HU217119B

HU217119B - Hexahidropirrolo[2,3-b]indol-karbamát-, -karbamid- és -amid-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Info

Publication number: HU217119B
Application number: HU91325A
Authority: HU
Inventors: Richard Charles Allen; Gerard Joseph O'malley; John Irving White
Original assignee: Hoechst Marion Roussel, Incorporated
Priority date: 1990-02-01
Filing date: 1991-01-30
Publication date: 1999-11-29
Also published as: HU910325D0; FI910448A; HUT60499A; IE910333A1; NO175899C; JP3042902B2; CZ281612B6; KR0182296B1; AU629094B2; TW206228B; CS9100215A2; CA2035397A1; EP0440145A1; NO910372L; NZ236944A; CA2035397C; FI910448A0; KR910021401A; IL97113A0; PL288904A1

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általánős képletű vegyületek és sóik,valamint az előállításűkra szőlgáló eljárás képezi. A képletben Xjelentése O vagy NH, R1 jelentése C1–6 alkilcsőpőrt, C1–4 trihalőgén-alkil-, fenil-, C1–4 alkőxi-fenil-, halőgén-fenil- vagy benzilcsőpőrt;R3 jelentése C1–6 alkilcsőpőrt, R4 jelentése C1–6 alkilcsőpőrt, R5jelentése C1–6 alkilcsőpőrt; és m értéke 0 vagy 1. A találmány tárgyátképezik tővábbá (I) általánős képletű vegyületeket tartalmazó gyó-gyászati készítmények és az előállításűkra szőlgáló eljárás is. Az (I)általánős képletű vegyületek alkalmazhatók az emlékezetkieséstüneteinek csökkentésére. ŕ

Description

A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, valamint előállításukra szolgáló eljárás képezi. A képletben

X jelentése O vagy NH,

R, jelentése Cj _₆ alkilcsoport, Cj_₄ trihalogén-alkil-, fenil-, C₍_₄ alkoxi-fenil-, halogén-fenil- vagy benzilcsoport;

R₃ jelentése C_{l 6} alkilcsoport,

R₄ jelentése C₁₆ alkilcsoport,

R₅ jelentése C_b6 alkilcsoport;

és m értéke 0 vagy 1.

A 253372 számú európai szabadalmi leírás l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-3a,8 (és l,3a,8)-di(és trijmetilpirrolo[2,3-b]indol-származékokat, előállítási eljárásukat és gyógyászati készítményekben való alkalmazásukat ítja le. A vegyületek a találmány szerinti vegyületektől az indolmag 5- és 6-os helyzetében lévő szubsztituensben különböznek. Az európai szabadalmi leírás -O- vagy -S-kötéseket tartalmazó vegyületeket ismertet, míg a találmányunk szerinti vegyületek karbamát-, karbamid- vagy amidszármazékok, olyan vegyületek, amelyek az 5-helyzetben lévő -N-atomhoz kapcsolódóan tartalmaznak szubsztituenst.

A 389984 számú európai szabadalmi leírás 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l ,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol-karbonát-észtereket ismertet, ezek különböznek a találmányunk szerinti vegyületektől az indolmag 5- és 6-helyzetéhez kapcsolódó szubsztituensben.

A 154 864 számú európai szabadalmi leírás fizosztigminszármazékokat ismertet, amelyek acetil-kolinészteráz gátló hatásúak. A vegyületek szintén az indolmag 5-helyzetében lévő szubsztituensben különböznek a találmányunk szerinti vegyületektől.

A találmány szerinti vegyületek alkalmasak különböző emlékezetkieséssel kapcsolatos betegségek tüneteinek csökkentésére, amelyeket a kolinergiás szint csökkenése idéz elő, így például alkalmazhatók az Alzheimer-kór esetén.

Amennyiben másként nem jelöljük, a leírásban és az igénypontokban a következő definíciókat használjuk:

A C,_₆ alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport. Ilyen alkilcsoport például a metil-, az etil-, az η-propil-, az izopropil-, az η-butil-, az izobutil-, a szek-butil-, a terc-butil- és az egyenes vagy elágazó szénláncú pentil- és hexilcsoport.

A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

A találmány szerinti vegyületeket a következőkben bemutatott szintézis szerint állítjuk elő.

A képletekben a megvastagított vonal (A), amely az 1,2,3,3a,8,8a-hexahidropirrolo[2,3-b]indol-gyűrűrendszer 3a- és 8a-szénatomjából ágazik ki, azt jelöli, hogy a két szubsztituens a hármas gyűrűrendszer síkja fölött van, míg a szaggatott vonal (/////) azt jelöli, hogy a két szubsztituens a hármas gyűrűrendszer síkja alatt van, és a hullámos vonal (^r^) azt jelöli, hogy a két szubsztituens vagy fölötte, vagy alatta van az említett síknak. A konfigurációs elrendeződésnek megfelelően a 3a- és a 8a-helyzetben lévő szubsztituensek mindegyike vagy a sík felett, vagy a sík alatt van. így az (I), (la) és (lb) általános képletekben a 3a- és 8a-szénatomok cisz-helyzetűek, amennyiben azok a hármas gyűrűrendszemek ugyanazon az oldalán helyezkednek el. Ha a szubsztituensek mindegyike a hármas gyűrűrendszer síkja fölött van, a konfiguráció 3aS-cisz és ha a két szubsztituens a gyűrűrendszer síkja alatt van, a konfiguráció 3aR-cisz.

A megadott képletek magukban foglalják a 3aScisz-, a 3aR-cisz-alakokat, a racém alakokat, vagy a két alak elegyét, abban az esetben, ha az (I) általános képlet hullámos vonalat tartalmaz.

A találmány magában foglalja mindkét cisz-izomert, nevezetesen a 3aS-cisz-izomert és a 3aR-cisz-izomert minden megnevezett vegyület vagy szerkezeti képlet esetén, annak ellenére, hogy helykímélés céljából a leírásban csak az egyik izomert említjük, illetve mutatjuk be.

A találmány magában foglalja a 3aS-cisz-izomer és 3aR-cisz-izomerek mindenféle elegyét, a racém elegyeket is (1:1 arányú 3aS-cisz:3aR-cisz).

A reakció lefolyása

A reakció ismertetése során a képletekben X, m, R,-R₅ jelentése az előzőekben megadott, amennyiben másként nem adjuk meg.

A lépés

A reakcióban a (II) általános képletű vegyületeket Julián és Pikl szerint [J. Amer. Chem. Soc., 57, 563 (1935)] alakítjuk át, és így az a) reakcióvázlat szerint kapjuk a (III) általános képletű vegyületet. A reakcióra vonatkozó részletek az idézett cikkből megismerhetők.

B lépés

A (III) általános képletű vegyületet fémnátriummal és etanollal reagáltatjuk lényegében a Julián és Pikl előzőekben ismertetett cikkében leírtak szerint, és állítjuk elő a (IV) általános képletű vegyületet. A reakció részletei szintén az idézett cikkből ismerhetők meg. Az eljárást a b) reakcióvázlat ismerteti.

C lépés

A (III) általános képletű vegyületet etil-klór-formiáttal reagáltatjuk, majd a kapott terméket LiAlH₄-vel reagáltatjuk lényegében Yu és Brossi, Heterocycles, 27, 1709 (1988) irodalmi helyen leírtak szerint, és állítjuk elő az (V) általános képletű vegyületet. A reakciót a c) reakcióvázlat szemlélteti.

D lépés

A (IV) általános képletű vegyületet R₄’-Hal általános képletű halogeniddel - a képletben R₄’jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és Hal jelentése jelentése klór- vagy brómatom reagáltatjuk ismert módon és állítjuk elő a (VI) általános képletű vegyületet.

A reakciót a d) reakcióvázlat szemlélteti.

E lépés

A C vagy D lépés szerint kapott (IX) általános képletű vegyületet nitrónium-tetrafluor-boráttal (NO₂BF₄) reagáltatjuk és állítjuk elő a (X) általános képletű vegyületet. A reakciót megfelelő oldószerben, így acetonitrilben folytatjuk le, mintegy -50 és 82 °C közötti hőmérsékleten. A (IX) általános képletű vegyület2

HU 217 119 Β nek és az NO₂BF₄-nak a mólaránya előnyösen mintegy 1,0-1,1. A reakciót az e) reakcióvázlat szemlélteti.

F lépés

Az E lépés szerint kapott (XII) általános képletű vegyületet platina vagy palládium katalizátornak, így platina-oxidnak vagy szénre felvitt palládiumnak a jelenlétében hidrogénezzük, és így állítjuk elő a (XIII) általános képletű vegyületet. Mivel a (XIII) általános képletű vegyület viszonylag instabil, ezt a következő reakciólépésben az oldatból való izolálás nélkül használjuk fel. A reakciót az f) reakcióvázlat szemlélteti.

G lépés

A (XIII) általános képletű vegyületet R,NCO általános képletű izocianáttal reagáltatjuk és állítjuk elő a (XIV) általános képletű vegyületet. A reakciót általában megfelelő oldószerben, így etil-acetátban folytatjuk le -78 és 78 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót a g) reakcióvázlat szemlélteti.

H lépés

A (XIII) általános képletű vegyületet a (XVIa) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk bázis, így trietilamin és/vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében és állítjuk így elő a (XVIII) általános képletű vegyületet. A reakciót általában megfelelő oldószerben, így etilacetátban folytatjuk le -78 és 78 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót a h) reakcióvázlat szemlélteti.

Ha R] jelentése terc-butil-csoport, a (XVIa) általános képletű vegyület helyett a di-terc-butil-dikarbonátot használjuk.

I lépés

A (XIII) általános képletű vegyületet R]-CO-C1 általános képletű savkloriddal reagáltatjuk ismert módon, és állítjuk elő a (XXII) általános képletű vegyületet. A reakciót az i) reakcióvázlat szemlélteti.

A találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmasak a kolinergiás működés csökkenése által okozott emlékezeti rendellenességek, így például az Alzheimer-betegség kezelésére.

A vegyületeknek ezt a képességét, azaz hogy gátolják az acetil-kolinészteráz enzimet, és ezáltal növelik az agyban az acetil-kolin szintet, a következő vizsgálatokban mutatjuk be.

Kolinészteráz gátlást vizsgálat

A kolinészteráz a testben számos helyen előfordul, így az agyban és a vérsavóban is. Az agyban lévő acetilkolinészteráz (AChE) eloszlás kapcsolatban van a központi kolinergiás ideghálózattal. Ez az ideghálózat Alzheimer-betegségben szenvedő egyéneknél csökkent. Ezért az agy AChE (a szérum AChEvel ellentétben) specifikus inhibitorai kevesebb mellékhatással rendelkeznek, és így kisebb toxicitásúak, mint a fizosztigmin (nemspecifikus AChE gátló anyag). Az acetil-kolinészteráz gátlást in vitro patkány striatumban határoztuk meg.

Acetil-kolinészteráz aktivitás in vitro gátlása patkány striatumban

Az acetil-kolinészterázt (AChE), amelyet gyakran valódi vagy specifikus kolinészteráznak neveznek, az idegsejtekben, a vázizmokban, a simaizmokban, különböző mirigyekben és a vörösvérsejtekben fordul elő. Az AChE más kolinészterázoktól a szubsztrátum és gátlási specifitásban és regionális eloszlásban különbözik. Az agyban való szétoszlása kapcsolatban van a kolinergiás ideghálózattal, és a szubfrakcionálódás a legnagyobb szintet az idegvégződésekben éri el.

Általában várható, hogy az AChE fiziológiai szerepe a gyors hidrolízis és az acetilkolin inaktiválása. Az AChE inhibitorok jellegzetes kolinomimetikus hatásúak kolinergiás ideghálózattal ellátott idegvégszervekben, és ezért ezeket alkalmazták a zöldhályog, az izomgyengeség és a paralitikus ileusz kezelésére. Újabb tanulmányok szerint az AChE inhibitorok alkalmazhatók az Alzheimer-demencia kezelésében is.

A kolinészteráz-aktivitás vizsgálatára a következőkben leírt módszert alkalmazzuk. Ez a módszer Ellman és munkatársai [Biochem. Pharmacol. 7, 98 (1961)] eljárásának módosított változata.

Eljárás: A) Reagensek

1. 0,05 M foszfát-puffer, pH=7,2 (a) 6,85 g NaH₂P0₄-H₂0/100 ml desztillált víz (b) 13,40 g NaH₂P0₄-7H₂0/100 ml desztillált víz (c) (a)-nak (b)-hez való adagolása 7,2 pH értékig (d) 1:10 arányban való hígítás

2. Kromogén szubsztrát puffer (a) 9,9 mg 5,5-ditio-bisznitro-benzoesav (DTNB) (0,25 mmol) (b) 99 mg s-acetil-tio-kolin-klorid (5 mmol) (c) 100 ml-re való kiegészítés 0,05 m foszfátpufferrel, pH=7,2 (1. reagens)

3. A legtöbb vizsgálatban a vizsgált vegyületeknek 2 mmól törzsoldatát készítjük el megfelelő oldószerben, és sorozatban hígítjuk úgy, hogy a végső koncentráció az elóinkubációs lépésben 10³és IO ⁶ közötti. A hatóanyag hatásosságától függően különböző koncentrációkat alkalmazunk.

B) Szövetkészítmény

Hím Wistar patkányoknak levágjuk a fejüket, agyukat gyorsan eltávolítjuk, és a corpora striatát szabaddá tesszük, lemérjük és homogenizáljuk 19 térfogatnyi (mintegy 7 mg protein/ml) 0,05 m foszfát-pufferben, amelynek pH-értéke 7,2, Potter-Elvehjem homogenizáló berendezésben. A homogenizátum 50 mikrolitemyi alikvot részét hozzáadjuk a különböző koncentrációjú hatóanyagot tartalmazó 50 mikroliter hordozóanyaghoz, és előinkubáljuk 10 percig szobahőmérsékleten.

C) A vizsgálat

1. A rutin IC_J0 meghatározásokhoz Abbott Bichromatic Analyzer ABA-100 berendezést használunk az acetil-kolinészteráz aktivitás meghatározására.

A berendezés jellemzői: szűrő: 450-415 inkubálási hőmérséklet: 30 °C decimális pont: 0000 analízisidő: 5 perc Karuszelfordulat: 3 Reakció iránya: lefelé : végpont fecskendőlemez: 1:101 hígítás

HU217 119 Β

A szövetet (enzimet) az inhibitorral 10 percig előinkubáljuk, a mintákat összekeveijük a szubsztrát kromogén pufferrel ABA-100 berendezésben. A felsorolt jellemzőket használva az ABA-100 automatikusan leolvassa a színreakciót, és az eredményt 15 perc elteltével enzim egységben kifejezve kinyomtatja.

2. Az enzimaktivitást Gilford 250 spektrofotométerben is mérhetjük. Ez az eljárás sokkal pontosabb kinetikus mérésekre alkalmas:

A berendezés jellemzői: lámpa: szűrő:

hullámhossz: résszélesség: kiválasztás: kalibrált elnyelés: papírsebesség:

látható nincs szűrő 412 nm 0,2 mm kis nyílás

1,0 egység teljes skála 0,5 cm/perc

A reagenseket a referensanyaghoz és a mintához adjuk a küvetta nyílásán keresztül a következőknek megfelelően:

Referenciaanyag 0,8 ml 0,05 m foszfátpuffer

0,8 ml kromogénszubsztrát puffer

Minta

0,8 ml 0,05 m foszfátpuffer

0,8 ml kromogénszubsztrát puffer 10 mikroliter enzim (szövethomogenizátum)

Először az enzimnek (szövethomogenizátumnak) a nem gátolt aktivitását határozzuk meg. A hatóanyagokat megfelelő oldószerben felvesszük és megfelelő hígításokban hozzáadjuk a puffer hordozóhoz. A reakciósebességet az abszorbanciaváltozásnak a meredekségéből határozzuk meg. Az aktuális sebességet (mól/l/perc) a következő képlettel számoljuk:

sebesség (mól/liter/perc)=meredekségé 1,3 6 χ 10⁴)

Ennek a vizsgálatnak az eredményét néhány találmány szerinti vegyület és a fizosztigmin (összehasonlító vegyület) esetén az 1. táblázatban közöljük.

1. táblázat

A vegyület	Gátlási koncentráció (μπιόΐ) Agy AChE
1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-5-(fenoxikarbonil-amino)-1,3a,8-trimetilpirrolo[2,3-b]indol-oxalát	14,0
5-(4-klór-fenoxi-karbonil-amino)- l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8- trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-oxalát	1,1
(Referens vegyület)
Fizosztigmin	0,034

A találmány szerinti vegyületeknek az említett tulajdonságát, azaz, hogy megszüntetik a kolinergiás szint csökkenése következtében fellépő emlékezeti rendellenességeket, a sötét elkerülési vizsgálatban is bemutatjuk.

Sötételkerülési vizsgálat

A vizsgálatban egereket alkalmazunk és vizsgáljuk azt a képességüket, hogy egy kellemetlen ingerre 24 óra időtartam alatt emlékeznek-e. Az egereket kamrába he5 lyezzük, amely tartalmaz egy sötét részt, egy erős izzólámpafény vezeti őket a sötét részbe, ahol a kamra aljában lévő fémlemezek útján elektromos sokkot kapnak. Az állatokat a vizsgálati berendezésből eltávolítjuk, és ismét megvizsgáljuk 24 óra elteltével, hogy az elektro10 mos sokkra emlékeznek-e.

Ha az állatoknak a kamrában való kezelését megelőzően szkopolamint adunk, amely antikolinergiás hatású és amely emlékezetcsökkenést okoz, az állat ismét belép a sötét részbe röviddel azt követően, hogy 24 óra elteltével a kamrába helyezzük őket. A szkopolaminnak ezt a hatását a vizsgált vegyületek blokkolhatják, így nagyobb intervallum telik el addig, míg az állat a sötét részbe ismét belép.

A vegyületekre vonatkozó eredményeket azokra az állatokra vonatkozóan adjuk meg %-ban, amelyekben a szkopolamin hatása blokkolt, ez a vizsgálati kamrába való helyezés és a sötét részbe való ismét belépés közötti megnövekedett intervallumban jelentkezik.

Az eredményeket a találmány szerinti vegyületek és a takrin és pilokarpin (összehasonlító vegyületek) esetén a 2. táblázatban mutatjuk be.

2. táblázat

Vegyület	Adagolás (mg/kg testtömeg, s. c.)	Az állatok %-os mennyisége, amelynél a szkopolaminnal indukált cmlckezetkiesés visszafordítható
5-(terc-butoxi-	0,31	33
karbonil-amino)-	1,25	20
-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetilpirrolo[2, 3-b]indoloxalát	5,0	27
5 -(benzil-oxi-karbonil-	0,3	28
-amino)-l ,2,3,3a,8,8a-	1,0	21
-hexahidro-l,3a,8- -trimetil-pirrolo- [2,3-b]indol	3,0	21
1,2,3,3a,8,8a-	0,16	53
-hexahidro-5-(fenoxi-	0,31	40
-karbonil-amino)- l,3a,8-trimetil- pirrolo[2,3-b]indol- oxalát	5,0	21
(Referens vegyületek)
Takrin	0,63	13
Pilokarpin	5,0	13

A találmány szerinti vegyületek hatásos mennyisé60 gét különböző módon adagolhatjuk a betegeknek, így

HU 217 119 Β például orálisan, kapszulák vagy tabletták formájában, parenterálisan, steril oldatok vagy szuszpenziók formájában és bizonyos esetekben intravénásán steril oldatok formájában. A szabad bázisokat, amelyek önmagukban is hatásosak, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikká alakíthatjuk és így adagolhatjuk a nagyobb stabilitás, az esetleges kristályosodás, jobb oldékonyság szempontjából.

A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállításához alkalmas savak a szervetlen savak, így a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a kénsav, a salétromsav, a foszforsav és a perklórsavak, valamint a szerves savak, így a borkősav, a citromsav, az ecetsav, a borostyánkősav, a melinsav, a fumársav és az oxálsav.

A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk orálisan, például inért hígítóanyaggal vagy ehető hordozóanyaggal együtt, vagy pedig a hatóanyagot zselatinkapszulákba helyezhetjük, vagy pedig tablettákká sajtolhatjuk. Az orálisan történő alkalmazások céljából a találmány szerinti hatóanyagot hordozóanyaggal együtt például tabletták, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumik formájában alkalmazhatjuk. Ezek a készítmények legalább 0,5% hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag mennyisége függ a készítmény formájától és általában 4% és mintegy 70% közötti az adagolási egység tömegére számítva. A hatóanyag mennyisége ezekben a készítményekben olyan, hogy megfelelő adagolást érjünk el. A találmány szerint előállított előnyös készítmények azok, amelyek orális adagolási egység formájában 1,0-300 mg hatóanyagot tartalmaznak.

A tabletták, pilulák, kapszulák tartalmazhatják a következő komponenseket: kötőanyag, így mikrokristályos cellulóz, tragant gumi vagy zselatin; töltőanyag, így keményítő vagy laktóz; szétesést elősegítő anyag, így alginsav, Primogel, búzakeményítő; síkosítóanyag, így magnézium-sztearát, vagy Sterotex; síkosítóanyag, így kolloid szilícium-dioxid; édesítőszer, így szukróz vagy szacharin, vagy ízesítőszer, így borsmenta, metilszalicilát vagy narancsaroma. Ha az adagolási egység kapszula, ez tartalmazhat az előzőekben felsorolt anyagok mellett folyékony hordozóanyagot is, így olajakat. Más adagolási egységek tartalmazhatnak még különböző olyan anyagokat, amelyek az adagolási egység formáját módosítják, így például bevonatokat. így a tablettákat vagy pilulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy más enterális bevonóanyaggal. A szirupok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak édesítőszerként szukrózt és konzerválószereket, testékeket, színezőanyagokat és ízesítőanyagokat. A felsorolt készítményekben alkalmazott anyagok minden esetben gyógyászatilag tiszták és nem-toxikusak kell legyenek az alkalmazott mennyiségben.

Parenterális adagolás céljából a találmány szerinti hatóanyagokat oldatok vagy szuszpenziók formájában alkalmazzuk. Ezek a készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag mennyisége a készítmény tömegére vonatkoztatva 0,5 és mintegy 30% között változhat. A hatóanyag mennyisége az ilyen készítményekben megfelel a kívánt adagolási mennyiségnek. A parenterálisan alkalmazásra kerülő készítmények adagolási egysége előnyösen 0,5 és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz.

Az oldatok és szuszpenziók a következő komponenseket tartalmazhatják: steril hígítószer, így injekciós célra szolgáló víz, sóoldat, rögzített olajok, polietilénglikolok, glicerin, propilén-glikol vagy más szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek, így benzil-alkohol, vagy metil-parabének; antioxidánsok, így aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelátképző szerek, így etiléndiamin-tetraecetsav; pufferanyagok, így acetátok, citrátok vagy foszfátok és a tónus beállítására szolgáló szerek, így nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményeket eldobható fecskendőkben vagy többszörös dózist magában foglaló üvegből vagy műanyagból készült fiolákban tárolhatjuk.

A találmányunk szerinti vegyületek példáiként felsorolunk a következőkben néhány vegyületet. A vegyületek magukban foglalják a 3aR-cisz izomereket, és a 3aScisz és 3 aR-cisz-izomerek elegyeit, valamint a racém elegyeket is:

l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-5-(metil-amino-karbonilamino)-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol;

l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-5-(metoxi-karbonil-amino)l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol;

5-(etoxi-karbonil-amino)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidrol,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol;

l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-5-(triklór-etoxi-karbonilamino)-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol;

5-(propoxi-karbonil-amino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidrol,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol;

5-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l,2,3,3a,8,8ahexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol;

l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-5-(fenoxi-karbonil-amino)l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol;

5-[(4-metoxi-fenoxi)-karbonil-amino]-l,2,3,3a,8,8ahexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol;

5-[(4-klór-fenoxi)-karbonil-amino]-l,2,3,3a,8,8ahexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol.

A következő példák találmányunkat szemléltetik.

1. példa

1,2,3,3a, 8,8a-Hexahidro-5-nitro- 1,3 a, 8-trimetilpirrolo [2, 3-b]indol l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indolnak (25,0 g) acetonitrilben (500 ml) készített oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk nitrónium-tetrafluor-borátot (18,65 g) acetonitrilben (500 ml oldva cseppenként 0,5 óra alatt. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd további 1 órán át hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A kapott reakcióelegyhez jeges és híg NaHCO₃-oldatot, majd metilén-kloridot (800 ml) adunk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal (2 χ 200 ml) extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk (Na₂SO₄) és bepároljuk, így olajat kapunk, amelyet kétszer szilikagélen kromatografálunk, először 2,5% metanol/etil-acetát eleggyel, majd 2% metanol/metilén-klorid eleggyel eluálva, és

HU217 119 Β így kapjuk az l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-5-nitro-l,3a,8trimetil-pirrolo[2,3-b]indolt (7,7 g).

Elemanalízis a C₁₃H₁₆N₃O₂ képlet alapján: számított: C%=63,14, H%=6,94. N%= 16,99;

talált: C%=62,86, H%=6,90, N%= 16,82.

2. példa l,2,3,3a,8,8a-Hexahidro-5-(metil-amino-karbonilamino)-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-mezotartarát-hemihidrát

1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-5-nitro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indolt (2,6 g) feloldunk etil-acetátban (100 ml) és Parr-berendezésben 45 10⁵ Pa nyomáson PtO₂ katalizátor (250 mg) alkalmazásával hidrogénezzük. A redukciós eljárás 3 óra alatt befejeződik. A redukciós reakcióelegyet közvetlenül nitrogénnel átöblített edénybe szüljük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, 2 óra alatt hozzáadjuk metil-izocianátnak (0,6 g) etil-acetátban (100 ml) készített oldatát, és a reakcióelegyet további 2 órán át keveqük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet vízzel (2x 100 ml) mossuk, szárítjuk (Na₂SO₄), bepároljuk és flash-kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: 15% MeOH/EtOAc). A tiszta frakciókat bepároljuk, így kapjuk az 1,2,3,3a,8,8ahexahidro-5-(metil-amino-karbonil-amino)-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indolt (1,05 g). A vegyület mezotartarát sóját a szabad bázisnak észterben (200 ml) és MeOH-ban (10 ml) való feloldásával, majd a kapott oldathoz éteres mezoborkősav oldatnak az adagolásával állítjuk elő.

Elemanalízis a C₁₅H₂₂N₄O₇-C₄H₆O₆-0,5 H₂O képlet alapján:

számított: C%=52,64, H%=6,75, N%= 12,92; talált: C%=52,66, H%=6,74, N%= 12,90.

'H-NMR (DMSO, 200 MHz) 9/8 rajzoldalon.

3. példa

1,2,3,3a,8,8a-Hexahidro-5-(metoxi-karbonilamino)-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-oxalát l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-5-nitro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indolt (1,0 g) feloldunk etil-acetátban (100 ml) és Parr-berendezésben 45 · 10⁵ Pa nyomáson PtO₂ katalizátor (100 mg) alkalmazásával hidrogénezzük. A redukciós eljárás 2 óra alatt befejeződik. A redukciós reakcióelegyet közvetlenül nitrogénnel átöblített edénybe szűrjük. A reakcióelegyhez 4-dimetil-amino-piridint (50 mg) adunk, és lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és 1 óra alatt hozzáadjuk dimetil-pirokarbonátnak (0,54 g) etilacetátban (50 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet bepároljuk és flash-kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen (eluálószer: 15% MeOH/EtOAc). A tiszta frakciókat bepároljuk, így kapjuk az l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-5-(metil-oxi-karbonil)-amino-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indolt (0,4 g), majd előállítjuk az oxalátsót a szabad bázisnak éterben és minimális mennyiségű metanolban való feloldásával, majd a kapott oldathoz éteres oxálsav oldatnak az adagolásával.

Elemanalízis a C₁₅H₂₁N₃O₂.C₂H₂O₄ képlet alapján: számított: C%=55,87, H%=6,08, N%=ll,50; talált: C%=55,66, H%=6,28, N%=11,42.

4. példa

5-(Etoxi-karbonil-amino)-l ,2,3,3a, 8,8a-hexahidrol,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-oxalát 1,2,3,3a,8,8a-Hexahidro-5-nitro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indolt (1,0 g) feloldunk etil-acetátban (100 ml) és Parr-berendezésben 45 -10⁵ Pa nyomáson PtO₂ katalizátor (100 mg) alkalmazásával hidrogénezzük. A redukció 2 óra alatt befejeződik. A redukciós reakcióelegyet közvetlenül nitrogénnel átöblített edénybe szüljük. A kapott reakcióelegyhez 4-dimetil-amino-piridint (50 mg) és trietil-amint (0,14 g) adunk, majd a reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és 1,5 óra alatt hozzáadjuk etilklór-formiátnak (0,44 g) etil-acetátban (70 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet vízzel (2x100 ml) mossuk, szárítjuk (Na₂SO₄), bepároljuk és flash-kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen (eluálószer: 15% MeOH/EtOAc). A tiszta frakciókat bepároljuk, így kapjuk az 5-(etoxikarbonil-amino)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo[2,3-b]indolt (0,6 g). Oxalátsót állítunk elő a szabad bázisnak éterben (200 ml) és minimális mennyiségű MeOH-ban (20 ml) való feloldásával, majd a kapott oldathoz éteres oxálsavoldatnak az adagolásával.

Elemanalízis a C₁₆H₂₃N₃O₂-C₂H₂O₄ képlet alapján:

számított: C%=56,97, H%=6,65, N%= 11,07; talált: C%=56,93, H%=6,58, N%=ll,03.

5. példa

1,2,3,3 a, 8,8a-Hexahidro-5-[((riklór-etoxi)-karbonil-amino]-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-5-nitro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indolt (2,2 g) feloldunk etil-acetátban (100 ml) és Parr-berendezésben 45 10⁵ Pa nyomáson PtO₂ katalizátor (160 mg) alkalmazásával hidrogénezzük. A redukció 3 óra alatt befejeződik. A redukciós reakcióelegyet közvetlenül nitrogénnel átöblített edénybe szűrjük. A kapott reakcióelegyhez 4-dimetil-amino-piridint (0,109 g) és trietil-amint (0,89 g) adunk, és a reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadjuk triklór-etil-klór-formiátnak (1,88 g) etil-acetátban (100 ml) készített oldatát 2 óra alatt. A kapott reakcióelegyet vízzel (2x 100 ml) mossuk, szárítjuk (Na₂SO₄), bepároljuk és szilikagélen flash-kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: 15 MeOH/EtOAc). A tiszta frakciókat bepároljuk, így kapjuk az l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-5[(triklór-etoxi)-karbonil-amino]-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indolt (0,8 g).

Elemanalízis a C₁₆H₂₀Cl₃N₃O₂ képlet alapján: számított: C%=48,90, H%=5,14, N%= 10,70;

talált: C%=49,08, H%=5,06, N%= 10,77.

Ή-NMR (CDC1₃, 200 MHz) δ 7,12 (s, IH), 7,01 (d, IH), 6,71 (széles s, IH), 6,35 (d, IH), 4,80 (s, 2H), 4,10 (s, IH), 2,90 (s, 3H), 2,68 (multiplettek sorozata, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,90 (multiplettek sorozata, 2H), 1,42 (s, 3H).

6. példa

5-(Propoxi-karbonil-amino)-cisz-l,2,3,3a,8,8ahexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indoloxalát

HU 217 119 Β

500 ml űrtartalmú Parr-edénybe bemérünk 0,370 g platina-oxid katalizátort és 1,51 g 5-nitro-l,2,3,3a,8,8ahexahidro-l,3a,8-trimetil-pinolo[2,3-b]indolt 250 ml nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztaságú etilacetátban. Az edényt Parr-berendezésbe helyezzük, átöblítjük hidrogéngázzal és szobahőmérsékleten rázzuk 55-IO⁵ Pa átlagos hidrogénnyomás mellett. 2 óra elteltével az oldatot közvetlenül nitrogénnel átöblített edénybe szüljük a katalizátor eltávolítása céljából. A reakcióelegyet mechanikusan keverjük, és hozzáadunk 0,66 g trietil-amint, 0,19 g 4-dimetil-amino-piridint és további 50 ml nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztaságú etil-acetátot. A kapott reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre jég/vízfürdő alkalmazásával, és cseppenként 0,72 g propil-klór-formiátnak 150 ml nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztaságú etil-acetátban készített oldatával kezeljük. A reakciót szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízissel követjük. A reakciót 150 ml víznek az adagolásával leállítjuk, és a kapott reakcióelegyet erélyesen keveijük 5 percig, majd elválasztótölcsérbe visszük. A vizes fázist eltávolítjuk és elöntjük. A szárított (Na₂SO₄) szerves fázist szűrjük és sötét olajjá pároljuk be vákuumban. Az olaj több komponensű elegy, amelyet preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán választunk szét szilikagélen. A tiszta olajat feloldjuk 150 ml vízmentes dietiléterben és cseppenként keverés közben kis feleslegben alkalmazott vízmentes oxálsawal kezeljük vízmentes dietiléterben. A kapott szilárd anyagot inért légkörben való szűréssel összegyűjtjük, a szűrőn kis mennyiségű vízmentes dietil-éterrel mossuk, így 1,07 g oxalátsót kapunk porszerű szilárd anyagként, op.: 153-155 °C (bomlás).

Elemanalízis a C₍₇H₂₅N₃O₂ C₂H₂O₄ képlet alapján: számított: C%=58,00, H%=6,92, N%= 10,68; talált: C%=58,66, H%=6,88, N%= 10,95.

7. példa

5-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-l,2,3,3a, 8,8ahexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indoloxalát l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-5-nitro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indolt (1,9 g) feloldunk etil-acetátban és Parr-berendezésben 45 IO⁵ Pa nyomáson PtO₂ katalizátor alkalmazásával hidrogénezzük. A redukció 2 óra alatt befejeződik. A redukciós elegyet közvetlenül nitrogénnel átöblített edénybe szüljük, amely di-terc-butil-dikarbonátot (1,8 g) tartalmaz. A kapott reakcióelegyhez 4-dimetil-amino-piridint (85 mg) adunk, és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyhez vizet (50 ml) adunk és a fázisokat elválasztjuk. Az etil-acetát-oldatot Na₂SO₄fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk (eluálószer: 15% MeOH/EtOAc). A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk, így további szabad bázist (800 mg) kapunk, amelyet oxalátsóvá alakítunk úgy, hogy a vegyületet feloldjuk éterben (100 ml), majd a kapott oldathoz hozzáadjuk oxálsavnak (300 mg) éterben (25 ml) készített oldatát.

Elemanalízis a C₎₈H₂₇N₃O₆C₂H₄O₄ képlet alapján:

számított: C%=58,95, H%=7,17, N%=10,31;

talált: C%=58,81, H%=7,10, N%=10,21.

Ή-NMR (DMSO, 200 MHz) δ 9,02 (széles s, ÍH), 7,30 (s, ÍH), 7,11 (d, ÍH), 6,55 (d, ÍH), 4,66 (s, ÍH), 2,95 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,50 (multiplettek sorozata, 2H), 2,10 (multiplettek sorozata, 2H), 1,45 (s, 9H),

1.40 (s,3H),

8. példa

1,2,3,3 a,8,8a-Hexahidro-5-(fenoxi-karbonilamino)-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-oxalát l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-5-nitro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indolt (2,2 g) feloldunk etil-acetátban (100 ml) és Parr-berendezésben 45 · 10⁵ Pa nyomáson PtO₂ katalizátor (220 mg) alkalmazásával hidrogénezzük. A redukció 2 óra alatt befejeződik. A redukciós elegyet közvetlenül nitrogénnel átöblített edénybe szűrjük. A kapott reakcióelegyhez 4-dimetil-amino-piridint (0,100 g) és trietilamint (0,9 g) adunk, a reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és 1,5 óra alatt hozzáadjuk fenil-klórformiátnak (1,4 g) etil-acetátban (100 ml) készített oldatát. A kapott reakcióelegyet vízzel (2x 100 ml) mossuk, szárítjuk (Na₂SO₄), bepároljuk és flash-kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: 15% MeOH/EtOAc). A tiszta frakciókat bepároljuk, így kapjuk az l,2,3,3a,8,8a-hexahidro5-(fenoxi-karbonil-amino)-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b] indolt (0,66 g), amelyet oxalátsójává alakítunk, a vegyületnek éterben (200 ml) és metanolban (20 ml) való feloldásával, majd a kapott oldathoz éteres oxálsav-oldatnak (0,16 g) az adagolásával.

Elemanalízis a C₂₂H₂₃N₃O₂ · C₂H₂O₄ képlet alapján: számított: C%=61,82, H%=5,90, N%=9,83;

talált: C%=62,75, H%=5,93, N%= 10,04.

Ή-NMR (DMSO, 200 MHz) δ 9,92 (széles s, ÍH),

7.40 (multiplettek sorozata, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,10 (multiplettek sorozata, 3H), 6,55 (d, ÍH), 4,70 (s, ÍH), 3,00 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,10 (multiplettek sorozata, 2H), 1,40 (s, 3H).

9. példa

5-[(4-Metoxi-fenoxi)-karbonil-amino]],2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3 a, 8-trimetilpirrolo[2,3-b]indol-oxalát 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-5-nitro-l ,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indolt (3,8 g) feloldunk etil-acetátban (200 ml) és Parr-berendezésben 45 IO⁵ Pa nyomáson PtO₂ katalizátor (380 mg) alkalmazásával hidrogénezzük. A redukciós elegyet közvetlenül nitrogénnel átöblített edénybe szűrjük. A kapott reakcióelegyhez 4-dimetil-amino-piridint (183 mg) és trietil-amint (3,0 g) adunk, és a reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd 1,5 óra alatt hozzáadjuk 4-metoxi-fenil-klór-formiátnak (2,8 g) etil-acetátban (60 ml) készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet vízzel (2 χ 100 ml) mossuk, szárítjuk (Na₂SO₄), bepároljuk és flash-kromatográfrásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk, így kapjuk az 5-[(4-metoxi-fenoxi)-karbonil-amino]-1,2,3,3 a, 8,8ahexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indolt (1,0 g). Az oxalátsót úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist fel7

HU 217 119B oldjuk Et₂O-ban (200 ml), és a kapott oldathoz hozzáadunk oxálsavat (240 mg) Et₂O-ban (40 ml).

Elemanalízis a C₂₁H₂₅N₃O₃ · C₂H₂O₄ képlet alapján: számított: C%=60,39, H%=5,95, N%=9,18;

talált: C% = 59,97, H%=5,88, N%=9,35.

Ή-NMR (DMSO, 200 MHz) 9/9 rajzoldalon.

10. példa

5-[(4-Klór-fenoxi)-karbonil-amino]-l,2,3,3a,8,8ahexahidro-1,3 a, 8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indoloxalát

500 ml űrtartalmú Parr-edénybe bemérünk 0,450 g platina-oxid-katalizátort és 7,23 g 5-nitro-l,2,3,3a,8,8ahexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indolt 250 ml nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztaságú etilacetátban. Az edényt Parr-berendezésbe helyezzük, átöblítjük hidrogéngázzal és szobahőmérsékleten rázzuk 55 · 10⁵ Pa átlagos hidrogénnyomás mellett. 24 óra elteltével az oldatot közvetlenül nitrogénnel átöblített edénybe szűrjük a hidrogénező katalizátor eltávolítására. A kapott reakcióelegyet mechanikusan keveijük, és hozzáadunk 2,94 g trietil-amint 0,37 g 4-dimetil-amino-piridint és további 40 ml nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztaságú etil-acetátot. A reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre jég/víz fürdő alkalmazásával, és cseppenként 5,54 g 4-klór-fenil-klór-formiátnak 250 ml nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztaságú etilacetátban készített oldatával kezeljük. A reakciót szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízis útján követjük. A reakciót 150 ml víznek az adagolásával leállítjuk és a kapott elegyet erélyesen keverjük 10 percig, majd elválsztó tölcsérbe visszük. A vizes fázist elválasztjuk és elöntjük. A szárított (Na₂SO₄) szerves fázist szűrjük és vákuumban bepároljuk, így sötét habot kapunk. A hab többkomponensű, ezt preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán választjuk el szilikagélen, így 1,51 g tiszta olajat kapunk. A tiszta olajat feloldjuk 250 ml vízmentes dietil-éteiben, és szűrjük, majd a szűrletet cseppenként keverés közben kis feleslegben alkalmazott vízmentes oxálsawal kezeljük vízmentes dietil-éterben. A kiváló csapadékot inért légkörben való szűréssel összegyűjtjük és a szűrőn kis részletekben vízmentes dietil-éterrel mossuk, így porszerű szilárd anyagot kapunk, op.: 110 °C (bomlás).

Elemanalízis a C₂₀H₂₂ClN₃O₂ · C₂H₂O₄ képlet alapján:

számított: C%=57,21, H%=5,24, N%=9,10;

talált: C%=57,23, H%=5,35, N%=9,36.

Ή-NMR (DMSO, 200 MHz) δ 10,00 (széles s, 3H), 9,05 (széles s, 1H), 7,40 (multiplettek sorozata, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,12 (multiplettek sorozata, 2H), 6,55 (d, 1H), 5,05 (s, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,60 (multiplettek sorozata, 2H), 2,30 (multiplettek sorozata, 2H), 1,50 (s, 3H).

11. példa

5-(Benzil-oxi-karboml-amino)-l, 2,3,3a, 8,8ahexahidro-1,3a, 8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-5-nitro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indolt (2,2 g) feloldunk etil-acetátban (100 ml) és Parr-berendezésben 45 10⁵ Pa nyomáson PtO₂ katalizátor (220 mg) alkalmazásával hidrogénezzük. A redukció 2 óra alatt befejeződik. A redukciós elegyet közvetlenül nitrogénnel átöblített edénybe szűrjük. A kapott reakcióelegyhez 4-dimetil-amino-piridint (0,100 g) és trietil-amint (0,9 g) adunk, és a reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd 1,5 óra alatt hozzáadjuk benzil-klór-formiátnak (1,5 g) etil-acetátban (100 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet vízzel (2x 100 ml) mossuk, szárítjuk (Na₂SO₄), bepároljuk és flash-kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen (eluálószer: 15% MeOH/EtOAc). A tiszta frakciókat bepároljuk, így kapjuk az 5-(benzil-oxi-karbonil-amino)l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indolt (1,2 g).

Elemanalízis a C₂iH₂₅N₃O₂ képlet alapján: számított: C%=71,75, H%=7,18, N%=11,96;

talált: C%=71,70, H%=7,16, N%= 11,98.

12. példa

5-[(4-Klór-benzoil)-amino]-l,2,3,3a,8,8ahexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-5-nitro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indolt (6,8 g) feloldunk etil-acetátban (300 ml) és Parr-berendezésben 45 Ί0⁵ Pa nyomáson PtO₂ katalizátor (680 mg) alkalmazásával hidrogénezzük. A redukciós elegyet közvetlenül nitrogénnel átöblített edénybe szűrjük, hozzáadunk 4-dimetil-amino-piridint (330 mg) és trietil-amint (5,5 g) és a reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez 1,5 óra alatt hozzáadjuk 4-klór-benzoilkloridnak (4,4 g) etil-acetátban (100 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet vízzel (2 χ 150 ml) mossuk, szárítjuk (Na₂SO₄), bepároljuk és flash-kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk, így kapjuk az 5-[(4-klór-benzoil)-amino]-l,2,3,3a,8,8a-hexahidrol,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indolt (2,5 g) szilárd anyagként.

Elemanalízis a C₂oH₂₂C1N₃0 képlet alapján: számított: C% = 67,50, H%=6,23, N%= 11,81;

talált: C% = 67,20, H%=6,30, N%= 11,91.

Ή-NMR (CDC1₃, 200 MHz) δ 7,80 (d, 1H), 7,70 (széles s, 1H), 7,40 (t, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,10 (s, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,68 (multiplettek sorozata, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,90 (multiplettek sorozata, 2H), 1,42 (s, 3H).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek - a képletben X jelentése O vagy NH,

R[ jelentése C,_₆ alkilcsoport, C]_₄ trihalogén-alkil-, fenil-, C,_₄ alkoxi-fenil-, halogén-fenil- vagy benzilcsoport;

R₃ jelentése C,_₆ alkilcsoport,

R₄ jelentése C,_₆ alkilcsoport,

R₅ jelentése C,_₆ alkilcsoport;

és m értéke 0 vagy 1 8

HU217 119 Β valamint gyógyászatilag elfogadható sóik. (Módosítási elsőbbsége: 1994.07.01.)
2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

X jelentése O vagy NH,

Rj jelentése C]_₆ alkilcsoport, C|_₄ trihalogén-alkil-, fenil-, C, ₄ alkoxi-fenil-, halogén-fenil- vagy benzilcsoport;

R₃ jelentése C[_₆ alkilcsoport,

R₄ jelentése C_b6 alkilcsoport,

R₅ jelentése C₁₆ alkilcsoport; és m értéke 0 vagy 1 — valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R_b R₃, R₄ és R₅ jelentése a fentiekben megadott és X jelentése NH csoport, és m értéke 1, egy (XIII) általános képletű vegyületet - a képletben R₃, R₄ és R₅ jelentése a megadott - egy R_tNCO általános képletű izocianáttal - a képletben R, jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R_b R₃, R₄ és R₅ jelentése a fentiekben megadott és X jelentése oxigénatom, és m értéke 1, egy (XIII) általános képletű vegyületet - a képletben R₃, R₄ és R₅ jelentése a megadott - egy (XVIa) általános képletű vegyülettel - a képletben R, jelentése a megadott, Hal jelentése klór- vagy brómatom - vagy a megfelelő dikarbonát származékával reagáltatunk, és

c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében m értéke 0 és R_b R₃, R₄és R₅ jelentése a megadott, egy (XIII) általános képletű vegyületet egy R,COC1 általános képletű savkloriddal - a képletben Rí jelentése a fentiekben megadott reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 02.01.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás R₃, R₄, R₅ helyén C,_₄ alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990. 02.01.)
4. A 2. igénypont szerinti eljárás 1,2,3,3a,8,8ahexahidro-5-(fenoxi-karbonil-amino)-l,3a,8-trimetilpirrolo[2,3-b]indol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990. 02. 01.)
5. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-[(4-klór-fenoxi)karbonil-amino]-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990. 02. 01.)
6. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-(terc-butoxikarbonil-amino)-1,2,3,3 a,8,8a-hexahidro- 1,3 a, 8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990. 02. 01.)
7. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-(benzil-oxikarbonil-amino)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990. 02. 01.)
8. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - tartalmaznak szokásos segédanyagokkal összekeverve. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07.01.)
9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése a 2. igénypontban megadottal azonos - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a szokásos segédanyagokkal és hordozóanyagokkal megfelelő adagolási formává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 02.01.)