KR900005034B1 - 융합 비사이클릭 이미드 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

융합 비사이클릭 이미드 및 그의 제조방법
본 발명은 정신병치료 활성을 갖는 신규한 하기 일반식(Ⅰ)의 융합 비사이클릭 이미드 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 일반식(Ⅲ)
Figure kpo00002
의 그룹 또는-CHR1-CHR2-이고, R1및 R2는 함께 일반식(Ⅱ)
Figure kpo00003
의 그룹.
또는 일반식(Ⅸ)
Figure kpo00004
의 그룹을 나타내며, R3는 비치환되거나, 저급알킬, 저급 알콕시, 할로, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐, 2-피리디닐, 2-피리미디닐, 2-피라지닐 또는 3-피리다지닐이고,
단 R1및 R2가 함께 일반식(Ⅱ)
Figure kpo00005
(여기서 X는 산소, 메틸렌 또는 디메틸렌이다)의 그룹을 나타내는 경우에, R3는 비치환되거나 치환된 페닐, 2-피리디닐 또는 2-피리미디닐은 아니며, Y는 -(CH2)o- 또는 비닐렌이고, X는 저급 알킬렌, 비닐렌 또는 산소이며, m은 2 내지 4이고, n은 1 내지 3이며, o는 0 내지 3이고, p는 0 내지 4이며, …는 단일 결합 또는 이중결합을 나타내고, 단, 일반식(Ⅲ) 및 또한 Y가 -(CH2)o-인 경우의 일반식(Ⅳ)에서 o+p의 합은 0은 아니다.
본 발명은 또한 상기한 이미드를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서, "저급 알킬"이란 용어는 탄소쇄중의 탄소수가 1 내지 6인 잔기를 지칭한다. "저급 알킬렌"이란 용어는 탄소쇄중의 탄소수가 1 내지 4인 잔기를 지칭한다. "알콕시"란 용어는 탄소수 1 내지 6의 잔기를 지칭한다. "할로"란 용어는 플루오로, 클로로 및 브로모를 지칭한다.
본 발명의 화합물은 약리학적으로 허용되는 유기산 및 무기산, 예를 들어 염산, 브롬산, 설폰산, 황산, 인산, 질산, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 석신산, 메탄설폰산, 아세트산, 프로피온산, 타타르산, 시트르산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 팔미트산, 이타콘산 및 벤젠설폰산과 약리학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반식(Ⅰ)(여기서 R3는 비치환되거나 치환된 페닐 이외의 것이고, 일반식(Ⅲ)의 P가 1 내지 4인 것을 제외하고는 R, m 및 n은 상기 정의한 바와 같다)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
R3는 바람직하게는 비치환되거나 치환된 2-피라지닐, 2-피리미디닐 또는 3-피리다지닐이고, 유리하게는 비치환되거나 치환된 2-피라지닐 또는 3-피라다지닐이다(여기서 치환체는 상기 정의한 바와 같다).
상기 일반식에서, (CH2)P로 차단된 직선은 P가 0일 경우에 직접 결합에 해당하고, (CH2)o 또는 (CH2)P로 차단된 곡선은 메틸렌 그룹의 수가 0일 경우에 2개의 수소원자에 해당한다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법은 이하에 기술한다. 이하의 기술에서 R,R1,R2,R3,X,Y,m,n,o,p 및 점선은 다른 언급이 없는 한 상기 정의한 바와 같다. 또한 A1은 일반식(Ⅴ)의 그룹을 나타내고 A2는 일반식(Ⅵ)의 그룹을 나타내는 데 사용된다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염은 하기한 방법으로 제조할 수 있다 : ⒜ 일반식 A1H의 화합물 또는 이의 염을 알킬화제인 일반식 A2-(CH2)m-Z1(여기서 Z1은 이탈 그룹으로, 예를 들어 염소 또는 브롬과 같은 할로겐원자이거나, 메틸설포닐옥시 또는 토실옥시와 같은 오가노설포닐옥시 그룹이다)의 화합물과 반응시키거나 일반식 A2-(CH2)m-1-CHO의 알데히드로 환원적 알킬화 반응시켜 N-알킬화하여 일반식 A2-(CH2)m-의 치환된 알킬 그룹을 도입시키거나 : ⒝ 일반식 A2H의 이미드 또는 이의 염을 알킬화제인 일반식 A1-(CH2)m-Z2(여기서 Z2는 이탈 그룹으로, 예를 들어 염소 또는 브롬과 같은 할로겐원자이다)의 화합물 또는 일반식(Ⅶ)의 양이온-함유 화합물과 반응시켜 N-알킬화하여 일반식 A1-(CH2)m-의 치환된 알킬 그룹을 도입시키거나
Figure kpo00008
⒞ 일반식 H2N-(CH2)m-A1의 아민 또는 이의 염 또는 반응성 유도체를 일반식 R(CO2H)2의 산 또는 이의 반응성 유도체와 반응시켜 이미드를 형성시키거나; ⒟ 일반식(Ⅷ)의 아미드 산 또는 이의 반응성 유도체를 폐환시켜 이미드를 형성시키거나 CO2H-R-CO-NH-(CH2)m-A1(Ⅷ); ⒠ 일반식(Ⅸ)의 N-치환된 말레이미드를 일반식(Ⅹ),(ⅩⅠ) 또는 (ⅩⅡ)의 디엔(단, 디엔이 벤젠은 아니다)과 딜스-알더(Diels-Alder) 부가반응시키거나
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
⒡ 일반식(XVI)의 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 에틸렌성 불포화 화합물을 상응하는 포화화합물로 전환시키거나
Figure kpo00013
(상기식에서 R5및 R6는 함께 일반식(XVII)
Figure kpo00014
일반식(XVII)
Figure kpo00015
또는
일반식(XXI)
Figure kpo00016
의 그룹을 나타내고, 단, 일반식(XVII)에서 Y가 - (CH2)o-이고 o가 0인 경우에는 p는 0이 아니다) : ⒢ 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 산을 부가하여 이의 염으로 전환시키거나, 일반식(Ⅰ) 화합물의 염으로부터 산을 제거하여 염을 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킨다.
상기한 제조방법의 단계⒜는 2급 아민을 3급 아민으로 전환시키는 공지방법으로 수행할 수 있다. 바람직하게는, 일반식 A2H의 이미드를 일반식 Hal-(CH2)m-Hal(여기서 각 Hal은 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자이다)의 화합물로 N-알킬화하여 일반식 A2-(CH2)m-Hal의 N-치환된 이미드를 형성시킨 후, 생성물을 알킬화제로 사용하여 일반식 A1H의 화합물과 반응시켜 최종 화합물을 수득할 수 있다.
단계⒝는 이미드의 N-알킬화에 대한 긍지방법으로 수행할 수 있다. 알킬화는 이미드가 염형태로 존재하도록 염기성 조건하에서, 예를 들어 나트륨 알콕사이드, 수소화 나트륨 또는 소다미드의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 단계⒝는 아민 A1H를 Hal-(CH2)m-Hal로 N-알킬화하여 Hal-(CH2)m-A1을 수득하고, 생성물을 알킬화제로 사용하여 일반식 A2H의 이미드(바람직하게는 염형태)와 반응시켜 최종 화합물을 수득함으로서 바람직하게 수행된다.
다수의 공정을 단계⒞ 및 ⒟에서와 같은 이미드 형성에 의한 최종화합물의 제조에 사용할 수 있다. 일반식 H2N-(CH2)m-A1의 아민을 디카복실산 R1(CO2H)2또는 이의 반응성 유도체, 예를 들어 무수물 또는 디에스테르와 반응시킬 수 있다. 예를 들어 하기한 바의 합성을 수행할 수 있다.
Figure kpo00017
(상기식에서, R1및 R2는 함께 일반식(Ⅲ)의 그룹을 나타낸다)
아민 H2N-(CH2)m-A1대신에 이의 반응성 유도체를 사용할 수 있다. 예를 들어 이소시아네이트(XXIV)를산무수물(XXIII)과 반응시켜 최종 화합물(Ia)을 수득할 수 있다.
Figure kpo00018
이미드 형성은 또한 적절한 아미드산(VIII) 또는 이의 반응성 유도체를 폐환시켜 수행할 수도 있다. 아미드산은 아민 H2N-(CH2)m-A1과 디카복실산 R(CO2H)2또는 이의 반응성 유도체와의 반응이 완전히 이미드 형성으로 진행되지 않은 경우에 제조될 수 있다. 아미드산의 폐환반응은 아미드산, 아세트산 무수물 및 초산나트륨의 혼합물을 증기욕상에서 가열시켜 수행할 수 있다.
상기 방법을 위한 다수의 출발물질은 딜스-알더(Diels-Alder) 부가반응에 의해 말레산 또는 말레이미드로부터 제조할 수 있다. 예를 들어 말레이미트(XXV)와 적절한 디엔(예:1,3,5,7-사이클로옥타테트라엔(XXVI))과의 반응에 의해 화합물 A2H(예:화합물(XXVII))를 수득하고, 생성물을 디할로 저급 알칸으로 N-알킬화하여
Figure kpo00019
이를 사이클릭 아민 A1H와의 반응에서 알킬화제(XXVIII)로 사용하여 최종 화합물(XXIX)을 수득한다.
Figure kpo00020
R1및 R2가 함께 노르벤환을 형성하는 화합물은 노르보른-5-엔-2,3-디카복스이미드를 전구체로 사용하여 이를 적절한 디할로 저급 알칸과 반응시켜 유사하게 제조할 수 있다.
R1및 R2가 함께 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅳ)의 그룹을 나타내는 화합물은, 적절한 환크기 및 불포화도의 디엔, 예를 들어 1,3,5-사이클로헵타트리엔, 1,3-사이클로옥타디엔, 1,3,5-사이클로옥타트리엔등을 사용하여, 상기한 딜스-알더 부가반응에 의해 유사하게 제조할 수 있다.
이와 다른 제조 순서에서는, 말레이미드를 우선 디할로 저급 알칸과 반응시킨 후에 화합물 A1H와 반응시켜 중간체인 N-치환된 이미드(Ⅸ)를 수득한다. 이어서 생성물을 딜스-알더 부가반응에 따라서 적절한 디엔가 반응시킬 수 있다[단계⒠]. 디엔 또는 일반식(Ⅹ)를 사용하는 반응생성물은 R1및 R2가 함께 일반식(XVII)의 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 일반식(XI)의 디엔을 사용하는 반응생성물은 R1및 R2가 함께 일반식(XVIII)의 그룹인 화합물이다. 일반식(XII)의 화합물을 사용하는 반응생성물은 R1및 R2가 함께 일반식(XVIII)(여기서 P는 0이다)의 그룹을 형성하는 화합물이다.
R이 일반식(Ⅲ)의 그룹인 최종화합물을 제조하기 위해서는, 바람직하게는 예를 들어 일반식 R(CO2CH3)2의 디메틸 에스테르를 사용하는 단계⒞를 사용한다.
상기한 모든 반응도식에서 제조된 에틸렌적 불포화 화합물의 포화 동족체는 최종생성물의 적절한 불포화 중간체를 환원시켜 제조할 수 있다. 특히 일반식(XVI)의 화합물을 환원시킬 수 있다(단계⒡). 환원반응은 바람직하게는 수소화방법이다. 수소화는 촉매로서 수소 및 Pd/c를 사용하여 수행할 수 있다. 일반식(XVI)의 화합물은 적절한 디엔 및 적절한 친디엔체를 반응물로 사용하여 딜스-알더 부가반응에 의해 제조할 수 있다. 반응물로 유용한 화합물은 단계⒠항에 설명된 바와 같거나, R5및 R6가 일반식(XXI)의 그룹인 경우에는 일반식(Ⅸ)의 화합물 및 일반식(XXXIV)의 화합물일 수 있다.
Figure kpo00021
일반식(Ⅰ)의 화합물이 유리염기 형태로 제조된 경우에, 염형태는 산을 부가하여 제조할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물이 산부가염의 형태로 제조된 경우에, 유기염기 형태는, 예를 들어 염기로 중화시킴으로써, 산을 제거하여 제조할 수 있다.
상기한 제조방법에 사용된 출발물질은 시판되고 있거나, 화학적 문헌에 기재된 공정에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명은, 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물도 제공한다. 상기 조성물은 활성 화합물을 담체와 혼합시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물 부스피론 (8-[4-[4-(2-피리미디닐)-1피페라지닐]부틸]-8-아자스피로[4.5]데칸-7,9-디온)의 측면과 같은 약리학적 측면을 나타낸다. 상기한 부스피론 화합물은, 불안신경병치료시의 이의 효능이 벤조디아제핀-관련 부작용을 나타내지 않으면서 벤조디아제핀 디아제팜의 효능에 상당함으로써, 정신병치료 범례에서 증상발현전 활성을 나타내고 또한 유일한 임상적 불안선택성(anxioselective) 측면도 나타낸다.
벤조 디아제핀의 임상적으로 유효한 불안증치료 용량은 실조증, 근육이완 및 진정과 같은 바람직하지 않은 부작용을 초래시킨다. 추가로, 가장 만성적으로 사용되는 정신병치료약제는 슈도파킨슨증후군, 만발성운동장해등과 같은 추체외로의 부작용을 초래시킨다. 이상적으로 정신병 및 불안증의 치료는 어떤 바람직하지 않은 부작용으로부터도 자유로워야 한다. 본 발명의 화합물은 부스피론과 유사하게 부작용이 없거나 최소의 부작용을 나타내면서 증상발현전 정신병치료 활성을 나타낸다. 또한 이의 부스피론과 유사한 측면에 근거하여 본 발명의 화합물은 불안신경병 치료시 임상적으로 중요한 것으로 간주될 수 있다.
불안증치료제/정신병치료제로서 사용할 경우에 치료를 위한 활성 물질의 유효용량은 사용된 특정 화합물, 및 치료할 상태의 중증도 및 특성에 따라 변할 것이다.
치료는 저용량(㎎/㎏/일)에서 개시되어야 하고 이후에 필요시 목적한 효과를 얻도록 증가시킨다. 일반적으로 본 발명의 화합물은 유해하거나 유독한 작용을 초래시킴이 없이 대략 효과적인 결과를 제공하는 농도에서 가장 바람직하게 투여된다.
본 발명의 화합물이 불안증치료제/정신병치료제로 사용된 경우에, 이들은 정제, 캅셀제등의 경구투여형태로 제제화할 수 있다. 본 화합물은 단독으로나, 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 댁스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저온 왁스, 코코아버터등과 같은 통상적 담체와 혼합시켜 투여할 수 있다. 희석제, 감미제, 가용화제, 활탁제, 현탁화제, 결합제, 정제-붕해제등을 사용할 수 있다. 본 화합물은 기타 담체 존재 또는 부재하에 캅셀화할 수 있다. 모든 경우에, 상기 조성물중 활성성분의 비율은 고형이건 액상이건간에 경구투여시 조성물에 목적한 활성을 적어도 부여할 것이다. 또한 본 화합물은 이들이 기타 용질, 예를 들어 용액을 등장성으로 만드는데 충분한 식염 또는 글루코즈를 함유하는 멸균 용액의 형태로 사용되는 경우에 비경구적으로 주사할 수도 있다.
본 발명 화합물의 정신병치료활성, 및 추체외로의 부작용에 대한 실질적 결여는 이하의 실시예에서 더 상세히 기술된 표준 약리학적 공정에 의해 나타낼 수 있다.
하기 실시예는 본 발명 화합물의 제조방법 및 약리학적 시험을 나타낸다.
[실시예 1]
2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]헥사하이드로-4,6-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3-(2H,3aH)-디온, 이염산염, 1.5수화물.
70ml의 디메틸포름아미드중 6.8g(0.035몰)의 1,3-디옥소-2H-4,6-에테노-1,3,3a,6a-테트라하이드로 사이클로프로프[f] 이소인돌의 교반용액에 0.9g의 수소화 나트륨을 가한다. 현택액을 60℃에서 3시간동안 교반시키고 50ml의 디메틸포름아미드중 1,4-디브로모부탄(9g, 0.04몰)의교반액에 붓는다.
반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반시키고, 디메틸프롬아미드를 감압하에 증발시키고 잔사는 메틸렌클로라이드(3×200ml)로 추출한다. 메틸렌클로라이드 추출물을 모으고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시킨 후에 감압하에 증발시킨다. 잔사는 왁스상물질로 고형화하여 7.6g(수율 67%)의 상응하는 2-(4-브로모부틸) 헥사하이드로-4,6-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3(2H,3aH)-디온을 수득한다. 표제화합물은 2.5g(0.007몰)의 2-(4-브로모부틸) 헥사하이드로-4,6-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3(2H·3aH)-디온을 50ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 이 용액에 6ml의트리에틸아민 및 1.7g(0.007ml)의 1-(6-클로로-2-피라지닐)-피페라진 염산염을 가하고 제조한다. 반응혼합물을 실온에서 48시간동안 교반시킨다. 디메틸포름아미드는 감압하에 제거하고 잔류 고체는 2×100ml의 메틸렌클로라이드로 추출한다.
메틸렌클로라이드 추출물은 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시키며, 표제화합물의 유리 염기형태는 30% 메탄올-에틸 아세테이트를 용출제로 사용하여 HPLC에 의해 분리한다. 목적한 분획(Rf0.5)으로부터 용매를 증발시켜 0.95g(31%수율)의 표제화합물의 유리염기 형태를 수득하고, 생성물인 유리염기를 에탄올에 용해시키고 염화수소로 포화시킨 에테르를 가하여 이염산염으로 전환시킨다; 융점 258 내지 261℃.
원소분석치(C23H28ClN5O2·2HCl·1 1/2 H2O)
계산치 : C ; 50.96, H ; 6.90, N ; 12.92.
실측치 : C ; 50.90, H ; 6.09, N ; 13.09.
[실시예 2]
4,4a,5,5a,6,6a-헥사하이드로-2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,6-에테노사이클로프로프[f] 이소인돌-1.3-(2H,3aH)-디온, 이염산염.
상기한 표제화합물의 유리염기 형태는 1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진 염산염 대신에 1-(2-피리미디닐) 피페라진 이염산염을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 제조하고, 생성물을 이염산염으로 전환시킨다; 융점 207 내지 208℃.
원소분석치(C23H29ClN5O2·2HCl·H2O)
계산치 : C ; 55.42, H ; 6.62, N ; 14.0, C ; 14.25.
실측치 : C ; 54.92, H ; 6.42, N ; 13.60, C ; 14.38.
[실시예 3]
3a,4,4a,6a,7,7a-헥사하이드로-2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-에테노-1H-사이클로프로프[f]이소인돌-1,3(2H)-디온, 이염산염, 1.5수화물.
상기한 표제화합물의 유리염기 형태는 1,3-디옥소-2H-4,6-에테노-1,3,3a,6a-테트라하이드로사이클로프로프[f]이소인돌 대신에 1,3-디옥소-4,7-에테노-△5-1,3,3a,7a-태트라하이드로-사이클로부트[f] 이소인돌을 사용하고 1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진 대신에 1-(2-피리미디닐)피페라진을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 제조한다. 생성물은 이염산염으로 전환시킨다; 융점 252 내지 254℃.
원소분석치(C24H29N5O2·2HCl·1 1/2 H2O)
계산치 : C ; 55.44, H ; 6.54, N ; 13.48.
실측치 : C ; 55.00, H ; 6.28, N ; 13.27.
[실시예 4]
3a,4,4a,6a,7,7a-헥사하이드로-2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]-부틸]-4,7-에테노-1H-사이클로부터[f]이소인돌-1,3(2H)-디온, 이염산염, 1.5수화물.
상기한 표제화합물의 유리염기형태는 1-(2-피리미딜)피페라진 이염산염 대신에 1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진 염산염을 사용하고 1,3-디옥소-2H-4,6-에테노-1,3,3a,6a-테트라하이드로사이클로프로프[f]이소인돌 대신에 1,3-디옥소-4,7-에테노-△5-1,3,3a,7a-테트라하이드로사이클로부트[f] 이소인돌을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라서 제조한다. 생성물은 이염산염으로 전환시킨다; 융점〉300℃
원소분석치(C24H28ClN5O2·2HCl·1 1/2 H2O)
계산치 : C ; 52.03, H ; 6.0, N ; 12.64.
실측치 : C ; 51.85, H ; 5.74, N ; 12.59.
[실시예 5]
2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-옥타하이드로-4,7-에타노-1H-사이클로부터[f]이소인돌-1,3(2H)-디온, 염산염, 0.5수화물.
상기한 표제화합물의 유리염기 형태는 1,3-디옥소-4,6-에테노-1,3,3a,6a-테트라하이드로사이클로프로프[f] 이소인돌 대신에 1,3-디옥소-4,7-에타노-1,3,3a,7a-테트라하이드로-사이클로부트[f]이소인돌을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라서 제조하고, 생성물은 염산염으로 전환시킨다; 융점 273 내지 275℃.
원소분석치(C24H32ClN5O2·HCl·1 1/2 H2O)
계산치 : C ; 57.25, H ; 6.56, N ; 13.91.
실측치 : C ; 56.91, H ; 6.41, N ; 13.80.
[실시예 6]
2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]옥타하이드로-4,7-에타노-1H-사이클로부터[f]이소인돌-1,3(2H)-디온, 이염산염, 1.5수화물.
상기한 표제 화합물의 유리염기 형태는 1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진 염산염 대신에 1-(2-피리미디닐)피페라진 이염산염을 사용하고 1,3-디옥소-2H-4,6-에테노-1,3,3a,6a-테트라하이드로-사이클로프로프[f]이소인돌 대신에 1,3-디옥소-4,7-에타노-1,3,3a,7a-테트라하이드로-사이클로부트[f]이소인돌을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라서 제조한다. 생성물은 이염산염으로 전환시킨다; 융점 237 내지 240℃.
원소분석치(C24H35N5O2·2HCl·1 1/2 H2O)
계산치 : C ; 55.06, H ; 7.26, N ; 13.38.
실측치 : C ; 55.15, H ; 6.87, N ; 13.34.
[실시예 7 ]
2-[4-[4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-옥타하이드로-4,6-에타노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3-(2H,3aH)-디온, 이염산염, 2수화물.
상기한 표제화합물의 유리염기 형태는 1,3-디옥소-2H-4,6-에테노-1,3,3a,6a-테트라하이드로사이클로프로프[f]이소인돌 대신에 1,3-디옥소-2H-4,6-에타노-1,3,3a,5a,6-테트라하이드로사이클로프로프[f]이소인돌을 사용하고 1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진 염산염 대신에 1-(2-피리미디닐)피페라진 이염산염을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 제조한다. 생성물은 이염산염으로 전환시킨다; 융점 190 내지 192℃.
원소분석치(C23H31N5O2·2HCl·2H2O)
계산치 : C ; 53.24, H ; 7.13, N ; 13.50.
실측치 : C ; 53.41, H ; 6.70, N ; 13.43.
[실시예 8]
2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]옥타하이드로-4,9-에테노-1H-사이클로옥타[c]피롤-1,3(2H)-디온, 이염산염, 1.5수화물.
상기한 표제화합물의 유리염기 형태는 1,3-디옥소-2H-4,6-에테노-1,3,3a,6a-테트라하이드로사이클로프로프[f]이소인돌 대신에 옥타하이드로 4,6-에테노-1H-사이클로옥탸[c]피롤-1,3(2H)-디온을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 제조하고, 생성물은 염산염으로 전환시킨다. ; 융점 248 내지 250℃.
원소분석치(C24H32ClN5O2·2HCl;1/2 H2O)
계산치 : C ; 51.65, H ; 6.80, N ; 12.55, Cl ; 19.41.
실측치 : C ; 51.13, H ; 5.70, N ; 13.16, Cl ; 20.63.
[실시예 9]
2-[4-[4-(6-클로로-3-피리다지닐)-1-피페라지닐]부틸]헥사하이드로-4,6-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3-(2H,3H)-디온, 염산염.
상기한 표제화합물의 유리염기 형태는 1-(6-클로로-2-피라지닐)-피페라진 대신에 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-피페라진을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 제조하고, 생성물은 염산염으로 전환시킨다 ; 융점 271 내지 273℃.
원소분석치(C23H28ClN5O2·HCl)
계산치 : C ; 57.74, H ; 6.06, N ; 14.64.
실측치 : C ; 57.61, H ; 6.01, N ; 14.30.
[실시예 10]
2-[4-[4-(3-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]옥타하이드로-4,7-에테노-1H-사이클로부트[f]이소인돌-1,3(2H)-디온, 이염산염, 1수화물.
상기한 표제 화합물의 유리염기 형태는 헥사하이드로-4,6-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3-(2H·3aH)-디온 대신에 옥타하이드로-4,7-에테노-1H-사이클로부트[f]이소인돌-1,3-(2H)-디온을 사용하고 1-(6-클로로-2-피라지닐)-피페라진 대신에 1-(3-클로로-2-피라지닐)피페라진을 사용하여 실시예의 1의 공정에 따라서 제조하고, 생성물은 염산염으로 전환시킨다 ; 융점 208 내지 210℃
원소분석치(C24H30ClN5O2·2HCl·H2O)
계산치 : C ; 56.47, H ; 6.47, N ; 13.72.
실측치 : C ; 55.94, H ; 6.19, N ; 13.43.
[실시예 11]
3a,4,4a,61,7,7a-헥사하이드로-2-[4-[4-(6-클로로-3-피리다지닐-1-피페라지닐]부틸]-4,7-에테노-1H-사이클로부트[f]이소인돌-1,3(2H)-디온, 염산염, 1수화물.
상기한 표제화합물의 유리염기 형태는 헥사하이드로-4,6-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3-(2H·3aH)-디온 대신에 1,3-디옥소-4,7-에테노-△5-1,3,3a,7a-테트라하이드로사이클로부터[f]이소인돌을 사용하고 1-(6-클로로-2-피라지닐)-피페라진 대신에 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-피페라진을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라서 제조하고, 생성물은 염산염으로 전환시킨다 ; 융점 282 내지 283℃.
원소분석치(C24H28ClN5O2·2HCl·H2O)
계산치 : C ; 56.72, H ; 6.10, N ; 13.78.
실측치 : C ; 57.09, H ; 5.90, N ; 13.61.
[실시예 12]
3a,4,4a,6a,7,7a-헥사하이드로-2-[4-[4-(3-클로로-2-피파지닐-1-피페라지닐]부틸]-4,7-에테노-1H-사이클로부터[f]이소인돌-1,3(2H)-디온, 염산염, 2수화물.
상기한 표제 화합물의 유리염기는 헥사하이드로-4,6-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3-디옥소-4,7-에테노-△5-1,3,3a,7a-테트라하이드로사이클로부트[f]이소인돌을 사용하고 1-(6-클로로-2-피라지닐)-피페라진 대신에 1-(3-클로로-2-피라지닐)피페라진을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라서 제조하고, 생성물은 염산염으로 전환시킨다 ; 융점 150 내지 152℃
원소분석치(C24H28ClN5O2·HCl·H2O)
계산치 : C ; 54.71, H ; 6.77, N ; 13.3.
실측치 : C ; 54.8, H ; 6.35, N ; 13.55.
[실시예 13]
3a,4,7,7a-테트라하이드로-2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-메타노-1H-이소인돌 염산염, 1수화물.
상기한 표제 화합물의 유리염기 형태는 1,3-디옥소-2H-4,6-에테노-1,3,3a,6a-테트라하이드로사이클로프로프[f]이소인돌 대신에 노르보른-5-엔-2,3-디카복스이미드를 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 제조하고, 생성물은 염산염으로 전환시킨다; 융점 235 내지 237℃.
원소분석치(C21H26ClN5O2·HCl·H2O)
계산치 : C ; 53.61, H ; 6.17, N ; 14.89.
실측치 : C ; 53.04, H ; 6.07, N ; 15.47.
[실시예 14]
2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]옥타하이드로-4,9-에타노-1H-사이클로옥타[c]피롤-1,3-디온, 염산염, 0.5수화물.
상기한 표제화합물의 유리염기 형태는 헥사하이드로-4,6-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3(2H,3aH)-디온 대신에 옥타하이드로-4,9-에타노-1H-사이클로옥타[c]피롤-1,3(2H)-디온을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라서 제조하고, 생성물은 염산염으로 전환시킨다; 융점 277 내지 280℃.
원소분석치(C24H34ClN5O5·HCl·1/2 H2O)
계산치 : C ; 57.01, H ; 6.93, N ; 14.86.
실측치 : C ; 56.96, H ; 6.30, N ; 13.68.
[실시예 15]
2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-옥타하이드로-4,7-에테노-1H-사이클로부터[f]이소인돌-1,3-(2H)-디온, 염산염.
상기한 표제 화합물의 유리 염기 형태는 헥사하이드로-4,6-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3(2H,3aH)-디온 대신에 옥타하이드로-4,7-에테노-1H-사이클로부트[f]이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라서 제조하고, 생성물은 염산염으로 전환시킨다; 융점 268 내지 271℃.
원소분석치(C24H30ClN5O2·HCl)
계산치 : C ; 58.53, H ; 6.30, N ; 14.22, Cl ; 14.43.
실측치 : C ; 59.03, H ; 6.36, N ; 14.12, Cl ; 13.86.
[실시예 16]
2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-옥타하이드로-4,7-에테노-1H-사이클로부트[f]이소인돌-1,3-(2H)-디온, 이염산염, 1수화물.
상기한 표제화합물의 유리염기 형태는 1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진 염산염 대신에 1-(2-피리미디닐)피페라진을 사용하고 헥사하이드로-4,6-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3(2H,3aH)-디온대신에 옥타하이드로-4,7-에테노-1H-사이클로부트[f]이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 제조하고, 생성물은 염산염으로 전환시킨다 ; 융점 250 내지 252℃.
원소분석치(C24H31N5O2·2HCl·H2O)
계산치 : C ; 56.25, H ; 6.83, N ; 13.67.
실측치 : C ; 56.10, H ; 6.66, N ; 13.67.
[실시예 17]
2-[4-[4-(6-클로로-3-피리다지닐)-1-피페라지닐]부틸]-3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-메타노-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온, 염산염, 2수화물.
상기한 표제 화합물의 유리염기 형태는 1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진 염산염 대신에 1-(6-클로로-3-피리다지닐)피페라진 염산염을 사용하고 헥사하이드로-4,6-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3(2H,3aH)-디온 대신에 3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-메타노-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라서 제조하고, 생성물은 염산염으로 전환시킨다; 융점 285℃
원소분석치(C21H26ClN5O2·HCl·2H2O)
계산치 : C ; 51.64, H ; 6.39, N ; 14.34.
실측치 : C ; 51.28, H ; 5.74, N ; 14.18.
[실시예 18]
2-[4-[4-(3-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-메타노-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온, 염산염, 2.5수화물.
상기한 표제화합물의 유리염기 형태는 1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진 염산염 대신데 1-(3-클로로-2-피라지닐)피페라진을 사용하고 헥사하이드로-4,6-에테노 사이클로프로프[f]이소인돌-1,3-(2H,3aH)-디온 대신에 3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-메타노-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라서 제조하고, 생성물은 염산염으로 전환시킨다; 융점 185 내지 187℃
원소분석치(C21H26N5O2Cl·HCl·2.5H2O)
계산치 : C ; 50.60, H ; 6.40, N ; 14.07.
실측치 : C ; 49.78, H ; 5.73, N ; 13.97.
[실시예 19]
2-[4-[4-(3-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸-헥사하이드로-4,6-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3(2H,3aH)-디온, 염산염
상기한 표제 화합물의 유리염기 형태는 1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진 염산염 대신에 1-(3-클로로-2-피라지닐)피페라진을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라서 제조하고, 생성물은 염산염으로 전환시킨다; 융점 110 내지 112℃
원소분석치(C23H28N5O5Cl·HCl·H2O)
계산치 : C ; 55.64, H ; 6.29, N ; 14.11.
실측치 : C ; 55.56, H ; 6.21, N ; 14.16.
[실시예 20]
2-[4-[4-(3-클로로-2-피파지닐)-1-피페라지닐]부틸]옥타하이드로-4,9-에테노-1H-사이클로옥타[c]피롤-1,3-(2H)-디온, 염산염, 1수화물
상기한 표제화합물의 유리염기 형태는 헥사하이드로-4,6-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3(2H,3aH)-디온 대신에 옥타하이드로-4,9-에테노-1H-사이클로옥타[c]피롤-1,3(2H)-디온을 사용하고 1-(6-클로로-2-피라지닐)-피페라진 염산염 대신에 1-(3-클로로-2-피라지닐)피페라진을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라서 제조하고, 생성물은 염산염으로 전환시킨다; 융점 208 내지 211℃
원소분석치(C24H32ClN5O2·HCl·H2O)
계산치 : C ; 56.25, H ; 6.83, N ; 13.67.
실측치 : C ; 55.83, H ; 6.23, N ; 13.43.
[실시예 21]
4,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸-4,8-에테노사이클로헵타[c]피롤-1,3(2H,3aH)-디온, 이염산염, 0.5수화물
상기한 표제화합물의 유리염기 형태는 헥사하이드로-4,7-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3(2H,3aH)-디온 대신에 4,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4,8-에테노사이클로헵타[c]피롤-1,3(2H,3aH)-디온을 사용하고 1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진 염산염 대신에 1-(2-피리미디닐)피페라진을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라서 제조하고, 생성물은 염산염으로 전환시킨다; 융점 250 내지 252℃.
원소분석치(C23H31N5O2·HCl·/H2O)
계산치 : C ; 56.21, H ; 6.92, N ; 14.25, Cl ; 14.20.
실측치 : C ; 56.69, H ; 6.79, N ; 14.10, Cl ; 14.17.
[실시예 22]
2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4,8-에테노사이클로헵타[c]피롤-1,3(2H,3aH)-디온, 염산염, 1수화물
상기한 표제화합물의 유리 염기 형태는 헥사하이드로-4,7-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3-(2H,3aH)-디온 대신에 4,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4,8-에테노사이클로헵타[c]-피롤-1,3(2H,3aH)-디온을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라서 제조하고, 생성물은 염산염으로 전환시킨다; 융점 254 내지 256℃
원소분석치(C23H30ClN5O2·HCl·H2O)
계산치 : C ; 55.53, H ; 6.63, N ; 14.08.
실측치 : C ; 55.69, H ; 6.77, N ; 14.88.
[실시예 23]
3a,4,4a,6a,7,7a-헥사하이드로-2-[4-[4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-에테노-1H사이클로부트[f]이소인돌-1,3-(2H)-디온, 푸마레이트(1:1)
상기한 표제 화합물의 유리염기 형태는 헥사하이드로-4,7-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3(2H,3aH)-디온 대신에 3a,4,4a,6a,7,7a-헥사하이드로-4,7-에테노-1H-사이클로부트[f]-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하고 1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진 염산염 대신에 1-(2-피라지닐)피페라진 염산염을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라서 제조하고, 생성물은 푸마레이트로 전환시킨다; 융점 169 내지 170℃
원소분석치(C24H29N5O2·C4H4O4)
계산치 : C ; 62.80, H ; 6.16, N ; 13.08.
실측치 : C ; 63.00, H ; 6.35, N ; 13.00.
[실시예 24]
4,4a,5,5a,6,6a-헥사하이드로-2-[4-[4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,6-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3-(2H,3aH)-디온, 이염산염, 1수화물
상기한 표제화합물의 유리염기 형태는 1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진 염산염 대신에 1-(2-피라지닐)피페라진 염산염을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라서 제조하고, 생성물은 염산염으로 전환시킨다; 융점 200 내지 202℃
원소분석치(C23H29N5O2·2HCl·H2O)
계산치 : C ; 55.42, H ; 6.67, N ; 14.05, Cl ; 14.23.
실측치 : C ; 55.38, H ; 6.67, N ; 13.86, Cl ; 14.30.
[실시예 25]
2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]헥사하이드로-4,6-에타노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3(2H,3aH)-디온, 염산염
상기한 표제화합물의 유리염기 형태는 헥사하이드로-4,7-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3-(2H,3aH)-디온 대신에 헥사하이드로-4,6-에타노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3-(2H,3aH)-디온을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라서 제조하고, 생성물은 염산염으로 전환시킨다; 융점 266 내지 268℃
원소분석치(C23H30ClN5O2·HCl)
계산치 : C ; 57.50, H ; 6.45, N ; 14.58, Cl ; 14.79.
실측치 : C ; 57.33, H ; 6.75, N ; 14.08, Cl ; 14.40.
[실시예 26]
2-[4-[4-(3-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]헥사하이드로-4,6-에타노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3(2H,3aH)-디온, 염산염
상기한 표제화합물의 유리염기 형태는 헥사하이드로-4,7-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3-(2H,3aH)-디온 대신에 헥사하이드로-4,6-에타노사이클로프로프이소인돌-1,3-(2H,3aH)-디온을 사용하고 1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진 염산염 대신에 1-(3-클로로-2-피라지닐)피페라진을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라서 제조하고, 생성물은 염산염으로 전환시킨다; 융점 245 내지 246℃
원소분석치(C23H30ClN5O2·HCl)
계산치 : C ; 57.50, H ; 6.45, N ; 14.58, Cl ; 14.79.
실측치 : C ; 57.38, H ; 6.12, N ; 14.21, Cl ; 15.50.
[실시예 27]
3a,4,4a,5,6,6a,7,7a-옥타하이드로-2-[4-[4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-에테노-1H-사이클로부트[f]이소인돌-1,3(2H)-디온, 이염산염, 0.5수화물
상기한 표제화합물의 유리염기 형태는 헥사하이드로-4,7-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3(2H,3aH)-디온 대신에 3a,4,4a,5,6,6a,7,7a-옥타하이드로-4,7-에테노-1H-사이클로부터[f]이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하고 1-(6-클로로-2-피라지닐) 피페라진 염산염 대신에 1-(2-피라지닐)피페라진 염산염을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라서 제조하고, 생성물은 염산염으로 전한시킨다 ; 융점 208 내지 210℃
원소분석치(C24HN4O2HCl·1/2H2O)
계산치 : C ; 57.25, H ; 6.75, N ; 13.91.
실측치 : C ; 57.12, H ; 6.88, N ; 13.86.
[실시예 28]
3a,4,4a,6a,7,7a-헥사하이드로-2-[4-[4-(5-트리플루오로메틸-2-피리디닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-에테노-1H-사이클로부터[f]이소인돌-1,3(2H)-디온, 이염산염, 1수화물
상기한 표제화합물의 유리염기 형태는 헥사하이드로-4,7-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3(2H,3aH)-디온 대신에 3a,4,4a,6a,7,7a-헥사하이드로-4,7-에테노-1H-사이클로붙[f]이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하고 1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진 염산염 대신에 1-(5-트리플루오로메틸-2-피리디닐)피페라진 염산염을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라서 제조하고, 생성물은 염산염으로 전환시킨다; 융점 233 내지 235℃
원소분석치(C26H29F3N4O2·2HCl·H2O)
계산치 : C ; 54.03, H ; 5.71, N ; 9.69.
실측치 : C ; 54.17, H ; 5.58, N ; 9.86.
[실시예 29]
4,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,8-에타노사이클로헵타[c]피롤-1,3(2H,3aH)-디온, 이염산염
상기한 표제화합물의 유리염기 형태는 헥사하이드로-4,7-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3(2H,3aH)-디온 대신에 4,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4,8-에타노사이클로헵타[c]피롤-1,3(2H,3aH)-디온을 사용하고 1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진 염산염 대신에 1-(2-피리미디닐)피페라진을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라서 제조하고, 생성물은 염산염으로 전환시킨다; 융점 209 내지 211℃
원소분석치(C23H33N5O2·2HCl)
계산치 : C ; 57.02, H ; 7.23, N ; 14.46.
실측치 : C ; 57.74, H ; 7.23, N ; 14.50.
[실시예 30]
본 발명 화합물에 대해 아포모르핀-유발된 스테로오타입 행위를 길항시키는 이의 능력을 측정하기 위해서 시험한다. 시험은 생체내에서 상기 화합물의 도파민 수용 차단활성을 측정하고, 시험한 화합물이 잠재적으로 추체외로의 부작용을 나타낼 수 있는지의 척도를 제공한다.
시험은 다음과 같이 수행한다 : 20 내지 25g의 숫 CF-1 마우스(Charles River)를 사용한다. 10mg/kg의 아포모르핀에 대한 양성의 스테레오타입 반응 실험 1주일 전에 마우스를 시험한다. 물중 0.25% 트윈(Tween) 80
Figure kpo00022
에 현탁시키거나 용해시킨 시험 화합물을 숫마우스에게 수회 용량수준으로 투여한다(6/용량수준). 약제군가 동시에 수행된 대조군에 동용량 용매를 가한다. 30분후(복강내 투여) 또는 60분후 (경구투여)에 약제-처리한 마우스 및 대조마우스 10mg/kg의 아포모르핀을 피하로 공격시킨다. 주사한지 5분후에, 아포모르핀에 의해 유발된 고개들고 꼬리 핥기(rearing-head-bobbing-licking) 증후군을 각 동물에 대해 존재 또는 부재로 기록한다. 30분간의 시험중에 5분마다 판독한다.
아포모르핀-유발된 스테레오타입 행위의 존재여부에 대한 양성 또는 음성의 5분 구간의 수를 기록한다. ED50값 (95% 신뢰구간으로)은 간단한 선형회귀분석법에 의해 역으로 추정하여 아포모르핀-유발된 스테레오타입 행위의 억제율로 계산된다.
Figure kpo00023
상기 시험에서 본 발명의 화합물은 낮은 포텐셜의 추체외로의 부작용, 예를 들어 슈도 파킨슨증후군, 만발성 운동장해 등을 나타내면서 비활성이다.
[실시예 31]
또한 본 발명의 화합물에 대해 가장자리의(limbic) D-2 도파민 수용체 결합을 억제하는 이의 능력을 시험한다. 이 시험관내 시험은 시험 화합물이 도파민 수용체 부위에 결합하는 능력을 측정한다. 약한 결합 효과를 나타내는 화합물은 잠재적 추체외로의 부작용을 나타낼 경향이 적다.
상기 시험은 다음과 같이 수행한다 : 여러마리의 래트를 단두시키고 뇌를 급속히 분리시킨다. 가장자리의 뇌조직(측좌핵, 중격부위, 후각 결절)을 해부하고, 9용적의 환충액(50mM 트리스-HCl, 120mM NaCl, 5mM KCl, 1mM CaCl2, 1mM MgCl2, 0.1% L-아스코르브산, 10μM 파르기라인 HCL, pH 7.1)중의 빙상에서 폴리트론(Polytron) 균질화기를 사용하여 15초씩의 3호 방출(burst) 동안 5번을 두어 균질화시킨다. 이어서 균질화물을 완충액을 사용하여 4배로 희석시키고 30,000×g에서 20분간 원심분리시키고 상청액은 버린다. 펠렛을 동용적의 완충액에 재현탁시키고 전술한 바대로 재차 원심분리시킨 후에 상처액은 버린다. 이어서 펠렛을 균질화에 사용된 동용적의 완충액에 재현탁시키고, 이 제제중의 단백질 함량을 로우리(Lowry)법에 의해 분석한다. 균질화물은 사용할 때까지 -70℃에서 냉동보관한다.
30㎕의 균질화물(0.2 내지 0.3mg 단백질/시료)을 0.3mM 3H-스피로페리돌(New England Nuclear) 및 여러 농도의 상기 완충액 최종용적 1ml중의 시험약제와 함께 37℃ 수욕에서 10분간 배양시킨다. 배양말기에 3ml의 냉 50mM의 트리스-HCl(pH 7.7)을 각 튜브에 가하고, 함유물을 와트만(Whatman) GF/B 유리섬유 필터를 통해서 급속히 진공여과시킨다. 이어서 필터를 3ml의 상기 완충액으로 3회 급속세척하고, 섬광 바이알에 두고, 10ml의 하이드로플로오로(hydrofluor:National Diagnostics) 섬광 칵테일과 함께 15분간 진탕시킨다. 이어서 바이알을 팩카드(packard) 460CD 섬광계수기로 수를 센다.
특이결합은 1μM(+) 부타클라몰 존재시의 결합을 뺀 총결합으로 정의한다. 여러 농도의 시험약제 존재시의 결합은약제 부재시의 특이결합의 비율(%)로 나타낸다. 이어서 이들 결과를 시험 약제의 로지트 % 결합에 대한 로그농도로 도시한다. 선형회귀분석에 의해 IC50을 역으로 추정할 수 있는 95% 신뢰구간을 갖는 직선을 얻는다. 이어서 시험약제의 Ki(억제상수)를 다음 식에 의해 계산한다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
상기 시험에서 본 발명의 몇몇 화합물 및 선행기술의 화합물인 부스피론 (8-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-8-아자피로[4.5]-데칸-7,9-디온)에 대한 시험결과는 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00026
상기 결과는 본 발명의 화합물이 낮은 포텐셜의 추체외로의 부작용을 나타내는 매우 약한 결과를 보인다.
[실시예 32]
본 발명 화합물의 정신병치료활성은 조건 회피(분리시도) 시험을 통해서 평가한다. 상기 시험은 정신병치료활성에 대해 우수한 임상적 관련을 지닌다.
시험은 다음과 같이 수행한다 ; 대략 400 내지 450g 체중의 숫 CD 래트(Charles River)를 사용한다. 미리 훈련시킨 래트를 응답 레버, 조명 및 소날러트(sonalert)가 장치되어 있는 수지글래스 실험실에 둔다. 전기충격을 보이기 위해서 강그리드판을 깐다. 각 시도는 15초 경계음(조건 자극)에 이어 전기충격이 수반되는 추가의 15초 (무조건 자극)로 이루어진다. 래트는 응답레버를 낮춤으로써 어느 지점에서도 시도를 중단시킬 수 있다. 개시 15초 경계음중이 응답이 충격전달전에 시도를 종결시키므로 회피응답(avoidance response)으로 간주되는 한편, 충격전달중에 일어나는 응답은 도피응답(escape response)으로 간주된다. 시도들은 2분의 가변 구간 시간표 위에 나타낸다. 시도 횟수는 60회이다. 동물들은 항상 약제 투여전 대조시기에 적어도 하루를 사이에 두고 매주 2 내지 3회 뛰고, 화합물은 적절하게는 전-처리회수로 초소한 5 내지 6마리의 래트에게 용량범위 이상의 각 용량 수준으로 복강내 또는 경구투여한다.
하기한 실험 매개변수를 컴퓨터로 기록한다. (1) 구간 응답수, (2) 회피응답수, (3) 도피응답수, 및 (4)아무 응답도 일어나지 않은 시도수, 이들 데이터를 사용하여 상기 측정된 대조값과의 %차를 계산하고, 이를 가시적 비교를 위해서 선그래프로 도시한다.
응답수(count)는 주어진 용량에서 모든 피실험지에 대해서 합한다. 회피응답을 나타내는 데 실패한 래트에 있어서의 시도수[회피차단(Avoidance Block), AB]는 각 용량에서 측정한다. 이 수는 총시도의 백분율로 나타낸다. 대조실행은 임의로 정하고, 회피응답의 50% 차단(AB50)을 수득하기 위해서 계산된 100% 회피를 위한 값 및 용량은 최소자승법에 의해 정해진 용량-효과 회귀선으로부터 얻는다. 잠재적 정신병치료 화합물은 회피응답을 억제하고 도피응답을 증가시킨다.
Figure kpo00027
상기 시험에서 본 발명화합물에 대한 결과는 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure kpo00028
* (p.o.)=경구 투여된 약제
1=AB50값
상기 결과는 본 발명화합물이 사용된 시험공정에서 유의적인 경구활성을 지님을 보여준다.
[실시예 33]
본 발명화합물의 잠재적 정신병치료 활성을 측정하기 위해 고안된 또다른 시험은 조건회피(선반-점프응답)시험이다.
상기 시험은 다음과 같이 수행한다;대략 400 내지 450g 체중의 숫 CD 래츠(Charles River)를 사용한다. 미리 훈련시킨 래트를 두 부분, 즉 주실(10 1/2"×6 3/4"×11 7/8"높이) 및 고가(elevated0방 또는 선반(6 7/8"×6 7/8"×5 3/4")으로 나뉘어진 수지글래스 실험실에 둔다. 모터로 제어되는 움직일 수 있는 벽은 래트가 실험도중에 언제 선반에 접근하는가를 측정한다. 실험실은 또한 조명과 소날러트를 포함하고 있다. 주실내의 강그리드판은 전기충격을 나타내기 위해서 깐 것이다. 각 시도는 15초 경계음(조건자극)에 이어 전기충격이 수반도는 추가의 15초(무조건작극)로 이루어진다. 개시 15초 경계음중에 일어나는 응답(상부방의노출된 선반으로의 점핑)이 호피응답으로 간주되는 한편, 충격 전달중에 일어나는 응답은 도피응답으로 간주된다. 시도는 1분의 고정구간 시간표 위에 나타낸다. 시도 횟수는 36회이다. 동물들은 항상 약제 투여전 대조시기에 적어도 하루를 사이에 두고 매주 2회 뛴다. 화합물은 적절하게는 전-처리 횟수로 5마리의 래트에게 용량범위 이상의 각 용량수준으로 복강내 또는 경구투여한다.
하기한 실험 매개변수를 컴퓨터로 기록한다 : (1) 회피응답수, (2) 도피응답수, 및 (3) 아무 응답도 일어나지 않은 시도수. 이들 데이터를 사용하여 상기 측정된 대조값과의 % 차를 계산하고, 이를 가시적 배교를 위해서 선그래프로 도시한다.
응답수(count)는 주어진 용량에서 모든 피실험자에 대해서 합한다. 회피응답을 나타내는데 실패한 래트에 있어서의 시도수(회피차단, AB)는 각 용량에서 측정한다. 이 수는 총시도의 백분율로 나타낸다. 대조실행은 임의로 정하고, 회피응답의 50% 차단(AB50)을 수득하기 위해서 계산된 100% 회피를 위한 값 및 용량은 최소 자승법에 의해 정해진 용량-효과 희귀선으로부터 얻는다. 잠재적 정신병치료 화합물은 회피응답을 억제하고 도피응답을 증가시킨다.
Figure kpo00029
상기 시험에서 본 발명 화합물의 결과는 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure kpo00030
* (i.p.)=복강내 투여된 약제.
상기 결과는 본 발명 화합물이 본 시험에서 복강내 활성임을 보여준다.
[실시예 34]
5-HT-1A 세로토닉 수용체 결합의 생체외(et vivo) 억제시험을 사용하여, 시험화합물이 혈액수액관문을 통과하여 문제의 수용체에 영향을 줄수 있는지를 측정하고 부스피론가 같은 불안증치료 활성의 지표를 제공한다.
시험은 다음과 같이 수행한다 : 여러군의 래트(4 내지 6마리/군)에 시험화합물 또는 적절한 비히클을 주입시킨다. 다른 언급이 없는한, 30분후에 래트를 단두시키고 이의 뇌를 분리시킨다. 다양한 뇌부분을 해부하여 급속히 냉동시키고 사용할때까지 -70℃로 유지시킨다.
해마조직을 해부하고, 40용적의 완충액(50mM 트리스 HCl, pH=7.7)중의 빙상에서 폴리트론 균질화기를 사용하여 3×15초의 방출중에 5번을 두어 균질하시킨다. 이어서 균질화물을 20,000rpm(RC 5-B:50,000g)에서 원심분리시키고 상청액은 버린다. 펠렛을 40용적의 상기 완충액에 재현탁시키고 37℃에서 10분간 배양시켜 내인성 세로토닌의 제거를 도와준다. 이어서 균질화물을 원심분리시키고(상기한 바대로) 상청액은 버린다. 펠렛을 100용적의 완충액 B(50mM 트리스 HCl, pH 7.7 0.1% 아스코르베이트, 10μM 파르길라인 및 4mM CaCl2)에 재현탁시키고 초음파처리한다. 분취량을 로우리법에 의한 단백질 측정용으로 취하고, 나머지는 사용할때까지 -70℃에서 냉동보관한다.
균질화물(50㎕:0.4 내지 0.6mg 단백질/시료)을 2ml의 완충액 최종용적중의 100㎕(1.5-1.8mM)3H-8-하이드록시-2-(디-n-프로필아미노)테트랄린가 함께 37℃에서 10분간 배양시킨다. 배양말기에 3ml의 냉 완충액 A를 각 튜브에 가하고, 함유물을 와트만 GF/B 유리필터를 통해서 급속히 여과시킨다. 이어서 필터를 3ml의 상기 완충액으로 2회 급속 세척하고, 섬광 바이알에 두고, 10ml의 하이드로플로오르(National Diagnostics) 섬광 칵테일과 함께 15분간 진탕시킨다. 이어서 바이알 팩카드 460CD 섬광 계수기로 수를 센다.
특이결합은 처리 프로토콜 각각에 대해 계산하고, 과량의 표지안된 세로토닉(1μM) 존재시의 결합을 뺀 총결합으로 정의한다. 비히클-처리 래트에서 수득된 특이결합은, 단일 또는 여러 용량의 시험화합물을 제공받은 동물들에게서 수득된 것과 비교하고 대조비율(%)로 나타낸다. 이어서 이들 결과를 시험약제의 로지트 % 결합에 대한 로그농도로 도시한다. 선형 회귀분석에 의해 IC50을 역으로 추정할 수 있는 95% 신뢰구간을 갖는 직선을 얻는다. 이어서 시험약제의 Ki(억제상수)를 다음 식에 의해 계산한다;
Figure kpo00031
여러 용량의 시험화합물을 사용하면 또한 ID50값, 즉 생체외(ex vivo) 특이결합의 50%를 바꾸는 억제용량을 계산할 수 있다.
상기 조건하에서, 부스피론(30mg/kg)은 46%의 특이성 3H-8-OH-DPAT 결합을 해마막으로부터 바꾼다.
상기 시험결과, 본 발명의 화합물은 하기한 바와같다.
Figure kpo00032
상기 결과는 본 발명화합물이 높은 포텐셜의 불안증치료 활성을 나타내면서 5-HT-1A 수용체 부위에 대한 겨합에 있어서 중간 내지 매우 강한 친화성을 지님을 보여준다.

Claims (29)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00033
    상기식에서, R은 일반식
    Figure kpo00034
    (Ⅲ)의 그룹 또는 -CHR1-CHR2이고 : R1및 R2는 함께 일반식
    Figure kpo00035
    (Ⅳ)의 그룹을 나타내며 : R3는 비치환되거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐, 2-피리디닐, 2-피리미디닐, 2-피라지닐 Ehms 3-피리다지닐이고; Y는 -(CH2)o-또는 비닐렌이며 ; X는 저급 알킬렌, 비닐렌 또는 산소이고; m은 2 내지 4이며, n은 1 내지 3이고; o는 0 내지 3이며 ; p는 0 내지 4이고 단, 일반식(Ⅳ)에 있어서, Y에서 o가 0인 경우, p는 0이 아니며, …는 단일결합 또는 이중결합을 나타내며,단, 일반식(Ⅲ)에서 o와 p의 합은 1 이상이다.
  2. 제1항에 있어서, R3가 비치환되거나, 저급 알킬, 자급 알콕시, 할로, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 치환체로 치환된 2-피라지닐 또는 3-피리다지닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]헥사하이드로-4,6-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3(2H,3aH)-디온인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 4,4a,5,5a,6,6a-헥사하이드로-2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,6-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3-(2H,3aH)-디온인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 3a,4,4a,6a,7,7a-헥사하이드로-2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-에테노-1H-사이클로부트[f]이소인돌-1,3(2H)-디온인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 3a,4,4a,6a,7,7a-헥사하이드로-2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-에테노-1H-사이클로부트[f]이소인돌-1,3(2H)-디온인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]옥타하이드로-4,7-에타노-1H-사이클로부트[f]이소인돌-1,3(2H)-디온인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]옥타하이드로-4,7-에타노-1H-사이클로부트[f]이소인돌-1,3(2H)-디온인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]옥타하이드로-4,6-에타노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3(2H,3aH)-디온인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]옥타하이드로-4,9-에테노-1H-사이클로옥타[c]피롤-1,3(2H)-디온인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]헥사하이드로-4,6-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-1,3-(2H,3H)-디온인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 2-[4-[4-(3-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]옥타하이드로-4,7-에테노-1H-사이클로부트[f]이소인돌-1,3-(2H)-디온인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 3a,4,4a,6a,7,7a-헥사하이드로 -2-[4-[4-(6-클로로-3-피리다지닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-에테노-1H-사이클로프로프[f]이소인돌-1,3-(2H)-디온인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 3a,4,4a,6a,7,7a-헥사하이드로-2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-에테노-1H-사이클로프로프[f]이소인돌-1,3-(2H)-디온인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]옥타하이드로-4,9-에테노-1H-사이클로옥타[c]피롤-1,3-디온인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-옥타하이드로-4,7-에테노-1H-사이클로부터[f]이소인돌-1,3-(2H)-디온인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-옥타하이드로-4,7-에테노-1H-사이클로부트[f]이소인돌-1,3-(2H,3aH)-디온인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 2-[4-[4-(3-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]헥사하이드로-4,6-에테노사이클로프로프[f]이소인돌 1,3-(2H,3aH)-디온인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 2-[4-[4-(3-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]옥타하이드로-4,9-에테노-1H-사이클로옥타[C]피롤-1,3-(2H)-디온인 화합물
  20. 제1항에 있어서, 4,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,8-에테노사이클로헵타[C]피롤-1,3-(2H,3aH)-디온인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4,8-에테노사이클로헵타[c]피롤-1,3-(2H,3aH)-디온인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 3a,4,4a,6a,7,7a-헥사하이드로-2-[4-[4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-에테노-1H-사이클로부트[f]이소인돌-1,3-(2H)-디온인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 4,4a,5,5a,6,6a-헥사하이드로-2-[4-[4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,6-에테노사이클로프로프[f]이소인돌 1,3-(2H,3aH)-디온인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]헥사하이드로-4,6-에테노사이클로프로프[f]이소인돌 1,3-(2H,3aH)-디온인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 2-[4-[4-(3-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]헥사하이드로-4,6-에테노사이클로프로프[f]이소인돌 1,3-(2H,3aH)-디온인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 3a,4,4a,5,6,6a,7,7a-옥타하이드로 -2-[4-[4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-에테노-1H-사이클로부터[f]이소인돌 1,3-(2H)-디온인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 3a,4,4a,6a,7,7a-헥사하이드로-2-[4-[4-(5-트리플루오로메틸-2-피리디닐-1-피페라지닐]부틸]-4,7-에테노-1H-사이클로부트[f]이소인돌-1,3-(2H)-디온인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 4,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-2-[4-[4-(2-리미디)-1-피페라지닐]부틸]-에타노사이클로헵타[C]피롤-1,3-(2H,3aH)-디온인 화합물.
  29. 일반식 A1H의 화합물 또는 이의 염을 알킬화제인 일반식 A2-(CH2)m-Z1의 화합물 또는 일반식 (CH2)m-1-CHO의 알데히드와 반응시킴으로써 일반식 A2-(CH2)m-의 치환된 알킬그룹을 도입시켜 알킬화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 융합 비사이클릭 이미드 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00036
    상기 식에서, R은 일반식
    Figure kpo00037
    (Ⅲ)의 그룹 또는 -CHR1-CHR2-이 R1및 R2는 함께 일반식
    Figure kpo00038
    (Ⅳ)의 그룹을 나타내며: R3는 비치환되거나 급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 치환체로 치환된 2-피리디닐, 2-피리미디닐, 2-피라지닐 또는 3-피리다니닐이고, Y는 -(CH2)o-또는 비닐렌이 X는 저급 알킬렌, 비닐렌 또는 산소이고, m은 2 내지 5이며 ; n은 1 내지 3이고; o는 0 내지 3이고 p는 0 내지 4이고; 는 단일결합 또는 이중결합을 나타내며; 단 일반식(Ⅲ), 및 또한 Y가 -인 경우의 일반식(Ⅳ)에서 o와 p의 합은0은 아니고; A1은 일반식
    Figure kpo00039
    (Ⅴ)의 그룹이며; A2은 일반식
    Figure kpo00040
    (Ⅵ)의 그룹이고; Z1은 이탈그룹이다.
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