CN104557844B - 一种独一味素a的衍生物、制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域，特别涉及一种独一味素A的衍生物、制备方法及应用，独一味素A的衍生物，具有以下通式结构中的一种，其中，R1为烷基；R2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基或脂肪链中的一种。本发明设计合成的独一味素A的衍生物是环烯醚帖类化合物，可以在制备抗癌药物中得到应用。

Description

一种独一味素A的衍生物、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及一种独一味素A的衍生物、制备方法及应用。
背景技术
癌症(Cancer)是当前危害人类生命和健康的严重疾病之一，据世界卫生组织(WHO)统计，其引起的死亡率占所有疾病死亡率的第二位，仅次于心血管疾病。
WHO提出当前癌症治疗的三大手段：手术治疗，放疗，化疗。手术治疗是一种局部治疗，对于已发生转移的癌症便显得无可奈何。放疗作为一种新的治疗手段，但也只是一种局部治疗，它不仅杀伤肿瘤细胞，同时也杀死正常细胞，导致病人免疫力下降，肿瘤复发。到目前为止，化疗是肿瘤综合治疗主要手段之一，抗癌药物研究一直受到广大医药研究工作者的重视。
上个世纪九十年代以来，全世界已经有二百余种抗癌药物处于研究开发中，已有数十种化疗或辅助药物用于临床治疗，但是大多数药物只能使病情缓解，且现有抗肿瘤药大多数是化学合成药，存在着毒副作用大、易产生耐药性等问题。所以从自然界中寻找高效低毒的天然抗癌肿瘤活性化合物或进行结构改造合成其衍生物就成为当前抗肿瘤药物研究中的一个重要趋势。
经检索发现，公开号为CN102861193A的发明专利申请公开了一种治疗胃癌的中药组合物，由以下重量份的原料制得：牛蒡子15份、茯苓12份、人参12份、地榆10份、半夏10份、秦艽10份、黄芪10份、牛膝12份、甘草10份、独一味5份；所述治疗胃癌的中药组合物的制备方法，包括如下工艺步骤：首先，称取处方重量份的各药材混合均匀；其次，加药材总重量的5-10倍的水，浸泡60-90分钟，煎煮2次，每次3小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.1-1.3的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为75-95％(v/v)，静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，即得。
独一味素A和B是药用植物独一味的主要有效成分之一，具有独特的环烯醚萜结构。我们在药用植物糙苏中也提取分离得到大量的独一味素A和B的混合物。本申请以其为原料，设计、合成了一系列结构新颖的环烯醚萜类衍生物，通过细胞水平抗肿瘤活性测试，我们发现此类化合物有很好的抗肿瘤活性，希望能够发展成为新的用于癌症的优良药物。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种独一味素A的衍生物及其制备方法。
本发明的第二目的是提供上述独一味素A的衍生物在在制备抗癌药物中的应用。
为了达到本发明的第一目的，具体采用如下的技术方案：
一种独一味素A的衍生物，具有以下通式结构，
R1为烷基；R2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基或脂肪链中的一种。
优选地，R1为C2-C4的烷基；R2为未被取代的苯基、至少一个氢原子被-CN、-NO2、卤素或C1-C4的烷基取代的苯基、未被取代的吡啶、至少一个氢原子被卤素取代的吡啶、酯基或C1-C5的烷基中的一种。
更优选地，R2为未被取代的苯基、一个氢原子被-CN、-NO2、-F或C1-C4的烷基取代的苯基、未被取代的吡啶、一个氢原子被-Cl取代的吡啶、酯基或C3-C5的烷基中的一种。
独一味素中含有四种环烯醚萜结构，本发明所述的独一味素A和B是其中的一对差向异构体，其具体的结构如下图所示。独一味素A和B是从天然植物糙苏中分离得到，现已经分离出成品。可参考文献Ming-Ming Ding,Fu-Lin Yan,Jing Tan,et al.Two newdammarane-type glycosides from Phlomis umbrosa.Nat.Prod.Curr.Res.2014,28(1),18-23.
最为本发明的最佳实施方式，独一味素A的衍生物为以下结构中的一种：
(1)、通式Ⅰ在通式Ⅰ中，R 1为-CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3中的一种，依次称为化合物1-3；
(2)、通式Ⅱ在通式Ⅱ中，R2为 -CH2CH2COOCH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH2CH3中的一种，依次称为化合物4-17。
本发明的技术方案，所述通式Ⅰ所代表的独一味素A的衍生物(化合物1-3)的制备及提纯方法包括以下步骤：
(1)将独一味素A和B混合物加入到醇中，室温搅拌至溶解，再加入浓盐酸，室温至100℃条件下反应至转化完全(TLC检测反应结束)，其中独一味素A和B混合物的加入量与醇的加入量按摩尔体积比(mmol/mL)为1:5～1:15，浓盐酸的加入量与醇的加入量按体积比为1:5～1:15；
(2)减压浓缩步骤(1)得到的反应体系至无醇味，向浓缩液中加入乙酸乙酯和蒸馏水萃取得有机相，所述有机相依次用NaHCO3饱和溶液和饱和食盐水洗涤，然后加入无水Na2SO4粉末干燥15～30min；
(3)将步骤(2)所得产物经过滤、浓缩，浓缩至无乙酸乙酯味，用硅胶柱层析分离纯化，纯化时用体积比为10:1～1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液进行洗脱，浓缩洗脱液即得通式Ⅰ所代表的独一味素A的衍生物。
在步骤(1)中，优选的，独一味素A和B混合物的加入量与醇的加入量按摩尔体积比(mmol/mL)为1:10，浓盐酸的加入量与醇的加入量按体积比为1:10；
具体的，在步骤(1)中所述醇为乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种。
在步骤(2)中乙酸乙酯和蒸馏水的加入量与醇的量按体积比均为5:1～10:1。
在步骤(2)中NaHCO3饱和溶液和饱和食盐水的加入量与醇的量按体积比均为3:1～5:1。
在步骤(2)中加入无水Na2SO4粉末的量与分出有机相量按重量比(g/g)为1:10～1:15。
作为一种最佳的实施方式，通式Ⅰ所代表的独一味素A的衍生物制备方法包括以下步骤：
(1)取0.1mmol独一味素A和B混合物与1mL乙醇(异丙醇或正丁醇)于5mL干燥的圆底烧瓶中，室温搅拌至样品溶解，再加入0.1mL浓盐酸，室温反应12h，经TLC检测，反应结束；
(2)浓缩步骤(1)得到的反应体系，浓缩液中加入5mL乙酸乙酯和5mL的蒸馏水萃取后，有机层依次用5mL的NaHCO3饱和溶液和5mL的饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4粉末干燥15～30min；
(3)将步骤(2)所得产物经过滤、浓缩，用硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯1/1(V/V)进行洗脱，洗脱部分浓缩得到单一构型的独一味素A的无色油状目标产物。
本发明的技术方案，通式Ⅱ所代表的独一味素A的衍生物(化合物4-17)的反应历程如下图所示：
即首先利用独一味素A和B混合物制备得到独一味素A单一炔基化产物(i)，然后利用独一味素A的单一炔基化产物(i)与叠氮化合物反应得到通式Ⅱ所代表的独一味素A的衍生物。
利用独一味素A的单一炔基化产物(i)与叠氮化合物制备通式Ⅱ所代表的独一味素A的衍生物具体包括以下步骤：在反应容器中，独一味素A的单一炔基化产物与叠氮化合物的加入量按摩尔比(mol/mol)为1:1～1:5，依次加入CuSO4·5H2O和维生素C钠，CuSO4·5H2O和维生素C钠的加入量与独一味素A的单一炔基化产物的加入量按重量比均为1:5～1:10，然后加入体积比(V/V)为1:1～1:5的THF与H2O的混合溶剂或者体积比为1:1～1:5的t-BuOH与H2O的混合溶剂，使样品充分溶解(混合溶剂的加入量以完全溶解样品为适)，室温至100℃条件下进行1,3-偶极环加成反应，反应0.5～5h后即得通式Ⅱ所代表的独一味素A的衍生物。
作为一种最佳的实施方式，利用独一味素A的单一炔基化产物(i)与叠氮化合物制备通式Ⅱ所代表的独一味素A的衍生物具体包括以下步骤：
取0.1mmol独一味素A的单一炔基化产物i与0.15mmol叠氮化合物于25mL干燥的圆底烧瓶中，加入5mg的CuSO4·5H2O，5mg的维生素C钠，在3mL THF-H2O(V/V＝1/1)或者10mLt-BuOH-H2O(V/V＝1/1)溶剂中常温条件下进行1,3-偶极环加成反应，反应0.5～5h后即得通式Ⅱ所代表的独一味素A的衍生物。
具体的，利用独一味素A和B混合物制备得到独一味素A的单一炔基化产物(i)的方法包括以下步骤：
(1)将独一味素A和B混合物加入到3-丁炔-1-醇中，独一味素A和B混合物的加入量与3-丁炔-1-醇的加入量按摩尔体积比(mmol/mL)为1:5～1:15，室温搅拌至样品溶解，再加入浓盐酸，浓盐酸的加入量与醇加入量按体积比(V/V)为1:5～1:15，室温至50℃条件下反应至结束；
(2)浓缩步骤(1)得到的反应体系，浓缩至无醇味，向浓缩液中加入乙酸乙酯和蒸馏水萃取，有机相然后依次用NaHCO3饱和溶液和饱和食盐水洗涤，分出有机相，加入无水Na2SO4粉末，干燥15～30min。
(3)将步骤(2)所得产物经过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化，纯化时用体积比(V/V)为10:1～1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液进行洗脱，洗脱液浓缩得到独一味素A的单一炔基化产物。
具体的，在步骤(2)中乙酸乙酯和蒸馏水的量与醇的量按体积比均为5:1～10:1。
在步骤(2)中，NaHCO3饱和溶液和饱和食盐水量与醇的量按体积比均为3:1～5:1。
在步骤(2)中，加入无水Na2SO4粉末的量与分出有机相量按重量比(g/g)为1:10～1:15。
所述叠氮化合物可选用现有技术中的任意产品，优选由如下的制备方法制备而得。
叠氮化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)在反应容器中加入卤代化合物与叠氮化钠，加入量按摩尔比(mol/mol)1:1～1:5，加入DMF，使样品充分溶解(DMF的加入量以完全能溶解样品为适)，25～100℃条件下反应0.5～12h；
(2)反应结束后向反应液中加入乙醚和蒸馏水进行萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，分出有机相，用无水Na2SO4干燥15～30min，过滤，浓缩即得叠氮化合物。
具体的，在步骤(1)中所述卤代化合物选自溴化苄，对氰基氯苄，对氟氯苄，对硝基氯苄，4-甲基氯苄，4-乙基氯苄，4-叔丁基氯苄，4-氯甲基吡啶盐酸盐，2-氯-5-氯甲基吡啶，2-氯甲基吡啶盐酸盐，4-溴丁酸乙酯，溴丁烷，1-溴代异戊烷，溴己烷中的一种。
在步骤(2)中乙醚和蒸馏水的加入量与DMF的量按体积比均为5:1～10:1。
在步骤(2)中，饱和食盐水的加入量与DMF的量按体积比为3:1～5:1。
在步骤(2)中，无水Na2SO4粉末的加入量与分出有机相量按重量比(g/g)为1:10～1:15。
本发明以一种以通过现代色谱，手性柱难以分离的差向异构体独一味素A和B混合物为原料，设计合成了一系列结构新颖的独一味素A衍生物，这类衍生物是环烯醚帖类化合物，具有显著抑制食管癌EC9706细胞，胃癌MGC-803细胞，黑色素瘤B16细胞增殖、克隆形成、细胞周期和细胞凋亡的作用，可以在制备抗癌药物中得到应用。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：化合物1的制备
化合物1的制备方法包括以下步骤：
(1)取0.1mmol独一味素A和B混合物与1mL乙醇于5mL干燥的圆底烧瓶中，室温搅拌至样品溶解，再加入0.1mL浓盐酸，室温反应12h，经TLC检测，反应结束；
(2)浓缩步骤(1)得到的反应体系，浓缩液中加入5mL乙酸乙酯和5mL的蒸馏水萃取后，有机层依次用5mL的NaHCO3饱和溶液和5mL的饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4粉末干燥15～30min；
(3)将步骤(2)所得产物经过滤、浓缩，用硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯1/1(V/V)进行洗脱，洗脱部分浓缩得到单一构型的独一味素A的无色油状目标产物，产率为81.0％。
经1H NMR检测，化合物1的结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm,TMS)δ7.36(s,1H),5.12(s,1H),4.06(t,J＝3.4Hz,1H),3.99(s,1H),3.81-3.74(m,1H),3.74(s,3H),3.70(dd,J＝9.3,4.7Hz,1H),3.59-3.50(m,1H),2.84-2.79(m,1H),2.69(d,J＝11.9Hz,1H),1.24(d,J＝7.1Hz,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).
经过1H NMR数据分析，生成目标产物1。
实施例2：化合物2的制备
化合物2的制备方法包括以下步骤：
(1)取0.1mmol独一味素A和B混合物与1mL异丙醇于5mL干燥的圆底烧瓶中，室温搅拌至样品溶解，再加入0.1mL浓盐酸，室温反应12h，经TLC检测，反应结束；
(2)浓缩步骤(1)得到的反应体系，浓缩液中加入5mL乙酸乙酯和5mL的蒸馏水萃取后，有机层依次用5mL的NaHCO3饱和溶液和5mL的饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4粉末干燥15～30min；
(3)将步骤(2)所得产物经过滤、浓缩，用硅胶柱层析分离纯化，用石油醚/乙酸乙酯3/1(V/V)进行洗脱，洗脱部分浓缩得到单一构型的独一味素A的黄色油状目标产物，产率为77.5％。
经1H NMR检测，化合物2的结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm,TMS)δ7.35(s,1H),5.22(s,1H),4.05(d,J＝9.2Hz,1H),3.94(dt,J＝12.3,6.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.69(dd,J＝9.2,4.7Hz,1H),2.81(dd,J＝11.8,4.7Hz,1H),2.63(d,J＝11.8Hz,1H),1.20(s,3H),1.14(dd,J＝8.7,6.3Hz,6H).
上面核磁检测的数据分析说明生成了目标产物2。
实施例3：化合物3的制备
化合物3的制备方法包括以下步骤：
(1)取0.1mmol独一味素A和B混合物与1mL正丁醇于5mL干燥的圆底烧瓶中，室温搅拌至样品溶解，再加入0.1mL浓盐酸，室温反应12h，经TLC检测，反应结束；
(2)浓缩步骤(1)得到的反应体系，浓缩液中加入5mL乙酸乙酯和5mL的蒸馏水萃取后，有机层依次用5mL的NaHCO3饱和溶液，5mL的饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4粉末干燥15～30min；
(3)将步骤(2)所得产物经过滤、浓缩，用硅胶柱层析分离纯化，用石油醚/乙酸乙酯3/1(V/V)进行洗脱，洗脱部分浓缩得到单一构型的独一味素A的无色油状目标产物，产率为84.3％。
经1H NMR检测，化合物3的结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm,TMS)δ7.35(s,1H),5.10(s,1H),4.08-4.04(m,1H),3.73(s,3H),3.72-3.68(m,2H),3.48(dt,J＝9.5,6.6Hz,1H),2.80(dd,J＝11.8,4.6Hz,1H),2.68(d,J＝11.8Hz,1H),1.56-1.44(m,2H),1.30(dd,J＝15.0,7.4Hz,2H),1.21(s,3H),0.87(dd,J＝9.8,4.9Hz,3H).
上面核磁检测的数据分析说明了生成的目标产物3。
在实施例4-17中所使用的独一味素A的单一炔基化产物采用如下的制备方法制备而得。
(1)取0.1mmol独一味素A和B混合物与1mL 3-丁炔-1-醇于5mL干燥的圆底烧瓶中，室温搅拌至样品溶解，再加入0.1mL浓盐酸，室温反应12h，经TLC检测，反应结束；
(2)浓缩步骤(1)得到的反应体系，浓缩液中加入5mL乙酸乙酯和5mL的蒸馏水萃取后，有机层依次用5mL的NaHCO3饱和溶液，5mL的饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4粉末干燥15～30min；
(3)将步骤(2)所得产物经过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯3/1(V/V)进行洗脱，洗脱液浓缩得到独一味素A的单一炔基化产物(i)，产率为76.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm,TMS)δ7.35(s,1H),4.14-4.04(m,2H),3.81(dd,J＝6.9,2.7Hz,1H),3.74(s,3H),3.72-3.69(m,1H),3.68-3.63(m,1H),2.81(ddd,J＝11.9,4.6,0.9Hz,1H),2.72(d,J＝11.9Hz,1H),2.45-2.40(m,2H),2.02(s,1H),1.21(s,3H).
以上氢谱数据分析，生成了目标产物中间产物(i)。
实施例4：化合物4的制备
1、制备叠氮化合物
取1mmol溴化苄与2mmol叠氮化钠于5mL干燥的圆底烧瓶中，加入2mL DMF，30℃条件下反应10h，TLC检测反应结束。向反应液中加入10mL乙醚和10mL的蒸馏水进行萃取，有机相用6mL的饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥15～30min，过滤，浓缩得苄基取代的叠氮化合物。
2、利用点击化学原理制备化合物4
取0.1mmol独一味素A的单一炔基化产物i(31.2mg)与0.15mmol叠氮化合物于25mL干燥的圆底烧瓶中，加入5mg的CuSO4·5H2O，5mg的维生素C钠，在3mL THF-H2O(V/V＝1/1)或者10mL t-BuOH-H2O(V/V＝1/1)溶剂中常温条件下进行1,3-偶极环加成反应即根据点击化学原理(点击化学反应主要有4种类型:环加成反应；亲核开环反应；非醇醛的羰基化学以及碳碳多键的加成反应。目前广泛应用的点击化学反应是通过Cu(I)或Cu(II)催化，炔基与叠氮基反应生成区域选择性的1,2,3-三唑)生成化合物4，产率为96.9％。
经1H NMR检测，化合物4的结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm,TMS)δ7.37(s,1H),7.35(s,1H),7.33(t,J＝2.2Hz,2H),7.30(s,1H),7.25(d,J＝2.8Hz,1H),7.23(d,J＝1.7Hz,1H),5.49(d,J＝2.3Hz,2H),5.14(s,1H),4.12-4.08(m,1H),4.07-4.04(m,1H),3.95(dt,J＝9.7,6.2Hz,1H),3.83-3.74(m,3H),3.72(s,3H),3.67(dd,J＝9.3,4.3Hz,1H),3.06-2.88(m,2H),2.74-2.69(m,1H),2.66(d,J＝12.0Hz,1H),1.16(s,3H).
上面核磁检测的数据经分析说明了生成目标产物4。
实施例5：化合物5的制备
化合物5的制备方法与化合物4的制备方法其区别仅在于，利用对氰基氯化苄与叠氮化钠反应制备生产对氰基苄基叠氮。利用点击化学原理制备化合物5时的产率为88.9％。
经1H NMR检测，化合物5的结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm,TMS)δ7.64(d,J＝7.7Hz,2H),7.38(s,1H),7.32(d,J＝5.8Hz,3H),5.56(s,2H),5.12(s,1H),4.15-4.01(m,2H),3.94(d,J＝22.3Hz,1H),3.76(d,J＝11.9Hz,1H),3.73(s,3H),3.68(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),2.98(s,4H),2.73(dd,J＝11.6,4.2Hz,1H),2.66(d,J＝11.9Hz,1H),1.17(s,3H).
上面核磁检测的数据经分析说明了生成目标产物5。
实施例6：化合物6的制备
化合物6的制备方法与化合物4的制备方法其区别仅在于，利用对氟氯苄与叠氮化钠反应制备生产对氟苄基叠氮。利用点击化学原理制备化合物6时的产率为86.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm,TMS)δ7.48(s,1H),7.31(s,1H),7.28(dd,J＝8.5,5.2Hz,2H),7.05(t,J＝8.5Hz,2H),5.51(s,2H),5.15(s,1H),4.08(d,J＝6.5Hz,1H),3.96(dd,J＝10.4,5.1Hz,1H),3.79(dd,J＝13.8,8.3Hz,1H),3.73(s,3H),3.67(d,J＝9.3Hz,1H),3.62-3.45(m,3H),3.08-2.92(m,2H),2.73(d,J＝1.5Hz,2H),1.16(s,3H).
上面核磁检测的数据经分析说明了生成目标产物6。
实施例7：化合物7的制备
化合物7的制备方法与化合物4的制备方法其区别仅在于，利用对硝基氯苄与叠氮化钠反应制备生产对硝基苄基叠氮。利用点击化学原理制备化合物7时的产率为80.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm,TMS)δ8.21(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(s,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,2H),7.32(s,1H),5.67(s,2H),5.14(s,1H),4.13-4.08(m,1H),4.08-4.04(m,1H),3.99(dt,J＝9.7,5.9Hz,1H),3.82-3.75(m,1H),3.73(s,3H),3.67(dd,J＝9.3,1.9Hz,1H),3.02(ddd,J＝22.8,15.4,9.5Hz,4H),2.72(d,J＝1.7Hz,2H),1.17(s,3H).
上面核磁检测的数据经分析说明了生成目标产物7。
实施例8：化合物8的制备
化合物8的制备方法与化合物4的制备方法其区别仅在于，利用4-甲基苄氯与叠氮化钠反应制备生产4-甲基苄基叠氮。利用点击化学原理制备化合物8时的产率为79.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm,TMS)δ7.30(s,1H),7.24(s,1H),7.14(q,J＝8.0Hz,4H),5.45-5.35(m,2H),5.12(s,1H),4.04(d,J＝9.3Hz,1H),3.94(dd,J＝15.1,6.7Hz,1H),3.79-3.74(m,1H),3.72(s,3H),3.67(dd,J＝9.2,3.6Hz,1H),3.57-3.20(m,3H),2.99-2.87(m,2H),2.71(dd,J＝11.8,4.5Hz,1H),2.62(d,J＝11.9Hz,1H),2.32(s,3H),1.16(s,3H).
上面核磁检测的数据经分析说明了生成目标产物8。
实施例9：化合物9的制备
化合物9的制备方法与化合物4的制备方法其区别仅在于，利用4-乙基苄氯与叠氮化钠反应制备生产4-乙基苄基叠氮。利用点击化学原理制备化合物9时的产率为80.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm,TMS)δ7.31(s,1H),7.24(s,1H),7.19(s,4H),5.45(t,J＝8.6Hz,2H),5.13(s,1H),4.05(d,J＝9.3Hz,1H),3.96(dd,J＝15.4,6.1Hz,1H),3.79(dd,J＝15.5,6.5Hz,1H),3.73(s,3H),3.68(dd,J＝9.3,4.5Hz,1H),3.62-3.38(m,3H),3.06-2.87(m,2H),2.73(dd,J＝11.9,4.5Hz,1H),2.67(d,J＝4.7Hz,1H),2.65-2.59(m,2H),1.24-1.18(m,3H),1.17(s,3H).
上面核磁检测的数据经分析说明了生成目标产物9。
实施例10：化合物10的制备
化合物10的制备方法与化合物4的制备方法其区别仅在于，利用对叔丁基氯苄与叠氮化钠反应制备生产对叔丁基苄基叠氮。利用点击化学原理制备化合物10时的产率为85.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm,TMS)δ7.41(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(s,1H),7.35(s,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),5.56-5.42(m,2H),5.18(s,1H),4.10(d,J＝9.3Hz,1H),4.00(dt,J＝9.5,6.2Hz,1H),3.87-3.80(m,1H),3.77(s,3H),3.72(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),3.66-3.26(m,3H),3.11-2.91(m,2H),2.82-2.68(m,2H),1.32(s,9H),1.21(s,3H).
上面核磁检测的数据经分析说明了生成目标产物10。
实施例11：化合物11的制备
化合物11的制备方法与化合物4的制备方法其区别仅在于，利用4-氯甲基吡啶与叠氮化钠反应制备生产4-叠氮甲基吡啶。利用点击化学原理制备化合物11时的产率为90.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm,TMS)δ8.74(d,J＝4.9Hz,2H),7.77(s,1H),7.53(s,2H),7.34(s,1H),5.83(s,2H),5.13(s,1H),4.16(d,J＝9.1Hz,1H),4.06-3.96(m,2H),3.74(d,J＝4.4Hz,1H),3.72(s,3H),3.66(dd,J＝9.2,4.4Hz,2H),3.08-2.89(m,3H),2.81(d,J＝12.0Hz,1H),2.75(d,J＝4.1Hz,1H),1.11(s,3H).
上面核磁检测的数据经分析说明了生成目标产物11。
实施例12：化合物12的制备
化合物12的制备方法与化合物4的制备方法其区别仅在于，利用2-氯-5-氯甲基吡啶与叠氮化钠反应制备生产2-氯-5-叠氮甲基吡啶。利用点击化学原理制备化合物12时的产率为77.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm,TMS)δ8.55(s,1H),8.33(s,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(s,1H),5.93-5.81(m,2H),5.21(s,1H),4.14(d,J＝9.6Hz,1H),4.05-4.00(m,1H),3.85-3.77(m,1H),3.73(s,3H),3.65(dd,J＝9.2,4.7Hz,1H),3.23(s,1H),3.14-3.04(m,1H),2.98(d,J＝11.8Hz,1H),2.74(dd,J＝11.9,4.4Hz,1H),1.11(s,3H).
上面核磁检测的数据经分析说明了生成目标产物12。
实施例13：化合物13的制备
化合物13的制备方法与化合物4的制备方法其区别仅在于，利用2-氯甲基吡啶与叠氮化钠反应制备生产2-叠氮甲基吡啶。利用点击化学原理制备化合物13时的产率为79.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm,TMS)δ8.77(d,J＝5.0Hz,1H),8.18(dt,J＝7.8,3.9Hz,1H),8.06(s,1H),7.73(dd,J＝10.8,5.4Hz,2H),7.34(s,1H),6.05-5.93(m,2H),5.11(s,1H),4.19(d,J＝9.3Hz,1H),4.09(dd,J＝14.3,7.1Hz,1H),4.01(dt,J＝9.8,4.9Hz,1H),3.73(s,3H),3.67(dd,J＝9.4,4.8Hz,2H),2.98-2.93(m,2H),2.76(dd,J＝11.9,4.2Hz,1H),1.11(s,3H).
上面核磁检测的数据经分析说明了生成目标产物13。
实施例14：化合物14的制备
化合物14的制备方法与化合物4的制备方法其区别仅在于，利用4-溴丁酸乙酯与叠氮化钠反应制备生产4-叠氮丁酸乙酯。利用点击化学原理制备化合物14时的产率为80.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm,TMS)δ7.34(s,1H),7.33(s,1H),5.11(s,1H),4.36(td,J＝6.8,2.4Hz,2H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),4.07(d,J＝9.3Hz,1H),3.99(dt,J＝9.8,6.1Hz,1H),3.78(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),3.74(s,3H),3.69(dd,J＝9.3,4.7Hz,1H),2.97(dd,J＝12.6,6.4Hz,2H),2.78(dd,J＝11.9,4.4Hz,1H),2.68(d,J＝11.9Hz,1H),2.31(t,J＝7.0Hz,2H),2.22-2.13(m,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H),1.18(s,3H).
上面核磁检测的数据经分析说明了生成目标产物14。
实施例15：化合物15的制备
化合物15的制备方法与化合物4的制备方法其区别仅在于，利用溴丁烷与叠氮化钠反应制备生产叠氮丁烷。利用点击化学原理制备化合物15时的产率为76.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm,TMS)δ7.38(s,1H),7.33(s,1H),5.17(s,1H),4.32(t,J＝7.2Hz,2H),4.08(d,J＝9.1Hz,1H),4.01-3.95(m,1H),3.81(dd,J＝15.6,6.3Hz,1H),3.74(s,3H),3.69(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),3.00(dd,J＝14.5,7.0Hz,2H),2.77(dd,J＝11.9,4.3Hz,1H),2.71(d,J＝11.9Hz,1H),1.90-1.79(m,2H),1.37-1.28(m,2H),1.19(s,3H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).
上面核磁检测的数据经分析说明了生成目标产物15。
实施例16：化合物16的制备
化合物16的制备方法与化合物4的制备方法其区别仅在于，利用1-溴代异戊烷与叠氮化钠反应制备生产1-叠氮异戊烷。利用点击化学原理制备化合物16时的产率为86.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm,TMS)δ7.41(s,1H),7.33(s,1H),5.17(s,1H),4.33(t,J＝7.4Hz,2H),4.08(d,J＝9.2Hz,1H),4.02-3.93(m,1H),3.80(dd,J＝14.9,6.3Hz,1H),3.74(s,3H),3.68(dd,J＝9.3,3.3Hz,1H),3.64-3.46(m,3H),3.09-2.88(m,2H),2.77(dd,J＝12.0,3.9Hz,1H),2.71(d,J＝12.0Hz,1H),1.76(dd,J＝14.1,7.0Hz,2H),1.55(dt,J＝13.1,6.6Hz,1H),1.19(s,3H),0.94(d,J＝0.9Hz,3H),0.92(d,J＝0.9Hz,3H).
上面核磁检测的数据经分析说明了生成目标产物16。
实施例17：化合物17的制备
化合物17的制备方法与化合物4的制备方法其区别仅在于，利用溴己烷与叠氮化钠反应制备生产叠氮己烷。利用点击化学原理制备化合物17时的产率为86.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm,TMS)δ7.37(s,1H),7.32(s,1H),5.17(s,1H),4.29(t,J＝7.2Hz,2H),4.07(d,J＝9.3Hz,1H),3.97(dt,J＝12.8,6.3Hz,1H),3.80(dd,J＝15.9,6.4Hz,1H),3.73(s,3H),3.68(dd,J＝9.2,4.2Hz,1H),3.34(s,3H),3.06-2.91(m,2H),2.77(dd,J＝11.9,4.3Hz,1H),2.71(d,J＝11.9Hz,1H),1.89-1.79(m,2H),1.26(d,J＝13.5Hz,6H),1.18(s,3H),0.85(t,J＝5.3Hz,3H).
上面核磁检测的数据经分析说明了生成目标产物17。
实验例：
我们对所合成的化合物首先进行了体外抗癌细胞活性筛选。
1、测试原理
MTT法全称为3-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-
Tetrazolium bromide，汉语化学名为3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐(商品名：噻唑蓝)，是一种黄颜色的染料。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值(也有用570nm波长)，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
2、仪器、试剂、材料与受试样品
仪器：超净工作台，CO2培养箱，多功能倒置显微镜，离心机，自动酶标仪，96孔培养板。
试剂：DMEM、1640培养基，10％灭活小牛血清(FBS)，PBS溶解液，二甲基亚砜(DMSO)，三联液(10％SDS+5％异丙醇+12mMHCl)，噻唑蓝(MTT)。
材料(细胞株)：人食管癌EC9706肿瘤细胞、胃癌MGC-803肿瘤细胞、黑色素瘤B16肿瘤细胞。
受试样品：本申请的化合物1-17及独一味素A和B混合物(本发明采用的独一味素A和B混合物是从天然植物糙苏中分离得到。可参考文献Ming-Ming Ding,Fu-Lin Yan,JingTan,et al.Two new dammarane-type glycosides from Phlomisumbrosa.Nat.Prod.Curr.Res.2014,28(1),18-23.)。
3、实验方法
样品配制：取受试样品用DMSO溶解化合物，超声溶解，浓度100mM/L，所得药物溶液可在-20℃条件下储存。
贴壁细胞的MTT实验：贴壁细胞包括人食管癌EC9706肿瘤细胞、胃癌MGC-803肿瘤细胞、黑色素瘤B16肿瘤细胞。
收集对数期细胞，用完全DMEM培养基悬浮，并调整细胞悬液浓度为3×104/mL，接种96孔细胞培养板，100μL/孔。置37℃，5％CO2培养箱培养24小时，弃去上清，加入新鲜完全DMEM培养基，90μL/孔，并加入不同浓度待测药物溶液，10μL/孔，每个浓度设3个复孔；空白孔加入DMEM培养基10μL/孔；本底孔加入不含细胞的培养基100μL/孔。置37℃，5％CO2孵育48小时。每孔加入100μL MTT溶液(0.5mg/mL,不完全DMEM培养基配制)，继续置培养箱孵育4h。4h后终止培养，弃去上清，每孔加入150μL二甲基亚砜，置摇床上低速振荡5min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪570nm处测量各孔的吸光值。
4、实验数据计算方法
根据实验结果，按点斜法原理算出与正规法相当接近的全部IC50的有关数据。
基本公式：
1.IC50:IC50＝Log-1[Xm-i×(∑p–0.5)+i/4×(1-Pm-Pn)]
2.含0％及100％死亡率的LD50：
IC50＝Log-1[Xm-i×(∑p–0.5)]
式中Xm为最高死亡率Pm组的剂量对数值，i为组距，Pm为最高死亡率，Pn为最低死亡率，n为各组内动物数。
活性结果如下：
从以上抗肿瘤活性结果可以看到：化合物2对MGC803细胞有较好的抑制作用，化合物10对EC9706细胞、MGC803细胞有非常强的抑制作用，化合物17对MGC803细胞、B16细胞有好的抑制作用。
试验结果表明，本发明的多数化合物部分具有显著的癌细胞抑制活性。根据本发明的化合物可以用于治疗恶性肿瘤相关的代谢疾病的用途。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (7)

1.一种独一味素A的衍生物，其特征在于，具有以下通式结构中的一种，
其中，R1为C2-C4烷基；R2为未被取代的苯基、至少一个氢原子被-CN、-NO2、卤素或C1-C4的烷基取代的苯基、未被取代的吡啶、至少一个氢原子被卤素取代的吡啶、-CH2CH2COOCH2CH3或C1-C5的烷基中的一种。
2.根据权利要求1所述的独一味素A的衍生物，其特征在于，R2为未被取代的苯基、一个氢原子被-CN、-NO2、-F或C1-C4的烷基取代的苯基、未被取代的吡啶、一个氢原子被-Cl取代的吡啶、
-CH2CH2COOCH2CH3或C3-C5的烷基中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的独一味素A的衍生物，其特征在于，R 1为-CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3中的一种；
R2为 -CH2CH2COOCH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH2CH3中的一种。
4.权利要求1-3任一项所述独一味素A的衍生物的制备方法，其特征在于，通式Ⅰ所代表的独一味素A的衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将独一味素A和B混合物加入到醇中，室温搅拌至溶解，再加入浓盐酸，室温至100℃条件下反应至转化完全，其中独一味素A和B混合物的加入量与醇的加入量按摩尔体积比为1:5～1:15，浓盐酸的加入量与醇的加入量按体积比为1:5～1:15；
(2)减压浓缩步骤(1)得到的反应体系至无醇味，向浓缩液中加入乙酸乙酯和蒸馏水萃取得有机相，所述有机相依次用NaHCO3饱和溶液和饱和食盐水洗涤，然后加入无水Na2SO4粉末干燥15～30min；
(3)将步骤(2)所得产物经过滤、浓缩，浓缩至无乙酸乙酯味，用硅胶柱层析分离纯化，纯化时用体积比为10:1～1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液进行洗脱，浓缩洗脱液即得通式Ⅰ所代表的独一味素A的衍生物。
5.权利要求1-3任一项所述独一味素A的衍生物的制备方法，其特征在于，通式Ⅱ所代表的独一味素A的衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在反应容器中，独一味素A的单一炔基化产物与叠氮化合物的加入量按摩尔比为1:1～1:5，依次加入CuSO4·5H2O和维生素C钠，CuSO4·5H2O和维生素C钠的加入量与独一味素A的单一炔基化产物的加入量按重量比均为1:5～1:10，然后加入体积比为1:1～1:5的THF与H2O的混合溶剂或者体积比为1:1～1:5的t-BuOH与H2O的混合溶剂，使样品充分溶解，室温至100℃条件下进行1,3-偶极环加成反应，反应0.5～5h后即得通式Ⅱ所代表的独一味素A的衍生物；
其中，所述独一味素A的单一炔基化产物的制备方法包括以下步骤：
(1)将独一味素A和B混合物加入到3-丁炔-1-醇中，其中独一味素A和B混合物的加入量与3-丁炔-1-醇的加入量按摩尔体积比为1:5～1:15，室温至50℃搅拌至样品溶解，再加入浓盐酸，浓盐酸的加入量与醇加入量按体积比为1:5～1:15，室温至50℃条件下反应至转化完全；
(2)浓缩步骤(1)得到的反应体系，浓缩至无醇味，向浓缩液中加入乙酸乙酯和蒸馏水萃取，有机相用NaHCO3饱和溶液和饱和食盐水洗涤，分出有机相，加入无水Na2SO4粉末，干燥15～30min；
(3)将步骤(2)所得产物经过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化，纯化时用体积比为10:1～1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液进行洗脱，洗脱液浓缩得到独一味素A的单一炔基化产物；
其中，所述叠氮化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)在反应容器中加入卤代化合物与叠氮化钠，加入量按摩尔比1:1～1:5，加入DMF，使样品充分溶解，25～100℃条件下反应0.5～12h；
(2)反应结束后向反应液中加入乙醚和蒸馏水进行萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，分出有机相，用无水Na2SO4干燥15～30min，过滤，浓缩即得叠氮化合物。
6.根据权利要求5所述独一味素A的衍生物的制备方法，其特征在于，其特征在于，所述卤代化合物选自溴化苄，对氰基氯苄，对氟氯苄，对硝基氯苄，4-甲基氯苄，4-乙基氯苄，4-叔丁基氯苄，4-氯甲基吡啶盐酸盐，2-氯-5-氯甲基吡啶，2-氯甲基吡啶盐酸盐，4-溴丁酸乙酯，溴丁烷，1-溴代异戊烷，溴己烷中的一种。
7.权利要求1-3任一项所述独一味素A的衍生物在制备抗癌药物中的应用。
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