JPH04330076A - ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式Ｉ

【化４】 の化合物に関するものである。

【０００２】上記式において、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ
−低級アルキルまたはＮ−アリール低級アルキルであり
、Ｙは、水素、弗素、塩素、臭素、ニトロ、低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはトリ低級アルキルシリルであ
り、Ｒ１は、低級アルキル、ハロゲン−置換された低級
アルキル、アリール、アリール低級アルキル、シクロア
ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アル
キルであり、Ｒ２は、水素、低級アルキルまたはアリー
ル低級アルキルであり、Ｒ３は、低級アルキルまたはア
リール低級アルキルであり、Ｒ４は、水素、低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級ア
ルキル、ホルミル、低級アルキルカルボニル、アリール
低級アルキルカルボニルまたは低級アルコキシカルボニ
ルであり、Ｒ５は、水素または低級アルキルでありそし
てｍは、０または１であるそして但し、ｍが０である場
合はＲ１はまた水素であってもよい。

【０００３】これらの化合物は、アルツハイマー病のよ
うなコリン作働性欠損により特徴づけられる種々な記憶
機能障害を軽減するのに有用である。

【０００４】特に別に説明しない限り、明細書および特
許請求の範囲を通じて次の定義が適用される。

【０００５】低級アルキルなる用語は、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味
する。該低級アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２
ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖状および分枝鎖状のペン
チルおよびヘキシルを包含する。

【０００６】低級アルケニルなる用語は、２〜６個の炭
素原子および１個の二重結合を有するアルケニル基を意
味する。

【０００７】低級アルキニルなる用語は、２〜６個の炭
素原子および１個の三重結合を有するアルキニル基を意
味する。

【０００８】シクロアルキルなる用語は、環中に３〜７
個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。該シ
クロアルキル基は、１個または２個の低級アルキル基に
より置換されていてもよい。

【０００９】ハロゲンなる用語は、弗素、塩素、臭素ま
たは沃素を意味する。

【００１０】ハロゲン−置換された低級アルキルなる用
語は、１個または２個以上のハロゲン原子により置換さ
れた低級アルキル基を意味する。

【００１１】アリールなる用語は、置換されていないフ
ェニル基または独立して低級アルキル、ハロゲン、ニト
ロ、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメ
チルである１、２または３個の置換分により置換されて
いるフェニル基を意味する。

【００１２】ヘテロアリールなる用語は、式

【化５】 （式中、Ｒ６は水素または低級アルキルである）により
示される基を意味する。

【００１３】本発明の化合物は、以下に記載する合成ス
キームを利用することによって製造される。

【００１４】本発明に包含される化合物を示す構造式に
おいて、１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロピ
ロロ〔２，３−ｂ〕インドール環系の３ａ−炭素および
８ａ−炭素から出ているヘビー線は、２個の置換分が、
３環系の平均面上にあることを意味し、点線は２個の置
換分が３環系の平均面下にあることを意味しそして波線
は２個の置換分が該平均面上または該平均面下にあるこ
とを意味する。配座束縛のために、３ａおよび８ａ−位
における２個の置換分は両方平均面上にまたは両方平均
面下にあらねばならない。すなわち、式（Ｉ）、（ＩＩ
）、および（ＩＩＩ）において３ａ−および８ａ−炭素
上の置換分は、これらの置換分が３環系の同じ側にある
限りシスである。置換分が両方３環系の平均面上にある
場合は、配置は３ａＳ−シスと称されそして両方の置換
分が環の平均面下にある場合は、配置は３ａＲ−シスと
称される。

【００１５】

【化６】 明細書および特許請求の範囲を通じて、本発明者等が化
合物が３ａＳ−シス、または３ａＲ−シスまたはこれら
の２つのラセミまたは他の混合物であることを単一の式
（スペースを節約するために）で示そうとする場合は、
式は式（Ｉ）におけるように波線で示す。しばしば、明
細書中においてスペースを節約するために１つの異性体
のみを示すけれども、本発明は両方のシス異性体、すな
わち、３ａＳ−シス異性体および３ａＲ−シス異性体を
請求するものである。また、本発明は、ラセミ混合物（
３ａＳ−シス−３ａＲ−シスの１：１の比の混合物）を
包含する３ａＳ−シスおよび３ａＲ−シス異性体のすべ
ての混合物を請求するものである。

【００１６】合成スキーム 　　以下に示す合成工程の説明において、Ｘ、Ｙ、ｍお
よびＲ１〜Ｒ６の定義は、特に別に説明しない限りは、
上述した通りである。

【００１７】工程Ａ 　　式ＩＩ（式中、Ｙ′は水素、弗素、塩素、臭素、低
級アルキル、低級アルコキシまたはトリ低級アルキルシ
リルである）の化合物をもって出発しそしてＪｕｌｉａ
ｎおよびＰｉｋｌ〔Ｊ．　Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．５７，５６３（１９３５）〕に開示された合成スキー
ムを使用して、以下のスキームに示したような式ＩＩＩ
の化合物を製造することができる。 合成スキームの詳細については、もとの文献を参照され
たい。

【００１８】

【化７】

【００１９】工程Ｂ 　　上述したＪｕｌｉａｎおよびＰｉｋｌにより文献に
記載された方法と実質的に同じ方法で、化合物ＩＩＩを
ナトリウム金属およびエタノールと反応させて式ＩＶの
化合物を得る。この反応の詳細については、文献を参照
されたい。

【００２０】

【化８】 工程Ｃ 　　化合物ＩＩＩをクロロギ酸エチルと反応させそして
その後、生成物をＹｕおよびＢｒｏｓｓｉ，Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ，２７，１７０９（１９８８）に記載さ
れている方法と実質的に同じ方法でＬｉＡｌＨ４と反応
させて式Ｖの化合物を得る。

【００２１】

【化９】 工程Ｄ 　　当業者に知られている慣用の方法で、化合物ＩＶを
式Ｒ′４−Ｈａｌ（式中、Ｒ′４は低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニルまたはアリール低級アルキ
ルでありそしてＨａｌは塩素または臭素である）のハラ
イド化合物と反応させて式ＶＩの化合物を得る。

【００２２】

【化１０】 工程Ｅ 　　当業者に知られている慣用の方法で化合物ＩＶをギ
酸−酢酸混合無水物またはギ酸無水物と反応させて式Ｖ
ＩＩの化合物を得る。

【００２３】

【化１１】 工程Ｆ 　　当業者に知られている慣用の方法で化合物ＩＶを式
Ｒ７−ＣＯ−Ｃｌ （式中、Ｒ７は低級アルキル、アリール低級アルキルま
たは低級アルコキシである）の化合物と反応させて式Ｖ
ＩＩＩの化合物を得る。

【００２４】

【化１２】 工程Ｇ 　　工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦから得られた式ＩＸの
化合物をニトロニウムテトラフルオロボレート（ＮＯ２
ＢＦ４）と反応させて式Ｘの化合物を得る。この反応は
、典型的には、約−５０〜８２℃の温度でアセトニトリ
ルのような適当な溶剤中で行われる。化合物ＩＸおよび
ＮＯ２ＢＦ４間のモル比が、約１．０〜１．１であるこ
とが好ましい。

【００２５】

【化１３】 工程Ｈ 　　工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦから得られた式ＩＸａ
の化合物を、化合物ＩＸａおよびＮＯ２ＢＦ４の間のモ
ル比が好ましくは２．０〜２．２である以外は工程Ｇに
おけると実質的に同じ方法で、ＮＯ２ＢＦ４と反応させ
て式ＸＩの化合物を得る。

【００２６】

【化１４】

【００２７】工程Ｉ 工程ＧまたはＨから得られた式ＸＩＩの化合物を、酸化
白金またはパラジウム付炭素のような白金またはパラジ
ウム触媒により水素添加して式ＸＩＩＩの化合物を得る
。化合物ＸＩＩＩは比較的不安定であるため、溶液から
単離することなしに以下に記載する次の反応に対して使
用される。

【００２８】

【化１５】 工程Ｊ 　　化合物ＸＩＩＩを式Ｒ１ＮＣＯ（Ｒ１≠Ｈ）のイソ
シアネートと反応させて式ＸＩＶの化合物を得る。この
反応は、典型的には−７８〜７８℃の温度で酢酸エチル
のような適当な溶剤中で行われる。

【００２９】

【化１６】 工程Ｋ 　　当業者に知られている慣用の方法で、化合物ＸＩＶ
を第２ＢｕＬｉのような強塩基と反応させて相当するア
ニオンを得そして後者の化合物を式Ｒ２−Ｈａｌ（式中
、Ｒ２は水素でなくそしてＨａｌは塩素または臭素であ
る）のハライド化合物と反応させて式ＸＶの化合物を得
る。

【００３０】

【化１７】 工程Ｌ 　　トリエチルアミンおよび（または）４−ジメチルア
ミノピリジンのような塩基の存在下において化合物ＸＩ
ＩＩを式ＸＶＩの化合物または式ＸＶＩＩの化合物と反
応させて式ＸＶＩＩＩ（式中Ｘ′はＯまたはＳである）
の化合物を得る。典型的には、この反応は−７８〜７８
℃の温度で酢酸エチルのような適当な溶剤中において行
われる。

【００３１】

【化１８】 Ｒ１が上記反応において第３ブチルである場合は、化合
物ＸＶＩまたはＸＶＩＩの代わりにジ−第３ブチルジカ
ーボネートが使用される。

【００３２】工程Ｍ 　　当業者に知られている慣用の方法で、化合物ＸＶＩ
ＩＩを第２−ＢｕＬｉのような強塩基と反応させそして
得られたアニオンを式Ｒ２−Ｈａｌ（式中Ｒ２は水素で
なくそしてＨａｌは塩素または臭素である）のハライド
化合物と反応させて式ＸＩＸの化合物を得る。

【００３３】

【化１９】 同じ結果は、また、化合物ＸＶＩＩＩをＴＨＦのような
適当な溶剤中においてリチウムビス（トリメチルシリル
）アミド

【化２０】 と反応させそしてその後ＴＨＦのような適当な溶剤中に
おいて、得られたアニオンを式Ｒ２−Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−
Ｒ２のジサルフェート化合物または式Ｒ２−Ｏ−ＳＯ２
−ＣＨ３のメシレートまたは式Ｒ２ＣｌまたはＲ２Ｂｒ
のクロライドまたはブロマイドと反応させることにより
達成することができる。

【００３４】工程Ｎ 　　工程Ｌに代わる方法として、Ｃｌ、ＢｒまたはＮＯ
２を化合物ＸＶＩＩＩ（式中、Ｙは水素である）のＣ７
−位に導入しそしてＹがＣｌ、ＢｒまたはＮＯ２である
化合物ＸＸを得ることができる。この目的のために、当
業者に知られている慣用の操作によって、化合物ＸＶＩ
ＩＩａをＮ−クロロサクシンイミド、Ｎ−ブロモサクシ
ンイミドまたはＮＯ２ＢＦ４と反応させてＹがそれぞれ
Ｃｌ、ＢｒまたはＮＯ２である化合物ＸＸを得る。

【００３５】

【化２１】

【００３６】工程Ｏ 　　化合物ＸＩＩＩを、ギ酸およびジシクロヘキシルカ
ルボジイミドから反応系中で形成されるギ酸無水物と反
応させて式ＸＸＩの化合物を得る。典型的には、この反
応は、約０〜５０℃の温度でテトラヒドロフランのよう
な適当な溶剤の存在下において行われる。

【００３７】

【化２２】 このようにする代わりに、上記反応は、また、当業者に
知られている慣用の方法で混合ギ酸−酢酸無水物を使用
して達成することもできる。

【００３８】工程Ｐ 　　当業者に知られている慣用の方法において化合物Ｘ
ＩＩＩを式Ｒ１−ＣＯ−Ｃｌの酸クロライドと反応させ
て式ＸＸＩＩの化合物を得る。

【００３９】

【化２３】 工程Ｑ 　　工程Ｍから得られた式ＸＩＸａの化合物を、式ＸＸ
ＩＩＩの化合物に変換する。この変換は、典型的には、
化合物ＸＩＸａを約１５０〜２５０°の温度で加熱する
ことにより達成される。次に、化合物ＸＸＩＩＩを、工
程Ｊにおけると実質的に同じ方法で式Ｒ１ＮＣＯのイソ
シアネートと反応させて式ＸＸＩＶの化合物を得る。

【００４０】

【化２４】 工程Ｒ 　　化合物ＸＸＩＩＩを、実質的に工程Ｐにおけると同
じ方法で、式Ｒ１−ＣＯ−Ｃｌの酸クロライドと反応さ
せて式ＸＸＶの化合物を得る。

【００４１】

【化２５】 本発明の式Ｉの化合物は、アルツハイマー病のような減
少されたコリン作働性機能により特徴づけられる種々な
記憶機能障害の処理に有用である。

【００４２】この有用性は、酵素アセチルコリンエステ
ラーゼを阻害しそしてそれにより脳内のアセチルコリン
レベルを増加させるこれらの化合物の能力により証明さ
れる。

【００４３】コリンエステラーゼ阻害検査　　コリンエ
ステラーゼは、脳および血清において身体に見出される
。しかしながら、脳アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣ
ｈＥ）分布のみが、中枢コリン作働性神経支配と相互関
係がある。この同じ神経支配は、アルツハイマー患者に
おいて弱化されることが、示唆されている。 それ故に、（血清ＡＣｈＥと対立して）脳ＡＣｈＥの特
異的阻害剤はフィソスチグミン（非特異的ＡＣｈＥ阻害
剤）より僅かな副作用を生じそしてその結果より低い毒
性を生ずる。本発明者等は、試験管内検査においてラッ
トの線条体におけるアセチルコリンエステラーゼの阻害
を測定した。

【００４４】ラットの線条体におけるアセチルコリンエ
ステラーゼの試験管内阻害 　　しばしば真性または特異的コリンエステラーゼと称
せられるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は、
神経細胞、骨格筋、平滑筋、種々な腺および赤血球細胞
中に見出される。ＡＣｈＥは、基質および阻害剤特異性
によっておよび領域分布によって他のコリンエステラー
ゼから区別することができる。脳内におけるその分布は
コリン作働性神経支配と相互関係がありそして細分別（
ｓｕｂｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）は神経末端におい
てもっと高いレベルを示す。

【００４５】ＡＣｈＥの生理的役割がアセチルコリンの
急速な加水分解および不活性化であることは、一般に認
められている。ＡＣｈＥの阻害剤は、コリン作働的に神
経支配する奏効器官において顕著なコリン様作用を示し
そして緑内障、重症性筋無力症および麻痺性腸閉塞症の
治療に治療的に使用される。しかしながら、最近の研究
は、ＡＣｈＥ阻害剤が、また、アルツハイマー痴呆の治
療に有利であることを示唆している。

【００４６】本発明においては、コリンエステラーゼ活
性度を検査するために、以下に記載する方法を使用した
。これは、エルマン等の方法〔Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．７，９８（１９６１）〕の変形法である
。

【００４７】操作：Ａ．試薬 １．０．０５Ｍ燐酸塩緩衝液、ｐＨ７．２（ａ）　　Ｎ
ａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ　　６．８５ｇ／蒸溜Ｈ２Ｏ　１
００ｍｌ （ｂ）　　Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ　　１３．４０ｇ
／蒸溜Ｈ２Ｏ　１００ｍｌ （ｃ）　　ｐＨが７．２に達するまで（ａ）を（ｂ）に
加える（ｄ）　　１：１０に希釈 ２．色素原−基質緩衝液 （ａ）　　９．９ｍｇの５，５−ジチオビスニトロ安息
香酸（ＤＴＮＢ）（０．２５ｍＭ） （ｂ）　　９９ｍｇのｓ−アセチルチオコリンクロライ
ド（５ｍＭ） （ｃ）　　０．０５Ｍ燐酸塩緩衝液ｐＨ７．２で１００
ｍｌにする （試薬１） ３．大部分の検査に対して、試験薬剤の２ｍＭ原液を適
当な溶剤中で製造しそして予備培養工程における最終濃
度が１０−３〜１０−６Ｍの範囲にあるように滅菌的に
うすめる。薬剤の力価によって種々な濃度を使用するこ
とができる。

【００４８】Ｂ．組織標本 　　雄のウィスターラットの首を切り、脳を急速に取出
し、線条体を解剖除去し、計量しそしてＰｏｔｔｅｒ−
Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモゲナイザーを使用して０．０５燐
酸塩緩衝液、ｐＨ７．２の１９容量（蛋白質約７ｍｇ／
ｍｌ）中で均質化する。均質化物５０ミクロリットルを
種々な濃度の試験薬剤のベヒクル５０ミクロリットルに
加えそして室温で１０分予備培養する。

【００４９】Ｃ．検査 　　１．通常のＩＣ５０測定のために、Ａｂｂｏｔｔ　
Ｂｉｃｈｒｏｍａｔｉｃ　Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＡＢＡ−
１００を使用して、アセチルコリンエステラーゼ活性度
を測定する。 装置整定 　　フィルター：４５０〜４１５ 培養温度：３０℃ 小数点：００００． 分析時間：５分 カロウセル　レボリューション（Ｃａｒｏｕｓｅｌ　Ｒ
ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）：３ 反応方向：下方：終点 シリンジプレート：１：１０１希釈 阻害剤とともに組織（酵素）を１０分予備培養した後、
試料をＡＢＡ−１００によって基質色素原緩衝液と混合
する。上述した装置整定を使用して、ＡＢＡ−１００は
自動的に色素反応を読みそして１５分後の酵素単位中の
結果を打ち出す。

【００５０】２．酵素活性度は、また、Ｇｉｌｆｏｒｄ
　２５０分光光度計を使用して測定することもできる。 この方法は、より正確な動力学的測定（ｋｉｎｅｔｉｃ
　ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）のために使用される。 装置整定 　　ランプ：可視 フィルター：フィルターなし 波長：４１２ｎｍ スリット幅：０．２ｍｍ セレクション：小開口 検量吸光度：１．０単位現尺 チャート速度：０．５ｃｍ／分 試薬を次のような分離したキュベットの参照および試料
側に加える。

【００５１】 　　　　参照（レファレンス）　　　　　　　　　　　
　　　　　試料（サンプル）　　　　　　　　０．０５
Ｍ燐酸塩緩衝液０．８ｍｌ　　　０．０５Ｍ燐酸塩緩衝
液０．８ｍｌ　　色素原−基質緩衝液０．８ｍｌ　　　
　　　色素原−基質緩衝液０．８ｍｌ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
酵素（組織均質化物）１０ミクロリットルはじめに酵素
（組織均質化物）の阻害されない活性度を測定する。試
験薬剤を適当な溶剤中で製造しそして適当な希釈で緩衝
剤ベヒクルに加える。反応速度を、記録した吸光度変化
のスロープにより測定する。現実の速度（モル／リット
ル／分）を、次の式に記載したようにして計算する。

【００５２】速度（モル／リットル／分）＝スロープ／
（１．３６×１０４） 本発明の若干の化合物およびフィソスチグミン（参照化
合物）に対する検査の結果は、表１に示す通りである。

【００５３】

【表１】 この有用性は、さらに、以下に記載した暗所回避検査に
おけるコリン作働的に欠損した記憶を回復するこれらの
化合物の能力によって立証される。

【００５４】暗所回避検査 　　この検査においては、マウスを、２４時間の期間、
不快な刺激を思い出すマウスの能力について試験する。 マウスを、暗区画室およびマウスをこの暗区画室に追出
す強白熱光を投射する室を有する部屋に入れる。暗区画
室においては、床上の金属プレートによって電気ショッ
クを与えるようになっている。動物をこの試験装置から
取り出しそして２４時間後に、電気ショックを思い出す
能力について再び試験する。

【００５５】もし記憶損傷を起こすことが知られている
抗コリン作働物質であるスコポラミンを、動物を試験部
屋にはじめに入れる前に投与した場合は、動物は、２４
時間後に試験部屋に入れた後すぐに暗区画室に再入する
。スコポラミンのこの作用は、活性試験化合物によって
遮断され、暗区画室に再入する前のより大なる時間的間
隔が得られる。

【００５６】活性化合物のこの結果は、試験部屋に入れ
たときと暗区画室に再入するときとの間の増加した時間
的間隔により証明されるように、スコポラミンの作用が
遮断された動物の群の％として表示される。

【００５７】本発明の若干の化合物に対するこの検査の
結果およびタクリンおよびピロカルピン（参照化合物）
に対するこの検査の結果は表２に示される通りである。

【００５８】

【表２】 本発明の化合物の有効量を、種々な方法の何れかの方法
によって、例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、
滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的におよびある場
合においては滅菌溶液の形態で静脈内的に患者に投与す
ることができる。遊離塩基の最終生成物は、それ自体で
有効であるけれども、安定性、結晶化の便利さ、増大し
た溶解度などの目的のためにその薬学的に許容し得る酸
付加塩の形態で処方しそして投与することができる。

【００５９】本発明の化合物の薬学的に許容し得る酸付
加塩を製造するのに有用な酸は、無機酸、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸、ならび
に有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、
マレイン酸、フマール酸および蓚酸を包含する。

【００６０】本発明の活性な化合物は、例えば不活性希
釈剤または可食担体と一緒に経口的に投与することがで
き、またはこれらの化合物をゼラチンカプセルに封入す
ることができる、またはこれらの化合物を錠剤に圧縮す
ることができる。経口的治療投与の目的のため、本発明
の活性な化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ
、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハー
ス、チューインガムなどの形態で使用することができる
。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０．５％を含
有しなければならないが、特定の形態によって変化する
ことができそして有利には単位の重量の約４〜７０％の
範囲にある。このような組成物中の活性化合物の量は、
適当な投与量が得られるような量である。本発明による
好ましい組成物および製剤は、経口的投与単位形態が、
活性化合物１．０〜３００ｍｇを含有するように製造さ
れる。

【００６１】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
また、次の成分、すなわち、結合剤、例えば微小結晶性
セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形剤、
例えば澱粉またはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン
酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉など、滑沢剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス、滑
走剤、例えばコロイド状二酸化珪素、および甘味剤、例
えばシュクローズまたはサッカリン、風味剤、例えば薄
荷、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料を含有する
ことができる。投与単位形態がカプセルである場合は、
それは、上記の型の物質のほかに、液状担体例えば脂肪
油を含有することができる。他の投与単位形態は、投与
単位の物理的形態を変性する他の種々な物質、例えば被
膜を有することができる。すなわち、錠剤またはピルは
、糖、シェラックまたは他のエンテリック被覆剤で被覆
することができる。シロップは、活性化合物のほかに、
甘味剤としてのシュクロース、ある防腐剤、着色剤およ
び風味料を含有することができる。これらの種々な組成
物の製造に使用される物質は、薬学的に純粋でありそし
て使用される量において非毒性でなければならない。

【００６２】非経口的治療投与の目的のために、本発明
の活性化合物を、溶液または懸濁液に混合することがで
きる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０．１％
を含有しなければならないが、製剤の重量の約０．５〜
３０％の間に変化することができる。このような組成物
中の活性化合物の量は、適当な投与量が得られるような
量である。本発明による好ましい組成物および製剤は、
非経口的投与単位が活性化合物０．５〜１００ｍｇを含
有するように製造される。

【００６３】これらの溶液または懸濁液は、また、次の
成分、すなわち、滅菌希釈剤、例えば注射用の水、食塩
溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコール、または他の合成溶剤、抗菌
剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン、
抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナト
リウム、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、
緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および
緊張性調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ースを含有することができる。非経口的製剤は、ガラス
またはプラスチックから製造された使い捨て注射器また
は多数回投与バイアル中に封入してもよい。

【００６４】本発明の化合物の例は、以下に示す化合物
、ならびにその３ａＲ−シス異性体およびラセミ混合物
を包含する３ａＳ−シスおよび３ａＲ−シス異性体の混
合物を包含する。

【００６５】１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒド
ロ−５−ニトロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２
，３−ｂ〕インドール、５，７−ジニトロ−１，２，３
，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリ
メチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール、１，２，３，
３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−５−（メチルアミノカ
ルボニルアミノ）−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔
２，３−ｂ〕インドール、１，２，３，３ａ，８，８ａ
−ヘキサヒドロ−５−（メトキシカルボニルアミノ）−
１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インド
ール、５−（エトキシカルボニルアミノ）−１，２，３
，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリ
メチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール、１，２，３，
３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−５−（トリクロロエト
キシカルボニルアミノ）−１，３ａ，８−トリメチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕インドール、５−（プロポキシカル
ボニルアミノ）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサ
ヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ
〕インドール、５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３
ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール、
１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−５−（フ
ェノキシカルボニルアミノ）−１，３ａ，８−トリメチ
ルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール、５−（４−メトキ
シフェノキシカルボニルアミノ）−１，２，３，３ａ，
８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕インドール、５−（４−クロロフェ
ノキシカルボニルアミノ）−１，２，３，３ａ，８，８
ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔
２，３−ｂ〕インドール、５−（２，６−ジメチルフェ
ノキシカルボニルアミノ）−１，２，３，３ａ，８，８
ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔
２，３−ｂ〕インドール、５−（ベンゾキシカルボニル
アミノ）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ
−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕イン
ドール、５−（４−クロロベンゾイルアミノ）−１，２
，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−
トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール、５−（ｔ
−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１，２，
３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−ト
リメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール、５−（メチ
ルアミノカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１，２，３
，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリ
メチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール、１，２，３，
３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−５−（３−メチルフェ
ノキシカルボニルメチルアミノ）−１，３ａ，８−トリ
メチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール、１，２，３，
３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−５−（２，４，６−ト
リクロロフェノキシカルボニルアミノ）−６−トリメチ
ルシリル−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−
ｂ〕インドール、６−ブロモ−５−（４−フルオロフェ
ノキシカルボニルアミノ）−１，２，３，３ａ，８，８
ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔
２，３−ｂ〕インドール、１，２，３，３ａ，８，８ａ
−ヘキサヒドロ−５−（メトキシカルボニルメチルアミ
ノ）−１，３ａ，６，８−テトラメチルピロロ〔２，３
−ｂ〕インドール、５−（４−ジメチルアミノフェノキ
シカルボニルアミノ）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−
ヘキサヒドロ−６−トリメチルシリル−１，３ａ，４，
８−テトラメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール、５
，７−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，
２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８
−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール、５−（
４−トリフルオロメチルフェノキシカルボニルアミノ）
−１，３ａ−ジメチル−８−エチル−１，２，３，３ａ
，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕インド
ール、１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−５
−（３−チエニル）オキシカルボニルアミノ−１，３ａ
，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール、１
，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキ
シ−５−（４−〔ピリジルメトキシカルボニルアミノ）
−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕イン
ドール、５−（ブチルチオカルボニルアミノ）−１，２
，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−
トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール、１，２，
３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−５−（２−チオフ
ェンカルボニルアミノ）−１，３ａ，８−トリメチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕インドール、１，２，３，３ａ，８
，８ａ−ヘキサヒドロ−５−（２−メチルプロピオニル
アミノ）−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−
ｂ〕インドール、５−ベンゾイルアミノ−１，２，３，
３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメ
チルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール、５−エチルオキ
ザリルアミノ−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕
インドール、１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒド
ロ−５−フェノキシカルボニルアミノ−３ａ，８−ジメ
チル−１−プロパルギルピロロ〔２，３−ｂ〕インドー
ル、１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−５−
メトキシカルボニルアミノ−１−メトキシカルボニル−
８−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドールおよび１−
アセチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ
−８−メチル−５−フェノキシカルボニルアミノ−ピロ
ロ〔２，３−ｂ〕インドール。

【００６６】以下の実施例は、本発明を説明するために
示すものである。

【００６７】

【実施例１】１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒド
ロ−５−ニトロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２
，３−ｂ〕インドール ０℃のアセトニトリル（５００ｍｌ）中の１，２，３，
３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメ
チルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール（２５．０ｇ）の
撹拌溶液に、アセトニトリル（５００ｍｌ）に溶解した
ニトロニウムテトラフルオロボレート（１８．６５ｇ）
を０．５時間にわたって滴加する。この反応混合物を０
℃で１時間撹拌しそして次にさらに１時間室温に加温す
る。氷および希ＮａＨＣＯ３溶液を加え次いで塩化メチ
レン（８００ｍｌ）を加える。層を分離しそして水性層
を塩化メチレン（２×２００ｍｌ）で抽出する。有機層
を合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し次に濃縮して油を得、
この油を、溶離剤としてはじめに２．５％メタノール／
酢酸エチルそしてそれから２％メタノール／塩化メチレ
ンを使用して、シリカゲル上で２回クロマトグラフィー
処理して、１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ
−５−ニトロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，
３−ｂ〕インドール（７．７ｇ）を得る。

【００６８】分析値（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３Ｏ２に対する）
計算値：Ｃ　　６３．１４％、Ｈ　　６．９４％、Ｎ　
　１６．９９％。実測値：Ｃ６２．８６％、Ｈ　　６．
９０％、Ｎ　　１６．８２％。

【００６９】

【実施例２】５，７−ジニトロ−１，２，３，３ａ，８
，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロ
ロ〔２，３−ｂ〕インドール ０℃のアセトニトリル（１００ｍｌ）中の１，２，３，
３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメ
チルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール（３．７ｇ）の撹
拌溶液に、アセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解したニ
トロニウムテトラフルオロボレート（５．１ｇ）を０．
５時間にわたり滴加する。反応混合物を０℃で１時間撹
拌しそしてさらに１時間室温に加温する。氷および希Ｎ
ａＨＣＯ３溶液を加え次いで塩化メチレン（２００ｍｌ
）を加える。層を分離しそして水性層を塩化メチレン（
２×５０ｍｌ）で抽出する。有機層を合し、乾燥（Ｎａ
２ＳＯ４）し次に濃縮して油を得る。この油を、シリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理（溶離剤として２：１
のヘキサン／アセトンを使用）して５，７−ジニトロ−
１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ
，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール（１
．８ｇ）を得る。

【００７０】分析値（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ４に対する）
計算値：Ｃ　　５３．４０％、Ｈ　　５．５３％、Ｎ　
　１９．１７％。実測値：Ｃ５３．１１％、Ｈ　　５．
４４％、Ｎ　　１９．１４％。

【００７１】

【実施例３】１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒド
ロ−５−（メチルアミノカルボニルアミノ）−１，３ａ
，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドールメソ
酒石酸塩半水和物 １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−５−ニト
ロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕イ
ンドール（２．６ｇ）を、酢酸エチル（１００ｍｌ）に
溶解しそしてパール装置中において触媒としてＰｔＯ２
（２５０ｍｇ）を使用して４５ｐｓｉ（１平方インチ当
たりのポンド）で水素添加する。還元は、３時間以内に
完了する。還元した混合物を直接濾過して窒素フラッシ
ュしたフラスコに入れる。混合物を０℃に冷却し、酢酸
エチル（１００ｍｌ）中のメチルイソシアネート（０．
６ｇ）の溶液を２時間にわたって加えそして混合物を室
温でさらに２時間撹拌する。混合物を水（２×１００ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮しそして
次にフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＭｅＯＨ／
ＥｔＯＡｃで溶離）により精製する。純粋なフラクショ
ンを濃縮して１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒド
ロ−５−（メチルアミノカルボニルアミノ）−１，３ａ
，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール（１
．０５ｇ）を得る。遊離塩基をエーテル（２００ｍｌ）
およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解しそしてエーテル中
のメソ−酒石酸の溶液を加えることによって、メソ−酒
石酸塩を製造する。

【００７２】分析値（Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４Ｏ７・Ｃ４Ｈ６
Ｏ６・１／２Ｈ２Ｏに対する） 計算値：Ｃ　　５２．６４％、Ｈ　　６．７５％、Ｎ　
　１２．９２％。実測値：Ｃ５２．６６％、Ｈ　　６．
４７％、Ｎ　　１２．９０％。

【００７３】

【実施例４】１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒド
ロ−５−（メトキシカルボニルアミノ）−１，３ａ，８
−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール蓚酸塩１
，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−５−ニトロ
−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕イン
ドール（１．０ｇ）を、酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶
解しそしてパール装置中において触媒としてＰｔＯ２（
１００ｍｇ）を使用して４５ｐｓｉで水素添加する。還
元は、２時間以内に完了する。還元した混合物を直接濾
過して窒素フラッシュしたフラスコに入れる。４−ジメ
チルアミノピリジン（５０ｍｇ）を加え、混合物を０℃
に冷却しそして酢酸エチル（５０ｍｌ）中のジメチルピ
ロカーボネート（０．５４ｇ）の溶液を１時間にわたっ
て加える。この混合物を、濃縮しそしてシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＭｅＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃで溶離）により精製する。純粋なフラクションを
濃縮して１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−
５−（メチルオキシカルボニルアミノ）−１，３ａ，８
−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール（０．４
ｇ）を得そして遊離塩基をエーテルおよび最少量のメタ
ノールに溶解しそしてエーテル中の蓚酸の溶液を加える
ことにより蓚酸塩を製造する。

【００７４】分析値（Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２・Ｃ２Ｈ２
Ｏ４に対する） 計算値：Ｃ　　５５．８７％、Ｈ　　６．０８％、Ｎ　
　１１．５０％。実測値：Ｃ５５．６６％、Ｈ　　６．
２８％、Ｎ　　１１．４２％。

【００７５】

【実施例５】５−（エトキシカルボニルアミノ）−１，
２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８
−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール蓚酸塩１
，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−５−ニトロ
−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕イン
ドール（１．０ｇ）を、酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶
解しそしてパール装置中において触媒としてＰｔＯ２（
１００ｍｇ）を使用して４５ｐｓｉで水素添加する。還
元は２時間以内に完了する。還元混合物を直接濾過して
窒素フラッシュしたフラスコに入れる。４−ジメチルア
ミノピリジン（５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０
．１４ｇ）を加えそして混合物を０℃に冷却し次に酢酸
エチル（７０ｍｌ）中のクロロギ酸エチル（０．４４ｇ
）の溶液を、１．５時間にわたって加える。混合物を水
（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し
、濃縮しそしてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィー（１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離）により精
製する。純粋なフラクションを濃縮して５−エトキシカ
ルボニルアミノ−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサ
ヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ
〕インドール（０．６ｇ）を得る。遊離塩基をエーテル
（２００ｍｌ）および最少量のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に
溶解しそしてエーテル中の蓚酸の溶液を加えることによ
って蓚酸塩を得る。

【００７６】分析値（Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２・Ｃ２Ｈ２
Ｏ４に対する） 計算値：Ｃ　　５６．９７％、Ｈ　　６．６５％、Ｎ　
　１１．０７％。実測値：Ｃ５６．９３％、Ｈ　　６．
５８％、Ｎ　　１１．０３％。

【００７７】

【実施例６】１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒド
ロ−５−（トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−１
，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドー
ル１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−５−ニ
トロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕
インドール（２．２ｇ）を、酢酸エチル（１００ｍｌ）
に溶解しそしてパール装置中において触媒としてＰｔＯ
２（１６０ｍｇ）を使用して４５ｐｓｉで水素添加する
。還元は、３時間以内に完了する。還元混合物を直接濾
過して窒素フラッシュしたフラスコに入れる。４−ジメ
チルアミノピリジン（０．１０９ｇ）およびトリエチル
アミン（０．８９ｇ）を加え、混合物を０℃に冷却しそ
して酢酸エチル（１００ｍｌ）中のトリクロロエチルク
ロロホルメート（１．８８ｇ）の溶液を２時間にわたっ
て加える。混合物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾
燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し次にシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィー（１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡ
ｃで溶離）により精製する。純粋なフラクションを濃縮
して１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−５−
（トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−１，３ａ，
８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール（０．
８ｇ）を得る。

【００７８】分析値（Ｃ１６Ｈ２０Ｃｌ３Ｎ３Ｏ２に対
する）計算値：Ｃ　　４８．９０％、Ｈ　　５．１４％
、Ｎ　　１０．７０％。実測値：Ｃ４９．０８％、Ｈ　
　５．０６％、Ｎ　　１０．７７％。

【００７９】

【実施例７】５−（プロポキシカルボニルアミノ）−シ
ス−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，
３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール
蓚酸塩５００ｍｌのパールびんに、ＨＰＬＣ級酢酸エチ
ル２５０ｍｌ中の酸化白金触媒０．３７０ｇおよび５−
ニトロ−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−
１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インド
ール１．５１ｇを入れる。このびんをパール装置上にお
き、水素ガスで掃過しそして５５ｐｓｉの水素の平均圧
力下で室温で振盪する。 ２４時間後に、溶液を直接濾過し触媒を除去して窒素で
フラッシュしたフラスコに入れる。機械的に撹拌した溶
液に、トリエチルアミン０．６６ｇ、４−ジメチルアミ
ノピリジン０．１９ｇおよびＨＰＬＣ級酢酸エチル５０
ｍｌを加える。この溶液を氷／水浴を使用して０℃に冷
却しそしてＨＰＬＣ級酢酸エチル１５０ｍｌ中のクロロ
ギ酸プロピル０．７２ｇの溶液で滴加処理する。シリカ
ゲル上の薄層分析により反応を監視する。反応を水１５
０ｍｌで反応停止しそして得られた混合物を５分はげし
く撹拌しそして分解漏斗に移す。水性相を除去しそして
捨てる。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した有機相を濾過しそし
て真空濃縮して暗色の油を得る。この油は多成分混合物
であることが判った。これを、シリカゲル上の分取用Ｈ
ＰＬＣにより分離する。純粋な油を無水のジエチルエー
テル１５０ｍｌに溶解しそして無水のジエチルエーテル
中の無水の蓚酸の僅かに過剰な量で撹拌しながら滴加処
理する。 得られた固体を不活性雰囲気下で濾過により集めそして
漏斗上において少量の無水のジエチルエーテルで洗浄し
て、粉末状の中体として蓚酸塩生成物１．０７ｇを得る
。融点１５３〜１５５℃（分解）。

【００８０】分析値（Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２・Ｃ２Ｈ２
Ｏ４に対する） 計算値：Ｃ　　５８．００％、Ｈ　　６．９２％、Ｎ　
　１０．６８％。実測値：Ｃ５８．６６％、Ｈ　　６．
８８％、Ｎ　　１０．９５％。

【００８１】

【実施例８】５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ
，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール蓚酸
塩１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−５−ニ
トロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕
インドール（１．９ｇ）を、酢酸エチルに溶解しそして
パール装置中において触媒としてＰｔＯ２を使用して４
５ｐｓｉで水素添加する。還元は、２時間以内に完了す
る。還元混合物を直接濾過してジ−第３ブチルジカーボ
ネート（１．８ｇ）を含有する窒素フラッシュしたフラ
スコに入れる。 ジメチルアミノピリジン（８５ｍｌ）を加えそして反応
混合物を室温で３時間撹拌する。水（５０ｍｌ）を加え
そして層を分離する。酢酸エチル溶液を、Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥し、濾過し次に濃縮して油を得、この油をシリ
カゲル上のクロマトグラフィー（１５％ＭｅＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃで溶離）により精製する。純粋なフラクションを
集めそして濃縮して遊離塩基（８００ｍｇ）を得る。こ
れを、エーテル（１００ｍｌ）に溶解しそして（２５ｍ
ｌ）中の蓚酸（３００ｍｇ）の溶液を加えることによっ
て、蓚酸塩を製造する。

【００８２】分析値（Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ６・Ｃ２Ｈ４
Ｏ４に対する） 計算値：Ｃ　　５８．９５％、Ｈ　　７．１７％、Ｎ　
　１０．３１％。実測値：Ｃ５８．８１％、Ｈ　　７．
１０％、Ｎ　　１０．２１％。

【００８３】

【実施例９】１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒド
ロ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）−１，３ａ，
８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール蓚酸塩
１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−５−ニト
ロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕イ
ンドール（２．２ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶
解しそしてパール装置中において触媒としてＰｔＯ２（
２２０ｍｇ）を使用して４５ｐｓｉで水素添加する。還
元は２時間以内に完了する。還元混合物を、直接濾過し
て窒素フラッシュしたフラスコに入れる。４−ジメチル
アミノピリジン（０．１００ｇ）およびトリエチルアミ
ン（０．９ｇ）を加え、混合物を０℃に冷却しそして酢
酸エチル（１００ｍｌ）中のクロロギ酸フェニル（１．
４ｇ）の溶液を１．５時間にわたって加える。混合物を
水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
し、濃縮しそして次にフラッシュクロマトグラフィー（
１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離）により精製する。 純粋なフラクションを、濃縮して、１，２，３，３ａ，
８，８ａ−ヘキサヒドロ−５−（フェノキシカルボニル
アミノ）−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−
ｂ〕インドール（０．６６ｇ）を得る。これを、エーテ
ル（２００ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）に溶解
しそしてエーテル中の蓚酸（０．１６ｇ）の溶液を加え
ることによって蓚酸塩に変換する。

【００８４】分析値（Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２・Ｃ２Ｈ２
Ｏ４に対する） 計算値：Ｃ　　６１．８２％、Ｈ　　５．９０％、Ｎ　
　９．８３％。実測値：Ｃ　　６１．７５％、Ｈ　　５
．９３％、Ｎ　　１０．０４％。

【００８５】

【実施例１０】５−（４−メトキシフェノキシカルボニ
ルアミノ）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒド
ロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕イ
ンドール蓚酸塩 １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−５−ニト
ロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕イ
ンドール（３．８ｇ）を、酢酸エチル（２００ｍｌ）に
溶解しそしてパール装置中において触媒としてＰｔＯ２
（３８０ｍｇ）を使用して４５ｐｓｉで水素添加する。 還元混合物を直接濾過して窒素フラッシュしたフラスコ
に入れる。４−ジメチルアミノピリジン（１８３ｍｇ）
およびトリエチルアミン（３．０ｇ）を加えそして混合
物を０℃に冷却しその後酢酸エチル（６０ｍｌ）中の４
−メトキシフェニルクロロホルメート（２．８ｇ）の溶
液を１．５時間にわたって加える。混合物を水（２×１
００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し
そして次にフラッシュクロマトグラフィーにより精製す
る。純粋なフラクションを濃縮して５−（４−メトキシ
フェノキシカルボニルアミノ）−１，２，３，３ａ，８
，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロ
ロ〔２，３−ｂ〕インドール（１．０ｇ）を得る。この
遊離塩基をＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）に溶解しそしてＥｔ
２Ｏ（４０ｍｌ）中の蓚酸（２４０ｍｇ）を加えること
によって蓚酸塩を製造する。

【００８６】分析値（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ３・Ｃ２Ｈ２
Ｏ４に対する） 計算値：Ｃ　　６０．３９％、Ｈ　　５．９５％、Ｎ　
　９．１８％。実測値：Ｃ　　５９．９７％、Ｈ　　５
．８８％、Ｎ　　９．３５％。

【００８７】

【実施例１１】５−（４−クロロフェノキシカルボニル
アミノ）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ
−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕イン
ドール蓚酸塩 ５００ｍｌのパールびんに、ＨＰＬＣ級酢酸エチル２５
０ｍｌ中の酸化白金触媒０．４５０ｇおよび５−ニトロ
−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３
ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール７
．２３ｇを入れる。このびんを、パール装置上におき、
水素ガスで掃過しそして５５ｐｓｉの水素の平均圧力下
で室温で振盪する。２４時間後に、溶液を直接濾過し、
触媒を除去して窒素掃過したフラスコ中に入れる。機械
的に撹拌したこの溶液に、トリエチルアミン２．９４ｇ
、４−ジメチルアミノピリジン０．３７ｇおよびさらに
ＨＰＬＣ級酢酸エチル４０ｍｌを加える。この溶液を氷
／水浴を使用して０℃に冷却しそして次にＨＰＬＣ級酢
酸エチル２５０ｍｌ中の４−クロロフェニルクロロホル
メート５．５４ｇの溶液で滴加処理する。反応を、シリ
カゲル上の薄層分析により監視する。反応を水１５０ｍ
ｌで停止しそして得られた混合物を１０分はげしく撹拌
しそして次に分離漏斗に移す。水性相を除去しそして捨
てる。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した有機相を濾過しそして
真空濃縮して暗色のホーム状物を得る。このホーム状物
は、多成分混合物であることが判った。これを、シリカ
ゲル上の分取用ＨＰＬＣにより分離して純粋な油１．５
１ｇを得る。この純粋な油を無水のジエチルエーテル２
５０ｍｌに溶解し、濾過し次に濾液を、撹拌しながら、
無水のジエチルエーテル中の無水の蓚酸の僅かに過剰の
量で滴加処理する。得られた沈殿を不活性雰囲気下で濾
過することによって集めそして漏斗で上で小量の無水の
ジエチルエーテルで洗浄して粉末状の固体を得る。融点
１１０℃（分解）。

【００８８】分析値（Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２・Ｃ２
Ｈ２Ｏ４に対する） 計算値：Ｃ　　５７．２１％、Ｈ　　５．２４％、Ｎ　
　９．１０％。実測値：Ｃ　　５７．２３％、Ｈ　　５
．３５％、Ｎ　　９．３６％。

【００８９】

【実施例１２】５−（２，６−ジメチルフェノキシカル
ボニルアミノ）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサ
ヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ
〕インドール １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−５−ニト
ロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕イ
ンドール（３．０ｇ）を、酢酸エチル（２００ｍｌ）に
溶解しそしてパール装置において触媒としてＰｔＯ２（
３００ｍｇ）を使用して４５ｐｓｉで水素添加する。還
元混合物を直接濾過して窒素フラッシュしたフラスコに
入れる。４−ジメチルアミノピリジン（１４５ｍｇ）お
よびトリエチルアミン（２．４ｇ）を加えそして混合物
を０℃に冷却する。 酢酸エチル（６０ｍｌ）中の２，６−ジメチルフェニル
クロロホルメート（２．２ｇ）の溶液を、１．５時間に
わたって加える。混合物を、水（２×１００ｍｌ）で洗
浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し次にシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純
粋なフラクションを濃縮して５−（２，６−ジメチルフ
ェノキシカルボニルアミノ）−１，２，３，３ａ，８，
８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ
〔２，３−ｂ〕インドール（２．０４ｇ）を得る。

【００９０】分析値（Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２に対する）
計算値：Ｃ　　７２．３０％、Ｈ　　７．４５％、Ｎ　
　１１．５０％。実測値：Ｃ７１．８６％、Ｈ　　７．
４３％、Ｎ　　１１．５６％。

【００９１】

【実施例１３】５−（ベンゾキシカルボニルアミノ）−
１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ
，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール１，
２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−５−ニトロ−
１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インド
ール（２．２ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し
そしてパール装置中において触媒としてＰｔＯ２（２２
０ｍｇ）を使用して４５ｐｓｉで水素添加する。還元混
合物を直接濾過して窒素フラッシュしたフラスコに入れ
る。４−ジメチルアミノピリジン（０．１００ｇ）およ
びトリエチルアミン（０．９ｇ）を加え、混合物を０℃
に冷却しそして酢酸エチル（１００ｍｌ）中のクロロギ
酸ベンジル（１．５ｇ）の溶液を１．５時間にわたって
加える。混合物を、水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾
燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮しそしてシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィー（１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯ
Ａｃで溶離）により精製する。純粋なフラクションを濃
縮して５−（ベンゾキシカルボニルアミノ）−１，２，
３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−ト
リメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール（１．２ｇ）
を得る。

【００９２】分析値（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２に対する）
計算値：Ｃ　　７１．７５％、Ｈ　　７．１８％、Ｎ　
　１１．９６％。実測値：Ｃ７１．７０％、Ｈ　　７．
１６％、Ｎ　　１１．９８％。

【００９３】

【実施例１４】５−（４−クロロベンゾイルアミノ）−
１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ
，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール１，
２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−５−ニトロ−
１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インド
ール（６．８ｇ）を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し
そしてパール装置中において触媒としてＰｔＯ２（６８
０ｍｇ）を使用して４５ｐｓｉで水素添加する。還元混
合物を直接濾過して窒素フラッシュしたフラスコに入れ
、４−ジメチルアミノピリジン（３３０ｍｇ）およびト
リエチルアミン（５．５ｇ）を加え、混合物を０℃に冷
却する。酢酸エチル（１００ｍｌ）中の４−クロロベン
ゾイルクロライド（４．４ｇ）の溶液を１．５時間にわ
たって加える。混合物を、水（２×１５０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮しそして次にフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なフラク
ションを濃縮して固体として５−（４−クロロベンゾイ
ルアミノ）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒド
ロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕イ
ンドール（２．５ｇ）を得る。

【００９４】分析値（Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏに対する
）計算値：Ｃ　　６７．５０％、Ｈ　　６．２３％、Ｎ
　　１１．８１％。実測値：Ｃ６７．２０％、Ｈ　　６
．３０％、Ｎ　　１１．９１％。

【００９５】

【実施例１５】５−（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕
インドール ５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，２，３，
３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメ
チルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール（１．７ｇ）を窒
素下で乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解しそしてドライア
イス／アセトン浴中で−７８℃に冷却する。ＴＨＦ中の
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（
７．２ｍｌ）を、注射器により加える。この溶液を−７
８℃で１５分撹拌し、室温に加温し次に再び−７８℃に
冷却しそしてＴＨＦ（５ｍｌ）中の硫酸ジメチル（０．
７４ｇ）を注射器により添加する。混合物を１時間撹拌
しそして周囲温度に加温し次に水を加えて反応を停止す
る。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え次に混合物を食塩
水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃
縮し次にフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＭｅＯ
Ｈ／ＥｔＯＡｃで溶離）により製造する。純粋なフラク
ションを濃縮して５−（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサ
ヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ
〕インドール（０．４２ｇ）を得る。

【００９６】

【実施例１６】５−（Ｎ−メチルアミノカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキ
サヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−
ｂ〕インドール ５−（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−
１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ
，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール（１
００ｍｇ）を、窒素下において溶剤なしで、油浴中で２
００〜２１０℃に加熱する。１時間後に、ＴＬＣ（薄層
クロマトグラフィー）は、新規な化合物への変換を示す
。フラスコを周囲温度に冷却しそしてジクロロメタン（
５ｍｌ）を加え次いでジクロロメタン（３ｍｌ）中のメ
チルイソシアネート（１８ｍｇ）の溶液を４５分にわた
り徐々に添加する。混合物を水（２ｍｌ）で洗浄し、乾
燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し次にフラッシュクロマト
グラフィー（１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離）によ
り精製する。純粋なフラクションを濃縮して５−（メチ
ルアミノカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１，２，３
，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリ
メチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール（０．０５ｇ）
を得る。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ 【化１】 の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩。上記
   式において、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキルま
   たはＮ−アリール低級アルキルであり、Ｙは、水素、弗
   素、塩素、臭素、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキ
   シまたはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ１は、低級
   アルキル、ハロゲン−置換された低級アルキル、アリー
   ル、アリール低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロア
   リールまたはヘテロアリール低級アルキルであり、Ｒ２
   は、水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルで
   あり、Ｒ３は、低級アルキルまたはアリール低級アルキ
   ルであり、Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級アルケニ
   ル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、ホルミル
   、低級アルキルカルボニル、アリール低級アルキルカル
   ボニルまたは低級アルコキシカルボニルであり、Ｒ５は
   、水素または低級アルキルであり、ｍは、０または１で
   あるそして但しｍが０である場合は、Ｒ１はまた水素で
   あってもよい。
2. 【請求項２】　　Ｙが水素でありそしてＸがＯまたはＮ
   Ｈである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ２が水素または低級アルキルであり
   そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５が低級アルキルである請求
   項２記載の化合物。
4. 【請求項４】　　１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサ
   ヒドロ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）−１，３
   ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドールで
   ある請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】　　５−（４−クロロフェノキシカルボニ
   ルアミノ）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒド
   ロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕イ
   ンドールである請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】　　５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
   ）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，
   ３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール
   である請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】　　５−（ベンゾキシカルボニルアミノ）
   −１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３
   ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドールで
   ある請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】　　活性成分としての請求項１記載の化合
   物およびそれに対する適当な担体からなる薬学的組成物
   。
9. 【請求項９】　　アルツハイマー病のようなコリン作働
   性欠損により特徴づけられる種々な記憶機能障害を軽減
   する医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用
   。
10. 【請求項１０】　　（ａ）　　式ＸＩＩＩ【化２】 （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＹは上述した通りであ
    る）の化合物を式Ｒ１ＮＣＯ（式中、Ｒ１は水素を除い
    て上述した通りである）のイソシアネートと反応させて
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＹが、上述した通りであ
    りそしてＸがＮＨでありそしてＲ２が水素である式Ｉの
    化合物を得、 （ｂ）　　場合によっては、上記工程（ａ）で得られた
    式Ｉの化合物を式Ｒ２Ｈａｌ（式中Ｒ２は水素を除いて
    上述した通りである）のハライドでアルキル化してＲ１
    、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＲ２が、Ｒ２が水素であ
    ってはならないということを除いては、上述した通りで
    ある式Ｉの化合物を得るか、または （ｃ）　　式ＸＩＩＩの化合物を式Ｒ１−Ｘ′−ＣＯＨ
    ａｌ（ＸＶＩａ）（式中Ｒ１は上述した通りであり、Ｈ
    ａｌはＣｌまたはＢｒでありそしてＸはＯまたはＳを示
    す）の化合物と反応させてＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５
    が上述した通りであり、Ｘ′が、ＯまたはＳでありそし
    てＲ２が水素である式Ｉの化合物を得る（但し上記反応
    においてＲ１が第３ブチルである場合は、ジ−第３−ブ
    チルジカーボネートを化合物ＸＶＩａの代わりに使用す
    る）か、または（ｄ）　　上記工程（ｃ）で得られた式
    Ｉの化合物を式Ｒ２Ｈａｌのハライド、式Ｒ２ＯＳＯ２
    ＯＲ２のジサルフェートまたは式Ｒ２ＯＳＯ２ＣＨ３の
    メシレート（これらの式においてＲ２は水素を除いて上
    述した通りでありそしてＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩを
    示す）でアルキル化してＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
    およびＹが、Ｒ２が水素であってはならないということ
    を除いては上述した通りでありそしてＸ′がＯまたはＳ
    である式Ｉの化合物を得るか、または （ｅ）　　場合によっては、上記工程（ｃ）で得られた
    式Ｉ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上述した通
    りでありそしてＸ′はＯまたはＳでありそしてＹは水素
    である）の化合物を、Ｎ−クロロサクシンイミド、Ｎ−
    ブロモサクシンイミドまたはＮＯ２ＢＦ４と反応させて
    ＹがＣ７−位におけるＣｌ、ＢｒまたはＮＯ２であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上述した通りであ
    りそしてＸ′がＯまたはＳである式Ｉの化合物を得るか
    、または（ｆ）　　場合によっては、式ＸＩＩＩの化合
    物をギ酸無水物またはギ酸−酢酸無水物と反応させてＲ
    １が水素であり、ｍが０であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およ
    びＹが上述した通りでありそしてＲ２が水素である式Ｉ
    の化合物を得るか、または （ｇ）　　場合によっては、式ＸＩＩＩの化合物を式Ｒ
    １ＣＯＣｌ（式中Ｒ１は上述した通りである）の酸クロ
    ライドと反応させてｍが０であり、Ｒ２が水素でありそ
    してＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上述した通りである
    式Ｉの化合物を得るか、または （ｈ）　　Ｘ′がＯであり、Ｒ１が第３ブチルであり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＹが上述した通りでありそして
    Ｒ２が水素を除いて上述した通りである上記工程（ｄ）
    で得られた式Ｉの化合物を約１５０〜２００℃の温度で
    アミンに変換し、そして第２の工程において場合によっ
    ては、式ＸＸＩＩＩ 【化３】 （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＹは、上述した通りで
    ありそしてＲ２は水素を除いて上述した通りである）の
    形成したアミンを式Ｒ１ＮＣＯ（式中Ｒ１は水素を除い
    ては上述した通りである）のイソシアネートと反応させ
    てＸがＮＨであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＹが
    上述した通りでありそしてＲ２が水素を除いて上述した
    通りである式Ｉの化合物を得るか、または （ｉ）　　式ＸＸＩＩＩの化合物をＲ１ＣＯＣｌ（式中
    、Ｒ１は上述した通りである）の酸クロライドと反応さ
    せてｍが０であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＹが上述し
    た通りでありそしてＲ１およびＲ２が水素を除いて上述
    した通りである式Ｉの化合物を得ることからなる請求項
    １記載の化合物の製法。