NO174100B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinylforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinylforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO174100B NO174100B NO89892870A NO892870A NO174100B NO 174100 B NO174100 B NO 174100B NO 89892870 A NO89892870 A NO 89892870A NO 892870 A NO892870 A NO 892870A NO 174100 B NO174100 B NO 174100B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- stands
- methyl
- mixture
- group
- general formula
- Prior art date
Links
- -1 PIPERIDINYL COMPOUNDS Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 14
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 13
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 54
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- JEQDSBVHLKBEIZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanoyl chloride Chemical compound CC(Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNHASBKGUONVGM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)oxypyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC1)CCC1OC1=CC=CC=N1 HNHASBKGUONVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFSHYTUSNOERFO-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran;piperidine Chemical compound C1CCNCC1.C1=CC=C2OC=CC2=C1 LFSHYTUSNOERFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHUOAVVGHQRNSJ-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ium-4-yloxypyridin-1-ium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCC1OC1=CC=CC=N1 XHUOAVVGHQRNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XORIOVHPKOZEMR-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yloxypyridine Chemical compound C1CNCCC1OC1=CC=CC=N1 XORIOVHPKOZEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BREBKAKBNYXIOP-UHFFFAOYSA-N 4-(phenoxymethyl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1COC1=CC=CC=C1 BREBKAKBNYXIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMKUBDXBRCCQAR-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methoxy]piperidine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1COC1CCNCC1 QMKUBDXBRCCQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOPTEWYQWYUGW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1CCNCC1 WOOPTEWYQWYUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOZKQKYKDRVLE-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1CCNCC1 TZOZKQKYKDRVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SJUAXBUXKXMOKG-UHFFFAOYSA-N 4-naphthalen-1-yloxypiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCC1OC1=CC=CC2=CC=CC=C12 SJUAXBUXKXMOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLPFTXZECHTDP-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxypiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCC1OC1=CC=CC=C1 IRLPFTXZECHTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKDPTKEKHZBDT-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroacetyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C(=O)CCl)=CC=C21 SUKDPTKEKHZBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PQEUKZCRKUMEQR-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidine Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 PQEUKZCRKUMEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- YFDVQUUMKXZPLK-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-ylidene)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C(=NO)CCCC2=C1 YFDVQUUMKXZPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinylforbindelser med den generelle formel (I)
hvori
Z står for -CH2-, -C(CH3)2-, -CH=CH-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, - NH- eller -N(CH3)CH2- (hvor nitrogena tornet er knyttet til karbonylgruppen),
RI står for et hydrogenatom eller C^-C^-alkyl,
R2 står for et hydrogenatom eller metyl, og
R3 står for fenoksy som eventuelt er substituert med et halogenatom eller metyl, eller står for naftyloksy, fenylmetyl som er substituert med et halogenatom eller metyl, eller usubstituert fenylmetyl når Z ikke står for
-CH=CH- eller -(CH2)2-, eller står for bis(4-fluorfenyl)-metyl, eller fenylmetoksy som eventuelt er substituert med et halogenatom eller metyl, eller (2-naftyDmetoksy, eller fenoksymetyl som eventuelt er substituert med et halogenatom eller metyl, eller står også for pyridinyloksy, og
R4 står for et hydrogenatom, eller også danner
R3 og R4 sammen med piperidinringen en spiro(2,3-dihydro-2:4'-benzofuran-1-piperidinylgruppe).
Forbindelser analoge med de her omhandlede forbindelser
er beskrevet i C.A.,.86, 189739n, C.A.,.87, 53098r, i US patentskrifter 4455422, 4460593, 4567187, 4619932,
4711899 og i europeisk patentansøkning EP-0099766.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen kan foreligge i form av frie baser eller syreaddisjonssalter. Når R2 står for hydrogen har molekylene med formel (I) bare et eneste asymmetrisk karbonatom. De kan da foreligge i form av rene enantiomerer eller deres blandinger.
Når R2 står for metyl inneholder molekylene med formel (I) to asymmetriske nabo-karbonatomer. De kan da ha to diastereoisomere former, erytro og treo, som hver omfatter to enantiomerer. Oppfinnelsen omfatter fremstilling av disse rene former såvel som deres blandinger.
Fremgangsmåten i samsvar med foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at det fremstilles terapeutisk aktive piperidinylforbindelser med den generelle formel (I) ved hjelp av fremgangsmåten illustrert i reaksjonsskjemaet, hvor man først omsetter et halogenert keton med generell formel (II) (hvori Z, RI og R2 har den ovennevnte betydning og X står for et halogenatom som klor eller brom) med et piperidin med generell formel (III) (hvori R3 og R4 har den ovennevnte betydning) hvoretter det således oppnådde keton med generell formel (IV) reduseres.
De to trinn i fremgangsmåten er reaksjoner av den type som er kjent for den fagkyndige.
Det første trinn, nemlig reaksjonen mellom et halogenert keton med generell formel (II) og et piperidin med generell formel (III), foregår i nærvær av en uorganisk base som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller med overskudd av piperidin med generell formel (III), i et løs-ningsmiddel som en lavere alkohol eller acetonitril, og eventuelt i nærvær av vann. Det annet trinn, nemlig reduksjonen av et keton med generell formel (IV) til alkohol, gjennomføres ved hjelp av natriumborhydrid eller kaliumborhydrid, i alkalisk eller surt miljø. Dette er vist i det etterfølgende reaksjonsskjema.
De optiske isomerer av en forbindelse med generell formel (I) kan isoleres fra deres blandinger ved hjelp av kjente metoder. Ketonene med generell formel (II) hvor Z står for -CH2- og RI står for H kan fremstilles fra 3H-indolon-2 og kloracetylklorid eller 2-klor-propanoylklorid, i nærvær av aluminiumklorid, som beskrevet i europeisk patentsøknad 0168003. Ketonene med generell formel (II) hvor Z står for -C(CH3)2- og RI står for H kan fremstilles fra 3,3-dimetyl-3H-indolon-2, beskrevet i J. Med. Chem., 29, 1832-1840 (1986) ved omsetning med kloracetylklorid eller 2-klor-propanoylklorid i nærvær av aluminiumklorid.
Ketonene med formel (II) hvor Z står for -(CH2)2- eller -CH=CH- og RI og R2 hver står for H er beskrevet i Chem.Pharm. Bull. 34.(2), 682-693 (1986). Forbindelsene hvor R2 står for CH3kan analogt med den kjente måte oppnås fra lH-kinolinon-2 og 2-klor-propanoylklorid.
Ketonene med generell formel (II) hvor Z står for -(CH2)2-kan oppnås fra 3,4-dihydro-lH-kinolinon-2 og kloracetylklorid eller 2-klor-propanoylklorid i nærvær av aluminiumklorid, som beskrevet i japansk patentsøknad 118172/1976.
Ketonene med generell formel (II) hvor RI står for alkyl og Z står for -C(CH3)2-, -CH=CH- eller -(CH2)2-, kan for eksempel oppnås fra 3,3-dimetyl-3H-indolon-2, 1H-kinolinon-2 eller 3,4-dihydro-lH-kinolinon-2 (beskrevet i Zh. Org. Khim., 1(8), 1715-1721 (1971) og i Rev. Latinoam. Quim. , 9.(4), 190-192 (1978)) ved hjelp av en vanlig alkylering, for eksempel ved hjelp av natriumhydrid og et alkylbromid.
Det sier seg selv at man kan fremstille en forbindelse med generell formel (I) hvor Z står for -CH2-CH2- fra den analoge forbindelse hvor Z står for -CH=CH- ved hjelp av en katalytisk hydrogenering.
Ketonene med generell formel (II) hvor Z står for -(CH2)3-kan oppnås i to trinn, først fra 3,4-dihydro-2H-naftalenon-l-oksim, ved hjelp av Beckmann-omleiring, som beskrevet i J. Am. Chem. Soc. , 74., 5153-5155 (1952) og deretter ved innvirkning av kloracetylklorid eller 2-klor-propanoylklorid under betingelser angitt i det fore-gående .
Ketonene med generell formel (II) hvor Z står for -NH- og R2 står for et hydrogenatom kan oppnås fra benzimidazolon-2 og kloracetylklorid i nærvær av aluminiumklorid, som beskrevet i C.A., 101, 211043h, og forbindelsene hvor R2 står for metyl kan oppnås på analog måte, ved anvendelse av 2-klor-propanoylklorid i stedet for kloracetylklorid.
Ketonene med generell formel (II) hvor Z står for - N(CH3)CH2-kan oppnås fra 3-metyl-3,4-dihydro-lH-kinazolinon-2, beskrevet i J. Het. Chem., 25., 789 (1988) og kloracetylklorid eller 2-klor-propanoylklorid, i nærvær av aluminiumklorid, som beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 36.(6), 2253 (1988).
De fleste av piperidinene med generell formel (III) er beskrevet i litteraturen. Forbindelsene hvor R3 står for fenoksy og R4 står for et hydrogenatom er beskrevet i J. Med. Chem., 17(9), 1000 (1974), og forbindelsene hvor R3 står for naftyloksy og R4 står for et hydrogenatom er beskrevet i US patentskrift 44434 62, forbindelsene hvor R3 står for substituert fenylmetyl og R4 står for et hydrogenatom er beskrevet i EP patentskrift 0106317, forbindelsene hvor R3 står for fenylmetoksy og R4 står for et hydrogenatom er beskrevet i EP patentskrift 0077427, forbindelsene hvor R3 står for (2-naftyl)metoksy og R4 står for et hydrogenatom er beskrevet i US patentskrift 4529730, forbindelsene hvor R3 står for bis(4-fluorfenyl)metyl og R4 står for et hydrogenatom er be skrevet i BE-83 6394, forbindelsene hvor R3 står for pyridinyloksy og R4 står for et hydrogenatom kan oppnås fra l-fenylmetyl-piperidinol-4, først ved innvirkning av 2-fluorpyridin i nærvær av natriumhydrid med etterfølgen-de katalytisk debenzylering av mellomproduktet 1-fenylmetyl-4-(2-pyridinyloksy)piperidin, og forbindelsene hvor R3 står for fenoksymetyl og R4 står for et hydrogenatom er beskrevet i C.A., 87., 84828h, og endelig er spiro(2,3-dihydro-2:4' benzofuran-piperidin) beskrevet i J. Het. Chem., 18(4), 811 (1981).
De etterfølgende eksempler illustrerer detaljert fremstillingen i samsvar med oppfinnelsen av noen av forbindelsene. Mikroanalyser og IR- og NMR-spekteret bekrefter strukturen av de oppnådde produkter.
Nummerangivelsene i parenteser i overskriften av eksem-plene tilsvarer nummerangivelsene i den etterfølgende tabell 1.
Eksempel 1 (Forbindelse nr. 6)
(±) 5-[2-[4-[(4-fluorfenyl)metyl]-1-piperidinyl]-1-hvdroksy- etyl- 3H- indolon- 2.
a) 5-kloracetyl-3H-indolon-2.
I 15 min. ved vanlig temperatur omrøres en suspensjon av 40 g (300 mmol) aluminiumklorid og 22,53 g, dvs. 15,9 ml (200 mmol) kloracetylklorid i 60 ml diklormetan.
Deretter tilsettes i små porsjoner 13,32 g (100 mmol) 3H-indolon-2 og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 40 min. Blandingen helles ut over 800 ml is og omrøres i 30 min. og faststoffet separeres ved filtrering, vaskes med vann og deretter med litt eter og tørkes. Man oppnår 21,9 g okergule krystaller som anvendes som de er i det etterfølgende trinn. b) (±) 5-[2-[4-[(4-fluorfenyl)metyl]-1-piperidinyl]-1-hydroksyetyl]-3H-indolon-2.
I to timer oppvarmes under tilbakeløp en blanding av 4,78 g (22,8 mmol) 5-kloracetyl-3H-indolon-2, 6,3 g (45,6 mmol) tørt kaliumkarbonat, 7,19 g (22,8 mmol) 4-(4-fluorfenylmetylpiperidinbenzoat) og 60 ml etanol.
Blandingen avkjøles og tilsettes 10 ml vann og deretter 5 g kaliumborhydrid og blandingen omrøres i 3,5 timer ved vanlig temperatur, tilsettes 200 ml vann og settes bort i 36 timer.
Man tilsetter etylacetat, omrører og separerer den organiske fase, den vandige fase ekstraheres med etylacetat, de organiske faser kombineres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man oppnår 7,56 g rosa skum som renses ved kromatografering på silikakolonne under eluering med en blanding 96/4 av diklormetan/metanol. Man oppnår da 3,92 g produkt som omkrystalliseres fra etanol. Man isolerer til slutt 2,87 g rosa krystaller.
Smeltepunkt: 167-168°C.
Eksempel 2 (Forbindelse nr. 1)
(±) 5-[l-hydroksy-2-(4-fenoksy-l-piperidinyl)etyl]-3H-indolon- 2 .
Under argonatmosfære oppvarmes under tilbakeløp i 1 time og 15 min. en blanding av 4,19 g (20 mmol) 5-kloracetyl-3H-indolon-2, 4 g tørt natriumkarbonat, 4,27 g (20 mmol) 4-fenoksypiperidinhydroklorid og 100 ml etanol. Etter avkjøling tilsettes blandingen 10 ml vann og deretter 8 g kaliumborhydrid og omrøringen fortsettes i 2,5 timer ved vanlig temperatur. Man tilsetter så 200 ml vann, omrører i 30 min., blandingen filtreres og faststoffet vaskes med i 30 min., blandingen filtreres og faststoffet vaskes med vann og tørkes. Man oppnår 4,67 g okergule krystaller som renses ved kromatografering på silikakolonne under eluering med en blanding 95/5 av diklormetan/metanol.
Man oppnår da 2,95 g produkt som omkrystalliseres fra etanol. Man oppnår til slutt 2 g krystaller.
Smeltepunkt: 182-183°C.
Eksempel 3 (Forbindelse nr. 19)
(±) 5-[l-hydroksy-2-(4-fenylmetyl-l-piperidinyl)etyl]-3, 3- dimetyl- 3H- indolon- 2 .
a) 5-kloracetyl-3,3-dimetyl-3H-indolon-2.
Til en suspensjon av 26,7 g (200 mmol) aluminiumklorid og
15 g, dvs. 10,58 ml (133 mmol) kloracetylklorid i 60 ml diklormetan tilsettes sakte (i løpet av 1 time) 10,8 g (66,4 mmol) 3,3-dimetyl-3H-indolon-2 og deretter oppvarmes blandingen under tilbakeløp i 1,5 time. Den oppnådde brune suspensjon tilsettes sakte til 500 ml
isblandet vann og blandingen omrøres i 3 0 min. og filtreres deretter, faststoffet vaskes med litt eter og tørkes. Man oppnår 16,3 g krystaller som anvendes som de er i det etterfølgende trinn. b) (±) 5-[l-hydroksy-2-(4-fenylmetyl-l-piperidinyl) etyl]-3,3-dimetyl-3H-indolon-2.
Under argonatmosfære oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer en blanding av 5,42 g (22,8 mmol) 5-kloracetyl-3,3-dimetyl-3H-indolon-2, 3,15 g (22,8 mmol) tørt kaliumkarbonat, 4 g, dvs. 4 ml (22,8 mmol) 4-fenylmetylpiperidin og 50 ml etanol. Blandingen avkjøles med et isbad og tilsettes 5 ml vann og 10 g kaliumborhydrid og omrøringen fortsettes over natten ved vanlig temperatur. Man tilsetter omtrent 2 00 ml vann og deretter 300 ml etylacetat, den organiske fase separeres, den vandige fase ekstraheres med 200 ml etylacetat, de organiske faser kombineres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man oppnår 8 g brune krystaller. Etter omkrystallisasjon fra etanol, vasking med etanol og tørking, isoleres til slutt 3,57 g hvite krystaller .
Smeltepunkt: 178-179°C.
Eksempel 4 (Forbindelse nr. 23) l-etyl-5-[l-hydroksy-2-[4-[(4-metylfenyl)metyl]-1-piperidinyl] etyl]- 3, 3- dimetyl- 3H- indolon- 2 .
Under argonatmosfære oppvarmes under tilbakeløp i 1,5 time en blanding av 5,2 g (20 mmol) 5-kloracetyl-3,3-dimetyl-l-etyl-3H-indolon-2, 2,82 g (20,4 mmol) tørt kaliumkarbonat, 3,86 g (20,4 mmol) 4-[(4-metylfenyl)metyl]piperidin og 50 ml etanol.
Etter avkjøling av blandingen tilsettes 10 ml vann og deretter 10,5 g kaliumborhydrid og blandingen omrøres i 4 timer ved vanlig temperatur og tilsettes 150 ml vann.
Det oppnådde bunnfall filtreres og tørkes i nærvær av fosforpentoksyd og man oppnår 7,39 g orangefargede krystaller som renses ved kromatografering på silikakolonne under eluering med en blanding 97/3 av diklormetan/metanol. Man oppnår 5,95 g olje som opptas i 30 ml varm etanol, oppløsningen filtreres og filtratet avkjøles. Det dannes et bunnfall som separeres ved filtrering, vaskes med etanol og tørkes ved 80°C under vaku-um. Til slutt isoleres 3,37 g hvite krystaller.
Smeltepunkt: 131-132°C.
Eksempel 5 (Forbindelse nr. 31)
(±) 6-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-1-piperidinyl]-1-hydroksyetyl]-3,4-dihydro-lH-kinolinon-2, nøytralt fumarat.
Under tilbakeløp i 1,5 time oppvarmes en blanding av 1,72 g (7,72 mmol) 6-kloracetyl-3,4-dihydro-lH-kinolinon-2, 2,5 g (7,72 mmol) 4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]piperidinhydroklorid, 1,5 g natriumkarbonat og 50 ml etanol.
Blandingen oppvarmes ved hjelp av et isblandet bad, man tilsetter 4 ml vann og deretter 4,8 g kaliumborhydrid, blandingen omrøres ved vanlig temperatur i 12 timer, 100 ml vann tilsettes og omrøringen fortsettes i 10 min. og bunnfallet separeres ved filtrering. Dette vaskes med vann og deretter med heksan og tørkes i nærvær av fosforpentoksyd. Man oppnår 3,36 g base som oppløses i 3 0 ml etanol, litt uoppløselig substans separeres ved filtrering og man tilsetter 0,8 g fumarsyre. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 15 min. og avkjøles og an-bringes på et isbad. De dannede krystaller frafiltreres (1,3 g) og omkrystalliseres fra 70 ml propanol. Det isoleres til slutt 1,08 g nøytralt fumarat.
Smeltepunkt: 161-163°C.
Eksempel 6 (Forbindelse nr. 33)
(+) Erytro-6-[l-hydroksy-2-[spiro(2,3-dihydro-2:4'-benzofuran- l- piperidinyl) Ipropyl] - 3 , 4- dihydro- lH- kinolinon- 2 .
Under tilbakeløp i 6 timer oppvarmes en blanding av 4 g (17 mmol) 6-(2-klorpropanoyl)-3,4-dihydro-lH-kinolinon-2, 3,2 g (17 mmol) spiro(2,3-dihydro-2:4'-benzofuranpiperidin), 50 ml etanol og 2 g natriumkarbonat. Blandingen avkjøles og det uorganiske bunnfall separeres ved filtrering, vaskes med etanol, filtratet tilsettes 50 ml eddiksyre og litt etter litt 7 g kaliumborhydrid. Blandingen omrøres i 12 timer, tilsettes 200 ml vann og is og 7 0 ml konsentrert ammoniakk, og blandingen ekstraheres med etylacetat. Blandingen separeres, vaskes og tørkes, og den organiske fase inndampes og den gummiaktige rest opptas i 50 ml etanol, blandingen omrøres i 1 time ved vanlig temperatur, det hvite bunnfall frafiltreres (2,7 g) og omkrystalliseres fra 75 ml etanol. Man isolerer til slutt 1,9 g forbindelse.
Smeltepunkt: 195-196°C.
Eksempel 7 (Forbindelse nr. 28)
(±) 6-[l-hydroksy-2-[4-(1-naftyl)oksy-1-piperidinyl] etyl]- 3, 4- dihvdro- lH- kinolinon- 2.
Under tilbakeløp oppvarmes i 2 timer en blanding av 3,35 g (15 mmol) 6-kloracetyl-2,3-dihydro-lH-kinolinon-2, 4 g (15 mmol) 4-(1-naftyl)oksypiperidinhydroklorid, 80 ml etanol og 3 g natriumkarbonat. Blandingen avkjøles, tilsettes 10 ml vann og 8 g kaliumborhydrid, blandingen omrøres i 12 timer, tilsettes 150 ml vann og blandingen omrøres i 30 min., bunnfallet frafiltreres og tørkes i nærvær av fosforpentoksyd og det således oppnådde 5,5 g produkt renses ved hjelp av kromatografering på silikakolonne under eluering med en blanding 9/1 av diklormetan/metanol.
Man oppnår 4 g produkt som krystalliseres fra 100 ml etanol. Til slutt isoleres 3,68 g av forbindelsen.
Smeltepunkt: 158-159°C.
Eksempel 8 (Forbindelse nr. 18)
(±) 5-[l-hydroksy-2-[4-(2-pyridinyloksy)-1-piperidinyl]-etyl]- 3H- indolon- 2 .
a) 5-kloracetyl-3H-indolon-2.
I 15 min. omrøres ved vanlig temperatur en suspensjon av 40 g (300 mmol) aluminiumklorid og 22,53 g, dvs. 15,9 ml (200 mmol) kloracetylklorid i 60 ml diklormetan.
Deretter tilsettes i små porsjoner 13,32 g (100 mmol) 3H-indolon-2 og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 40 min. Blandingen helles ut over 800 ml isblandet vann, omrøres i 30 min., faststoffet frafiltreres, vaskes med vann og deretter med litt eter og tørkes. Man oppnår 21,9 g okergule krystaller som anvendes som de er i det etterfølgende trinn.
b) 4-(2-pyridinyloksy)piperidin.
Ved 100°C oppvarmes i 1 time en blanding av 60,65 g (318
mmol) 1-fenylmetylpiperidinol-4, 500 ml dimetylformamid, 46,25 g, dvs. 41 ml (475 mmol) 2-fluorpyridin og 17 g 50 % natriumhydrid i mineralolje. Blandingen avkjøles i et isbad og tilsettes 20 ml vann, omrøres i 30 min. og kon-sentreres til et restvolum på omtrent 200 ml. Man tilsetter 1 x isblandet vann, blandingen omrøres ved 0°C i 30 min. og filtreres, vaskes og bunnfallet tørkes. Man isolerer da 90,71 g 1-fenylmetyl-4-(2-pyridinyloksy)piperidin.
Sme11epunkt: 7 5 °C .
Man tar ut 45 g som underkastes en hydrogenering i en Parr-flaske i 250 ml etanol og 60 ml IN saltsyre, i nærvær av 2,5 g 10 % palladium-kull, ved 50°C, under et hydrogentrykk på 0,35 MPa, i 4 timer. Katalysatoren separeres ved filtrering, man tilsetter 60 ml 4N saltsyre til filtratet og dette inndampes, resten opptas i etanol og inndampes og man tilsetter 100 ml propanol-2 til resten og etter omrøring separeres krystallene ved filtre ring, vaskes med propanol-2 og tørkes. Man oppnår 34,38 g dihydroklorid i form av hvite krystaller.
Smeltepunkt: 192-194°C.
c) (±) 5-[l-hydroksy-2-[4-(2-pyridinyloksy)-1-piperidinyl]etyl]-3H-indolon-2.
I 2,5 time oppvarmes under tilbakeløp en blanding av 4,19 g (20 mmol) 5-kloracetyl-3H-indolon-2, 150 ml etanol, 6 g natriumkarbonat og 5 g 4-(2-pyridinyloksy)piperidindi-hydroklorid. Blandingen avkjøles i et isbad og tilsettes 10 ml vann og deretter 8 g kaliumborhydrid og omrøringen opprettholdes ved vanlig temperatur i 1 time. Man tilsetter 300 ml vann, ekstraherer med etylacetat, ekstrak-ten inndampes og renses ved kromatografering på silikakolonne under eluering med en blanding 96/4 av diklormetan/metanol. Etter omkrystallisasjon fra propanol-2 isoleres 1,88 g ren forbindelse.
Smeltepunkt: 164-165°C.
Eksempel 9 (Forbindelse nr. 45)
(±) 6-[2-[4-[ (4-f luorfenyDmetoksy] -1-piper idinyl] -1-hvdroksyetyl]- 3, 4- dihydro- lH- kinolinon- 2 .
Under tilbakeløp oppvarmes i 3 timer en blanding av 4,47 g (20 mmol) 6-kloracetyl-3,4-dihydro-lH-kinolinon, 5,98 g (20 mmol) 4-[(4-fluorfenyl)metoksy]piperidinoksalat, 8 g natriumkarbonat, 180 ml etanol og 20 ml vann.Blandingen avkjøles, tilsettes 10 g kaliumborhydrid, blandingen oppvarmes i 4 timer ved vanlig temperatur, løsningsmidlet avdampes til et restvolum på 80 ml, 30 ml vann tilsettes, blandingen omrøres i 15 min., bunnfallet separeres ved filtrering, avsuges og tørkes og omkrystalliseres fra 50 ml etanol. Man isolerer til slutt 3,08 g krystaller.
Smeltepunkt: 158-159°C.
Eksempel 10 (Forbindelse nr. 60)
Erytro-7-[2-[4-[(4-fluorfenyl)metyl]-1-piperidinyl]-1- hydroksypropyl]- 1, 3, 4, 5- tetrahvdrobenzo[ b] azepinon- 2. a) 7-(2-klor-l-oksopropyl)-1,3,4,5-tetrahvdro-benzo [b]azepinon-2.
I 30 min. omrøres ved vanlig temperatur en blanding av 28 g (210 mmol) aluminiumklorid, 16,6 g, dvs. 13 ml (13 0 mmol) 2-klorpropanoylklorid og 20 ml diklormetan.
Man tilsetter deretter i små porsjoner 11,7 g (73 mmol) 1,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepinon-2 og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer. Blandingen avkjø-les, uthelles på 600 ml isblandet vann, omrøres i 30 min., faststoffet separeres ved filtrering og vaskes med vann og heksan og tørkes. Man oppnår 16,4 g produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.
Smeltepunkt: 13 6°C.
b) (±) Erytro-7-[2-[4-[(4-fluorfenyl)metyl]-1-piperidinyl] -1-hydroksypropyl] -1, 3,4, 5-tetrahydrobenzo [b] aze
pinon-2.
Under tilbakeløp oppvarmes i 8 timer en blanding av 3,77 g (15 mmol) 7-(2-klor-l-oksopropyl)-1,3,4,5-tetrahydro-benzo [b] azepinon-2 , 4,7 g (15 mmol) 4-[(4-f luorf enyl) metyl ]-piperidinbenzoat, 3 g natriumkarbonat og 200 ml etanol. Blandingen avkjøles og tilsettes 50 ml eddiksyre og 10 ml vann og deretter litt etter litt 10 g kaliumborhydrid. Blandingen omrøres over natten ved vanlig temperatur, tilsettes 250 ml isblandet vann og deretter under avkjøling 7 0 ml konsentrert ammoniakk. Blandingen omrøres i 15 min., faststoffet frafiltreres, opptas i diklormetan og vann, den organiske fase separeres og tørkes over natriumsulfat og inndampes og resten omkrystalliseres fra propanol. Man isolerer til slutt 0,95 g krystallisert produkt.
Smeltepunkt: 195-196°C.
Eksempel 11 (Forbindelse nr. 77)
(±) Erytro-5-[l-hydroksy-2-[4-(fenylmetyl)-1-piperidinyllpropyn- lH- benzimidazolon- 2 .
a) 5-(2-klor-l-oksopropyl)-lH-benzimidazolon-2.
I 15 min. omrøres ved vanlig temperatur en suspensjon av 80 g (600 mmol) aluminiumklorid og 50,79 g, dvs. 39,83 ml (400 mmol) 2-klorpropanoylklorid i 120 ml diklormetan.
Deretter tilsettes i små porsjoner 26,82 g (200 mmol) 1H-benzimidazolon-2 og etter avsluttet tilsetning oppvarmes blandingen under tilbakeløp i 1 time.
Etter avkjøling helles blandingen ut på 1,5 isblandet vann, omrøres i 30 min., faststoffet separeres ved filtrering, vaskes med vann og tørkes. Man oppnår 47,2 g grå krystaller som anvendes som de er i det etterfølgende trinn. b) (±) Erytro-5-[l-hydroksy-2-[4-(fenylmetyl)-1-piperidinyl]propyl-lH-benzimidazolon-2.
I 5 timer oppvarmes under tilbakeløp en blanding av 4,49 g (20 mmol) 5-(2-klor-l-oksopropyl)-lH-benzimidazolon-2, 100 ml etanol, 2 g natriumkarbonat og 3,5 g, dvs. 3,52 ml (20 mmol) 4-fenylmetylpiperidin.
Etter avkjøling tilsettes blandingen 50 ml eddiksyre, deretter 11 g kaliumborhydrid i små porsjoner. Omrøringen opprettholdes over natten, man tilsetter 200 ml vann og deretter konsentrert ammoniakk til basisk pH, blandingen ekstraheres to ganger med etylacetat, den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlet avdampes. Man oppnår 6,43 g rest som renses ved kromatografering på silikakolonne under eluering med en blanding 98/2 diklormetan/metanol. Etter omkrystallisasjon fra etanol isoleres til slutt 1,39 g hvite krystaller.
Smeltepunkt: 221-222°C.
Eksempel 12 (Forbindelse nr. 84)
(±) 6-[l-hydroksy-2-[(4-fenoksymetyl)-1
piperidinylletyl]- 3- metyl- 3, 4- dihydro- lH- kinazolinon- 2.
Under tilbakeløp oppvarmes i 2 timer en blanding av 3 g (12,6 mmol) 6-kloracetyl-3-metyl-3,4-dihydro-lH-kinazolinon-2, 2,4 g (4-fenoksymetyl)piperidin, 1,7 g natriumkarbonat, 70 ml etanol og 15 ml vann. Blandingen avkjøles, tilsettes sakte 6 g kaliumborhydrid og blandingen omrøres mens den antar værelsestemperaturen. Man tilsetter 125 ml vann og omrører i 1 time hvoretter faststoffet frafiltreres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol. Det isoleres til slutt 5,1 g forbindelse.
Smeltepunkt: 205°C.
Den etterfølgende tabell 1 illustrerer de kjemiske struk-turer og fysiske egenskaper av noen av de ved oppfinnelsen fremstilte forbindelser.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble underkastet farmakologiske forsøk som viser at de er interes-sante som substanser med terapeutisk virkning.
Forbindelsene ble således for eksempel underkastet den cerebrale globale ischemitest i mus. Ischemi skyldes en kardialstans indusert ved en hurtig intravenøs injeksjon av magnesiumklorid. Ved denne test måles "overlevelsestiden", dvs. intervallet mellom tidspunktet for injeksjonen av magnesiumkloridet og den siste åndedrettsbevegelse som kan iakttas i hver mus. Denne siste bevegelse betraktes som det endelige tegn på en funksjon av sentralnervesystemet.
Stansen i åndedrettet vises omtrent 19 sek. etter injeksjonen av magnesiumkloridet.
Hannmus (Charles River CD1) undersøkes i grupper på 10. De får mat og drikke ad libitum før forsøkene. Overlevelsestiden måles 10 min. etter intraperitoneal tilførsel av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser. Resultatene er gitt i form av forskjellen mellom overlevelsestiden målt for en gruppe på 10 mus som har mottatt forbindelsen og overlevelsestiden målt for en gruppe på 10 mus som har mottatt den flytende bærer. Forholdet mellom modifikasjonene for overlevelsestiden og dosering av forbindelsen registreres grafisk ved hjelp av en halvlogaritmisk kurve.
Denne kurve tillater beregning av "effektiv dose 3 sekun-der" (DE3.), dvs. den dose (i mg/kg) som frembringer en økning i 3 sek. i overlevelsestiden i forhold til kontrollgruppen på 10 mus som ikke er behandlet.
En økning i 3 sek. i overlevelsestiden er samtidig sta-tistisk signifikant og reproduserbar. DE3. av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er omtrent 2 til
50 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel.
Det er også funnet at forbindelsene inhiberer de stimu-lerende virkninger av N-metyl-D-aspartat ("NMDA") på
innholdet av cyklisk guanosin-3'-5'-monofosfat ("cGMP") i lillehjernen i umodne rotter, ved et forsøk som beskrevet i J. Neurochem (1987), 49, nr. 1, 195-200. Konsentrasjo-nene CI50, som inhiberer 50 % av virkningene av NMDA, er
omtrent 0,3fiM for de av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser som er mest aktive ved denne test.
I den etterfølgende tabell 2 er det gitt farmakologiske data som viser resultatene av den globale ischemitest i mus (GIM), og testen med inhibering av NMDA-stimulering av cGMP-takten (GMP) for et antall forbindelser. Når forbindelsene fremtilt i henhold til foreliggende oppfinnelse vurderes i forhold til det som tidligere er kjent, er et vesentlig moment at forbindelsene i prinsip-pet er cerebrale anti-ischemimidler, dvs. at de fremmer blodsirkulasjonen i hjernen, og følgelig oksygenering av hjernen. Som følge av dette er de nyttige for behandling av visse lidelser som sannsynlig også kunne behandles med midler som interfererer direkte med sentralnervesystemet (de fleste av de sykdommer som er anført i den siste del av beskrivelsen skyldes defektiv eller fraværende blodirrigasjon i hjernen). Det er imidlertid slik at en anti-ischemiforbindelse ikke bør forveksles med et CNS-aktivt middel (CNS = "Central Nervous System") og vice versa, idet begge typer av forbindelser har meget for-skjellige terapeutiske profiler.
En kjent forbindelse med CNS-aktivitet gir intet grunnlag for å anta at forbindelse, dog med en lignende kjemisk struktur, er en anti-ischemiforbindelse.
Fra kjent teknikk kan det kun utledes at CNS-aktive forbindelser er egnet for behandling av konsekvensene av ischemi, mens anti-ischemimidler er nyttige for prevensjon eller behandling av årsakene.
De gjennomførte forsøk viser at de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er anvendbare for behandling og prevensjon av cerebrale forstyrrelser som dem som for eksempel følger fra et ischemiangrep, kardialstans eller åndedrettsstans, en trombose eller en cerebral emboli, en cerebral trauma, for behandling av cerebral senilitet, demens som følger etter multiples infarctus, senil demens, for eksempel Alzheimers sykdom eller Picks sykdom, for behandling av atrofi av olivoponto-cerebellar atrofi og andre nevrodegenerative lidelser som Huntingtons chorea, for behandling av tinnitus, såvel som for behandling av visse kreftformer.
Forbindelsene kan anordnes i alle passende former for oral eller parenteral tilførsel, sammen med alle vanlige hjelpestoffer, og doseres for å tillate en daglig dose på 1 til 1000 mg.
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinylforbindelser med den generelle formel (I)
hvori
Z står for -CH2-, -C(CH3)2-, -CH=CH-, - (CH2) 2-, - (CH2) 3-, - NH-eller -N(CH3)CH2- (hvor nitrogenatomet er knyttet til karbonylgruppen),
RI står for et hydrogenatom eller C-^- C^ alkyl,
R2 står for et hydrogenatom eller metyl, og R3 står for fenoksy som eventuelt er substituert med et halogenatom eller metyl, eller står for naftyloksy, fenylmetyl som er substituert med et halogenatom eller metyl, eller usubstituert fenylmetyl når Z ikke står for -CH=CH- eller -(CH2)2-, eller står for bis(4-fluor-fenyl)metyl, eller fenylmetoksy som eventuelt er substituert med et halogenatom eller metyl, eller (2-naftyl)metoksy, eller fenoksymetyl som eventuelt er substituert med et halogenatom eller metyl, eller står også for pyridinyloksy, og
R4 står for et hydrogenatom, eller også
dannerR3 og R4 sammen med piperidinringen, en spiro(2,3-dihydro-2:4'-benzofuran-l-piperidinylgruppe),karakterisert vedat et halogenert keton med generell formel (II)
hvori Z, Ri og R2 har den ovennevnte betydning og X står for et halogenatom som klor eller brom, omsettes med et piperidin med generell formel (III)
hvori R3 og R4 har den ovennevnte betydning, i nærvær av en uorganisk base som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller i nærvær av et overskudd av piperidin med generell formel (III), i et løsningsmiddel som lavere alkohol eller acetonitril, og eventuelt i nærvær av vann,
hvoretter det således oppnådde keton med generell formel (IV)
reduseres ved hjelp av natriumborhydrid eller kaliumborhydrid i alkalisk eller surt miljø.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8809449A FR2634206B1 (fr) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2 et quinoleinones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR888816373A FR2640266B2 (fr) | 1988-07-12 | 1988-12-13 | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO892870D0 NO892870D0 (no) | 1989-07-11 |
NO892870L NO892870L (no) | 1990-01-15 |
NO174100B true NO174100B (no) | 1993-12-06 |
NO174100C NO174100C (no) | 1994-03-16 |
Family
ID=26226791
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO892870A NO174100C (no) | 1988-07-12 | 1989-07-11 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinylforbindelser |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5034401A (no) |
EP (1) | EP0351282B1 (no) |
JP (1) | JPH0272173A (no) |
KR (1) | KR900001684A (no) |
AT (1) | ATE96437T1 (no) |
AU (1) | AU618378B2 (no) |
CA (1) | CA1317292C (no) |
DE (1) | DE68910210T2 (no) |
DK (1) | DK341989A (no) |
ES (1) | ES2062064T3 (no) |
FI (1) | FI93012C (no) |
FR (1) | FR2640266B2 (no) |
HU (1) | HU201544B (no) |
IE (1) | IE62216B1 (no) |
IL (1) | IL90908A0 (no) |
NO (1) | NO174100C (no) |
NZ (1) | NZ229903A (no) |
PT (1) | PT91126B (no) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5182278A (en) * | 1989-02-28 | 1993-01-26 | Adir Et Compagnie | Analgesic benzoxazolinones having at the 6-position a 1-hydroxy-3-morpholinopropyl side chain |
CA2023492A1 (en) * | 1989-08-31 | 1991-03-01 | Barry Clifford Lange | Herbicidal glutarimides |
DK0554247T3 (da) * | 1990-05-10 | 2000-08-07 | Pfizer | Neurobeskyttende indolon og beslægtede derivater |
JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
FR2668149B1 (fr) * | 1990-10-18 | 1994-09-23 | Synthelabo | Le 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinolein-6-yl)-2-[4-(2-phenyl-ethyl)piperidin-1-yl]ethanol, sa preparation et son application en therapeutique. |
TW197435B (no) * | 1990-11-22 | 1993-01-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
EP0524846A1 (fr) * | 1991-06-27 | 1993-01-27 | Synthelabo | Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique |
FR2678270B1 (fr) * | 1991-06-27 | 1995-01-13 | Synthelabo | Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. |
HUT70528A (en) * | 1991-07-17 | 1995-10-30 | Pfizer | 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents and process for production thereof |
TW263504B (no) | 1991-10-03 | 1995-11-21 | Pfizer | |
FR2684379B1 (fr) * | 1991-12-02 | 1995-04-28 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
US5462934A (en) * | 1992-03-09 | 1995-10-31 | Takeda Chemical Industries | Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use |
TW218875B (no) * | 1992-03-09 | 1994-01-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
FR2688504B1 (fr) * | 1992-03-13 | 1995-05-05 | Synthelabo | Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. |
US6255322B1 (en) | 1992-06-19 | 2001-07-03 | Pfizer Inc. | 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents |
US5436255A (en) * | 1992-07-23 | 1995-07-25 | Pfizer Inc. | Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors |
CZ280669B6 (cs) * | 1992-10-30 | 1996-03-13 | Pfizer Inc. | Deriváty 3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu a farmaceutický prostředek na jejich bázi |
US5498610A (en) * | 1992-11-06 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Neuroprotective indolone and related derivatives |
ATE183184T1 (de) * | 1994-01-31 | 1999-08-15 | Pfizer | Neuroprotektive chroman verbindungen |
ES2128629T3 (es) * | 1994-10-31 | 1999-05-16 | Merck Patent Gmbh | Derivados de bencilpiperidina con afinidad elevada a puntos de enlace de receptores de aminoacidos. |
FR2738568B1 (fr) * | 1995-09-08 | 1997-10-17 | Synthelabo | Derives de 4-(cycloalkyl)piperidines et 4-(cycloalkylalkyl) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO1997009309A1 (fr) * | 1995-09-08 | 1997-03-13 | Synthelabo | Derives de 4-(cycloalkyl)piperidines et de 4-(cycloalkylalkyl)pi peridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
ZA9610745B (en) * | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
ZA9610741B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
ZA9610736B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-27 | Warner Lambert Co | 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists |
ZA9610738B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof |
CA2306477A1 (en) * | 1997-11-05 | 1999-05-20 | Neurosearch A/S | Azaring-ether derivatives and their use as nicotinic ach receptor modulators |
GB9725541D0 (en) * | 1997-12-02 | 1998-02-04 | Pharmacia & Upjohn Spa | Amino-benzothiazole derivatives |
AR033485A1 (es) * | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
NZ604423A (en) * | 2010-06-24 | 2015-01-30 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives |
MA41169A (fr) * | 2014-12-17 | 2017-10-24 | Acraf | Composés antibactériens à large spectre d'activité |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3217011A (en) * | 1965-05-07 | 1965-11-09 | Sterling Drug Inc | 1-(indolyglyoxalyl)-piperidines |
JPS51125291A (en) * | 1974-12-07 | 1976-11-01 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | A process for preparing novel carbostyryl derivatives |
JPS51118772A (en) * | 1975-04-09 | 1976-10-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Method for preparing carbostyryl derivatives |
PH17194A (en) * | 1980-03-06 | 1984-06-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same |
FR2528043A1 (fr) * | 1982-06-03 | 1983-12-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy-2-amino-ethyl/2h-indol-2-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
US4788201A (en) * | 1987-01-22 | 1988-11-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 3-methylenespiro (benzofuranpiperidines) |
-
1988
- 1988-12-13 FR FR888816373A patent/FR2640266B2/fr not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-07-03 EP EP89401898A patent/EP0351282B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-03 AT AT89401898T patent/ATE96437T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-03 DE DE89401898T patent/DE68910210T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-03 ES ES89401898T patent/ES2062064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-10 IL IL90908A patent/IL90908A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 NO NO892870A patent/NO174100C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 CA CA000605386A patent/CA1317292C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-11 FI FI893365A patent/FI93012C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 HU HU893488A patent/HU201544B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 JP JP1180140A patent/JPH0272173A/ja active Pending
- 1989-07-11 AU AU38029/89A patent/AU618378B2/en not_active Ceased
- 1989-07-11 KR KR1019890009861A patent/KR900001684A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-07-11 NZ NZ229903A patent/NZ229903A/en unknown
- 1989-07-11 US US07/378,094 patent/US5034401A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-11 PT PT91126A patent/PT91126B/pt active IP Right Grant
- 1989-07-11 DK DK341989A patent/DK341989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-11 IE IE223789A patent/IE62216B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI93012B (fi) | 1994-10-31 |
HU201544B (en) | 1990-11-28 |
KR900001684A (ko) | 1990-02-27 |
NZ229903A (en) | 1991-04-26 |
DE68910210T2 (de) | 1994-05-11 |
PT91126B (pt) | 1994-12-30 |
AU3802989A (en) | 1990-01-18 |
CA1317292C (en) | 1993-05-04 |
ATE96437T1 (de) | 1993-11-15 |
ES2062064T3 (es) | 1994-12-16 |
FI93012C (fi) | 1995-02-10 |
FR2640266B2 (fr) | 1992-07-10 |
DK341989A (da) | 1990-04-25 |
JPH0272173A (ja) | 1990-03-12 |
NO892870L (no) | 1990-01-15 |
FI893365A (fi) | 1990-01-13 |
US5034401A (en) | 1991-07-23 |
PT91126A (pt) | 1990-02-08 |
EP0351282B1 (fr) | 1993-10-27 |
DE68910210D1 (de) | 1993-12-02 |
IE892237L (en) | 1990-01-12 |
FI893365A0 (fi) | 1989-07-11 |
IE62216B1 (en) | 1995-01-11 |
DK341989D0 (da) | 1989-07-11 |
HUT50328A (en) | 1990-01-29 |
IL90908A0 (en) | 1990-02-09 |
AU618378B2 (en) | 1991-12-19 |
FR2640266A2 (fr) | 1990-06-15 |
NO892870D0 (no) | 1989-07-11 |
NO174100C (no) | 1994-03-16 |
EP0351282A1 (fr) | 1990-01-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO174100B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinylforbindelser | |
US5693653A (en) | Method of treating depression using azaheterocyclylmethyl-chromans | |
US5322844A (en) | Alkoxy-4 (1H)-pyridone derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
US5874428A (en) | N-substituted aza-heterocyclic carboxylic acids and esters thereof | |
HU196792B (en) | Process for producing 3,3-disubstituted indolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
NZ264596A (en) | Imidazol-4-ylpiperidines; compounds, preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
NO861897L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. | |
HU211202A9 (en) | Imidazopyridine paf/h 1 antagonists | |
EA005825B1 (ru) | Производные аминоалкоксибензоилбензофурана, способ их получения и содержащие их композиции | |
JPS62192358A (ja) | 置換されたテトラヒドロ―3―ピリジンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
CS29991A2 (en) | Tricyclo-cyclic amines, method of their preparation and pharmaceutical preparations that them contain | |
IE922090A1 (en) | 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and¹their therapeutic application | |
JPH05213751A (ja) | 一連のアレコロンおよびイソアレコロンのニコチン様活性 | |
US6166009A (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof | |
FI97470C (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia 5,11-dihydro-11-/4-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-6H-pyrido/2,3-b//1,4/-bentsodiatsepin-6-onia ja 5,10-dihydro-5-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-11H-dibentso..... | |
AU620195B2 (en) | New bis(aryl)alkene derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0556813B1 (en) | Amphoteric tricyclic compounds as antihistaminic and antiallergic agents | |
US6071901A (en) | Substituted dibenz[b,f]azepines and uses thereof | |
EP0369388B1 (en) | Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacridines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
EP0370449B1 (en) | Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine, a process for their preparation and their use as medicaments | |
EA003991B1 (ru) | Производные 2-аминопиридинов, способ ингибирования синтазы оксида азота, фармацевтические композиции и способы лечения | |
HU219451B (hu) | 9-Amino-tetrahidroakridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
KR900005034B1 (ko) | 융합 비사이클릭 이미드 및 그의 제조방법 | |
US4885299A (en) | 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)acetic acids antihypoxic and nootropic effects having | |
HU211635A9 (en) | Pharmaceutically useful bicyclolactam derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |