NO861897L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.Info
- Publication number
- NO861897L NO861897L NO861897A NO861897A NO861897L NO 861897 L NO861897 L NO 861897L NO 861897 A NO861897 A NO 861897A NO 861897 A NO861897 A NO 861897A NO 861897 L NO861897 L NO 861897L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- mixture
- fluoro
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- -1 4-methoxy - 3,5-dimethylphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- DDRCHUGHUHZNKZ-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperidin-4-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CCNCC1 DDRCHUGHUHZNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- AGAVKPLLEUXKPI-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidine Chemical compound O1CCOC1N1CCCCC1 AGAVKPLLEUXKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N threo-Syringoylglycerol Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)CO)=CC(OC)=C1O GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- FIUYIDSZFQWXSI-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[1-[1-(4-fluorophenyl)-1-hydroxypropan-2-yl]piperidin-4-yl]methanone Chemical compound C1CC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(F)C=C1 FIUYIDSZFQWXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- NLZGZUVTOHQCQF-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl(thiomorpholin-4-yl)methanone Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N1CCSCC1 NLZGZUVTOHQCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- KBHXRVRVUFCBAU-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[1-[1-(4-fluorophenyl)-1-hydroxypropan-2-yl]piperidin-4-yl]methanone Chemical compound C1CC(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(F)C=C1 KBHXRVRVUFCBAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- ZZYGXYJNHRFOPR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[1-[2-(4-ethylphenyl)-2-hydroxyethyl]piperidin-4-yl]methanone Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(O)CN1CCC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 ZZYGXYJNHRFOPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUQLRYTXWPTSNF-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[1-(2-hydroxy-2-phenylethyl)piperidin-4-yl]methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZUQLRYTXWPTSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUILTTIQCFNQMK-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[1-[1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]piperidin-4-yl]methanone Chemical compound C1CC(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 MUILTTIQCFNQMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- GCVOWNMNLDEKGO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[1-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanone Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)CN2CCC(CC2)C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 GCVOWNMNLDEKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTVZMRHUKLASEA-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[1-[2-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)CN1CCC(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 CTVZMRHUKLASEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWMVMTVKBNGEAK-MRVPVSSYSA-N (S)-styrene oxide Chemical compound C1O[C@H]1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARKIFHPFTHVKDT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ARKIFHPFTHVKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZHPNIQBPGUSSX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)CBr)=C1 GZHPNIQBPGUSSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNYSPDGJBPTDDI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-ethylphenyl)ethanone Chemical compound CCC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 XNYSPDGJBPTDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKHHCXOSPQAQQI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-fluorophenyl)propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QKHHCXOSPQAQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KABSWBAVVVOZDJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-phenylmethoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)C(Cl)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KABSWBAVVVOZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQHAYFOPRIUOM-UHFFFAOYSA-N 3'-Aminoacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 CKQHAYFOPRIUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- 208000026680 Metabolic Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- MASVCBBIUQRUKL-UHFFFAOYSA-N POPOP Chemical compound C=1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C=2OC(=CN=2)C=2C=CC=CC=2)OC=1C1=CC=CC=C1 MASVCBBIUQRUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QROGIFZRVHSFLM-QHHAFSJGSA-N [(e)-prop-1-enyl]benzene Chemical compound C\C=C\C1=CC=CC=C1 QROGIFZRVHSFLM-QHHAFSJGSA-N 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- AFZTYHRVDOKRKV-UHFFFAOYSA-N n-(3-acetylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 AFZTYHRVDOKRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBMUCSJKSQYUIB-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-bromoacetyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)CBr)=C1 IBMUCSJKSQYUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIBKNGYIGLPHDB-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1-hydroxyethyl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(O)CN2CCC(CC2)C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 HIBKNGYIGLPHDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NODGRWCMFMEGJH-UHFFFAOYSA-N p-ethylacetophenone Chemical compound CCC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 NODGRWCMFMEGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogi-fremgangsmåter for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel (I)
hvori R står for et hydrogenatom eller metyl,
R1står
enten for et hydrogenatom eller en enkeltstående substituent i 2^, 3- eller 4-stillingen, enten et halogenatom, ^ alkyl, ^ alkoksy, hydroksy, benzyloksy, trifluormetyl, cyano, nitro, amino, acetylamino, metyltio, metylsulfonyl eller aminosulfonyl,
eller en samling av 3 substituenter som utgjøres av metoksy i 4-stillingen og to metyl-grupper i 3- og 5-stillingen, og
R2står for
enten et hydrogenatom eller en enkeltstående substituent i 3- eller 4-stillingen som et fluoratom eller kloratom, metyl eller metoksy,
eller en samling av 3 substituenter som utgjøres av tre metoksy-grupper i 2-, 4- og 6-stillingen.
Det karakteristiske ved oppfinnelsen er som angitt i patentkravet.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser utgjøres av 2-(4-benzoyl-l-piperidinyl)-1-fenyl-alkanoler og kan foreligge i form av fri baser eller addisjonssalter med syrer.
Når R betegner hydrogen inneholder molekylene med formel (I) et eneste asymmetrisk karbonatom og de kan de foreligge i form av rene optiske isomerer eller blandinger.
Når R betegner en metyl-gruppe inneholder molekylene med formel (I) to nabostående asymmetriske karbonatomer og de kan da danne to diastereoisomere former, henhv. erythro og threo, som hver omfatter to optiske isomerer.
Oppfinnelsen omfatter fremstillingen av både disse rene former såvel som deres blandinger.
Forbindelser med beslektet struktur er tidligere kjent fra europeisk patentansøkning nr. 0.109.317.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved en fremgangsmåte som er illustrert ved hjelp av reaksjons-skjema 1. Man omsetter da først et halogenert keton med formel (II), hvori R og R^har den ovennevnte betydning og X står for klor eller brom, med et dioksolanylpiperidin med formel III, hvori R^ har den ovennevnte betydning. Omsetningen gjennomføres foretrukket i et løsningsmiddel og i nærvær av en base. Det derved oppnådde aminoketon med formel IV underkastes deretter en reduksjon f.eks.
med et alkalimetall-borhydrid for å gi en alkohol med formel V.
Når R står for en metyl-gruppe og alt etter reaksjons-betingelsene, er det mulig selektivt å fremstille erythro-eller threo-isomerene. I nærvær av eddiksyre oppnås en blanding rik på erythroisomeren, mens man i fravær av syre oppnår en blanding rik på threoisomeren. Disse blandinger kan deretter renses, f.eks. ved kromatografering.
Til slutt underkastes den derved oppnådde forbindelse (V) på innvirkning av en syre som saltsyre eller maursyre som direkte gir forbindelsen (I) i form av et salt.
Det halogenerte utgangsketon (II) kan oppnås ved hjelp av kjente prosesser f.eks. som beskrevet i europeisk patent-ansøkning nr. 0.109.317.
Dioksolanylpiperidinet med formel (III) kan fremstilles ved acetalisering av tilsvarende 4-benzoyl-piperidin, ved hjelp av analoge metoder til dem som er beskrevet f.eks.
i europeiske patentansøkning nr. 0.013.612 og 0.070.053, eller i US patentskrift nr. 4.335.127 eller også i tysk patentansøkning nr. 2.645.125.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan også fremstilles ved hjelp av en annen metode som er illustrert med reaksjonsskjerna 2.
Prosess består i å addere et 4-benzoyl-piperidin med formel (VII) til et epoksyd med formel (VI). Omsetningen gjennomføres ved oppvarming av reaksjonskomponentene ved tilbakeløpstemperaturen for et løsningsmiddel som etanol.
Epoksydet (VI) kan oppnås på forskjellige måter, enten når R = H, fra det tilsvarende benzaldehyd f.eks. ved innvirkning av trimetylsulfonium-jodid og kalilut, eller fra det tilsvarende a-brom-acetofenon ved innvirkning av et alkalimetall-borhydrid og deretter kalilut, eller når R = H eller CH^/fra styren eller det tilsvarende 1-propenyl-benzen ved oksydasjon med metaklorperbenzosyre.
Når epoksydet (VI) befinner seg i form av en eneste optisk isomer kan man gjennomføre en syntese av en optisk aktiv sluttforbindelse (I).
4-benzoyl-piperidinene med formel (VII) kan fremstilles f.eks. ved hjelp av metoder som beskrevet av R.L. Duncan et al i J. Med. Chem., 1970 13,1-6, eller av P. Manoury i
fransk tilleggspatentansøkning nr. 2.408.602.
Til slutt kan forbindelsene med formel (I) hvori R- står for en hydroksy-gruppe oppnås ved debenzylering av forbindelsene (I) hvori R^står for en benzyloksy-gruppe, og forbindelser med formel (I) hvori R^står for en amino-. gruppe kan oppnås ved reduksjon av forbindelser (I) eller deres forløpere hvor R^i formelen representerer en nitro-gruppe.
De følgende eksempler illustrerer detaljert fremstillingen av noen forbindelser eller ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen. Mikroanalyser og spektra IR og NMR av disse forbindelser bekrefter deres kjemiske struktur.
Eksempel 1 2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidiny1]-1-fenyl-etanol
I en 250. ml .erlenmeyer-kolbe innføres 2,4 g (0,02 mol) styrenoksyd, 4,9 g (0,02 mol) 4-(4-fluor-benzoyl)-piperidin-hydroklorid, 2,8 g kaliumkarbonat og 50 ml etanol og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer.
Løsningsmidlet avdrives, resten opptas i vann og ekstraheres med eter.
De organiske faser kombineres, vaskes, tørkes og
inndampes og gir et krystallisert produkt som kromatograferes på silikakolonne under eluering med en blanding 96/4 klorform/metanol.
Den derved rensede base opptas i 92 ml 0,1 N saltsur isopropylalkohol, alkoholen avdampes og resten omkrystalliseres fra isopropylalkohol. Smeltepunkt av hydrokloridet: 218°C.
Eksempel 2 2-[4-(4-fluor-benzoyl-l-piperidinyl]-l-(4-klor-fenyl)-etanol.
3,85 g (0,025 mol) 4'-klorstyren og 5,4 g (0,026 mol) 4-(4-fluor-benzoyl)-piperidin oppløses i 100 ml vannfri etanol og man oppvarmer under tilbake i 4 timer.
Alkoholen avdrives under vakuum og man oppnår en oljeaktig rest som krystalliserer ved triturering i eter.
Krystallene avsuges på filter, eter avdampes under vakuum og man oppnår en annen fraksjon av produktet ved triturering av den faste rest i metanol.
Man fremstiller og krystalliserer hydrokloridet som
angitt i eksempel 1.
Smeltepunkt av hydrokloridet: 221 - 223°C.
Eksempel 3 2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-(3-metyl-fenyl)-etanol.
I en 250 ml kolbe innføres 1.34 g (0,01 mol) 3'-metyl-styren-oksyd, 2,43 g (0,01 mol) 4-(4-fluor-benzoyl)-piperidin-hydroklorid, 1,40 g kalium-karbonat og 50 ml etanol.
Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer,
alkoholen avdampes, resten opptas i vann og ekstraheres med etylacetat. De organiske faser kombineres, vaskes og tørkes og man avdriver løsningsmidlet. Den resterende olje krystalliserer.
Den renses ved kromatografering og man fremstiller hydrokloridet som angitt i eksempel 1, idet den endelige omkrystallisering dog gjennomføres i en blanding av propanol-2/etanol.
Smeltepunkt av hydrokloridet: 226°C.
Eksempel 4 2 - [4- (4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl] -1-(4-metoksy-fenyl)-etnol a) 2-[4-[2-(4-fluor-fenyl)-2-dioksolan-l,3-yl]-l-piperidinyl]-1-(4-metoksy-fenyl)-etanon.
Under tilbakeløp oppvarmes i 4 timer en blanding av
4,4 g (0,02 mol) 2-brom-1-(4-metoksy-fenyl)-etanon,
5,75 g (0,02 mol) 2-(4-fluor-fenyl)-2-(4-piperidinyl)-dioksolan-1,3Thydroklorid, 2,76 g kalium-karbonat og 100 ml acetonitril.
Løsningsmidlet avdrives, resten opptas i vann og
fortynnet ammoniakk og ekstraheres med étylacetat.
De organiske faser kombineres, vaskes og tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet avdampes. Resten renses ved kromatografering under eluering med en blanding 99/1 av .kloroform/metanol. b) 2-[4-[4-(4-fluorfenyl)-2-dioksolan-1,3-yl]-l-piperidinyl]-1-(4-metoksy-fenyl)etanol.
En blanding av 3 g (0,0075 mol) av forbindelsen oppnådd
i det foregående, 1,21 g (0,0225 mol) kalium-borhydrid og 100 ml metanol omrøres i 2 timer ved vanlig temperatur.
Løsningsmidlet avdampes, resten opptas med en blanding av vann og étylacetat, den organiske fase separeres, vaskes, tørkes og inndampes. Resten omkrystalliseres fra etanol.
Smeltepunkt : 120°C.
c) 2-[4- (4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-(4-metoksy-fenyl)-etanol.
I 30 min. på oljebad oppvarmes en blanding av 1,5 g 0,0037 mol) av den foregående forbindelse og 50 ml 2N saltsyre ved 100°C.
Blandingen avkjøles, gjøres alkalisk med fortynnet ammoniakk og basene ekstraheres med étylacetat.
Man vasker, tørker og avdamper løsningsmidlet og resten renses ved kromatografering under eluering med en blanding 99/1 av kloroform/metanol.
For fremstilling av hydrokloridet tilsettes til basen en støkiometrisk mengde av 0,1N saltsyre-isopropylalkohol, dvs. 36,3 ml for 1,3 g base. Saltet krystalliserer ved triturering. Etter avdamping av alkoholen omkrystalliseres fra en blanding propanol-2/etanol.
Smeltepunkt av hydrokloridet: 218°C.
Eksempel 5 2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-(4-fluor-fenyl)-1-propanol, erythroformen. a) 2-[4-[2-(4-fluor-fenyl)-2-dioksolan-l,3-yl]1-piperidinyl]-1-(4-fluor-fenyl)-1-propanon.
Man arbeider under de betingelser som er angitt i
eksempel 4 a) ved å gå ut fra 9,24 g (0,04 mol) 2-brom-l-(4-fluor-fenyl)-1-propanon, 10,05 g (0,04 mol) 2-(4-fluor-fenyl)-2-(4-piperidinyl)-dioksolan-1,3, og 5,56 g kalium-karbonat i 150 ml acetonitril. b) 2-[4-[2-(4-fluor-fenyl)-2-dioksolan-l,3-yl]-l-piperidinyl]-1-(4-fluor-fenyl)-1-propanol. 10 g av den foregående forbindelse oppløses i en blanding av 150 ml metanol og 75 ml eddiksyre, man tilsetter 6,7 g kalium-borhydrid i små porsjoner og blandingen omrøres i 2 timer og settes bort over natten.
Løsningsmidlet avdampes, den resterende olje opptas i
is og.fortynnet ammoniakk og man ekstraherer med metylen-klorid. Etter vasking, tørking og inndamping av den
organiske fase blir det tilbake et krystallinsk produkt.
c) 2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-l-(4-fluor-fenyl) -1-propanol, erythroform.
En suspensjon av 9 g av den foregående forbindelse i 300 ml normal saltsyre oppvarmes ved 100°C i 4 timer på oljebad. Hydrokloridet felles ut, avsuges på filter, vaskes med vann og eter, tørkes og omkrystalliseres fra etanol.
Smeltepunkt av hydrokloridet: 250 - 252°C.
Eksempel 6 2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-(4-fluor-fenyl)-1-propanol, threoform. a) 2-t4-[2-(4-fluor-fenyl)-2-dioksolan-l,3-yl]-1-piperidinylj-1- (4-f luor-fenyl) -1-propanol. 10 g av ketonet oppnådd i henhold til eksempel 5 a) oppløses i 200 ml metanol, man tilsetter 6,72 g kalium-borhydrid og omrører blandingen i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen settes bort over natten, løsningsmidlet avdampes, resten gjøres alkalisk og man ekstraherer med étylacetat. Etter vasking, tørking og inndamping av den organiske fase oppnås en blanding hvor threoformen overveier. Den rene threoform oppnås ved kromatografering på silika under eluering med en blanding 98/2 av metylen-klorid/metanol. b) 2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-(2-fluor-fenyl)-1-propanol, threoform.
Man går frem som i eksempel 5c).
Sneltepunkt av hydrokloridet: 245 - 247°C.
Eksempel 7 2-[4—(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-(4-hydroksy-fenyl)-1-propanol, erythroform. a) 1-(4-benzyloksy-fenyl)-2-[4-[2-(4-fluor-fenyl)-2-dioksolan-1,3-yl]-1-piperidinyl]-1-propanon.
Under tilbakeløp oppvarmes i 4 timer en blanding 10,99 g, (0,04 mol) 2-klor-l-(4-benzyloksy-fenyl)- 1-propanon,
10,05 g (0,04 mol) 2-(4-fluor-fenyl)-2-(4-piperidinyl)-dioksolan-1,3, videre 5,52 g kalium-karbonat og 150 ml acetonitril.
Man går frem som angitt i eksempel 4 a) og isolerer en olje som anvendes som den er i det følgende trinn. b) 1-(4-benzyloksy-fenyl)-2-[4-[2-(4-fluorfenyl)-2-dioksolan-1, 3-yl ]-l-piperidinyl ] - 1-propanol. 16 g av oljen oppnådd i det foregående oppløses i en blanding av 150 ml metanol og 50 ml eddiksyre. Oppløsningen avkjøles i et isblandet vannbad og man tilsetter i små porsjoner 16 g kalium-borhydrid. Blandingen omrøres i 2 timer, hvoretter løsningsmidlet avdampes, den krystallinske rest opptas i isblandet vann, man tilsetter 3N ammoniakk t-1 pH = 8 og deretter 250 ml étylacetat.
Blandingen omrøres i 30 min., det dannede bunnfall
avsuges på filter, vaskes med pentan og tørkes.
Smeltepunkt: 144 - 146°C.
c) 1-(4-benzyloksy-fenyl)-2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-propanol, erythroform.
2,5 g av den foregående forbindelse bringes i suspensjon i 100 ml IN saltsyre og man oppvarmer ved 100°C i 6 timer. Det utfelte hydroklorid frafiltreres, renses med vann og omkrystalliseres fra en blanding etanol/metanol.
Smeltepunkt: 242 - 244°C.
d) 2-[4- (4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-(4-hydroksy-fenyl)-1-propanol, erythroform.
En blanding av 5 g av den foregående forbindelse, 1 g palladiumbelagt karbon, 10 ml maursyre og 200 ml isopropylalkohol oppvarmes under tilbakeløp i 8 timer. Katalysatoren separeres ved filtrering, renses med metanol og filtratet inndampes.
Den tørre rest opptas i isblandet vann, tilsettes 3N ammoniakk til pH = 8 og ekstraheres med kloroform.
Etter dekantering, vasking og tørking inndampes den organiske fase som gir en hvit krystallnisk rest. Til 4 g av den derved oppnådde base tilsettes 103 ml 0,1N saltsur 2-propanol, man omrøres, avdamper alkoholen og
. «omkrystalliserer hydrokloridet fra etanol.
Smeltepunkt: 212 - 214°C.
Eksempel 8 R(-) 2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-fenyl-etanol.
I en 500 ml kolbe oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer en blanding av 3,6 g (0,03 mol) R(-)fenyloksiran, 7,3 g (0,03 mol) 4-(4-fluor-benzoyl)-piperidin-hydroklorid,
8,3 g (0,06 mol) kalium-karbonat og 200 ml etanol.
Deretter avdampes løsningsmidlet, resten opptas i vann
og den organiske base ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten renses ved kromatografering på silika under eluering med en blanding i 99,5/0,5 av kloroform/metanol, hydrokloridet av det rensede faststoff fremstilles ved tilsetning av 0,1N saltsyre-isopropyl-alkohol og man omkrystalliserer fra isopropylalkohol.
Smeltepunkt av hydrokloridet: 205°C.
[a£° = -34,15° (c = 0,5%, CH30H)
Eksempel 9 S(+) 2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl1-1-fenyl-etanol.
I en 500 ml kolbe oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer en blanding av 3,24 g (0,027 mol) S(+)fenyloksiran, 6,62 g (0,027 mol) 4-(4-fluor-benzoyl)-piperidin-hydroklorid, videre 7,5 g (0,055 mol) kalium-karbonat og 250 ml etanol.
Deretter avdampes løsningsmidlet, resten opptas i en blanding av vann og diklormetan, den organiske oppløsning separeres, og vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet avdampes. Resten renses ved kromatografering under eluering med en blanding 99/1 av diklormetan/metanol, hydrokloridet av det rensede faststoff fremstilles ved tilsetning av 0,1N saltsyre-isopropanol og man omkrystalliserer fra isopropylalkohol.
Smeltepunkt av hydrokloridet: 196 - 198°C.
[<a>] = +32,90° (c = 0,5%, CH3OH).
Eksempel 10 1-(3-acetylamino-fenyl)-2-[4-(4-fluor-benzoyl) -1-piperidinyl]-etanol.
a) 1-(3-acetylamino-fenyl)-etanon.
Til en suspensjon av 30 g (0.22 mol) 1-(3-amino-fenyl)-etanon i 200 ml toluen tilsettes under avkjøling 50 ml eddiksyre-anhydrid, blandingen omrøres ved vanlig temperatur, oppvarmes så i 1 time ved 60°C og settes bort over natten. Det oppnådde bunnfall avsuges på filter, tritureres i eter og tørkes.
b) 1-(3-acetylamino-fenyl)-2-brom-etanon.
En blanding av 17,7 g (0,1 mol) av det foregående keton,
54,56 g (0,11 mol) pyrrolidinon-hydrotribromid, 9,36 g (0,11 mol) pyrrolidinon og 500 ml tetrahydrofuran oppvarmes under tilbakeløp.
Et uoppløselig produkt separeres ved filtrering, renses med tetrahydrofuran, filtratet inndampes og den resterende olje opptas i diklormetan, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Den resterende olje tritureres i eter og man oppnår et krystallisert produkt som tørkes ved vanlig temperatur og under vakuum.
Smeltepunkt: 98°C.
c) 1-(3-acetylamino-fenyl)2-[4-[2-(4-fluor-fenyl)-2-dioksolan-1,3-yl]-1-piperidinyl]-etanol.
I 2 timer ved vanlig temperatur omsettes en blanding av 8, 9 g (0,035 mol) av det foregående bromerte keton, 8,7 g (0,035 mol) 4-[2-(4-fluor-fenyl)-2-dioksolan-l,3-yl]-piperidin og 7 g (0,08 mol) kalium-karbonat i 200 ml etanol. Man tilsetter deretter 12 g kalium-borhydrid, deretter 20 ml eddiksyre for å begunstige reaksjons-kinetikken og blandingen holdes under omrøring i 5 timer.
Blandingen inndampes, opptas i vann og fortynnet ammoniakk og basen ekstraheres med étylacetat. Den organiske oppløsning vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes og resten renses ved kromatografering under eluering med en blanding 98/2 av diklormetan/metanol. d) 1-(3-cetylamkno-fenyl)-2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-etanol.
2,4 g (0,0056 mol) av det foregående produkt oppløses i 50 ml maursyre og man oppvarmer ved 100°C i 3 timer. Deretter helles blandingen ut på isblandet vann, ammoniakk
tilsettes til pH over 8 og den organiske base ekstraheres med étylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, løsningsmidlet avdrives og man renser med en blanding 98/2 av diklormetan/metano1. Det rensede produkt krystalliseres fra pentan.
Smeltepunkt av fri base: 158°C.
Eksempel 11 1-(3-amino-fenyl-2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-etanol.
a) 2-brom-l-(3-nitro-fenyl)-etanon.
Man gjennomfører en bromering av 1-(3-nitro-fenyl)-etanon
under betingelser analoge med dem som er beskrevet i eksempel 10 b. b) 2-[4-[2-(4-fluor-fenyl)-2-dioksolan-l,3-yl]-l-piperidinyl]-1-(3.nitro-fenyl)-etanol.
Det bromerte keton omsettes med 4-[2-(4-fluor-fenyl)-2-dioksolan-1,3-yl]-piperidin under betingelser analoge med dem som er beskrevet i eksempel 10 c). c) 2-[4-[2-(4-fluor-fenyl)-2-dioksolan-l,3-yl]-l-piperidinyl]-l-(3-amino-fenyl)-etanol.
Man gjennomfører en reduksjon av 6 g (0,0144 mol) av den foregående forbindelse i 200 ml metanol under et hydrogen-trykk på 0,35 MPa i nærvær av et g Raney-nikkel. Etter separering av katalysatoren ved filtrering inndampes filtratet og man anvender den faste rest som den er i det følgende trinn. d) 1-(3-amino-fenyl)-2-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyll-etanol.
Man innfører 6,3 g (0,0163 mol) av det foregående produkt i 150 ml 3N saltsyre og blandingen oppvarmes på oljebad ved 100°C i 2 timer. Det dannes en klar oppløsning som helles ut på 200 g is, man tilsetter ammoniakk til pH over 8 og den organiske base ekstraheres med étylacetat.
Den organiske fase vaskes med vann, tørkes, inndampes og resten renses ved kromtaografering under eluering med en blanding 98/2 av kloroform/metanol.
1,35 g av den rensede base oppløses i 25 ml etanol og tilsettes 0,48 g benzosyre. Benzoatet utfelles med en gang, det filtreres og omkrystalliseres fra isopropyl-alkohol .
Smeltepunkt av benzoatet: 150°C.
Eksempel 12 2-[4-(4-klor-benzoyl)-piperidinyl]-1-(4-etyl-fenyl)-etanol.
a) 2-brom-l-(4-etyl-fenyl)-etanon.
Bromeringen av 1-(4-etyl-fenyl)-etanon gjennomføres under
betingelser som er analoge med dem som er beskrevet i eksempel 10 b). b) 2-[4-[2-(4-klor-fenyl)-2-dioksolan-l,3-yl]-l-piperidinyl]-1-(4-etyl-fenyl)etanol.
I 150 ml etanol innføres 5,34 g (0,02 mol) av 4-[2-(4-klor-fenyl)-2-dioksolan-l,3-yl]-piperidin, 5,52 g (0,04 mol) kalium-karbonat og 4,35 g (0,02 mol) av det foregående bromerte keton og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles på isbad, man tilsetter 10 ml eddiksyre og i små mengder 15 g kalium-borhydrid. Etter at blandingen på nytt har antatt
vanlig temperatur settes den bort over natten.
Blandingen inndampes, resten opptas i vann og ammoniakk og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Den resterende olje renses ved kromatografering under eluering med en blanding 99/1 av diklormetan/metanol. c) 2-[4-(4-klor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1- (4-etyl-fenyl)-etanol.
Man behandler 5,8 g (0,014 mol) av den foregående forbindelse ved 100°C i 200 ml 3N saltsyre i 3 timer under betingelser som er analoge med dem som er beskrevet i eksempel 11 d).
Den oppnådde oppløsning inndampes og hydrokloridet omkrysta11iseres fra 75 ml isopropyl-alkohol.
Smeltepunkt av hydrokloridet: 252 - 254°C.
Eksempel 13 2-[4-(4-klor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-(4-fluor-fenyl)-propanol,threoform. a) l-[4-[2-(4-klor-fenyl)-2-dioksolan-l,3-yl]-l-piperidinyl]-1-(4-fluor-fenyl)-propanon.
I 280 ml acetonitril omsettes 11,5 g (0,05 mol) 2-brom-l-(4-fluor-fenyl)-propanon med 13,38 g (0,05 mol) 4-[2-(4-klor-fenyl)-dioksolan-1,3-yl]-piperidin i nærvær av 13,9 g (0,1 mol) kalium-karbonat under betingelser analoge med dem som er beskrevet i eksemplene 4 a), 5a) og 10 c) .
Etter rensing med kromatografering oppnås en olje.
b) 2-[4-[2-(4-klor-fenyl)-2-dioksolan-l,3-yl]-l-piperidinyl]-l-(4-fluor-fenyl)-propanol, threoform.
Man oppløser 8 g (0,019 mol) av den foregående olje
i 300 ml metanol, man tilsetter 16 g kalium-borhydrid i små mengder, blandingen omrøres i 2 timer og settes bort over natten.
Metanol avdrives, resten opptas i vann og ekstraheres
med étylacetat. Etter vasking med vann tørking og inndamping av den organiske fase renses resten ved kromatografering under eluering med en blanding 99/1 av diklormetan/metanol.
Man oppnår et krystallisert faststoff.
c) 2-[4-(4-klor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-(4-fluor-fenyl)-propanol, threoform.
Den foregående forbindelse behandles med 3N saltsyre under betingelser som er analoge med dem som er beskrevet i eksempel 11 d).
Den oppnådde oppløsning inndampes og hydrokloridet omkrystalliseres fra isopropyl-alkohol.
Smeltepunkt av hydrokloridet: 243 - 245°C.
Eksempel 14 2-[4-(4-klor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-(4-fluor-fenyl)-propanol, erythroform. a) 2-[4-[2-(4-klor-fenyl)-dioksolan-1,3-yl]-l-piperidinyl]-1-(4-fluor-fenyl)-propanol, erythroform.
6 g av oljen fremstilt i eksempel 13 a) oppløses i en blanding av 300 ml metanol og 150 ml eddiksyre og man tilsetter 12 g kalium-borhydrid i små porsjoner. Man omrører så i 2 timer og blandingen settes bort. Løsnings- midlene avdrives, man tilsetter vann og ammoniakk til basisk pH og man ekstraherer med étylacetat. Den organiske fase vaskes, tørkes og inndampes og resten renses ved kromatografering under eluering med en blanding 99/1 av diklormetan/metanol.
an oppnår et krystallisert faststoff.
b) 2-[4-(4-klor-benzoyl)-1-piperidinyl]-l-(4-fluor-fenyl ) -propanol , erythroform.
Den foregående forbindelse behandles med 3N saltsyre under betingelser som er analoge med dem som er beskrevet i eksempel 11 d).
Den oppnådde oppløsning inndampes og hydrokloridet omkrystalliseres fra isopropyl-alkohol.
Smeltepunkt av hydrokloridet: 242°C.
Tabellen oppsummerer strukturer og fysikalske egenskaper av noen av de i henhold til oppfinnelsen fremstilte forbindelser.
De ved oppfinnelsen fremstilte forbindelser ble underkastet farmakologisk utprøvning.
Deres giftighet ble bestemt i mus av stammen CDl ved hjelp av en grafisk metode. 50% letale doser (LD^q) er for de fleste forbindelser over 100 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel.
Forbindelsene ble videre underkastet testen med fullstendig cerebral ischemia. Ischemia skyldes en hjertestans indusert ved hurtig intravenøs injeksjon av magnesium-klorid. Ved denne test måles 'toverlevelsestiden" dvs. intervallet mellom injeksjonstidspunktet for magnesium-klorid og den siste åndedrettsbevegelse som kan iakttas i hver mus. Denne siste bevegelse betraktes som endelig tegn på en funksjon av sentralnervesystemet.
Stansen i åndedrettet kommer omtrent 19 sek. etter .injeksjon av.,magnesiumklorid. Hanmus (Charles River CDl) studeres i grupper på 10.
Musene får mat og drikke adlibitum før forsøkene. Overlevelsestiden måles 10 min. etter intraperitoneal tilførsel av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbinddlser.
Resultatene er gitt i form av forskjellen mellom overlevelsestid målt i en gruppe på 10 must som har mottatt forbindelsen og overlevelsestiden for mus målt for en gruppe på 10 mus som hadde fått den flytende bærer. Forholdet mellom modifikasjonene med overlevelsestid og dose av forbindelsen opptegnes grafisk i henhold til en semilogaritmisk kurve.
Denne kurve tillater beregning av effektiv dose 3 sek.
(EDjJ, dvs. den dose (i mg/kg) som frembringer en økning på 3 sek. i overlevelsestiden i forhold til kontroll-gruppen av ubehandlede 10 mus.
En økning av 3 sek. i overlevelsestiden er samtidig statistisk signifikant og reproduserbar.
ED^,, av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er fra 0,5 til 14 mg/kg ved i.p. tilførsel.
De ved oppfinnelsen fremstilte forbindelser ble likeledes underkastet forsøk med fortrengning av spiroperidol-bindingen på serotoninergiske reseptorer (5-HT2) i cerebral cortex i rotter.
For dette forsøk tas hjernen i rottene ut og cotex dissekeres og homogeniseres ved 0°C i 50 volum av en blanding som pr. liter inneholder 50 millimol buffer Tris/HCl pr. pH = 7,4, 120 millimol natriumklorid og
5 millimol kaliumklorid. Den homogene blanding
sentrifugeres ved 40.000 xg i 10 min., hvoretter man etter to gjentagelser isolerer resten, vasker den og bringer den i suspensjon i den samme bufferblanding, den homogeniseres på nytt og sentrifugeres. For avslutning fortynnes resten til slutt i den samme bufferblanding i forhold 10 mg fuktig vev for 1 ml buffer.
Man underkaster vevet en foreløbig inkubasjon på 5 min. ved 37°C i nærvær av 0,1% askorbinsyre og 10 mikromol/1 pargelin, deretter en inkubasjon på 20 min. ved 37°C i nærvær av<3>H-spiroperidol (spesifikk aktivitet 25,6 Ci/ millimol) ved konsentrasjon 0,3 nanomol/1 og forbindelsen som undersøkes i konsentrasjoner fra 0,0001 til 100 mikromol/1.
Man tar ut prøver på 1 ml som filtreres under vakuum, filtrene vaskes to ganger med 5 ml kold buffer og tørkes. Radioaktiviteten måles i toluen i nærvær av 5 g/l 2,5-difenyl-oksasol (PPO) og 0,1 g/l 1,4-bis-5-fenyl-2-oksazolyl-benzen (POPOP). For å bedømme aktiviteten av forbindelsene settes det opp kurven for prosentivis inhibering av den spesifikke binding av<3>H-spiroperidol som funksjon av konsentrasjonen av fortrengende substans. Man bestemmer grafisk den konsentrasjon IC^Qsom inhiberer den spesifikke binding med 50%. Den spesifikke binding defineres som den binding som fortrenges av 100 mikromol/1 5-HT.
Konsentrasjonene IC^q av de ved oppfinnelsen fremstilte forbindelser befinner seg mellom 0,01 og 3,6 mikromol/1.
Endelig ble de ved oppfinnelsen fremstilte forbindelser underkastet et forsøk med fortrengning av prazosin-bindingen (antihypertensivt middel) på alfa-reseptorene i cerebral cortex i rotter.
Man homogeniserer cortex fra rotter i 30 volum av en buffer Tris/HCl (50 millimol/1, pH =7,5) i 30 sek. hvoretter man gjennomfører en sentrifugering ved 45.000xg i 10 min. Resten bringes i suspensjon i bufferen og man homogeniserer og sentrifugerer en gang til under samme betingelser.
Til slutt bringes membranene i suspensjonen i 100 volum av den samme buffer for å oppnå en sluttkonsentrasjon av 10 mg fuktig vev pr. ml (dvs. 0,55 mg protein pr.ml).
Deretter inkuberes i 30 min. ved 25°C mengder på 1 ml suspensjon i nærvær av 0,5 nanomol/1<3>H-prazosin (spesifikk aktivitet 25,4 Ci/millimol) og de forbindelser som undersøkes ved konsentrasjoner fra 0,0001 til
100 mikromol/1.
Etter inkubering fortynnes 0,45 ml av hver blanding i 3 ml buffer, man filtrerer hurtig og vasker resten to ganger med 5 ml kold buffer. Filtrene tørkes og radioaktiviteten måles ved scintillasjonsspektrometri. Man etablerer for hver forbindelse den prosentvise kurve for inhibering av bindingen av 3H.prazosin som funksjon av konsentrasjonen av fortengende forbindelse og bestemmer grafisk konsentrasjonen IC^q som er den konsentrasjon som inhiberer den spesifikke binding med 50%.
Den spesifikke binding er definert som den binding som fortrenges i nærvær av 10 mikromol/1 fentolamin.
Konsentrasjoner IC^g av de ved oppfinnelsen fremstilte forbindelser er fra 0,001 til mer enn 10 mikromol/1.
Den farmakologiske undersøkelse av de ved oppfinnelsen fremstilte forbindelser viser at de har en anti-ischemia-aktivitet og kan anvendes innen terapien for behandling av vigelans-forstyrrelser, spesielt for å bekjempe adferds-forstyrrelser som skyldes vaskulære hjerneskader og cerebral sklerose innen geriatrien, såvel som for behandling av metabole encefalopatier og migrene, behandling av vaskulære hjerte- og kretsløpforstyrrelser og for behandling av depressive tilstander.
Forbindelsene kan for fremstilling av preparater tilsettes vanlige hjelpestoffer for deres tilførsel, spesielt for oral eller parenteral tilførsel. .Daglig dose kan være 1 til 100 mg ved parenteral tilførsel og fra 5 til 500 mg ved oral tilførsel.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med generell formel (I)hvori R står for et hydrogenatom eller metyl, R^ står for - enten et hydrogenatom eller en enkeltstående substituent i 2-, 3- eller 4-stillingen, enten et halogenatom, Cl_ 4 alkyl, C^ _^ alkoksy, hydroksy, benzyloksy, trifluormetyl, cyano, nitro, amino, acetylamino, metyltio, metylsulfonyl eller aminosulfonyl, - eller en samling av tre substituenter som utgjøres av metoksy i 4-stillingen og to métyl-grupper i 3- og 5-stillingen, og R2 står for - enten et hydrogenatom eller en enkeltstående substituent i 3- eller 4-stillingen, enten et fluoratom eller kloratom, metyl eller metoksy, - eller en samling av 3 substituenter som utgjøres av tre metoksygrupper i 2-, 4- og 6-stillingen, karakterisert ved at man enten omsetter et halogenert keton med formel (II)hvori R og R^ har den ovennevnte betydning og X står for et kloratom eller bromatom, med et dioksolanylpiperidin med formel (III)hvori R2 har den ovennevnte betydning, hvoretter den oppnådde forbindelse med formel (IV) hvori R, R^ og R2 har den ovennevnte betydning, underkastes en reduksjon for oppnåelse av en forbindelse med formel (V)hvori R, R^ og R2 har den ovennevnte betydning, som til slutt underkastes innvirkning av en syre, eller man adderer et 4-benzoyl-piperidin med formel (VII)hvori R2 har den ovennevnte betydning, til et epoksyd med formel (VI)hvori R og R^ har den ovennevnte betydning, idet om ønsket, for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R^ står for en hydroksy-gruppe, foretas debenzylering av forbindelse (I) hvori R^ står for en benzyloksy-gruppe, eller for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R^ står for en amino-gruppe, reduseres forbindelser med formel (I) hvori R^ står for en nitro-gruppe, idet om ønsket en erholdt fri base overføres i sine syreaddisjonssalter eller omvendt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8507270A FR2581993B1 (fr) | 1985-05-14 | 1985-05-14 | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO861897L true NO861897L (no) | 1986-11-17 |
Family
ID=9319247
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO861897A NO861897L (no) | 1985-05-14 | 1986-05-13 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4711899A (no) |
EP (1) | EP0202164B1 (no) |
JP (1) | JPS61260063A (no) |
KR (1) | KR860008976A (no) |
AT (1) | ATE40684T1 (no) |
AU (1) | AU584701B2 (no) |
DE (1) | DE3662044D1 (no) |
DK (1) | DK220386A (no) |
ES (2) | ES8802138A1 (no) |
FI (1) | FI861995A (no) |
FR (1) | FR2581993B1 (no) |
GR (1) | GR861253B (no) |
HU (1) | HU195640B (no) |
IL (1) | IL78773A (no) |
NO (1) | NO861897L (no) |
NZ (1) | NZ216145A (no) |
PT (1) | PT82569B (no) |
ZA (1) | ZA863533B (no) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR910006138B1 (ko) * | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
JP2573195B2 (ja) * | 1986-09-30 | 1997-01-22 | エーザイ株式会社 | 環状アミン誘導体 |
US4870083A (en) * | 1987-11-24 | 1989-09-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 1,4-Disubstituted-piperidinyl compounds useful as analgesics and muscle relaxants |
US5093341A (en) * | 1987-12-17 | 1992-03-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents |
US5166211A (en) * | 1987-12-17 | 1992-11-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of using 1,4-disubstituted piperidinyl compounds in the treatment of coronary vasospasons and variant angina |
US5064838A (en) * | 1988-01-21 | 1991-11-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals | 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers |
FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2634206B1 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-05-15 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2 et quinoleinones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
GB8823775D0 (en) * | 1988-10-11 | 1988-11-16 | Scras | New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
GB8823776D0 (en) * | 1988-10-11 | 1988-11-16 | Scras | New 2-methoxycarbonyl sustituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
US4994460A (en) * | 1989-06-01 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Agents for treatment of brain ischemia |
US5055470A (en) * | 1989-06-01 | 1991-10-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method of treatment of ischemia in brain |
NZ236501A (en) * | 1989-12-21 | 1992-12-23 | Merrell Dow Pharma | Piperidine derivatives and antithrombotic compositions |
US5292752A (en) * | 1989-12-21 | 1994-03-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antithrombotic compounds |
JPH0699423B2 (ja) * | 1990-05-10 | 1994-12-07 | フアイザー・インコーポレイテツド | 神経保護性インドロン及び関連誘導体 |
US5478846A (en) * | 1990-06-07 | 1995-12-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia |
ATE144899T1 (de) * | 1990-06-07 | 1996-11-15 | Merrell Pharma Inc | Derivate des 1-piperidinyl- alkanoylarylsulfonamids |
US5512584A (en) * | 1991-04-16 | 1996-04-30 | Basf Aktiengesellschaft | 1,3,4-trisubstituted piperidine derivatives, the preparation and use thereof |
FR2678269B1 (fr) * | 1991-06-27 | 1995-01-13 | Synthelabo | Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(2-phenylethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur application et leur preparation en therapeutique. |
FR2688504B1 (fr) * | 1992-03-13 | 1995-05-05 | Synthelabo | Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. |
US5436255A (en) * | 1992-07-23 | 1995-07-25 | Pfizer Inc. | Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors |
US5498610A (en) * | 1992-11-06 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Neuroprotective indolone and related derivatives |
JP2866743B2 (ja) * | 1994-01-31 | 1999-03-08 | フアイザー・インコーポレイテツド | 神経保護化合物 |
FR2737494B1 (fr) * | 1995-08-04 | 1997-08-29 | Synthelabo | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
US6770659B2 (en) * | 2002-08-26 | 2004-08-03 | Sk Corporation | Benzoyl piperidine compounds |
US20050158270A1 (en) * | 2004-01-15 | 2005-07-21 | Seren Frantz | Pearlizer concentrate and its use in personal care compositions |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH492708A (de) * | 1968-01-11 | 1970-06-30 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten |
US3632767A (en) * | 1968-02-12 | 1972-01-04 | Mallinckrodt Chemical Works | Treatment of depression with 4-substituted piperidines |
US3576810A (en) * | 1968-06-20 | 1971-04-27 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines |
BE791088A (fr) * | 1971-11-09 | 1973-03-01 | Richardson Merrell Inc | Nouveaux derives d'aryl (piperidyl-4) cetone, utiles notamment comme analgesiques et anticoagulants, et leur procede de preparation |
US4101662A (en) * | 1973-05-03 | 1978-07-18 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method for inhibiting emesis and compositions therefor |
GB1535791A (en) * | 1975-05-07 | 1978-12-13 | Ferrosan Ab | Derivatives of 4-piperidinol |
US4035369A (en) * | 1975-10-08 | 1977-07-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines |
CH602642A5 (no) * | 1975-11-14 | 1978-07-31 | Orgamol Sa | |
FR2408602A2 (fr) * | 1977-11-15 | 1979-06-08 | Synthelabo | Nouveaux derives de piperidine et leur methode de preparation |
US4335127A (en) * | 1979-01-08 | 1982-06-15 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use |
US4198419A (en) * | 1979-01-10 | 1980-04-15 | American Hoechst Corporation | Phenylthiophenylpiperidines |
US4443451A (en) * | 1981-07-15 | 1984-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives |
FR2534580A1 (fr) * | 1982-10-13 | 1984-04-20 | Synthelabo | Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent |
DK159420C (da) * | 1983-03-09 | 1991-03-11 | Ciba Geigy Ag | N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater |
US4458076A (en) * | 1983-05-31 | 1984-07-03 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles |
-
1985
- 1985-05-14 FR FR8507270A patent/FR2581993B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-05-12 DE DE8686401000T patent/DE3662044D1/de not_active Expired
- 1986-05-12 AT AT86401000T patent/ATE40684T1/de active
- 1986-05-12 EP EP86401000A patent/EP0202164B1/fr not_active Expired
- 1986-05-13 AU AU57406/86A patent/AU584701B2/en not_active Ceased
- 1986-05-13 JP JP61110463A patent/JPS61260063A/ja active Pending
- 1986-05-13 ES ES554895A patent/ES8802138A1/es not_active Expired
- 1986-05-13 NZ NZ216145A patent/NZ216145A/xx unknown
- 1986-05-13 HU HU861975A patent/HU195640B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-05-13 DK DK220386A patent/DK220386A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-13 ZA ZA863533A patent/ZA863533B/xx unknown
- 1986-05-13 IL IL78773A patent/IL78773A/xx unknown
- 1986-05-13 GR GR861253A patent/GR861253B/el unknown
- 1986-05-13 NO NO861897A patent/NO861897L/no unknown
- 1986-05-13 PT PT82569A patent/PT82569B/pt unknown
- 1986-05-13 FI FI861995A patent/FI861995A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-05-13 US US06/862,715 patent/US4711899A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-13 KR KR1019860003714A patent/KR860008976A/ko not_active Application Discontinuation
-
1987
- 1987-06-08 ES ES557582A patent/ES8801631A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ216145A (en) | 1988-10-28 |
EP0202164A1 (fr) | 1986-11-20 |
ES554895A0 (es) | 1988-04-01 |
FR2581993A1 (fr) | 1986-11-21 |
HU195640B (en) | 1988-06-28 |
ATE40684T1 (de) | 1989-02-15 |
US4711899A (en) | 1987-12-08 |
ES8801631A1 (es) | 1988-02-16 |
GR861253B (en) | 1986-09-10 |
PT82569A (fr) | 1986-06-01 |
DE3662044D1 (en) | 1989-03-16 |
IL78773A0 (en) | 1986-08-31 |
DK220386A (da) | 1986-11-15 |
FI861995A (fi) | 1986-11-15 |
JPS61260063A (ja) | 1986-11-18 |
EP0202164B1 (fr) | 1989-02-08 |
DK220386D0 (da) | 1986-05-13 |
AU584701B2 (en) | 1989-06-01 |
ES8802138A1 (es) | 1988-04-01 |
IL78773A (en) | 1990-09-17 |
HUT40790A (en) | 1987-02-27 |
KR860008976A (ko) | 1986-12-19 |
FR2581993B1 (fr) | 1988-03-18 |
ES557582A0 (es) | 1988-02-16 |
ZA863533B (en) | 1986-12-30 |
PT82569B (fr) | 1988-04-12 |
FI861995A0 (fi) | 1986-05-13 |
AU5740686A (en) | 1986-11-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO861897L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. | |
SU862826A3 (ru) | Способ получени производных фталазина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами | |
RU2125051C1 (ru) | Производные дифенила, производное фенилпиперазина и способ лечения | |
EA007225B1 (ru) | Производные n-[фенил(пиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии | |
JPS6289679A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
FI92822C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-fenyyli-piperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
US5114952A (en) | Isoquinolinylsulfonamides as anti-arrhythmic agents | |
CA1114379A (en) | Piperidino-phthalazines | |
JP3269574B2 (ja) | メタノアントラセン化合物、これを含有する神経精神障害を治療するための調剤学的組成物、およびこの化合物を製造するための方法および中間体 | |
EP0558487B1 (en) | Piperidine compounds, their preparation and use | |
IE65125B1 (en) | Imidazopyridine PAF/H1 antagonists | |
EP0221376B1 (de) | N-substituierte Diphenylpiperidine | |
JPS6135175B2 (no) | ||
EP0508988B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
CA1189858A (en) | 6-fluoro-3-¬3-(1-heterocyclo)propyl|-1,2- benzisoxazoles, a process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and their use as medicaments | |
JPH05213751A (ja) | 一連のアレコロンおよびイソアレコロンのニコチン様活性 | |
US5607950A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
HU187480B (en) | Process for producing 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-2-bracket-4-piperidyl-bracket closed-ethanol and 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-3-bracket-4-piperidiyl-bracket closed-propanol and pharmaceutival compositions containing them as active agents | |
EP0505465B1 (en) | 4-Heterocyclyl-piperidine derivatives, their preparation and their use as inhibitors of calcium overload in brain cells | |
US5753678A (en) | Heterocyclic compounds | |
US4237138A (en) | Antihypertensive 4-amino-2-[4-(substituted-alkoxy)piperidino)]quinazolines | |
SU895291A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино-2-пиперидинохиназолина или их солей с фармацевтически приемлимыми кислотами | |
JPH07100695B2 (ja) | 新規なピペリジン化合物およびその製薬組成物 | |
EP0241292A2 (en) | 4-substituted octahydroquinolizine analgesic compounds and octahydroquinolizinium intermediates | |
EP0405784A1 (en) | Novel benzisoquinoline derivatives |