HU219451B - 9-Amino-tetrahidroakridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents
9-Amino-tetrahidroakridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU219451B HU219451B HU9200423A HU9200423A HU219451B HU 219451 B HU219451 B HU 219451B HU 9200423 A HU9200423 A HU 9200423A HU 9200423 A HU9200423 A HU 9200423A HU 219451 B HU219451 B HU 219451B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amino
- compounds
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- -1 loweralkyl Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 10
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 10
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- FVRSZDRUQOAXGS-UHFFFAOYSA-N acridine-1,3-diol Chemical compound Oc1cc(O)c2cc3ccccc3nc2c1 FVRSZDRUQOAXGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 abstract 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 16
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 16
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 16
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 13
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- HUIVMWSIMINFRO-UHFFFAOYSA-N n-chloro-2-nitrobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NCl HUIVMWSIMINFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGDSENLPGFJZFE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-10-oxido-2h-acridin-10-ium-1-one Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(C=CC(C3=O)N)=C3C=C21 ZGDSENLPGFJZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPFDTWHBEBJTLE-UHFFFAOYSA-N 2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=O)CC=CC3=NC2=C1 IPFDTWHBEBJTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 3
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVWAMQXGPZUCEO-UHFFFAOYSA-N 10-hydroxy-9-imino-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound N=C1C2=CC=CC=C2N(O)C2=C1C(=O)CCC2 ZVWAMQXGPZUCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEUUYJJWODKICD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitrophenyl)-6,7-dihydro-5h-1,2-benzoxazol-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=NOC2=C1C(=O)CCC2 GEUUYJJWODKICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHXAQTABIOETBM-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine-1,2-diol Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(C(O)C(O)CC3)C3=NC2=C1 OHXAQTABIOETBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUSJJSHTMCPMOX-UHFFFAOYSA-N 9-amino-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)CCC3)C3=NC2=C1 JUSJJSHTMCPMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODMLJFDLFGCUOH-UHFFFAOYSA-N 9-amino-3-hydroxy-2H-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)CC(O)=C3)C3=NC2=C1 ODMLJFDLFGCUOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGPICYSLTISHJP-UHFFFAOYSA-N 9-aminoacridine-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=C2C(N)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 KGPICYSLTISHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical group Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- XXHOLAOBTQOFAI-UHFFFAOYSA-N (9-amino-1-oxo-3,4-dihydro-2h-acridin-3-yl) acetate Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C(N)C2=C1CC(OC(=O)C)CC2=O XXHOLAOBTQOFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBFREOAJVDDACL-UHFFFAOYSA-N (9-amino-1-oxo-3,4-dihydro-2h-acridin-4-yl) acetate Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(OC(=O)C)CCC(=O)C3=C(N)C2=C1 GBFREOAJVDDACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLDQYRDCPNBPII-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)=NOC2=C1 QLDQYRDCPNBPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVVFHKRHYZGFRY-UHFFFAOYSA-N 10-oxido-2h-acridin-10-ium-1-one Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=C(C=CCC3=O)C3=CC2=C1 ZVVFHKRHYZGFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGWEMBKPZYSCL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3-oxocyclohexen-1-yl)benzonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=CC=C1C1=CC(=O)CCC1 NKGWEMBKPZYSCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJDOXWOBABLHX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-nitrophenyl)-6,7-dihydro-5h-1,2-benzoxazol-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2C=3C(=O)CCCC=3ON=2)=C1 AKJDOXWOBABLHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTZZBZSWOOEBIN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-10h-acridin-9-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(O)C=C3NC2=C1 PTZZBZSWOOEBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMACUKQNHLZFPY-UHFFFAOYSA-N 5-[dimethyl(phenyl)silyl]cyclohexane-1,3-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C)(C)C1CC(=O)CC(=O)C1 AMACUKQNHLZFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CCC3)C3=NC2=C1 HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUZJMSBCLSBRRD-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine-1,3-diol Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CC(O)C3)C3=NC2=C1 OUZJMSBCLSBRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAZZBFXYBGSMNZ-BTJKTKAUSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine-1,3-diol;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CC(O)C3)C3=NC2=C1 WAZZBFXYBGSMNZ-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- BFCYBMUHOVZFJL-UHFFFAOYSA-N 9-amino-2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)CC=C3)C3=NC2=C1 BFCYBMUHOVZFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APCCLSUHJIXAEL-UHFFFAOYSA-N 9-amino-3-[dimethyl(phenyl)silyl]-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound C1C(=O)C(C(=C2C=CC=CC2=N2)N)=C2CC1[Si](C)(C)C1=CC=CC=C1 APCCLSUHJIXAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHPKENIPLRYBFP-UHFFFAOYSA-N 9-amino-3-[fluoro(dimethyl)silyl]-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C(N)C2=C1CC([Si](C)(F)C)CC2=O HHPKENIPLRYBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZNAIHXNIBVBTJ-UHFFFAOYSA-N 9-amino-3-hydroxy-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)CC(O)C3)C3=NC2=C1 VZNAIHXNIBVBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- OBORQEQUUUSLMH-UHFFFAOYSA-N NC1C(C2=CC3=CC=CC=C3N=C2CC1)=O Chemical class NC1C(C2=CC3=CC=CC=C3N=C2CC1)=O OBORQEQUUUSLMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940008015 lithium carbonate Drugs 0.000 description 1
- PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M lithium fluoride Inorganic materials [Li+].[F-] PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- RAFYDKXYXRZODZ-UHFFFAOYSA-N octanoyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCC RAFYDKXYXRZODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Inorganic materials [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
- C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/12—Organo silicon halides
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű vegyületek – aképletben Y jelentése C=O vagy –CH(OH) képletű csoport, R3 jelentéseOR4 általános képletű csoport – a képletben R4 jelentése –COR5általános képletű csoport –, ahol R5 jelentése 1–6 szénatomosalkilcsoport –, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikelőállítására. A vegyületek az emlékezeti rendellenességek kezelésérealkalmasak. A találmány tárgyát képezik továbbá az (1) általánosképletű vegyületek is, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekés a készítmények előállítási eljárása. ŕ
Description
A találmány tárgyát az (1) általános képletű 9-amino1,2,3,4-tetrahidroakridin-származékok - a képletben Y jelentése C=O vagy -CH(OH) képletű csoport,
R3 jelentése OR4 általános képletű csoport
- a képletben
R4 jelentése hidrogénatom vagy -COR5 általános képletű csoport -, ahol
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik képezik. A vegyületek alkalmasak az emlékezetkiesés kezelésére, így például az Alzheimer-betegség esetén.
A J. Heterocyclic Chem. 27, 1617 (1990) leírja a 9amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont. A Synthesis, no. 1, (1978), 43. oldal irodalmi helyen 6,7-dihidro-3-(3nitro-fenil)-benzizoxazol-4(5H)-ont, a J. Med. Chem. 32, 1805 (1989) irodalmi helyen 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-l-on- és -1 -ol-származékokat ismertetnek, amelyek Alzheimer-kór kezelésére alkalmasak. Az EP-A-0 179 383 emlékezetkiesés kezelésére alkalmas 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-on- és -l-olszármazékokat ismertet.
Előnyös 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-származékok azok, amelyeknek képletében Y jelentése C=O vagy -CH(OH) képletű csoport, és R3 jelentése OR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom.
A (2) általános képletű 9-amino-szilil-dihidroakridinon-származékok - a képletben R6 jelentése fenilcsoport vagy fluoratom; valamint a (3) képletű dihidrobenzizoxazolin hasznos intermedierek a találmányunk szerinti 9-amino-tetrahidroakridin-diol-származékok előállításánál.
Az alkilcsoport például lehet metil-, etil-, 1-propil-,
2-propil-, Ι-butil-, 1-pentil- vagy 3-hexilcsoport. Leírásunkban az alkanol kifejezés alkilcsoportot és hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületre vonatkozik. Az alkanolok például metanol, etanol, 1- és 2-propanol, 2,2dimetil-etanol, hexanol vagy oktanol. Az alkánsav kifejezés karboxilcsoportot és alkilcsoportot tartalmazó vegyületre vonatkozik. Az alkánsav lehet például hangyasav, ecetsav, propánsav, 2,2-dimetil-ecetsav, hexánsav, oktánsav.
Az alkánsavanhidrid alkanolcsoportot és oxicsoportot tartalmazó vegyületet jelöl. Az alkánsavanhidrid például ecetsavanhidrid, propánsavanhidrid, 2,2-dimetilecetsavanhidrid, hexánsavanhidrid, oktánsavanhidrid.
A találmány szerinti, új, 9-amino-tetrahidroakridindiolokat az a) és b) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A találmányunk szerinti (9) általános képletű 9amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l,4-diolt úgy állítjuk elő hogy a (4) általános képletű 2-nitro-benzhidroxámsav-kloridot az (5) általános képletű ciklohexán-1,3dion-enaminnal kondenzáljuk, majd a kapott (3) általános képletű 6,7-dihidro-3-(2-nitro-fenil)-benzizoxazol4(5H)-ont reduktív ciklizáljuk a (7) általános képletű 9amino-3,4-dihidroakridin-1 (2H)-on-N-oxiddá, amelyet a (8) általános képletű 4-(alkanoil-oxi)-9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-onná való átrendeződésnek vetünk alá, és ezt a vegyületet redukáljuk, és a (9) általános képletű diollá hasítjuk. A reakciót az a) reakcióvázlat mutatja.
A (4) általános képletű hidroxámsav-kloridnak az (5) általános képletű enaminnal (például olyan enaminnal, ahol R8 és R9 jelentése alkilcsoport vagy együtt heterociklusos gyűrűt, például morfolingyűrűt alkotnak) a (3) általános képletű benzizoxazollá való kondenzálását éteres oldószerben, például 1,2-dimetoxi-etánban, 2metoxi-etil-éterben, dioxánban, tetrahidrofüránban, előnyösen tetrahidrofüránban folytatjuk le. A kondenzálási hőmérséklet nem kritikus, a reakciót előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén folytatjuk le.
A (3) általános képletű benzizoxazolonnak a (7) általános képletű amino-akridinon-N-oxiddá való reduktív ciklizálását a (3) általános képletű benzizoxazol-származéknak katalizátor jelenlétében savas körülmények között éteres oldószerben lefolytatott hidrogénezésével végezzük. A katalizátor lehet például platina, palládium, ródium és ruténium, hordozóra felvitt állapotban vagy hordozó nélkül, ahol a hordozó például lehet szén, alumínium-oxid vagy kalcium-karbonát. Katalizátorként előnyösen szénre felvitt palládiumot használunk. Az éteres oldószer lehet például 1,2-dimetoxi-etán, 2metoxi-etil-éter, dioxán vagy tetrahidrofürán. Előnyös a tetrahidrofürán. A savas reakciókörülményeket híg ásványi savval, például híg hidrogén-kloriddal, hidrogénbromiddal, salétromsavval vagy foszforsavval biztosítjuk. Előnyösen 5%-os hidrogén-klorid-oldatot használunk. Ilyen körülmények között a hidrogénezés megfelelő sebességgel folyik le, az alkalmazott hidrogénnyomás mintegy atmoszferikus nyomás és mintegy 1 · 107 Pa nyomás közötti. A hidrogénnyomás előnyösen mintegy 5· 106 Pa.
A (7) általános képletű akridinon-N-oxidnak a (8) általános képletű 4-alkanoil-oxi-akridinon-származékká való átrendeződését a (16) általános képletű alkánsavanhidriddel - a képletben R5 jelentése alkilcsoport folytatjuk le, ahol a (16) általános képletű anhidridet reagensként és oldószerként is alkalmazzuk. Előnyösen ecetsavanhidridet használunk. Az átrendeződési folyamat könnyen folytatható le a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén, de alkalmazható szobahőmérséklet is.
A redukálási és hasítási lépést a (8) általános képletű 4-(alkanoil-oxi)-9-amino-akridinon-származéknak alkálifém-hidriddel, például lítium-, nátrium- vagy kálium-alumínium-hidriddel való kezelésével folytatjuk le éteres oldószerben, például dietil-éterben, 1,2-dimetoxi-etánban, 2-metoxi-etil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban. Alkálifém-hidridként előnyösen lítium-alumínium-hidridet és éteres oldószerként előnyösen tetrahidrofúránt használunk. A redukálási és hasítási lépés reakció-hőmérséklete nem kritikus, de előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozunk. A megadott körülmények között a (9a) és (9b) általános képletű cisz- és transz-akridin-diolok keletkeznek, amelyeket flash-kromatográfiásan választhatunk szét. A reakciót a c) reakcióvázlat mutatja.
A 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l,3-diolok, azaz a (15) általános képletű diolok előállítása során egy (10) általános képletű antranilonitrilt egy (11) általános képletű 5-(fenil-dialkil-szilil)-l,3-ciklohexándionnal kondenzálunk, majd a kapott (12) általános kép2
HU 219 451 Β letű 3-(oxo-ciklohex-l-enil)-2-amino-benzonitrilt a (13) általános képletű 9-amino-3-(fenil-dialkil-szilil)akridinonná ciklizáljuk, és ezt a (14) általános képletű 9-amino-3-hidroxi-akridinonná alakítjuk, majd a kapott vegyületet a (15) általános képletű diollá redukáljuk.
A (10) általános képletű anilinszármazéknak a (11) általános képletű dionnal a (12) általános képletű enaminonná való kondenzálását célszerűen savas katalizátor jelenlétében, aromás oldószerben folytatjuk le a reakcióelegy forráspontján a víznek Dean-Stark-berendezéssel való eltávolítása útján. A savas katalizátor lehet ásványi sav (például kénsav) vagy szerves szulfonsav (például metánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav). Az aromás oldószer lehet benzol, toluol, xilol vagy mezitilén. A kondenzálást előnyösen p-toluolszulfonsavat és toluolt alkalmazva folytatjuk le.
A (16) általános képletű enaminonnak a (13) általános képletű 9-amino-akridinonná való ciklizálását éteres oldószerben (például 1,2-dimetoxi-etánban, 2-metoxi-etil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban) folytatjuk le, amely tartalmaz bázist (például alkálifémkarbonátot, így lítium-, nátrium- vagy kálium-karbonátot), és promotort (például réz-halogenidet, így réz-bromidot vagy -kloridot). Éteres oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt, bázisként előnyösen kálium-karbonátot és promotorként előnyösen réz-kloridot használunk. Bár a ciklizálási folyamat megfelelő sebességgel megy végbe szobahőmérsékleten, az átalakulás meggyorsítása érdekében a hőmérsékletet a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletére emelhetjük. A ciklizálás hőmérséklete előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete.
A (13) általános képletű 3-(fenil-dialkil-szilil)-akridinonnak a (14) általános képletű 3-hidroxi-akridinon-származékká való átalakítását úgy folytatjuk le, hogy egy R11 helyén fenilcsoportot tartalmazó (13) általános képletű vegyületet az R11 helyén fluoratomot tartalmazó 3-(fluor-dialkil-szilil)-akridinon-származékká fluorozunk, majd a kapott vegyületről oxidatív úton lehasítjuk a szililcsoportot.
A fluorozást szénhidrogénben (például diklór-metánban, triklór-metánban vagy 1,1- vagy 1,2-diklóretánban) folytatjuk le tetrafluor-bórsav vagy éterátja jelenlétében, mintegy szobahőmérsékleten.
Az oxidatív hasítást lefolytathatjuk hidrogén-peroxiddal éter/alkanol oldószerben, alkálifém-fluorid (például lítium-, nátrium- vagy kálium-fluorid) és alkálifém-hidrogén-karbonát (például lítium-, nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát) jelenlétében mintegy 0 °C és mintegy 25 °C közötti hőmérsékleten. Az éteres oldószerkomponens lehet például 1,2-dimetoxi-etán, 2metoxi-etil-éter, dioxán, tetrahidrofúrán vagy ezek elegye. Az alkanolkomponens lehet például metanol, etanol, 1- vagy 2-propanol. Előnyös oldószer a tetrahidrofurán/metanol elegy. Előnyös a kálium-fluorid és a nátrium-hidrogén-karbonát alkálífém-fluoridként, illetve alkálifém-hidrogén-karbonátként. Az oxidatív hasítást előnyösen mintegy 0 °C kiindulási és mintegy 25 °C véghőmérsékleten folytatjuk le.
A (14) általános képletű 9-amino-3-hidroxi-akridinl(2H)-onnak a (15) általános képletű 9-amino-akridindiollá való redukálását éteres oldószerben (például dietil-éterben, 1,2-dimetoxi-etánban, 2-metoxi-etil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban) folytatjuk le a (17) általános képletű alkálifém-trialkil-bór-hidriddel (például lítium-, nátrium- vagy kálium-trimetil-, -trietil-, -tri-1- vagy -2-propil-bór-hidriddel) mintegy szobahőmérsékleten. Reakcióközegként előnyösen lítiumtrietil-bór-hidridet használunk tetrahidrofuránban. Az említett körülmények között a (15a) és (15b) általános képletű cisz- és transz-akridin-diolok keletkeznek, amelyeket flash-kromatográfiásan választunk szét. A reakciót a d) reakcióvázlat mutatja.
A (18) általános képletű 9-amino-akridin-l,2-diolszármazékokat előállíthatjuk a (10) általános képletű 2amino-benzonitrilből és a (19) általános képletű 6-(fenil-dialkil-szilil)-l,3-ciklohexán-dionból a d), illetve e) reakcióvázlatban ismertetettek szerint.
A találmány szerinti 9-amino-tetrahidroakridin-származékok alkalmasak az emlékezeti rendellenességek, különösen a megnövekedett kolinergiás aktivitással kapcsolatos rendellenességek, így az Alzheimer-féle betegség kezelésére. A találmány szerinti vegyületek emlékezetkiesés kezelésére alkalmas voltát a sötét elkerülési vizsgálatban határoztuk meg, amely a szkopolaminnal indukált emlékezetkiesés megszüntetésének bizonyítására alkalmas. A szkopolaminnal kiváltott emlékezetkiesést az agyban az acetil-kolin-szint megnövekedése okozza. A vizsgálatban három csoport, csoportonként 15 hím CFW-egeret használtunk, a csoportok egyike volt a hordozó/hordozó kontrollcsoport, a másik a szkopolamin/hordozó csoport és a harmadik a szkopolamin/hatóanyag csoport. A kísérlet megkezdése előtt 30 perccel a hordozó/hordozó kontrollcsoport állatai normál sóoldatot kaptak szubkután, a szkopolamin/hordozó és a szkopolamin/hatóanyag csoport tagjai szkopolamint kaptak szubkután (3,0 mg/kg szkopolamin hidrobromidként adagolva). A kísérlet megkezdése előtt 5 perccel a hordozó/hordozó kontroll- és a szkopolamin/hordozó csoport tagjai desztillált vizet, a szkopolamin/hatóanyag csoport tagjai a vizsgált vegyületet kapták desztillált vízben.
A kísérleti berendezés plexiüvegből készült doboz, amely mintegy 48 cm hosszú, 30 cm magas, szélességében pedig a felső részen 26 cm volt, és ez a szélesség a doboz alsó részén 3 cm-ig csökkent. A doboz belsejét függőlegesen korlátokkal egyenlő részekre osztottuk, ezek között voltak világos (25 W-os reflektorlámpával megvilágított, a doboz aljától 30 cm magasságban) és sötét (fedett) részek. A korlát alján egy üreg (2,5 cm széles és 6 cm magas), valamint egy csapóajtó volt elhelyezve, amely megakadályozta az állatoknak a kétféle rész közötti áthaladását. Coulbom Instruments kis állatokat rázó berendezés volt két fémlemezhez erősítve, amely a berendezés belső hosszán végigfutott, valamint a sötét részbe fotocellát helyeztünk 7,5 cm-re a függőleges korláttól és 2 cm-re az aljzat felett. Az állatok viselkedését PDP 11/34 minikomputerrel követtük.
A kezelés előtti szakasz végén az állatokat a világos kamrába helyeztük közvetlenül a fényforrás alá, arccal
HU 219 451 Β a sötét kamra ajtajának háttal. A berendezést ezután letakartuk, és a rendszert aktiváltuk. Ha az egér a korláton keresztül átment a sötét kamrába és megszakította a fotocella világítását 180 másodpercen belül, a csapóajtó leesett, így megakadályozta a világos kamrába való menekülést, és az állatok 0,4 mA elektromos sokkot kaptak 3 másodpercen át. Ezután az állatokat azonnal eltávolítottuk a sötétkamrából, és a rendes ketrecükbe helyeztük. Ha az állat 180 másodpercen belül nem szakította meg a fotocella áramát, nem vettük figyelembe. Minden egéren meghatároztuk a lappangási időt.
óra elteltével az állatokat ismét vizsgáltuk ugyanebben a berendezésben, azzal az eltéréssel, hogy nem kaptak injekciót és nem kaptak sokkot. Meghatároztuk a lappangási időt másodpercben minden állatra a vizsgá- 15 lat napján, majd az állatokat eltávolítottuk.
Ismert, hogy a passzív elkerülést vizsgálatban az eltérések nagyok lehetnek (évszaktól, körülményektől, kezeléstől függően). Ezért meghatároztuk minden vizsgálatban az egyedi kikapcsolási értékeket (CO). Azt tapasztal- 20 tűk, hogy a szkopolamin/hordozó kontrollcsoport egereinek 5-7%-a nem volt érzékeny a 3 mg/kg szubkután szkopolaminadagolásra. így a CO-értéket második legnagyobb lappangási időként definiáltuk a kontrollcsoportban, mivel 15 állat közül általában 1 nem mutatott rendellenességet. Különböző körülmények között 5 megismételtük a vizsgálatokat, és ezek alapján a következő empirikus kritériumokat állapítottuk meg: érvényes vizsgálat céljából a CO-érték 120 másodperc alatti kell hogy legyen, és a hordozó/hordozó kontrollcsoportban a 15 állat közül legalább 5 állatnak a lappangási 10 ideje nagyobb kell legyen a CO-értéknél.
Ahhoz, hogy egy vegyületet hatásosnak tekintsünk, a szkopolamin/hatóanyag csoportban a 15 állat közül legalább 3 egérnek kell hogy nagyobb legyen a lappangási ideje a CO-értéknél.
A sötételkerülési vizsgálat eredményeit a csoportonkénti olyan állatok számának százalékos arányával (%) adtuk meg, amelyeknél a szkopolamin által indukált emlékezetkiesés megszűnt, amit a lappangási periódus megnövekedése mutatott. A találmány szerinti vegyületek emlékezetkiesésre való hatását az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
| Vegyület | Dózis (mg/kg) | Az állatok számának százalékos aránya, amelyeknél a szkopolaminnal indukált emlékezetkiesés megszűnt (%) |
| (Z)-9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-l,3-akridin-diol-maleát, olvadáspont: 158-160 °C | 3,0 | 27 |
| (E)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1,3-akridin-diol-maleát, olvadáspont: 179-180 °C | 3,0 | 20 |
| (Z)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-akridin-diol olvadáspont: 200 °C (bomlik) | 3,0 | 21 |
| fizostigmin | 0,31 | 20 |
A szkopolamin által indukált emlékezetkiesés akkor szüntethető meg, ha a találmány szerinti 9-amino-tetrahidroakridin-származékokat a betegnek orálisan, parenterálisan vagy intravénásán hatásos, 0,01-100 mg/kg testtömeg/nap mennyiségben adagoljuk. Különösen hatásos mennyiség mintegy 25 mg/testtömeg kg/nap. A speciális adagolási mennyiség függ a betegtől, az adagolás egymásutániságától, az orvos véleményétől. A megadott adagolási mennyiségek csak példaként szolgálnak, és semmilyen értelemben nem korlátozzák találmányunkat.
A találmányunk szerinti 9-amino-tetrahidroakridinszármazékok alacsony toxicitásúak, mint azt az elsődleges nyilvánvaló hatások vizsgálatában meghatároztuk. A vizsgálatban négy hím Wistar-patkányból (125-300 g) álló csoportokat alkalmaztunk. A vizsgálatot megelőzően az állatokat legalább 24 órán át klimatizált helységben tartottuk, ahol szabadon kaptak táplálékot és vizet. A vizsgálat napján az állatokat a ketreceikből eltávolítottuk, és négypatkányonként dobozokba helyeztük, a dobozok fehér átlátszó műanyag dobozok voltak (45 χ 25 χ 29 cm), a dobozokhoz fémfogantyú csatlakozott, ez tette lehetővé a szállítást.
A vizsgálat napján az állatok sem táplálékot, sem vizet nem kaptak.
A vegyületeket desztillált vízbe vittük, ha oldhatatlanok voltak, felületaktív anyagot adagoltunk, és a kapott szuszpenziót állandóan kevertük.
A hatóanyagok adagolását megelőzően az állatoknak minden abnormalitását megvizsgáltuk, hogy azt a hatóanyag hatásának a kiértékelésénél figyelembe vegyük. Ilyenek voltak például a szem helyzete, a szem tisztasága, a szem vagy az orr körüli vér, szokatlan járás, abnormális viselkedés a kezelés alatt, és abnormális viselkedés a műanyag dobozokban. Ezután meghatároztuk a belső hőmérsékletet (rektálisan vagy intraperitoneálisan).
Ezután az állatoknak intraperitoneálisan adagoltuk a hatóanyagot, a kontrollcsoport tagjai csak hordozót kaptak.
Az állatokat a hatóanyag adagolását követően 1 órán át folyamatosan figyeltük a műanyag dobozokban, és minden szemmel látható hatást feljegyeztünk. Teljes vizsgálatot végeztünk minden állaton a hatóanyag adagolását követő 1., 2., 4. és 6. órában, és az eredményeket feljegyeztük. A vizsgálat alatt a szoba csendes volt. A megadott időközök közötti nyilvánvaló hatásokat szintén regisztráltuk. Az állatoknak 6 óra elteltével adtunk élelmet és vizet, és 24 órán át még meg4
HU 219 451 Β figyelés alatt tartottuk őket. Meghatároztuk az állatok elpusztulás! idejét, és azt az időt, amikor az első és az utolsó elhullás bekövetkezett.
Az eredményeket a csoportonkénti elhullások számával fejezzük ki. A találmány szerinti vegyületek toxicitási adatait a 2. táblázat tartalmazza.
2. táblázat
| Vegyület | Dózis (mg/kg) | Csoportonkénti elhullások száma (24 óra után) |
| (Z)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1,3-akridin-diolmaleát, olvadáspont: 158-160 °C | 80 | 0 |
| (E)-9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-1,3 -akridin-diolmaleát, olvadáspont: 179-180 °C | 80 | 0 |
| (Z)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidro- 1,4-akridin-diol olvadáspont: 200 °C (bomlik) | 80 | 0 |
A találmány szerinti vegyületek például a következők:
9-amino-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-akridindiol;
9-amino-6-hidroxi-3,4-dihidroakridin-l(2H)-on.
A találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségét adagolhatjuk a betegnek például orálisan kapszulák vagy tabletták formájában, parenterálisan steril oldatok vagy szuszpenziók formájában és bizonyos esetekben intravénásán steril oldatok formájában. A bázisos végtermékek és intermedierek, amelyek önmagukban is hatásosak, formálhatók és adagolhatok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik formájában, stabilitás, jobb kristályosodás, jobb oldékonyság szempontjait figyelembe véve.
Előnyös gyógyászatilag elfogadható addíciós sók az ásványi savakkal, így sósavval, kénsavval, salétromsavval képzett sók, a monobázisos karbonsavakkal, így ecetsavval, propionsawal képzett sók, a dibázisos karbonsavakkal, így maleinsavval, fumársavval, oxálsavval képzett sók, a tribázisos karbonsavakkal, így karboxi-borostyánkósavval, citromsavval képzett sók.
A találmányunk szerinti hatóanyagokat adagolhatjuk orálisan, inért hígítószerrel vagy étkezésre alkalmas hordozóanyaggal. A vegyületeket elhelyezhetjük zselatinkapszulákban vagy tablettákká sajtolhatjuk azokat. Orális felhasználás esetén a vegyületeket segédanyagokkal tablettákká, kapszulákká, elixírekké, szuszpenziókká, szirupokká, ostyákká, rágógumikká alakíthatjuk. Ezek a készítmények legalább 0,5% hatóanyagot tartalmaznak, és a hatóanyag-tartalom változhat a készítmény formájától függően, és célszerűen 4 és mintegy 75 tömeg% közötti egységenként. A találmányunk szerinti vegyületek mennyisége ezekben a készítményekben olyan, hogy megfelelő adagolást éljünk el. A találmányunk szerinti előnyös készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az orális adagolási egységformák 1,0-300 mg hatóanyagot tartalmazzanak.
A tabletták, pirulák, kapszulák tartalmazhatják a következő komponenseket: kötőanyag, így mikrokristályos cellulóz, tragantgumi vagy zselatin; segédanyag, így keményítő vagy laktóz; szétesést elősegítő szer, így alginsav, Primogel, búzakeményítő; síkosítóanyag, így magnézium-sztearát vagy Sterotes; kolloid szilícium-dioxid; édesítőszer, így szukróz vagy szacharin, vagy ízesítőszer, így borsmenta, metil-szalicilát, narancsaroma. Ha az adagolási egység kapszula, akkor ez a felsorolt anyagok mellett folyékony hordozót, így zsírsav-olajokat tartalmazhat. A többi adagolási fonnák tartalmazhatnak az adagolási egység fizikai megjelenését befolyásoló anyagokat, így például bevonatokat. így a tabletták és a pirulák cukorral, sellakkal vagy más enterális bevonattal lehetnek bevonva. A szirup tartalmazhat a hatóanyag mellett szacharózt édesítőszerként, valamint konzerválószereket, színezékeket és ízjavító anyagokat. A különböző készítmények előállításánál alkalmazott anyagok gyógyászati szempontból tiszták, nem toxikusak kellenek hogy legyenek a felhasznált mennyiségben.
A parenterális gyógyászati adagolásra szolgáló készítmények a találmány szerinti hatóanyagokat oldatokban vagy szuszpenziókban tartalmazzák. Ezek a készítmények legalább 0,1% említett vegyületet tartalmaznak, de a hatóanyag mennyisége lehet 0,5 és mintegy 50 tömeg% között. A hatóanyag mennyisége ezekben a készítményekben olyan, hogy megfelelő adagolást érjünk el. Előnyös találmány szerinti készítményeket állítunk elő úgy, hogy a parenterális adagolási egység 0,5-10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Az oldatok és szuszpenziók tartalmazhatják még a következő komponenseket: steril hígítószer, így injekciós célra szolgáló víz, sóoldat, rögzített olajok, polietilénglikolok, glicerin, propilénglikol, vagy egyéb szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek, így benzil-alkohol vagy metil-parabének; antioxidánsok, így aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogén-szulfit; kelátképző szerek, így etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, így acetátok, cifrátok vagy foszfátok; a tónus beállítására szolgáló szerek, így nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményeket zárhatjuk ampullákba, eldobható injekciós tűkbe vagy több adagot tartalmazó edényekbe, amelyek lehetnek üveg- vagy műanyag edények.
A következő példákkal találmányunkat szemléltetjük bárminemű korlátozás nélkül.
1. példa
6,7-Dihidro-3-(2-nitro-fenil)-l,2-benzizoxazol4(5H)-on
1,3-Ciklohexadion-morfolin-enaminnak (20,8 g), tetrahidrofúránnak (150 ml) és trietil-aminnak (2 ml) az oldatához visszafolyatás közben hozzáadjuk 2-nitrobenzhidroxámsav-kloridnak (17,7 g) tetrahidrofúránban (100 ml) készített oldatát 2 óra alatt cseppenként. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot megosztjuk 3 n sósavoldat és etil-acetát között. Az etil-acetátos
HU 219 451 Β fázist 3 n sósavoldattal, 10%-os nátrium-karbonát-oldattal, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használva. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot diklór-metán/hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 15,0 g (66%) terméket kapunk, olvadáspont: 125-127°C.
Elemanalízis a C13HioN204 összegképlet alapján: számított: C%=60,47, H%=3,90, N%=10,85;
kapott: C%=60,81, H%=4,13, N%=10,88.
2. példa
9-Amino-3,4-dihidroakridin-l (2H)-on-N-oxid
6,7-Dihidro-3-(2-nitro-fenil)-l,2-benzizoxazol4(5H)-onnak (7,0 g), 5%-os, szénre felvitt palládiumnak (0,7 g), 5%-os sósavoldatnak (11 ml) és tetrahidrofuránnak (200 ml) az elegyét 5 · 106 Pa nyomáson hidrogénezzük. 1 óra elteltével a reakcióelegyhez metanolt (1 liter) adunk, és az elegyet celiten szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 3-20% metanol/etilacetát; 40% metanol/diklór-metán). A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot metanol/dietil-éter elegyével trituráljuk, így 5,4 g (83%) terméket kapunk.
Olvadáspont: 290 °C (bomlás).
3. példa
4-Acetoxi-9-amino-3,4-dihidroakridin-l (2H)-on
9-Amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-on-N-oxidnak (5,4 g) és ecetsavanhidridnek (60 ml) az oldatát visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban keverjük 1 órán át. A kapott reakcióelegyet szüljük és a szűrőpogácsát vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk 40 °C hőmérsékleten 3 órán át. így 1,93 g terméket kapunk, olvadáspont: 208 °C (bomlás). További 1,38 g, olvadáspont: 208 °C (bomlás) terméket kapunk a szűrletnek etil-acetáttal való extrahálása, az etilacetátos extraktum bepárlása és a visszamaradó anyagnak dietil-éterrel való triturálása után. Összes kitermelés: 52%.
4. példa
9-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-akridin-diol
3-Acetoxi-9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-onnak (1,5 g) száraz tetrahidrofüránban (75 ml) készített oldatához hozzácsepegtetünk keverés közben lítium-alumínium-hidridet (1,0 ml tetrahidrofüránban, 11,1 ml). A reakcióelegyet 15 percig keveijük. A kapott reakcióelegyet metanollal elegyítjük, bepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan kezeljük (szilikagél, 3:10:87 arányú metanol/trietil-amin/diklórmetán). A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk.
Egy további kísérletet végzünk. A frakciókat egyesítjük, és megosztjuk metil-etil-keton és 10%-os nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot, amely a poláros frakció, víz/metanol elegyéből átkristályosítjuk, így 800 mg (31%) (Z)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-l,4-akridin-diolt kapunk, olvadáspont: 200 °C (bomlás).
Elemanalízis a C13H14N2O2 összegképlet alapján: számított: C%=67,81, H%=6,13, N%=12,17;
kapott: C%=67,72, H%=6,28, N%=12,11.
A kevésbé poláros frakció visszamaradó anyagát vízből kristályosítjuk át, így 304 mg (11,9%) (E)-9amino-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-akridin-diolt kapunk, olvadáspont: 183 °C (bomlás).
Elemanalízis a C13H14N2O2 összegképlet alapján : számított: C%=67,81, H%=6,13, N%=12,17; kapott: C%=67,62, H%=6,33, N%=12,06.
5. példa
N-[5-(Fenil-dimetil-szilil)-3-oxo-ciklohex-l-enilJ2-amino-benzonitril
Antranilonitrilnek (3,33 g), 5-(fenil-dimetil-szilil)1,3-ciklohexán-dionnak (6,61 g) és 0,51 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot tartalmazó toluolnak (180 ml) az oldatát visszafolyatás közben forraljuk Dean-Stark-berendezés alkalmazásával. 3 óra elteltével a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, a kapott elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan kezeljük szilikagélen, eluálószerként diklór-metánt, majd egymás után 5%, 10% és 15% etilacetátot tartalmazó diklór-metánt használva. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk, így 6,37 g (68%) terméket kapunk. Olvadáspont: 126-129 °C.
6. példa
9-Amino-3,4-dihidro-3-(fenil-dimetil-szilil)-akridin-l(2H)-on
N-[5-(Fenil-dimetil-szilil)-3-oxo-ciklohex-l-enil]2-amino-benzonitrilnek (6,3 g) kálium-karbonátot (2,76 g) és réz-kloridot (0,18 g) tartalmazó tetrahidrofuránban (180 ml) készített elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet metanollal (100 ml) hígítjuk, majd Florisil-oszlopon flash-kromatográfiásan kezeljük. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk, így 5,05 g (80%) terméket kapunk.
Olvadáspont: 178-180 °C.
7. példa
9-Amino-3,4-dihidro-3-(fluor-dimetil-szilil)-akridin-l(2H)-on
9-Amino-3,4-dihidro-3-(fenil-dimetil-szilil)-akridin-l(2H)-onnak (5,0 g), diklór-metánnak (80 ml) és tetraíluor-bórsav-éterátnak (25 ml) az elegyét 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet telített kálium-karbonát-oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott szuszpenziót celiten szüljük, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist vízmentes
HU 219 451 Β magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük, és a szűrletet bepároljuk. így 3,79 g (90%) terméket kapunk, amelyet a 8. példában tisztítás nélkül azonnal felhasználunk.
8. példa
9-Amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-akridin-l(2H)-on
9-Amino-3,4-dihidro-3-(fluor-dimetil-szilil)-akridin-l(2H)-onnak (3,7 g), 1:1 tetrahidrofurán/metanol elegynek (70 ml), kálium-fluoridnak (7,45 g) és nátrium-hidrogén-karbonátnak (10,7 g) az oldatát jég/víz fürdőn lehűtjük, és lassan hozzáadunk 30%-os vizes hidrogén-peroxidot (44 ml). Az adagolás befejezése után a fürdőt eltávolítjuk, és a keverést 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vízbe (250 ml) öntjük, és hozzáadunk kis mennyiségű dietil-étert. A kapott reakcióelegyet szüljük, és a szűrőpogácsát vízzel és dietil-éterrel mossuk, így 2,6 g (89%) terméket kapunk. Olvadáspont: 205 °C (bomlás).
9. példa
9-Amino-l ,2,3,4-tetrahidro-l ,3-akridin-diol-maleát
9-Amino-3,4-dihidro-3 -hidroxi-akridin-1 (2H)-onnak (2,07 g) tetrahidrofuránban (125 ml) készített szuszpenzióját és lítium-trietil-bór-hidridet (1 ml tetrahidrofuránban készített oldat, 27 ml) 0,5 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet metanollal elegyítjük. A kapott reakcióelegyet szilikagélen előadszorbeáljuk, majd szilikagélen flash-kromatográfiásan kezeljük (1:2:17 diklór-metán/trietil-amin elegye). A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, a polárosabb frakció bepárlásával 0,541 g (25,8%) (Z)-9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-l,3akridin-diolt kapunk.
Olvadáspont: 139-141 °C.
(Z)-9-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-1,3-akridin-diolt (olvadáspont: 139-141 °C) feloldunk metanolban és maleinsavval (1,1 ekvivalens) kezelünk. A kapott elegyhez dietil-étert adunk, és a kiváló csapadékot összegyűjtjük, így a maleátot állítjuk elő.
Olvadáspont: 158-160 °C.
Elemanalízis a CI3H)4N2O2.C4H4O4 összegképlet alapján:
számított: C%=58,96, H%=5,24, N%=8,09;
kapott: C%=58,72, H%=5,27, N%=7,99.
A kevésbé poláros frakció bepárlásával 0,784 g (37,3%) (E)-9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-l,3-akridin-diolt kapunk. Olvadáspont: 158-162 °C. A kapott terméket a fentiekkel azonos módon maleáttá alakítva a maleát olvadáspontja 179-180 °C.
Elemanalízis a C13H14N2O2.C4H4O4 összegképlet alapján:
számított: C%=58,96, H%=5,24, N%=8,09; kapott: C%=58,95, H%=5,28, N%=8,15.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (1) általános képletű vegyületek - a képletbenY jelentése C=O vagy -CH(OH) képletű csoport,R3 jelentése OR4 általános képletű csoport- a képletbenR4 jelentése hidrogénatom vagy -COR5 általános képletű csoport -, aholR5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik.
- 2. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek - a képletbenY jelentése C=O vagy -CH(OH) képletű csoport,R3 jelentése OR4 általános képletű csoport- a képletbenR4 jelentése hidrogénatom vagy -COR5 általános képletű csoport -, aholR5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) i) egy (3) képletű vegyületet reduktív módon ciklizálunk, és így olyan (7) általános képletű N-oxidot állítunk elő, amelynek képletében Y jelentése C=O képletű csoport, ii) az i) lépés szerint kapott (7) általános képletű vegyületet (R5CO)2O általános képletű alkánsavanhidriddel - a képletben R5 jelentése a tárgyi körben megadott rövid szénláncú alkilcsoport - reagáltatjuk, és így olyan (1) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében Y jelentése C=O képletű csoport, és R3 jelentése OCOR5 általános képletű csoport a4-helyzetben, ahol R5 jelentése a tárgyi körben megadott, iii) az ii) lépés szerint kapott (1) általános képletű vegyületet kívánt esetben alkálifém-alumínium-hidriddel reagáltatjuk, és így olyan (1) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R3 jelentése OH képletű csoport a 4-helyzetben, és Y jelentése -CH(OH)- képletű csoport, vagyb) i) a (13) általános képletű vegyületből - a képletben R10 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és R11 jelentése fluoratom, és az Si(R10)2Rn általános képletű csoport 2- vagy 3-helyzetű - az Si(RI0)2Rn általános képletű csoportot oxidatív úton lehasítjuk, és így olyan (1) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében Y jelentése C=O képletű csoport, R3 jelentése OH képletű csoport a 2- vagy 3-helyzetben, ii) az i) lépés szerint kapott (1) általános képletű vegyületet kívánt esetben alkálifém-trialkil-bór-hidriddel redukáljuk, és így olyan (1) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében Y jelentése -CH(OH)- képletű csoport, és R3 jelentése OH képletű csoport a 2- vagy 3-helyzetben, és az a) vagy b) eljárás szerint kapott (1) általános képletű vegyületeket kívánt esetben sóvá alakítjuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletébenY jelentése -CH(OH)- képletű csoport, és R3 jelentése hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás (E)-9-aminol,2,3,4-tetrahidro-l,4-akridin-diol, (Z)-9-amino-l,2,3,4tetrahidro-1,4-akridin-diol, (E)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-l,3-akridin-diol vagy (Z)-9-amino-l,2,3,4-tetrahidro7HU 219 451 Β1,3-akridin-diol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek emlékezetkiesés kezelésére való alkalmazásra. 5
- 6. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - tartalmaznak szokásos hordozóanyagokkal együtt.
- 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyszergyártásban szokásos hordozóanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítunk.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9402013A HUT71486A (en) | 1991-02-13 | 1994-07-01 | New silyl derivatives of 9-amino-dihydroacridines and process for producing them |
| HU9402014A HU222238B1 (hu) | 1991-02-13 | 1994-07-01 | 6,7-Dihidro-3-(2-nitro-fenil)-1,2-benzizoxazol-4(5H)-on és eljárás előállítására |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/654,691 US5210087A (en) | 1991-02-13 | 1991-02-13 | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9200423D0 HU9200423D0 (en) | 1992-04-28 |
| HUT67032A HUT67032A (en) | 1995-01-30 |
| HU219451B true HU219451B (hu) | 2001-04-28 |
Family
ID=24625869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200423A HU219451B (hu) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | 9-Amino-tetrahidroakridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5210087A (hu) |
| EP (1) | EP0499231B1 (hu) |
| JP (1) | JPH07121915B2 (hu) |
| KR (1) | KR100223132B1 (hu) |
| AT (1) | ATE153331T1 (hu) |
| AU (1) | AU664165B2 (hu) |
| BR (1) | BR9200475A (hu) |
| CA (1) | CA2061084A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ281927B6 (hu) |
| DE (1) | DE69219801T2 (hu) |
| DK (1) | DK0499231T3 (hu) |
| ES (1) | ES2102417T3 (hu) |
| FI (2) | FI96308C (hu) |
| GR (1) | GR3024310T3 (hu) |
| HU (1) | HU219451B (hu) |
| IE (1) | IE920459A1 (hu) |
| IL (3) | IL100921A (hu) |
| MX (1) | MX9200607A (hu) |
| NO (1) | NO177933C (hu) |
| NZ (3) | NZ241586A (hu) |
| PL (6) | PL166939B1 (hu) |
| RO (1) | RO112354B1 (hu) |
| RU (1) | RU2083564C1 (hu) |
| TW (1) | TW221426B (hu) |
| ZA (1) | ZA921004B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5210087A (en) * | 1991-02-13 | 1993-05-11 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
| ES2059263B1 (es) * | 1992-10-27 | 1995-10-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion del (+)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-1-ol. |
| US5434170A (en) * | 1993-12-23 | 1995-07-18 | Andrulis Pharmaceuticals Corp. | Method for treating neurocognitive disorders |
| ES2144353B1 (es) * | 1997-12-26 | 2001-01-01 | Consejo Superior Investigacion | Nuevos analogos de tacrina: potenciales agentes neuroprotectores para las enfermedades de alzheimer y parkinson. su procedimiento de obtencion. |
| EP1484325B1 (en) | 2002-03-08 | 2014-06-18 | Japan Science and Technology Agency | Isoxazole derivatives and process for producing the same |
| RU2616247C1 (ru) * | 2016-03-28 | 2017-04-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинский государственный университет имени Коста Левановича Хетагурова" (СОГУ) | Твердая лекарственная форма, обладающая холинопозитивным действием, на основе 9-бутиламино-3,3-диметил-1,2,4-тригидроакридина |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3232945A (en) * | 1962-08-13 | 1966-02-01 | S E Massengill Company | 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines |
| DE3582995D1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-07-04 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| WO1989002739A1 (en) * | 1987-10-05 | 1989-04-06 | Pfizer Inc. | 4-aminopyridine derivatives |
| GB8827704D0 (en) * | 1988-11-28 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New acridine derivatives & processes for their production |
| US5441727A (en) * | 1989-06-21 | 1995-08-15 | The Procter & Gamble Company | Diketone deodorant composition and method of deodorization |
| US5053513A (en) * | 1990-03-29 | 1991-10-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method of reducing a carbonyl containing acridine |
| US5210087A (en) * | 1991-02-13 | 1993-05-11 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
| GB2264707A (en) * | 1991-06-18 | 1993-09-08 | Roger Michael Marchbanks | Acridine derivatives for treating alzheimer's disease |
-
1991
- 1991-02-13 US US07/654,691 patent/US5210087A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-30 TW TW081100687A patent/TW221426B/zh active
- 1992-02-10 RO RO92-200124A patent/RO112354B1/ro unknown
- 1992-02-11 NZ NZ241586A patent/NZ241586A/en unknown
- 1992-02-11 IL IL10092192A patent/IL100921A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-11 FI FI920566A patent/FI96308C/fi active
- 1992-02-11 IL IL117795A patent/IL117795A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-11 NZ NZ260694A patent/NZ260694A/en unknown
- 1992-02-11 NZ NZ270647A patent/NZ270647A/en unknown
- 1992-02-12 AT AT92102332T patent/ATE153331T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 DE DE69219801T patent/DE69219801T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-12 PL PL92296320A patent/PL166939B1/pl unknown
- 1992-02-12 IE IE045992A patent/IE920459A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 ZA ZA921004A patent/ZA921004B/xx unknown
- 1992-02-12 MX MX9200607A patent/MX9200607A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 CZ CS92426A patent/CZ281927B6/cs unknown
- 1992-02-12 PL PL92293443A patent/PL169095B1/pl unknown
- 1992-02-12 RU SU5010876/04A patent/RU2083564C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 PL PL92308049A patent/PL168861B1/pl unknown
- 1992-02-12 PL PL92296319A patent/PL168153B1/pl unknown
- 1992-02-12 PL PL92308048A patent/PL168862B1/pl unknown
- 1992-02-12 DK DK92102332.1T patent/DK0499231T3/da active
- 1992-02-12 HU HU9200423A patent/HU219451B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 PL PL92308050A patent/PL168906B1/pl unknown
- 1992-02-12 NO NO920547A patent/NO177933C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 KR KR1019920002007A patent/KR100223132B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 BR BR929200475A patent/BR9200475A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-02-12 JP JP4024914A patent/JPH07121915B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-12 AU AU10903/92A patent/AU664165B2/en not_active Ceased
- 1992-02-12 EP EP92102332A patent/EP0499231B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-12 CA CA002061084A patent/CA2061084A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-12 ES ES92102332T patent/ES2102417T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-03-01 US US08/024,037 patent/US5382594A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-13 FI FI945854A patent/FI97056C/fi active
-
1995
- 1995-05-31 US US08/451,327 patent/US5502203A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-02 IL IL11779596A patent/IL117795A0/xx unknown
-
1997
- 1997-07-30 GR GR970401959T patent/GR3024310T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3159971B2 (ja) | 新規なジヒドロ及びテトラヒドロ−キノリン化合物、それらの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物 | |
| NO174100B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinylforbindelser | |
| DE69433148T2 (de) | Tricyclische kondensierte heterocyclische Verbindungen zur Behandlung von seniler Demenz | |
| KR20000064411A (ko) | 새로운방법 | |
| HU217967B (hu) | [(Aralkil-piperidin-4-il)-metil]-2a,3,4,5-tetrahidro-1-(2H)-acenaftilén-1-on-származékok, hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására | |
| EP0567090B1 (en) | Benzoxazepine derivatives as cholinesterase inhibitors | |
| EP0150505A2 (en) | 3-Indolecarboxamide compounds | |
| HU219451B (hu) | 9-Amino-tetrahidroakridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| HU205908B (en) | Process for producing 9-amino-1,4-alkano-1,2,3,4-tetrahydro-acridine and compounds of analogue structure and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
| JPH08827B2 (ja) | 精神弛緩剤の２−置換パーヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａピラジン | |
| US5736558A (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
| CA2119755A1 (fr) | Derives de benzonaphtyridine-1,8 et compositions antimicrobiennes | |
| EP0413300A1 (en) | Pyrido [3,4-b][1,4] benzoxazepines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| HU217119B (hu) | Hexahidropirrolo[2,3-b]indol-karbamát-, -karbamid- és -amid-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| JPH085881B2 (ja) | １，２，３，４―テトラヒドロアクリジンの縮合複素環状誘導体 | |
| EP0430114B1 (en) | Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| CH648300A5 (en) | Phenanthrene derivatives and medicaments containing them | |
| JP3819759B2 (ja) | 三環式縮合複素環誘導体、その製造法および用途 | |
| AU658481B2 (en) | Condensed heterocyclic ketone derivatives, their production and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INCORPORATED, US |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |