JPH04330076A - ヘキサヒドロピロロ〔2,3−b〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物 - Google Patents
ヘキサヒドロピロロ〔2,3−b〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】本発明は、式I
【化4】
の化合物に関するものである。
【0002】上記式において、Xは、O、S、NH、N
−低級アルキルまたはN−アリール低級アルキルであり
、Yは、水素、弗素、塩素、臭素、ニトロ、低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはトリ低級アルキルシリルであ
り、R1は、低級アルキル、ハロゲン−置換された低級
アルキル、アリール、アリール低級アルキル、シクロア
ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アル
キルであり、R2は、水素、低級アルキルまたはアリー
ル低級アルキルであり、R3は、低級アルキルまたはア
リール低級アルキルであり、R4は、水素、低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級ア
ルキル、ホルミル、低級アルキルカルボニル、アリール
低級アルキルカルボニルまたは低級アルコキシカルボニ
ルであり、R5は、水素または低級アルキルでありそし
てmは、0または1であるそして但し、mが0である場
合はR1はまた水素であってもよい。
−低級アルキルまたはN−アリール低級アルキルであり
、Yは、水素、弗素、塩素、臭素、ニトロ、低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはトリ低級アルキルシリルであ
り、R1は、低級アルキル、ハロゲン−置換された低級
アルキル、アリール、アリール低級アルキル、シクロア
ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アル
キルであり、R2は、水素、低級アルキルまたはアリー
ル低級アルキルであり、R3は、低級アルキルまたはア
リール低級アルキルであり、R4は、水素、低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級ア
ルキル、ホルミル、低級アルキルカルボニル、アリール
低級アルキルカルボニルまたは低級アルコキシカルボニ
ルであり、R5は、水素または低級アルキルでありそし
てmは、0または1であるそして但し、mが0である場
合はR1はまた水素であってもよい。
【0003】これらの化合物は、アルツハイマー病のよ
うなコリン作働性欠損により特徴づけられる種々な記憶
機能障害を軽減するのに有用である。
うなコリン作働性欠損により特徴づけられる種々な記憶
機能障害を軽減するのに有用である。
【0004】特に別に説明しない限り、明細書および特
許請求の範囲を通じて次の定義が適用される。
許請求の範囲を通じて次の定義が適用される。
【0005】低級アルキルなる用語は、1〜6個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味
する。該低級アルキルの例は、メチル、エチル、n−プ
ロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、第2
ブチル、t−ブチルおよび直鎖状および分枝鎖状のペン
チルおよびヘキシルを包含する。
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味
する。該低級アルキルの例は、メチル、エチル、n−プ
ロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、第2
ブチル、t−ブチルおよび直鎖状および分枝鎖状のペン
チルおよびヘキシルを包含する。
【0006】低級アルケニルなる用語は、2〜6個の炭
素原子および1個の二重結合を有するアルケニル基を意
味する。
素原子および1個の二重結合を有するアルケニル基を意
味する。
【0007】低級アルキニルなる用語は、2〜6個の炭
素原子および1個の三重結合を有するアルキニル基を意
味する。
素原子および1個の三重結合を有するアルキニル基を意
味する。
【0008】シクロアルキルなる用語は、環中に3〜7
個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。該シ
クロアルキル基は、1個または2個の低級アルキル基に
より置換されていてもよい。
個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。該シ
クロアルキル基は、1個または2個の低級アルキル基に
より置換されていてもよい。
【0009】ハロゲンなる用語は、弗素、塩素、臭素ま
たは沃素を意味する。
たは沃素を意味する。
【0010】ハロゲン−置換された低級アルキルなる用
語は、1個または2個以上のハロゲン原子により置換さ
れた低級アルキル基を意味する。
語は、1個または2個以上のハロゲン原子により置換さ
れた低級アルキル基を意味する。
【0011】アリールなる用語は、置換されていないフ
ェニル基または独立して低級アルキル、ハロゲン、ニト
ロ、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメ
チルである1、2または3個の置換分により置換されて
いるフェニル基を意味する。
ェニル基または独立して低級アルキル、ハロゲン、ニト
ロ、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメ
チルである1、2または3個の置換分により置換されて
いるフェニル基を意味する。
【0012】ヘテロアリールなる用語は、式
【化5】
(式中、R6は水素または低級アルキルである)により
示される基を意味する。
示される基を意味する。
【0013】本発明の化合物は、以下に記載する合成ス
キームを利用することによって製造される。
キームを利用することによって製造される。
【0014】本発明に包含される化合物を示す構造式に
おいて、1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロピ
ロロ〔2,3−b〕インドール環系の3a−炭素および
8a−炭素から出ているヘビー線は、2個の置換分が、
3環系の平均面上にあることを意味し、点線は2個の置
換分が3環系の平均面下にあることを意味しそして波線
は2個の置換分が該平均面上または該平均面下にあるこ
とを意味する。配座束縛のために、3aおよび8a−位
における2個の置換分は両方平均面上にまたは両方平均
面下にあらねばならない。すなわち、式(I)、(II
)、および(III)において3a−および8a−炭素
上の置換分は、これらの置換分が3環系の同じ側にある
限りシスである。置換分が両方3環系の平均面上にある
場合は、配置は3aS−シスと称されそして両方の置換
分が環の平均面下にある場合は、配置は3aR−シスと
称される。
おいて、1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロピ
ロロ〔2,3−b〕インドール環系の3a−炭素および
8a−炭素から出ているヘビー線は、2個の置換分が、
3環系の平均面上にあることを意味し、点線は2個の置
換分が3環系の平均面下にあることを意味しそして波線
は2個の置換分が該平均面上または該平均面下にあるこ
とを意味する。配座束縛のために、3aおよび8a−位
における2個の置換分は両方平均面上にまたは両方平均
面下にあらねばならない。すなわち、式(I)、(II
)、および(III)において3a−および8a−炭素
上の置換分は、これらの置換分が3環系の同じ側にある
限りシスである。置換分が両方3環系の平均面上にある
場合は、配置は3aS−シスと称されそして両方の置換
分が環の平均面下にある場合は、配置は3aR−シスと
称される。
【0015】
【化6】
明細書および特許請求の範囲を通じて、本発明者等が化
合物が3aS−シス、または3aR−シスまたはこれら
の2つのラセミまたは他の混合物であることを単一の式
(スペースを節約するために)で示そうとする場合は、
式は式(I)におけるように波線で示す。しばしば、明
細書中においてスペースを節約するために1つの異性体
のみを示すけれども、本発明は両方のシス異性体、すな
わち、3aS−シス異性体および3aR−シス異性体を
請求するものである。また、本発明は、ラセミ混合物(
3aS−シス−3aR−シスの1:1の比の混合物)を
包含する3aS−シスおよび3aR−シス異性体のすべ
ての混合物を請求するものである。
合物が3aS−シス、または3aR−シスまたはこれら
の2つのラセミまたは他の混合物であることを単一の式
(スペースを節約するために)で示そうとする場合は、
式は式(I)におけるように波線で示す。しばしば、明
細書中においてスペースを節約するために1つの異性体
のみを示すけれども、本発明は両方のシス異性体、すな
わち、3aS−シス異性体および3aR−シス異性体を
請求するものである。また、本発明は、ラセミ混合物(
3aS−シス−3aR−シスの1:1の比の混合物)を
包含する3aS−シスおよび3aR−シス異性体のすべ
ての混合物を請求するものである。
【0016】合成スキーム
以下に示す合成工程の説明において、X、Y、mお
よびR1〜R6の定義は、特に別に説明しない限りは、
上述した通りである。
よびR1〜R6の定義は、特に別に説明しない限りは、
上述した通りである。
【0017】工程A
式II(式中、Y′は水素、弗素、塩素、臭素、低
級アルキル、低級アルコキシまたはトリ低級アルキルシ
リルである)の化合物をもって出発しそしてJulia
nおよびPikl〔J. Amer.Chem.Soc
.57,563(1935)〕に開示された合成スキー
ムを使用して、以下のスキームに示したような式III
の化合物を製造することができる。 合成スキームの詳細については、もとの文献を参照され
たい。
級アルキル、低級アルコキシまたはトリ低級アルキルシ
リルである)の化合物をもって出発しそしてJulia
nおよびPikl〔J. Amer.Chem.Soc
.57,563(1935)〕に開示された合成スキー
ムを使用して、以下のスキームに示したような式III
の化合物を製造することができる。 合成スキームの詳細については、もとの文献を参照され
たい。
【0018】
【化7】
【0019】工程B
上述したJulianおよびPiklにより文献に
記載された方法と実質的に同じ方法で、化合物IIIを
ナトリウム金属およびエタノールと反応させて式IVの
化合物を得る。この反応の詳細については、文献を参照
されたい。
記載された方法と実質的に同じ方法で、化合物IIIを
ナトリウム金属およびエタノールと反応させて式IVの
化合物を得る。この反応の詳細については、文献を参照
されたい。
【0020】
【化8】
工程C
化合物IIIをクロロギ酸エチルと反応させそして
その後、生成物をYuおよびBrossi,Heter
ocycles,27,1709(1988)に記載さ
れている方法と実質的に同じ方法でLiAlH4と反応
させて式Vの化合物を得る。
その後、生成物をYuおよびBrossi,Heter
ocycles,27,1709(1988)に記載さ
れている方法と実質的に同じ方法でLiAlH4と反応
させて式Vの化合物を得る。
【0021】
【化9】
工程D
当業者に知られている慣用の方法で、化合物IVを
式R′4−Hal(式中、R′4は低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニルまたはアリール低級アルキ
ルでありそしてHalは塩素または臭素である)のハラ
イド化合物と反応させて式VIの化合物を得る。
式R′4−Hal(式中、R′4は低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニルまたはアリール低級アルキ
ルでありそしてHalは塩素または臭素である)のハラ
イド化合物と反応させて式VIの化合物を得る。
【0022】
【化10】
工程E
当業者に知られている慣用の方法で化合物IVをギ
酸−酢酸混合無水物またはギ酸無水物と反応させて式V
IIの化合物を得る。
酸−酢酸混合無水物またはギ酸無水物と反応させて式V
IIの化合物を得る。
【0023】
【化11】
工程F
当業者に知られている慣用の方法で化合物IVを式
R7−CO−Cl (式中、R7は低級アルキル、アリール低級アルキルま
たは低級アルコキシである)の化合物と反応させて式V
IIIの化合物を得る。
R7−CO−Cl (式中、R7は低級アルキル、アリール低級アルキルま
たは低級アルコキシである)の化合物と反応させて式V
IIIの化合物を得る。
【0024】
【化12】
工程G
工程B、C、D、EまたはFから得られた式IXの
化合物をニトロニウムテトラフルオロボレート(NO2
BF4)と反応させて式Xの化合物を得る。この反応は
、典型的には、約−50〜82℃の温度でアセトニトリ
ルのような適当な溶剤中で行われる。化合物IXおよび
NO2BF4間のモル比が、約1.0〜1.1であるこ
とが好ましい。
化合物をニトロニウムテトラフルオロボレート(NO2
BF4)と反応させて式Xの化合物を得る。この反応は
、典型的には、約−50〜82℃の温度でアセトニトリ
ルのような適当な溶剤中で行われる。化合物IXおよび
NO2BF4間のモル比が、約1.0〜1.1であるこ
とが好ましい。
【0025】
【化13】
工程H
工程B、C、D、EまたはFから得られた式IXa
の化合物を、化合物IXaおよびNO2BF4の間のモ
ル比が好ましくは2.0〜2.2である以外は工程Gに
おけると実質的に同じ方法で、NO2BF4と反応させ
て式XIの化合物を得る。
の化合物を、化合物IXaおよびNO2BF4の間のモ
ル比が好ましくは2.0〜2.2である以外は工程Gに
おけると実質的に同じ方法で、NO2BF4と反応させ
て式XIの化合物を得る。
【0026】
【化14】
【0027】工程I
工程GまたはHから得られた式XIIの化合物を、酸化
白金またはパラジウム付炭素のような白金またはパラジ
ウム触媒により水素添加して式XIIIの化合物を得る
。化合物XIIIは比較的不安定であるため、溶液から
単離することなしに以下に記載する次の反応に対して使
用される。
白金またはパラジウム付炭素のような白金またはパラジ
ウム触媒により水素添加して式XIIIの化合物を得る
。化合物XIIIは比較的不安定であるため、溶液から
単離することなしに以下に記載する次の反応に対して使
用される。
【0028】
【化15】
工程J
化合物XIIIを式R1NCO(R1≠H)のイソ
シアネートと反応させて式XIVの化合物を得る。この
反応は、典型的には−78〜78℃の温度で酢酸エチル
のような適当な溶剤中で行われる。
シアネートと反応させて式XIVの化合物を得る。この
反応は、典型的には−78〜78℃の温度で酢酸エチル
のような適当な溶剤中で行われる。
【0029】
【化16】
工程K
当業者に知られている慣用の方法で、化合物XIV
を第2BuLiのような強塩基と反応させて相当するア
ニオンを得そして後者の化合物を式R2−Hal(式中
、R2は水素でなくそしてHalは塩素または臭素であ
る)のハライド化合物と反応させて式XVの化合物を得
る。
を第2BuLiのような強塩基と反応させて相当するア
ニオンを得そして後者の化合物を式R2−Hal(式中
、R2は水素でなくそしてHalは塩素または臭素であ
る)のハライド化合物と反応させて式XVの化合物を得
る。
【0030】
【化17】
工程L
トリエチルアミンおよび(または)4−ジメチルア
ミノピリジンのような塩基の存在下において化合物XI
IIを式XVIの化合物または式XVIIの化合物と反
応させて式XVIII(式中X′はOまたはSである)
の化合物を得る。典型的には、この反応は−78〜78
℃の温度で酢酸エチルのような適当な溶剤中において行
われる。
ミノピリジンのような塩基の存在下において化合物XI
IIを式XVIの化合物または式XVIIの化合物と反
応させて式XVIII(式中X′はOまたはSである)
の化合物を得る。典型的には、この反応は−78〜78
℃の温度で酢酸エチルのような適当な溶剤中において行
われる。
【0031】
【化18】
R1が上記反応において第3ブチルである場合は、化合
物XVIまたはXVIIの代わりにジ−第3ブチルジカ
ーボネートが使用される。
物XVIまたはXVIIの代わりにジ−第3ブチルジカ
ーボネートが使用される。
【0032】工程M
当業者に知られている慣用の方法で、化合物XVI
IIを第2−BuLiのような強塩基と反応させそして
得られたアニオンを式R2−Hal(式中R2は水素で
なくそしてHalは塩素または臭素である)のハライド
化合物と反応させて式XIXの化合物を得る。
IIを第2−BuLiのような強塩基と反応させそして
得られたアニオンを式R2−Hal(式中R2は水素で
なくそしてHalは塩素または臭素である)のハライド
化合物と反応させて式XIXの化合物を得る。
【0033】
【化19】
同じ結果は、また、化合物XVIIIをTHFのような
適当な溶剤中においてリチウムビス(トリメチルシリル
)アミド
適当な溶剤中においてリチウムビス(トリメチルシリル
)アミド
【化20】
と反応させそしてその後THFのような適当な溶剤中に
おいて、得られたアニオンを式R2−O−SO2−O−
R2のジサルフェート化合物または式R2−O−SO2
−CH3のメシレートまたは式R2ClまたはR2Br
のクロライドまたはブロマイドと反応させることにより
達成することができる。
おいて、得られたアニオンを式R2−O−SO2−O−
R2のジサルフェート化合物または式R2−O−SO2
−CH3のメシレートまたは式R2ClまたはR2Br
のクロライドまたはブロマイドと反応させることにより
達成することができる。
【0034】工程N
工程Lに代わる方法として、Cl、BrまたはNO
2を化合物XVIII(式中、Yは水素である)のC7
−位に導入しそしてYがCl、BrまたはNO2である
化合物XXを得ることができる。この目的のために、当
業者に知られている慣用の操作によって、化合物XVI
IIaをN−クロロサクシンイミド、N−ブロモサクシ
ンイミドまたはNO2BF4と反応させてYがそれぞれ
Cl、BrまたはNO2である化合物XXを得る。
2を化合物XVIII(式中、Yは水素である)のC7
−位に導入しそしてYがCl、BrまたはNO2である
化合物XXを得ることができる。この目的のために、当
業者に知られている慣用の操作によって、化合物XVI
IIaをN−クロロサクシンイミド、N−ブロモサクシ
ンイミドまたはNO2BF4と反応させてYがそれぞれ
Cl、BrまたはNO2である化合物XXを得る。
【0035】
【化21】
【0036】工程O
化合物XIIIを、ギ酸およびジシクロヘキシルカ
ルボジイミドから反応系中で形成されるギ酸無水物と反
応させて式XXIの化合物を得る。典型的には、この反
応は、約0〜50℃の温度でテトラヒドロフランのよう
な適当な溶剤の存在下において行われる。
ルボジイミドから反応系中で形成されるギ酸無水物と反
応させて式XXIの化合物を得る。典型的には、この反
応は、約0〜50℃の温度でテトラヒドロフランのよう
な適当な溶剤の存在下において行われる。
【0037】
【化22】
このようにする代わりに、上記反応は、また、当業者に
知られている慣用の方法で混合ギ酸−酢酸無水物を使用
して達成することもできる。
知られている慣用の方法で混合ギ酸−酢酸無水物を使用
して達成することもできる。
【0038】工程P
当業者に知られている慣用の方法において化合物X
IIIを式R1−CO−Clの酸クロライドと反応させ
て式XXIIの化合物を得る。
IIIを式R1−CO−Clの酸クロライドと反応させ
て式XXIIの化合物を得る。
【0039】
【化23】
工程Q
工程Mから得られた式XIXaの化合物を、式XX
IIIの化合物に変換する。この変換は、典型的には、
化合物XIXaを約150〜250°の温度で加熱する
ことにより達成される。次に、化合物XXIIIを、工
程Jにおけると実質的に同じ方法で式R1NCOのイソ
シアネートと反応させて式XXIVの化合物を得る。
IIIの化合物に変換する。この変換は、典型的には、
化合物XIXaを約150〜250°の温度で加熱する
ことにより達成される。次に、化合物XXIIIを、工
程Jにおけると実質的に同じ方法で式R1NCOのイソ
シアネートと反応させて式XXIVの化合物を得る。
【0040】
【化24】
工程R
化合物XXIIIを、実質的に工程Pにおけると同
じ方法で、式R1−CO−Clの酸クロライドと反応さ
せて式XXVの化合物を得る。
じ方法で、式R1−CO−Clの酸クロライドと反応さ
せて式XXVの化合物を得る。
【0041】
【化25】
本発明の式Iの化合物は、アルツハイマー病のような減
少されたコリン作働性機能により特徴づけられる種々な
記憶機能障害の処理に有用である。
少されたコリン作働性機能により特徴づけられる種々な
記憶機能障害の処理に有用である。
【0042】この有用性は、酵素アセチルコリンエステ
ラーゼを阻害しそしてそれにより脳内のアセチルコリン
レベルを増加させるこれらの化合物の能力により証明さ
れる。
ラーゼを阻害しそしてそれにより脳内のアセチルコリン
レベルを増加させるこれらの化合物の能力により証明さ
れる。
【0043】コリンエステラーゼ阻害検査 コリンエ
ステラーゼは、脳および血清において身体に見出される
。しかしながら、脳アセチルコリンエステラーゼ(AC
hE)分布のみが、中枢コリン作働性神経支配と相互関
係がある。この同じ神経支配は、アルツハイマー患者に
おいて弱化されることが、示唆されている。 それ故に、(血清AChEと対立して)脳AChEの特
異的阻害剤はフィソスチグミン(非特異的AChE阻害
剤)より僅かな副作用を生じそしてその結果より低い毒
性を生ずる。本発明者等は、試験管内検査においてラッ
トの線条体におけるアセチルコリンエステラーゼの阻害
を測定した。
ステラーゼは、脳および血清において身体に見出される
。しかしながら、脳アセチルコリンエステラーゼ(AC
hE)分布のみが、中枢コリン作働性神経支配と相互関
係がある。この同じ神経支配は、アルツハイマー患者に
おいて弱化されることが、示唆されている。 それ故に、(血清AChEと対立して)脳AChEの特
異的阻害剤はフィソスチグミン(非特異的AChE阻害
剤)より僅かな副作用を生じそしてその結果より低い毒
性を生ずる。本発明者等は、試験管内検査においてラッ
トの線条体におけるアセチルコリンエステラーゼの阻害
を測定した。
【0044】ラットの線条体におけるアセチルコリンエ
ステラーゼの試験管内阻害 しばしば真性または特異的コリンエステラーゼと称
せられるアセチルコリンエステラーゼ(AChE)は、
神経細胞、骨格筋、平滑筋、種々な腺および赤血球細胞
中に見出される。AChEは、基質および阻害剤特異性
によっておよび領域分布によって他のコリンエステラー
ゼから区別することができる。脳内におけるその分布は
コリン作働性神経支配と相互関係がありそして細分別(
subfractionation)は神経末端におい
てもっと高いレベルを示す。
ステラーゼの試験管内阻害 しばしば真性または特異的コリンエステラーゼと称
せられるアセチルコリンエステラーゼ(AChE)は、
神経細胞、骨格筋、平滑筋、種々な腺および赤血球細胞
中に見出される。AChEは、基質および阻害剤特異性
によっておよび領域分布によって他のコリンエステラー
ゼから区別することができる。脳内におけるその分布は
コリン作働性神経支配と相互関係がありそして細分別(
subfractionation)は神経末端におい
てもっと高いレベルを示す。
【0045】AChEの生理的役割がアセチルコリンの
急速な加水分解および不活性化であることは、一般に認
められている。AChEの阻害剤は、コリン作働的に神
経支配する奏効器官において顕著なコリン様作用を示し
そして緑内障、重症性筋無力症および麻痺性腸閉塞症の
治療に治療的に使用される。しかしながら、最近の研究
は、AChE阻害剤が、また、アルツハイマー痴呆の治
療に有利であることを示唆している。
急速な加水分解および不活性化であることは、一般に認
められている。AChEの阻害剤は、コリン作働的に神
経支配する奏効器官において顕著なコリン様作用を示し
そして緑内障、重症性筋無力症および麻痺性腸閉塞症の
治療に治療的に使用される。しかしながら、最近の研究
は、AChE阻害剤が、また、アルツハイマー痴呆の治
療に有利であることを示唆している。
【0046】本発明においては、コリンエステラーゼ活
性度を検査するために、以下に記載する方法を使用した
。これは、エルマン等の方法〔Biochem.Pha
rmacol.7,98(1961)〕の変形法である
。
性度を検査するために、以下に記載する方法を使用した
。これは、エルマン等の方法〔Biochem.Pha
rmacol.7,98(1961)〕の変形法である
。
【0047】操作:A.試薬
1.0.05M燐酸塩緩衝液、pH7.2(a) N
aH2PO4・H2O 6.85g/蒸溜H2O 1
00ml (b) Na2HPO4・7H2O 13.40g
/蒸溜H2O 100ml (c) pHが7.2に達するまで(a)を(b)に
加える(d) 1:10に希釈 2.色素原−基質緩衝液 (a) 9.9mgの5,5−ジチオビスニトロ安息
香酸(DTNB)(0.25mM) (b) 99mgのs−アセチルチオコリンクロライ
ド(5mM) (c) 0.05M燐酸塩緩衝液pH7.2で100
mlにする (試薬1) 3.大部分の検査に対して、試験薬剤の2mM原液を適
当な溶剤中で製造しそして予備培養工程における最終濃
度が10−3〜10−6Mの範囲にあるように滅菌的に
うすめる。薬剤の力価によって種々な濃度を使用するこ
とができる。
aH2PO4・H2O 6.85g/蒸溜H2O 1
00ml (b) Na2HPO4・7H2O 13.40g
/蒸溜H2O 100ml (c) pHが7.2に達するまで(a)を(b)に
加える(d) 1:10に希釈 2.色素原−基質緩衝液 (a) 9.9mgの5,5−ジチオビスニトロ安息
香酸(DTNB)(0.25mM) (b) 99mgのs−アセチルチオコリンクロライ
ド(5mM) (c) 0.05M燐酸塩緩衝液pH7.2で100
mlにする (試薬1) 3.大部分の検査に対して、試験薬剤の2mM原液を適
当な溶剤中で製造しそして予備培養工程における最終濃
度が10−3〜10−6Mの範囲にあるように滅菌的に
うすめる。薬剤の力価によって種々な濃度を使用するこ
とができる。
【0048】B.組織標本
雄のウィスターラットの首を切り、脳を急速に取出
し、線条体を解剖除去し、計量しそしてPotter−
Elvehjemホモゲナイザーを使用して0.05燐
酸塩緩衝液、pH7.2の19容量(蛋白質約7mg/
ml)中で均質化する。均質化物50ミクロリットルを
種々な濃度の試験薬剤のベヒクル50ミクロリットルに
加えそして室温で10分予備培養する。
し、線条体を解剖除去し、計量しそしてPotter−
Elvehjemホモゲナイザーを使用して0.05燐
酸塩緩衝液、pH7.2の19容量(蛋白質約7mg/
ml)中で均質化する。均質化物50ミクロリットルを
種々な濃度の試験薬剤のベヒクル50ミクロリットルに
加えそして室温で10分予備培養する。
【0049】C.検査
1.通常のIC50測定のために、Abbott
Bichromatic Analyzer、ABA−
100を使用して、アセチルコリンエステラーゼ活性度
を測定する。 装置整定 フィルター:450〜415 培養温度:30℃ 小数点:0000. 分析時間:5分 カロウセル レボリューション(Carousel R
evolution):3 反応方向:下方:終点 シリンジプレート:1:101希釈 阻害剤とともに組織(酵素)を10分予備培養した後、
試料をABA−100によって基質色素原緩衝液と混合
する。上述した装置整定を使用して、ABA−100は
自動的に色素反応を読みそして15分後の酵素単位中の
結果を打ち出す。
Bichromatic Analyzer、ABA−
100を使用して、アセチルコリンエステラーゼ活性度
を測定する。 装置整定 フィルター:450〜415 培養温度:30℃ 小数点:0000. 分析時間:5分 カロウセル レボリューション(Carousel R
evolution):3 反応方向:下方:終点 シリンジプレート:1:101希釈 阻害剤とともに組織(酵素)を10分予備培養した後、
試料をABA−100によって基質色素原緩衝液と混合
する。上述した装置整定を使用して、ABA−100は
自動的に色素反応を読みそして15分後の酵素単位中の
結果を打ち出す。
【0050】2.酵素活性度は、また、Gilford
250分光光度計を使用して測定することもできる。 この方法は、より正確な動力学的測定(kinetic
measurement)のために使用される。 装置整定 ランプ:可視 フィルター:フィルターなし 波長:412nm スリット幅:0.2mm セレクション:小開口 検量吸光度:1.0単位現尺 チャート速度:0.5cm/分 試薬を次のような分離したキュベットの参照および試料
側に加える。
250分光光度計を使用して測定することもできる。 この方法は、より正確な動力学的測定(kinetic
measurement)のために使用される。 装置整定 ランプ:可視 フィルター:フィルターなし 波長:412nm スリット幅:0.2mm セレクション:小開口 検量吸光度:1.0単位現尺 チャート速度:0.5cm/分 試薬を次のような分離したキュベットの参照および試料
側に加える。
【0051】
参照(レファレンス)
試料(サンプル) 0.05
M燐酸塩緩衝液0.8ml 0.05M燐酸塩緩衝
液0.8ml 色素原−基質緩衝液0.8ml
色素原−基質緩衝液0.8ml
酵素(組織均質化物)10ミクロリットルはじめに酵素
(組織均質化物)の阻害されない活性度を測定する。試
験薬剤を適当な溶剤中で製造しそして適当な希釈で緩衝
剤ベヒクルに加える。反応速度を、記録した吸光度変化
のスロープにより測定する。現実の速度(モル/リット
ル/分)を、次の式に記載したようにして計算する。
試料(サンプル) 0.05
M燐酸塩緩衝液0.8ml 0.05M燐酸塩緩衝
液0.8ml 色素原−基質緩衝液0.8ml
色素原−基質緩衝液0.8ml
酵素(組織均質化物)10ミクロリットルはじめに酵素
(組織均質化物)の阻害されない活性度を測定する。試
験薬剤を適当な溶剤中で製造しそして適当な希釈で緩衝
剤ベヒクルに加える。反応速度を、記録した吸光度変化
のスロープにより測定する。現実の速度(モル/リット
ル/分)を、次の式に記載したようにして計算する。
【0052】速度(モル/リットル/分)=スロープ/
(1.36×104) 本発明の若干の化合物およびフィソスチグミン(参照化
合物)に対する検査の結果は、表1に示す通りである。
(1.36×104) 本発明の若干の化合物およびフィソスチグミン(参照化
合物)に対する検査の結果は、表1に示す通りである。
【0053】
【表1】
この有用性は、さらに、以下に記載した暗所回避検査に
おけるコリン作働的に欠損した記憶を回復するこれらの
化合物の能力によって立証される。
おけるコリン作働的に欠損した記憶を回復するこれらの
化合物の能力によって立証される。
【0054】暗所回避検査
この検査においては、マウスを、24時間の期間、
不快な刺激を思い出すマウスの能力について試験する。 マウスを、暗区画室およびマウスをこの暗区画室に追出
す強白熱光を投射する室を有する部屋に入れる。暗区画
室においては、床上の金属プレートによって電気ショッ
クを与えるようになっている。動物をこの試験装置から
取り出しそして24時間後に、電気ショックを思い出す
能力について再び試験する。
不快な刺激を思い出すマウスの能力について試験する。 マウスを、暗区画室およびマウスをこの暗区画室に追出
す強白熱光を投射する室を有する部屋に入れる。暗区画
室においては、床上の金属プレートによって電気ショッ
クを与えるようになっている。動物をこの試験装置から
取り出しそして24時間後に、電気ショックを思い出す
能力について再び試験する。
【0055】もし記憶損傷を起こすことが知られている
抗コリン作働物質であるスコポラミンを、動物を試験部
屋にはじめに入れる前に投与した場合は、動物は、24
時間後に試験部屋に入れた後すぐに暗区画室に再入する
。スコポラミンのこの作用は、活性試験化合物によって
遮断され、暗区画室に再入する前のより大なる時間的間
隔が得られる。
抗コリン作働物質であるスコポラミンを、動物を試験部
屋にはじめに入れる前に投与した場合は、動物は、24
時間後に試験部屋に入れた後すぐに暗区画室に再入する
。スコポラミンのこの作用は、活性試験化合物によって
遮断され、暗区画室に再入する前のより大なる時間的間
隔が得られる。
【0056】活性化合物のこの結果は、試験部屋に入れ
たときと暗区画室に再入するときとの間の増加した時間
的間隔により証明されるように、スコポラミンの作用が
遮断された動物の群の%として表示される。
たときと暗区画室に再入するときとの間の増加した時間
的間隔により証明されるように、スコポラミンの作用が
遮断された動物の群の%として表示される。
【0057】本発明の若干の化合物に対するこの検査の
結果およびタクリンおよびピロカルピン(参照化合物)
に対するこの検査の結果は表2に示される通りである。
結果およびタクリンおよびピロカルピン(参照化合物)
に対するこの検査の結果は表2に示される通りである。
【0058】
【表2】
本発明の化合物の有効量を、種々な方法の何れかの方法
によって、例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、
滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的におよびある場
合においては滅菌溶液の形態で静脈内的に患者に投与す
ることができる。遊離塩基の最終生成物は、それ自体で
有効であるけれども、安定性、結晶化の便利さ、増大し
た溶解度などの目的のためにその薬学的に許容し得る酸
付加塩の形態で処方しそして投与することができる。
によって、例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、
滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的におよびある場
合においては滅菌溶液の形態で静脈内的に患者に投与す
ることができる。遊離塩基の最終生成物は、それ自体で
有効であるけれども、安定性、結晶化の便利さ、増大し
た溶解度などの目的のためにその薬学的に許容し得る酸
付加塩の形態で処方しそして投与することができる。
【0059】本発明の化合物の薬学的に許容し得る酸付
加塩を製造するのに有用な酸は、無機酸、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸、ならび
に有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、
マレイン酸、フマール酸および蓚酸を包含する。
加塩を製造するのに有用な酸は、無機酸、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸、ならび
に有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、
マレイン酸、フマール酸および蓚酸を包含する。
【0060】本発明の活性な化合物は、例えば不活性希
釈剤または可食担体と一緒に経口的に投与することがで
き、またはこれらの化合物をゼラチンカプセルに封入す
ることができる、またはこれらの化合物を錠剤に圧縮す
ることができる。経口的治療投与の目的のため、本発明
の活性な化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ
、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハー
ス、チューインガムなどの形態で使用することができる
。これらの製剤は、活性化合物少なくとも0.5%を含
有しなければならないが、特定の形態によって変化する
ことができそして有利には単位の重量の約4〜70%の
範囲にある。このような組成物中の活性化合物の量は、
適当な投与量が得られるような量である。本発明による
好ましい組成物および製剤は、経口的投与単位形態が、
活性化合物1.0〜300mgを含有するように製造さ
れる。
釈剤または可食担体と一緒に経口的に投与することがで
き、またはこれらの化合物をゼラチンカプセルに封入す
ることができる、またはこれらの化合物を錠剤に圧縮す
ることができる。経口的治療投与の目的のため、本発明
の活性な化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ
、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハー
ス、チューインガムなどの形態で使用することができる
。これらの製剤は、活性化合物少なくとも0.5%を含
有しなければならないが、特定の形態によって変化する
ことができそして有利には単位の重量の約4〜70%の
範囲にある。このような組成物中の活性化合物の量は、
適当な投与量が得られるような量である。本発明による
好ましい組成物および製剤は、経口的投与単位形態が、
活性化合物1.0〜300mgを含有するように製造さ
れる。
【0061】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
また、次の成分、すなわち、結合剤、例えば微小結晶性
セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形剤、
例えば澱粉またはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン
酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉など、滑沢剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス、滑
走剤、例えばコロイド状二酸化珪素、および甘味剤、例
えばシュクローズまたはサッカリン、風味剤、例えば薄
荷、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料を含有する
ことができる。投与単位形態がカプセルである場合は、
それは、上記の型の物質のほかに、液状担体例えば脂肪
油を含有することができる。他の投与単位形態は、投与
単位の物理的形態を変性する他の種々な物質、例えば被
膜を有することができる。すなわち、錠剤またはピルは
、糖、シェラックまたは他のエンテリック被覆剤で被覆
することができる。シロップは、活性化合物のほかに、
甘味剤としてのシュクロース、ある防腐剤、着色剤およ
び風味料を含有することができる。これらの種々な組成
物の製造に使用される物質は、薬学的に純粋でありそし
て使用される量において非毒性でなければならない。
また、次の成分、すなわち、結合剤、例えば微小結晶性
セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形剤、
例えば澱粉またはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン
酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉など、滑沢剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス、滑
走剤、例えばコロイド状二酸化珪素、および甘味剤、例
えばシュクローズまたはサッカリン、風味剤、例えば薄
荷、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料を含有する
ことができる。投与単位形態がカプセルである場合は、
それは、上記の型の物質のほかに、液状担体例えば脂肪
油を含有することができる。他の投与単位形態は、投与
単位の物理的形態を変性する他の種々な物質、例えば被
膜を有することができる。すなわち、錠剤またはピルは
、糖、シェラックまたは他のエンテリック被覆剤で被覆
することができる。シロップは、活性化合物のほかに、
甘味剤としてのシュクロース、ある防腐剤、着色剤およ
び風味料を含有することができる。これらの種々な組成
物の製造に使用される物質は、薬学的に純粋でありそし
て使用される量において非毒性でなければならない。
【0062】非経口的治療投与の目的のために、本発明
の活性化合物を、溶液または懸濁液に混合することがで
きる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも0.1%
を含有しなければならないが、製剤の重量の約0.5〜
30%の間に変化することができる。このような組成物
中の活性化合物の量は、適当な投与量が得られるような
量である。本発明による好ましい組成物および製剤は、
非経口的投与単位が活性化合物0.5〜100mgを含
有するように製造される。
の活性化合物を、溶液または懸濁液に混合することがで
きる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも0.1%
を含有しなければならないが、製剤の重量の約0.5〜
30%の間に変化することができる。このような組成物
中の活性化合物の量は、適当な投与量が得られるような
量である。本発明による好ましい組成物および製剤は、
非経口的投与単位が活性化合物0.5〜100mgを含
有するように製造される。
【0063】これらの溶液または懸濁液は、また、次の
成分、すなわち、滅菌希釈剤、例えば注射用の水、食塩
溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコール、または他の合成溶剤、抗菌
剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン、
抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナト
リウム、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、
緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および
緊張性調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ースを含有することができる。非経口的製剤は、ガラス
またはプラスチックから製造された使い捨て注射器また
は多数回投与バイアル中に封入してもよい。
成分、すなわち、滅菌希釈剤、例えば注射用の水、食塩
溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコール、または他の合成溶剤、抗菌
剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン、
抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナト
リウム、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、
緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および
緊張性調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ースを含有することができる。非経口的製剤は、ガラス
またはプラスチックから製造された使い捨て注射器また
は多数回投与バイアル中に封入してもよい。
【0064】本発明の化合物の例は、以下に示す化合物
、ならびにその3aR−シス異性体およびラセミ混合物
を包含する3aS−シスおよび3aR−シス異性体の混
合物を包含する。
、ならびにその3aR−シス異性体およびラセミ混合物
を包含する3aS−シスおよび3aR−シス異性体の混
合物を包含する。
【0065】1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒド
ロ−5−ニトロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2
,3−b〕インドール、5,7−ジニトロ−1,2,3
,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリ
メチルピロロ〔2,3−b〕インドール、1,2,3,
3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−(メチルアミノカ
ルボニルアミノ)−1,3a,8−トリメチルピロロ〔
2,3−b〕インドール、1,2,3,3a,8,8a
−ヘキサヒドロ−5−(メトキシカルボニルアミノ)−
1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インド
ール、5−(エトキシカルボニルアミノ)−1,2,3
,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリ
メチルピロロ〔2,3−b〕インドール、1,2,3,
3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−(トリクロロエト
キシカルボニルアミノ)−1,3a,8−トリメチルピ
ロロ〔2,3−b〕インドール、5−(プロポキシカル
ボニルアミノ)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサ
ヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b
〕インドール、5−(t−ブトキシカルボニルアミノ)
−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3
a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール、
1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−(フ
ェノキシカルボニルアミノ)−1,3a,8−トリメチ
ルピロロ〔2,3−b〕インドール、5−(4−メトキ
シフェノキシカルボニルアミノ)−1,2,3,3a,
8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピ
ロロ〔2,3−b〕インドール、5−(4−クロロフェ
ノキシカルボニルアミノ)−1,2,3,3a,8,8
a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔
2,3−b〕インドール、5−(2,6−ジメチルフェ
ノキシカルボニルアミノ)−1,2,3,3a,8,8
a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔
2,3−b〕インドール、5−(ベンゾキシカルボニル
アミノ)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ
−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イン
ドール、5−(4−クロロベンゾイルアミノ)−1,2
,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−
トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール、5−(t
−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)−1,2,
3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−ト
リメチルピロロ〔2,3−b〕インドール、5−(メチ
ルアミノカルボニル−N−メチルアミノ)−1,2,3
,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリ
メチルピロロ〔2,3−b〕インドール、1,2,3,
3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−(3−メチルフェ
ノキシカルボニルメチルアミノ)−1,3a,8−トリ
メチルピロロ〔2,3−b〕インドール、1,2,3,
3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−(2,4,6−ト
リクロロフェノキシカルボニルアミノ)−6−トリメチ
ルシリル−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−
b〕インドール、6−ブロモ−5−(4−フルオロフェ
ノキシカルボニルアミノ)−1,2,3,3a,8,8
a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔
2,3−b〕インドール、1,2,3,3a,8,8a
−ヘキサヒドロ−5−(メトキシカルボニルメチルアミ
ノ)−1,3a,6,8−テトラメチルピロロ〔2,3
−b〕インドール、5−(4−ジメチルアミノフェノキ
シカルボニルアミノ)−1,2,3,3a,8,8a−
ヘキサヒドロ−6−トリメチルシリル−1,3a,4,
8−テトラメチルピロロ〔2,3−b〕インドール、5
,7−ビス−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1,
2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール、5−(
4−トリフルオロメチルフェノキシカルボニルアミノ)
−1,3a−ジメチル−8−エチル−1,2,3,3a
,8,8a−ヘキサヒドロピロロ〔2,3−b〕インド
ール、1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5
−(3−チエニル)オキシカルボニルアミノ−1,3a
,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール、1
,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−6−メトキ
シ−5−(4−〔ピリジルメトキシカルボニルアミノ)
−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イン
ドール、5−(ブチルチオカルボニルアミノ)−1,2
,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−
トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール、1,2,
3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−(2−チオフ
ェンカルボニルアミノ)−1,3a,8−トリメチルピ
ロロ〔2,3−b〕インドール、1,2,3,3a,8
,8a−ヘキサヒドロ−5−(2−メチルプロピオニル
アミノ)−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−
b〕インドール、5−ベンゾイルアミノ−1,2,3,
3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメ
チルピロロ〔2,3−b〕インドール、5−エチルオキ
ザリルアミノ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕
インドール、1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒド
ロ−5−フェノキシカルボニルアミノ−3a,8−ジメ
チル−1−プロパルギルピロロ〔2,3−b〕インドー
ル、1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−
メトキシカルボニルアミノ−1−メトキシカルボニル−
8−メチルピロロ〔2,3−b〕インドールおよび1−
アセチル−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ
−8−メチル−5−フェノキシカルボニルアミノ−ピロ
ロ〔2,3−b〕インドール。
ロ−5−ニトロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2
,3−b〕インドール、5,7−ジニトロ−1,2,3
,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリ
メチルピロロ〔2,3−b〕インドール、1,2,3,
3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−(メチルアミノカ
ルボニルアミノ)−1,3a,8−トリメチルピロロ〔
2,3−b〕インドール、1,2,3,3a,8,8a
−ヘキサヒドロ−5−(メトキシカルボニルアミノ)−
1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インド
ール、5−(エトキシカルボニルアミノ)−1,2,3
,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリ
メチルピロロ〔2,3−b〕インドール、1,2,3,
3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−(トリクロロエト
キシカルボニルアミノ)−1,3a,8−トリメチルピ
ロロ〔2,3−b〕インドール、5−(プロポキシカル
ボニルアミノ)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサ
ヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b
〕インドール、5−(t−ブトキシカルボニルアミノ)
−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3
a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール、
1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−(フ
ェノキシカルボニルアミノ)−1,3a,8−トリメチ
ルピロロ〔2,3−b〕インドール、5−(4−メトキ
シフェノキシカルボニルアミノ)−1,2,3,3a,
8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピ
ロロ〔2,3−b〕インドール、5−(4−クロロフェ
ノキシカルボニルアミノ)−1,2,3,3a,8,8
a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔
2,3−b〕インドール、5−(2,6−ジメチルフェ
ノキシカルボニルアミノ)−1,2,3,3a,8,8
a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔
2,3−b〕インドール、5−(ベンゾキシカルボニル
アミノ)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ
−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イン
ドール、5−(4−クロロベンゾイルアミノ)−1,2
,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−
トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール、5−(t
−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)−1,2,
3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−ト
リメチルピロロ〔2,3−b〕インドール、5−(メチ
ルアミノカルボニル−N−メチルアミノ)−1,2,3
,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリ
メチルピロロ〔2,3−b〕インドール、1,2,3,
3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−(3−メチルフェ
ノキシカルボニルメチルアミノ)−1,3a,8−トリ
メチルピロロ〔2,3−b〕インドール、1,2,3,
3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−(2,4,6−ト
リクロロフェノキシカルボニルアミノ)−6−トリメチ
ルシリル−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−
b〕インドール、6−ブロモ−5−(4−フルオロフェ
ノキシカルボニルアミノ)−1,2,3,3a,8,8
a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔
2,3−b〕インドール、1,2,3,3a,8,8a
−ヘキサヒドロ−5−(メトキシカルボニルメチルアミ
ノ)−1,3a,6,8−テトラメチルピロロ〔2,3
−b〕インドール、5−(4−ジメチルアミノフェノキ
シカルボニルアミノ)−1,2,3,3a,8,8a−
ヘキサヒドロ−6−トリメチルシリル−1,3a,4,
8−テトラメチルピロロ〔2,3−b〕インドール、5
,7−ビス−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1,
2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール、5−(
4−トリフルオロメチルフェノキシカルボニルアミノ)
−1,3a−ジメチル−8−エチル−1,2,3,3a
,8,8a−ヘキサヒドロピロロ〔2,3−b〕インド
ール、1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5
−(3−チエニル)オキシカルボニルアミノ−1,3a
,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール、1
,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−6−メトキ
シ−5−(4−〔ピリジルメトキシカルボニルアミノ)
−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イン
ドール、5−(ブチルチオカルボニルアミノ)−1,2
,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−
トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール、1,2,
3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−(2−チオフ
ェンカルボニルアミノ)−1,3a,8−トリメチルピ
ロロ〔2,3−b〕インドール、1,2,3,3a,8
,8a−ヘキサヒドロ−5−(2−メチルプロピオニル
アミノ)−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−
b〕インドール、5−ベンゾイルアミノ−1,2,3,
3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメ
チルピロロ〔2,3−b〕インドール、5−エチルオキ
ザリルアミノ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕
インドール、1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒド
ロ−5−フェノキシカルボニルアミノ−3a,8−ジメ
チル−1−プロパルギルピロロ〔2,3−b〕インドー
ル、1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−
メトキシカルボニルアミノ−1−メトキシカルボニル−
8−メチルピロロ〔2,3−b〕インドールおよび1−
アセチル−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ
−8−メチル−5−フェノキシカルボニルアミノ−ピロ
ロ〔2,3−b〕インドール。
【0066】以下の実施例は、本発明を説明するために
示すものである。
示すものである。
【0067】
【実施例1】1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒド
ロ−5−ニトロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2
,3−b〕インドール 0℃のアセトニトリル(500ml)中の1,2,3,
3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメ
チルピロロ〔2,3−b〕インドール(25.0g)の
撹拌溶液に、アセトニトリル(500ml)に溶解した
ニトロニウムテトラフルオロボレート(18.65g)
を0.5時間にわたって滴加する。この反応混合物を0
℃で1時間撹拌しそして次にさらに1時間室温に加温す
る。氷および希NaHCO3溶液を加え次いで塩化メチ
レン(800ml)を加える。層を分離しそして水性層
を塩化メチレン(2×200ml)で抽出する。有機層
を合し、乾燥(Na2SO4)し次に濃縮して油を得、
この油を、溶離剤としてはじめに2.5%メタノール/
酢酸エチルそしてそれから2%メタノール/塩化メチレ
ンを使用して、シリカゲル上で2回クロマトグラフィー
処理して、1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ
−5−ニトロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,
3−b〕インドール(7.7g)を得る。
ロ−5−ニトロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2
,3−b〕インドール 0℃のアセトニトリル(500ml)中の1,2,3,
3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメ
チルピロロ〔2,3−b〕インドール(25.0g)の
撹拌溶液に、アセトニトリル(500ml)に溶解した
ニトロニウムテトラフルオロボレート(18.65g)
を0.5時間にわたって滴加する。この反応混合物を0
℃で1時間撹拌しそして次にさらに1時間室温に加温す
る。氷および希NaHCO3溶液を加え次いで塩化メチ
レン(800ml)を加える。層を分離しそして水性層
を塩化メチレン(2×200ml)で抽出する。有機層
を合し、乾燥(Na2SO4)し次に濃縮して油を得、
この油を、溶離剤としてはじめに2.5%メタノール/
酢酸エチルそしてそれから2%メタノール/塩化メチレ
ンを使用して、シリカゲル上で2回クロマトグラフィー
処理して、1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ
−5−ニトロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,
3−b〕インドール(7.7g)を得る。
【0068】分析値(C13H16N3O2に対する)
計算値:C 63.14%、H 6.94%、N
16.99%。実測値:C62.86%、H 6.
90%、N 16.82%。
計算値:C 63.14%、H 6.94%、N
16.99%。実測値:C62.86%、H 6.
90%、N 16.82%。
【0069】
【実施例2】5,7−ジニトロ−1,2,3,3a,8
,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロ
ロ〔2,3−b〕インドール 0℃のアセトニトリル(100ml)中の1,2,3,
3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメ
チルピロロ〔2,3−b〕インドール(3.7g)の撹
拌溶液に、アセトニトリル(100ml)に溶解したニ
トロニウムテトラフルオロボレート(5.1g)を0.
5時間にわたり滴加する。反応混合物を0℃で1時間撹
拌しそしてさらに1時間室温に加温する。氷および希N
aHCO3溶液を加え次いで塩化メチレン(200ml
)を加える。層を分離しそして水性層を塩化メチレン(
2×50ml)で抽出する。有機層を合し、乾燥(Na
2SO4)し次に濃縮して油を得る。この油を、シリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理(溶離剤として2:1
のヘキサン/アセトンを使用)して5,7−ジニトロ−
1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a
,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール(1
.8g)を得る。
,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロ
ロ〔2,3−b〕インドール 0℃のアセトニトリル(100ml)中の1,2,3,
3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメ
チルピロロ〔2,3−b〕インドール(3.7g)の撹
拌溶液に、アセトニトリル(100ml)に溶解したニ
トロニウムテトラフルオロボレート(5.1g)を0.
5時間にわたり滴加する。反応混合物を0℃で1時間撹
拌しそしてさらに1時間室温に加温する。氷および希N
aHCO3溶液を加え次いで塩化メチレン(200ml
)を加える。層を分離しそして水性層を塩化メチレン(
2×50ml)で抽出する。有機層を合し、乾燥(Na
2SO4)し次に濃縮して油を得る。この油を、シリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理(溶離剤として2:1
のヘキサン/アセトンを使用)して5,7−ジニトロ−
1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a
,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール(1
.8g)を得る。
【0070】分析値(C13H16N4O4に対する)
計算値:C 53.40%、H 5.53%、N
19.17%。実測値:C53.11%、H 5.
44%、N 19.14%。
計算値:C 53.40%、H 5.53%、N
19.17%。実測値:C53.11%、H 5.
44%、N 19.14%。
【0071】
【実施例3】1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒド
ロ−5−(メチルアミノカルボニルアミノ)−1,3a
,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドールメソ
酒石酸塩半水和物 1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−ニト
ロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール(2.6g)を、酢酸エチル(100ml)に
溶解しそしてパール装置中において触媒としてPtO2
(250mg)を使用して45psi(1平方インチ当
たりのポンド)で水素添加する。還元は、3時間以内に
完了する。還元した混合物を直接濾過して窒素フラッシ
ュしたフラスコに入れる。混合物を0℃に冷却し、酢酸
エチル(100ml)中のメチルイソシアネート(0.
6g)の溶液を2時間にわたって加えそして混合物を室
温でさらに2時間撹拌する。混合物を水(2×100m
l)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮しそして
次にフラッシュクロマトグラフィー(15%MeOH/
EtOAcで溶離)により精製する。純粋なフラクショ
ンを濃縮して1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒド
ロ−5−(メチルアミノカルボニルアミノ)−1,3a
,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール(1
.05g)を得る。遊離塩基をエーテル(200ml)
およびMeOH(10ml)に溶解しそしてエーテル中
のメソ−酒石酸の溶液を加えることによって、メソ−酒
石酸塩を製造する。
ロ−5−(メチルアミノカルボニルアミノ)−1,3a
,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドールメソ
酒石酸塩半水和物 1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−ニト
ロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール(2.6g)を、酢酸エチル(100ml)に
溶解しそしてパール装置中において触媒としてPtO2
(250mg)を使用して45psi(1平方インチ当
たりのポンド)で水素添加する。還元は、3時間以内に
完了する。還元した混合物を直接濾過して窒素フラッシ
ュしたフラスコに入れる。混合物を0℃に冷却し、酢酸
エチル(100ml)中のメチルイソシアネート(0.
6g)の溶液を2時間にわたって加えそして混合物を室
温でさらに2時間撹拌する。混合物を水(2×100m
l)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮しそして
次にフラッシュクロマトグラフィー(15%MeOH/
EtOAcで溶離)により精製する。純粋なフラクショ
ンを濃縮して1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒド
ロ−5−(メチルアミノカルボニルアミノ)−1,3a
,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール(1
.05g)を得る。遊離塩基をエーテル(200ml)
およびMeOH(10ml)に溶解しそしてエーテル中
のメソ−酒石酸の溶液を加えることによって、メソ−酒
石酸塩を製造する。
【0072】分析値(C15H22N4O7・C4H6
O6・1/2H2Oに対する) 計算値:C 52.64%、H 6.75%、N
12.92%。実測値:C52.66%、H 6.
47%、N 12.90%。
O6・1/2H2Oに対する) 計算値:C 52.64%、H 6.75%、N
12.92%。実測値:C52.66%、H 6.
47%、N 12.90%。
【0073】
【実施例4】1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒド
ロ−5−(メトキシカルボニルアミノ)−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール蓚酸塩1
,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−ニトロ
−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イン
ドール(1.0g)を、酢酸エチル(100ml)に溶
解しそしてパール装置中において触媒としてPtO2(
100mg)を使用して45psiで水素添加する。還
元は、2時間以内に完了する。還元した混合物を直接濾
過して窒素フラッシュしたフラスコに入れる。4−ジメ
チルアミノピリジン(50mg)を加え、混合物を0℃
に冷却しそして酢酸エチル(50ml)中のジメチルピ
ロカーボネート(0.54g)の溶液を1時間にわたっ
て加える。この混合物を、濃縮しそしてシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィー(15%MeOH/Et
OAcで溶離)により精製する。純粋なフラクションを
濃縮して1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−
5−(メチルオキシカルボニルアミノ)−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール(0.4
g)を得そして遊離塩基をエーテルおよび最少量のメタ
ノールに溶解しそしてエーテル中の蓚酸の溶液を加える
ことにより蓚酸塩を製造する。
ロ−5−(メトキシカルボニルアミノ)−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール蓚酸塩1
,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−ニトロ
−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イン
ドール(1.0g)を、酢酸エチル(100ml)に溶
解しそしてパール装置中において触媒としてPtO2(
100mg)を使用して45psiで水素添加する。還
元は、2時間以内に完了する。還元した混合物を直接濾
過して窒素フラッシュしたフラスコに入れる。4−ジメ
チルアミノピリジン(50mg)を加え、混合物を0℃
に冷却しそして酢酸エチル(50ml)中のジメチルピ
ロカーボネート(0.54g)の溶液を1時間にわたっ
て加える。この混合物を、濃縮しそしてシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィー(15%MeOH/Et
OAcで溶離)により精製する。純粋なフラクションを
濃縮して1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−
5−(メチルオキシカルボニルアミノ)−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール(0.4
g)を得そして遊離塩基をエーテルおよび最少量のメタ
ノールに溶解しそしてエーテル中の蓚酸の溶液を加える
ことにより蓚酸塩を製造する。
【0074】分析値(C15H21N3O2・C2H2
O4に対する) 計算値:C 55.87%、H 6.08%、N
11.50%。実測値:C55.66%、H 6.
28%、N 11.42%。
O4に対する) 計算値:C 55.87%、H 6.08%、N
11.50%。実測値:C55.66%、H 6.
28%、N 11.42%。
【0075】
【実施例5】5−(エトキシカルボニルアミノ)−1,
2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール蓚酸塩1
,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−ニトロ
−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イン
ドール(1.0g)を、酢酸エチル(100ml)に溶
解しそしてパール装置中において触媒としてPtO2(
100mg)を使用して45psiで水素添加する。還
元は2時間以内に完了する。還元混合物を直接濾過して
窒素フラッシュしたフラスコに入れる。4−ジメチルア
ミノピリジン(50mg)およびトリエチルアミン(0
.14g)を加えそして混合物を0℃に冷却し次に酢酸
エチル(70ml)中のクロロギ酸エチル(0.44g
)の溶液を、1.5時間にわたって加える。混合物を水
(2×100ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し
、濃縮しそしてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィー(15%MeOH/EtOAcで溶離)により精
製する。純粋なフラクションを濃縮して5−エトキシカ
ルボニルアミノ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサ
ヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b
〕インドール(0.6g)を得る。遊離塩基をエーテル
(200ml)および最少量のMeOH(20ml)に
溶解しそしてエーテル中の蓚酸の溶液を加えることによ
って蓚酸塩を得る。
2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール蓚酸塩1
,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−ニトロ
−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イン
ドール(1.0g)を、酢酸エチル(100ml)に溶
解しそしてパール装置中において触媒としてPtO2(
100mg)を使用して45psiで水素添加する。還
元は2時間以内に完了する。還元混合物を直接濾過して
窒素フラッシュしたフラスコに入れる。4−ジメチルア
ミノピリジン(50mg)およびトリエチルアミン(0
.14g)を加えそして混合物を0℃に冷却し次に酢酸
エチル(70ml)中のクロロギ酸エチル(0.44g
)の溶液を、1.5時間にわたって加える。混合物を水
(2×100ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し
、濃縮しそしてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィー(15%MeOH/EtOAcで溶離)により精
製する。純粋なフラクションを濃縮して5−エトキシカ
ルボニルアミノ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサ
ヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b
〕インドール(0.6g)を得る。遊離塩基をエーテル
(200ml)および最少量のMeOH(20ml)に
溶解しそしてエーテル中の蓚酸の溶液を加えることによ
って蓚酸塩を得る。
【0076】分析値(C16H23N3O2・C2H2
O4に対する) 計算値:C 56.97%、H 6.65%、N
11.07%。実測値:C56.93%、H 6.
58%、N 11.03%。
O4に対する) 計算値:C 56.97%、H 6.65%、N
11.07%。実測値:C56.93%、H 6.
58%、N 11.03%。
【0077】
【実施例6】1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒド
ロ−5−(トリクロロエトキシカルボニルアミノ)−1
,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドー
ル1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−ニ
トロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕
インドール(2.2g)を、酢酸エチル(100ml)
に溶解しそしてパール装置中において触媒としてPtO
2(160mg)を使用して45psiで水素添加する
。還元は、3時間以内に完了する。還元混合物を直接濾
過して窒素フラッシュしたフラスコに入れる。4−ジメ
チルアミノピリジン(0.109g)およびトリエチル
アミン(0.89g)を加え、混合物を0℃に冷却しそ
して酢酸エチル(100ml)中のトリクロロエチルク
ロロホルメート(1.88g)の溶液を2時間にわたっ
て加える。混合物を水(2×100ml)で洗浄し、乾
燥(Na2SO4)し、濃縮し次にシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィー(15%MeOH/EtOA
cで溶離)により精製する。純粋なフラクションを濃縮
して1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−
(トリクロロエトキシカルボニルアミノ)−1,3a,
8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール(0.
8g)を得る。
ロ−5−(トリクロロエトキシカルボニルアミノ)−1
,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドー
ル1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−ニ
トロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕
インドール(2.2g)を、酢酸エチル(100ml)
に溶解しそしてパール装置中において触媒としてPtO
2(160mg)を使用して45psiで水素添加する
。還元は、3時間以内に完了する。還元混合物を直接濾
過して窒素フラッシュしたフラスコに入れる。4−ジメ
チルアミノピリジン(0.109g)およびトリエチル
アミン(0.89g)を加え、混合物を0℃に冷却しそ
して酢酸エチル(100ml)中のトリクロロエチルク
ロロホルメート(1.88g)の溶液を2時間にわたっ
て加える。混合物を水(2×100ml)で洗浄し、乾
燥(Na2SO4)し、濃縮し次にシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィー(15%MeOH/EtOA
cで溶離)により精製する。純粋なフラクションを濃縮
して1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−
(トリクロロエトキシカルボニルアミノ)−1,3a,
8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール(0.
8g)を得る。
【0078】分析値(C16H20Cl3N3O2に対
する)計算値:C 48.90%、H 5.14%
、N 10.70%。実測値:C49.08%、H
5.06%、N 10.77%。
する)計算値:C 48.90%、H 5.14%
、N 10.70%。実測値:C49.08%、H
5.06%、N 10.77%。
【0079】
【実施例7】5−(プロポキシカルボニルアミノ)−シ
ス−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,
3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール
蓚酸塩500mlのパールびんに、HPLC級酢酸エチ
ル250ml中の酸化白金触媒0.370gおよび5−
ニトロ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−
1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インド
ール1.51gを入れる。このびんをパール装置上にお
き、水素ガスで掃過しそして55psiの水素の平均圧
力下で室温で振盪する。 24時間後に、溶液を直接濾過し触媒を除去して窒素で
フラッシュしたフラスコに入れる。機械的に撹拌した溶
液に、トリエチルアミン0.66g、4−ジメチルアミ
ノピリジン0.19gおよびHPLC級酢酸エチル50
mlを加える。この溶液を氷/水浴を使用して0℃に冷
却しそしてHPLC級酢酸エチル150ml中のクロロ
ギ酸プロピル0.72gの溶液で滴加処理する。シリカ
ゲル上の薄層分析により反応を監視する。反応を水15
0mlで反応停止しそして得られた混合物を5分はげし
く撹拌しそして分解漏斗に移す。水性相を除去しそして
捨てる。乾燥(Na2SO4)した有機相を濾過しそし
て真空濃縮して暗色の油を得る。この油は多成分混合物
であることが判った。これを、シリカゲル上の分取用H
PLCにより分離する。純粋な油を無水のジエチルエー
テル150mlに溶解しそして無水のジエチルエーテル
中の無水の蓚酸の僅かに過剰な量で撹拌しながら滴加処
理する。 得られた固体を不活性雰囲気下で濾過により集めそして
漏斗上において少量の無水のジエチルエーテルで洗浄し
て、粉末状の中体として蓚酸塩生成物1.07gを得る
。融点153〜155℃(分解)。
ス−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,
3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール
蓚酸塩500mlのパールびんに、HPLC級酢酸エチ
ル250ml中の酸化白金触媒0.370gおよび5−
ニトロ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−
1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インド
ール1.51gを入れる。このびんをパール装置上にお
き、水素ガスで掃過しそして55psiの水素の平均圧
力下で室温で振盪する。 24時間後に、溶液を直接濾過し触媒を除去して窒素で
フラッシュしたフラスコに入れる。機械的に撹拌した溶
液に、トリエチルアミン0.66g、4−ジメチルアミ
ノピリジン0.19gおよびHPLC級酢酸エチル50
mlを加える。この溶液を氷/水浴を使用して0℃に冷
却しそしてHPLC級酢酸エチル150ml中のクロロ
ギ酸プロピル0.72gの溶液で滴加処理する。シリカ
ゲル上の薄層分析により反応を監視する。反応を水15
0mlで反応停止しそして得られた混合物を5分はげし
く撹拌しそして分解漏斗に移す。水性相を除去しそして
捨てる。乾燥(Na2SO4)した有機相を濾過しそし
て真空濃縮して暗色の油を得る。この油は多成分混合物
であることが判った。これを、シリカゲル上の分取用H
PLCにより分離する。純粋な油を無水のジエチルエー
テル150mlに溶解しそして無水のジエチルエーテル
中の無水の蓚酸の僅かに過剰な量で撹拌しながら滴加処
理する。 得られた固体を不活性雰囲気下で濾過により集めそして
漏斗上において少量の無水のジエチルエーテルで洗浄し
て、粉末状の中体として蓚酸塩生成物1.07gを得る
。融点153〜155℃(分解)。
【0080】分析値(C17H25N3O2・C2H2
O4に対する) 計算値:C 58.00%、H 6.92%、N
10.68%。実測値:C58.66%、H 6.
88%、N 10.95%。
O4に対する) 計算値:C 58.00%、H 6.92%、N
10.68%。実測値:C58.66%、H 6.
88%、N 10.95%。
【0081】
【実施例8】5−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−
1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a
,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール蓚酸
塩1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−ニ
トロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕
インドール(1.9g)を、酢酸エチルに溶解しそして
パール装置中において触媒としてPtO2を使用して4
5psiで水素添加する。還元は、2時間以内に完了す
る。還元混合物を直接濾過してジ−第3ブチルジカーボ
ネート(1.8g)を含有する窒素フラッシュしたフラ
スコに入れる。 ジメチルアミノピリジン(85ml)を加えそして反応
混合物を室温で3時間撹拌する。水(50ml)を加え
そして層を分離する。酢酸エチル溶液を、Na2SO4
上で乾燥し、濾過し次に濃縮して油を得、この油をシリ
カゲル上のクロマトグラフィー(15%MeOH/Et
OAcで溶離)により精製する。純粋なフラクションを
集めそして濃縮して遊離塩基(800mg)を得る。こ
れを、エーテル(100ml)に溶解しそして(25m
l)中の蓚酸(300mg)の溶液を加えることによっ
て、蓚酸塩を製造する。
1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a
,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール蓚酸
塩1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−ニ
トロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕
インドール(1.9g)を、酢酸エチルに溶解しそして
パール装置中において触媒としてPtO2を使用して4
5psiで水素添加する。還元は、2時間以内に完了す
る。還元混合物を直接濾過してジ−第3ブチルジカーボ
ネート(1.8g)を含有する窒素フラッシュしたフラ
スコに入れる。 ジメチルアミノピリジン(85ml)を加えそして反応
混合物を室温で3時間撹拌する。水(50ml)を加え
そして層を分離する。酢酸エチル溶液を、Na2SO4
上で乾燥し、濾過し次に濃縮して油を得、この油をシリ
カゲル上のクロマトグラフィー(15%MeOH/Et
OAcで溶離)により精製する。純粋なフラクションを
集めそして濃縮して遊離塩基(800mg)を得る。こ
れを、エーテル(100ml)に溶解しそして(25m
l)中の蓚酸(300mg)の溶液を加えることによっ
て、蓚酸塩を製造する。
【0082】分析値(C18H27N3O6・C2H4
O4に対する) 計算値:C 58.95%、H 7.17%、N
10.31%。実測値:C58.81%、H 7.
10%、N 10.21%。
O4に対する) 計算値:C 58.95%、H 7.17%、N
10.31%。実測値:C58.81%、H 7.
10%、N 10.21%。
【0083】
【実施例9】1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒド
ロ−5−(フェノキシカルボニルアミノ)−1,3a,
8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール蓚酸塩
1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−ニト
ロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール(2.2g)を酢酸エチル(100ml)に溶
解しそしてパール装置中において触媒としてPtO2(
220mg)を使用して45psiで水素添加する。還
元は2時間以内に完了する。還元混合物を、直接濾過し
て窒素フラッシュしたフラスコに入れる。4−ジメチル
アミノピリジン(0.100g)およびトリエチルアミ
ン(0.9g)を加え、混合物を0℃に冷却しそして酢
酸エチル(100ml)中のクロロギ酸フェニル(1.
4g)の溶液を1.5時間にわたって加える。混合物を
水(2×100ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)
し、濃縮しそして次にフラッシュクロマトグラフィー(
15%MeOH/EtOAcで溶離)により精製する。 純粋なフラクションを、濃縮して、1,2,3,3a,
8,8a−ヘキサヒドロ−5−(フェノキシカルボニル
アミノ)−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−
b〕インドール(0.66g)を得る。これを、エーテ
ル(200ml)およびメタノール(20ml)に溶解
しそしてエーテル中の蓚酸(0.16g)の溶液を加え
ることによって蓚酸塩に変換する。
ロ−5−(フェノキシカルボニルアミノ)−1,3a,
8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール蓚酸塩
1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−ニト
ロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール(2.2g)を酢酸エチル(100ml)に溶
解しそしてパール装置中において触媒としてPtO2(
220mg)を使用して45psiで水素添加する。還
元は2時間以内に完了する。還元混合物を、直接濾過し
て窒素フラッシュしたフラスコに入れる。4−ジメチル
アミノピリジン(0.100g)およびトリエチルアミ
ン(0.9g)を加え、混合物を0℃に冷却しそして酢
酸エチル(100ml)中のクロロギ酸フェニル(1.
4g)の溶液を1.5時間にわたって加える。混合物を
水(2×100ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)
し、濃縮しそして次にフラッシュクロマトグラフィー(
15%MeOH/EtOAcで溶離)により精製する。 純粋なフラクションを、濃縮して、1,2,3,3a,
8,8a−ヘキサヒドロ−5−(フェノキシカルボニル
アミノ)−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−
b〕インドール(0.66g)を得る。これを、エーテ
ル(200ml)およびメタノール(20ml)に溶解
しそしてエーテル中の蓚酸(0.16g)の溶液を加え
ることによって蓚酸塩に変換する。
【0084】分析値(C22H23N3O2・C2H2
O4に対する) 計算値:C 61.82%、H 5.90%、N
9.83%。実測値:C 61.75%、H 5
.93%、N 10.04%。
O4に対する) 計算値:C 61.82%、H 5.90%、N
9.83%。実測値:C 61.75%、H 5
.93%、N 10.04%。
【0085】
【実施例10】5−(4−メトキシフェノキシカルボニ
ルアミノ)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒド
ロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール蓚酸塩 1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−ニト
ロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール(3.8g)を、酢酸エチル(200ml)に
溶解しそしてパール装置中において触媒としてPtO2
(380mg)を使用して45psiで水素添加する。 還元混合物を直接濾過して窒素フラッシュしたフラスコ
に入れる。4−ジメチルアミノピリジン(183mg)
およびトリエチルアミン(3.0g)を加えそして混合
物を0℃に冷却しその後酢酸エチル(60ml)中の4
−メトキシフェニルクロロホルメート(2.8g)の溶
液を1.5時間にわたって加える。混合物を水(2×1
00ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し
そして次にフラッシュクロマトグラフィーにより精製す
る。純粋なフラクションを濃縮して5−(4−メトキシ
フェノキシカルボニルアミノ)−1,2,3,3a,8
,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロ
ロ〔2,3−b〕インドール(1.0g)を得る。この
遊離塩基をEt2O(200ml)に溶解しそしてEt
2O(40ml)中の蓚酸(240mg)を加えること
によって蓚酸塩を製造する。
ルアミノ)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒド
ロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール蓚酸塩 1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−ニト
ロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール(3.8g)を、酢酸エチル(200ml)に
溶解しそしてパール装置中において触媒としてPtO2
(380mg)を使用して45psiで水素添加する。 還元混合物を直接濾過して窒素フラッシュしたフラスコ
に入れる。4−ジメチルアミノピリジン(183mg)
およびトリエチルアミン(3.0g)を加えそして混合
物を0℃に冷却しその後酢酸エチル(60ml)中の4
−メトキシフェニルクロロホルメート(2.8g)の溶
液を1.5時間にわたって加える。混合物を水(2×1
00ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し
そして次にフラッシュクロマトグラフィーにより精製す
る。純粋なフラクションを濃縮して5−(4−メトキシ
フェノキシカルボニルアミノ)−1,2,3,3a,8
,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロ
ロ〔2,3−b〕インドール(1.0g)を得る。この
遊離塩基をEt2O(200ml)に溶解しそしてEt
2O(40ml)中の蓚酸(240mg)を加えること
によって蓚酸塩を製造する。
【0086】分析値(C21H25N3O3・C2H2
O4に対する) 計算値:C 60.39%、H 5.95%、N
9.18%。実測値:C 59.97%、H 5
.88%、N 9.35%。
O4に対する) 計算値:C 60.39%、H 5.95%、N
9.18%。実測値:C 59.97%、H 5
.88%、N 9.35%。
【0087】
【実施例11】5−(4−クロロフェノキシカルボニル
アミノ)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ
−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イン
ドール蓚酸塩 500mlのパールびんに、HPLC級酢酸エチル25
0ml中の酸化白金触媒0.450gおよび5−ニトロ
−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3
a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール7
.23gを入れる。このびんを、パール装置上におき、
水素ガスで掃過しそして55psiの水素の平均圧力下
で室温で振盪する。24時間後に、溶液を直接濾過し、
触媒を除去して窒素掃過したフラスコ中に入れる。機械
的に撹拌したこの溶液に、トリエチルアミン2.94g
、4−ジメチルアミノピリジン0.37gおよびさらに
HPLC級酢酸エチル40mlを加える。この溶液を氷
/水浴を使用して0℃に冷却しそして次にHPLC級酢
酸エチル250ml中の4−クロロフェニルクロロホル
メート5.54gの溶液で滴加処理する。反応を、シリ
カゲル上の薄層分析により監視する。反応を水150m
lで停止しそして得られた混合物を10分はげしく撹拌
しそして次に分離漏斗に移す。水性相を除去しそして捨
てる。乾燥(Na2SO4)した有機相を濾過しそして
真空濃縮して暗色のホーム状物を得る。このホーム状物
は、多成分混合物であることが判った。これを、シリカ
ゲル上の分取用HPLCにより分離して純粋な油1.5
1gを得る。この純粋な油を無水のジエチルエーテル2
50mlに溶解し、濾過し次に濾液を、撹拌しながら、
無水のジエチルエーテル中の無水の蓚酸の僅かに過剰の
量で滴加処理する。得られた沈殿を不活性雰囲気下で濾
過することによって集めそして漏斗で上で小量の無水の
ジエチルエーテルで洗浄して粉末状の固体を得る。融点
110℃(分解)。
アミノ)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ
−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イン
ドール蓚酸塩 500mlのパールびんに、HPLC級酢酸エチル25
0ml中の酸化白金触媒0.450gおよび5−ニトロ
−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3
a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール7
.23gを入れる。このびんを、パール装置上におき、
水素ガスで掃過しそして55psiの水素の平均圧力下
で室温で振盪する。24時間後に、溶液を直接濾過し、
触媒を除去して窒素掃過したフラスコ中に入れる。機械
的に撹拌したこの溶液に、トリエチルアミン2.94g
、4−ジメチルアミノピリジン0.37gおよびさらに
HPLC級酢酸エチル40mlを加える。この溶液を氷
/水浴を使用して0℃に冷却しそして次にHPLC級酢
酸エチル250ml中の4−クロロフェニルクロロホル
メート5.54gの溶液で滴加処理する。反応を、シリ
カゲル上の薄層分析により監視する。反応を水150m
lで停止しそして得られた混合物を10分はげしく撹拌
しそして次に分離漏斗に移す。水性相を除去しそして捨
てる。乾燥(Na2SO4)した有機相を濾過しそして
真空濃縮して暗色のホーム状物を得る。このホーム状物
は、多成分混合物であることが判った。これを、シリカ
ゲル上の分取用HPLCにより分離して純粋な油1.5
1gを得る。この純粋な油を無水のジエチルエーテル2
50mlに溶解し、濾過し次に濾液を、撹拌しながら、
無水のジエチルエーテル中の無水の蓚酸の僅かに過剰の
量で滴加処理する。得られた沈殿を不活性雰囲気下で濾
過することによって集めそして漏斗で上で小量の無水の
ジエチルエーテルで洗浄して粉末状の固体を得る。融点
110℃(分解)。
【0088】分析値(C20H22ClN3O2・C2
H2O4に対する) 計算値:C 57.21%、H 5.24%、N
9.10%。実測値:C 57.23%、H 5
.35%、N 9.36%。
H2O4に対する) 計算値:C 57.21%、H 5.24%、N
9.10%。実測値:C 57.23%、H 5
.35%、N 9.36%。
【0089】
【実施例12】5−(2,6−ジメチルフェノキシカル
ボニルアミノ)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサ
ヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b
〕インドール 1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−ニト
ロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール(3.0g)を、酢酸エチル(200ml)に
溶解しそしてパール装置において触媒としてPtO2(
300mg)を使用して45psiで水素添加する。還
元混合物を直接濾過して窒素フラッシュしたフラスコに
入れる。4−ジメチルアミノピリジン(145mg)お
よびトリエチルアミン(2.4g)を加えそして混合物
を0℃に冷却する。 酢酸エチル(60ml)中の2,6−ジメチルフェニル
クロロホルメート(2.2g)の溶液を、1.5時間に
わたって加える。混合物を、水(2×100ml)で洗
浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し次にシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純
粋なフラクションを濃縮して5−(2,6−ジメチルフ
ェノキシカルボニルアミノ)−1,2,3,3a,8,
8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ
〔2,3−b〕インドール(2.04g)を得る。
ボニルアミノ)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサ
ヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b
〕インドール 1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−ニト
ロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール(3.0g)を、酢酸エチル(200ml)に
溶解しそしてパール装置において触媒としてPtO2(
300mg)を使用して45psiで水素添加する。還
元混合物を直接濾過して窒素フラッシュしたフラスコに
入れる。4−ジメチルアミノピリジン(145mg)お
よびトリエチルアミン(2.4g)を加えそして混合物
を0℃に冷却する。 酢酸エチル(60ml)中の2,6−ジメチルフェニル
クロロホルメート(2.2g)の溶液を、1.5時間に
わたって加える。混合物を、水(2×100ml)で洗
浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し次にシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純
粋なフラクションを濃縮して5−(2,6−ジメチルフ
ェノキシカルボニルアミノ)−1,2,3,3a,8,
8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ
〔2,3−b〕インドール(2.04g)を得る。
【0090】分析値(C22H27N3O2に対する)
計算値:C 72.30%、H 7.45%、N
11.50%。実測値:C71.86%、H 7.
43%、N 11.56%。
計算値:C 72.30%、H 7.45%、N
11.50%。実測値:C71.86%、H 7.
43%、N 11.56%。
【0091】
【実施例13】5−(ベンゾキシカルボニルアミノ)−
1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a
,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール1,
2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−ニトロ−
1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インド
ール(2.2g)を酢酸エチル(100ml)に溶解し
そしてパール装置中において触媒としてPtO2(22
0mg)を使用して45psiで水素添加する。還元混
合物を直接濾過して窒素フラッシュしたフラスコに入れ
る。4−ジメチルアミノピリジン(0.100g)およ
びトリエチルアミン(0.9g)を加え、混合物を0℃
に冷却しそして酢酸エチル(100ml)中のクロロギ
酸ベンジル(1.5g)の溶液を1.5時間にわたって
加える。混合物を、水(2×100ml)で洗浄し、乾
燥(Na2SO4)し、濃縮しそしてシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィー(15%MeOH/EtO
Acで溶離)により精製する。純粋なフラクションを濃
縮して5−(ベンゾキシカルボニルアミノ)−1,2,
3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−ト
リメチルピロロ〔2,3−b〕インドール(1.2g)
を得る。
1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a
,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール1,
2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−ニトロ−
1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インド
ール(2.2g)を酢酸エチル(100ml)に溶解し
そしてパール装置中において触媒としてPtO2(22
0mg)を使用して45psiで水素添加する。還元混
合物を直接濾過して窒素フラッシュしたフラスコに入れ
る。4−ジメチルアミノピリジン(0.100g)およ
びトリエチルアミン(0.9g)を加え、混合物を0℃
に冷却しそして酢酸エチル(100ml)中のクロロギ
酸ベンジル(1.5g)の溶液を1.5時間にわたって
加える。混合物を、水(2×100ml)で洗浄し、乾
燥(Na2SO4)し、濃縮しそしてシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィー(15%MeOH/EtO
Acで溶離)により精製する。純粋なフラクションを濃
縮して5−(ベンゾキシカルボニルアミノ)−1,2,
3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−ト
リメチルピロロ〔2,3−b〕インドール(1.2g)
を得る。
【0092】分析値(C21H25N3O2に対する)
計算値:C 71.75%、H 7.18%、N
11.96%。実測値:C71.70%、H 7.
16%、N 11.98%。
計算値:C 71.75%、H 7.18%、N
11.96%。実測値:C71.70%、H 7.
16%、N 11.98%。
【0093】
【実施例14】5−(4−クロロベンゾイルアミノ)−
1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a
,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール1,
2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−ニトロ−
1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インド
ール(6.8g)を酢酸エチル(300ml)に溶解し
そしてパール装置中において触媒としてPtO2(68
0mg)を使用して45psiで水素添加する。還元混
合物を直接濾過して窒素フラッシュしたフラスコに入れ
、4−ジメチルアミノピリジン(330mg)およびト
リエチルアミン(5.5g)を加え、混合物を0℃に冷
却する。酢酸エチル(100ml)中の4−クロロベン
ゾイルクロライド(4.4g)の溶液を1.5時間にわ
たって加える。混合物を、水(2×150ml)で洗浄
し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮しそして次にフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なフラク
ションを濃縮して固体として5−(4−クロロベンゾイ
ルアミノ)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒド
ロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール(2.5g)を得る。
1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a
,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール1,
2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−5−ニトロ−
1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インド
ール(6.8g)を酢酸エチル(300ml)に溶解し
そしてパール装置中において触媒としてPtO2(68
0mg)を使用して45psiで水素添加する。還元混
合物を直接濾過して窒素フラッシュしたフラスコに入れ
、4−ジメチルアミノピリジン(330mg)およびト
リエチルアミン(5.5g)を加え、混合物を0℃に冷
却する。酢酸エチル(100ml)中の4−クロロベン
ゾイルクロライド(4.4g)の溶液を1.5時間にわ
たって加える。混合物を、水(2×150ml)で洗浄
し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮しそして次にフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なフラク
ションを濃縮して固体として5−(4−クロロベンゾイ
ルアミノ)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒド
ロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドール(2.5g)を得る。
【0094】分析値(C20H22ClN3Oに対する
)計算値:C 67.50%、H 6.23%、N
11.81%。実測値:C67.20%、H 6
.30%、N 11.91%。
)計算値:C 67.50%、H 6.23%、N
11.81%。実測値:C67.20%、H 6
.30%、N 11.91%。
【0095】
【実施例15】5−(t−ブトキシカルボニル−N−メ
チルアミノ)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕
インドール 5−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1,2,3,
3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメ
チルピロロ〔2,3−b〕インドール(1.7g)を窒
素下で乾燥THF(15ml)に溶解しそしてドライア
イス/アセトン浴中で−78℃に冷却する。THF中の
リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液(
7.2ml)を、注射器により加える。この溶液を−7
8℃で15分撹拌し、室温に加温し次に再び−78℃に
冷却しそしてTHF(5ml)中の硫酸ジメチル(0.
74g)を注射器により添加する。混合物を1時間撹拌
しそして周囲温度に加温し次に水を加えて反応を停止す
る。酢酸エチル(100ml)を加え次に混合物を食塩
水(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃
縮し次にフラッシュクロマトグラフィー(15%MeO
H/EtOAcで溶離)により製造する。純粋なフラク
ションを濃縮して5−(t−ブトキシカルボニル−N−
メチルアミノ)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサ
ヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b
〕インドール(0.42g)を得る。
チルアミノ)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕
インドール 5−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1,2,3,
3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメ
チルピロロ〔2,3−b〕インドール(1.7g)を窒
素下で乾燥THF(15ml)に溶解しそしてドライア
イス/アセトン浴中で−78℃に冷却する。THF中の
リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液(
7.2ml)を、注射器により加える。この溶液を−7
8℃で15分撹拌し、室温に加温し次に再び−78℃に
冷却しそしてTHF(5ml)中の硫酸ジメチル(0.
74g)を注射器により添加する。混合物を1時間撹拌
しそして周囲温度に加温し次に水を加えて反応を停止す
る。酢酸エチル(100ml)を加え次に混合物を食塩
水(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃
縮し次にフラッシュクロマトグラフィー(15%MeO
H/EtOAcで溶離)により製造する。純粋なフラク
ションを濃縮して5−(t−ブトキシカルボニル−N−
メチルアミノ)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサ
ヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b
〕インドール(0.42g)を得る。
【0096】
【実施例16】5−(N−メチルアミノカルボニル−N
−メチルアミノ)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキ
サヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−
b〕インドール 5−(t−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)−
1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a
,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール(1
00mg)を、窒素下において溶剤なしで、油浴中で2
00〜210℃に加熱する。1時間後に、TLC(薄層
クロマトグラフィー)は、新規な化合物への変換を示す
。フラスコを周囲温度に冷却しそしてジクロロメタン(
5ml)を加え次いでジクロロメタン(3ml)中のメ
チルイソシアネート(18mg)の溶液を45分にわた
り徐々に添加する。混合物を水(2ml)で洗浄し、乾
燥(Na2SO4)し、濃縮し次にフラッシュクロマト
グラフィー(15%MeOH/EtOAcで溶離)によ
り精製する。純粋なフラクションを濃縮して5−(メチ
ルアミノカルボニル−N−メチルアミノ)−1,2,3
,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリ
メチルピロロ〔2,3−b〕インドール(0.05g)
を得る。
−メチルアミノ)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキ
サヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−
b〕インドール 5−(t−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)−
1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a
,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール(1
00mg)を、窒素下において溶剤なしで、油浴中で2
00〜210℃に加熱する。1時間後に、TLC(薄層
クロマトグラフィー)は、新規な化合物への変換を示す
。フラスコを周囲温度に冷却しそしてジクロロメタン(
5ml)を加え次いでジクロロメタン(3ml)中のメ
チルイソシアネート(18mg)の溶液を45分にわた
り徐々に添加する。混合物を水(2ml)で洗浄し、乾
燥(Na2SO4)し、濃縮し次にフラッシュクロマト
グラフィー(15%MeOH/EtOAcで溶離)によ
り精製する。純粋なフラクションを濃縮して5−(メチ
ルアミノカルボニル−N−メチルアミノ)−1,2,3
,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリ
メチルピロロ〔2,3−b〕インドール(0.05g)
を得る。
Claims (10)
- 【請求項1】 式I 【化1】 の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩。上記
式において、Xは、O、S、NH、N−低級アルキルま
たはN−アリール低級アルキルであり、Yは、水素、弗
素、塩素、臭素、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキ
シまたはトリ低級アルキルシリルであり、R1は、低級
アルキル、ハロゲン−置換された低級アルキル、アリー
ル、アリール低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロア
リールまたはヘテロアリール低級アルキルであり、R2
は、水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルで
あり、R3は、低級アルキルまたはアリール低級アルキ
ルであり、R4は、水素、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、ホルミル
、低級アルキルカルボニル、アリール低級アルキルカル
ボニルまたは低級アルコキシカルボニルであり、R5は
、水素または低級アルキルであり、mは、0または1で
あるそして但しmが0である場合は、R1はまた水素で
あってもよい。 - 【請求項2】 Yが水素でありそしてXがOまたはN
Hである請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 R2が水素または低級アルキルであり
そしてR3、R4およびR5が低級アルキルである請求
項2記載の化合物。 - 【請求項4】 1,2,3,3a,8,8a−ヘキサ
ヒドロ−5−(フェノキシカルボニルアミノ)−1,3
a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドールで
ある請求項1記載の化合物。 - 【請求項5】 5−(4−クロロフェノキシカルボニ
ルアミノ)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒド
ロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕イ
ンドールである請求項1記載の化合物。 - 【請求項6】 5−(t−ブトキシカルボニルアミノ
)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,
3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドール
である請求項1記載の化合物。 - 【請求項7】 5−(ベンゾキシカルボニルアミノ)
−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3
a,8−トリメチルピロロ〔2,3−b〕インドールで
ある請求項1記載の化合物。 - 【請求項8】 活性成分としての請求項1記載の化合
物およびそれに対する適当な担体からなる薬学的組成物
。 - 【請求項9】 アルツハイマー病のようなコリン作働
性欠損により特徴づけられる種々な記憶機能障害を軽減
する医薬を製造するための請求項1記載の化合物の使用
。 - 【請求項10】 (a) 式XIII【化2】 (式中、R3、R4、R5およびYは上述した通りであ
る)の化合物を式R1NCO(式中、R1は水素を除い
て上述した通りである)のイソシアネートと反応させて
R1、R3、R4、R5およびYが、上述した通りであ
りそしてXがNHでありそしてR2が水素である式Iの
化合物を得、 (b) 場合によっては、上記工程(a)で得られた
式Iの化合物を式R2Hal(式中R2は水素を除いて
上述した通りである)のハライドでアルキル化してR1
、R3、R4、R5、YおよびR2が、R2が水素であ
ってはならないということを除いては、上述した通りで
ある式Iの化合物を得るか、または (c) 式XIIIの化合物を式R1−X′−COH
al(XVIa)(式中R1は上述した通りであり、H
alはClまたはBrでありそしてXはOまたはSを示
す)の化合物と反応させてR1、R3、R4およびR5
が上述した通りであり、X′が、OまたはSでありそし
てR2が水素である式Iの化合物を得る(但し上記反応
においてR1が第3ブチルである場合は、ジ−第3−ブ
チルジカーボネートを化合物XVIaの代わりに使用す
る)か、または(d) 上記工程(c)で得られた式
Iの化合物を式R2Halのハライド、式R2OSO2
OR2のジサルフェートまたは式R2OSO2CH3の
メシレート(これらの式においてR2は水素を除いて上
述した通りでありそしてHalはCl、BrまたはIを
示す)でアルキル化してR1、R2、R3、R4、R5
およびYが、R2が水素であってはならないということ
を除いては上述した通りでありそしてX′がOまたはS
である式Iの化合物を得るか、または (e) 場合によっては、上記工程(c)で得られた
式I(R1、R2、R3、R4およびR5は上述した通
りでありそしてX′はOまたはSでありそしてYは水素
である)の化合物を、N−クロロサクシンイミド、N−
ブロモサクシンイミドまたはNO2BF4と反応させて
YがC7−位におけるCl、BrまたはNO2であり、
R1、R2、R3、R4およびR5が上述した通りであ
りそしてX′がOまたはSである式Iの化合物を得るか
、または(f) 場合によっては、式XIIIの化合
物をギ酸無水物またはギ酸−酢酸無水物と反応させてR
1が水素であり、mが0であり、R3、R4、R5およ
びYが上述した通りでありそしてR2が水素である式I
の化合物を得るか、または (g) 場合によっては、式XIIIの化合物を式R
1COCl(式中R1は上述した通りである)の酸クロ
ライドと反応させてmが0であり、R2が水素でありそ
してR1、R3、R4およびR5が上述した通りである
式Iの化合物を得るか、または (h) X′がOであり、R1が第3ブチルであり、
R3、R4、R5およびYが上述した通りでありそして
R2が水素を除いて上述した通りである上記工程(d)
で得られた式Iの化合物を約150〜200℃の温度で
アミンに変換し、そして第2の工程において場合によっ
ては、式XXIII 【化3】 (式中、R3、R4、R5およびYは、上述した通りで
ありそしてR2は水素を除いて上述した通りである)の
形成したアミンを式R1NCO(式中R1は水素を除い
ては上述した通りである)のイソシアネートと反応させ
てXがNHであり、R1、R3、R4、R5およびYが
上述した通りでありそしてR2が水素を除いて上述した
通りである式Iの化合物を得るか、または (i) 式XXIIIの化合物をR1COCl(式中
、R1は上述した通りである)の酸クロライドと反応さ
せてmが0であり、R3、R4、R5およびYが上述し
た通りでありそしてR1およびR2が水素を除いて上述
した通りである式Iの化合物を得ることからなる請求項
1記載の化合物の製法。
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