NO177933B - 9-aminotetrahydroakridiner og beslektede forbindelser - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-akridiner og beslektede forbindelser med formel 1

hvor Y er CEOH; R<1> er hydrogen eller laverealkyl; R<2> er hydrogen, laverealkyl eller fenyllaverealkyl; R<3> er OR<4> hvor R<4> er hydrogen, eller COR<5> hvor R<5> er laverealkyl; X er hydrogen, laverealkyl, halogen, laverealkoksy, hydroksy eller trifluormetyl, geometriske eller optiske isomerer av disse, N-oksidene derav eller farmasøytisk akseptable syretil-setningssalter derav, som er nyttige i å lette minneforstyrrelser og er således antydet som behandling for Alzheimers sykdom. Foreliggende oppfinnelse angår også 9-aminosilyldihydro-akridinoner med formel 2 hvor R<1> er hydrogen eller laverealkyl, R<2> er hydrogen, laverealkyl eller fenyllaverealkyl, R<6> er fenyl eller fluor; og X er hydrogen, laverealkyl, halogen, laverealkoksy, hydroksy eller trifluormetyl og dihydrobenzisoksazoliner med formel 3

hvor X er hydrogen, laverealkyl, halogen, laverealkoksy, hydroksy eller trifluormetyl, som er anvendelige som mellomprodukter for fremstilling av 9-aminotetrahydroakridindiolene og beslektede forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.

Som brukt i denne beskrivelsen og vedlagte krav betyr ordet "alkyl" et rett eller forgrenet hydrokarbonradikal som ikke har noen umettinger og som har 1 til 8 karbonatomer. Eksempler på alkylgrupper er metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 3-heksyl, 4-heptyl, 2-octyl og dets like. Ordet "alkoksy" betyr en enverdig substituent som består av en alkylgruppe forbundet gjennom et eteroksygen og som har sin frie binding fra eteroksygenet. Eksempler på alkoksy-grupper er metoksy, etoksy, propoksy, 1-butoksy, 1-pentoksy, 3-heksoksy, 4-heptoksy, 2-octoksy og dets like. Ordet "alkanol" betyr en forbindelse dannet under reaksjon mellom en alkylgruppe og et hydroksyradikal. Eksempler på alkanoler er metanol, etanol, 1- og 2-propanol, 2,2-dimetyletanol, heksanol, octanol og dets like. Ordet "karboksylsyre" betyr en forbindelse dannet ved reaksjon mellom en karboksylgruppe og et hydrogenatom eller alkylgruppe. Eksempler på karboksylsyrer er maursyre, eddiksyre, propansyre, 2,2-dimetyleddik-syre, heksansyre, oktansyre og dets like. Ordet "halogen" betyr et medlem av gruppen fluor, klor, brom eller jod. Ordet "alkanoyl" betyr radikaler som er dannet ved fjerning av hydroksygruppen fra en karboksylsyre. Eksempler på alkanoyl-grupper er formyl, acetyl, propionyl, 2,2-dimetylacetyl, heksanoyl, octanoyl, decanoyl og dets like. Ordet "karboksyl-syreanhydrid" betyr en forbindelse dannet ved reaksjon mellom to alkanoyl radikaler og et oksy radikal. Eksempler på karboksylsyreanhydrider er eddiksyreanhydrid, propansyre-anhydrid, 2,2-dimetyleddiksyreanhydrid, heksansyreanhydrid, octansyreanhydrid og dets like. Ordet "lavere" brukt på en av de over nevnte grupper betyr en gruppe som har et karbonskje-lett som inneholder opp til og med 6 karbonatomer.

For forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som mangler et element av symmetri finnes som optiske antipoder eller som rasemiske former. De optiske antipodene kan bli fremstilt fra de korresponderende rasemiske former ved standard optiske oppløsningsteknikker, omfattende for eksempel separasjon av diastereometriske salter av disse forbindelsene karakterisert ved tilstedeværelsen av en basisk aminogruppe og en optisk aktiv syre eller ved syntese fra optisk aktive forstadier.

I formlene for 9-aminotetrahydroakridindiolene presentert her kan hydroksylgruppene være festet til sykloheksanringsystemet enten i cis- eller transkonfigurasjon, det vil si hydroksylgruppene kan være henholdsvis på samme side eller på motsatt side av sykloheksanringens gjennomsnitts plan. Uten at annet er spesifisert omfatter hver formel både cis- og trans-isomeren. I strukturformlene brukt her indikerer tykke linjer («■■■») at substituenten er over gjennomsnittsplanet i sykloheksanringen og indikerer at substituenten er under gjennomsnittsplanet i ringen. En bølget linje (^n^/\a) indikerer at substituenten kan være enten over eller under ringens gjennomsnittsplan.

De nye 9-aminotetrahydroakridindiolene ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt ved fremgangsmåten skissert på reaksjonsskjema A og B.

For fremstilling av en 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l,4-diol, 9, ifølge oppfinnelsen blir en 2-nitrobenzhydroksamid-klorid, 4, kondensert med en sykloheksan-1,3-dionenamin, 5, for å gi en 6,7-dihydro-3(2-nitrofenyl )benzisoksazol)-4(5H)-en 6, som blir reduktivt syklisert til en 9-amino-3,4-dihydroakrldin-l(2H)-en N-oksid 7, omdannet til en 4-alkanoyloksy-9-amino-3,4-dihydroakridin-1(2H)-en 8, og redusert og splittet til en diol, 9. Se reaksjonsskjerna A.

Kondenseringen av et hydroksaminsyreklorid, 4, ved et enamin, 5, (det vil si et enamin hvor R<®> og R^ er alkyl eller sammen danner en heteroring slik som morfolin) til en benzioksazol, 6, blir gjennomført i et eteroppløsningsmiddel slik som 1,2-dimetoksyletan, 2-metoksyetyleter, dioksan og tetrahydrofuran, hvor tetrahydrofuran er foretrukket. Siden kodensasjonstemperaturen er meget kritisk, er det foretrukket å utføre reaksjonen ved reaksjonsmediets reflukstemperatur.

Den reduktive sykliseringen av et benzioksazolon, 6, til et aminoakridinon N-oksid, 7, blir gjennomført ved hydrogenering av benzisoksazol, 6, i nærvær av en katalysator under sure betingelser i et eteroppløsningsmiddel. Blant katalystorene kan nevnes platina, palladium, rhodenium og ruthenium, uten støtte eller støttet på for eksempel karbon, aluminer eller kalsiumkarbonat. Palladium på karbon er foretrukket. Blant eteroppløsningsmidlene er 1,2-dimetoksyetan, 2-metoksyetyleter, dioksan og tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran er foretrukket. Sure betingelser er oppnådd ved å utføre reaksjonen i fortynnet mineralsyre, det vil si fortynnet saltsyre, bromsyre, salpetersyre eller fosforsyre. 5# saltsyre er foretrukket. Under disse betingelsene foregår hydrogeneringen i en fornuftig fart under et hydrogen trykk innen området for rundt atmosfærisk trykk til ca 7 kg/cm<2>. Et hydrogeneringstrykk på ca 3,5 kg/cm<2> er foretukket.

Omdanningen av en akridinon N-oksid, 7, til en 4-alkanoyl-oksyakridinon, 8, blir gjort ved hjelp av et karboksylsyre-anhydrid med formel _16 hvor R<5> er alkyl, anhydridet lb. tjener som både en reaktant og oppløsningsmiddel for reaksjonen. Det foretrukne anhydridet er eddiksyreanhydrid. Omdanningen skjer raskt ved refluxtemperatur for mediet; riktignok kan redusert temperatur til så lavt som omgivelsestemperatur bli brukt.

Reduksjonen og splittingen blir utført ved å behandle et 4-alkanoyloksy-9-aminoakridinon, 8, med et alkalimetall-aluminiumhydrid, for eksempel litium, natrium eller kalium-aluminiumhydrid, i et eteroppløsningsmiddel, for eksempel dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, 2-metoksyetyleter, dioksan eller tetrahydrofuran. Litiumaluminiumhydrid og tetrahydrofuran er henholdsvis det foretrukne alkalimetallhydridet og eteroppløsningsmiddelet. Temperaturen hvor reduksjonen og splittingen blir utført er ikke kritisk; riktignok er det foretrukket å utføre reaksjonen rundt omgivelsestemperaturen. Under de foran beskrevne forhold blir en blanding av cis- og trans-akridindioler, 9a og 9b, dannet og adskilt ved hjelp av flash kromatografi.

For å øke omdanningen til 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-1,3-diol serien, det vil si for å lage dioler med formel 15., ble et anthranilonitril, 10, kondensert med et 5-(fenyl-dialkylsilyl)-l,3-sykloheksanedion, 11, for å gi et 3-(oksosykloheks-l-enyl)-2-aminobenzonitril, 12, som ble syklisert til et 9-amino-3-(fenyldialkylsilyl)akridinon, 13, og igjen omdannet til et 9-amino-3-hydroksyakridinon, 14., og redusert til et diol 15..

Kondenseringen av et anilin 10. med et dion 11 og et enaminon 12 blir enkelt utført ved tilstedeværelse av en syre-katalysator i et aromatisk oppløsningsmiddel ved reaksjons mediets kokepunkt under vannoppsamling i et Dean-Stark-apparat. Syrekatalysatorer omfatter mineralsyrer (for eksempel svovelsyre) og organiske sulfonsyrer (for eksempel metansulfonsyre , benzensulfonsyre og paratoluensulfonsyre). Aromatiske oppløsningsmidler omfatter benzen, toluen, xylen og mesitylen. Det foretrukne kondensasjonssmediet består av para-toluensulfonsyre og toluen.

Sykliseringen av en enaminon 16 og en 9-aminoakridinon 13 ble oppnådd i et eteroppløsningsmiddel (for eksempel 1,2-dimetoksyetan, 2-metoksyetyleter, dioksan eller tetrahydrofuran) som inneholder en base (for eksempel et alkalimetall-karbonat slik som litium, natrium eller kaliumkarbonat) og en aktivator (for eksempel et kobberhalid slik som et kobberbro-mid eller klorid). Foretrukket blant eteroppløsningsmidlene, basene og aktivatorene er henholdsvis tetrahydrofuran, kaliumkarbonat og kobberklorid. Mens sykliseringen foregår ved en fornuftig hastighet ved omgivelsestemperatur, kan forhøyede reaksjonstemperaturer til reflux temperaturen av mediet bli brukt for å øke hastigheten på omdanningen. Den foretrukne temperatur for sykliseringen er reflux-temperatur for reaksjonsmediet.

Omdannelsen av et 3-(fenyldialkylsilyl)akridinon, 13, til et 3-hydrooksyakridinon, 14, ble gjort ved fluorinering av 13 hvor R<11> er fenyl, til en 3-(fluordialkylsilyl)akridinon, 13. hvor R<*1> er fluor fulgt av oksidativ avspalting av silyl-gruppen. Fluorineringen blir utført i et halokarbon (for eksempel diklormetan, triklormetan eller 1,1- eller 1,2-dikloretan) i nærvær av tetrafluorborsyre eller dens eterat ved omgivelsestemperatur.

Den oksidative spaltingen bli utført ved hjelp av hydrogen-peroksyd i et eter/alkohol-oppløsningsmiddel i nærvær av et alkalifluorid (for eksempel litium, natrium eller kaliumfluorid) og et alkalibikarbonat (for eksempel litium, natrium eller kaliumbikarbonat) ved en reaksjonstemperatur på fra 0° til ca 25°C. Blant eterkomponentene i oppløsningsmiddelet kan nevnes 1,2-dimetoksymetan, 2-metoksyetyleter, dioksan, tetrahydrofuran og blandinger av disse. Blant alkohol-komponentene kan nevnes metanol, etanol og 1- eller 2-propanol. Tetrahydrofuran/metanol er det foretrukne oppløs-ningsmiddelet. Kaliumfluorid og natriumbikarbonat er henholdsvis det foretrukne alkalifluorid og alkalibikarbonat. Det er også foretrukket å utføre den oksidative spaltingen fra starten ved ca 0°C og til sist ved ca 25°C.

Reduksjonen av et 9-amino-3-hydroksyarkidin-l(2H)-en 14. til et 9-aminoakridindiol, .15, blir utført i et eteroppløsnings-middel (for eksempel dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, 2-metoksyetyleter, dioksan eller tetrahydrofuran) ved hjelp av et alkalimetall trialkylborhydrid med formel 17 (for eksempel litium, natrium eller kaliumtrimetyl, trietyl, tri-1- eller 2-propylborhydrid) ved omkring omgivelsestemperatur. Litium trietylborhydrid i tetrahydrofuran er det foretrukne reduksjonsmedium. Under de over beskrevne forhold blir en blanding av cis- og trans-akridindiolene 15a og 15b, dannet og adskilt ved flash-kromatografi.

En 9-aminoakridin-l,2-diol , 18, kan bli fremstilt fra en 2-aminobenzonitril, 10, og en 6-(fenyldialkylsilyl)-l,3-sykloheksandion, 19, ved å følge fremgangsmåten vist i reaksjonsskjema B.

Alkylering av aminogruppen i 9-aminoakridindiolene og derivater av disse, 9-aminohydroksyakridindionene og 9-aminosilylakridinonene ifølge oppfinnelsen, det vil si forbindelser med formelene 8, 9, 13., 14 og 15 for å gi 9-alkylamino- og 9-dialkylaminoakridindioler, -1-hydroksy-akridinoner og -silylakridinoner, kan bli utført ved hjelp av vanlige fremgangsmåter.

9-aminotetrahydroakridininene ifølge oppfinnelsen er brukbare som midler for lettelse av minneforstyrrelser, spesielt minneforstyrrelser forbundet med senket kolineringaktivitet slik som de som er funnet ved Alzheimer's sykdom. Lettelse av minneforstyrrelses aktiviteten ved de foreliggende for-bindeler blir vist ved mørkeunngåelsestesten, en prøve for bestemmelse av reverseringen av effekten av scopolamin indusert minnetap forbundet med senket nivå av acetylcholin i hjernen. I denne testen ble tre grupper på 15 hannkjønn CFW mus brukt; en bæremiddel/bæremiddelkontrollgruppe, en scopolamin/bæremiddelgruppe og en scopolamin/medikament-gruppe. 30 minutter før trening mottok bæremiddel/bæremiddel-kontrollgruppen normal saltvannsoppløsning subkutant, og scopolamin/bæremiddel og scopolamin/medikamentgruppene mottok scopolamin subkutant (3,0 mg/kg, gitt som scopolaminhydrobro-mid). 5 minutter før trening mottok baeremiddel/bæremiddelkon-troll og scopoloamin/bæremiddelgruppene destillert vann og scopolamin/medikamentgruppen mottok testf orbindelsen i destillert vann.

Trenings/testingsapparaturen består av en pleksiglassboks ca 48 cm lang, 30 cm høy og avtagende fra 26 cm bredde øverst til 3 cm vidde nederst. Boksen indre er delt likt av en vertikal sperre i en lys del (opplyst av en 25-watts reflektorlampe 30 cm fra gulvet, og en mørk del (tildekket). Et hull (2,5 cm bredt og 6 cm høyt) ved bunnen av avgrens-ningen og en falldør som kan bli sluppet ned for å hindre dyret i å passere mellom de to avdelingene, er til stede i boken. En sjokkgiver for små dyr fra Coulbourn Instruments var festet til to metallplater som løp i hele lengden av apparatet og en fotocelle var plassert i den mørke delen 7,5 cm fra den vertikale barrieren og 2 cm over gulvet. Den oppførselsmessige delen ble kontrollert av en PDP 11/34 minidatamaskin.

Ved slutten av forbehandlingstiden, ble et dyr plassert i det lyse kammeret rett under lyspæren, med holdet vekk fra døren til det mørke kammeret. Apparatet ble så tildekket og systemet aktiviert. Hvis musen passerte gjennom avdelingen til den mørke delen og brøt fotocellens stråle innen 180 sekunder, ble falldøren senket for å hindre dyret å unn-slippe til den lyse avdelingen og ved elektrisk sjokk ble gitt med en intensitet på 0,4 milliamper i 3 sekunder. Dyret ble så straks fjernet fra den mørke avdelingen og plassert i sitt eget bur. Hvis dyret ikke brøt fotocellens stråle innen 180 sekunder, ble det vraket. Ventetiden i sekunder for hver mus ble målt. 24 timer senere ble dyret igjen testet i det samme apparatet, uten at det ble gitt noen injeksjon og uten at musene mottok elektrisk sjokk. Ventetiden i sekunder på test-dagen ble målt for hvert dyr og dyrene ble så vraket.

Den høye graden av variasjon (grunnet årstiden, boforhold og håndtering) som er funnet i et forsøk med passiv unngåelse paradigmer er velkjent. For å kontrollere dette, ble individuelle ' grenseverdier bestemt for hver test, for å kompensere mot interesse variasjoner. I tillegg ble det funnet at 5 til 1% av musene i scopolamin/bæremiddelkontroll-gruppen var ufølsomme for scopolamin ved 3 mg/kg subkutant. Grenseverdien ble således definert som den nest høyeste latens-tiden i kontrollgruppen for mer nøyaktig å gjengi den ventede 1/15 kontroll responsen i hver testgruppe. Eksperi-menter med forskjellig standard gjentatt under forskjellige omgivelsesbetingelser, ledet i utviklingen av det følgende emperiske kriteriet for en gyldig test må grenseverdien være mindre enn 120 sekunder og bæremiddel/bæremiddelkontroll-gruppen ha minst 5/15 dyr med latenstid større enn grenseverdien. For at en forbindelse skulle bli ansett å være aktiv må scopolamin/forbindelsesgruppen ha minst 3/15 mus med latenstid større enn grenseverdien.

Resultatet av mørkeunngåelsestesten er uttrykt som antall dyr pr. gruppe (%) hvor dette scopolamininduserte minnetapet blir blokkert, målt ved økning av latenstiden. Lettelser av minnesvikt for representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, er fremstilt i tabell 1.

Reversering av scopolamin indusert minnedefekt blir oppnådd når de foreliggende 9-aminotetrahydroacridiner blir gitt til et individ som trenger slik behandling som en effektiv oral, parental eller intravenøs dose på fra 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En spesielt effektiv mengde er ca 25 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det må riktignok forstås at for et bestemt individ må regimets dosering bli justert ifølge individets behov og den profesjonelle bedømmingen av den personen som gir eller overvåker administrasjonen av den ovennevnte forbindelsen. Det må også bli forstått at doseringene som gitt over kun er gitt som eksempler og at de ikke begrenser omfanget eller bruken av oppfinnelsen.

9-aminotetrahydroacridinene ifølge oppfinnelsen, viser lav toksisitet (dødelighet) som bestemt ved- første tester av prøvbar effekt. I denne prøven blir grupper på fire hann, wistar-rotter (125 til 300 g) brukt. Før testingen blir dyrene holdt i minst 24 timer i et klimakontrollert rom med tilgang på vann og mat etter ønske. På testdagen blir dyrene fjernet fra sine bur og plassert 4 pr. boks i hvite gjennom-skinnelige plastikkbokser (45 x 25 x 29 cm) med metallrest-lokk og transportert til testrommet. Mat og vann er ikke tilgjengelig på noen tid iløpet av testdagen.

Forbindelsene blir tilberedt ved hjelp av destillert vann og hvis de er uoppløselige blir et overflateaktrivt middel tilsatt og den resulterende suspensjonen blir holdt under konstant omrøring.

Før administrasjon av medikamentet blir alle dyrene undersøkt for åpenbare defekter som senere kan bli forvekslet som en medikamenteffekt. Dette omfatter posisjon av øyet, klarhet av øyet, blod rundt øyer eller nese, uvanlig gange, unormal oppførsel under håndtering og unormal oppførsel i plastikk boksene. Kjernetemperaturen blir bestemt (enten rektalt eller intraperitonalt).

Dyrene får så administrert medikament intraperitonalt mens kontrollgruppen mottar bæremiddel.

Dyrene blir kontinuerlig observert i plastikkboksene i en time etter medikamentadministrasjonen og alle åpenbare effekter blir notert. En fullstendig undersøkelse blir gjort av hvert dyr ved 1,2,4 og 6 timer etter medisineringen og resultatene blir registrert. Rommet skal være rolig under testingen. Åpenbare effekter som ses mellom disse tidene blir registrert. Dyrene blir gitt mat og vann etter 6 timer og holdt i 24 timer, når deres generelle tilstand er observert. Tid for dødsfall blir notert for hvert dyr og tiden for første og siste dødfall blir rapportert.

Resultatene er uttrykt som. antallet dødsfall pr. gruppe. Toksisiteten for representative forbindelser ifølge oppfinnelsen er presentert i tabell 2.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter:

a. 9-metylamino-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-acridindiol; b. 9-(2-fenyletylamino)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-acridin diol; c. 9-amino-8-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-acridindiol; d. 9-amino-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-acridindiol; e. 9-amino-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-aceidindiol; f. 9-amino-6-hydroksy-l,2,3,4 -tetrahydro-1,4-acridin-diol ; g. 9-amono-5-trifluormetyl-l ,2,3 , 4-tetrahydro-l ,4-acridindiol; h. 9-amino-7-fluoro-3,4-dihydroacridin-l(2H)-en; i. 9-amino-6-metoksy-3,4-dihydroacridin-l(2H )-en;

j. 9-amino-6-hydroksy-3,4-dihydroacridin-l(2H)-en; og k. 9-amino-5-trifluormetyl-3,4-dihydroacridin-l(2H)-en.

Effektive mengder av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli administrert til et individ ved en hvilken som helst av forskjellige metoder, for eksempel oralt som i kapsler eller tabletter, parentalt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger. De basiske sluttproduktene og mellom-produktene som selv kan være effektive, kan bli formulert og administrert i form av sitt farmasøytisk akseptable syre-addisjonssalt av stabilitetsgrunner, enkelhet av krystall-isering, øket oppløselighet eller lignende.

Foretrukne farmasøytisk akseptable addisjonssalter omfatter salter av mineralsyrer, for eksempel saltsyre, svovelsyre, salpetersyre og lignende, salter av monobasiske karboksylsyrer som for eksempel eddiksyre, propionsyre og lignende, salter av dibasiske karboksylsyrer som for eksempel maursyre, fumarsyre, oksalsyre og lignende og salter av tribasiske karboksylsyrer som for eksempel karboksyravsyre, sitronsyre og lignende.

De aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli administrert oralt, for eksempel med et inert fortynningsmiddel eller en fordøyelig bærer. De kan være omfattet i gelntin-kapsler eller sammenpresset til tabletter. For oral-teraprutisk administrasjon kan de over nevnte forbindelsene bli inkorporert med tilsetninger og brukt i form av tabletter, trokeer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparatene skal inneholde minst 0, 5% aktiv forbindelse, men kan bli variert avhengig av den aktuelle form og kan enkelt være mellom 4$ til ca 75$ av enhetens vekt. Mengden av den aktuelle forbindelsen i en slik sammensetning er slik at en passende dosering blir oppnådd. Foretrukne sammensetninger og preparater ifølge oppfinnelsen blir laget slik at en oral doseenhet inneholder mellom 1,0 og 300 mg av aktiv forbindelse .

Tablettene, pillene, kapslene, trokeene og lignende kan også inneholde de følgende ingredienser: et bindemiddel slik som mikrokrystallinskcellulose, tragacanth-gummi eller geleatin; en bestanddel slik som stivelse eller lactose, et oppløsende stoff slik som alginsyre, primogel, maisstivelse og lignende; et smøremiddel slik som magnesiumstearat eller sterotes; et glidemiddel slik som collodial silisiumdioksyd; et søtnings-middel slik som sucrose eller saccharin eller en smaks-tilsetning slik som peppermynte, metylsalicylat eller appelsinsmak kan også bli tilsatt. Når doseringsenheten er en kapsel, kan den inneholde i tillegg til materialer nevnt ovenfor, en bærevæske slik som en fettolje. Andre former for doseringsenheter kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysiske formen til doseringsenheten, for eksempel som overtrekk. Tabletter eller piller kan således bli dekket med sukker, skjellakk eller andre enteriske dekkstoffer. En sirup kan inneholde i tillegg til den aktive forbindelsen, sucrose som søtningsmiddel og enkelte konser-veringsmidler, fargestoffer og farger og smaker. Materialene som brukes ved fremstilling av disse forskjellige sammen-setningene må være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de brukte mengder.

For parental terapeutisk administrasjon kan det aktive stoffet ifølge oppfinnelsen bli inkorporert i en oppløsning eller suspensjon. Disse preparatene skal inneholde minst 0,1$ av den nevnte forbindelsen, men kan bli variert mellom 0,5 og ca 50$ av totalvekten. Mengdene av aktiv forbindelse i slike sammensetninger er slik at en passende dosering vil bli oppnådd. Foretrukne sammensetninger og preparater ifølge oppfinnelsen blir fremstilt slik at en parental doserings-enhet inneholder mellom 0,5 og 100 mg av den aktive forbindelsen.

Oppløsningene eller suspensjonene kan også omfatte følgende komponenter: et sterilt uttynningmiddel slik som vann for injeksjon, saltoppløsning, fikserte oljer, polyetylen-glycoler, glycerin, propylenglycol eller andre syntetiske oppløsningsmidler; anti-bakterielle midler slik som benzylalkohol eller metylparabener; anti-oksyderende midler slik som ascorbisyre eller natriumbisulfit; chelaterende reagenser slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, sitrater eller fosfater og stoffer for justering av toniciteten slik som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparatet kan være inneholdt i ampuller, engangssprøyter eller flerdoseglass laget av glass eller plastikk.

De følgende eksemplene er kun illustrative og må ikke bli ansett som begrensende for oppfinnelsen.

Eksempel 1

6,7-Dihydro-3(2-nitrofenyl)-l,2-benzioksazol-4(5H)-en Til en oppløsning av 1,3-cykloheksadionmorfolinenamin (20,8g), tetrahydrofuran (150 ml), og trimetylamin (2 ml) i refluks ble det tilsatt en oppløsning av 2-nitrobenzhydroksa-minklorid (17,7g) i tetrahydrofuran (100 ml) dråpevis i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen blir varmet under refluks i en time og så fordampet. Resten blir skilt mellom 3N saltsyre og etylacetat. Etylacetat laget ble vasket med 3N saltsyre, 10$ natriumkarbonatoppløsning, mettet natriumkloridoppløs-ning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet blir fordampet. Resten ble kromatografert på silicagel med etylacetat som elueringsmiddel. Passende andeler ble samlet og fordampet. Resten ble rekrystallisert fra diklormetan/heksan for å gi 15,Og (66$) produkt, smeltepunkt 125 til 127°C.

Eksempel 2

9-Amino-3,4-dihydroacridin-l(2H)-en N-oksid

En blanding av 6,7-dihydro-3-(2-nitrofenyl)-l,2-benzioksazol-4(5H)-en, (7,Og), 5$ palladium på karbon (0,7g), 5$ saltsyre (11 ml) og tetrahydrofuran (200 ml) ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm<2>. Etter en time ble metanol (1 liter) tilsatt og blandingen ble filtrert gjennom celit. Filtratet ble konsentrert og konsentratet ble flash-kromatografert (silisiumdioksyd, 3 til 20$ metanol/etylacetat, 40$ metanol/- diklormetan). De passende fraksjonene ble samlet og konsentrert. Resten ble finfordelt med metanol/dietyleter for å gi 5,4g (83$) produkt, smeltepunkt 290°C (under dekomponering).

Eksempel 3

4-acetoksy-9-amino-3,4-dihydroacridin-l(2H)-en En oppløsning av 9-amino-3,4-dihydroacridin-l(2H)-en N-oksid (5,4g) og eddiksyreanhydrid (60 ml) ble varmet til refluks og så konsentrert. Resten ble rørt i mettet natrium-bikarbonatoppløsning i 1 time. Blandingen ble filtrert og filterkaken ble vasket med vann og tørket under vakuum ved 40" C i 3 timer for å gi l,93g produkt, smeltepunkt 208° C (under dekomponering). Ytterligere l,38g av produktet, smeltepunkt 208°C (under dekomponering), ble oppnådd ved ekstraksjon av filtratet med etylacetat, fordamping av etylacetatekstrakt og finfordeling av resten med dietyleter; totalt utbytte 52$.

Eksempel 4

9-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-acridindiol

Til en oppløsning av 3-acetoksy-9-amino-3,4-dihydroacridin-l(2H)-en (l,5g) i tørr tetrahydrofuran (75 ml), ble det tilsatt litiumaluminiumhydrid (1,0 M i tetrahydrofuran, 11,1 ml) dråpevis under omrøring. Omrøringen ble fortsatt i 15 minutter. Reaksjonsblåndingen ble bråkjølt med metanol, konsentrert og resten ble f lash-kromatografert (silisiumdioksyd, 1:10:87 metanol:trietylamin:diklormetan). De rette fraksjonene ble samlet og fordampet.

Et ytterligere eksperiment ble gjennomført i samme skala. Fraksjonene ble satt sammen og fordelt mellom metyletylketon og 10$ natriumhydroksydoppløsning. Den organiske fraksjonen ble tørket over tørt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet-ble konsentrert under vakuum. Rekrystallisering av resten av den mer polare fraksjonen fra vann/metanol ga 800 mg (31$) av 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-l,4.acridindiol, smeltepunkt 200°C (under dekomponering).

Rekrystallisering av resten fra den mindre polare fraksjonen fra vann ga 304 mg (11,9$) av 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-acridindiol, smeltepunkt 183°C (under dekomponering).

Eksempel 5

N - [ 5 - f enyldimetyls ilyl)-3-oksocycloheks-l-enyl]-2-amino-benzonitril

En oppløsning av anthranilonitril (3,33g), og

5-(fenyldimetylsilyl)-l,3-cycloheksandion (6,61g), og toluen (180 ml) inneholdende 0,51g p-toluensulfonsyremonohydrat ble oppvarmet under refluks ved oppsamling av vann i en Dean-Stark felle. Etter 3 timer blir reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og oppløsningen blir vasket med mettet natriumdikarbonatoppløsning og vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet blir fordampet. Resten blir flash-kromatografert på silicagel, eluert med diklormetan og så suksesivt 5$, 10$ og 15$ etylacetat i diklormetan. De riktige fraksjonene blir samlet og fordampet for å gi 6,37g (68$) produkt, smeltepunkt 126-129°C.

Eksempel 6

9-Amino-3,4-dihydro-3(fenyldimetylsilyl)acridin-l(2H)-en En blanding av N-[5-(fenyldimetylsilyl)-3-oksocycloheks-l-enyl]-2-aminobenznitril (6,3g) i tetrahydrofuran (180 ml) inneholdende kaliumkarbonat (2,76g) og kobberklorid (0,18g) ble refluksert i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metanol (100 ml) og så renset i en kolonne med florisil. De riktige fraksjonene ble samlet og fordampet og ga 5,05g (80$) produkt, smeltepunkt 178- 180°C.

Eksempel 7

9-Amino-3,4-dihydro-3-(fluordimetylsilyl)acridin-l(2H)-en En blanding av 9-amino-3,4-dihydro-3-(fenyldimetylsilyl)-acridin-1(2H)-en (5,Og), diklormetan (80 ml) og tetrafluor-borsyreeterat (25 ml) ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. Reaks jonsblandingen ble så helt inn i en mettet oppløsning kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Suspensjonen ble filtrert gjennom celit og den organiske fasen ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat og de sammensatte organiske fasene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble fordampet for å gi 3,79 g (90$) produkt som ble brukt i eksempel 8 uten rensing og uten forsinkelse.

Eksempel 8

9-Amino-3,4-dihydro-3-hydroksyacridin-l(2H)-en

En oppløsning 9-amino-3,4-dihydro-3-(fluordimetylsilyl)acri-din-l(2E9-en (3,7 g) 1:1-tetrahydrofuran:metanol (70 ml), kaliumfluorid (7,45 g) og natriumbikarbonat (10,7 g) ble avkjølt i et is/vannbad og 30$ vannfri hydrogenperoksid (44 ml) ble sakte tilsatt. Når tilsetnignen var ferdig ble badet fjernet og omrøringen ble fortsatt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (250 ml) og litt dietyleter ble tilsatt. Blandingen ble filtrert og filterkaken ble vasket med vann og dietyleter for å gi 2,6 g (89$) produkt, smeltepunkt 205°C (under dekomponering).

Eksempel 9

9-Amino-l,2, 3,4-tetrahydro-l,3-acrldindiolmaleat En suspensjon av 9-amino-3,4-dihydro-3-hydroksyacridin-l(2H)-en (2,07 g) i tetrahydrofuran. (125 ml), litiumtrietyl-borhydrld (1 molar i tetrahydrofuran, 27 ml) ble tillatt å stå i en halv time. Reaksjonsblandingen ble raskt avkjølt med metanol. Blandingen ble preadsorbert på silica og flash-kromatografert på silicagel (1:2:17-diklormetan:trietylamin). De riktige fraksjonene ble samlet. Fordamping av den mest polare fraksjonen ga 0,541g (25,8$) av 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-1,3-acridindiol, smeltepunkt 139-141°C.

9-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-acridindiol (smeltepunkt 139-141°C) ble oppløst i metanol og behandlet med maursyre (1,1 ekvivalenter). Dietyleter ble tilsatt og presipitatet ble smiet for å gi maleatet, smeltepunkt 158 til 160°C.

Fordamping av de mindre polare fraksjoner ga 0,784 g (37,3$) av 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-acridindiol, smeltepunkt 158-162°C. Maleatets smeltepunkt var 179-180°C.

Claims (8)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen hvor Y er CHOH; R<1> er hydrogen eller laverealkyl; R<2> er hydrogen, laverealkyl eller fenyllaverealkyl; R<3> er OR<4>, hvor R<4> er hydrogen eller COR<5> hvor R<5> er laverealkyl; X er hydrogen, laverealkyl, halogen, laverealkoksy, hydroksy eller trifluormetyl, de geometriske eller optiske isomere derav, N-oksider derav eller de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1>, R<2> og X er hydrogen og R<3> er OR<4> hvor R<4> er hydrogen eller COR<5>, hvor R<5> er laverealkyl.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Y er CHOH og R<3> er OH.

4 . Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at det er 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-acridindiol, med et smeltepunkt på 200°C (under dekomponering), eller 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-acridindiol, med et smeltepunkt på 183°C (under dekomponering), eller 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-l ,3-acridindiol, med et smeltepunkt på 158 - 162°C eller 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-acridindiol, med et smeltepunkt på 139-141"C.

5. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktivt stoff har en forbindelse ifølge krav 1 og en passende bærer.

6. Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 1, for fremstilling av et medikament som har aktivitet for lettelse av minneforstyrrelser.

7. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel 2 hvor X, R<1> og R<2> er som definert i krav 1 og R<6> er fenyl eller fluor.

8. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel 6 hvor X er som definert i krav 1.