PL168861B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL168861B1 PL168861B1 PL92308049A PL30804992A PL168861B1 PL 168861 B1 PL168861 B1 PL 168861B1 PL 92308049 A PL92308049 A PL 92308049A PL 30804992 A PL30804992 A PL 30804992A PL 168861 B1 PL168861 B1 PL 168861B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- group
- formula
- loweralkyl
- aminoacridine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 150000005027 9-aminoacridines Chemical class 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- -1 loweralkyl Inorganic materials 0.000 abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 5
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 13
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 13
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 13
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 3
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPFDTWHBEBJTLE-UHFFFAOYSA-N 2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=O)CC=CC3=NC2=C1 IPFDTWHBEBJTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGPICYSLTISHJP-UHFFFAOYSA-N 9-aminoacridine-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=C2C(N)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 KGPICYSLTISHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NZORASLSWZSYES-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroacridine-1,3-diol Chemical compound C1=CC=C2N=C(CC(O)CC3O)C3=CC2=C1 NZORASLSWZSYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYKVHKSRMEAKA-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxysulfanyl-4-methylbenzene Chemical class CC1=CC=C(SO)C=C1 CWYKVHKSRMEAKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYHOTTMQHKUFEU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2H-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(=O)CC(O)=C3)C3=NC2=C1 VYHOTTMQHKUFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAQTABIOETBM-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine-1,2-diol Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(C(O)C(O)CC3)C3=NC2=C1 OHXAQTABIOETBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUZJMSBCLSBRRD-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine-1,3-diol Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CC(O)C3)C3=NC2=C1 OUZJMSBCLSBRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIZFZHEKKQQAE-UHFFFAOYSA-N 9-amino-2-hydroxy-2h-acridin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)C(O)C=C3)C3=NC2=C1 OKIZFZHEKKQQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCYBMUHOVZFJL-UHFFFAOYSA-N 9-amino-2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)CC=C3)C3=NC2=C1 BFCYBMUHOVZFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHPKENIPLRYBFP-UHFFFAOYSA-N 9-amino-3-[fluoro(dimethyl)silyl]-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C(N)C2=C1CC([Si](C)(F)C)CC2=O HHPKENIPLRYBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODMLJFDLFGCUOH-UHFFFAOYSA-N 9-amino-3-hydroxy-2H-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)CC(O)=C3)C3=NC2=C1 ODMLJFDLFGCUOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGXHMAHJJIMJCQ-UHFFFAOYSA-N 9-aminosilyl-2H-acridin-1-one Chemical class C1=CC=C2C([SiH2]N)=C(C(=O)CC=C3)C3=NC2=C1 LGXHMAHJJIMJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKWPRCMWNDVZKP-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1CC(C(C(C1)=O)[SiH](C)C)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1CC(C(C(C1)=O)[SiH](C)C)=O KKWPRCMWNDVZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940008015 lithium carbonate Drugs 0.000 description 1
- PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M lithium fluoride Inorganic materials [Li+].[F-] PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003446 memory effect Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- ZGRBXXOEGBDKRW-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylborane Chemical compound BC(C)C ZGRBXXOEGBDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000246 remedial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004499 scopolamine hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N scopolamine hydrobromide (anhydrous) Chemical compound Br.C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Inorganic materials [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
- C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/12—Organo silicon halides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny o wzorze 1, stosowanych zwłaszcza do otrzymywania nowych 9-aminotetrahydroakrydyn o wzorze 1a, które są przydatne w leczeniu zaburzeń pamięci i jako takie wskazane w leczeniu choroby Alzheimera.
We wzorach związków występujących w opisie Y oznacza grupę C = O albo grupę CHOH, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, grupę OR4, gdzie R4 oznacza atom wodoru albo grupę COR5, gdzie R5 oznacza niższą grupę alkilową, X oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, atom chlorowca, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową albo grupę trifluorometylową, R6 oznacza grupę fenylową lub atom fluoru.
Stosowane w niniejszym opisie i załączonych zastrzeżeniach patentowych określenie „alkil“ odnosi się do prostego lub rozgałęzionego łańcucha węglowodorowego nie zawierającego wiązania nienasyconego i mającego 1 do 8 atomów węgla. Przykładami grup alkilowych są grupy: metylowa, etylowa, 1-propylowa, 2-propylowa, 1-butylowa, 1-pentylowa, 3-heksylowa, 4-heptylowa, 2-oktylowa itp. Określenie „alkoksy“ dotyczy jednowartościowego podstawnika składającego się z grupy alkilowej połączonej z tlenem eterowym mającym wolną wartościowość związaną z tlenem eterowym. Przykładami grup alkoksylowych są grupy: metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, 1-butoksylowa, 1-pentoksylowa, 3-heksoksylowa, 4-heptoksylowa, 2-oktoksylowa itp.
Określenie „alkanol“ odnosi się do związku wytworzonego z kombinacji grupy alkilowej z rodnikiem hydroksylowym. Przykładami alkanoli są: metanol, etanol, 1- i 2-propanol, 2,2dimetyloetanol, heksanol, oktanol, itp. Określenie „kwas alkanoilowy“ dotyczy związku utworzonego przez połączenie grupy karboksylowej z atomem wodoru lub grupą alkilową. Przykładami kwasów alkanoilowych są kwasy: mrówkowy, octowy, propanoilowy, 2,2-dimetylooctowy, heksanoilowy, oktanoilowy itp. Określenie „halogen lub chlorowiec“ dotyczy fluoru, chloru, bromu i jodu. Określenie „alkanoil“ odnosi się do rodnika utworzonego przez usunięcie grupy hydroksylowej z kwasu alkanoilowego.
Przykładami grup alkanoilowych są grupy: formylowa, acetylowa, propionylowa, 2,2dimetyloacetylowa, heksanoilowa, oktanoilowa, dekanoilowa, itp. Określenie „bezwodnik kwasu alkanoilowego“ odnosi się do związku utworzonego przez połączenie dwóch rodników alkanoilowych rodnikiem oksy. Przykładami bezwodników kwasów alkanoilowych są bezwodniki kwasów: octowego, propanoilowego, 2,2-dimetylooctowego, heksanoilowego, oktanoilowego itp. Określenie „nizszy“ zastosowane do którejkolwiek z wyżej podanych grup oznacza, że grupa ta zawiera do 6 atomów węgla włącznie.
Związki wytworzone sposobem według niniejszego wynalazku, którym brak cechy symetrii istnieją jako antypody optyczne i jako ich formy racemiczne. Antypody optyczne można wytworzyć z odpowiednich postaci racemicznych, zwykłymi metodami rozdziału związków optycznie czynnych, polegającymi, na przykład, na rozdzieleniu diastereoizomerycznych soli gotowych związków, charakteryzujących się obecnością zasadowej grupy aminowej i optycznie czynnego kwasu, lub na syntezie optycznie czynnych prekursorów.
168 861
W przedstawionych tu wzorach 9-aminotetrahydroakrydynodioli grupy hydroksylowe przyłączone do układu pierścieni cykloheksanowych mogą być w położeniu cis lub trans, tzn. że mogą się znajdować po tej samej lub po przeciwległej stronie płaszczyzny pierścienia cykloheksanom wego. Jeśli nie zaznaczono inaczej, każdy wzór należy uważać jako przedstawienie zarówno izomeru cis, jak i trans.
W zakresie niniejszego wynalazku wchodzą wszystkie optyczne izomery i postacie racemiczne związków w nim ujawnionych i zastrzeżonych oraz wzory w nim przedstawione jako obejmujące wszystkie możliwe izomery optyczne tak opisanych związków.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R6 oznacza atom fluoru, a X ma wyżej podane znaczenie, według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym X ma wyżej podane znaczenie, a R6 oznacza grupę fenylową, poddaje się cyklizacji, a następnie fluorowaniu.
By uzyskać dostęp do szeregu 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-l,3-dioli, tj. wytworzyć diole o wzorze la, kondensuje się antranilonitryl o wzorze 3 z 5-/eenylodialkilosiliło/-1,3cykloheksanodionem o wzorze 4, otrzymując 3-/oksycykloheks-1-enylo/-2-aminobenzonitryl o wzorze 5, który cyklizuje się na 9-amino-3-//enylodialkilosililo/akrydynon o wzorze 6 i z powrotem przekształcając go na 9-amino-3-hydroksyakrydynon o wzorze 7 i redukując na diol o wzorze 8.
Reakcje te przedstawiono na schemacie 1.
Kondensację aniliny o wzorze 3 z dionem o wzorze 4 do enaminonu o wzorze 5 przeprowadza się zwykle w obecności katalizatora kwaśnego, w rozpuszczalniku aromatycznym, w temperaturze wrzenia środowiska reakcji z odbiorem wody w aparacie Dean-Stark'a. Jako katalizatory kwaśne stosuje się kwasy mineralne, np., kwas siarkowy i organiczne kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy, benzenosulfonowy i p-toluenosulfenowy. Jako rozpuszczalniki aromatyczne stosuje się benzen, toluen, ksylen i mezytylen. Korzystnym środowiskiem kondensacji jest kwas p-toluenosulfonowy i toluen.
Cyklizację enaminonu o wzorze 5 do 9-aminoakrydynonu o wzorze 6 przeprowadza się w rozpuszczalniku eterowym, np. w 1,2-dimetoksyetanie, eterze 2-metoksyetylowym, dioksanie lub tetrahydrofuranie, zawierającym zasadę, np. węglan metalu alkalicznego, takiego jak lit, sód lub potas, i promotor, np. halogenek miedziawy, taki jak bromek lub chlorek miedziawy. Korzystne spośród rozpuszczalników eterowych, zasad i promotorów są, odpowiednio, tetrahydrofuran, węglan potasowy i chlorek miedziawy. Chociaż cyklizacja zachodzi z racjonalną szybkością już w temperaturze pokojowej, w celu usprawnienia transformacji korzystne jest podniesienie temperatury nawet do temperatury wrzenia środowiska pod chłodnicą zwrotną. Korzystną temperaturą cyklizacji jest temperatura wrzenia środowiska reakcji pod chłodnicą zwrotną.
Przekształcenia 3-/fenylodialkllosilllo/akrydynenu o wzorze 6 w 3-hydroksyakrydynon o wzorze 7 dokonuje się przez fluorowanie związku o wzorze 6, w którym R” oznacza grupę fenylową do 3-/fluorodialkilosililo/akrydynonu o wzorze 6, w którym R” oznacza atom fluoru, i następne utleniające odszczepienie grupy sililowej. Fluorowanie przeprowadza się w rozpuszczalniku halogenowęglewodorewym, takim jak dichlorometan, trichlorometan lub 1,^^ed<^ł^ł<^eroetan, w obecności kwasu trifluoroborowego lub jego eteranu w temperaturze bliskiej pokojowej.
Utleniające odszczepienie przeprowadza się za pomocą nadtlenku wodoru w rozpuszczalniku eter/alkanol, w obecności fluorku metalu alkalicznego, takiego jak fluorek litu, sodu lub potasu, i dwuwęglanu metalu alkalicznego, takiego jak dwuwęglan litu, sodu lub potasu, w temperaturze reakcji od około 0°C do około 25°C. Jako składniki eterowe rozpuszczalnika stosuje się 1,2dimetoksymetan, eter 2-metoksyetylowy, dioksan, tetrahydrofuran i ich mieszaniny. Jako składniki alkanolowe rozpuszczalnika stosuje się metanol, etanol i 1- lub 2-propanol. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest mieszanina tetrahydro/uran/metanol. Korzystnym fluorkiem i dwuwęglanem metalu alkalicznego jest, odpowiednio, fluorek potasowy i dwuwęglan sodowy. Utleniające odszczepienie korzystnie początkowo prowadzi się w temperaturze około 0°C, a pod koniec w temperaturze około 20°C.
168 861
Redukcję 9-amino-3-hydroksyakrydyn-1/2H/onu o wzorze 7 do 9-aminoakrydynodiolu o wzorze 8 przeprowadza się w rozpuszczalniku eterowym, takim jak eter dwumetylowy, 1,2dimetoksyetan, eter 2-metoksyetylowy, dioksan lub tetrahydrofuran, przy pomocy wodorku trialkiloborowego metalu alkalicznego takiego, jak wodorek trimetylo-trietylo-tri-1 lub 2-propyloborowy litu, sodu lub potasu, w temperaturze bliskiej pokojowej. Korzystnym środowiskiem redukcji jest trietyloborowodorek litu w tetrahydrofuranie. W powyższych warunkach tworzy się mieszanina cis- i trans-akrydynodioli, odpowiednio o wzorach 8a i 8b, które rozdziela się chromatograficznie (schemat 2).
Alkilowanie grupy aminowej 9-aminoakrydynodioli i ich pochodnych, 9-aminohydroksyakrydynonów i 9-aminosililoakrydynonów, tj. związków o wzorach 6, 7 i 8, z uzyskaniem 9alkiloamino- i 9-dialkiloaminoakrydynonodioli, 1-hydroksyakrydynonów i -sililoakrydynonów można przeprowadzić stosując zwykłe metody.
Nowe 9-aminotetrahydroakrydyny o wzorze la są przydatne jako środki przynoszące ulgę w zaburzeniach pamięci, w szczególności w zaburzeniach połączonych z osłabieniem aktywności cholinergicznej, jaką stwierdza się w chorobie Alzheimera. Przynoszące ulgę w zaburzeniach pamięci działania gotowych do użycia związków można wykazać w próbie unikania ciemności, tj. w próbie oznaczenia odwrócenia efektu zaniku pamięci wywołanego działaniem skopolaminy, połączonego z obniżeniem się poziomu acetylocholiny w mózgu. W próbie tej użyto trzy grupy po 15 myszy płci męskiej rasy CFW: grupa kontrolna nośnik/nośnik, grupa skopolamina/nośnik i grupa skopolamina/lek. Trzydzieści minut przed podaniem grupa kontrolna nośnik/nośnik otrzymała zwykły roztwór soli podskórnie, zaś grupy skopolamina/nośnik i skopolamina/lek otrzymały podskórnie skopolaminę (3,0 mg/kg, aplikowaną jako bromowodorek skopolaminy). Pięć minut przed podaniem grupa kontrolna nośnik/nośnik i grupa skopolamina/nośnik otrzymały destylowaną wodę, zaś grupa skopolamina/lek otrzymała badany związek w wodzie destylowanej.
Aparat służący do badania/testowania składał się z pudła z pleksiglasu o wymiarach około 48 cm długości i 30 cm wysokości, o szerokości zwężającej się od 26 cm u góry do 3 cm u dołu. Wnętrze pudła podzielone było na dwie równe części pionową przegrodą, na komorę jasną (oświetloną 25 watową lampą reflektorową, zawieszoną 30 cm nad dnem pudła) i na komorę ciemną (zakrytą). U dołu przegrody znajdował się otwór (2,5 cm szeroki, 6 cm wysoki) z zasuwką, którą można było opuścić w celu zapobieżenia przechodzeniu zwierzęcia z jednej komory do drugiej. Do dwóch płytek metalowych ułożonych wzdłuż całej długości pudełka podłączony był aparat do wywoływania wstrząsów u zwierzęcia, firmy Coulbourn Instruments, zaś w komorze ciemnej umieszczona była fotokomórka w odległości 7,5 cm od pionowej przegrody i 2 cm nad dnem pudła. Zachowanie się zwierzęcia przebywającego w komorze kontrolowane było minikomputerem PDP 11/34.
Pod koniec okresu wstępnych zabiegów zwierzę umieszczono w komorze jasnej, bezpośrednio pod oprawką lampy, zwrócone tyłem do otworu wiodącego do komory ciemnej. Następnie aparat przykryto i uruchomiono urządzenie. Jeśli mysz przeszła przez przegrodę i przerwała promień fotokomórki w ciągu 180 sekund, zasuwkę w otworze opuszczano w celu zapobieżenia ucieczce zwierzęcia do komory jasnej, a zwierzę poddawano wstrząsowi elektrycznemu o napięciu 0,4 miliamperów w ciągu trzech sekund. Bezpośrednio po tym zwierzę usuwano z ciemnej komory i umieszczano w klatce mieszklanej. Jeśli zwierzę nie przerwało promienia fotokomórki w ciągu 10 sekund, to je odrzucano. Okres uśpienia w sekundach u każdej myszy notowano.
Dwadzieścia cztery godziny później zwierzęta były powtórnie poddawane próbie w tym samym aparacie z tym wyjątkiem, że nie dawano im żadnych zastrzyków i myszy nie poddawano wstrząsowi. Próbne uśpienie dzienne w sekundach u każdego zwierzęcia notowano, po czym zwierzęta odprowadzano.
Wysoki stopień zmienności (zależny od pory roku, warunków domowych i postępowania) stwierdzono we wzorze doświadczalnego biernego unikania jest dobrze znany. W celu sprawdzenia tego faktu oznaczono dla każdej próby indywidualną wartość średnio (CO) kompensującą zmienność udziału. Ponadto stwierdzono, ze 5 do 7% myszy w grupach kontrolnych skopolamina/nośnik była niewrażliwa na dawkę podskórną 3 mg/kg. Tak więc wartość CO określono jako drugi
168 861 najdłuższy czas uśpienia, w grupie kontrolnej w celu bardziej dokładnego odzwierciedlenia 1/15 spodziewanych respondentów kontrolnych w każdej grupie próbnej. Doświadczenia z zachowaniem różnych norm powtórzono w szeregu różnych warunków otoczenia doprowadziły do sformułowania następujących kryteriów empirycznych: w przypadku wiarygodnej próby wartość CO powinna być mniejsza niż 120 sekund, zaś grupa kontrolna nośnik/nośnik powinna mieć co najmniej 5/15 zwierząt o okresach uśpienia dłuższych niż CO. W przypadku związku uważanego za aktywny grupa skopolamina/lek powinna mieć co najmniej 3/15 myszy o okresach uśpienia dłuższych niż CO.
Wyniki próby unikania ciemności wyrażono jako liczbę zwierząt na grupę (%), u których brak pamięci wywołany działaniem skopolaminy został zahamowany, co oznaczono przez wydłużenie okresu uśpienia. Aktywność w przynoszeniu ulgi w zakłóceniu pamięci reprezentatywnych nowych związków przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
| Dawka | Procent zwierząt | |
| mg/kg | wykazujących odwrócenie | |
| Związek | podskórnie | efektu pamięci wywołanej skopolaminą |
| Malemian 8-ammo1,2,3,4-tetrahydro-1,3-akrydynodiolu t.t. 158-160°C Malemian 9-ammo- | 3,0 | 27 |
| 1,2,3,4-tetrahydro-1,3-akrydynodiolu tt 179-180°C | 3,0 | 20 |
| 9-amnio-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-akrydynodiol t.t 200°C (z rozkładem) | 3,0 | 21 |
| Fizostygmina | 0,31 | 20 |
Odwrócenie efektu braku pamięci wywołanego skopolaminą można osiągnąć aplikując 9-aminotetrahydroakrydyny osobnikowi wymagającemu takiego traktowania w skutecznej dawce doustnej, pozajelitowej lub dożylnej od około 0,01 do 100 mg/kg masy ciała na 1 dzień. Szczególnie skuteczną dawką jest 25 mg/kg masy ciała na 1 dzień. Zrozumiałe jest oczywiście, że dla każdego, poszczególnego osobnika powinno się dobrać właściwy reżim dawkowania zależnie od indywidualnej potrzeby i fachowego osądu osoby aplikującej lub nadzorującej aplikowanie wyżej podanych związków. Zrozumiałe jest, że dawki podane w niniejszym opisie są przykładowymi.
Nowe 9-aminotetrahydroakrydyny odznaczają się niską toksycznością (letalnością), jak to oznaczono w podstawowym badaniu objawów zewnętrznych. W badaniu tym użyto grupy czterech szczurów rasy Wister. Przed badaniem zwierzęta, które przebywały przez 24 godziny w klimatyzowanym pomieszczeniu mogą pobierać pokarm i wodę ad libitum. W dniu badania zwierzęta usunięto z ich klatek mieszkalnych i umieszczono po cztery sztuki w białych przezroczystych pudłach plastykowych (45 X 25 X 29 cm) przykrytych kratką metalową i przeniesiono do pomieszczenia badawczego. W dzień przeprowadzania badania zwierzęta w ogóle nie otrzymywały pokarmu i wody.
Badane związki przygotowywano stosując wodę, a w przypadku ich nierozpuszczalności dodawano środka powierzchniowo czynnego, a otrzymaną zawiesinę stale wstrząsano.
Przed podaniem leku wszystkie zwierzęta były badane pod względem występowania u nich odbiegających od normy objawów zewnętrznych, które mogłyby być mylnie uznane za skutek działania leku. Dotyczy to porażenia oczu, czystości oczu, krwawienia wokół oczu i nosa, osobliwego chodu, nienormalnego zachowania się podczas przenoszenia ich i przebywania w pudłach plastykowych. Następnie mierzono temperaturę wnętrza ciała (bądź w odbytnicy bądź w otrzewnej).
Zwierzętom aplikowano następnie lek dootrzewnowo, a grupa kontrolna otrzymywała nośnik.
168 861
Zwierzęta obserwowano w pudłach plastykowych bez przerwy przez godzinę po podaniu leku i notowano wszelkie zewnętrzne objawy. Pełnemu badaniu poddawano każde zwierzę po 1, 2, 4 i 6 godzinach po zaaplikowaniu leku, a wyniki notowano. Podczas badania w pomieszczeniu powinien panować spokój. Oczywiste skutki działania leku notowano. Zwierzętom podawano pokarm i wodę po 6 godzinach i trzymano je przez 24 godziny. Notowano czas śmierci każdego zwierzęcia, a pierwszy i ostatni przypadek śmierci podawano doustnie.
Wyniki wyrażono w ilości przypadków śmierci na grupę. Toksyczność reprezentatywnych nowych związków przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2
Dawka Liczba przypadków
Związek mg/kg śmierci na grupę podskórnie
| Malemian 9-amnio- | ||
| 1,2,3,4-tetrahydro-1,3-akrydynodiolu, t.t. 158-160°C | 80 | 0 |
| Maleinian 9-ammo1,2,3,4-tetrahydro-1,3-akrydynodioiu t.t 179-180°C | 80 | 0 |
| 9-ammo-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-akrydynodiol t t 200°C (z rozkładem) | 80 | 0 |
Poniższe przykłady ilustrują przedmiot wynalazku, nie ograniczając jego zakresu. Przykład Ii II dotyczą wytwarzania substancji wyjściowej.
Przykład I. N-/5-(fenylodimetylosililo)-3-oksocykloheks-1-enylo/-2-aminobenzonitryl. Roztwór antrainilonitrylu (3,33 g), 5-fenylodimetylosililo/-l,3-cykloheksanodionu (6,61 g) i toluenu (180 ml), zawierającego 0,51 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewano utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i odbierając wodę w rozdzielaczu DeanStark'a. Po 3 godzinach, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, a roztwór przemyto nasyconym roztworem dwuwęglanu sodowego i wodą, odwodniono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatografią rzutową na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometanem, a następnie kolejno 5%, 10% i 15% roztworem octanu etylu w dichlorometanie. Odpowiednie frakcje zebrano i odparowano uzyskując 6,37 g (68%) produktu o temperaturze topnienia 126-129°C.
Przykład II. 9-amino-3,4-dihydro-3-/fenylodimetylosililo/-akrydyn-1/2H/-on. Mieszaninę N-/5-(fenylodimetylosililo)-3-oksocykloheks-1-enylo/-2-aminobenzonitrylu (6,3 g) w tetrahydrofuranie (180 ml) zawierającym węglan potasowy (2,76 g) i chlorek miedziawy (0,18 g) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono metanolem (100 ml), a następnie przepuszczono przez kolumnę wypełnioną Florisilem. Odpowiednie frakcje zebrano i odparowano uzyskując 5,05 g (80%) produktu o temperaturze topnienia 178°-180°C.
Przykład III. 9-amino-3,4-dihydro-3-/fluorodimetylosililo/-akrydyn-1/2H/-on. Mieszaninę 9-amino-3,4-dihydro-3-/fenylodimetylosililo/-akrydyn-1/2H/-onu (5,0g), dichlorometanu (80 ml) i eteranu kwasu tetrafluoroborowego (25 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu węglanu potasowego i wyekstrahowano octanem etylu. Zawiesinę przesączono przez celit, a fazę organiczną oddzielono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu, a połączone fazy organiczne odwodniono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono, a przesącz odparowano uzyskując 3,7 g (90%) produktu.
168 861
WZÓR 1a
Si(CH3)2R5
WZÓR 2
168 861
WZÓR 8 a WZÓR 8b
SCHEMAT 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, R6 oznacza atom fluoru; a X oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, atom chlorowca, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową lub grupę trifluorometylową, znamienny tym, że poddaje się cyklizacji związek o wzorze 2, w którym X ma wyżej podane znaczenie, zaś R6 oznacza grupę fenylową, a następnie otrzymany związek poddaje się fluorowaniu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/654,691 US5210087A (en) | 1991-02-13 | 1991-02-13 | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL168861B1 true PL168861B1 (pl) | 1996-04-30 |
Family
ID=24625869
Family Applications (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92296320A PL166939B1 (pl) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzizoksazolonu PL PL PL PL |
| PL92296319A PL168153B1 (pl) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL |
| PL92308050A PL168906B1 (pl) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL |
| PL92308049A PL168861B1 (pl) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL |
| PL92293443A PL169095B1 (pl) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | Sposób wytwarzania nowych 9-aminotetrahydroakrydyn PL PL PL PL PL |
| PL92308048A PL168862B1 (pl) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92296320A PL166939B1 (pl) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzizoksazolonu PL PL PL PL |
| PL92296319A PL168153B1 (pl) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL |
| PL92308050A PL168906B1 (pl) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92293443A PL169095B1 (pl) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | Sposób wytwarzania nowych 9-aminotetrahydroakrydyn PL PL PL PL PL |
| PL92308048A PL168862B1 (pl) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5210087A (pl) |
| EP (1) | EP0499231B1 (pl) |
| JP (1) | JPH07121915B2 (pl) |
| KR (1) | KR100223132B1 (pl) |
| AT (1) | ATE153331T1 (pl) |
| AU (1) | AU664165B2 (pl) |
| BR (1) | BR9200475A (pl) |
| CA (1) | CA2061084A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ281927B6 (pl) |
| DE (1) | DE69219801T2 (pl) |
| DK (1) | DK0499231T3 (pl) |
| ES (1) | ES2102417T3 (pl) |
| FI (2) | FI96308C (pl) |
| GR (1) | GR3024310T3 (pl) |
| HU (1) | HU219451B (pl) |
| IE (1) | IE920459A1 (pl) |
| IL (3) | IL117795A (pl) |
| MX (1) | MX9200607A (pl) |
| NO (1) | NO177933C (pl) |
| NZ (3) | NZ241586A (pl) |
| PL (6) | PL166939B1 (pl) |
| RO (1) | RO112354B1 (pl) |
| RU (1) | RU2083564C1 (pl) |
| TW (1) | TW221426B (pl) |
| ZA (1) | ZA921004B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5210087A (en) * | 1991-02-13 | 1993-05-11 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
| GB2264707A (en) * | 1991-06-18 | 1993-09-08 | Roger Michael Marchbanks | Acridine derivatives for treating alzheimer's disease |
| ES2059263B1 (es) * | 1992-10-27 | 1995-10-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion del (+)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-1-ol. |
| US5434170A (en) * | 1993-12-23 | 1995-07-18 | Andrulis Pharmaceuticals Corp. | Method for treating neurocognitive disorders |
| ES2144353B1 (es) * | 1997-12-26 | 2001-01-01 | Consejo Superior Investigacion | Nuevos analogos de tacrina: potenciales agentes neuroprotectores para las enfermedades de alzheimer y parkinson. su procedimiento de obtencion. |
| WO2003076419A1 (fr) | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Japan Science And Technology Agency | Derives d'isoxazole et procede de fabrication correspondant |
| RU2616247C1 (ru) * | 2016-03-28 | 2017-04-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинский государственный университет имени Коста Левановича Хетагурова" (СОГУ) | Твердая лекарственная форма, обладающая холинопозитивным действием, на основе 9-бутиламино-3,3-диметил-1,2,4-тригидроакридина |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3232945A (en) * | 1962-08-13 | 1966-02-01 | S E Massengill Company | 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines |
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| DE3582995D1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-07-04 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| WO1989002739A1 (en) * | 1987-10-05 | 1989-04-06 | Pfizer Inc. | 4-aminopyridine derivatives |
| GB8827704D0 (en) * | 1988-11-28 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New acridine derivatives & processes for their production |
| US5441727A (en) * | 1989-06-21 | 1995-08-15 | The Procter & Gamble Company | Diketone deodorant composition and method of deodorization |
| US5053513A (en) * | 1990-03-29 | 1991-10-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method of reducing a carbonyl containing acridine |
| US5210087A (en) * | 1991-02-13 | 1993-05-11 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
| GB2264707A (en) * | 1991-06-18 | 1993-09-08 | Roger Michael Marchbanks | Acridine derivatives for treating alzheimer's disease |
-
1991
- 1991-02-13 US US07/654,691 patent/US5210087A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-30 TW TW081100687A patent/TW221426B/zh active
- 1992-02-10 RO RO92-200124A patent/RO112354B1/ro unknown
- 1992-02-11 NZ NZ241586A patent/NZ241586A/en unknown
- 1992-02-11 IL IL117795A patent/IL117795A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-11 NZ NZ270647A patent/NZ270647A/en unknown
- 1992-02-11 IL IL10092192A patent/IL100921A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-11 NZ NZ260694A patent/NZ260694A/en unknown
- 1992-02-11 FI FI920566A patent/FI96308C/fi active
- 1992-02-12 CA CA002061084A patent/CA2061084A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-12 KR KR1019920002007A patent/KR100223132B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 CZ CS92426A patent/CZ281927B6/cs unknown
- 1992-02-12 BR BR929200475A patent/BR9200475A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-02-12 IE IE045992A patent/IE920459A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 PL PL92296320A patent/PL166939B1/pl unknown
- 1992-02-12 PL PL92296319A patent/PL168153B1/pl unknown
- 1992-02-12 DK DK92102332.1T patent/DK0499231T3/da active
- 1992-02-12 HU HU9200423A patent/HU219451B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 JP JP4024914A patent/JPH07121915B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-12 ES ES92102332T patent/ES2102417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-12 RU SU5010876/04A patent/RU2083564C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 MX MX9200607A patent/MX9200607A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 AT AT92102332T patent/ATE153331T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 PL PL92308050A patent/PL168906B1/pl unknown
- 1992-02-12 PL PL92308049A patent/PL168861B1/pl unknown
- 1992-02-12 AU AU10903/92A patent/AU664165B2/en not_active Ceased
- 1992-02-12 PL PL92293443A patent/PL169095B1/pl unknown
- 1992-02-12 DE DE69219801T patent/DE69219801T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-12 EP EP92102332A patent/EP0499231B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-12 PL PL92308048A patent/PL168862B1/pl unknown
- 1992-02-12 ZA ZA921004A patent/ZA921004B/xx unknown
- 1992-02-12 NO NO920547A patent/NO177933C/no not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-01 US US08/024,037 patent/US5382594A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-13 FI FI945854A patent/FI97056C/fi active
-
1995
- 1995-05-31 US US08/451,327 patent/US5502203A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-02 IL IL11779596A patent/IL117795A0/xx unknown
-
1997
- 1997-07-30 GR GR970401959T patent/GR3024310T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0796849B1 (en) | Novel polycyclic aminopyridine compounds as acetylcholinesterase inhibitors, preparation process and use thereof | |
| US4816479A (en) | Xanthone derivatives and process for producing the same | |
| JPH0327380A (ja) | １ｈ―イミダゾ〔４，５―ｃ〕キノリン―４―アミン類 | |
| EP0268871A1 (en) | Quinoline derivatives | |
| CZ292632B6 (cs) | Indolinový, indolový nebo tetrahydrochinolinový derivát a farmaceutický přípravek s jeho obsahem | |
| EP0691339A1 (fr) | Dérivés amines de 1,3-dihydro-2H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b)pyridin-2(3H)-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4808594A (en) | Imidopyridines useful in therapy | |
| IE912145A1 (en) | New chalcones, process for preparing these and¹pharmaceutical compositions containing them | |
| PL168861B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL | |
| EP0514546B1 (en) | Chromene derivatives, their production and use | |
| KR0128975B1 (ko) | 9-아실아미노-테트라히드로아크리딘 유도체 및 그 유도체를 활성 성분으로 포함하는 기억력 촉진제 | |
| MXPA04008666A (es) | Derivados de quinolina. | |
| EP0015786B1 (fr) | Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles, leur préparation et médicaments les contenant | |
| WO1996032389A1 (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-one derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
| US5112836A (en) | Cyclic anthranililc acid carboxylic acid derivatives and medical therapeutic use thereof | |
| US4625032A (en) | Tetrahydro-β-carboline derivatives | |
| JPS6183172A (ja) | ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサゾシン誘導体及びその製造法並びにそれを有効成分とする医薬 | |
| CZ283943B6 (cs) | Hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepiny a -thiazepiny, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu a léčivo, které je obsahuje | |
| JPH0296580A (ja) | 新規な縮合４−アミノキノリン誘導体 |