FI97056C - 6,7-dihydro-3-(2-nitrofenyyli)bentsisoksatsol-4(5H)-oneja ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Google Patents
6,7-dihydro-3-(2-nitrofenyyli)bentsisoksatsol-4(5H)-oneja ja menetelmä niiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97056C FI97056C FI945854A FI945854A FI97056C FI 97056 C FI97056 C FI 97056C FI 945854 A FI945854 A FI 945854A FI 945854 A FI945854 A FI 945854A FI 97056 C FI97056 C FI 97056C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- amino
- hydrogen
- formula
- tetrahydrofuran
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- GEUUYJJWODKICD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitrophenyl)-6,7-dihydro-5h-1,2-benzoxazol-4-one Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=NOC2=C1C(=O)CCC2 GEUUYJJWODKICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- -1 loweralkyl Inorganic materials 0.000 abstract description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 4
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 9
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 9
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- IYHDVHNLLXAHLY-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine-1,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CCC3O)C3=NC2=C1 IYHDVHNLLXAHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IPFDTWHBEBJTLE-UHFFFAOYSA-N 2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=O)CC=CC3=NC2=C1 IPFDTWHBEBJTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OUZJMSBCLSBRRD-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine-1,3-diol Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CC(O)C3)C3=NC2=C1 OUZJMSBCLSBRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WAZZBFXYBGSMNZ-BTJKTKAUSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine-1,3-diol;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CC(O)C3)C3=NC2=C1 WAZZBFXYBGSMNZ-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 3
- JUSJJSHTMCPMOX-UHFFFAOYSA-N 9-amino-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)CCC3)C3=NC2=C1 JUSJJSHTMCPMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODMLJFDLFGCUOH-UHFFFAOYSA-N 9-amino-3-hydroxy-2H-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)CC(O)=C3)C3=NC2=C1 ODMLJFDLFGCUOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGPICYSLTISHJP-UHFFFAOYSA-N 9-aminoacridine-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=C2C(N)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 KGPICYSLTISHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXHOLAOBTQOFAI-UHFFFAOYSA-N (9-amino-1-oxo-3,4-dihydro-2h-acridin-3-yl) acetate Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C(N)C2=C1CC(OC(=O)C)CC2=O XXHOLAOBTQOFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBFREOAJVDDACL-UHFFFAOYSA-N (9-amino-1-oxo-3,4-dihydro-2h-acridin-4-yl) acetate Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(OC(=O)C)CCC(=O)C3=C(N)C2=C1 GBFREOAJVDDACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLDQYRDCPNBPII-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)=NOC2=C1 QLDQYRDCPNBPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- ZVVFHKRHYZGFRY-UHFFFAOYSA-N 10-oxido-2h-acridin-10-ium-1-one Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=C(C=CCC3=O)C3=CC2=C1 ZVVFHKRHYZGFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGWEMBKPZYSCL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3-oxocyclohexen-1-yl)benzonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=CC=C1C1=CC(=O)CCC1 NKGWEMBKPZYSCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAVLIPZRANXTDX-UHFFFAOYSA-N 2-silyl-2H-acridin-1-one Chemical class [SiH3]C1C(C2=CC3=CC=CC=C3N=C2C=C1)=O RAVLIPZRANXTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYHOTTMQHKUFEU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2H-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(=O)CC(O)=C3)C3=NC2=C1 VYHOTTMQHKUFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAQTABIOETBM-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine-1,2-diol Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(C(O)C(O)CC3)C3=NC2=C1 OHXAQTABIOETBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIZFZHEKKQQAE-UHFFFAOYSA-N 9-amino-2-hydroxy-2h-acridin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)C(O)C=C3)C3=NC2=C1 OKIZFZHEKKQQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCYBMUHOVZFJL-UHFFFAOYSA-N 9-amino-2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)CC=C3)C3=NC2=C1 BFCYBMUHOVZFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGXHMAHJJIMJCQ-UHFFFAOYSA-N 9-aminosilyl-2H-acridin-1-one Chemical class C1=CC=C2C([SiH2]N)=C(C(=O)CC=C3)C3=NC2=C1 LGXHMAHJJIMJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207836 Olea <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H aluminium carbonate Inorganic materials [Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940118662 aluminum carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- RWLDAJMGAVDXSH-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1,2-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)C(O)=O RWLDAJMGAVDXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- CUPFNGOKRMWUOO-UHFFFAOYSA-N hydron;difluoride Chemical compound F.F CUPFNGOKRMWUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940008015 lithium carbonate Drugs 0.000 description 1
- PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M lithium fluoride Inorganic materials [Li+].[F-] PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-amine Chemical compound NN1CCOCC1 MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Inorganic materials [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
- C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/12—Organo silicon halides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
97056 6,7-dihydro-3-(2-nitrofenyyli)bentsisoksatsol-4(5H)-oneja ja menetelmä niiden valmistamiseksi
Jakamalla erotettu FI-patenttihakemuksesta 920566. 5 Tämä keksintö koskee 6,7-dihydro-3-(2-nitrofenyy li )bentsisoksatsol-4(5H)-oneja, joilla on kaava 6 0 no2 jossa X on vety, alempi alkyyli, halogeeni, alempi alkok-si, hydroksi tai trifluorimetyyli.
15 Keksintö koskee myös menetelmää näiden yhdisteiden valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava 4
,0 H
jossa X on kuten on edellä määritelty, kondensoidaan yh-25 disteen kanssa, jolla on kaava 5 Ϊ · r’
30 R
jossa R8 ja R9 ovat alempi alkyyli tai ne muodostavat yh-: ? : dessä N-atomin kanssa morfoliinin.
: Kaavan 6 mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina 9-aminotetrahydroakridiinien valmistamisek-35 si, joilla on kaava 1 2 97056
Rk ^R2
N
x —f|— --R5 5 jossa Y on C=0 tai CHOH; R1 on vety tai alempi alkyyli; R2 on vety, alempi alkyyli tai fenyyli(alempi alkyyli); R3 on 10 vety, OR4, jossa R4 on vety, COR5, jossa R5 on alempi alkyyli; X on vety, alempi alkyyli, halogeeni, alempi alkoksi, hydroksi tai trifluorimetyyli, ja niiden johdannaisten valmistamiseksi. Kaavan 1 mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia muistin toimintahäiriöiden lieventämisesä ja ne 15 soveltuvat täten Alzheimerin taudin hoitoon.
Termi "alkyyli" tarkoittaa käytettynä koko selityksessä ja oheisissa patenttivaatimuksissa suoraa tai haaroittunutta tyydyttynyttä hiilivetyradikaalia, jossa on 1-8 hiiliatomia. Esimerkkejä alkyyliryhmistä ovat metyy-70 li, etyyli, 1-propyyli, 2-propyyli, 1-butyyli, 1-pentyyli, 3-heksyyli, 4-heptyyli, 2-oktyyli ja vastaavat. Termi "alkoksi" tarkoittaa monovalenttista substituenttia, joka koostuu alkyyliryhmästä, joka on sitoutunut eetterin hapen • kautta ja jonka vapaa valenssisidos on eetterin hapesta.
. .' 25
Esimerkkejä alkoksiryhmistä ovat metoksi, etoksi, propok- : si, 1-butoksi, 1-pentoksi, 3-heksoksi, 4-heptoksi, 2-ok- ··* * ·;· toksi ja vastaavat. Termi "alkanoli" tarkoittaa yhdistet- • · ·· tä, joka on muodostunut alkyyliryhmästä ja hydroksiradi- • · · kaalista. Esimerkkejä alkanoleista ovat metanoli, etanoli, 30 . 1- ja 2-propanoli, 2,2-dimetyylietanoli, heksanoli, okta- • · · **· noli ja vastaavat. Termi "alkanoyylihappo" tarkoittaa yh- • · · ’·’ ’ distettä, joka on muodostunut karboksyyliryhmän ja vety- ·' atomin tai alkyyliryhmän yhdistelmästä. Esimerkkejä al- : kanoyylihapoista ovat muurahaishappo, etikkahappo, pro- 35 li 3 97056 panoyylihappo, 2,2-dimetyylietikkahappo, heksanoyylihappo, oktanoyylihappo ja vastaavat. Termi "halogeeni" tarkoittaa perheenjäsentä ryhmästä fluori, kloori, bromi tai jodi. Termi "alkanoyyli" tarkoittaa radikaalia, joka on muodos-5 tunut poistettaessa hydroksiryhmä alkanoyylihaposta. Esimerkkejä alkanoyyliryhmistä ovat formyyli, asetyyli, pro-pionyyli, 2,2-dimetyyliasetyyli, heksanoyyli, oktanoyyli, dekanoyyli ja vastaavat. Termi "alkanoyylihappoanhydridi" tarkoittaa yhdistettä, joka on muodostunut kahden alkano-10 yyliradikaalin ja yhden oksiradikaalin yhdistelmästä. Esimerkkejä alkanoyylihappoanhydrideistä ovat etikkahappoan-hydridi, propanoyylihappoanhydridi, 2,2-dimetyylietikka- happoanhydridi, heksanoyylihappoanhydridi, oktanoyylihap-poanhydridi ja vastaavat. Termi "alempi" käytettynä edellä 15 mainittujen ryhmien yhteydessä tarkoittaa ryhmää, jonka hiiliketjussa on 1 - 6 hiiliatomia.
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joilta puuttuu symmetrisyys esiintyvät optisina antipodeina ja niiden raseemi-sina muotoina. Optiset antipodit voidaan valmistaa vastaa-20 vista raseemisista muodoista tavallisilla optisen resoluution tekniikoilla, käsittäen esimerkiksi niiden läheisten yhdisteiden, joille on tunnusomaista perusaminoryhmän ja optisesti aktiivisen hapon läsnäolo, diastereomeeristen suolojen erottaminen tai optisesti aktiivisten prekurso-25 reiden synteesin.
’S, Tässä esitettyjen 9-aminotetrahydroakridiinidiolien • · * *’V kaavoissa sykloheksaanirengassysteemeihin liittyneet hyd- roksyyliryhmät voivat olla joko cis- tai transkonfiguraa- • · · *·’ * tiossa, eli hydroksyyliryhmät voivat vastaavasti olla syk- 30 loheksaanirenkaan keskimääräisen tason samalla tai vastaksi.1 kaisella puolella. Jokainen kaava käsittää sekä cis- ja • · · :,· * transisomeerin ellei muuten määritellä. Käytetyssä raken nekaavassa paksut viivat ( » .) osoittavat, että substitue-ntti on sykloheksaanirenkaan keskimääräisen tason yläpuo-35 lella ja katkoviivat (----) osoittavat, että substituentti 4 97056 on renkaan keskimääräisen tason alapuolella. Kihara viiva ( ) osoittaa, että substituentti voi olla renkaan kes kimääräisen tason ylä- tai alapuolella.
Kaavan 1 mukaiset uudet 9-aminotetrahydroakridii-5 nidiolit valmistetaan reaktiokaavioissa A ja B kuvatuilla menetelmillä.
Valmistettaessa kaavan 9 mukaista 9-amino-l,2,3,4- tetrahydroakridiini-1,4-diolia kondensoidaan 2-nitrobents- hydroksaamiinikloridia 4 sykloheksan-l,3-dioni-enamiinin 5 10 kanssa, jolloin saadaan 6,7-dihydro-3-(2-nitrofenyyli)- bentsisoksatsol-4(5H)-onia 6 ,joka syklisoidaan pelkistäen 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onin N-oksidiksi 7, toi- siinnutetaan alkanoyylioksi-9-amino-3,4-dihydroakridin-l- (2H)-oniksi 8 ja pelkistetään ja lohkaistaan dioliksi 9.
15 Katso reaktiokaavio A.
Hydroksaamihappokloridin 4 kondensaatio enamiinin 5 (esim. enamiinin, jossa R8 ja R9 ovat alkyylejä tai yhdessä muodostavat heterosyklin kuten morfoliinin) kanssa bents- oksatsoliksi 6. suoritetaan eetteriliuottimessa, kuten 1,2- 20 dimetoksietaanissa, 2-metoksietyylieetterissä, dioksaanis- sa ja tetrahydrofuraanissa, tetrohydrofuraanin ollessa edullinen. Koska kondensaatiolämpötila ei ole rajoitetusti kriittinen, on edullista suorittaa reaktio reaktioväliai- neen palautusjäähdytyslämpötilassa.
... 25 Bentsisoksatsolonin 6 syklisointi pelkistäen amino- · . akridinonin N-oksidiksi 7 suoritetaan hydraamalla bents- • i i • « · « isoksatsolia 6 katalyytin läsnäollessa happamissa olosuh- « teissä eetteriliuottimessa. Katalyytteinä voidaan mainita • · « ' platina, palladium, rhodium ja rutenium yksinään tai kiin- 30 nitettynä, esimerkiksi, hiileen, alumiiniin tai kalsium- i i · karbonaattiin. Palladium hiilellä on edullinen katalyytti.
• · · ' Eetteriliuottimien joukkoon kuuluvat 1,2-dimetoksietaani, 2-metoksietyylieetteri, dioksaani ja tetrahydrofuraani. Tetrahydrofuraani on edullinen. Happamat reaktio-olosuh-35 teet aikaansaadaan suorittamalla reaktio laimeassa mine- , 97056 b raalihapossa, kuten laimeassa vetykloridi, vetybromidi, typpi tai fosforihapossa. 5-prosenttinen vetykloridihappo on edullinen. Näissä olosuhteissa hydraus etenee kohtuullista vauhtia vedyn paineessa välillä noin ilmakehän paine 5 - noin 100 psi. Noin 50 psi:n hydrauspaine on edullinen.
Akridinonin N-oksidin 7 muuttaminen 4-alkanoyyliok-siakridinoniksi 8 saadaan aikaan alkanoyylihappoanhydri-dillä, jolla on kaava 1(3 10 (R5C0)20 16 jossa R5 on alkyyli, anhydridin 16 toimiessa sekä reagoivana yhdisteenä sekä reaktion liuottimena. Etikkahapon an-15 hydridi on edullinen anhydridi. Toisiintuminen etenee helposti väliaineen palautusjäähdytyslämpötilassa; kuitenkin, niin alhaisia toisiintumislämpötiloja kuin ympäröivän ilman lämpötila voidaan käyttää.
Pelkistys ja lohkaisu suoritetaan käsittelemällä 20 4-alkanoyylioksi-9-aminoakridinonia 8 alkalimetallin alu-miinihydridillä, esimerkiksi, litium, natrium tai kalium-alumiinihydridillä, eetteriliuottimessa, esimerkiksi, di-etyylieetterissä, 1,2-dimetoksietaanissa, 2-metoksietyyli-eetterissä, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa. Edulli-25 nen alkalimetallihydridi on litiumalumiinihydridi ja vas- • · . .·. taavasti edullinen eetteriliuotin on tetrahydrof uraani.
• · « Lämpötila, jossa pelkistys ja lohkaisu suoritetaan ei ole *1!! kriittinen, reaktio on kuitenkin edullista suorittaa noin • · · • · · * ympäröivän ilman lämpötilassa. Edellä kuvatuissa olosuh-30 teissä muodostuu vastaavasti cis- ja trans-akridiinidi- • · ·
Olien 9a ja 9b seos, joka erotetaan "flash"-kromatogra- • » · :.· fialla .
NH, O NH2 OH NHj OH 1
OCOR* 0a OH 0b OH
6 97056
Jotta päästään sisälle 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-akridin-1,3-diolisar joihin, eli valmistetaan kaavan lji mukaisia dioleja, kondensoidaan antranilonitriili ljO 5-(fenyylidialkyylisilyyli)-1,3-sykloheksaanidionin 2Λ kans-5 sa, jolloin saadaan 3-(oksosykloheks-l-enyyli)-2-amino-bentsonitriili 12, joka syklisoidaan 9-amino-3-(fenyylidialkyylisilyyli )akridinoniksi 13, joka vuorostaan muunnetaan 9-amino-3-hydroksiakridinoniksi 14 ja pelkistetään dioliksi 15.
10 Aniliinin Π) kondensaatio dionin 1JL kanssa enamino- niksi .12 suoritetaan tarkoituksenmukaisesti happokatalyy-tin läsnäollessa aromaattisessa liuottimessa reaktioväli-aineen kiehumispisteessä vettä keräten Dean-Stark -laitteistossa. Happokatalyytteihin sisältyvät mineraalihapot 15 (esim. rikkihappo) ja orgaaniset sulfonihapot (esim. me-taanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo ja para-tolueeni-sulfonihappo). Aromaattisiin liuottimiin sisältyvät bent-seeni, tolueeni, ksyleeni ja mesityleeni. Edullinen kon-densaatioväliaine koostuu para-tolueenisulfonihaposta ja 20 tolueenista.
Enaminonin .16 syklisointi 9-aminoakridinoniksi 13 saadaan aikaan eetteriliuottimessa (esim. 1,2-dimetoksi- etaanissa, 2-metoksietyylieetterissä, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa), joka sisältää emästä (esim. alkali- : :: 25 metallikarbonaattia kuten litium, natrium tai kaliumkarbo- • · . naattia) ja promoottorin (esim. kuparihalidin, kuten kupa- *·· ♦ ribromidin tai kloridin). Edullinen eetteriliuottimista on « ···· tetrahydrofuraani, emäksistä kaliumkarbonaatti ja vastaa- • · · vasti promoottereista kuparikloridi. Syklisoinnin edisty- . 30 essä kohtuullista vauhtia noin ympäröivän ilman lämpöti- • · · *···* lassa, transformaatiota voidaan edistää käyttämällä väli- • · # ’·* ‘ aineen korotettuja lämpötiloja palautusjäähdytyslämpöti- laan asti. Edullinen syklisointilämpötila on reaktioväli-. ; aineen palautusjäähdytyslämpötila.
7 97056 3-(fenyylidialkyylisilyyli)akridinonin 13 konversio 3-hydroksiakridinoniksi 14 saadaan aikaan fluoraamalla yhdiste 13, jossa R11 on fenyyli 3-(fluoridialkyylisilyyli)-akridinoniksi 13, jossa R11 on fluori, mitä seuraa silyyli-5 ryhmän hapettava lohkaisu. Fluoraus suoritetaan halogenoi-dussa hiilivedyssä (esim. dikloorimetaanissa, trikloorime-taanissa tai 1,1- tai 1,2-dikloorietaanissa) tetrafluori-boorihapon tai sen eteraatin läsnäollessa ympäröivän ilman lämpötilassa.
10 Hapettava lohkaisu suoritetaan vetyperoksidilla eetteri/alkanoliliuottimessa alkalifluoridin (esim. litium, natrium tai kaliumfluoridin) ja alkalibikarbonaatin (esim. litium, natrium tai kaliumbikarbonaatin) läsnäollessa reaktiolämpötilassa noin 0 - noin 25 °C. Liuottimen 15 eetteri-komponenttien joukosta voidaan mainita 1,2-dime-toksimetaani, 2-metoksietyylieetteri, dioksaani, tetrahyd-rofuraani ja niiden seokset. Alkanolikomponenttien joukosta voidaan mainita metanoli, etanoli ja 1- tai 2-propano- li. Tetrahydrofuraani/metanoli on edullinen liuotin. Ka-20 liumfluoridi on edullinen alkalifluoridi ja vastaavasti natriumbikarbonaatti edullinen alkalibikarbonaatti. On myös edullista suorittaa hapettava lohkaisu aluksi noin 0 °C:ssa ja lopuksi noin 25 °C:ssa.
9-amino-3-hydroksiakridin-l ( 2H )-onin .14 pelkistys 25 9-aminoakridindioliksi ]^5 suoritetaan eetteri-liuottimessa • · , .·. (esim. dietyylieetterissä, 1,2-dimetoksietaanissa, 2-me- ··· · .·, toksietyylieetterissä, dioksaanissa tai tetrahydrofuraa- nissa) kaavan 17 mukaisella alkali-metallitrialkyyliboori-hydridillä (esim litium, natrium tai kaliumtrimetyyli, 30 trietyyli, tri-1- tai 2-propyyliboorihydridillä) ympäröi- • · · vän ilman lämpötilassa. Litiumtrietyyliboorihydridi tetra-' ' ' hydrofuraanissa on edullinen reaktioväliaine. Edellä ku vatuissa olosuhteissa muodostuu cis- ja trans-akridindio-, , lien 15a ja 15b seos, joka erotetaan "flash"-kromatogra- 35 fialla.
8 97056
NH* ° MB(R7) H NH* °H X* ?H
~cx!x-X,h " x~oi0>m 5 ~ . — ~ 9-aminoakridin-l,2-dioli 18 voidaan valmistaa 2-aminobentsonitriilistä 10 ja 6-( fenyylidialkyylisilyyli)- 1,3-sykloheksaanidionista 19. seuraamalla reaktiokaaviossa B esitettyjä menetelmiä.
10 O NH. OH
rVlR'v'
x€xNH! · 0XJ .......- x^XXJ
^12 IS
15 Käytettävien 9-aminoakridindiolien ja niiden joh dannaisten, 9-aminohydroksiakridinonien ja 9-aminosilyy-liakridinonien, eli kaavojen 8, 9, 13, 1Λ ja 15 mukaisten yhdisteiden aminoryhmien alkylointi 9-alkyyliamino- ja 9-dialkyyliaminoakridindiolien, -1-hydroksiakridinonienja 20 -silyyliakridinonien valmistamiseksi voidaan suorittaa käyttämällä tavanomaisia menetelmiä.
Kaavan 1 mukaiset 9-aminotetrahydroakridiinit ovat käyttökelpoisia aineita muistin toimintahäiriöiden lieventämisessä, erityisesti toimintahäiriöiden, jotka liittyvät •Y; 25 alentuneeseen kolinergiseen aktiivisuuteen kuten Alzheime- • · . rin taudissa on havaittu. Esillä olevien yhdisteiden muis- • · « · .:. tin toimintahäiriöitä lieventävä aktiivisuus on osoitettu "dark avoidance"-kokeella, kokeella, jota käytetään mää- • · · rittämään skopolamiinilla aiheutetun muistin häiriöiden 30 (joihin liittyy asetyylikoliinin tason aleneminen aivois- • · · *·*·* sa) vaikutuksen palautuminen. Tässä kokeessa käytettiin • ·* • * * *.* ’ kolmea 15 CFW uros-hiiren ryhmää: apuaine/apuainekontrol- liryhmää, skopolamiini/apuaineryhmää ja skopolamiini/lää-keaineryhmää. Kolmekymmentä minuuttia ennen harjoitusta 35 apuaine/apuaine kontrolli- ja skopolamiini/apuaineryhmät 9 97056 saivat tislattua vettä ja skopolamiini/lääkeaineryhmä sai testattavaa yhdistettä tislatussa vedessä.
Harjoitus/koelaitteisto koostui pleksilasilaatikos-ta, joka oli arviolta 48 cm pitkä ja 30 cm korkea kaven-5 tuen 26 cm leveydestä yläosassa 3 cm leveyteen alaosassa. Laatikon sisus oli jaettu tasaisesti pystysuoralla raja-aidalla valoisaan osastoon (valaistu 25 watin peililampul-la, joka oli ripustettu 30 cm:n päähän lattiasta) ja pimeään osastoon (peitetty). Raja-aidan alaosassa oli reikä 10 (2,5 cm leveä ja 6 cm korkea) ja laskuovi, joka voitiin laskea alas estämään eläinten kulku eri osastojen välillä. Coulbourn Intrumentin pieneläin "shocker" liitettiin kahteen metallilevyyn, jotka kulkivat koko laitteiston pituudelta, valokenno sijoitettiin pimeään osastoon 7,5 cm:n 15 päähän pystysuorasta raja-aidasta ja 2 cm:n korkeudelle lattiasta. Käyttäytymis-istuntoa valvottiin PDP 11/34 minitietokoneella .
Esikäsittelyväliajan lopussa eläimet sijoitettiin valoisaan osastoon juuri valaistuskaluston alle, katse 20 käännettynä pois pimeän osaston ovesta. Sitten laitteisto peitettiin ja systeemi aktivoitiin. Jos hiiri kulki raja-aidan läpi pimeään osastoon ja katkaisi valokennon säteen 180 sekunnissa, laskuovi sulkeutui estäen paon valoisaan osastoon ja hiirelle annettiin teholtaan 0,4 milliampeerin •Vt 25 sähköshokki kolmen sekunnin ajan. Sitten eläin poistettiin • · . heti pimeästä osastosta ja sijoitettiin kotihäkkiinsä. Jos • 1· i eläimen ei onnistunut katkaista valokennon sädettä 180 se-kunnissa, se pantiin pois. Joka hiiren latenttisuus sekun- $ ♦ · 4 neissa merkittiin muistiin.
30 Eläimiä testattiin uudelleen 24 tuntia myöhemmin • · 1 *··;1 samalla laitteistolla, poikkeuksena se, että pistoksia ei ’ ' annettu ja että hiiret eivät saaneet shokkia. Testipäivän latenttisuus sekuntteina jokaiselle eläimelle merkittiin . muistiin ja sitten eläimet pantiin pois.
10 97056
Havaittu suuri vaihtelevuus (vuodenajasta, asumisolosuhteista ja käsittelystä johtuva) yhdessä passiivisessa välttämisparadigmakokeessa on hyvin tunnettu. Asian kontrolloimiseksi jokaiselle kokeelle määriteltiin yksi-5 lölliset sulku(CO)arvot kompensoimaan kiinnostavaa vaihtelevuutta. Lisäksi havaittiin, että 5 - 7 % hiiristä skopo-lamiini/apuaineryhmissä eivät reagoineet skopolamiiniin 3 mg/kg:n mittakaavassa. Täten CO-arvo määriteltiin kontrolliryhmän toiseksi suurimpana latenttisuusaikana, jotta se 10 heijastaisi tarkemmin joka testiryhmän 1/15 odotettua kontrollivastaajaa. Kokeet, joissa oli monenlaisia standardeja ja joita toistettiin lukuisissa ympäristöllisissä olosuhteissa johtivat seuraavan empiirisen kriteerin kehittymiseen: pätevässä testissä CO-arvon tulee olla pie-15 nempi kuin 120 sekuntia ja apuaine/apuaineryhmässä tulee ainakin 5/15 osalla eläimistä olla latenttisuus suurempi kuin CO.
I"Dark avoidance"-testin tulokset on ilmaistu eläimien lukumääränä ryhmästä (%), jossa tämä skopolamiinilla 20 aiheutettu muistin vajaus on estetty kuten määritetty latenttisuus ajan kasvuna. Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä edustavien yhdisteiden muistin toimintahäiriöitä lieventävä aktiivisuus on esitetty taulukossa 1.
» « · • · · • · « · ♦ « « « »·« · • · · • ♦ « « t 1
(I
« ♦ * · ·
«« I
• · · • · · • » » 11 97056
Taulukko 1
Eläinten prosenttiosuus, joilla todettu skopol-Annos amiinilla aiheutetun 5 Yhdiste (mg/kg,sc) muistin palautuminen 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-akri-diinidiolimaleaatti, sp. 158 - 150°C 3,0 27 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-akri-diinidiolimaleaatti, sp. 179 - 180°C 3,0 20 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-akri-diinidioli, sp. 200°C (hajoaa) 3,0 21 15 fysostigmiini 0,31 20
Skopolamiinilla aiheutetun muistin vajauksen palautuminen saatiin aikaan, kun kaavan 1 mukaisia 9-aminotetrahydro-20 akridiineja annosteltiin tällaisen hoidon tarpeessa olevalle yksilölle tehokkaana oraalisena, parenteraalisena tai intravenöösinä annoksena, joka vaihtelee 0,01 - 100 mg/kg ruumiin painoa kohti päivässä. Erityisen edullinen määrä on noin 25 mg/kg ruumiin painoa kohti päivässä. On 25 kuitenkin ymmärrettävä, että jokaiselle yksilölliselle yk-silölle tulee sovittaa erityiset annosteluohjeet yksilöi-lisen tarpeen ja sen henkilön ammatillisen arvostelukyvyn mukaan, joka hoitaa ja valvoo edellä mainitun yhdisteen : : : * annostelua. Tulee lisäksi ymmärtää, että annostukset, joi-30 ta tässä on kuvattu ovat ainoastaan esimerkinomaisia ja, • · · että ne eivät missään määrin rajoita keksinnön piiriä tai *.· * käytäntöä.
: Kaavan 1 mukaisilla 9-aminotetrahydroakriidiineilla , on matala toksisuus (tappavuus) määriteltynä "primary 35 overt effects" -kokeella. Tässä kokeessa käytettiin neljän 12 97056
Wistar-urosrotan (125 - 300 g) ryhmiä. Ennen testausta eläimet majoitettiin ainakin 24 tunniksi huoneeseen, jonka ilmasto oli kontroloitu ja jossa oli ruokaa ja juomaa saatavilla mielen mukaan. Testauspäivänä eläimet otettiin 5 pois kotihäkeistään ja sijoitettiin 4/laatikko valkoisiin läpikuultaviin muovilaatikoihin (45 x 25 x 29 cm), joissa oli metallilevykannet ja kuljetettiin testihuoneeseen. Eläimet eivät saaneet ruokaa ja juomaa mihinkään aikaan testauspäivänä.
10 Yhdisteet valmistetaan käyttämällä tislattua vettä ja jos ne ovat liukenemattomia, niihin lisätään pinta-aktiivista ainetta ja muodostuvaa suspensiota sekoitetaan j atkuvasti.
Ennen lääkkeen annostelua kaikki eläimet tutkitaan 15 avoimien poikkeavuuksien vuoksi, jotka voidaan myöhemmin sekoittaa lääkkeen vaikutukseksi. Näihin kuuluvat silmän sijainti, silmän kirkkaus, veri silmien tai nenän ympärillä, epätavallinen käynti, poikkeava käyttäytyminen käsittelyn aikana ja poikkeava käyttäytyminen muovilaatikoissa. 20 Sitten mitataan sisälämpötilat (joko peräsuolesta tai vatsaontelon sisältä).
Sitten eläimille annostellaan lääkettä vatsaontelon sisäisesti kontrolliryhmän saadessa väliainetta.
Eläimiä tarkkaillaan muovilaatikoissa jatkuvasti ·";· 25 tunnin kuluessa lääkkeen annostelusta ja kaikki avoimet • · • vaikutukset huomioidaan. Täydellinen tutkimus suoritetaan »•4 · jokaiselle eläimelle 1, 2, 4 ja 6 tunnin kuluttua lääkkeen **« »· *·· annosta ja tulokset merkitään muistiin. Eläimille annetaan • · · ruokaa ja juomaa 6 tunnin kuluttua ja niitä pidetään 24 . 30 tuntia, minkä aikana niiden yleiskuntoa tarkkaillaan. Jo- • · · "··“* kaisen eläimen kuoleman ajankohta huomioidaan ja aika, • · · *·* * jolloin ensimmäiset ja viimeiset kuolemat tapahtuivat il moitetaan.
I 4
II
13 97056
Tulokset ilmaistaan kuolemien lukumääränä ryhmää kohti. Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä edustavien yhdisteiden toksisuus esitetään taulukossa 2.
Taulukko 2 5
Annos Kuolemien luku-
Yhdiste (mg/kg,sc) määrä ryhmässä 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-1,3-akridiini-diolinmaleaatti, l0 sp 158 - 160°C 80 0 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-1,3-akridiini-diolimaleaatti, sp 179 - 180°C 80 0 9-amino-l,2,3,4-tetra-hydro-1,4-akridiini- dioli,sp 200° C(hajoaa) 8Q 0
Seuraavassta kuvataan keksinnön mukaisen yhdisteen 6 avulla valmistetun kaavan 1 mukaisen lopputuotteen käyttöso-20 vellutuksia.
Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden tehokkaita määriä voidaan annostella yksilölle eri menetelmillä, esimerkiksi suun kautta kapseleina tai tabletteina, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta steriileinä liuoksina tai suspensioina '·'· 25 ja tietyissä tapauksissa laskimon sisäisesti steriilinä i liuoksena. Peruslopputuotteet ja välituotteet, jotka ovat ..*·* myös tehokkaita, voidaan formuloida ja annostella farma- seuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojensa muodossa stabiilisuuden, kiteytyksen sopivuuden, suurentuneen liu- . 30 koisuuden ja vastaavien vuoksi.
• · ·
Edullisiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin happoad- • · · • ditiosuoloihin kuuluvat mineraalihappojen, esimerkiksi, : : suolahapon, rikkihapon, typpihapon ja muiden vastaavien- suolat, yksiarvoisten karboksyylihappojen, kuten esimer-35 kiksi etikkahapon, propionihapon ja vastaavien suolat, 14 97056 kaksiarvoisten karboksyylihappojen kuten, esimerkiksi ma-leiinihapon, fumaarihapon, oksaalihapon ja vastaavien suolat ja kolmearvoisten karboksyylihappojen, kuten esimerkiksi karboksisukkiinihapon, sitruunahapon ja vastaavien 5 suolat.
Kaavan 1 mukaisia aktiivisia yhdisteitä voidaan annostella suun kautta, esimerkiksi inertin laimentimen tai syötäväksi kelpaavan kantajan kanssa. Ne voidaan sulkea kelatiinikapseleihin tai puristaa tableteiksi. Suun 10 kautta tapahtuvaa terapeuttista annostelua varten edellä mainitut yhdisteet voidaan yhdistää täyteaineiden kanssa ja käyttää tablettien, lääkenappien, kapselien, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, vohvelien, purukumin ja vastaavien muodossa. Näissä valmisteissa tulee olla aina-15 kin 0,5 % aktiivista yhdistettä, mutta määrää voidaan vaihdella erityisestä muodosta riippuen ja se voi sopivasti olla välillä 4 - noin 75 % yksikön painosta. Kaavan 1 mukaisen yhdisteen määrä sellaisessa yhdistelmässä on niin suuri, että saadaan aikaan sopiva annoste. Edulliset yh-20 distelmät ja valmisteet valmistetaan siten, että suun kautta annettava annosyksikkömuoto sisältää 1,0 - 300 mg aktiivista yhdistettä.
Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit ja vastaavat voivat sisältää myös seuraavia aineosia: sideainetta '·'· 25 kuten mikrokiteistä selluloosaa, traganttikumia tai gela- : tiinia; täyteainetta kuten tärkkelystä tai laktoosia, ha- ..*·* joittavaa ainetta kuten algiinihappoa, Primogeeliä, mais- • ·· :: : sitärkkelystä ja vastaavaa; voiteluainetta kuten magne- siumstearaattia tai Sterotea; liukuainetta kuten kolloi- . 30 daalista piidioksidia ja niihin voidaan lisätä makeutusai- ··· netta kuten ruokosokeria tai sakariinia tai aromiainetta • · · kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsiini-maustetta. Kun annosyksikkömuoto on kapseli, se voi sisältää edellä esitetyn tyyppisten aineiden lisäksi nestemäis-35 tä kantajaa kuten rasvaöljyä. Muut annosyksikkömuodot voi- li 15 97056 vat sisältää muita erilaisia aineita, jotka modifioivat annosyksikön fysikaalista muotoa, esimerkiksi pinnoitteina. Täten tabletit ja pillerit voidaan päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla syötäväksi kelpaavilla pinnoite-5 aineilla. Siirappi voi sisältää aktiivisten yhdisteiden lisäksi ruokosokeria makeutusaineena ja tiettyjä säilöntäaineita, väriaineita, värjääviä ja aromiaineita. Näiden erilaisten yhdistelmien valmistuksessa käytettävien aineiden tulee olla farmaseuttisesti puhtaita ja myrkyttömiä 10 käytettyinä määrinä.
Ruoansulatuskanavan ulkopuolista terapeuttista annostelua varten kaavan 1 mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan yhdistää liuoksiin tai suspensioihin. Näiden yhdisteiden tulee sisältää ainakin 0,1 % edellä mainittua 15 yhdistettä, mutta määrää voidaan vaihdella välillä 0,5 -noin 50 % valmisteen painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä sellaisissa yhdistelmissä on niin suuri, että saadaan sopiva annoste. Edullisia yhdistelmiä ja valmisteita valmistetaan siten, että parenteraalinen annosyksikkö sisältää 20 0,5 - 100 mg aktiivista yhdistettä.
Liuokset tai suspensiot voivat sisältää myös seu- raavia komponentteja: steriilin laimentimen, kuten veden injektioon, suolaliuoksen, kiinteitä öljyjä, polyetyleeni- glykoleja, glyseriiniä, propyleeniglykolia tai muita syn- V.· 25 teettisiä liuottimia; antibakteriaalisia aineita, kuten ;.· · bentsyylialkoholia tai metyyliparabensiä; antioksidantte- *:* ja, kuten askorbiinihappoa tai natriumbisulfiittia; kela- toivia aineita, kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappoa; puskureita, kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja . .·. 30 ja joustavuuden säätöaineita, kuten natriumkloridia tai * * * ··· dekstroosia. Parenteraalinen valmiste voidaan sulkea am- • · · • · · pulleihin, käytettävissä oleviin ruiskuihin tai monia annoksia sisältäviin lasisiin tai muovisiin lääkepulloihin.
16 97056
Seuraavat esimerkit ovat ainoastaan keksinnön havainnollistamiseksi, eikä niitä tule tulkita keksintöä rajoittavina.
Esimerkki 1 5 6,7-dihydro-3- (2-nitrof enyyli) -1,2-bentsisoksatsol- 4(5H)-oni 1,3-sykloheksadionimorfoliinienamiinin (20,8 g), tetrahydrofuraanin (150 ml) ja trietyyliamiinin (2 ml) liuokseen, jota palautusjäähdytettiin lisättiin tipoittain 10 2-nitrobentshydroksaamikloridia (17,7 g) tetrahydrofuraani (100 ml) liuoksessa yli 2 tunnin ajan. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan ja sitten se haihdutettiin. Jäännös erotettiin 3 N:n suolahapon ja etyyliasetaatin välillä. Etyyliasetaattikerros pestiin 3 15 N:11a suolahapolla, 10 %:lla natriumkarbonaattiliuoksella, kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelipyl-väällä etyyliasetaatin ollessa eluenttina. Sopivat frak-20 tiot kerättiin ja haihdutettiin. Jäännös uudelleenkitey-tettiin dikloorimetaani/heksaanista, jolloin saatiin 15,0 g (66 %) tuotetta, sp. 125 - 127 °C.
Analyysi:
Laskettu C13H10N204:lie: 60,47%C 3,90%H 10,85%N
*·'· 25 Saatu: 60,81%C 4,13%H 10,88%N
• ♦ · !·· · Esimerkit 2-5 kuvaavat kaavan 1 mukaisen yhdisteen vai- mistusta käyttäen lähtöaineena keksinnön mukaista yhdis-V * tettä 6.
Esimerkki 2 : 30 9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onin N-oksidi ··· 6,7-dihydro-3-( 2-nitrof enyyli )-l, 2-bentsisoksatso-li-4(5H)-onin (7,0g), 5 %:n pallaudium hiilellä -katalyytin (0,7 g), 5 %:n suolahapon (11 ml) ja tetrahydrofuraanin (200 ml) seosta hydrattiin 50 psi:n paineessa. Tunnin 17 97056 kuluttua lisättiin metanolia (1 1) ja seos suodatettiin celiitin läpi. Suodos väkevöitiin ja haihdutusjäännös "flash"-kromatografioitiiin (silika, 3 - 20 % metanoli/-etyyliasetaatti; 40 % metanoli/dikloorimetaani). Sopivat 5 fraktiot kerättiin ja väkevöitiin. Jäännös trituroitiin metanoli/dietyylieetteriin, jolloin saatiin 5,4 g (83 %) tuotetta, sp. 290 °C (hajoaa).
Esimerkki 3 4-asetoksi-9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-oni 10 9-amino-3,4-dihydroakridin-1(2H)-onin N-oksidin (5,4 g) ja etikkahapon anhydridin (50 ml) liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sitten liuos väkevöitiin. Jäännöstä sekoitettiin kylläisessä natriumbikarbonaatti-liuoksessa tunnin ajan. Seos suodatettiin ja suodatinkak-15 ku pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä 40 °C:n lämpötilassa kolme tuntia, jolloin saatiin 1,93 g tuotetta, sp. 208 °C (hajoaa). Tuotetta, sp. 208 °C (hajoaa), saatiin 1,38 g lisää uuttamalla suodos etyyliasetaatilla, haihduttamalla etyyliasetaattiuute ja trituroimalla jään-20 nös dietyylieetterillä; kokonaissaanto 52 %.
Esimerkki 4 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-akridiinidioli 3-asetoksi-9-amino-3,4-dihydroakridin-l(2H)-onin (1,5 g) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (75 ml) *.·. 25 lisättiin tipoittaen litiumalumiinihydridiä (1,0 M tetra- : : : hydrofuraanissa 11,1 ml) samalla sekoittaen. Sekoitusta ··· jatkettiin 15 minuuttia. Reaktioseos sammutettiin metano- i i « « lilla, väkevöitiin ja jäännös "flash"-kromatografioitiin « (silika, 3:10:87 metanoli:trietyyliamiini:dikloorimetaa-30 ni). Sopivat fraktiot kerättiin ja haihdutettiin. Lisäesi- • · · merkki suoritettiin samassa mittakaavassa. Fraktiot yhdis- • · · *, tettiin ja jaettiin metyylietyyliketonin ja 10 %:n nat- riumhydroksidiliuoksen kesken. Orgaaninen fraktio kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja 35 suodos väkevöitiin tyhjössä. Uudelleenkiteyttämällä polaa- 18 97056 risempien fraktioiden jäännös vesi/metanolista saatiin 800 mg (31 %) 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-akridiinidiolia, sp. 200 °C (hajoaa).
Analyysi:
5 Laskettu C13H14N202:lle: 67,81%C 6,13%H 12,17%N
Saatu: 67,72%C 6,28%H 12,11%N
Uudelleenkiteyttämällä vähemmän polaarisempien fraktioiden jäännös vedestä saatiin 304 mg (11,9 %) 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-akridiinidiolia, sp. 183 °C 10 (hajoaa).
Analyysi:
Laskettu C13H14N202: lie: 67,81%C 6,13%H 12,17%N
Saatu: 67,62%C 6,33%H 12,06%N
Esimerkki 5 15 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-akridiinidiolima- leaatti 9-amino-3,4-dihydro-3-hydroksiakridin-l(2H)-onin (2,07 g) suspension tetrahydrofuraanissa (125 ml), litium-trietyyliboorihydridissä (1 molaarinen tetrahydrofuraanis-20 sa, 27 ml) annettiin seistä 0,5 tuntia. Reaktioseos sammutettiin metanolilla. Seos absorboitiin ensin silikalla ja "flash"-kromatografoitiin silikageelillä (l:2:17-di-kloorimetaani:trietyyliamiini). Sopivat fraktiot kerättiin. Polaarisempien fraktioiden haihdutus sai aikaan ; 25 0,541 g (25,8 %) 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-akridiini- *···} diolia, sp. 139 - 141 °C.
...ί 9-amino-l, 2,3,4-tetrahydro-l, 3-akridiinidioli (sp.
• ·» ’ 139 - 141 °C) liuotettiin metanoliin ja käsiteltiin ma- leiinihapolla (1,1 ekv.). Dietyylieetteriä lisättiin ja : 30 sakka kerättiin, jolloin saatiin maleaatti, sp. 158 - 160 • · « • · on • · · Li · • · ·
Analyysi:
Laskettu C13H14N202.C4H404:lle: 58,96%C 5,24%H 8,09%N
Saatu: 58,72%C 5,27%H 7,99%N
35 Haihduttamalla vähemmän polaaria fraktioita saatiin
II
m 97056 0,784 g (37,3 %) 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-akridiini-diolia, sp. 158 - 162 °C. Maleaatin sp. oli 179 - 180 °C. Analyysi:
Laskettu C13H14N202.C4H404:lle: 58,96%C 5,24%H 8,09%N
5 Saatu: 58,95%C 5,28%H 8,15%N
• ♦ · • · · « · « · • « · · • ·« t : ; • · · • · · • · · 1 · · • · · 20 97056 / ι~Οζ"° W >.
x 1-1 X \ Q) \ 4-> t \ 1
I ^ MO
"v :rti ?/—v g e °r/ \-O -rt x~ /7 V ω ~ tol 2-(' Z rol Ό 3 \ / 1) vjl) °
M-7 S
Ox x £ i'll
"Q
\ « I / \ x 2-1C mi 0^v\ Wo CTi ./ \_f « ... c x"_// \ ' ' ' 2-(' 2 0)1 00 \_/ Ä * 1 1 / " \ • tl 1 / \ "1 ·” £ \\ // ^ V=/ o~ r n, :: u ' ä • · I )ζ • · · • · ·
II
2i 97056
In
N
It S' °=/ ) s t x* / v r i—// xz si t!
E. \ / ’H
ffl F> /~\ :¾ •2 r-( W 1 s °KJ * § ϋ -r \ :(0
° o zx 21 , -H
ι <ψ> ^ ! T ; * * = * A“( " S. °·~< > « «Τ' \_/ > E χ" Λ \N 0 M Z—(' Z Ϊ * ‘5 a ψ =i
.... O
«•I ** » : : + o • M _i z i 0 2 » )=( s ;··:·; V21 i ‘. χ
Claims (2)
1. Yhdiste, jolla on kaava 6 -Ors^Ö · no2 10 jossa X on vety, alempi alkyyli, halogeeni, alempi alkok-si, hydroksi tai trifluorimetyyli.
2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kon- 15 densoidaan yhdiste, jolla on kaava 4 .OH N -GC"''1 - 20 ^^N02 jossa X on kuten on määritelty, yhdisteen kanssa, jolla on kaava 5 : 0 S ” .,/) . «M I R * f « · I · * jossa R8 ja R9 ovat alempi alkyyli tai ne muodostavat yh- , ,·, 30 dessä N-atomin kanssa morfoliinin. • · * «« t · * » · « • » « If 97056
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/654,691 US5210087A (en) | 1991-02-13 | 1991-02-13 | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
| US65469191 | 1991-02-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI945854A FI945854A (fi) | 1994-12-13 |
| FI945854A0 FI945854A0 (fi) | 1994-12-13 |
| FI97056B FI97056B (fi) | 1996-06-28 |
| FI97056C true FI97056C (fi) | 1996-10-10 |
Family
ID=24625869
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI920566A FI96308C (fi) | 1991-02-13 | 1992-02-11 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-aminotetrahydroakridiinien ja niiden johdannaisten valmistamiseksi |
| FI945854A FI97056C (fi) | 1991-02-13 | 1994-12-13 | 6,7-dihydro-3-(2-nitrofenyyli)bentsisoksatsol-4(5H)-oneja ja menetelmä niiden valmistamiseksi |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI920566A FI96308C (fi) | 1991-02-13 | 1992-02-11 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-aminotetrahydroakridiinien ja niiden johdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5210087A (fi) |
| EP (1) | EP0499231B1 (fi) |
| JP (1) | JPH07121915B2 (fi) |
| KR (1) | KR100223132B1 (fi) |
| AT (1) | ATE153331T1 (fi) |
| AU (1) | AU664165B2 (fi) |
| BR (1) | BR9200475A (fi) |
| CA (1) | CA2061084A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ281927B6 (fi) |
| DE (1) | DE69219801T2 (fi) |
| DK (1) | DK0499231T3 (fi) |
| ES (1) | ES2102417T3 (fi) |
| FI (2) | FI96308C (fi) |
| GR (1) | GR3024310T3 (fi) |
| HU (1) | HU219451B (fi) |
| IE (1) | IE920459A1 (fi) |
| IL (3) | IL117795A (fi) |
| MX (1) | MX9200607A (fi) |
| NO (1) | NO177933C (fi) |
| NZ (3) | NZ241586A (fi) |
| PL (6) | PL166939B1 (fi) |
| RO (1) | RO112354B1 (fi) |
| RU (1) | RU2083564C1 (fi) |
| TW (1) | TW221426B (fi) |
| ZA (1) | ZA921004B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5210087A (en) * | 1991-02-13 | 1993-05-11 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
| GB2264707A (en) * | 1991-06-18 | 1993-09-08 | Roger Michael Marchbanks | Acridine derivatives for treating alzheimer's disease |
| ES2059263B1 (es) * | 1992-10-27 | 1995-10-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion del (+)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-1-ol. |
| US5434170A (en) * | 1993-12-23 | 1995-07-18 | Andrulis Pharmaceuticals Corp. | Method for treating neurocognitive disorders |
| ES2144353B1 (es) * | 1997-12-26 | 2001-01-01 | Consejo Superior Investigacion | Nuevos analogos de tacrina: potenciales agentes neuroprotectores para las enfermedades de alzheimer y parkinson. su procedimiento de obtencion. |
| WO2003076419A1 (fr) | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Japan Science And Technology Agency | Derives d'isoxazole et procede de fabrication correspondant |
| RU2616247C1 (ru) * | 2016-03-28 | 2017-04-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинский государственный университет имени Коста Левановича Хетагурова" (СОГУ) | Твердая лекарственная форма, обладающая холинопозитивным действием, на основе 9-бутиламино-3,3-диметил-1,2,4-тригидроакридина |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3232945A (en) * | 1962-08-13 | 1966-02-01 | S E Massengill Company | 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines |
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| DE3582995D1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-07-04 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| WO1989002739A1 (en) * | 1987-10-05 | 1989-04-06 | Pfizer Inc. | 4-aminopyridine derivatives |
| GB8827704D0 (en) * | 1988-11-28 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New acridine derivatives & processes for their production |
| US5441727A (en) * | 1989-06-21 | 1995-08-15 | The Procter & Gamble Company | Diketone deodorant composition and method of deodorization |
| US5053513A (en) * | 1990-03-29 | 1991-10-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method of reducing a carbonyl containing acridine |
| US5210087A (en) * | 1991-02-13 | 1993-05-11 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
| GB2264707A (en) * | 1991-06-18 | 1993-09-08 | Roger Michael Marchbanks | Acridine derivatives for treating alzheimer's disease |
-
1991
- 1991-02-13 US US07/654,691 patent/US5210087A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-30 TW TW081100687A patent/TW221426B/zh active
- 1992-02-10 RO RO92-200124A patent/RO112354B1/ro unknown
- 1992-02-11 NZ NZ241586A patent/NZ241586A/en unknown
- 1992-02-11 IL IL117795A patent/IL117795A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-11 NZ NZ270647A patent/NZ270647A/en unknown
- 1992-02-11 IL IL10092192A patent/IL100921A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-11 NZ NZ260694A patent/NZ260694A/en unknown
- 1992-02-11 FI FI920566A patent/FI96308C/fi active
- 1992-02-12 CA CA002061084A patent/CA2061084A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-12 KR KR1019920002007A patent/KR100223132B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 CZ CS92426A patent/CZ281927B6/cs unknown
- 1992-02-12 BR BR929200475A patent/BR9200475A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-02-12 IE IE045992A patent/IE920459A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 PL PL92296320A patent/PL166939B1/pl unknown
- 1992-02-12 PL PL92296319A patent/PL168153B1/pl unknown
- 1992-02-12 DK DK92102332.1T patent/DK0499231T3/da active
- 1992-02-12 HU HU9200423A patent/HU219451B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 JP JP4024914A patent/JPH07121915B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-12 ES ES92102332T patent/ES2102417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-12 RU SU5010876/04A patent/RU2083564C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 MX MX9200607A patent/MX9200607A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 AT AT92102332T patent/ATE153331T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 PL PL92308050A patent/PL168906B1/pl unknown
- 1992-02-12 PL PL92308049A patent/PL168861B1/pl unknown
- 1992-02-12 AU AU10903/92A patent/AU664165B2/en not_active Ceased
- 1992-02-12 PL PL92293443A patent/PL169095B1/pl unknown
- 1992-02-12 DE DE69219801T patent/DE69219801T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-12 EP EP92102332A patent/EP0499231B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-12 PL PL92308048A patent/PL168862B1/pl unknown
- 1992-02-12 ZA ZA921004A patent/ZA921004B/xx unknown
- 1992-02-12 NO NO920547A patent/NO177933C/no not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-01 US US08/024,037 patent/US5382594A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-13 FI FI945854A patent/FI97056C/fi active
-
1995
- 1995-05-31 US US08/451,327 patent/US5502203A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-02 IL IL11779596A patent/IL117795A0/xx unknown
-
1997
- 1997-07-30 GR GR970401959T patent/GR3024310T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3159971B2 (ja) | 新規なジヒドロ及びテトラヒドロ−キノリン化合物、それらの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物 | |
| FI97056C (fi) | 6,7-dihydro-3-(2-nitrofenyyli)bentsisoksatsol-4(5H)-oneja ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| FR2731708A1 (fr) | Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| US4940704A (en) | Pyrido[3,4-b][1,4]benzoxazepines | |
| CN114728956B (zh) | 稠和杂环类衍生物及其应用 | |
| US5110815A (en) | 5-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds and pharmaceutical use | |
| FI89801B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat | |
| EP0032856B1 (fr) | Nouveaux dérivés de dihydro-2,3-imidazo(1,2-b)pyridazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| KR102381002B1 (ko) | 벤조산 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| EP0430114B1 (en) | Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| US5216164A (en) | 5-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds | |
| US5112829A (en) | Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds | |
| WO2024210198A1 (ja) | 新規なｂ０ａｔ１阻害剤 | |
| CA2023312A1 (en) | Pyrido {3,4-b] [1,4]benzoxazepines, a process for their preparation and their use as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |