NO174100B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinylforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinylforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO174100B
NO174100B NO89892870A NO892870A NO174100B NO 174100 B NO174100 B NO 174100B NO 89892870 A NO89892870 A NO 89892870A NO 892870 A NO892870 A NO 892870A NO 174100 B NO174100 B NO 174100B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
stands
methyl
mixture
group
general formula
Prior art date
Application number
NO89892870A
Other languages
English (en)
Other versions
NO892870L (no
NO892870D0 (no
NO174100C (no
Inventor
Jonathan Frost
Patrick Lardenois
Jean Bertin
Alfred Saarmets
Corinne Rousselle
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8809449A external-priority patent/FR2634206B1/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of NO892870D0 publication Critical patent/NO892870D0/no
Publication of NO892870L publication Critical patent/NO892870L/no
Publication of NO174100B publication Critical patent/NO174100B/no
Publication of NO174100C publication Critical patent/NO174100C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinylforbindelser med den generelle formel (I)
hvori
Z står for -CH2-, -C(CH3)2-, -CH=CH-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, - NH- eller -N(CH3)CH2- (hvor nitrogena tornet er knyttet til karbonylgruppen),
RI står for et hydrogenatom eller C^-C^-alkyl,
R2 står for et hydrogenatom eller metyl, og
R3 står for fenoksy som eventuelt er substituert med et halogenatom eller metyl, eller står for naftyloksy, fenylmetyl som er substituert med et halogenatom eller metyl, eller usubstituert fenylmetyl når Z ikke står for
-CH=CH- eller -(CH2)2-, eller står for bis(4-fluorfenyl)-metyl, eller fenylmetoksy som eventuelt er substituert med et halogenatom eller metyl, eller (2-naftyDmetoksy, eller fenoksymetyl som eventuelt er substituert med et halogenatom eller metyl, eller står også for pyridinyloksy, og
R4 står for et hydrogenatom, eller også danner
R3 og R4 sammen med piperidinringen en spiro(2,3-dihydro-2:4'-benzofuran-1-piperidinylgruppe).
Forbindelser analoge med de her omhandlede forbindelser
er beskrevet i C.A.,.86, 189739n, C.A.,.87, 53098r, i US patentskrifter 4455422, 4460593, 4567187, 4619932,
4711899 og i europeisk patentansøkning EP-0099766.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen kan foreligge i form av frie baser eller syreaddisjonssalter. Når R2 står for hydrogen har molekylene med formel (I) bare et eneste asymmetrisk karbonatom. De kan da foreligge i form av rene enantiomerer eller deres blandinger.
Når R2 står for metyl inneholder molekylene med formel (I) to asymmetriske nabo-karbonatomer. De kan da ha to diastereoisomere former, erytro og treo, som hver omfatter to enantiomerer. Oppfinnelsen omfatter fremstilling av disse rene former såvel som deres blandinger.
Fremgangsmåten i samsvar med foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at det fremstilles terapeutisk aktive piperidinylforbindelser med den generelle formel (I) ved hjelp av fremgangsmåten illustrert i reaksjonsskjemaet, hvor man først omsetter et halogenert keton med generell formel (II) (hvori Z, RI og R2 har den ovennevnte betydning og X står for et halogenatom som klor eller brom) med et piperidin med generell formel (III) (hvori R3 og R4 har den ovennevnte betydning) hvoretter det således oppnådde keton med generell formel (IV) reduseres.
De to trinn i fremgangsmåten er reaksjoner av den type som er kjent for den fagkyndige.
Det første trinn, nemlig reaksjonen mellom et halogenert keton med generell formel (II) og et piperidin med generell formel (III), foregår i nærvær av en uorganisk base som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller med overskudd av piperidin med generell formel (III), i et løs-ningsmiddel som en lavere alkohol eller acetonitril, og eventuelt i nærvær av vann. Det annet trinn, nemlig reduksjonen av et keton med generell formel (IV) til alkohol, gjennomføres ved hjelp av natriumborhydrid eller kaliumborhydrid, i alkalisk eller surt miljø. Dette er vist i det etterfølgende reaksjonsskjema.
De optiske isomerer av en forbindelse med generell formel (I) kan isoleres fra deres blandinger ved hjelp av kjente metoder. Ketonene med generell formel (II) hvor Z står for -CH2- og RI står for H kan fremstilles fra 3H-indolon-2 og kloracetylklorid eller 2-klor-propanoylklorid, i nærvær av aluminiumklorid, som beskrevet i europeisk patentsøknad 0168003. Ketonene med generell formel (II) hvor Z står for -C(CH3)2- og RI står for H kan fremstilles fra 3,3-dimetyl-3H-indolon-2, beskrevet i J. Med. Chem., 29, 1832-1840 (1986) ved omsetning med kloracetylklorid eller 2-klor-propanoylklorid i nærvær av aluminiumklorid.
Ketonene med formel (II) hvor Z står for -(CH2)2- eller -CH=CH- og RI og R2 hver står for H er beskrevet i Chem.Pharm. Bull. 34.(2), 682-693 (1986). Forbindelsene hvor R2 står for CH3kan analogt med den kjente måte oppnås fra lH-kinolinon-2 og 2-klor-propanoylklorid.
Ketonene med generell formel (II) hvor Z står for -(CH2)2-kan oppnås fra 3,4-dihydro-lH-kinolinon-2 og kloracetylklorid eller 2-klor-propanoylklorid i nærvær av aluminiumklorid, som beskrevet i japansk patentsøknad 118172/1976.
Ketonene med generell formel (II) hvor RI står for alkyl og Z står for -C(CH3)2-, -CH=CH- eller -(CH2)2-, kan for eksempel oppnås fra 3,3-dimetyl-3H-indolon-2, 1H-kinolinon-2 eller 3,4-dihydro-lH-kinolinon-2 (beskrevet i Zh. Org. Khim., 1(8), 1715-1721 (1971) og i Rev. Latinoam. Quim. , 9.(4), 190-192 (1978)) ved hjelp av en vanlig alkylering, for eksempel ved hjelp av natriumhydrid og et alkylbromid.
Det sier seg selv at man kan fremstille en forbindelse med generell formel (I) hvor Z står for -CH2-CH2- fra den analoge forbindelse hvor Z står for -CH=CH- ved hjelp av en katalytisk hydrogenering.
Ketonene med generell formel (II) hvor Z står for -(CH2)3-kan oppnås i to trinn, først fra 3,4-dihydro-2H-naftalenon-l-oksim, ved hjelp av Beckmann-omleiring, som beskrevet i J. Am. Chem. Soc. , 74., 5153-5155 (1952) og deretter ved innvirkning av kloracetylklorid eller 2-klor-propanoylklorid under betingelser angitt i det fore-gående .
Ketonene med generell formel (II) hvor Z står for -NH- og R2 står for et hydrogenatom kan oppnås fra benzimidazolon-2 og kloracetylklorid i nærvær av aluminiumklorid, som beskrevet i C.A., 101, 211043h, og forbindelsene hvor R2 står for metyl kan oppnås på analog måte, ved anvendelse av 2-klor-propanoylklorid i stedet for kloracetylklorid.
Ketonene med generell formel (II) hvor Z står for - N(CH3)CH2-kan oppnås fra 3-metyl-3,4-dihydro-lH-kinazolinon-2, beskrevet i J. Het. Chem., 25., 789 (1988) og kloracetylklorid eller 2-klor-propanoylklorid, i nærvær av aluminiumklorid, som beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 36.(6), 2253 (1988).
De fleste av piperidinene med generell formel (III) er beskrevet i litteraturen. Forbindelsene hvor R3 står for fenoksy og R4 står for et hydrogenatom er beskrevet i J. Med. Chem., 17(9), 1000 (1974), og forbindelsene hvor R3 står for naftyloksy og R4 står for et hydrogenatom er beskrevet i US patentskrift 44434 62, forbindelsene hvor R3 står for substituert fenylmetyl og R4 står for et hydrogenatom er beskrevet i EP patentskrift 0106317, forbindelsene hvor R3 står for fenylmetoksy og R4 står for et hydrogenatom er beskrevet i EP patentskrift 0077427, forbindelsene hvor R3 står for (2-naftyl)metoksy og R4 står for et hydrogenatom er beskrevet i US patentskrift 4529730, forbindelsene hvor R3 står for bis(4-fluorfenyl)metyl og R4 står for et hydrogenatom er be skrevet i BE-83 6394, forbindelsene hvor R3 står for pyridinyloksy og R4 står for et hydrogenatom kan oppnås fra l-fenylmetyl-piperidinol-4, først ved innvirkning av 2-fluorpyridin i nærvær av natriumhydrid med etterfølgen-de katalytisk debenzylering av mellomproduktet 1-fenylmetyl-4-(2-pyridinyloksy)piperidin, og forbindelsene hvor R3 står for fenoksymetyl og R4 står for et hydrogenatom er beskrevet i C.A., 87., 84828h, og endelig er spiro(2,3-dihydro-2:4' benzofuran-piperidin) beskrevet i J. Het. Chem., 18(4), 811 (1981).
De etterfølgende eksempler illustrerer detaljert fremstillingen i samsvar med oppfinnelsen av noen av forbindelsene. Mikroanalyser og IR- og NMR-spekteret bekrefter strukturen av de oppnådde produkter.
Nummerangivelsene i parenteser i overskriften av eksem-plene tilsvarer nummerangivelsene i den etterfølgende tabell 1.
Eksempel 1 (Forbindelse nr. 6)
(±) 5-[2-[4-[(4-fluorfenyl)metyl]-1-piperidinyl]-1-hvdroksy- etyl- 3H- indolon- 2.
a) 5-kloracetyl-3H-indolon-2.
I 15 min. ved vanlig temperatur omrøres en suspensjon av 40 g (300 mmol) aluminiumklorid og 22,53 g, dvs. 15,9 ml (200 mmol) kloracetylklorid i 60 ml diklormetan.
Deretter tilsettes i små porsjoner 13,32 g (100 mmol) 3H-indolon-2 og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 40 min. Blandingen helles ut over 800 ml is og omrøres i 30 min. og faststoffet separeres ved filtrering, vaskes med vann og deretter med litt eter og tørkes. Man oppnår 21,9 g okergule krystaller som anvendes som de er i det etterfølgende trinn. b) (±) 5-[2-[4-[(4-fluorfenyl)metyl]-1-piperidinyl]-1-hydroksyetyl]-3H-indolon-2.
I to timer oppvarmes under tilbakeløp en blanding av 4,78 g (22,8 mmol) 5-kloracetyl-3H-indolon-2, 6,3 g (45,6 mmol) tørt kaliumkarbonat, 7,19 g (22,8 mmol) 4-(4-fluorfenylmetylpiperidinbenzoat) og 60 ml etanol.
Blandingen avkjøles og tilsettes 10 ml vann og deretter 5 g kaliumborhydrid og blandingen omrøres i 3,5 timer ved vanlig temperatur, tilsettes 200 ml vann og settes bort i 36 timer.
Man tilsetter etylacetat, omrører og separerer den organiske fase, den vandige fase ekstraheres med etylacetat, de organiske faser kombineres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man oppnår 7,56 g rosa skum som renses ved kromatografering på silikakolonne under eluering med en blanding 96/4 av diklormetan/metanol. Man oppnår da 3,92 g produkt som omkrystalliseres fra etanol. Man isolerer til slutt 2,87 g rosa krystaller.
Smeltepunkt: 167-168°C.
Eksempel 2 (Forbindelse nr. 1)
(±) 5-[l-hydroksy-2-(4-fenoksy-l-piperidinyl)etyl]-3H-indolon- 2 .
Under argonatmosfære oppvarmes under tilbakeløp i 1 time og 15 min. en blanding av 4,19 g (20 mmol) 5-kloracetyl-3H-indolon-2, 4 g tørt natriumkarbonat, 4,27 g (20 mmol) 4-fenoksypiperidinhydroklorid og 100 ml etanol. Etter avkjøling tilsettes blandingen 10 ml vann og deretter 8 g kaliumborhydrid og omrøringen fortsettes i 2,5 timer ved vanlig temperatur. Man tilsetter så 200 ml vann, omrører i 30 min., blandingen filtreres og faststoffet vaskes med i 30 min., blandingen filtreres og faststoffet vaskes med vann og tørkes. Man oppnår 4,67 g okergule krystaller som renses ved kromatografering på silikakolonne under eluering med en blanding 95/5 av diklormetan/metanol.
Man oppnår da 2,95 g produkt som omkrystalliseres fra etanol. Man oppnår til slutt 2 g krystaller.
Smeltepunkt: 182-183°C.
Eksempel 3 (Forbindelse nr. 19)
(±) 5-[l-hydroksy-2-(4-fenylmetyl-l-piperidinyl)etyl]-3, 3- dimetyl- 3H- indolon- 2 .
a) 5-kloracetyl-3,3-dimetyl-3H-indolon-2.
Til en suspensjon av 26,7 g (200 mmol) aluminiumklorid og
15 g, dvs. 10,58 ml (133 mmol) kloracetylklorid i 60 ml diklormetan tilsettes sakte (i løpet av 1 time) 10,8 g (66,4 mmol) 3,3-dimetyl-3H-indolon-2 og deretter oppvarmes blandingen under tilbakeløp i 1,5 time. Den oppnådde brune suspensjon tilsettes sakte til 500 ml
isblandet vann og blandingen omrøres i 3 0 min. og filtreres deretter, faststoffet vaskes med litt eter og tørkes. Man oppnår 16,3 g krystaller som anvendes som de er i det etterfølgende trinn. b) (±) 5-[l-hydroksy-2-(4-fenylmetyl-l-piperidinyl) etyl]-3,3-dimetyl-3H-indolon-2.
Under argonatmosfære oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer en blanding av 5,42 g (22,8 mmol) 5-kloracetyl-3,3-dimetyl-3H-indolon-2, 3,15 g (22,8 mmol) tørt kaliumkarbonat, 4 g, dvs. 4 ml (22,8 mmol) 4-fenylmetylpiperidin og 50 ml etanol. Blandingen avkjøles med et isbad og tilsettes 5 ml vann og 10 g kaliumborhydrid og omrøringen fortsettes over natten ved vanlig temperatur. Man tilsetter omtrent 2 00 ml vann og deretter 300 ml etylacetat, den organiske fase separeres, den vandige fase ekstraheres med 200 ml etylacetat, de organiske faser kombineres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man oppnår 8 g brune krystaller. Etter omkrystallisasjon fra etanol, vasking med etanol og tørking, isoleres til slutt 3,57 g hvite krystaller .
Smeltepunkt: 178-179°C.
Eksempel 4 (Forbindelse nr. 23) l-etyl-5-[l-hydroksy-2-[4-[(4-metylfenyl)metyl]-1-piperidinyl] etyl]- 3, 3- dimetyl- 3H- indolon- 2 .
Under argonatmosfære oppvarmes under tilbakeløp i 1,5 time en blanding av 5,2 g (20 mmol) 5-kloracetyl-3,3-dimetyl-l-etyl-3H-indolon-2, 2,82 g (20,4 mmol) tørt kaliumkarbonat, 3,86 g (20,4 mmol) 4-[(4-metylfenyl)metyl]piperidin og 50 ml etanol.
Etter avkjøling av blandingen tilsettes 10 ml vann og deretter 10,5 g kaliumborhydrid og blandingen omrøres i 4 timer ved vanlig temperatur og tilsettes 150 ml vann.
Det oppnådde bunnfall filtreres og tørkes i nærvær av fosforpentoksyd og man oppnår 7,39 g orangefargede krystaller som renses ved kromatografering på silikakolonne under eluering med en blanding 97/3 av diklormetan/metanol. Man oppnår 5,95 g olje som opptas i 30 ml varm etanol, oppløsningen filtreres og filtratet avkjøles. Det dannes et bunnfall som separeres ved filtrering, vaskes med etanol og tørkes ved 80°C under vaku-um. Til slutt isoleres 3,37 g hvite krystaller.
Smeltepunkt: 131-132°C.
Eksempel 5 (Forbindelse nr. 31)
(±) 6-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-1-piperidinyl]-1-hydroksyetyl]-3,4-dihydro-lH-kinolinon-2, nøytralt fumarat.
Under tilbakeløp i 1,5 time oppvarmes en blanding av 1,72 g (7,72 mmol) 6-kloracetyl-3,4-dihydro-lH-kinolinon-2, 2,5 g (7,72 mmol) 4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]piperidinhydroklorid, 1,5 g natriumkarbonat og 50 ml etanol.
Blandingen oppvarmes ved hjelp av et isblandet bad, man tilsetter 4 ml vann og deretter 4,8 g kaliumborhydrid, blandingen omrøres ved vanlig temperatur i 12 timer, 100 ml vann tilsettes og omrøringen fortsettes i 10 min. og bunnfallet separeres ved filtrering. Dette vaskes med vann og deretter med heksan og tørkes i nærvær av fosforpentoksyd. Man oppnår 3,36 g base som oppløses i 3 0 ml etanol, litt uoppløselig substans separeres ved filtrering og man tilsetter 0,8 g fumarsyre. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 15 min. og avkjøles og an-bringes på et isbad. De dannede krystaller frafiltreres (1,3 g) og omkrystalliseres fra 70 ml propanol. Det isoleres til slutt 1,08 g nøytralt fumarat.
Smeltepunkt: 161-163°C.
Eksempel 6 (Forbindelse nr. 33)
(+) Erytro-6-[l-hydroksy-2-[spiro(2,3-dihydro-2:4'-benzofuran- l- piperidinyl) Ipropyl] - 3 , 4- dihydro- lH- kinolinon- 2 .
Under tilbakeløp i 6 timer oppvarmes en blanding av 4 g (17 mmol) 6-(2-klorpropanoyl)-3,4-dihydro-lH-kinolinon-2, 3,2 g (17 mmol) spiro(2,3-dihydro-2:4'-benzofuranpiperidin), 50 ml etanol og 2 g natriumkarbonat. Blandingen avkjøles og det uorganiske bunnfall separeres ved filtrering, vaskes med etanol, filtratet tilsettes 50 ml eddiksyre og litt etter litt 7 g kaliumborhydrid. Blandingen omrøres i 12 timer, tilsettes 200 ml vann og is og 7 0 ml konsentrert ammoniakk, og blandingen ekstraheres med etylacetat. Blandingen separeres, vaskes og tørkes, og den organiske fase inndampes og den gummiaktige rest opptas i 50 ml etanol, blandingen omrøres i 1 time ved vanlig temperatur, det hvite bunnfall frafiltreres (2,7 g) og omkrystalliseres fra 75 ml etanol. Man isolerer til slutt 1,9 g forbindelse.
Smeltepunkt: 195-196°C.
Eksempel 7 (Forbindelse nr. 28)
(±) 6-[l-hydroksy-2-[4-(1-naftyl)oksy-1-piperidinyl] etyl]- 3, 4- dihvdro- lH- kinolinon- 2.
Under tilbakeløp oppvarmes i 2 timer en blanding av 3,35 g (15 mmol) 6-kloracetyl-2,3-dihydro-lH-kinolinon-2, 4 g (15 mmol) 4-(1-naftyl)oksypiperidinhydroklorid, 80 ml etanol og 3 g natriumkarbonat. Blandingen avkjøles, tilsettes 10 ml vann og 8 g kaliumborhydrid, blandingen omrøres i 12 timer, tilsettes 150 ml vann og blandingen omrøres i 30 min., bunnfallet frafiltreres og tørkes i nærvær av fosforpentoksyd og det således oppnådde 5,5 g produkt renses ved hjelp av kromatografering på silikakolonne under eluering med en blanding 9/1 av diklormetan/metanol.
Man oppnår 4 g produkt som krystalliseres fra 100 ml etanol. Til slutt isoleres 3,68 g av forbindelsen.
Smeltepunkt: 158-159°C.
Eksempel 8 (Forbindelse nr. 18)
(±) 5-[l-hydroksy-2-[4-(2-pyridinyloksy)-1-piperidinyl]-etyl]- 3H- indolon- 2 .
a) 5-kloracetyl-3H-indolon-2.
I 15 min. omrøres ved vanlig temperatur en suspensjon av 40 g (300 mmol) aluminiumklorid og 22,53 g, dvs. 15,9 ml (200 mmol) kloracetylklorid i 60 ml diklormetan.
Deretter tilsettes i små porsjoner 13,32 g (100 mmol) 3H-indolon-2 og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 40 min. Blandingen helles ut over 800 ml isblandet vann, omrøres i 30 min., faststoffet frafiltreres, vaskes med vann og deretter med litt eter og tørkes. Man oppnår 21,9 g okergule krystaller som anvendes som de er i det etterfølgende trinn.
b) 4-(2-pyridinyloksy)piperidin.
Ved 100°C oppvarmes i 1 time en blanding av 60,65 g (318
mmol) 1-fenylmetylpiperidinol-4, 500 ml dimetylformamid, 46,25 g, dvs. 41 ml (475 mmol) 2-fluorpyridin og 17 g 50 % natriumhydrid i mineralolje. Blandingen avkjøles i et isbad og tilsettes 20 ml vann, omrøres i 30 min. og kon-sentreres til et restvolum på omtrent 200 ml. Man tilsetter 1 x isblandet vann, blandingen omrøres ved 0°C i 30 min. og filtreres, vaskes og bunnfallet tørkes. Man isolerer da 90,71 g 1-fenylmetyl-4-(2-pyridinyloksy)piperidin.
Sme11epunkt: 7 5 °C .
Man tar ut 45 g som underkastes en hydrogenering i en Parr-flaske i 250 ml etanol og 60 ml IN saltsyre, i nærvær av 2,5 g 10 % palladium-kull, ved 50°C, under et hydrogentrykk på 0,35 MPa, i 4 timer. Katalysatoren separeres ved filtrering, man tilsetter 60 ml 4N saltsyre til filtratet og dette inndampes, resten opptas i etanol og inndampes og man tilsetter 100 ml propanol-2 til resten og etter omrøring separeres krystallene ved filtre ring, vaskes med propanol-2 og tørkes. Man oppnår 34,38 g dihydroklorid i form av hvite krystaller.
Smeltepunkt: 192-194°C.
c) (±) 5-[l-hydroksy-2-[4-(2-pyridinyloksy)-1-piperidinyl]etyl]-3H-indolon-2.
I 2,5 time oppvarmes under tilbakeløp en blanding av 4,19 g (20 mmol) 5-kloracetyl-3H-indolon-2, 150 ml etanol, 6 g natriumkarbonat og 5 g 4-(2-pyridinyloksy)piperidindi-hydroklorid. Blandingen avkjøles i et isbad og tilsettes 10 ml vann og deretter 8 g kaliumborhydrid og omrøringen opprettholdes ved vanlig temperatur i 1 time. Man tilsetter 300 ml vann, ekstraherer med etylacetat, ekstrak-ten inndampes og renses ved kromatografering på silikakolonne under eluering med en blanding 96/4 av diklormetan/metanol. Etter omkrystallisasjon fra propanol-2 isoleres 1,88 g ren forbindelse.
Smeltepunkt: 164-165°C.
Eksempel 9 (Forbindelse nr. 45)
(±) 6-[2-[4-[ (4-f luorfenyDmetoksy] -1-piper idinyl] -1-hvdroksyetyl]- 3, 4- dihydro- lH- kinolinon- 2 .
Under tilbakeløp oppvarmes i 3 timer en blanding av 4,47 g (20 mmol) 6-kloracetyl-3,4-dihydro-lH-kinolinon, 5,98 g (20 mmol) 4-[(4-fluorfenyl)metoksy]piperidinoksalat, 8 g natriumkarbonat, 180 ml etanol og 20 ml vann.Blandingen avkjøles, tilsettes 10 g kaliumborhydrid, blandingen oppvarmes i 4 timer ved vanlig temperatur, løsningsmidlet avdampes til et restvolum på 80 ml, 30 ml vann tilsettes, blandingen omrøres i 15 min., bunnfallet separeres ved filtrering, avsuges og tørkes og omkrystalliseres fra 50 ml etanol. Man isolerer til slutt 3,08 g krystaller.
Smeltepunkt: 158-159°C.
Eksempel 10 (Forbindelse nr. 60)
Erytro-7-[2-[4-[(4-fluorfenyl)metyl]-1-piperidinyl]-1- hydroksypropyl]- 1, 3, 4, 5- tetrahvdrobenzo[ b] azepinon- 2. a) 7-(2-klor-l-oksopropyl)-1,3,4,5-tetrahvdro-benzo [b]azepinon-2.
I 30 min. omrøres ved vanlig temperatur en blanding av 28 g (210 mmol) aluminiumklorid, 16,6 g, dvs. 13 ml (13 0 mmol) 2-klorpropanoylklorid og 20 ml diklormetan.
Man tilsetter deretter i små porsjoner 11,7 g (73 mmol) 1,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepinon-2 og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer. Blandingen avkjø-les, uthelles på 600 ml isblandet vann, omrøres i 30 min., faststoffet separeres ved filtrering og vaskes med vann og heksan og tørkes. Man oppnår 16,4 g produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.
Smeltepunkt: 13 6°C.
b) (±) Erytro-7-[2-[4-[(4-fluorfenyl)metyl]-1-piperidinyl] -1-hydroksypropyl] -1, 3,4, 5-tetrahydrobenzo [b] aze
pinon-2.
Under tilbakeløp oppvarmes i 8 timer en blanding av 3,77 g (15 mmol) 7-(2-klor-l-oksopropyl)-1,3,4,5-tetrahydro-benzo [b] azepinon-2 , 4,7 g (15 mmol) 4-[(4-f luorf enyl) metyl ]-piperidinbenzoat, 3 g natriumkarbonat og 200 ml etanol. Blandingen avkjøles og tilsettes 50 ml eddiksyre og 10 ml vann og deretter litt etter litt 10 g kaliumborhydrid. Blandingen omrøres over natten ved vanlig temperatur, tilsettes 250 ml isblandet vann og deretter under avkjøling 7 0 ml konsentrert ammoniakk. Blandingen omrøres i 15 min., faststoffet frafiltreres, opptas i diklormetan og vann, den organiske fase separeres og tørkes over natriumsulfat og inndampes og resten omkrystalliseres fra propanol. Man isolerer til slutt 0,95 g krystallisert produkt.
Smeltepunkt: 195-196°C.
Eksempel 11 (Forbindelse nr. 77)
(±) Erytro-5-[l-hydroksy-2-[4-(fenylmetyl)-1-piperidinyllpropyn- lH- benzimidazolon- 2 .
a) 5-(2-klor-l-oksopropyl)-lH-benzimidazolon-2.
I 15 min. omrøres ved vanlig temperatur en suspensjon av 80 g (600 mmol) aluminiumklorid og 50,79 g, dvs. 39,83 ml (400 mmol) 2-klorpropanoylklorid i 120 ml diklormetan.
Deretter tilsettes i små porsjoner 26,82 g (200 mmol) 1H-benzimidazolon-2 og etter avsluttet tilsetning oppvarmes blandingen under tilbakeløp i 1 time.
Etter avkjøling helles blandingen ut på 1,5 isblandet vann, omrøres i 30 min., faststoffet separeres ved filtrering, vaskes med vann og tørkes. Man oppnår 47,2 g grå krystaller som anvendes som de er i det etterfølgende trinn. b) (±) Erytro-5-[l-hydroksy-2-[4-(fenylmetyl)-1-piperidinyl]propyl-lH-benzimidazolon-2.
I 5 timer oppvarmes under tilbakeløp en blanding av 4,49 g (20 mmol) 5-(2-klor-l-oksopropyl)-lH-benzimidazolon-2, 100 ml etanol, 2 g natriumkarbonat og 3,5 g, dvs. 3,52 ml (20 mmol) 4-fenylmetylpiperidin.
Etter avkjøling tilsettes blandingen 50 ml eddiksyre, deretter 11 g kaliumborhydrid i små porsjoner. Omrøringen opprettholdes over natten, man tilsetter 200 ml vann og deretter konsentrert ammoniakk til basisk pH, blandingen ekstraheres to ganger med etylacetat, den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlet avdampes. Man oppnår 6,43 g rest som renses ved kromatografering på silikakolonne under eluering med en blanding 98/2 diklormetan/metanol. Etter omkrystallisasjon fra etanol isoleres til slutt 1,39 g hvite krystaller.
Smeltepunkt: 221-222°C.
Eksempel 12 (Forbindelse nr. 84)
(±) 6-[l-hydroksy-2-[(4-fenoksymetyl)-1
piperidinylletyl]- 3- metyl- 3, 4- dihydro- lH- kinazolinon- 2.
Under tilbakeløp oppvarmes i 2 timer en blanding av 3 g (12,6 mmol) 6-kloracetyl-3-metyl-3,4-dihydro-lH-kinazolinon-2, 2,4 g (4-fenoksymetyl)piperidin, 1,7 g natriumkarbonat, 70 ml etanol og 15 ml vann. Blandingen avkjøles, tilsettes sakte 6 g kaliumborhydrid og blandingen omrøres mens den antar værelsestemperaturen. Man tilsetter 125 ml vann og omrører i 1 time hvoretter faststoffet frafiltreres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol. Det isoleres til slutt 5,1 g forbindelse.
Smeltepunkt: 205°C.
Den etterfølgende tabell 1 illustrerer de kjemiske struk-turer og fysiske egenskaper av noen av de ved oppfinnelsen fremstilte forbindelser.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble underkastet farmakologiske forsøk som viser at de er interes-sante som substanser med terapeutisk virkning.
Forbindelsene ble således for eksempel underkastet den cerebrale globale ischemitest i mus. Ischemi skyldes en kardialstans indusert ved en hurtig intravenøs injeksjon av magnesiumklorid. Ved denne test måles "overlevelsestiden", dvs. intervallet mellom tidspunktet for injeksjonen av magnesiumkloridet og den siste åndedrettsbevegelse som kan iakttas i hver mus. Denne siste bevegelse betraktes som det endelige tegn på en funksjon av sentralnervesystemet.
Stansen i åndedrettet vises omtrent 19 sek. etter injeksjonen av magnesiumkloridet.
Hannmus (Charles River CD1) undersøkes i grupper på 10. De får mat og drikke ad libitum før forsøkene. Overlevelsestiden måles 10 min. etter intraperitoneal tilførsel av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser. Resultatene er gitt i form av forskjellen mellom overlevelsestiden målt for en gruppe på 10 mus som har mottatt forbindelsen og overlevelsestiden målt for en gruppe på 10 mus som har mottatt den flytende bærer. Forholdet mellom modifikasjonene for overlevelsestiden og dosering av forbindelsen registreres grafisk ved hjelp av en halvlogaritmisk kurve.
Denne kurve tillater beregning av "effektiv dose 3 sekun-der" (DE3.), dvs. den dose (i mg/kg) som frembringer en økning i 3 sek. i overlevelsestiden i forhold til kontrollgruppen på 10 mus som ikke er behandlet.
En økning i 3 sek. i overlevelsestiden er samtidig sta-tistisk signifikant og reproduserbar. DE3. av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er omtrent 2 til
50 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel.
Det er også funnet at forbindelsene inhiberer de stimu-lerende virkninger av N-metyl-D-aspartat ("NMDA") på
innholdet av cyklisk guanosin-3'-5'-monofosfat ("cGMP") i lillehjernen i umodne rotter, ved et forsøk som beskrevet i J. Neurochem (1987), 49, nr. 1, 195-200. Konsentrasjo-nene CI50, som inhiberer 50 % av virkningene av NMDA, er
omtrent 0,3fiM for de av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser som er mest aktive ved denne test.
I den etterfølgende tabell 2 er det gitt farmakologiske data som viser resultatene av den globale ischemitest i mus (GIM), og testen med inhibering av NMDA-stimulering av cGMP-takten (GMP) for et antall forbindelser. Når forbindelsene fremtilt i henhold til foreliggende oppfinnelse vurderes i forhold til det som tidligere er kjent, er et vesentlig moment at forbindelsene i prinsip-pet er cerebrale anti-ischemimidler, dvs. at de fremmer blodsirkulasjonen i hjernen, og følgelig oksygenering av hjernen. Som følge av dette er de nyttige for behandling av visse lidelser som sannsynlig også kunne behandles med midler som interfererer direkte med sentralnervesystemet (de fleste av de sykdommer som er anført i den siste del av beskrivelsen skyldes defektiv eller fraværende blodirrigasjon i hjernen). Det er imidlertid slik at en anti-ischemiforbindelse ikke bør forveksles med et CNS-aktivt middel (CNS = "Central Nervous System") og vice versa, idet begge typer av forbindelser har meget for-skjellige terapeutiske profiler.
En kjent forbindelse med CNS-aktivitet gir intet grunnlag for å anta at forbindelse, dog med en lignende kjemisk struktur, er en anti-ischemiforbindelse.
Fra kjent teknikk kan det kun utledes at CNS-aktive forbindelser er egnet for behandling av konsekvensene av ischemi, mens anti-ischemimidler er nyttige for prevensjon eller behandling av årsakene.
De gjennomførte forsøk viser at de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er anvendbare for behandling og prevensjon av cerebrale forstyrrelser som dem som for eksempel følger fra et ischemiangrep, kardialstans eller åndedrettsstans, en trombose eller en cerebral emboli, en cerebral trauma, for behandling av cerebral senilitet, demens som følger etter multiples infarctus, senil demens, for eksempel Alzheimers sykdom eller Picks sykdom, for behandling av atrofi av olivoponto-cerebellar atrofi og andre nevrodegenerative lidelser som Huntingtons chorea, for behandling av tinnitus, såvel som for behandling av visse kreftformer.
Forbindelsene kan anordnes i alle passende former for oral eller parenteral tilførsel, sammen med alle vanlige hjelpestoffer, og doseres for å tillate en daglig dose på 1 til 1000 mg.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinylforbindelser med den generelle formel (I)
hvori Z står for -CH2-, -C(CH3)2-, -CH=CH-, - (CH2) 2-, - (CH2) 3-, - NH-eller -N(CH3)CH2- (hvor nitrogenatomet er knyttet til karbonylgruppen), RI står for et hydrogenatom eller C-^- C^ alkyl, R2 står for et hydrogenatom eller metyl, og R3 står for fenoksy som eventuelt er substituert med et halogenatom eller metyl, eller står for naftyloksy, fenylmetyl som er substituert med et halogenatom eller metyl, eller usubstituert fenylmetyl når Z ikke står for -CH=CH- eller -(CH2)2-, eller står for bis(4-fluor-fenyl)metyl, eller fenylmetoksy som eventuelt er substituert med et halogenatom eller metyl, eller (2-naftyl)metoksy, eller fenoksymetyl som eventuelt er substituert med et halogenatom eller metyl, eller står også for pyridinyloksy, og R4 står for et hydrogenatom, eller også dannerR3 og R4 sammen med piperidinringen, en spiro(2,3-dihydro-2:4'-benzofuran-l-piperidinylgruppe),karakterisert vedat et halogenert keton med generell formel (II)
hvori Z, Ri og R2 har den ovennevnte betydning og X står for et halogenatom som klor eller brom, omsettes med et piperidin med generell formel (III)
hvori R3 og R4 har den ovennevnte betydning, i nærvær av en uorganisk base som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller i nærvær av et overskudd av piperidin med generell formel (III), i et løsningsmiddel som lavere alkohol eller acetonitril, og eventuelt i nærvær av vann, hvoretter det således oppnådde keton med generell formel (IV)
reduseres ved hjelp av natriumborhydrid eller kaliumborhydrid i alkalisk eller surt miljø.
NO892870A 1988-07-12 1989-07-11 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinylforbindelser NO174100C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8809449A FR2634206B1 (fr) 1988-07-12 1988-07-12 Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2 et quinoleinones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
FR888816373A FR2640266B2 (fr) 1988-07-12 1988-12-13 Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO892870D0 NO892870D0 (no) 1989-07-11
NO892870L NO892870L (no) 1990-01-15
NO174100B true NO174100B (no) 1993-12-06
NO174100C NO174100C (no) 1994-03-16

Family

ID=26226791

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO892870A NO174100C (no) 1988-07-12 1989-07-11 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinylforbindelser

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5034401A (no)
EP (1) EP0351282B1 (no)
JP (1) JPH0272173A (no)
KR (1) KR900001684A (no)
AT (1) ATE96437T1 (no)
AU (1) AU618378B2 (no)
CA (1) CA1317292C (no)
DE (1) DE68910210T2 (no)
DK (1) DK341989A (no)
ES (1) ES2062064T3 (no)
FI (1) FI93012C (no)
FR (1) FR2640266B2 (no)
HU (1) HU201544B (no)
IE (1) IE62216B1 (no)
IL (1) IL90908A0 (no)
NO (1) NO174100C (no)
NZ (1) NZ229903A (no)
PT (1) PT91126B (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5182278A (en) * 1989-02-28 1993-01-26 Adir Et Compagnie Analgesic benzoxazolinones having at the 6-position a 1-hydroxy-3-morpholinopropyl side chain
CA2023492A1 (en) * 1989-08-31 1991-03-01 Barry Clifford Lange Herbicidal glutarimides
DK0554247T3 (da) * 1990-05-10 2000-08-07 Pfizer Neurobeskyttende indolon og beslægtede derivater
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
FR2668149B1 (fr) * 1990-10-18 1994-09-23 Synthelabo Le 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinolein-6-yl)-2-[4-(2-phenyl-ethyl)piperidin-1-yl]ethanol, sa preparation et son application en therapeutique.
TW197435B (no) * 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0524846A1 (fr) * 1991-06-27 1993-01-27 Synthelabo Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2678270B1 (fr) * 1991-06-27 1995-01-13 Synthelabo Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
HUT70528A (en) * 1991-07-17 1995-10-30 Pfizer 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents and process for production thereof
TW263504B (no) 1991-10-03 1995-11-21 Pfizer
FR2684379B1 (fr) * 1991-12-02 1995-04-28 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5462934A (en) * 1992-03-09 1995-10-31 Takeda Chemical Industries Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use
TW218875B (no) * 1992-03-09 1994-01-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
FR2688504B1 (fr) * 1992-03-13 1995-05-05 Synthelabo Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
US6255322B1 (en) 1992-06-19 2001-07-03 Pfizer Inc. 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
CZ280669B6 (cs) * 1992-10-30 1996-03-13 Pfizer Inc. Deriváty 3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu a farmaceutický prostředek na jejich bázi
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
ATE183184T1 (de) * 1994-01-31 1999-08-15 Pfizer Neuroprotektive chroman verbindungen
ES2128629T3 (es) * 1994-10-31 1999-05-16 Merck Patent Gmbh Derivados de bencilpiperidina con afinidad elevada a puntos de enlace de receptores de aminoacidos.
FR2738568B1 (fr) * 1995-09-08 1997-10-17 Synthelabo Derives de 4-(cycloalkyl)piperidines et 4-(cycloalkylalkyl) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1997009309A1 (fr) * 1995-09-08 1997-03-13 Synthelabo Derives de 4-(cycloalkyl)piperidines et de 4-(cycloalkylalkyl)pi peridines, leur preparation et leur application en therapeutique
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
CA2306477A1 (en) * 1997-11-05 1999-05-20 Neurosearch A/S Azaring-ether derivatives and their use as nicotinic ach receptor modulators
GB9725541D0 (en) * 1997-12-02 1998-02-04 Pharmacia & Upjohn Spa Amino-benzothiazole derivatives
AR033485A1 (es) * 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
NZ604423A (en) * 2010-06-24 2015-01-30 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
MA41169A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Composés antibactériens à large spectre d'activité

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3217011A (en) * 1965-05-07 1965-11-09 Sterling Drug Inc 1-(indolyglyoxalyl)-piperidines
JPS51125291A (en) * 1974-12-07 1976-11-01 Otsuka Pharmaceut Co Ltd A process for preparing novel carbostyryl derivatives
JPS51118772A (en) * 1975-04-09 1976-10-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Method for preparing carbostyryl derivatives
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
FR2528043A1 (fr) * 1982-06-03 1983-12-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy-2-amino-ethyl/2h-indol-2-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
US4788201A (en) * 1987-01-22 1988-11-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 3-methylenespiro (benzofuranpiperidines)

Also Published As

Publication number Publication date
FI93012B (fi) 1994-10-31
HU201544B (en) 1990-11-28
KR900001684A (ko) 1990-02-27
NZ229903A (en) 1991-04-26
DE68910210T2 (de) 1994-05-11
PT91126B (pt) 1994-12-30
AU3802989A (en) 1990-01-18
CA1317292C (en) 1993-05-04
ATE96437T1 (de) 1993-11-15
ES2062064T3 (es) 1994-12-16
FI93012C (fi) 1995-02-10
FR2640266B2 (fr) 1992-07-10
DK341989A (da) 1990-04-25
JPH0272173A (ja) 1990-03-12
NO892870L (no) 1990-01-15
FI893365A (fi) 1990-01-13
US5034401A (en) 1991-07-23
PT91126A (pt) 1990-02-08
EP0351282B1 (fr) 1993-10-27
DE68910210D1 (de) 1993-12-02
IE892237L (en) 1990-01-12
FI893365A0 (fi) 1989-07-11
IE62216B1 (en) 1995-01-11
DK341989D0 (da) 1989-07-11
HUT50328A (en) 1990-01-29
IL90908A0 (en) 1990-02-09
AU618378B2 (en) 1991-12-19
FR2640266A2 (fr) 1990-06-15
NO892870D0 (no) 1989-07-11
NO174100C (no) 1994-03-16
EP0351282A1 (fr) 1990-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174100B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinylforbindelser
US5693653A (en) Method of treating depression using azaheterocyclylmethyl-chromans
US5322844A (en) Alkoxy-4 (1H)-pyridone derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
US5874428A (en) N-substituted aza-heterocyclic carboxylic acids and esters thereof
HU196792B (en) Process for producing 3,3-disubstituted indolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NZ264596A (en) Imidazol-4-ylpiperidines; compounds, preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO861897L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.
HU211202A9 (en) Imidazopyridine paf/h 1 antagonists
EA005825B1 (ru) Производные аминоалкоксибензоилбензофурана, способ их получения и содержащие их композиции
JPS62192358A (ja) 置換されたテトラヒドロ―３―ピリジンカルボン酸誘導体およびその製造方法
CS29991A2 (en) Tricyclo-cyclic amines, method of their preparation and pharmaceutical preparations that them contain
IE922090A1 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and¹their therapeutic application
JPH05213751A (ja) 一連のアレコロンおよびイソアレコロンのニコチン様活性
US6166009A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
FI97470C (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia 5,11-dihydro-11-/4-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-6H-pyrido/2,3-b//1,4/-bentsodiatsepin-6-onia ja 5,10-dihydro-5-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-11H-dibentso.....
AU620195B2 (en) New bis(aryl)alkene derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
EP0556813B1 (en) Amphoteric tricyclic compounds as antihistaminic and antiallergic agents
US6071901A (en) Substituted dibenz[b,f]azepines and uses thereof
EP0369388B1 (en) Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacridines, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0370449B1 (en) Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine, a process for their preparation and their use as medicaments
EA003991B1 (ru) Производные 2-аминопиридинов, способ ингибирования синтазы оксида азота, фармацевтические композиции и способы лечения
HU219451B (hu) 9-Amino-tetrahidroakridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
KR900005034B1 (ko) 융합 비사이클릭 이미드 및 그의 제조방법
US4885299A (en) 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)acetic acids antihypoxic and nootropic effects having
HU211635A9 (en) Pharmaceutically useful bicyclolactam derivative

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees