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五、發明説明（1 ) 式 關 有 係 明 發 本 物 合 化 A 6 B 6 R1 m 8 C-mm ο

3 2

3 R R4

基 ; 氣 基烷 烷级 级低 低、 基基 芳烷 N-级 或低 '' 基基 烷硝 级 、 低溴 I N 、 、氡 Η Ν 、 、氟 S r o'氫 中為為 式 X Y 基 芳 、 基 芳 ' 基 烷 级 低 之 代 取 ; 素 基鹵 烷被 矽 、 甲基 基烷 烷级 级低 低為 三 1 或R1

基 烷 级 低 •’ 基基 芳烷 雜级 或低 基基 芳芳 雜或 、基 基烷 烷级 環低 、 、 基氫 烷為 级 2 低 R 级 低 基 芳 ' 基 炔 级 低 ·, f 基基 烷烯 级级 低低 基 、 芳基 或烷 基级 烷低 级 、 低氫 為為 烷 级 低 或 基 玻 烷 级 低 基 ί方 ' 基 玻 烷 级 低 、 基 醯 甲· .* 、基 基羰 烷氣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· -訂· .線· 經濟部中央標準局印製 礙 障 能 官 億 記 種 多 的 足 不 能 齡 i -o' I ¾£ 0 為 基R1點 烷 ，持 级，時輕 低 1 Ο 減 或或為%S : I 為為當合 3 是化 RSS但該 氫 為 可 也 甲 4 (210X297公釐） A 6 B 6 五、發明説明（2 ) 例如阿耳滋海黙氏病有用。 除非另外敘述或指出，否則下列諸定義應用於整値詳 細說明和隨附之專利申請範圍中。 低级烷基一詞意指具有從1到6個磺原子之直鏈或支 鏈烷基。所述低级烷基之實例包括甲基，乙基，正丙基 ,異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基及直 鏈與支鐽戊基和己基。 低级烯基一詞蕙指具有從2到6個磺原子和一個雙鍵 之烯基。 低级炔基一詞意指具有從2到6値硪原子和一锢參鐽 之炔基。 環烷基一詞憲旨於琛中具有從3到7個碩原子之琛烷 基。所述環烷基可被1或2個低级烷基所取代。 鹵素一詞意指《、氛、溴或碘。 被鹵素取代之低级烷基一詞意指被一或多個鹵素原子 取代之低级烷基。 芳基一詞於每一情形中意指未經取代之苯基或被1、2 或3個取代基取代之苯基，其中每一取代基各自獨立地 為低级烷基、鹵素、硝基、低级烷氣基、羥基或三《甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂· •線.

甲 4 (210X297公釐） 五、發明説明（3) 基 院 级 低 或 氫 為 A6 B 6 的 備 裂 要 綱 成 合 之 下 於 述 敘 用 利 6 R 俗 中物 其合 -化 基明 之發 述本 所 2 上 的 面 3,83平 和均 碩平 1’a-系 從 3 環 之 , 三 物^在 合 π£ 化ΙΪ代 HJ 之。取 述bl個 描3-兩 式，表0 ^ ^ 構 — 以 中 鏖0 ^ ^ 發HI 本8a的 ，來 咯 ifct 氫 六 下的 的面 面平 平均 均平 平述 糸所 環在 三都 在基 基代 代取 取個 個兩 兩表 表代Μ 二 f ( ί 線 線曲 點而 方方 的所 置在 位時 a-同 8或 Π T方 3a上 在的 ，面 制平 限均 的平 形述 構所 到在 受時 於同 由須 。必 方基 下代 或取 方個 上兩 述 所 式 於 此 因 〇 方 下 的 面 平 均，取 平中述 和 和式 為 岨稱 為態 而組 侧其 一 時 同方 的上 糸面 環平 三均 在平 於糸 由環 碩三 5a-在 都 基 代 當 稱 態 組 其 時 方 下 面 平 均 平 的 環· 在 都 基 代 取 傾 。 兩式 而順- » R 式3a 順為 C πππ ο

3 2

3 R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂. 線· 式 hBr 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297公釐） ^062^8 a6 ·_B_6 五、發明説明（4) R1 Λ m g ο

C

2 式 順 之式異 間之中造種 空物 > ,構一 省合 I 或出 隨節化ί 稱·示 和為二式名僅 明ί 此如物中 說式或有合明 細學、含化說 詳化式即一細 個一順式毎詳 整單R-學於於 在以3a化對而 欲、該 間 當 中 圍 範 請 申 利 專 之 附 意式 者順 作S- 時 S 物 aλ.3 3 合 為混 物他 合其 化或 示性 指旋 } 消 線 曲 空之 省者 節作 了明 為發 時本 有但 然， 雖物 -構 構也 異旨 式意 順之 S-者 3 J1L 3 竹 , 明 即發 亦本 ί ο 物謫 構申 異利 式專 順作 述物 所携 種異 兩式 對順 於 R 在3a 旨和 意物 旋讅 消申 活利 包專 物作 合} 混式 有順 所R-1 a 之 3 物 ： 構式 異順 式S-順3a R-之 3a例 和比 式1 順1: - ( S - 3a物 對構 在異 要 網 成 合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· .訂· •線. 經濟部中央標準局印製 中 6 述 R 敘至 之 1 驟ί 步 成 ， 合Υ 的 X 出則 提否 面 ， 下出 於指 一了 <1 和 m 另 或 述 敘 外 另 非 除 義 定 所 面 上 如 義 定 之 甲 4 (210X297公釐） log糾 A 6 B 6 五、發明説明（5 ) 步驟A 以式I化合物為起始物質，式I中Y’為氫、氣、氛、 溴、低级烷基或三低级烷基甲矽烷基，利用掲示於 Julian 和 Pikl (J. Amer*. Chem. Soc·, 5_L, 5 6 3 ( 1 9 3 5 ) )中之合成綱要，即可如下面圖表中所概述製備出式H 化合物。關於合成綱要之細節，讀者可參考原始文獻。

Br Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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Rs r3 C - C - Br

O

Br 裝· -訂· (II)

-H O

CH,CN O .線. 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297公釐） c A6 B 6 五、發明説明（6 ) H2

Pd

Rs

•ch2ch2nh2 (ΠΙ) 击盥R 讓化合物BI與金靥鈉及乙醇以大體上如上面指出Julia 和P〖k I的文獻中所述之相同方法反應以得到式W之化合 物。再者，有關反應之細節讀者可參考原始文獻。 R5

(III) + Na + C2H5OH

........................................一:…裝. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· •線· 經濟部中央標準局印製 (IV) 步斑C 讓化合物M與氰甲酸乙酯反應，然後讓産物以大體上 如 Yu 和 Brossi , Heterocycles , 2..7.,. 1709 (1988)中所 _ 8 甲 4 (210X297公釐） A6 B 6 五、發明説明（7 ) 述之相同方法與LiAlH4反應以得到式V之化合物。 (III) + Cl - c - oc2h5 o r5

CH,CH,NH OEt c o (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r5

击顆f D 讓化合物IV與式R4 ’-Hal (其中R4 '為低级烷基、低 级烯基、低级炔基或芳基低级烷基及Hal為氛或溴）之 化合物以技S中已知之例行方法反應以得到式VI之化合 物〇 .裝· •訂· .線· 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297公釐） ^O〇2-V.b a6 B 6 五'發明説明（8)

^ m κ 讓化合物iv與甲酸-乙酸混合酐或與甲酸酐以技藝中 已知之例行方法反應以得到式VB之化合物。 ό CH3 - CM ο cn Η +

(請先閱讀背面之注意事項再構寫本頁) -裝· •訂. F 憩 步 基 烷 级 低 為 7 R 中 其 C- C I 7 R 式 具 與 IV 物 .合 化 讓 之 知 己 中 藝技 以 物 合 0 化物 之合 ，化 基之 氧UI 烷式 级到 低得 或以 基應 烷反 级法 低方 基行 芳例 .線· 經濟部中央標竿局印製 甲 4 (210X297公釐） ο 五、發明説明（9) A6 B 6

击盥Π 讓得自步驟B、 C、 D、 E或F之式IX化合物與四氣 硼酸硝親（Ν 0 2 B F 4 )反應以得到式X之化合物。此反應 典型地於適當溶劑例如乙腈中反應.溫度約-50到82 1C 。化合物IX與K〇2 BF4間之莫耳比率較佳為約1.0-1.1。 r5

击既Η + no2bf4

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·_ •訂· -線· 經濟部中央標準局印製

讓得自步顆EB、 C、 D、 Ε或F之式IXa化合物與 NO 2 BF 4以大髏上與步驟G相同之法反應，惟化合物IXa 與N02BF4間之莫耳比率較佳為2.0-2.2 ,以得到式XI -11 甲 4 (210X297公釐） 五、發明説明（10) 物 合 化 之

F4 Β 2 ο Ν + 02 Ν

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 驟 步 式 之 Η 或 G 驟 步 自 得 將 例 劑 化 催0 或 鉑0 物 合 化 物離 合分 化中 之液 II溶 X 自 式必 到不 得此 以因 。 化，應 氫定反 行穩的 進不來 肋當下 之相接 硪II之 耙XI下 披物於 或合述 鉑化敘 化於與 氧由參 如 。即 Ν

Η2 •裝· •訂.

XI

J

•線. J 醗 步 經濟部中央標準局印製 物 合 化 讓 式 具 與 反 酯 酸 氛 異 之 \—/ Η Ή- 甲 4 (210X297公釐） 五、發明説明（1¾ A6 B 6 應以得到式X I V之化合物。此反應典型地於適當溶劑例 如醋酸乙酯中反應，反應溫度為-78到78t：。 Η Ν

(XH^ + R^CO

Ri Η C 0

击憩K 該化合物XIV與強鹺例如第二- BuLi反應以得到對應之 陰離子，後者以技藝中已知之例行方法與具式R2 -Hal (其中R2不為氫和Hal為氫或溴）之鹵化物化合物反應 以得到式X V之化合物。 R2 (XIV)+第二'BuLi + RrHal Ν (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· ‘訂·

Ri ο (R2 卢 Η)

.線· 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297公釐） -13- 20½⑼ A 6 _:_B6_ 五、發明説明（12) 步醱f, 該化合物XIII與式XVI化合物或式XVII化合物於鹼例 如三乙胺及/或4 -二甲胺吡啶之存在下反醮以得到式 XVIII化合物（其中X'為0或S)。典型地，此反應於適 當溶劑例如醋酸乙酯中進行，反應溫度為-78至781C。 (ΧΠΙ) +K - Ο - C - C1 或 Ri - S - C - C1 〇 (XVI) 〇 (XVII) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) x=o

Ri 或s X， Η c ο

.裝. .訂· 經濟部中央標準局印製 ____ 丁 基二硝酸酯取代化合物XV I或XV I I。 击既Μ 該化合物XVIII與強鹼例如第二- BuLi反應，生成的陰 離子以技蓊中已知之例行方法與具式R2 -Hal (其中R2 不為氫及Ha丨為氣或溴）之鹵化物化合物反應以得到式 X I X之化合物。 -14 •線· 甲 4 (210X297公釐） 20G城 A6 B 6 五、發明説明（13) (XVin) -tfc-BuLi + R2 - Hal (R^H) X*

Ri C 0

讓化合物XVIII與雙（三甲基甲矽烷基）胺化鋰， Si(CH3)3 Li-N 於適當溶劑例如THF中反應，然後 Si(CH3)3’ 讓生成的陰離子於適當溶劑例如THF中與具式 R2 -0-S02 -0-R2之二硫酸酯化合物、或具式 R2 -0-S02 -CHs之甲磺酸酯或具式R2 C1或R2 Br之氯 化物或溴化物反應也可逹到相同的結果。 步驟N.._ 除了上面步驟L外，可將C 1、B r或N 0 2引入化合物 XVIII (其中Y為氫）之C7位置而得到化合物XX (其中 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·_ _訂_ •線. 經濟部中央標準局印製 號之 氱知 N-已 與藝 la技 II據 XV根 物 4 K F 合 B 化 2 讓No ，或 後胺 然亞 。醯 } 拍 2 琥 No漠 或M- Γ B 、 、胺 C1亞 為醯 Y 珀 甲 4 (210X297公釐） 五、發明説明（14) A 6 B 6 例行方法反應以得到化合物X X (其中Y分別為C 1、B r或 NO 2 ) 〇

X

Ri ο

NCS + 杰 NBS ^ N02BF4

X

Ri o γ = α，ΒΓ 或 no2

H

........................................~ ......裝...........................訂...........................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) c 0 步 物 .合 化 讓 釋 胺 亞二 羰 已 費 瑪二 和 酸 甲 從 - 酐 酸 甲 與 於5C 應0-反約 此為 .度 地溫 型應 典反 0 , 物行 合進 化下 之在 I存 XX喃 式呋 到氫 得四 以如 -例 應劑 反溶 - 當 出適

P 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297公釐）

〇G2k.B A6 B 6 五、發明説明（15)

Ο 〇 (XIII) + HCOCH Η Η Ο

此外，上面反應也可使用混合之甲酸-乙酸酐以技藝 已知之例行方法來達成。 步驟Ρ 讓化合物XIII與具式Ri -C0-C1之酸性氮化物以技藝 已知之例行方法反應以得到式X X I I之化合物。 Η

Ri ,Ν

(ΧΠΙ) + Ri ri O o 卜 τ】 Η R3 R4 (ΧΧΠ) .........................................~……装...........................tr......................:…緣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 击盥Q 將得自步驟Μ之式XlXa化合物轉化為式XXIII化合物 。此轉化反應典型地係利用將化合物XlXa加熱至溫度約 -17 甲 4 (210X297公釐） 五、發明説明（1勺 A 6 B 6 150-250°而達成。接著，謅化合物XXIII與具式RiNCO 之異氰酸酯以大體上與步驟J相同的方法反應以得到式 X X I V化合物。 CH,

C CH, R2 C Ο

Δ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (XlXa) r2 Η

(ΧΧΠΙ)

RiNCO _訂· .線· 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297公釐） 8 五、發明説明（17) Η r2 Ν ,Ν

C Ο A6 B 6 Υ Η τ Η R3 ^ (XXIV) 步超R 讓化合物XXIII與具式Ri -C0-C1之酸性氣化物以大體 上與步驟P相同的方法反應以得到式XXV之化合物。

Ri (ΧΧΙΠ) + Rj-CO-Cl c ο

........................................-.......裝...........................訂...........................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 本發明之式I化合物對於持點為膽鹼能功能降低之多 種記億官能障礙例如阿耳滋海黙氏病之治療有用。 此用途利用這些化合物抑制乙醛胺鹼酯酶酵素因而增 加腦中乙醯脂齡含量之能力可獲證實。 -19 甲 4 (210X297公釐） A 6 B 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（13) 膽鎊酯瞄抑制作用：> 湖丨宙 膽鹼酯酶見於全身各處，腦中和血清中均有。然而 ,只有腦乙醯膽鹺酯酶（AChE)之分佈與中樞膽鹸能神經 分配有關。阿耳滋海黙病人之此相同神經分配被認為較 為減弱。因此，腦AChE (與血清AChE相反）之特異性抑 制劑將引起較少的副作用，因而具有較毒扁豆鹼（一種 非持異性A C h E抑制劑）更低之毒性。作者已測定在老鼠 紋狀體中乙醯膽鹼酯酶的活體外抑制作用。 於老鼠纺狀體中7.舔膽赫酯龅：>活髁外抑制作用 乙醯膽鹼酯酶（AChE),有時稱為真膽«酯酶或待異膽 篇酯酶，存在於神經細胞，骨骼肌，平滑肌，多種腺體 及紅血球細胞中。利用基質和抑制劑待異性及利用部位 分佈可區別AChE和其他臛鹼酯酶。其於腦中之分佈與膽 _能神經分配相關，次分別法顯示於神經末端含量最高。 一般認為AChE的生理角色為乙醯膽鹸的迅速水解與失 活。AChE抑制劑於膽鹼能性-神經分配之受動器器官中 示出顯著的擬膽鹼能作用之效果而被治療性地用於處理 青光眼，重症肌無力和麻痒性腸塞/¾痛。然而，近來的 研究已提出AChE抑制劑對於治療隔耳滋海黙氏痴呆症也 有益。 下面敘述之方法於本發明中用於測定膽鹼酯酶活性， 此法為Ellman等的方法（Biochem. Pharmacol 98 (1 9 6 1 )) 之修改。 -20- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •訂. •線. 甲 4 (210X297公釐） 經濟部中央標準局印製 A6 B 6 五、發明説明（19) 方法：A .試‘劑- 1.0.05H磷酸鹽緩衝液，pH 7.2 (a) 6.85 克 NaH2 Ρ〇4 · H2 0/100 毫升蒸餾水 (b) 13.40克 Na2 HP〇4 · 7H2 0/100毫升蒸皤 水 (c )將（a )加到（b )中至p Η逹到7 . 2 (d)作1 : 10之稀釋 2.色原-基質缓衝液 U)9.9毫克5, 5-二硫雙硝苯甲酸（DTNB) (0 . 25mM) (b) 99毫克s -乙醯硫膽鹼能氛化物（5mM) (c) 以0.05Mel酸鹽缓衝液（pH7.2)加至100 毫升 (試劑1 ) 3 .大多數的測定傜以適當溶劑配製測試_物的 2ιπΜ儲液，然後連缠稀釋使得預培育步驟之 最終濃度在1(Γ3至1(ΓβΜ之範團内。随箸藥 物效力之不同可使用不同的濃度。 Β ·組織之魁備- 將Wistar雄鼠去首，迅速取出腦，剖出紋狀體 ，稱重，於19倍體積（大約7毫克蛋白質/毫 升）之0.05M磷酸鹽缓衝液（pH 7.2)中以Potter -Elvehjen勻漿器使其同質化。取50撤升之勻 -21 - 甲 4 (210X297公釐） ........................................* .......裝...........................订...........................線. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A 6 B 6 五、發明説明（20) 漿加到50徹升各種濃度的測試藥物載體中，於 室溫預培育1 0分鐘。 C .測宙- 1. 例行的ICso測定偽使用Abbott Biochroraatic Analyzer, ABA-100,來測定乙醯膽驗酯酶 之活性。 儀器铅宙 濾光片：450 - 4 1 5 培育溫度：3 0 小數點：〇〇〇〇 分析時間：5分鐘 旋轉數（carousel Revolution) : 3 反應方向：向下 终點 注水板（syringe plate): 1: 101稀釋 組織（酵素）以抑制劑預培育1 0分鐘後，以 ABA-100將試樣與基質色原緩衝液混合。以 指示之儀器設定，ABA-100於15分鐘後自動 讀出顔色反應並將結果以酵素單位印出。 2. 酵素活性也可以Gilford 250光譜光度計測 定。此方法用於較精密之動力測量。 ........................................^ ……裝...........................tr...................... 緣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297公釐） -22- A6 B 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（2J〇 儀器設亩 燈： 可見光 濾光片： 無濾光片 波長： 4 1 2 n m 光柵寬： 0 . 2徹米 挑選（Selection) 小孔徑 校準吸光度： 1.0單位全標度 圖表速度： 0.5公分/分鐘 將試劑如下加至分隔光析槽的參比側與試樣 側： 參hh 試樣 0.8毫升0.05M礎酸鹽缓衝液 0.8毫升0.05M磷酸馥缓衝液 0.8毫升色原-基質缓衝液 0.8毫升色原-基質缓衝液 10徹升酵素（組織勻漿） 先測定酵素（組織勻漿）未經抑制之活性。 測試藥物以適當溶劑配製，以適當稀釋比例 加至缓衝液載體中。利用記錄的吸光度變化 之斜半測定反應速率。實際速率（吴耳數/公 升/分鐘）如下式所述計算之： 速率（某耳數/公升/分鐘）= 斜率 / (1.36X 104 ) 本發明一些化合物及毒扁豆鹼（參比化合物）此項測 定之結果示於表1中。 -23- ........................................^ ......装...........................ir...........................線. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X297公釐） A 6 B 6 五、發明説明（24 化合物 抑制濃度（w Μ )

腦 AChE 1，2, 3, 3a, 8, 8a-六氫-5-(苯氧羰 14.0 胺基）-1, 3a, 8 -三甲吡咯並〔2, 3-b 〕吲哚草酸酯 5- ( 4-氣苯氣羰胺基）-1 , 2 , 3 , 3a , 1.1 8， 8a -六氫-1, 3a, 8 -三甲批咯並〔2， 3 - b〕吲呤草酸酯 (參比化合物） 毒扁豆鹼 0.034 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 驗 膽 復 恢 物 合 化 些 這。 中明 定說 測步 暗一 黑進 避可 迴力 述能 下之 以足穿 途不測 用億暗 項記黑 此性擗 能洄 的光 快熱 愉白 不強 億以 記 .， 内中 間室 期之 時房 小暗 24有 於含 鼠於 老置 試鼠 測老 像將 中 〇 定力 測，能 此之 於激 剌 以記 施其 其試 對si 板行 屬再 金後 的時 上小 板24 地 -由開 經移 内置 房裝 暗試 在測 , 自 房鼠 暗老 入將 它 。 使擊 驅電 •5®· 經濟部中央標準局印製 引 會 知 已 I 胺 菪 莨 以 前 室 試 測 於 露 暴 次 。初 力鼠 能老 之在 擊果 電如 億 甲 4 (210X297公釐） ;ά 2¾ 起記憶喪失的一種抗胺驗能劑-對其紿藥，24小時後將 胺前 菪房 莨暗 。入 中進 房再 暗其 入使 進 ， 再阻 地遏 快所 很物 鼠 合 老化 ，試 0 時測隔 室性間 試活間 測為時 於用的 置作長 鼠此較 老之有 之增 阻隔 遏間 被間 用時 作之 胺房 菪暗 H入 中進 p. 老和 組室 一 試 以測 果於 結置 之由 物 ，〇 合示實 化表證 性比得 活分獲 百加 明 發 本 和 物 合 化 些 胺 啶 鹺 I 男 毛 與 示 I 男 結 定 測 SHr. - 項 氫此 四之 - 4 ) ，物 3合 2 化 . 比 L參 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 中 2 表 於 •裝· 化合物 劑量（毫克/公莨菪胺引發記 斤體重，s.c) 億不足逆轉之 動物％ 玎 5- ( 第 三 丁 氣 羰 胺 基 ) 0.31 33 -1 9 2 , 3 9 3 a » 8 , 8 a - 1.25 20 氫 -1 3 a « 8 - 三 甲 吡 5.0 27 略 並 C 2 , 3 -b ] 吲 草 酸 酯 經濟部中央標準局印製 25- 甲 4 (210X297公釐） A6 B 6 五、發明説明（24) - 氫 > 六 基a-ί 8 胺 玻 〇〇 氧， 醯3a 苄’ ( 3 - » 5 2 2

並 咯 PH; 甲八木 三M 六 V- 3 \1/ 8基 8,胺 UFS 0 3a氧 ,苯 3 ( I I 2 5 - 1,氫 並 咯 批 甲 三 IX 2 酯 酸 草 啶 吖- 9 I 氫 ¾)四 物| 合4 化 3 比， 鹼 參？ 果 ill胺毛 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 有效量之本發明化合物可以任何方法對病人給藥，例 如，呈膠囊或錠劑供口服，呈無菌溶液或懸浮液之型式 作非經腸給蕖，及有些情形下呈無菌溶液型作靜脈内給 藥。此自由鹼终産物，其本身固然有效，為了穩定性， 方便結晶化，增加溶解度等目的可調配呈其製藥上可接 受之酸附加鹽型而給藥。 經濟部中央標準局印製 用於製備本發明製藥上可接受酸附加鹽之酸包括無機 酸例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸和過氯酸，以 及有機酸例如酒石酸，檸様酸，醋酸，琥珀酸，順丁烯 二酸，反丁烯二酸和草酸。 -26- 甲 4 (210X297公釐） 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（25) 本發明之活性化合物可口服給例如，與惰性稀釋 劑或與食用載體，或將其包於明膠膠囊中，或將其壓製 成片劑。欲達口服治療給藥之目的，本發明之活性化合 物可與賦形劑混合而呈片劑，錠劑，膠囊，酏劑，懸浮 液，糖漿，雙層扁片，口香糖等型式使用之。這些製劑 應含有至少0.5 %活性化合物，但可隨特定型式不同而 方便地介於單位重量的4 %到約7 0 %之間。於此等組成 物中活性化合物之量係使能得到適當之劑置。根據本發 明較佳之組成物和製劑之製備係使得口服劑量單位型含 有1 . 0 - 3 0 0毫克間之活性化合物。 片劑，九劑，膠囊，錠剤等也可含有下列成分：黏合 劑例如微晶纖維素，黃耆膠或明膠；賦形劑例如澱粉或 乳糖.散解劑例如海藻酸，Primogel,玉米澱粉等；潤 滑劑例如硬脂酸鎂或Sterotex;滑移劑例如膠態二氧化 矽；及甜味劑可加入蔴糖或糖精或調味劑例如薄荷、柳 酸甲酯或柑橘香料。當劑量單位型為膠囊時，除了上面 種類之物質外，可含有液體載體例如脂油。其他劑量單 位型可含有修飾劑量單位的物理型式之其他多種物質， 例如，作為包衣。因此，片劑或九劑可以糖、蟲膠或其 他腸衣劑來包衣。糖漿中除了活性化合物外，可含有镜 糖作為甜味劑及一些防腐劑，染料，箸色劑和香料。用 於製備此等多種組成物之物質必須於製藥上為純且使用 之量不具毒性。 -27- 甲 4 (210X297公釐） ........................................~ .......裝...........................#...........................線. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（26) 欲達非經腸治療給藥之目的，本發明之活性化合物可 組成溶液或懸浮液。這些製劑應含有至少0.1 %活性化 合物，但可於其重量的0.5和約30%間有所不同。此等 組成物中活性化合物之量係使能得到適當之劑量。根據 本發明較佳之組成物和製劑之製備係使得非經腸劑量單 位含有0.5至100毫克間之活性化合物。 溶液或懸浮液也可含有下列成分：無菌稀釋劑例如注 射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇 或其他合成溶劑；抗《剤例如苄醇或對羥苯甲酸甲酯； 抗氣化劑例如抗癍血酸或亞硫酸氫納；鉗合劑例如伸乙 二胺四乙酸；缓衝劑例如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽及 張力諝整劑例如氯化鈉或右旋糖。非經腸製劑可裝入玻 璃或塑膠製之即棄式注射器或多劑量瓶中。 本發明化合物之實例包括下面所列化合物以及其3aR-順式異構物和3a S-順式與3a R-順式異構物之混合物包括 消旋性混合物： 1，2, 3, 3a, 8, 8a -六氫-5-硝基 _1. 3a, 8 -二甲批略 並〔2 , 3 - b〕H 引 U 朵； 5, 7-二硝基 _1, 2，3, 3a, 8, 8a -六氳 _1, 3a, 8 -二 甲吡咯並〔2 , 3 - b〕U3I B朵； 1, 2, 3，3a, 8, 8a-六氫-5-(甲胺羰胺基）-1, 3a, 8 -三甲吡咯並〔2 , 3 - b〕吲II朵； 1, 2, 3, 3a, 8, 8a-六氫-5-(甲氧羰胺基）-1，3a, -28- A 6 B 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· -線· 甲 4 (210X297公釐） ‘3 A6 B 6 五、發明説明（27) 8 -三甲吡咯並〔2 , 3 - b〕B引P朵； 5-(乙氣羰胺基）-1, 2, 3，3a, 8, 8a-六氫-1, 3a, 8 -三甲吡咯並〔2 , 3 - b〕吲P呆； 1，2 , 3 , 3a , 8，8a-六氫-5-(三氛乙氣羰胺基）-1 ,3 a , 8 -三甲吡咯並〔2 , 3 - b〕 P3i H朵； 5-(丙氣羰胺基）-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-六氫-1, 3a, 8 -三甲吡咯並〔2 , 3 - b ]吲ϊ朵； 5 -(第三丁氧玻胺基）-1 , 2 , 3，3 a , 8 , 8 a -六氳-1 , 3 a , 8 -三甲批咯並〔2 , 3 - b〕H引II朵； 1，2, 3, 3a, 8, 8a-六氫-5-(苯氧羰胺基）-1, 3a, 8 -三甲吡咯並〔2 , 3 - b〕卩引; 5-(4-甲氣苯氣羰胺基）-1, 2，3，3a, 8, 8a-六氫-1 ,3 a , 8 -三甲吡咯並〔2， 3 - b ] B引哚； 5-(4-氛苯氣羰胺基）-1，2, 3, 3a，8，8a-六氳-1, 3 a , 8 -三甲吡咯並〔2 , 3 - b〕B引II朵； 5- ( 2 , 6-二甲苯氣羰胺基）-1 , 2 , 3 , 3a , 8 , 8a-六 氫-1 , 3 a , 8 -三甲吡咯並〔2 , 3 - b〕P引呤； 5-(苯甲醛氣羰胺基）-1, 2, 3，3a, 8, 8a-六氳-1, 3 a , 8 -三甲吡咯並〔2 , 3 - b〕H引B朵； 5-U-氛苯甲醯胺基）-1, 2. 3, 3a, 8, 8a-六氫-1, 3 a，8 -三甲吡咯並〔2 , 3 - b〕B3I »朵； ........................................^ .......^...........................^................................蜂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 3咯 甲a |Btt -H甲 基三 幾 〇〇 0Γ a _J 3 三 -^ 1 穿 I ί 氫5-六 3 8 is 甲 4 (210X297公釐） 經濟部中央標準局印製 r,. 〇 A 6 _B6_ 五、發明説明（28) 5-(甲胺羰基-N-甲胺基）-1, 2，3, 3a, 8, 8a -六氫- 1 , 3 a , 8 -三甲吡咯並〔2 , 3 - b〕B引呜； 1, 2，3, 3a, 8，8a-六氫-5-(3-甲苯氣羰甲胺基）-1 ,3 a , 8 -三甲吡咯並〔2 , 3 - b ] U引B朵； 1, 2，3, 3a, 8, 8a-六氫-5-(2, 4. 6-三氛苯氧羰胺 基）-6 -三甲基甲矽烷基-1, 3a, 8 -三甲吡咯並〔2, 3- b〕卩引呤； 6 -溴-5- (4 -氟笨氣羰胺基）-1, 2, 3，3a, 8, 8a -六 氫-1 , 3 a , 8 -三甲吡咯並〔2 , 3 - b〕 P引呜； 1, 2, 3, 3a, 8, 8a-六氫-5-(甲氣羰甲胺基）-1，3a ,6 , 8 -四甲吡咯並〔2 , 3 - b〕P引P采； 5-(4-二甲胺苯氣羰胺基）-1, 2，3，3a, 8, 8a-六氫 -6 -三甲基甲矽烷基）-1, 3a, 4, 8 -四甲吡咯並〔2，3 -b〕吲P朵； 5，7-雙-(第三丁氧羰胺基）-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-六 氫-1 , 3 a , 8 -三甲吡咯並〔2 , 3 - b〕8引B朵； 5-(4-三氟甲苯氣羰胺基）-1, 3a-二甲基-8-乙基-1, 2, 3, 3a, 8, 8a -六氫吡咯並〔2, 3-b] ; 1, 2, 3, 3a, 8, 8a-六氫-5-(3-哮吩基）氣羰胺基-1 ,3 a , 8 -三甲吡咯並.〔2， 3 - b〕P引P朵； 1, 2, 3, 3a, 8, 8a -六氫-6-甲氣基-5- (4 -»比啶基甲 氣羰胺基）-1 , 3 a , 8 -三甲吡咯並〔2 , 3 - b〕吲Ϊ朵； 5- ( 丁硫羰胺基）-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-六氫-1, 3a, -30- ........................................# .......^...........................^...........................線' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X297公釐） A 6 B 6 _ 五、發明説明（29) 8 -三甲吡咯並〔2 , 3 - b〕H引呤； 1, 2, 3， 3a. 8, 8a-六氳-5- (2-瞎吩羰胺基）-1, 3a ,8 -三甲吡咯並〔2 , 3 - b ]吲B朵； 1, 2，3, 3a, 8，8a-六氫-5-(2-甲基丙醯胺基）-1, 3 a， 8 -三甲吡咯並〔2， 3 - b〕U引Ϊ朵； 5-苯甲醯胺基-1，2, 3, 3a, 8，8a-六氫1，3a, 8-三 甲吡咯並〔2 , 3 - b〕吲U朵； 5-乙基草醯胺基-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-六氫-1. 3a, 8- 三甲吡咯並〔2 , 3 - b〕吲呤； 1, 2, 3, 3a, 8, 8a-六氫-5-苯氧羰胺基-3a, 8-二甲 基-1 -炔丙毗咯並〔2 , 3 - b〕P3I卩朵； 1, 2, 3, 3a, 8, 8a-六氫-5-甲氣羰胺基-1 -甲氣羰 基-8 -甲基吡咯並〔2 , 3 - b〕》引呤；及 1-乙醯基-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-六氫-8-甲基-5-苯氧羰 胺基吡咯並〔2 , 3 - b〕11§丨U朵。 下面提出實例以說明本發明。 奮例11. 2. 3· 3a. 8 . 8a-六氫一5-硝某一1. 3 a. 8 -三甲 Btt 略 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· _ •訂· •線· 經濟部中央標準局印製 祐 f 2 . .^-h Ί Nl B全 在含有 1，2, 3, 3a, 8, 8a-六氣 _1. 3a, 8 -二甲批 略並〔2, 3-b〕吲哚（25.0克）之乙腈（500毫升）搜 拌溶液中，於0 C以0 . 5小時的時間逐滴加入溶於乙腈（ 500毫升）中之四氟硼酸硝錨（18.65克）。反匾混合液 -31- 甲 4 (210X297公釐） A 6 B 6 20G挪 五、發明説明（ 於o t： m拌1小時，再另行is拌1小時使溫度升至室溫 。加入冰及稀NaHC〇3溶液，然後加入二氛甲烷（800毫 升）。分離各層，水層以二氯甲烷萃取之（2X200毫升 )。合併有機層，乾燥（Ha2S04),濃縮成油，於矽膠 上將其層析兩次，先以2.5 %甲醇/醋酸乙酯再以2 % 甲醇/二氮甲烷溶析，得到1 , 2 , 3 , 3 a , 8 , 8 a -六氫-5 -硝基-1, 3a, 8 -三甲毗咯並〔2, 3-b〕吲P朵（7.7克 )〇 分枳：

C 13 Η 16 N 3 0 2 之計算值：6 3 . 1 4U 6 . 94ίίΗ 16.990 實驗值： 62.86»!C 6.905KH 1 6 . 8 25KH 管例P. 5. 7-二硝某-1. 2. 8. 8a-六氩-1. 3 a. 8 -三 甲毗胳祐 Γ 2 . 3 - h ] IHI鸣 在含有1, 2，3，3a, 8, 8a -六氫-1, 3a, 8 -三甲吡 咯並〔2, 3-b〕吲呤（3.7克）之乙腈（100毫升）攪拌 溶液中，於Ο Ό以0 . 5小時的時間逐滴加入溶於乙腈（ 100毫升）中之四氟硼酸硝銪（5.1克）。反應混合液 於0 "C攪拌1小時，再另行樓拌1小時使溫度升到室溫 。加人冰及稀N a H C 0 3溶液，然後加人二氰甲烷（2 0 0毫 升）。分離各層，水溶液部分以二氯甲烷萃取之（2Χ 50毫升）。合併有機層，乾燥（Na2S〇4),濃縮成油， 於矽膠上將其層析（以2 : 1己烷/丙酮溶析）以得到 -32- 甲 4 (210X297公釐） ........................................~ ……裝...........................ir...........................線. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 經濟部中央標攀局印製 ^ ，ί A 6 匕 Ο ϋ _____Β_6_ ..汙; 31 5，7-二硝基-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-六氫-1, 3a, 8-三 甲毗咯並〔2 , 3 - b〕吲B朵（1 . 8克）。 分析： C13H16N4O4 之計算值：53.40S!C 5.53SH 19.170 實驗值： 53.11SC 5 . 44S!H 19.140 奮例卩 1. 2. 3. 3a. 8. 8a-六氤- 5-(甲胺撖胺某）-1. 3 a. 8 -三甲IIH·.咯祐 「2 . 3 - h Ί卩彳丨晗内消旋洒石酴獮 举水会 物 將 1, 2, 3, 3a, 8, 8a-六氫-5-硝基-1, 3a, 8-三甲 吡咯並〔2 , 3 - b〕吲卩朵（2 . 6克）溶於醋酸乙酯（1 0 0毫 升）中，使用Pt02 (250毫克）為催化劑，於45 psi ( 磅毎平方时）在帕爾（Parr)裝置中進行氫化作用。此還 原作用於3小時内完成。將還原混合液直接過濾入充滿 氮氣之燒瓶中。將混合液冷卻至0 t ,以2小時的時間 加入含有異氟酸甲酯（0.6克）之醋酸乙酯（100毫升） 溶液，混合液於室溫再攪拌2小時。將混合液水洗（2 X100毫升），乾燥（Na2S〇4),濃縮，利用急驟層析 法 （以15% MeOH/EtOAc溶析）予以純化。濃縮純溶析 份，得到1, 2, 3，3a, 8, 8a -六氫- 5-(甲胺羰胺基） -1, 3a, 8-三甲吡咯並〔2, 3-b〕II引P朵（1.05克）。内 消旋-酒石酸馥之製備係將此自由鹼溶於乙醚（200毫升 )和MeOH (10毫升）中並加入内消旋-酒石酸之乙醚溶 -33- 甲 4 (210X297公釐） ...................................................裝...........................訂...........................線 (請先閱讀背面之注意事項再堪窝本頁) ‘ A 6 … ,___Β_6_ 五、發明説明（32) 液。 分析： C1BH22H4 〇7 ♦ C 4 Η 6 〇 6 ♦ 1/2Η 2〇 之 計算值：52.645I!C 6.750 12.920 實驗值：52.66U 6.475KH 12.900 奮例4· 1. 2. . 8 . 8a -六氣- 5-(甲氫撖胺某）-1. 3 a . s -三申卅臨祐r 2. 3 - b ί β·?ι找m酴發 將 1, 2, 3, 3a, 8, 8a-六氫-5-硝基-1, 3a，8-三甲 吡咯並〔2 . 3 - b ]吲ff朵（1 · 0克）溶於醋酸乙酯< 1 0 0毫 升）中，使用Pt02 (100毫克）為催化劑，於45 psi在 帕爾裝置中進行氫化作用。此還原作用於2小時内完成 。將還原混合液直接過濾入充滿氮氣之燒瓶中。加入4-二甲胺吡啶（50毫克），混合液冷卻到0 υ ,以1小時 的時間加入含有焦磺酸二甲酯（0.54克）之醋酸乙酯（ 50毫升）溶液。濃縮混合液，於矽膠上利用急驟層析法 (以15%MeOH/EtOAc溶析）予以純化。濃縮純溶析份， 得到1, 2, 3, 3a, 8, 8a -六氫- 5-(甲氣羰胺基）-1, 3a, 8 -三甲吡咯並〔2, 3-b]吲P朵（0.4克），草酸鹽 之製備偽將此自由鹼溶於乙醚和最少量甲醇中並加入草 酸之乙醚溶液。 ........................................~ ......裝...........................tr...........................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 -34- 甲 4 (210X297公釐） A6 _;_B_6_ 五、發明説明（33) 分析：

ClsH2lNa 〇2 *C2H2〇4 之 計算值：55.87：i；C 6.08ίϋΗ 11.500 實驗值：55.66U 6 . 2 85ϋΗ 11.42ΧΝ 奮例5 5 ( Ζ 氣糖胺甚）-1 . 2 . 3 . .la . 8 . 8 a -六氣-1 . 3a. 8 -三甲紙咯# 「？ . 3 - h 1 B4I 11¾ S醵發 將 1, 2, 3, 3a, 8, 8a-六氫-5-硝基-1, 3a, 8-三甲 毗咯並〔2 , 3 - b ]吲呤（1 . 0克）溶於醋酸乙酯（1 0 0毫 升）中，使用Pt02 (100毫克）為催化劑於45 psi在帕 爾裝置中進行氫化作用。此還原作用於2小時内完成。 將還原混合液直接過濾入充滿氮氣之燒瓶中。加入4 -二 甲胺吡啶（5 0毫克）和三乙胺（0 . 1 4克），混合液冷卻 至0 T：,以1.5小時的時間加入含有氛甲酸乙酯（0.44 克）之醋酸乙酯（70毫升）溶液。將混合液水洗（2 X 100毫升），乾燥（Na2S04),濃縮，於矽膠上利用急 驟層析法（以15%MeOH/EtOAc溶析）予以純化。濃縮純 溶析份，得到5 -(乙氣羰胺基）-1 , 2 , 3 , 3 a , 8 , 8 a - 六氫-1, 3a, 8 -三甲毗咯並〔2, 3-b〕吲呤（0.6克） 。草酸鹽之製備係將此自由驗溶於乙醚（200毫升）和 最少量MeOH (20毫升）中並加入草酸之乙醚溶液。 .........................................一:…装...........................訂...........................線· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 -35- 甲 4 (210X297公釐） A6 _;_B6 五、發明説明（34) 經濟部中央標準局印製 分析： CieHasNa 〇2 ·〇2Η：ι〇4 之 計算值：56.97U 6 . 65%Η 11 . 07«Ν 實驗值：56 . 9 3%C 6 . 58¾ H 11.03SIN 奮例6 1 2 . ·Ί h . 8 . 8 a -六 Μ - 5 f 三氣 Ζ 氤撖胺某） -1 .3 a . 8 -三甲 PH;咯祐「2 . 3 - h 1 P引 11¾ 將 1, 2, 3, 3a, 8, 8a-六簠-5-硝基-1, 3a, 8-三甲 吡咯並〔2 , 3 - b〕间呤（2 . 2克）溶於醋酸乙酯（1 Ο Ο 毫升）中，使用Pt02 (160毫克）為催化劑於45 psi在 帕爾裝置中進行氳化作用。此還原作用於3小時内完成 。將還原混合液直接過濾入充滿氮氣之燒瓶中。加入4-二甲胺吡啶（0.109克）和三乙胺（0.89克），將混合 液冷卻至0 1C ,以2小時的時間加入含有氛甲酸三氛乙 酯（1.88克）之醋酸乙酯（100毫升）溶液。將混合液 水洗（2X100«升），乾燥（Na2S〇4),濃縮，於矽膠 上利用急驟層析法（以15%MeOH/EtOAc溶析）予以純化 。灌縮純溶析份，得到1, 2, 3，3a, 8, 8a -六氫- 5-( 三氱乙氣羰胺基）-1, 3a, 8 -三甲吡略並〔2, 3-b〕B引 B朵（0 . 8 克）· -36 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· .訂· •線. 甲 4 (210X297公釐） A6 B 6 五、發明説明（35) 分析： C16H20CI3 N3 〇2 之

ft % il - 48 . 903!C 5 . 1 4 S! Η 1 Ο . 70!«N 實驗值：49.083!C 5.065JH 10·77%Ν 奮例7 5-(丙氮羰胺甚）-順式-1. 2. 3 a. 8. 8a -六氫-1. 3a . 8 -三甲PH;咯祐 「2 . 3 - h 1 柯11¾苣酴萌 於500毫升帕爾瓶中裝入0.370克氣化鉑催化劑和含有 1.51克 5-硝基-1, 2, 3, 3a, 8, 8a -六氫-1, 3a, 8 -三 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 經濟部中央標準局印製 甲吡咯並〔2 , 3 - b〕 將此瓶置於帕爾裝置 力55 psi氳氣下振盪 經氮氣沖洗過之燒瓶 溶液中加人0 . 6 6克三 外50毫升HPLC級醋酸 *0,並以含有0.72克 乙酯溶液逐滴處理。 之。以1 5 0毫升水停 5分鐘後移至分液漏 燥（Na2 S04 )之有機 為多成分混合物，於 離。將純油溶於150 加入稍過量無水草酸 吲呤之2 50毫 上，以氫氣沖 之。24小時後 中以除去催化 乙胺，0 . 19克 乙酯。將溶液 氯甲酸丙酯之 此反應於矽膠 止反應，將生 斗。移去水相 相並真空濃縮 矽膠上將其經 毫升無水二乙 之無水二乙醚 升HPLC级 洗，於室 ,將溶液 劑。於機 4 甲胺 以冰/水 150毫升 上經由薄 成的混合 並丢棄之 成暗色油 由製備性 醚中，於 溶液。於 醋酸乙酯。 溫和平均壓 直接過濾入 械式攪拌之 毗啶，和另 浴冷卻至0 Η P L C级醋酸 層分析偵測 液激烈攪拌 。過濾經乾 。此油顯示 Η P L C予以分 攪動下逐滴 惰性大氣壓 訂· •線· 37- 甲 4 (210X297公釐） A 6 B 6 五、發明説明（36) 下過濾收集生成的固體，於漏斗上以少量無水二乙醚洗 之，得到1.07克草酸鹽産物，為粉狀固體，熔點153-155 t：(分解）。 分析：

C17H2BN3 〇2 ·〇2Η2〇4 之 計算值：58 . 00U 6 . 92ΧΗ 10 . 68S；N

實驗值：58.66«C 6.88%H 1 0 . 95»N 奮例》 R-(笛三丁氲锶胺某）-1. 2. ·?. 8. 8a -六 Μ-1· 3 a . 8 -三甲批咯妝「2 . 3 - h 1 Ρ則盹Η酿額 將 1, 2, 3, 3a, 8, 8a-六氫-5-硝基-1, 3a, 8-三甲 吡咯並〔2 , 3 - b〕U引U朵（1 . 9 用Pt02為催化劑於45psi在帕 此還原作用。此還原作用於2 液直接過濾入充滿氮氣含有二 克）之燒瓶中。加入4 -二甲胺 合液於室溫攢拌3小時。加入 。醋酸乙酯溶液以N a 2 S 0 4乾 此油於矽膠上利用層析法（以 以純化。收集純溶析份，濃縮 ),將其溶於乙_ (100毫升） 毫克）之乙醚（25毫升）溶液 克）溶於醋酸乙酯中，使 爾裝置中進行氩化作用。 小時内完成。將還原混合 -第三丁基二碩酸酯（1.8 吡啶（85毫克），反應混 水（50毫升）並分離各層 燥，過濾並濃縮成油，將 15%MeOH/EtOAc溶析）予 以得到自由鹸（800毫克 中，加人含有草酸（300 以轉變為其草酸鹽。 ........................................^ ......裝...........................訂.....................................線· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297公釐） A 6 B 6 五、發明説明（3 7) 分析：

C1SH27N3 〇6 *匚2只2〇4 之 計算值：58.95%C 7.17!(!H 10 . 31%H 實驗值：58.8UC 7 . 10SSH 10.210 窨例9 1 . 2. .1 . 3 a . 8 . 8a-六氩-5-(采想撖胺某）-1. 3 a. 8 -三田吡咯祐f 2 . - h 1 ΝΙ Β$ Μ酴發ί 將 1, 2, 3, 3a, 8, 8a -六氫-5-硝基-1，3a, 8 -三甲 批咯並〔2 , 3 - b〕吲P朵（2 . 2克）溶於醋酸乙酯（1 0 0毫 升）中，使用Pt02 (220毫克）為催化劑於4£> psi在帕 爾装置中進行氳化作用。此還原作用於2小時内完成。 將還原混合液直接過濾入充滿氮氣之燒瓶中。加入4 -二 甲胺吡啶（0.100克）和三乙胺（0.9克），將混合液冷 卻至0 t：,以1 . 5小時的時間加入含有氛甲酸苯酯（1 . 4 克）之醋酸乙酯（100毫升）溶液。將混合液水洗（2X 100毫升），乾燥（Ha2S〇4),濃縮，利用急驟層析法 (以15%MeOH/EtOAc溶析）予以純化。濃縮純溶析份， 得到1, 2, 3, 3a, 8, 8a -六氫-5-(苯氧羰胺基）-1, 3a, 8-三甲吡咯並〔2, 3-b〕η引B朵（0.66克），將其溶 於乙醚（200毫升）和甲醇（20毫升）中並加入含有草 酸（0.16克）之乙醚溶液以轉變為草酸鹽。 .........................................一 ，•…裝...........................ir...........................線. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 -39- 甲 4 (210X297公釐） A 6 B 6 五、發明説明（38) 分析： C 22 Η 23 N 3 0 2 -(:2 112 04 之 計算值：61.82!«C 5.900 9.830

實驗值：61.75SJC 5.935KH 1 0 . 04%N 奮例1 0 (4-甲Μ荣氛钺胺某）-1· 2. 3. 3 a. 8. 8a -六氣-1 .3 a . 8 - ~ 田 gH;咯祐「2 . 3 - h 1 P4I 11¾ Η 酴發 將 1, 2, 3, 3a, 8, 8a -六氫-5-確基-1, 3a, 8 -三甲 吡咯並〔2 , 3 - b〕B引哚（3 · 8克）溶於醋酸乙酯（2 0 0 毫升）中，使用Pt02 (380毫克）為催化劑於45 psi在 帕爾裝置中進行氫化作用。將還原混合液直接過濾入充 滿氮氣之燒瓶中。加入4 -二甲胺吡啶（183毫克）和三 乙胺（3 . 0克），將混合液冷卻至0 1C ,然後以1 . 5小 時的時間加入含有4 -甲氣苯基氮甲酸酯（2.8克）之醋 酸乙酯（60毫升）溶液。將混合液水洗（2X100毫升） ，乾燥（Na 2 SO 4 ),濃縮並以急驟層析法予以純化。濃 縮純溶析份，得到5- (4 -甲氣苯氧羰胺基）-1, 2, 3, 3a, 8, 8a -六氫-1, 3a , 8 -三甲吡咯並〔2, 3-b〕吲H采 (1.0克）。草酸鹽之製備僳將此自由鐮溶於Et20( 200牽升）中並加入含有草酸（240毫克）之Et20溶液 (40毫升）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂· •線· 經濟部中央標準局印製 -40- 曱 4 (210X297公釐） A 6 B 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（39) 分析： CzLHffiNa 〇3 *C2H2〇4 之 計算值：60.39%C 5.95S5H 9 . 1 8 ίΚ N 實驗值：5 9 . 9 7；«C 5 . 88!ίίΗ 9 . 35%Ν 啻例1 1 5- (4 -氛荣氛撖胺甚）2. 3a. 8. 8a -六氫-1. 3 a . 8 -三珥 PH:咯 #「2 . 3 - h 1 Nl 11¾ Μ 酴翰 於500毫升帕爾瓶中裝入0.450克氣化鈾催化劑和含有 7.23克 5-硝基-1, 2, 3, 3a, 8, 8a -六氫-1, 3a, 8 -三 甲吡咯並〔2, 3-b〕吲呤之250毫升HPLC级醋酸乙酯。 將此瓶置於帕爾装置上，以氫氣沖洗，於室溫和平均壓 力55 psi氫氣下振盪之。24小時後，將溶液直接過濾入 經氮氣冲洗過之燒瓶中以除去氫化作用之催化劑。於機 械式攪拌之溶液中加人2.94克三乙胺，0.37克4-二甲胺 吡啶，和另外40毫升HPLC级醋酸乙酯。將溶液以冰/水 浴冷卻至Ot：,並以含有5.54克4 -氛苯基氮甲酸酯之250 毫升HPLC级醋酸乙酯溶液逐滴處理。此反應於矽膠上經 由薄層分析偵測之。以150毫升水停止反應，將生成的 混合液激烈掇拌10分鐘後移至分液漏斗。移去水層並丟 棄之。過濾經乾燥（Na2 S〇4 )之有機相並真空潑縮成暗 色泡沫。此泡沫顯示為多成分混合物，於矽膠上經由製 備性Η P L C將其分離，得到1 . 5 1克純油。將純油溶於2 5 0 毫升無水二乙醚中，過濾，於攪動下將濾液以稍過量無 -4 1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装- .訂· •線. 甲 4 (210X297公釐） A 6 Β 6 五、發明説明（4〇) 水草酸之無水二乙醚溶液逐滴處理。於惰性大氣壓下過 遽收集生成的沉澱，於漏斗上以少量無水二乙ffi洗之， 得到粉狀固體，熔點110亡（分解）。 分析： C 20 Η 22 C 1 Η 3 0 2 *(：2Η2〇4 之 計算值：57.2UC 5.24SJH 9.100 實驗值：57.23S!C 5.35SIH 9.36ΧΝ 奮例1 2 5-(2. fi -二甲茏氬撖胺甚）-1. 2. 3. 3 a. 8. 8a -六 值-1 . 2 a . 8 -三申BH;松祐 Γ 2 . 3 1 ㈣找 將 1, 2, 3, 3a, 8, 8a-六氫-5-硝基-1, 3a, 8-三甲 批咯並〔2，3 - b〕B引B朵（3 . 0克）溶於醋酸乙酯（2 0 0毫 升）中，使用Pt02 (300毫克）為催化劑於45 psi在帕 爾装置上進行氫化作用。將還原混合液直接過濾入充滿 氮氣之燒瓶中。加入4 -二甲胺吡啶（145毫克）和三乙 胺（2 . 4克）並將混合液冷卻至0 TO。以1 . 5小時的時間 加入含有2, 6-二甲苯基氣甲酸酯（2.2克）之醋酸乙酯 (60毫升）溶液。將混合液水洗（2X100毫升），乾燥 (Na 2 SO 4 ),濃縮，於矽膠上利用急驟層析法予以純化 。濃縮純溶析份，得到5 - ( 2 , 6 -二甲苯氧羰胺基）-1 ,2, 3，3a, 8，8a -六氫-1, 3a, 8 -三甲吡咯並〔2, 3 -b〕 P 引 II 朵（2 . 0 4 克）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •線· 經濟部中央標準局印製 -42- 甲 4 (210X297公釐） 經濟部中央標準局印製 A 6 _:_ B 6_ 五、發明説明（41) 分析： C22H?7N3 02 之計算值：72.30U 7 . 45!ΚΗ 11.50ΪΚΝ 實驗值：71.86S!C 7.43S；H 11.565SH 奮例 5-(荣甲醅 SW 胺某）-1. 2. 3 a. 8a -六氩-1. h . 8 -三 g 批胳祐「2 . .3 - h 1 U\ 11¾ 將 1, 2, 3, 3a, 8, 8a-六氫-5-硝基-1， 3a, 8-三甲 批咯並〔2 , 3 - b〕H引》朵（2 · 2克）溶於醋酸乙酯（1 Ο 0毫 升）中，使用Pt02 (220毫克）為催化劑於45 psi在帕 爾裝置中進行氫化作用。此還原作用於2小時内完成。 將還原混合物直接過濾入充滿氮氣之燒瓶中。加入4-二 甲胺吡啶（0.100克）和三’乙胺（0.9克），將混合液冷 卻至0 t：,以1 . 5小時的時間加入含有氣甲酸苯甲酯（1 . 5 克）之醋酸乙酯（100毫升）溶液。將混合液水洗（2x 100毫升），乾燥（Na2S〇4),濃縮，於矽膠上利用急 驟層析法（以1 5 % M e 0 H / E t 0 A c溶析）予以純化。濃縮純 溶析份，得到5-(苯甲醯氣羰胺基）-1, 2, 3, 3a, 8 ,8a -六氫-1, 3a, 8 -三甲吡咯並〔2, 3-b〕 B引昤（1.2 克）。 分析： C2iH25N3〇2 之計算值：71.75J!C 7 . 1 8!«H 11.960 實驗值：71.70U 7 . 1 6%H 1 1 . 98%N -43- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· 線. 甲 4 (210X297公釐） 經濟部中央標準局印製 A 6 B 6 五、發明説明（42) 奮例1 4 5- (4 -氣荣甲醅胺甚）-1. 2. . 8 . 8a -六氫-1. 3a. 8 -三甲吡咯祐 Γ 2 . 3 - h Ί PU 11¾ 將 1, 2, 3, 3a, 8, 8a-六氫-5-硝基-1, 3a, 8-三甲 吡咯並〔2, 3-b〕P引呤（6.8克）溶於醋酸乙酯（300毫 升）中，使用Pt02 (680毫克）為催化劑於45 psi在帕 爾裝置上進行氫化作用。將還原混合液直接過濾入充滿 氮氣之燒瓶中，加入4 -二甲胺吡啶（330毫升）和三乙 胺（5 . 5克）並將混合液冷卻至0 t。以1 . 5小時的時間 加入含有4-氛苯甲醯氣（4.4克）之醋酸乙酷（100毫升 )溶液。將混合液水洗（2X150毫升），乾燥（Na2S〇4) ，濃縮，利用急驟層析法予以純化。濃縮純溶析份，得 到5- (4 -氣苯甲醯胺基）-1, 2, 3, 3a, 8, 8a -六氫-1 ,3 a , 8 -三甲吡咯並〔2 , 3 - b〕P引哚（2 . 5克）·為固 體。 分析：

CaoHzjCINs 0之計算值：67.50SJC Q .23%W 11.81SSN

實驗值：67.20!KC 6.300 11.9UN 審例Ί 5 (笛三丁 氩讲甚-N-甲胺某）-1. 2. 3. .-¾ a . 8 . 8a-

六氩-1 . 2 a . 8 -三田毗咯祐 「2 . 3 - h 1 PM 於氮氣下將5-(第三丁氣羰胺基）-1, 2. 3, 3a, 8 ,8a -六氫-1, 3a, 8 -三甲吡咯並〔2, 3-b〕H引B朵（1·7 -44- 甲 4 (210X297公釐） .........................................* :…裝...........................#...........................線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A 6 B 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（4 3) 克）溶於無水THF (15毫升）中並於乾冰/丙酮浴中冷 卻至-78 C。經由注射器加入雙（三甲基甲矽烷基）胺 化鋰（7 . 2毫升）之1 Μ T H F溶液。溶液於-7 8亡攪拌1 5分 鐘，加溫至室溫，在經由注射器加入硫酸二甲酯（0.74 克）之THF(5毫升）溶液前，再冷卻至-781。將混合 液攪拌1小時，令其加溫至室溫並加入水以停止反應。 加入醋酸乙酯（100毫升），混合液以鹽水（20毫升） 洗之，乾燥U a 2 S 0 4 ),濃縮及利用急驟層析法（以1 5 % M e 0 H / E t 0 A c溶析）予以純化。濃縮純溶析份。得到5 -(第三丁氧羰基-N-甲胺基）-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-六 氫-1, 3a, 8-三甲吡咯並〔2, 3-b〕H5IB 朵（0.42克）。 奮例1 6 5- (N-甲胺撖甚-N-甲胺甚）-1. 2. 3. 3a. 8. 8a-六 Μ - 1 . h 8 -三申 PH:胳亦 Γ 2 . 3 - b 1 P3I 找 於氮氣下不需溶劑，在油浴中，將5-(第三丁氣羰基 -N-甲胺基）-1, 2. 3, 3a, 8, 8a-六氫-1, 3a, 8-三 甲吡咯並〔2, 3-b〕卩引U朵（100毫克）加熱至200-210¾ 。1小時後，TLC (薄層層析法）指示已轉化成新化合物 。讓燒瓶冷卻至室溫，加入二氛甲烷（5毫升），随後 以45分鐘的時間徐徐加入異氰酸甲酯（18毫克）之二氛 甲烷（3毫升）溶液。將混合液水（2毫升）洗，乾燥 (Na2S04),滠縮及利用急驟層析法（以15%MeOH/ E t 0 A c溶析）予以純化。濃縮純溶析份。得到5 - ( N -甲 -45- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· •訂. •線· 甲 4 (210X297公釐） A 6 B 6 五、發明説明（44) 胺羰基-N-甲胺基）-1, 2, 3，3a, 8. 8a-六氳·1, 3a ,8 -三甲批咯並〔2, 3-b〕 》引H朵（0.05克）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. •訂· •線. 經濟部中央標準局印製 -46- 甲 4 (210X297公釐）

Claims (1)

1. 六、由範$ 專利申II茶第80 101108°遗 -ROC Patent-Appln. Ho. 80 101108 修正之申請專利範圍中文本一附件㈠ Amended Claims in Chinese — Enel I (民固81年12月i?日送呈） (Submitted on December 1992) •1 ·式之化合物或其鲳學上可接受之眩附加短 項再填頁 (X)c c R2

   ⑴，. '"· *訂· 經 濟 部 中 央 標 準 員 工 消 费 合 作 社 印 本紙張尺度適出屮闷闽:iUf:準（CNSVMK格（210x297公处） 式中 X 為0或HH ; Y 為硝基； 為Ci-Ce-烷基、鹵素取代之CfCe-烷基或可為卤素 烷基或“-Ce-烷氧基取代之苯基； h、R3、1U及Rs分別為氳或Ci-C*-烷基；且 m 為0或1， 但是當m為0時，Ri也‘可為S。 一 47 81. 4. 5,000 (H) C7 D7 2. 如 申 w 利 囯 m 1 項 之 化 合 物 % 其 中R ： ί為 氬或C 1-1 C β · ίπ 基. 5:R 3 , R. r及Rs 為匕- Ce -院 基 〇 3. 5Π 申 si 專 利 *5 m m 1 項 之 化 合 物 1 為 1 . 2 1 3 _ 3 a , 8 t 8a -六E _ 5- ( 不 £ m 胺 S ) -1 % 3 a » 8 - — 曱 吡· 咯 e 2 . 3 -b ) »51 5$ a 4. ίπ 串 耳 利 国 m 1 項 之 化 合 物 % 為 5-( 4- 気 苯 B ) -1 9 2 , 3 t 3 a t 8 , 8 a - 六 π -1 • 3 a » 8 - — 甲 吡 益 C 2 . 3 ~ b ] n O 5. $n 57? 耳 利 §i m 第 1 項 之 化 合 物 » 為 5-( 第 三 丁 S 琺 K ) -1 f 2 . 3 9 3 a » 3 , 8 a 一 六 π -1 • 3 a I 8 - 二 甲 nt 並 C 2 , 3 -b ] ι?ι n « 6.. "句 垆 W 利 Sg m m 1 項 之. 化 合 物 * 為 5-( 苯 甲 氣 JE 荃 ) -\ t 2 , 3 1 • 3 a 1 8 . 8 a - 、J、 Μ -1 • 3 a 1 . 8 - •三 甲 格 c 2 , 3 -b ] 5?t »S 0 (琦先閱讀背面之注意事項再琪驾本頁> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7. — a用於狨軽抟驻為胶鹾能不足的多褪記億官能障唭例如阿耳 趑®戥氏病之藥學组成物，含有如申諳專利钲圍第1項之化合 物^活性成分及為tt之適當戟超〇 8. 如申II專利Μ園第1項之化^物，其係用於滅輕待點為胶龄韵 不足的多橿記a官能障礙例如阿耳滋海默氏病β 9. 一種製備如申請專利範圍第L項之式（I)化合物的方法，包括 a)將式XIII化合物 -4 δ - 六、申請專利範園 r5

   Ραπ), AT B7 C7 D7 經 濟 部 央 標 準 M} 貝 工 消 費 合 作 杜 印 製 式中R3,Us 和Y如申請專利範圍第L項所定義•與具 式Ra· HCO (式中Rx如上面所牢義但不為氫）之異氰酸酯反應 ，以得到式（1)中1?3_,|{3,1?4,1?5和丫如申請專利範圍第1_項 所定義·Χ為HH及R2為氫之式（I)化合物， b) 随意地將上面步驟a)所得之式（I)化合物以具式r2丨丨3丨（式 中IU如申請專利範圍第L項所定義但不為氫）之鹵化物烷 化，Μ得到式（I)中IU,R3,R4,R“nY和|{2如申請專利範圍 _第L項所定義但Ra不為氣之式（I)化合物，或 c) 將式XIII化合物與具式Ri-X’-COCI(XVIa)(式中Ra·如申請 專利範圍第L項所定.義，及X’代表〇)之化合物反應•以得 到式（I)中υ3,ΙίΛ和R*如申請專利範面第L項所定義· X 為0及1{2為氫之式（I)化合物，但是如果上面反應中1^為第 三丁基•則使用二一第三丁基二硪酸酯Μ代替化合物XV la • "Wi d) 將上面步驟c)所得之式（I)化合物以具式r2 Hal之齒化物 或Μ具式I OS〇2 0R2之二硫酸酯，或具式[{2 〇s〇2 ch3 之甲磺酸酯烷化，其中R2如申諳專利範圍第L項所定義但 不為氳•及Hal代表Cl、Br.或I，以得到式（I)中h，r2, R3，IU，Rs和Y如申請專利範困第L項所定義但1^2不為氫及 X為0之式（I)化合物•或 49. 81. 4. 5.000 (H) (锜先聞讀背面之注意事項再填窵本頁 •κ. .線. ----- [)7 A 7 六、申锖專·Η苑31 e) 隨意將上面步驟c)所得之式（I)化合物，其中r1>R2,R3, IU和Rs如申@專利範圍第L項所定義· X為〇及Y為氫•與 NOdh反應Μ得到式（I)中於c7-位置Y為N〇2,R：l，1?2,r3,r4 和Rs如申請專利範圍第1.項所定義，X為〇之式（I)化合物 ，或 f) 随意將式XIII化合物與甲酸酐或叩时-乙酸酐反胞Μ得到 式（I)中Ri為氫* β為0 · R3,R4,R“nY如申請專利範圍第L 項所定義及R2為氫之式（I)化合物· g) 随意將式XIII化合物與具式R：l C0C1 (式中R〇_如申請專利 範圍第1.項所定義）之眩性氣化物反應以得到式（I)中m 為0，R2為氫及Ri,R3，R4和R：s如申請專利範圍第1.項所定 義之式（I)化合物*或 h) 將上面步驟d)所得之式（I)化合物•其中X為0 * IU為第三 丁基·Ιί3,1^,1Ν和Y如申謓專利範圍第L項所定義及R3如 申請專利範圍第1·項所定義但不為氫，於溫度約150-200 C轉化為胺；再於下一步思中隨意將形成的式XXIII之胺 (-先閲讀背面之注意事項再填"本頁 R-, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 只5 H·

   50. -線· 木紙張尺度適丨Π t闷闲:ία’ί苹（CNS)〒4®格（210 X 297公i) 81. 4. 5.000 (H) A7 B7 CT DT 062^8 六' 申請4十:芄$ • Μ得到式（I)中X為KH, 1U,R3,1U,TU和'/如申請專利範圍 第L項所定義及R2如申謓專利範圍第l項所定義但不為氳 之式（I)化合物•或 i)將式XXIII4合物與具式C0C1之酸性氣化物（式中Ri如 申請專利範圍第L項所定義）反應Μ得到式（I)中b為0，R3 1U，1U和Yin申謓專利範圍第L項所定輓及iU與h如申s胄專 利範圍第丨.項所定義但不為氫之式（I)化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百 :· ^1 >8y·-Γ ,ί I : -^-丨 tt M濟部中央標準局員工消費合作社印製 •綠. -51 - 本紙诋尺度適川屮K Η 5：捃準(CNS) 规格(21 〇 X 297 ) 81. 4. 5.000 (H)