoindol-di-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(N-(3-(5,6-dimetoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli )-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli)-5,6-dimetoksi-fta-limidista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraani/eette-rissä esimerkin 3 mukaisesti Saanto: 48,2 7, teor. ,
Sulamisalue: 172-177°C
Lask. (x H*0) : C 61,43 H 7,41 N 4,47 Cl 11,33
Saatu: 61,50 7,71 4,59 11,45.
Esimerkki 213 2-[(N-(3-(5,6-Dimetoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3) -metyyli ]-5,6-dimetoksi-l,3-dihydro-l-okso-iso-· ψ · indoli-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(N-(3-(5,6-dimetoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli )-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-ftali- . midistä ja sinkki/jääetikasta esimerkin 4 mukaisesti.
• ·
Saanto: 36,4 7, teor.,
Sulamisalue: 2l5-223eC
Lask. (X HäO) : C 61,87 H 7,30 N 4,50 Cl 5,70
Saatu: 62,08 7,15 4,55 5,80.
Esimerkki 214 2-[(N-(3-(Indolyyli-3)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli)-5,6-dimetoksi-1,3-dihydro-isoindoli-dihydrokloridi-monohydraatti
Valmistetaan 2-1(N-(3-(indolyyli-3)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)- *« 122 C A 7/17
✓' TJt J
metyyli]-5,6-dimetoksi-ftalimidista ja litiumalumiinihydridista tetrahydrofuraanissa esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 87 7, teor. .
Sulamispiste: 262-264eC
Lask.: C 61,17 H 7,30 N 8,23 Cl 13,89
Saatu: 61,34 7,26 7,92 13,90.
Esimerkki 215 3-[(N-(3-(5,6-Diraetoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-1,3,A,5-tetrahydro-7,8-dimetyyli-2H-3-bentsatsepiini-dihydrokloridi
Valmistetaan 3-[(N-(3-(5,6-dimetoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli )-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-1,3,4,5-tetrahydro- 7,8-dimetyyli-2-okso-2H-3-bentsatsepiinistä ja litiumalumiini-hydridi/tetrahydrofuraani/eetteristä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 76,9 7» teor.,
Sulamisalue: 138-144°C
Lask.: C 67,64 H 8,01 N 4,64 Cl 11,74 Saatu: 67,73 8,26 4,47 11,50.
Esimerkki 216 • * • 3-[(N-(3-(5,6-Dimetoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3) -metyyli ]-1,3,4,S-tetrahydro-7,8-dimetyyli-2-okso-2H-3-bentsatsepiini-hydrokloridi
Valmistetaan 3-[(heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-i,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetyyli-2-okso-2H-3-bentsatsepiinista ja 2-(3-kloori-propoksi)-5,6-dimetoksi-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 47,5 7· teor.,
Sulamisalue: 90-96eC
• · 123 O f: 7 /1 7
J “i J
Lask. (X HzO) : C 68,15 H 7,90 N 4,67 Cl 5,91 Saatu: 67,93 7,94 5,05 6,09.
Esimerkki 217 2- [(N-(3-(5,6-dimetoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l, 2, 3 ,4-tetrahydro-isokinoliinista ja 2-(3-klooripropok-si)-5,6-dimetoksi-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 22,5 7. teoreettisesta Sulamisalue: 93-98*C
Lask. (x HÄ0) : C 63,42 H 6,69 N 4,77 Cl 6,03 Saatu: 63,59 6,80 4,70 6,28.
Esimerkki 218 * · 2-[(N-(3-(5,6-Dimetoksi-naf tyyli-2-oksi)-propyyli)-pyrroli-dyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetra-hydro-isokinoliini-hydrokloridi ··· Valmistetaan 2- [ (pyrrol idyyli-3) -metyyli ] -6,7-metyleenidioksi- 1- okso-l, 2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja 2-(3-kloori-propoksi)-5,6-dimetoksi-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti. Saanto: 22,S % teoreettisesta
Sulamispiste: 87-90*0
Lask. (X HaO) : C 62,87 H 6,50 N 4,88 Cl 6,18 Saatu: 62,72 6,38 4,93 6,30.
Esimerkki 219 2- [(N-(3-(5,6-Dimetoksi-naftyyli-2-oksi)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokino- • · 174 O / 7 /1 7 ^ *τ s.; j liini-hydrokloridi
Valmistetaan 2- [ ( piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso- 1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja 2-(3-klooripropoksi)-5,6-dimetoksi-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 21,3 7» teor . ,
Sulamisalue: 72-78°C
Lask. (x HaO) : C 67,30 H 7,59 N 4,90 Cl 6,21
Saatu: 67,44 7,74 5,06 6,53.
Esimerkki 220 2-[(N-(3-(5,6-Dimetoksi-naf tyyli-2-oksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,4-tetra-hydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso-l ,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja 2-(3-klooripropoksi)-5,6-dimetoksi-naftaliinista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 12 7. teor.,
Sulamisalue: 84-90ec . Lask. (x H*0) : C 67,73 H 7,73 N 4,78 Cl 6,06 • * ·
Saatu: 67,64 7,81 4,94 6,20.
Esimerkki 221 2-[(N-(2-(4-Metoksi-fenyyli)-etyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokino-liini-hydrokloridi
Valmistetaan 6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja N-[2-(4-metoksi-fenyyli)-etyyli]-3-kloori-metyyli-heksahydroatsepiinista esimerkin 2 mukaisesti.
.. Saanto: 46,7 % teor. , 125
α '7/17 ^ -r *1· J
Sulamispiste: 101-105^0
Lask.: C 62, 44 H 7,26 N S, 60 Cl 7,50 Saatu: 62,62 7,27 5,48 7,66.
Esimerkki 222 2-[(N-(3-(4-Metoksi-fenoksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja N-[3-(4-metoksi-fenoksi)-propyyli]-3-kloori-raetyyli-heksahydro-atsepiinista esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 43,8 7, teoreettisesta Sulamispiste: 123-126eC
Lask.: C 62,23 H 7,16 N 5,37 Cl 7,05 Saatu: 62,42 7,34 5,30 6,94.
Esimerkki 223 2-[(N-(3-(4-Metoksi-fenoksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli- 3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokino- . liini-hydrokloridi ··
Valmistetaan 6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliinista ja N-[3-(4-metoksi-fenoksi)-propyyli]-3-kloori-metyyli-heksahydro-atsepiinista esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 42 7, teor. ,
Sulamispiste: 172-l73eC
Lask.: C 69,04 H 8,07 N 5,75 Cl 7,28 Saatu: 69,06 8,25 5,57 7,39.
Esimerkki 224 2- [ (N- (3- (4-Metoksi-fenoksi ) -propyyli ) -heksahydro-atsepinyyli- 126 Q ά 7« .d ^ 3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-1,2,3,A-tetrahydro-isokino-liini-hydrokloridi
Valmistetaan 6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-iso-kinoliinista ja N-[3-(A-metoksi-fenoksi)-propyyli]-3-kloori-metyyli-heksahydro-atsepiinista esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 63,3 7. teor. ,
Sulamisalue: 115-120®C
Lask.: C 62,58 H 7,67 N 5,21 Cl 6,83
Saatu: 62,AA 7,68 A,91 6,81
Esimerkki 225 2-[(N-(2-(A-Metoksi-fenyyli)-etyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-iso-kinoliinista ja N-[2-(A-raetoksi-fenyyli)-etyyli]-3-kloori-raetyyli-heksahydro-atsepiinista esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 51,6 % teor.,
Sulamispiste: 110-113°C
Lask.: C 61,75 H 7,87 N 5,28 Cl 7,25 Saatu: 61,8A 8,02 5,16 7,22.
Esimerkki 226 2-[(N-(2-(3,A-Diraetoksi-fenyyli)-etyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3) -metyyli ]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-iso-kinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-iso-kinol-iinista ja N-[2-(3,A-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-3-kloorime-tyyli-heksahydro-atsepiinista esimerkin 2 mukaisesti.
: Saanto: A5,5 7, teoreettisesta ·· 127 94343
Sulamispiste: l07-llieC
Lask.: C 62,61 H 7,69 N 5.21 Cl 6,60
Saatu: 62,78 8.00 5,00 6,A3.
Esimerkki 227 2- [(N-(2-(3,A-Dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-heksahydro-atsepi-nyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-i-okso-l,2,3,A-tetrahydro-iso-kinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-iso-kinoliinista ja N-[2-(3,A-dimetoksi-fenyyli)-etyyli]-3-kloori-metyyli-heksahydro-atsepiinistä esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: AA,8 7. teor.
Sulamispiste: 162-163eC
Lask.: C 66,57 H 8,18 N 5,5A Cl 7,02
Saatu: 66,67 8.A7 S,35 7,11.
Esimerkki 228 3- [(N-(2-(3,A-Dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-heksahydro-atsepi-nyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,A,5-tetrahydro-2H3— bentsatsepiini-hydrokloridi • ♦
Valmistetaan 7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,A,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja N-[2-(3,A-dimetoksi-fenyyli)-etyyli]-3-kloori-metyyli-heksahydro-atsepiinista esimerkin 2 mukaisesti. Saanto: AI,7 7, teoreettisesta.
Sulamispiste: 102-105*^3
Lask.: C 63,19 H 7,36 N 5,08 Cl 6,65 Saatu: 63,09 7,52 A,9A 6,72.
Esimerkki 229 3-[(N-(2,(3,A-Dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-heksahydro-atsepi- • I · 4 t 128 94343 nyyli-3)-metyyli] - 7 ,8-metyleenidioksi-2-okso-l,3, A ,5-tetra-hydro-2H-3-bentsatsepiini-hydrokloridi
Valmistetaan 7,8-metyleenidioksi-2-okso-l,3, A ,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja N-[2-(3,A-dimetoksi-fenyyli)-etyyli]-3-kloorimetyyli-heksahydro-atsepiinista esimerkin 2 mukaisesti. Saanto: 38,7 7, teor.
Sulamispiste: 98-l02eC
Lask.: C 61,01 H 7,69 N 5,08 Cl 6, A3 Saatu: 60,86 7,A3 A ,87 6,25.
Esimerkki 230 3-[(N-(2-(A-Metoksi-fenyyli)-etyyli )-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l.3, A,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepiini-hydrokloridi
Valmistetaan 7,8-dimetoksi-2-okso-1,3, A,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja N-[2-(A-metoksi-fenyyli)-etyyli3-3-kloori-raetyyli-heksahydro-atsepiinista esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 51,2 % teor.,
Sulamispiste: 110-ll3eC
Lask.: C 63,A3 H 7,98 N 5,28 Cl 7,02 ;· Saatu: 63,31 7,99 A, 93 7,05.
Esimerkki 231 3-[(N-(3-(3, A-Metyleenidioksi-fenoksi )-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3) -metyyli]-7,8-metyleenidioksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydrokloridi
Valmistetaan 7,8-metyleenidioksi-2-okso-l,3, A ,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja N-[3-(3,A-metyleenidoksi-fenoksi)-propyyli]-3-kloorimetyyli-heksahydro-atsepiinista esimerkin 2 mukaisesti .
« 129
O A 7 4 7 y ‘t u 4 J
Saanto: 0,6 % teor.,
Sulamispiste: 106-109°C
Lask.: C 62,27 H 6,71 N 5,18 Cl 6,68
Saatu: 62,36 6,70 5,00 6,46.
Esimerkki 232 3-[(N-(3-(3-Metyyli-fenoksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepiini-hydrokloridi
Valmistetaan 7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja N-[3-(3-metyyli-fenoksi)-propyyli]-3-kloorimetyyli-heksahydro-atsepiinista esimerkin 2 mukaisesti. Saanto: 44,4 7. teor.,
Sulamispiste: 112-ll5°C
Lask.: C 66,20 H 8,04 N 5,32 Cl 6,86
Saatu: 65,98 7,96 5,36 6,90.
Esimerkki 233 3-[(N-(3-(4-Metoksi-fenoksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H3->·· bentsatsepiini-hydrokloridi
Valmistetaan 6,7-metyleenidioksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja N-[3-(4-metoksi-fenoksi)-propyyli]-3-kloori-metyyli-heksahydro-atsepiinista esimerkin 2 mukaisesti. Saanto: 38,7 % teor.
Sulamispiste: 121-126^0
Lask.: C 62,84 H 7,34 N 5,23 Cl 6,86 saatu: 63,05 7,33 5,28 7,04.
i t ·· • *
Esimerkki 234 130 q /; 7 A 7 ^ ~su -t u 2-[(N-(3-(3-Metyyli-fenoksi )-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-i-okso-l,2,3,A-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-isokinoliinista ja N-[3-(3-metyyli-fenoksi)-propyyli]-3-kloori-metyyli-heksahydro-atsepiinista esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: A6,8 7. teor.
Sulamispiste: 159-161°C
Lask.: C 65,37 H 7,31 N 5,6A Cl 7,28
Saatu: 65,AA 7.AO 5,39 7,23.
Esimerkki 235 2-[(N-(3-(3-Metyyli-fenoksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-isokino-lxini-hydrokloridi
Valmistetaan 6,7-dimetoksi-l-okso-l,2,3,A-tetrahydro-isokino-liinista ja N-[3-(3-metoksi-fenoksi)-propyyli]-3-kloori-metyyli-heksahydro-atsepiinista esimerkin 2 mukaisesti.
·· Saanto: 55,2 7, teor.,
Sulamispiste: 107-111°0
Lask.: C 65,67 H 7,87 N 5,A7 Cl 7,05
Saatu: 65,A7 8,00 5,50 6,97.
Esimerkki 236 2-[(N-(3-(3,A-Metyleenidioksi-fenoksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,A-tetra-hydro-isokinoliini-hydrokloridi .·. Valmistetaan 6,7-dimetyyli-l-okso-l ,2,3, A-tetrahydro-isokino- 131 Q Λ 7/17 y *τ u ‘t u liinista ja N-[3-(3, A-metyleenidioksl-fenoksi )-propyyli] -3-kloorimetyyli-heksahydro-atsepiinista esimerkin 2 mukaisesti. Saanto: 40,6 % teor.,
Sulamispiste: 123-126^0
Lask.: C 64,78 H 7,57 N 5,39 Cl 6,83 Saatu: 64,88 7,59 5,29 7,18.
Esimerkki 237 2-[(N-(3-(3,4-Dimetoksi-fenoksi )-propyyli)-heksahydro-atsepi-nyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l-okso-i,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliini-hydrokloridi
Valmistetaan 6,7-diraetoksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliinista ja N-[3-(3,4-dimetoksi-fenoksi)-propyyli]-3-kloori-metyyli-heksahydro-atsepiinista esimerkin 2 mukaisesti. Saanto: 30,6 7. teoreettisesta,
Sulamispiste: 101-105°C
Läsk.: C 62,61 H 7,59 N 5,01 Cl 6,46
Saatu: 62,56 7,76 4,94 6,39.
Esimerkki 238 * 2-t(N-(2-(3,4-Dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-heksahydro-atsepi- nyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-l-okso-l,3-dihydro-isoindoli-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-heksa-hydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-ftalimidista ja sinkki/jääetikasta esimerkin 4 mukaisesti.
Saanto: 41,8 7. teor.,
Sulamispiste: 150-151eC
Lask.: C 61,99 H 7,57 N 5,35 Cl 6,57
Saatu: 61,89 7,48 5,17 6,52 «
Esimerkki 239 132
<J /1 i /1 7 t- vJ *t J
2-[(N-(3-(3-Metyyli-fenoksi )-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli 3-5,6-dimetoksi-l-okso-l,3-dihydro-isoindoli-hydro-kloridi
Valmistetaan 2- [(N-(3-{3-metyyli-fenoksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli 3-5,6-dimetoksi-ftalimidista ja sinkki/jääetikasta esimerkin 4 mukaisesti.
Saanto: 88,9 7. teor. ,
Sulamispiste: 95-100°C
Lask.: C 63,95 H 7,75 N 5,52 Cl 7,25
Saatu: 64,09 7,64 5,35 7,37.
Esimerkki 240 2-[(N-(3-(4-Metoksi-fenoksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-l-okso-l,3-dihydro-isoindoli-hydro-kloridi
Valmistetaan 2-[(N-(3-(4-metoksi-fenoksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-ftalimidista ja sinkki/-jääetikasta esimerkin 4 mukaisesti.
• Saanto: 87,1 7. teor.,
Sulamispiste.· 107-112°0
Lask.: C 61,99 H 7,51 N 5,35 Cl 7,02
Saatu: 62,07 7,37 7,28 7,31.
Esimerkki 241 2-[(N-(3-(3,4-Metyleenidioksi-fenoksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-l-okso-l,3-dihydro-iso-indoli-hydrokloridi
Valmistetaan 2-t(N-(3-(3,4-metyleenidioksi-fenoksi)-propyyli)- • 1 133 0/7/12
τ sj -r J
heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-ftalimidista ja sinkki/jääetikasta esimerkin 4 mukaisesti.
Saanto: 59 % teor.,
Sulamispiste: 104-107^0
Lask·: C 60,38 H 6.94 N 5,20 Cl 7,31
Saatu: 60.40 7,15 4,95 7,25.
Esimerkki 242 2- [(N-(3-(3,4-Metyleenidioksi-fenoksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3) -metyyli] -5 ,6-dimetoksi-l-okso-l,3-dihydro-iso-indoli-hydrokloridi
Valmistetaan 2-[(N-(3-(3,4-metyleenidioksi-fenoksi)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-ftalimidista ja sinkki/jääetikasta esimerkin 4 mukaisesti.
Saanto: 79,4 % teor.,
Sulamispiste: 112-ll6eC
Laek.: C 62,23 H 7,15 N 5,37 Cl 7,05 Saatu: 62,16 7,25 4,96 7,03.
Esimerkki 243 3- [(N-(3-(Pyridyyli-3)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-dihydrokloridi-dihydraatti
Valmistetaan 7,8-dimetoksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatse-piinista ja N-[3-(pyridyyli-3)-propyyli]-3-kloorimetyyli-heksa-hydro-atsepiinista dimetyylisulfoksidissa kalium-tert.butylaa-tin kanssa esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 86 7, teor..
Sulamispiste: 106-108°C
Lask.: C 58,05 H 7,40 N 7,52 Cl 12,69 Saatu: 57,94 7,55 7,75 12,42.
Esimerkki 244 134 Γ** / '7 fl "7 y h o 4 ό 3-[(N-(3-(Pyridyyli-3)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3) -metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepiini-dihydrokloridi-dihydraatti
Valmistetaan 3-[(N-(3-(pyridyyli-3)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3) -metyyli ]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiinistä 5 bar vetypaineessa 10¾ palladium/hiilen läsnäollessa dimetyyliformamidissa eo^C.ssa esimerkin 5 mukaisesti .
Saanto: 43 7. teor . ,
Sulamispiste: 119-121°0
Lask.: C S7,85 H 7,73 N 7,49 Cl 12,65 Saatu: 57,74 7,79 7,23 12,50.
Esimerkki 245 3-[(N-(3-(Pyridyyli-3)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-trihydrokloridi-monohydraatti
Valmistetaan 3-[(N-(3-(pyridyyli-3)-propyyli)-heksahydro-. atsepinyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetra- hydro-2H-3-bentsatsepiinista ja litiumalumiinihydridistä tetra-hydrofuraanissa ja dietyylieetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 82 7· teor.
Sulamispiste: 139-l4ieC
Lask.: C 57,39 H 7,85 N 7,43 Cl 18,82
Saatu: 57,42 8,15 7,56 19,04.
Esimerkki 246 2-[(N-(1-(Pyridyyli-3)-metyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-1.2,3,4-tetrahydro-isokinoliini- dihydrokloridi-dihydraatti 135 Ο /17/17
*1 -w·' ‘7 J
Valmistetaan 6,7-metyleenidioksi-1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja 3-kloorimetyyli-N-t(pyridyyli-3)-metyyli]-pyrrolidiinistä dimetyylisulfoksidissa kalium-tert.butylaatin avulla esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 46 7% teor . ,
Sulamispiste: 91-93°C
Lask.: C 53,17 H 6,16 N 8,85 Cl 14,95 Saatu: 53,31 5,93 8,71 15,01.
Esimerkki 247 2- [(N-(1-(Pyridyyli-3)-metyyli )-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-trihydrokloridi - 1,5 x hydraatti
Valmistetaan 2-[(N-(1-(Pyridyyli-3)-metyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-6,7-metyleenidioksi-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokino-liinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraanissa ja dietyylieetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 67 % teor.,
Sulamispiste: 178-181®C
Lask.: C 51,70 H 6,41 N 8,61 Cl 21,80 Saatu: 51,63 6,62 8,45 21,07.
Esimerkki 248 3- [(N-(2-(6-Metyyli-pyridyyli-2)-etyyli)-heksahydro-atse-pinyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-dihydrokloridi-dihydraatti
Valmistetaan 7,8-dimetoksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatse-piinista ja N-[2-(6-metyyli-pyridyyli-2)-etyyli]-3-kloori-metyyliheksahydro-atsepiinista dimetyylisulfoksidissa kalium- 136 Q AT. A 7 ' · ν' ‘t o tert.butylaatin avulla esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto.· 63 % teor . ,
Sulamispiste: 13A-136°C
Lask.: C 58,05 H 7,AO N 7,52 Cl 12,69 Saatu: 58,15 7,60 7,A5 12,A5.
Esimerkki 2A9 3-[(N-(2-(6-Metyyli-pyridyyli-2)-etyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli ] -7 , 8-dimetoksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiini-di-hydro-kloridi x 1,5 hydraatti
Valmistetaan 7,8-dimetoksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bents-atsepiinista ja 3-kloorimetyyli-N-[2-{6-metyyli-pyridyyli-2)-etyyli]-pyrrolidiinistä dimetyylisulfoksidissa käyttämällä kalium-tert.butylaattia esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 61 % teor.,
Sulamispiste: 78-80eC
-Lask.: C 57,58 H 6,96 N 8,06 Cl 13,60 Saatu: 57,AO 7,18 8,2A 13,39.
Esimerkki 250 3-[(N-(2-(6-Metyyli-pyridyyli-2)-etyyli)-heksahydro-atsepi-nyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,A,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-dihydrokloridi x 2,5 hydraatti
Valmistetaan 3-[(N-(2-(6-metyyli-pyridyyli-2)-etyyli)-heksa-hydroatsepinyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepiinista 5 bar vetypaineessa palladium/hiilen ja diraetyyliformamidin läsnäollessa esimerkin 5 mukaisesti.
Saanto: 3A % teor.,
Sulamispiste: 112-11A°C
Lask.: C 56,93 H 7,78 N 7,38 Cl 12,A5 Saatu: 56,83 8,0A 7,A3 12.26.
3-[(N-(2-(6-Metyyli-pyridyyli-2)-etyyli)-heksahydro-atsepi- nyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents- atsepiini-trihydrokloridi-dihydraatti
Esimerkki 251 137 94 - Λ 2
s -r o *-r J
Valmistetaan 3-[(N-(2-(6-metyyli-pyridyyli-2)-etyyli)-heksa-hydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraanissa ja dietyylieetterissä esimerkin 3 mukaisesti .
Saanto: 74 7. teoreettisesta,
Sulamispiste: 148-150^0
Lask.: C 55,61 H 7,95 N 7,20 Cl 18,24 Saatu: 55,72 8,10 7,03 18,00.
Esimerkki 252 3-1(N-(2-(6-Metyyli-pyridyyli-2)-etyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli] -7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepii-ni-dihydrokloridi-dihydraatti
Valmistetaan 3-[(N-(2-(6-metyyli-pyridyyli-2)-etyyli)-pyrroli-dyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-i,3-dihydro-2H-3-bents-atsepiinista ja palladium/hiilestä dimetyyliformamidissa 50^0:883 6 bar vetypaineessa esimerkin 5 mukaisesti.
Saanto: 28 7% teor. ,
Sulamispiste: 87-90eC
Lask.: C 56,38 H 7,38 N 7,89 Cl 13,31 Saatu: 56,33 7,53 8,09 13,43.
Esimerkki 253 3-[(N-(2-(6-Metyyli-pyridyyli-2)-etyyli)-pyrrolidyy1i-3)-metyyli] -7 , 8-dimetoksi-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-tri- hydrokloridi-dihydraatti 138
O A 2 A 7 /n Jt J
Valmistetaan 7,8-dimetoksi-l.3,4 , 5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepiinista ja N-(2-(6-metyyli-pyridyyli-2)-etyyli]-3-(bentseenisulfonyylioksi-metyyli)-pyrrolidiinista dimetyyli-formamidissa ja trietyyliamiinissa esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 42 7, teor. ,
Sulamispiste: 225-227**C
Lask.: C 54.10 H 7,62 N 7,57 Cl 19,16
Saatu: 54,18 7,55 7,51 19,30.
Esimerkki 254 2-((N-(3-(Indolyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-l-okso-1,3-dihydro-isoindoli x 1,5 bentseeni-sulfo-naatti-trihydraatti
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-5,6-dimetoksi-l-okso- 1,3-dihydro-isoindolista ja 3-(3-bentseenisulfonyylioksi-pro-pyyli ) -indolista dimetyyliformamidissa ja trietyyliamiinissa esimerkin l mukaisesti .
Saanto: 45 7, teor.,
Sulamispiste: 87-89**C
Lask.: C 58,51 H 6,54 N 5,68
Saatu: 58,66 6,43 5,34.
Esimerkki 255 2-[(N-(3-(Indolyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-bentseeni-sulfonaatti-dihydraatti
Valmistetaan 2-[(piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-i-okso- 1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja 3-(3-bentseenisulfonyyli-. oksipropyyli)-indolista dimetyyliformamidissa ja trietyyli- 139 9 4543 amiinissa esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 94 7. teor. ,
Sulamispiste: 117-ll9**C
Lask.: C 65,46 H 7,27 N 6,73
Saatu:' 65,51 6,91 6,72.
Esimerkki 256 3-[(N-(3-(Indolyyli-3)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-hydro-kloridi-monohydraatti
Valmistetaan 3-[(N-(3-(indolyyli-3)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepii-nista ja 5 bar vedystä palladium/hiilen läsnäollessa dimetyyli-formamidissa 80eC:ssa esimerkin 5 mukaisesti.
Saanto: 58 7» teor..
Sulamispiste: 12-30°C
task.: C 65,16 H 7,42 N 8,14 Cl 6,87 Saatu: 65,12 7,55 8,11 7,06.
Esimerkki 257 3-[(N-(3-(Indolyyli-3)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepiini-monohydraatti
Valmistetaan 3-[(heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-7,8-di-metoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 3-(3-bentseenisulfonyylioksi-propyyli)-indolista dimetyyliform-amidissa ja trietyyliamiinissa esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 49 7, teor. ,
Sulamispiste: 56-58**C
Lask.: C 70,98 H 8,14 N 8,27
Saatu: 71,08 8,10 8,16.
Esimerkki 258 3-[(N-(3-(Indolyyli-3)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)- metyyli]-7,8-metyleenidioksi-i,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatse- piini-dihydrokloridi-monohydraatti 94343 140
Valmistetaan 3-[(N-(3-(indolyyli-3)-propyyli)-heksahydro-atse-pinyyli-3)-metyyli]-7.8-metyleenidioksi-2-okso-l,3,4,5-tetra-hydro-2H-3-bentsatsepiinista ja litiumalumiinihydridistä di-etyyli-eetterissä ja tetrahydrofuraanissa esimerkin 3 mukaisesti .
Saanto: 56 7. teor. ,
Sulamispiste: 155-158**C
Lask.: C 62,26 H 7.50 N 7,63 Cl 12,88 Saatu: 62,31 7,82 7,40 12,89.
Esimerkki 259 3-{(N-(3-(Indolyyli-3)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-dihydroklori-di-monohydraatti
Valmistetaan 3-[(N-(3-(indolyyli-3)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-.... * metyyli] -7,8-dimetoksi-2-okso-l ,3,4,S-tetrahydro-2H-3-bents- atsepiinista ja litiuraalumiinihydridistä dietyylieetterissä ja tetrahydrofuraanissa esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 60 % teor.,
Sulamispiste: 125-128°C
Lask.: C 62,44 H 7,67 N 7,80 Cl 13,16 Saatu: 62,35 7,87 7,59 13,67.
Esimerkki 260 2-[(N-(3-(Indolyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydrokloridi-mono- hydraatti 94343 141
Valmistetaan 2-[(N-(3-(indolyyli-3)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolii-nista ja litiumalumiinihydridistä dietyylieetterissä ja tetra-hydrofuraanissa esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 90 7. teor.,
Sulamispiste: 198-201**C
Lask.: C 66,38 H 8,16 N 8,29 Cl 14,00 Saatu: 66,29 8,21 8.46 13,82.
Esimerkki 261 3-[(N-(3-(Indolyyli-3)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-7,8-metyleenidioksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-monohydraatti
Valmistetaan 3-[(heksahydro-atsepinyyli-3)-metyyli]-7,8-mety-leeni-dioksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 3-(3-bentseenisulfonyylioksi-propyyli)-indolista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 61,5 % teor.,
Sulamispiste: 62-64eC
Lask.: C 70,84 H 7,59 N 8,55
Saatu: 70,73 7,59 8,42.
Esimerkki 262 2-[{N-(3-(Indolyyli-3)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli 3-6,7-dimetyyli-i,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-dihydrokloridi-semi-hydraatti
Valmistetaan 2-[(N-(3-(indolyyli-3)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolii-. nista ja litiumalumiinihydridistä eetterissä esimerkin 3 mukai- 94343 142 sesti.
Saanto: 86 7, teor. ,
Sulamispiste: 143-145°C
Lask.: C 67,06 H 7,92 N 8,69 Cl 14,66 Saatu: 66,92 8,07 8,48 14,87.
Esimerkki 263 2- 1(N-(3-(Indolyyli-3)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli 1-6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-hydrokloridi x 1,5 hydraatti
Valmistetaan 2-[(pyrrolidyyli-3)-metyyli]-6,7-dimetyyli-l-okso- 1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista ja 3-(3-bentseenisulfonyyli-oksi-propyyli)-indolista esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 67 7, teor. ,
Sulamispiste: H7-l20eC
Lask.: C 67,69 H 7,78 N 8,77 Cl 7,40
Saatu: 67,62 7,80 8,72 7,93.
Esimerkki 264 3- [(N-(3-(Indolyyli-3)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-7,8- ·· metyleenidioksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-dihydro- kloridi - 1,5 x hydraatti
Valmistetaan 7,8-metyleenidioksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja 3-(bentseenisulfoniyylioksi-metyyli)-N-[3-{indolyyli-3)-propyyli1-pyrrolidiinista esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 75 7, teor.,
Sulamispiste: 191-193**C
Lask.: C 61,01 H 7,21 N 7.90 Cl 13,34
Saatu: 60,90 7,27 7,85 13,70.
• ·
Esimerkki 26S
3-[(N-(3-(Indolyyli-3)-propyyli)-heksahydro-atsepinyyli-3)- metyyli]-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini- dihydrokloridi-monohydraatti 143 Q A 1 Λ 7 /totj
Valmistetaan 3-t(N-(3-(indolyyli-3)-propyyli)-heksahydro-atse-pinyyli-3)-metyyli]-7,8-diraetoksi-2-okso-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydro-furaanissa ja dietyylieetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 53 7. teor. ,
Sulamispiste: 158-160eC
Lask.: C 63,58 H 8,00 N 7,41 Cl 12,51 Saatu: 63,41 8,18 7,36 12,23.
Esimerkki 266 3-t(N-(3-(Indolyyli-3)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyliJ-7,8-dimetyyli-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-byylieenitsatsepiini-dihydro-kloridi-monohydraatti
Valmistetaan 3-[(N-(3-(indolyyli-3)-propyyli)-pyrrolidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetyyli-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents- , • atsepiinista ja litiumalumiinihydridistä tetrahydrofuraani/- eetterissä esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 65 7, teor.,
Sulamispiste: 168-170®C
Lask.: C 66,39 H 8,16 N 8,29 Cl 13,99 Saatu: 66,29 8,44 8,08 14,08.

Claims (5)

144 Ο Λ 1 Λ 7 S ^ «J ‘ t J
1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia syklisiä amiini johdannaisia, joilla on yleiskaava (I) R1 /CH2>m R2 —r- Il N - £ - CH N - G - R , (I) \ch2)/ jossa A on -CH2-, -CH2-CH2- tai -CH=CH-ryhmä, B on -CH2-/ -CH2-CH2·/ tai -CO- tai -CH2CO-ryhmä, jolloin kirjaimella x merkitty hiiliatomi on liittynyt fenyy- 1iytimeen, E on 1 - 3 hiiliatomisella alkyyliryhmällä mahdollisesti substituoitu suoraketjuinen alkyleeniryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, G on suoraketjuinen alkyleeniryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, jolloin aromaattiseen tai heteroaromaattiseen ryhmään R sitoutunut metyleeniryhmä voi olla korvattu happiatomilla, Rl ja R2 tarkoittavat kukin alkyyli- tai alkoksiryhmää, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai Rl ja R2 ovat yhdessä 1 tai 2 hiiliatominen alkyleenidioksi-ryhmä, m on luku 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 ja n on luku 0, 1, 2 tai 3, jolloin kuitenkin summan n + m on oltava luku 3, 4, 5 tai 6, ja R on mahdollisesti metyylisubstituoitu furyyli-, tienyyli-, pyridyyli-, bentso[b]furyyli- tai bentso[b]tienyyliryhmä, bentso[b]tienyyliryhmä, joka on substituoitu halogeeniato-milla, metoksi- tai metaanisulfonyylioksiryhmällä, naftyyli-ryhmä, joka voi olla mono- tai disubstituoitu metyyli- tai metoksiryhmällä, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia 145 Q A I /1 7 ‘r J1J tai erilaisia, tai myös, kun B on -CH2- tai -CO-ryhmä, fenyy-liryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu metyleenidioksi-ryhmällä, fenyy1iryhmä, joka on mono- tai disubstituoitu metyyli- tai metoksiryhmi1lä, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, niiden N-oksideja ja niiden happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen yhdiste ^VA\ /(C”2K FU—r- I N-E-CH N-H , (II) \ / Z n jossa R^, R2/ A, B, E, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa Zx - G - R (III) jossa R ja G tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z^ on nukleofiilinen poistuva ryhmä, hydroksiryhmä tai tarkoittaa yhdessä viereisen metyleeniryhmän vetyatomin kanssa happoatomia, tai b) yleiskaavan IV mukainen yhdiste R1 r2 -| J - H ,(IV) jossa 94343 146 R]_, 1*2» A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen yhdisteen kanssa /(CHaV Z„ - E - CH N - G - R .(V) 2 \ / X(CH2)/ jossa R, E, G, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z2 on nukleo£iilinen poistuva ryhmä, tai c) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa B on -CH2-tai -CH2CH2-ryhmä, valmistamiseksi pelkistetään yleiskaavan VI mukainen yhdiste "W\ /%\ R,--' . N - E - CH N - G - R , (VI) ^ X. / \ / (CH2>n jossa R, R^, R2» A, E, G, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja B^ on -CO- tai -CH2CO-ryhmä jolloin kirjaimella x merkitty hiiliatomi on liittynyt fenyy-liytimeen, tai d) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa A on -CH2wryhmä ja B on -CO- tai -CH2CO-ryhmä, valmistamiseksi pelkistetään kehittyvällä vedyllä yleiskaavan VII mukainen yhdiste il 94343 147 1 /cil2)\ R Γ I n-e-ch n - g - r ,(VII) / \ / (CH2^n jossa R, , R2, E, G, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja B2 on -CO- tai -C^CO-ryhmä jolloin kirjaimella x merkitty hiiliatomi on liittynyt fenyy-liytimeen, tai e) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa G tarkoittaa samaa kuin G edellä lukuunottamatta rikkiatomin, sulfinyyli-tai sulfonyyliryhmän sisältäviä ryhmiä ja A on -CH2-CH2~ryhmä ja B on -CH2-, -CO- tai -Cl^CO-ryhmä, valmistamiseksi hydra-taan yleiskaavan VIII mukainen yhdiste R1 \v^/=v /CH2>m ; n__ N-E-CH N - G- - R .(VIII) JJL / \ / jossa R, R^, R2, B, E, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, G^ tarkoittaa samaa kuin G edellä lukuunottamatta rikkiatomin, sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmän sisältäviä ryhmiä ja B3 on -CH2-, -CO- tai -CH2_CO-ryhmä, ja 94343 148 tarvittaessa tämän jälkeen lohkaistaan pois reaktion a) - e) aikana reaktiivisten ryhmien kuten hydroksi-, amino-, alkyy-liamino- tai iminoryhmien suojaamiseen käytetty suojaryhmä ja/tai haluttaessa muunnetaan tämän jälkeen näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R sisältää nitroryhmän, pelkistämällä yleiskaavan I mukaiseksi vastaavaksi aminoyhdisteeksi ja/tai näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R sisältää aminoryhmän, muunnetaan asyloimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi alkanoyyliaminoyhdisteeksi ja/tai näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muunnetaan happo-additiosuoloikseen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 3-[(N-(2-(naftyyli-2)-etyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinia, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, tunnet-t u siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 3-[2-(N-(2-(6-metoksi-naftyyli-2)-etyyli)-piperidyyli-2)-etyyli]-7,8- ; dimetoksi-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinia, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 2-[(N-(3-(6-metoksi-fenoksi-2)-propyyli)-piperidyyli-3)-metyyli]- 6,7-dimetyyli-l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinia, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. 149 J H Zi *T 3
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 3-[(N-(4-(tienyyli-2)-butyy1i)-piperidyyli-3)-metyyli]-7,8-dimetok-si-2-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiinia, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, tunnet-t u siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. 94343 150
FI882418A 1987-05-25 1988-05-23 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia syklisiä amiinijohdannaisia FI94343C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873717561 DE3717561A1 (de) 1987-05-25 1987-05-25 Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3717561 1987-05-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI882418A0 FI882418A0 (fi) 1988-05-23
FI882418A7 FI882418A7 (fi) 1988-11-26
FI94343B FI94343B (fi) 1995-05-15
FI94343C true FI94343C (fi) 1995-08-25

Family

ID=6328351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI882418A FI94343C (fi) 1987-05-25 1988-05-23 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia syklisiä amiinijohdannaisia

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0292840B1 (fi)
JP (1) JP2634190B2 (fi)
KR (1) KR960009432B1 (fi)
AT (1) ATE126225T1 (fi)
AU (1) AU607765B2 (fi)
CA (2) CA1287226C (fi)
DD (1) DD284678A5 (fi)
DE (2) DE3717561A1 (fi)
DK (1) DK282188A (fi)
ES (1) ES2076147T3 (fi)
FI (1) FI94343C (fi)
GR (1) GR3017550T3 (fi)
HU (1) HU198201B (fi)
IE (1) IE68842B1 (fi)
IL (1) IL86477A (fi)
IN (1) IN169514B (fi)
NO (1) NO171017C (fi)
NZ (1) NZ224756A (fi)
PT (1) PT87567B (fi)
SU (1) SU1561823A3 (fi)
ZA (1) ZA883680B (fi)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3640641A1 (de) * 1986-11-28 1988-07-14 Thomae Gmbh Dr K Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3835291A1 (de) * 1988-04-19 1989-11-02 Bayer Ag 1,3-disubstituierte pyrrolidine
US4902684A (en) * 1988-06-20 1990-02-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine and benzothiazepine derivatives
EP0351283A1 (fr) * 1988-07-12 1990-01-17 Synthelabo Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique
IL89156A (en) * 1988-07-12 1993-05-13 Synthelabo Derivatives of 2-((4-piperidinyl) methyl)- 1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline, their preparation and their application in therapeutics
US4952692A (en) * 1989-04-04 1990-08-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
US4946840A (en) * 1989-04-06 1990-08-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine and benzothiazepine derivatives
IE903857A1 (en) * 1989-10-27 1991-05-08 Du Pont Merck Pharma (N-Phthalimidoalkyl)Piperidines
CA2069318A1 (en) * 1989-10-27 1991-04-28 Engelbert Ciganek (n-phthalimidoalkyl) piperidines
US5356906A (en) * 1989-10-27 1994-10-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis
EP0429341A3 (en) * 1989-11-20 1991-11-13 Rhone-Poulenc Sante Heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceuticals containing them
NZ521576A (en) * 2000-02-29 2005-06-24 Mitsubishi Pharma Corp Novel cyclic amide derivatives
ATE441417T1 (de) 2002-12-20 2009-09-15 Glaxo Group Ltd Benzoädüazepinderivate für die behandlung von neurologischen krankheiten
FR2868776B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
JP5031745B2 (ja) * 2005-08-12 2012-09-26 アストラゼネカ アクチボラグ 代謝型グルタミン酸受容体増強性イソインドロン
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
SI2203439T1 (sl) 2007-09-14 2011-05-31 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituirani 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-(1,4')bipiridinil-2'-oni
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
ES2401691T3 (es) 2008-11-28 2013-04-23 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de indol y de benzoxacina como moduladores de los receptores metabotrópicos de glutamato
ES2440001T3 (es) 2009-05-12 2014-01-27 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-A]piridina y su uso para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos
SG176018A1 (en) 2009-05-12 2011-12-29 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX2014001556A (es) 2011-08-12 2014-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmed Composicion farmaceutica de sabor enmascarado.
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
US10537573B2 (en) 2014-01-21 2020-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
IL279202B2 (en) 2014-01-21 2023-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations containing positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic subtype 2 receptor and their use
JP6931456B2 (ja) * 2017-04-03 2021-09-08 川崎化成工業株式会社 ２−ハロアルコキシ−６−置換オキシナフタレン化合物及び２−ハロアルコキシ−６−置換オキシナフタレン化合物を含有する光重合増感剤

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2639718C2 (de) * 1976-09-03 1987-03-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3418271A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3418270A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3541811A1 (de) * 1985-11-27 1987-06-04 Thomae Gmbh Dr K Neue cyclische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0306375A1 (fr) * 1987-08-07 1989-03-08 Synthelabo Dérivés de[(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
IL89156A (en) * 1988-07-12 1993-05-13 Synthelabo Derivatives of 2-((4-piperidinyl) methyl)- 1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline, their preparation and their application in therapeutics
FR2686339B1 (fr) * 1992-01-22 1994-03-11 Adir Cie Nouveaux amides et sulfonamides naphtaleniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
FI882418A7 (fi) 1988-11-26
AU1656288A (en) 1988-12-01
PT87567A (pt) 1989-05-31
SU1561823A3 (ru) 1990-04-30
JP2634190B2 (ja) 1997-07-23
HUT46906A (en) 1988-12-28
GR3017550T3 (en) 1995-12-31
ES2076147T3 (es) 1995-11-01
NO882258D0 (no) 1988-05-24
ZA883680B (en) 1990-01-31
IE881559L (en) 1988-11-25
CA1330993C (en) 1994-07-26
KR880013924A (ko) 1988-12-22
FI94343B (fi) 1995-05-15
EP0292840B1 (de) 1995-08-09
IL86477A (en) 1992-07-15
DE3717561A1 (de) 1988-12-08
FI882418A0 (fi) 1988-05-23
IE68842B1 (en) 1996-07-10
HU198201B (en) 1989-08-28
ATE126225T1 (de) 1995-08-15
AU607765B2 (en) 1991-03-14
EP0292840A2 (de) 1988-11-30
IN169514B (fi) 1991-11-02
IL86477A0 (en) 1988-11-15
NO171017B (no) 1992-10-05
NO882258L (no) 1988-11-28
PT87567B (pt) 1992-09-30
KR960009432B1 (en) 1996-07-19
JPS6445381A (en) 1989-02-17
DK282188D0 (da) 1988-05-24
DE3854280D1 (de) 1995-09-14
NZ224756A (en) 1991-02-26
EP0292840A3 (en) 1990-04-11
NO171017C (no) 1993-01-13
DK282188A (da) 1988-11-26
CA1287226C (en) 1991-08-06
DD284678A5 (de) 1990-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI94343C (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia syklisiä amiinijohdannaisia
JP3531169B2 (ja) 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
JP2004532834A (ja) ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストである非イミダゾール系アリールアルキルアミン化合物、その製造および治療的使用
PL175556B1 (pl) Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu oraz sposób ich wytwarzania
CS273193B2 (en) Method of new tetrahydrofuro- and -thienol (2,3-c) pyridine production
EP0626954A1 (en) Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines
SK280812B6 (sk) 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze
EA006237B1 (ru) Производные аминоалкилбензоилбензофурана, способ их получения и содержащие их композиции
EP0005365B1 (en) Pyrano and thiopyrano (3,4-b) indole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU201020B (en) Process for producine new naphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
NO142838B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater.
GB1583753A (en) Piperidine derivatives processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1993003032A1 (fr) Compose de pyrroloazepine
FI88299C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara cykliska aminderivat
US4672117A (en) Antipsychotic gamma-carbolines
IE61070B1 (en) Antiarrhythmic agents
CA1208643A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4751228A (en) 1,6-naphthyridine derivatives
FR2558835A1 (fr) Derives d&#39;hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
NZ204893A (en) Benzothiopyranopyridinones and pharmaceutical compositions containing such
US3686188A (en) N-benzofurylmethyl-arylalkyleneimines
KR100917041B1 (ko) 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물
AU597233B2 (en) Bicyclic lactams, processes for their preparation and their use and formulations containing these compounds
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
KR900005034B1 (ko) 융합 비사이클릭 이미드 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT