KR100227715B1 - α-옥소피롤로[2,3-비]인돌 아세트산, 에스테르, 아미드 및 관련 동족체를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

α-옥소피롤로[2,3-비]인돌 아세트산, 에스테르, 아미드 및 관련 동족체를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 이의 기하 이성체 및 광학 이성체, 및 이의 라세미체 혼합물과 이에 적합한 담체를 함유하는, 콜린성 결손으로 특징화되는 기억 기능 장애 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서,
X는 O 또는 N이고,
R1은 에틸, 디에틸, n-부틸, 페닐메틸, 페닐에틸, 이소프로필, 디이소프로필, 4-메톡시페닐메틸, 4-클로로페닐에틸, n-펜틸, n-헥실, n-옥틸 또는 n-헵틸이며,
R2는 메틸이고,
R3은 메틸이며,
R4는 메틸이고,
Y는 수소 또는 브로마이드이다.

Description

α-옥소피롤로[2,3-비]인돌 아세트산, 에스테르, 아미드 및 관련 동족체를 함유하는 약제학적 조성물{Pharmaceutical compositions containing a-oxopyrrolo[2,3-b]indole acetic acid, esters, amides and related analogs}
본 발명은 알쯔하이머 질환 등의 콜린성 결손에 의해 나타나는 각종 기억기능 장애 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 효소 아세틸콜린 에스테라제를 억제하여 뇌에서 아세틸콜린 농도를 증가시키는 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명은 화학식(1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 이의 기하 이성체 및 광학 이성체 및 이의 라세미체 혼합물에 관한 것이다.
상기식에서,
X는 -NH, 산소, N-저급알킬 또는 N-아릴저급알킬이고,
R1은 수소; 알킬; 사이클로알킬; 아릴; 아릴저급알킬; 저급 알킬렌; 할로저급알킬; 티에닐, 푸라닐, 피롤릴 및 피리디닐로 구성되는 그룹에서 선택되는 헤테로아릴; 헤테로아릴저급알킬; 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클릭; 또는 헤테로사이클릭 저급 알킬이고,
R2는 수소 또는 저급알킬이고,
R3은 저급알킬 또는 아릴저급알킬이고,
R4는 수소, 저급알킬, 저급알케닐, 저급알키닐, 아릴저급알킬, 포밀, 저급알킬카보닐, 아릴저급알킬카보닐 또는 저급알콕시카보닐이고,
Y는 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시이다.
본 발명의 화합물은 알쯔하이머 질환 등의 콜린성 결손으로 특징지워지는 다양한 기억 기능장애를 치료하는데 유용하다.
화학식(2)의 화합물은 화학식(1)의 화합물에 포함된다 :
상기식에서,
R1, X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위 전체에서, 제시되는 화학식 또는 명명은 이성체와 혼합물이 존재하는 경우 모든 기하 및 광학 이성체와 라세미체 혼합물 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 수화물 등의 용매화물을 포함한다.
상기 정의에서, 용어 '저급'은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 그룹을 의미한다. 용어 '알킬'은 불포화를 포함하지 않는 탄소수 1 내지 22의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 네오펜틸, n-헥실 등을 의미하며, 용어 '알킬렌'은 이의 두 말단 탄소로부터 원자결합이 있는 저급 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹의 2가 라디칼, 예를 들면, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 이소프로필렌등을 의미하며, 용어 '사이클로알킬'은 탄소수 3 내지 12의 하나 이상의 카보사이클릭 환을 갖는 포화 탄화수소로 이루어지는 1가 치환체, 예를 들면, 카보사이클릭 환의 탄소에 자유 원자가 결합이 있는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸을 의미한다. 사이클로알킬 그룹은 1 또는 2개의 저급알킬 그룹으로 치환될 수 있으며, 환 탄소원자의 하나에서 치환되어서 사이클로알킬 또는 3 내지 8개의 탄소원자로 이루어진 각각의 구성 환인 스피로 화합물을 형성할 수 있다. 용어 '아릴저급알킬'은 화학식(여기서, Z는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 및 치환된 아미노이고, n은 1 내지 3의 정수이다)로 정의되는 '아릴' 그룹(예: 페닐, o-톨릴, m-메톡시페닐 등)이 저급알킬렌 그룹의 탄소에 자유 원자가 결합이 있는 저급알킬렌 그룹에 결합되는 1가 치환체, 즉 화학식-저급알킬렌을 의미한다. 용어 '알케닐'을 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합이 있는 탄소수 1 내지 22의 탄화수소, 예를 들면, 에텐, 프로펜, 1-부텐 등을 의미하고, 용어 '알키닐'은 하나이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄소수 1 내지 22의 탄화수소, 예를 들면, 아세틸렌, 프로핀, 부틴, 펜틴 등을 의미하고, 용어 '헤테로아릴'은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴 및 피리디닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 화합물을 의미하고, 용어 '할로겐'은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 할로겐족 원소를 의미한다.
본 발명에 포함되는 화합물을 묘사하는 구조식에서, 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로피롤로[2,3-b]인돌 환 시스템의 3a-탄소 및 8a-탄소에서 나타나는 굵은 선은 두 치환체가 3개의 환 시스템의 평균 평면위에 있음을 의미하고, 점선은 치환체가 3개의 환 시스템의 평균 평면 아래에 있음을 나타내며, 파상선은 두 치환체가 평균 평면의 위 또는 아래에 모두 있음을 나타낸다. 형태적 제한 때문에, 3a- 및 8a-위치에서 두 치환체는 모두 평균 평면 위에 있거나 모두 평균 평면 아래에 있어야 한다. 따라서, 화학식(1) 및 (2)에서 3a- 및 8a-탄소의 치환체는 3개의 환 시스템의 동일면 위에 있으므로 이들 자체가 시스이다. 언급된 치환체가 모두 3개의 환 시스템의 평균 평면 위에 있는 경우, 배열은 3aS-시스로서 언급하며, 두 치환체가 모두 환 시스템의 평균 평면 아래에 있는 경우 배열은 3aR-시스로서 언급한다.
명세서 및 첨부된 특허청구의 범위 전체에서, 본 발명자들이 단일 화학식에서 화합물이 3aS-시스 또는 3aR-시스, 또는 둘의 라세미체 또는 기타 혼합물을 나타내려는 경우 화학식(1)에서 일반식은 파상선을 포함한다.
본 발명자들은 각각의 화합물 명명 또는 구조식에서 시스 이성체 모두, 즉 3aS-시스 이성체와 3aR-시스 이성체를 둘다 청구하는 것이 목적이다. 또한, 본 발명자들의 목적은 라세미체 혼합물(3aS-시스 : 3aR-시스=1:1)을 포함하여 3aS-시스 및 3aR-시스 이성체의 모든 혼합물을 청구하는 것이다.
본 발명의 화합물은 다음 방법으로 제조된다. 달리 언급하지 않는한, 치환체 R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다.
주요 중간체인 화학식(3)의 화합물은 쥴리앙 등(참조: Julian et al., J. Chem. Soc., 1935, 563-566 및 755-757)의 합성도식을 이용하여 제조되며 하기에 제시된다.
합성도식
화합물(3)을 화학식의 피리디늄
하이드로브로마이드 퍼브로마이드와 반응시켜 화학식(4)의 5-브로모 전구체를 수득한다.
화합물(3)과 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드 사이의 반응은 적합한 용매(예: 메틸렌 클로라이드) 중의 화합물(3)의 용액을 제조하고, 피리딘 등의 염기를 가하고 이어서 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드를 가하여 통상적으로 수행한다. 이 반응은 일반적으로 불활성 대기, 즉 질소 존재하에 -20 내지 5℃에서 1 내지 5시간 동안 수행한다.
화학식(6)의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민(TMEDA) 및 Sec-부틸리튬 용액에 화합물(4)를 가한다.
이 용액을 매우 낮은 온도, 즉 -78 내지 -50℃에서 0.5 내지 5시간 동안 교반한다. 이어서, 이 용액을 화학식(7)의 옥살레이트 비스-에스테르 용액에 가하여 본 발명의 화합물(1)을 수득한다.
상기식에서,
R은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
이 반응은 보통 적합한 용매(예: 디에틸에테르) 존재하에 수행한다.
상기 합성법이외의 방법으로서, 이들 화합물의 합성에 티타네이트-매개된 에스테르 교환반응을 사용할 수 있다. 이 방법은 문헌에 기술되어 있다[참조: D. Seebach et al., Synthesis 138(1982)]. 화학식(5)의 화합물을 티타늄(4) 알콕사이드, 즉 티타늄(4) 에톡사이드 및 일반식 R5-OH(여기서, R5는 알킬; 아릴; 사이클로알킬; 아릴저급알킬; 저급 알킬렌; 저급 알키닐; 티에닐, 푸라닐, 피롤릴 및 피리디닐 중에서 선택되는 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴저급알킬이다)의 알코올과 반응시킨다. 통상적으로, 이 반응은 불활성 대기, 즉 N2하에 실온 내지 환류 온도에서 0.5 내지 12시간 동안 반응시킨다.
다양한 아미드를 제조하기 위해, 화합물(4)를 TMEDA 및 2급-부틸리튬의 용액에 가한다. 용액을 -78 내지 -50℃에서 0.5 내지 5시간 동안 교반하고 이어서, 화학식(8)의 혼합된 옥살레이트 에스테르 아미드 용액에 가한다.
상기식에서,
R, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 아릴 또는 아릴저급알킬이다.
이 반응은 통상적으로 디에틸에테르 등의 적당한 용매 중에서 수행한다.
아미드 합성에 익히 공지된 기타 방법을 사용할 수 있다.
화합물(1)의 산 동족체를 제조하기 위해, 화합물(1)을 0 내지 5℃에서 저급 알칸올 용매(예: 에탄올, 메탄올, 1-프로판올 등) 중에서 과량의 강염기(예: 수산화칼륨 수용액)로 처리한다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 3시간 동안 환류한다. 냉각후에, 혼합물을 1N HCl 용액으로 중화한다.
본 발명의 화학식(1)의 화합물은 감소된 콜린성 작용에 의해 유발된 다양한 기억 기능장해, 예를 들면, 알쯔하이머 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물의 유용성은 효소 아세틸콜린 에스테라제를 억제함으로써 뇌에서 아세틸콜린 농도를 증가시키는 화합물의 능력에 의해 명백해진다.
콜린에스테라제 억제 검정
콜린에스테라제는 몸 전체에서, 뇌 및 혈청에서 발견된다. 그러나, 단지 뇌 아세틸콜린에스테라제(AChE) 분포는 중추 콜린성 신경지배와 연관된다. 이 동일한 신경지배는 알쯔하이머 환자에서 약화된다고 제안되고 있다. 하기에 기술되는 방법에 따라 래트 선조체에서 아세틸콜린에스테라제 활성 억제를 시험관내 측정한다.
래트 선조체에서 아세틸콜린에스테라제 활성의 시험관내 억제
종종 진짜 또는 특이성 콜린에스테라제로 불리는 아세틸콜린에스테라제 (AChE)는 신경세포, 골격근, 평활근, 다양한 선(gland) 및 적혈구에서 발견된다. AChE는 기질 및 억제제 특이성과 지역적 분포에 의해 다른 콜린에스테라제와 구별된다. 뇌에서 이의 분포는 콜린성 신경지배와 연관되며 분류하여 보면 신경말단에서 최고 농도를 보인다.
AChE의 생리학적 역할은 아세틸콜린을 빠르게 가수분해시키고 불활성화시키는 것으로 일반적으로 공지되어 있다. AChE의 억제제는 콜린성으로 신경지배된 주효 기관에서 상당한 콜린양작용(Cholinominetic) 효과를 보이며 녹내장, 중력 근무력증 및 마비성 장폐색증의 치료에 치료학적으로 사용되어왔다. 그러나, 최근의 연구에서 AChE 억제제가 알쯔하이머 치매를 치료하는데 유익할 수 있음이 제안되었다.
하기에 기술된 방법은 콜린에스테라제 억제 활성을 검정하기 위해 본 발명에서 사용되며, 이는 엘만 등의 방법[참조: Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961)]을 개선시킨 것이다.
과정:
A. 시약
1. 0.05M 인산염 완충액, pH 7.2
(a) NaH2PO4·H2O 6.85g/증류수 100ml
(b) Na2HPO4·7H2O 13.40g/증류수 100ml
(c) pH가 7.2에 도달할 때까지 (b)에 (a)를 부가
(d) 1:10으로 희석
2. 완충액 중의 기질
(a) 아세틸티오콜린 클로라이드(10mM) 198mg
(b) 0.05M NaPO4를 적당량 가해 100ml로 만듬 pH 7.2(시약 1)
3. 완충액 중의 DTNB
(a) 5,5-디티오비스니트로벤조산(DTNB) (0.5mM) 19.8mg
(b) 0.05M NaPO4를 적당량 가해 100ml로 만듬, pH 7.2(시약 1)
4. 적당한 용매중에 시험 약제의 2mM 원액을 제조하고 0.5mM DTNB(시약 3)으로 적당량으로 만든다(시약 3).
약제를 연속적으로 희석(1:10)하여 최종 농도(큐베트 중)가 10-4M이 되게하고 활성을 위해 스크린한다. 활성이 있다면, 연속적 농도의 억제 활성으로 부터 IC50값을 측정한다.
B. 조직 제조
숫컷 위스터 래트를 사망시키고, 뇌를 재빨리 제거하고, 선조체를 절개하고, 중량을 재고 포터-엘비헴(Potter-Elvehjem) 균질기를 사용하여 0.05M 인산염 완충액, pH 7.2의 19용적(대략 단백질 7mg/ml) 중에서 균질화한다. 균질물의 25μl의 분취량을 비이클 1ml 또는 다양한 농도의 시험 약제에 가하고 37℃에서 10분 동안 예비 배양한다.
C. 검정
효소 활성을 벡크만 DU-50 분광계를 사용하여 측정한다. 이 방법은 IC50측정용으로 및 운동 상수 측정용으로 사용할 수 있다.
기구장치
키네틱 소프트-팩 모듈(Kinetics Soft-Pac Module) #598273(10)
프로그램 #6 킨데이타(Kindata) :
광원-가시(Vis)
파장-412nm
시퍼(Sipper)-없음
큐베트-자동 6-샘플러를 사용하는 2ml 큐베트
블랭크-각각의 기질 농도용 1개
간격시간-15초(운동학용으로 15초 또는 30초)
전체시간-5분(운동학용으로 5분 또는 10분)
플롯-있음
스팬-오토스케일
경사-증가
결과-있음(경사 제공)
인자-1
다음과 같이 블랭크 및 샘플 큐베트에 시약을 가한다 :
블랭크 : 인산염 완충액/DTNB 0.8ml
완충액/기질 0.8ml
대조제 : 인산염 완충액/DTNB/효소 0.8ml
인산염 완충액/기질 0.8ml
약제 : 인산염 완충액/DTNB/약제효소 0.8ml
인산염 완충액/기질 0.8ml
기질의 비효소적 가수분해를 조절하기 위해 각각에 대해 블랭크 값을 측정하며, 이 값은 키네틱 소프트-팩 모듈에서 이용가능한 킨데이타 프로그램에 의해 자동적으로 공제된다. 이 프로그램은 각각의 큐베트에 대해 흡광도 변화를 계산한다.
IC50측정
기질 농도는, 최종 농도 5mM을 생성하는 검정에서, 1:2로 희석된 10mM이다. DTNB 농도는 최종농도 0.25mM을 생성하는 0.5mM이다.
IC50값은 로그-프로비트 분석으로부터 계산한다.
본 발명의 몇몇 화합물과 피조스티그민(대조 화합물)의 결과는 표 1에 제시되어 있다.
뇌 아세틸콜린에스테라제 활성의 억제
화합물 뇌 AChE 억제농도(IC50)(μM)
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, n-부틸 에스테르, 5.7
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, n-펜틸 에스테르, 8.0
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 페닐메틸 에스테르, 4.4
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 페닐에틸 에스테르, 9.1
피조스티그민(대조 화합물) 0.006
이의 유용성은 하기에 기술되는 암 회피 검정에서 콜린적으로 결핍되는 기억을 재기억하는 이들 화합물의 능력에 의해 추가로 나타내진다.
암 회피 검정
이 검정에서, 24시간 동안 불쾌한 자극을 기억하는 능력을 마우스를 통해 시험한다. 마우스를 어두운 구획이 있는 챔버에 넣는다. 강한 백열광이 마우스를 어두운 구획으로 몰게되며, 여기에는 마루위의 금속판을 통해 전기 쇼크가 가해진다. 동물을 시험장치로부터 꺼내고 전기 쇼크를 기억하는 능력을 위해 24시간 후에 다시 시험한다.
기억을 손상시킨다고 공지된 항콜린성제인 스코폴라민을 시험 챔버에 동물을 처음 노출시키기전에 투여하는 경우, 시험 챔버에 위치시킨지 24시간 후에 바로 어두운 구획으로 다시 들어간다. 이러한 스코폴라민의 효과는 활성 시험 화합물에 의해 차단되어 어두운 구획으로 다시 들어가기까지 상당한 시간이 걸리게 만든다.
활성 화합물에 대한 결과는 스코폴라민의 효과가 차단되는 동물 그룹의 퍼센트로서 표현되며 시험 챔버에 있는 시간과 어두운 구획으로 다시 들어가기 까지 걸린 시간 사이의 증가된 간격에 의해 나타내진다.
본 발명의 몇몇 화합물 및 타크린과 필로카프린(대조 화합물)에 대한 검정결과는 표 2에 제시되어 있다.
화합물 피하 투여량(mg/체중 kg) 스코폴라민 유도된 기억 결핍에 역전이 있는 동물의 %
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-0.1,3a,8-트리메틸-5-피롤로-[2,3-b]인돌 아세트산, 페닐에틸 에스테르(대조 화합물)타크린필로카핀 0.10.31.00.635.0 2936201313
또한, 본 발명의 몇몇 화합물을 특정한 투여량으로 숫컷 래트의 복막(IP)내 투여하여 수득된 급성 독성 데이터는(LD50)는 하기 표 3에 제시되어 있다.
본 발명의 유효량을 다양한 방법중의 하나에 의해, 예를 들면, 캡슐제 또는 정제로서 경구로, 멸균 액제 또는 현탁액제 형태로 비경구적으로 또한 멸균 액제 형태로 정맥내 투여할 수 있다. 그 자체가 효과적인 본 발명의 화합물은 안정성, 결정화의 편리성, 증가된 용해도 등을 위해 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 형태로 제형하고 투여할 수 있다.
바람직한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 및 과염소산 등의 무기산과 말산, 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 옥살산 및 살리실산 등의 유기산의 염을 포함한다.
본 발명의 활성 화합물은 경구로, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 투여될 수 있으며 젤라틴 캡슐에 싸이거나 정제로 타정될 수 있다. 치료적 경구 투여 목적으로, 화합물을 부형제와 혼합하여 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼제, 츄잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 제제는 활성 화합물을 0.5% 이상 함유해야 하나 특정 형태에 따라 변화할 수 있으며 통상적으로 단위 중량의 4% 내지 약 75%이다. 이 조성물 중에 존재하는 본 화합물의 양은 적합한 용량이 수득되는 양이다. 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 활성 화합물 1.0 내지 300mg을 함유하는 경구 투여 단위 형태로 제조된다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 결합제(예: 미세결정성 셀룰로즈, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴); 부형제(예: 전분 또는 락토즈), 붕해제(예: 알긴산, PrimogelTM, 옥수수 전분 등); 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 SterotexR); 활탁제(예: 콜로이드성 이산화규소); 감미제(예: 슈크로즈 또는 사카린) 또는 향미제(예: 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료 등)를 또한 함유할 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐인 경우, 상기의 물질 이외에 지방 오일 등의 액체 담체를 함유할 수 있다. 기타 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 개질시키는 기타 다양한 물질, 예를 들면, 피복물을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 슈거, 셜랙 또는 기타 장 피복제로 피복될 수 있다. 시럽은 활성 화합물 이외에 감미제로서 슈크로즈 및 특정 방부제, 염료, 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 다양한 조성물을 제조하기 위해 사용되는 물질은 사용되는 양이 약제학적으로 순수하며 무독성이어야 한다.
치료적 비경구 투여용으로, 본 발명의 활성 화합물을 액제 또는 현탁제로서 혼입할 수 있다. 이들 제제는 활성 화합물을 0.1% 이상 함유해야 하나 이의 중량은 0.5 내지 약 30% 사이에서 다양할 수 있다. 이 조성물에서 활성 화합물의 양은 적당한 용량이 수득되는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 약제는 비경구 투여 단위가 활성 화합물을 0.5 내지 100mg 함유하도록 제조된다.
액제 또는 현탁제는 살균 희석제(예: 주사용 물, 염수 용액, 고체 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매), 살균제(예: 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤), 산화방지제(예: 아스코브산 또는 아황산나트륨), 킬레이트제(예: 에틸렌디아민테트라아세트산), 완충제(예: 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트) 및 강장 조절제(예: 염화나트륨 또는 텍스트로즈)를 또한 함유할 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다수 용량 바이알로 포장할 수 있다.
본 발명의 화합물의 예는 다음을 포함한다 :
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 에틸 에스테르,
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, n-에틸 에스테르,
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 페닐메틸 에스테르,
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 페닐에틸 에스테르,
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 이소프로필 에스테르,
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 4-메톡시페닐메틸 에스테르,
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 4-클로로페닐에틸 에스테르,
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, n-펜틸 에스테르,
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, n-헥실 에스테르,
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, n-헵틸 에스테르,
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, n-옥틸 에스테르,
7-브로모-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 에틸 에스테르,
7-클로로-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 부틸 에스테르,
1-아세틸-3a,8-디메틸-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 에틸 에스테르,
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산,
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 디이소프로필 아미드,
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 디에틸 아미드,
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, N-에틸-N-페닐메틸 아미드,
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 4-클로로-1-부틸 에스테르,
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 페닐에틸 아미드,
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, n-부틸 아미드 및
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르.
다음 실시예는 단지 설명하기 위한 목적이며, 본 발명을 제한하는 것으로 간주되서는 안된다. 달리 지적하지 않는 한, 모든 온도는 섭씨(˚C)온도이다.
실시예 1
5-브로모-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌
메틸렌 클로라이드(20ml) 중의 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌(1.41g)의 냉각된(0℃) 용액에 피리딘(1.41ml)을 질소 대기하에 가한다. 교반하면서 고체 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드(2.23g)를 혼합물에 가하고 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 유지한다. 혼합물을 물(100ml)에 붓고 수층과 유기층을 분리한다. 유기층을 염수 50ml로 2회, 포화 중탄산나트륨 50ml 및 염수 50ml로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에서 용매를 제거한다. 생성된 오일을 실리카 겔 상에서 용출제로서 에틸 아세테이트중 10% 메탄올을 이용하여 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 적당한 분획을 모으로, 증발시키고 용출제로서 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올을 이용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 재정제하여 오일로서 5-브로모-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2.3-b]인돌 1.5g을 수득한다.
C13H17BrN2에 대한 원소분석
계산치 : 55.53% C 6.09% H 9.96% N
실측치 : 55.33% C 6.21% H 9.69% N
실시예 2
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 에틸 에스테르
테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA)(2.3ml) 및 s-부틸리튬(사이클로헥산 중 1.3M, 11.7ml)을 질소하 -78℃에서 무수 에테르(8.0ml)에 가한다. 무수 에테르(10ml) 중 5-브로모-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로 [2,3-b]인돌 (3.57g)의 용액을 캐뉼라를 통해 -78℃에서 생성된 반응 혼합물에 가하고 -78℃에서 1시간 동안 및 -20℃에서 1시간 동안 교반한다. 용액을 질소하에 무수 에테르(30ml) 중 디에틸옥살레이트(5.2ml)의 -78℃ 용액에 캐뉼라를 통해 가한다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분간, -20℃에서 2시간 및 실온에서 30분간 교반한다. 염화암모늄 포화 용액(10ml)을 가하고 유기층과 수층을 분리한다. 유기상을 염수로 2회 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축한다. 조 잔사를 예비적인 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)(실리카 겔, 샘플을 부하시키고 에틸 아세테이트 중 2% 메탄올로 용출)를 사용하여 정제한다. 적당한 분획을 농축하여 오일로서 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로 [2,3-b]인돌 아세트산, 에틸 에스테르 1.6g을 수득한다.
C17H22N2O3에 대한 원소분석
계산치 : 67.53%C 7.33%H 9.26%N
실측치 : 67.21%C 7.35%H 9.15%N
실시예 3
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, n-부틸 에스테르
질소 정화된 100ml 용적의 3구 환저 플라스크에 무수 테트라하이드로푸란(THF)(7.0ml)을 가한다. 2급-부틸리튬(사이클로 헥산 중 1.3M, 8.9ml)을 가한 후 용액을 -78℃로 냉각하고 TMEDA(1.6ml; 11.0mmol)로 처리한다. 캐뉼라를 통해 무수 THF(6.0ml)중 5-브로모-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌 (2.50g)의 용액을 가하고 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 및 -20℃에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 캐뉼라를 통해 THF(9.0ml) 중 새로 증류된 디부틸옥살레이트(5.5ml)의 용액에 -78℃에서 가하고 1시간 동안 교반하면서 이 온도를 유지한다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온한 후, 염화암모늄 포화 용액(10ml)을 가하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 예비적 HPLC(실리카 겔, 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올로 용출)로 정제한다. 적당한 분획을 모으고 증발시켜 오일 0.51g을 수득하고 이를 헥산으로 연마하여 고체로서 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, n-부틸 에스테르(m.p 56-61℃)을 수득한다.
C19H26N2O3에 대한 원소분석
계산치 : 69.06%C 7.93%H 8.48%N
실측치 : 68.91%C 8.0%H 8.10%N
실시예 4
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 페닐메틸 에스테르
무수 벤질 알코올(10ml) 중의 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 에틸 에스테르(0.5g)의 냉각된(0℃) 용액에 주사기를 통해 티타늄(4) 에톡사이드(0.15ml)를 가한다. 용액을 실온으로 가온한 후 질소하에 2.5시간 동안 환류시킨다. 박층 크로마토그래피(TLC) (실리카 겔, 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올)로 반응의 완결을 확인한다. 고진공하에 증류하여 벤질 알코올을 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트(80ml)에 용해시키고 NH4Cl 포화 수용액(50mlx2), NaHCO3포화 수용액(50mlx2) 및 염수(50mlx2)로 연속적으로 세척한다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 회전 증발기상에서 진공하에 용매를 제거한다. 오일 잔사를 예비적 HPLC(실리카 겔, 부하 용매 및 용출제로서 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올)를 사용하여 정제한다. 적당한 분획을 모으고 감압하에 용매를 제거하여 오일 0.52g을 수득하고 이를 정치시켜 고체화하여 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 페닐메틸 에스테르 (m.p. 53-57℃)을 수득한다.
C22H24N2O3에 대한 원소분석
계산치 : 72.51%C 6.64%H 7.69%N
실측치 : 72.18%C 6.59%H 7.52%N
실시예 5
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 페닐에틸 에스테르
무수 페닐에틸 알코올(18.1ml) 중의 1,2,3,3a,8,8a-헥사 하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 에틸 에스테르(0.76g)의 냉각된 (0℃) 용액에 질소 대기하에 주사기로 티타늄(4) 에톡사이드(0.22ml)를 가한다. 용액을 실온으로 가온하고 3시간 동안 환류로 가열한다. 용액을 0℃로 냉각하고 침전이 생성될 때까지 NH4Cl 포화 용액을 서서히 가한다. 메틸렌 클로라이드 (200ml)를 가하고 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액(100mlx2), NaHCO3포화 수용액 (100mlx2) 및 염수(100mlx1)로 추출한다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 회전 증발기 상에서 용매를 제거한다. 페닐에틸 알코올을 고진공하에 증류 제거한다. 생성된 잔사를 예비적으로 HPLC(실리카 겔, 부하 용매 및 용출제로서 에틸 아세테이트 중 4% 메탄올)로 정제한다. 적당한 분획을 모으고 용매를 제거하여 오일로서 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 페닐에틸 에스테르를 0.72g 수득한다.
C23H26N2O3에 대한 원소분석
계산치 : 72.99%C 6.92%H 7.40%N
실측치 : 72.82%C 6.85%H 7.44%N
실시예 6
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 이소프로필 에스테르
무수 이소프로필 알코올(10.2ml) 중의 1,2,3,3a,8,8a--헥사하이드로-α-옥소 -1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 에틸 에스테르(0.68g)의 냉각(0℃)되고 교반된 용액에 질소 대기하에 주사기를 통해 티타늄(4) 에톡사이드(0.17ml)를 가한다. 용액을 실온으로 가온하고 6.5시간 동안 환류한다. 감압하에 이소프로필 알코올을 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시킨다. 용액을 NH4Cl 포화 수용액(50mlx2), NaHCO3포화 수용액(50mlx2) 및 염수(50mlx1)로 세척한다. 유기상과 수상을 분리하고 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 농축하여 오일을 수득한다. 조 혼합물을 예비적 HPLC(실리카 겔, 부하 용매 및 용출제로서 디클로로메탄 중 35% 에틸 아세테이트)로 정제한다. 적당한 분획을 모으고 용매를 감압하에 제거하여 오일로서 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로 -α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 이소프로필 에스테르를 0.54g 수득한다.
C18H24N2O3에 대한 원소분석
계산치 : 68.33%C 7.65%H 8.85%N
실측치 : 68.31%C 7.64%H 8.74%N
실시예 7
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 디이소프로필 아미드
무수 에테르(5.0ml) 중 TMEDA(2.85ml)의 용액에 질소 대기하에 -78℃에서 2급-부틸리튬(14.5ml)을 가한다. 이어서, 생성된 용액을 무수 에테르(10ml) 중의 5-브로모-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌(3.80g)의 용액으로 처리한다. 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 유지하고 무수 에테르 (15ml) 중의 디이소프로필아미노-옥소-아세트산, 에틸 에스테르(7.5g)의 용액에 가한다. -78℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액 50ml로 급냉시킨다. 수층과 유기층을 분리하고 유기상을 NaHCO3포화 수용액 및 염수로 연속적으로 세척한다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 여과하고 농축하여 오일을 수득하고 이를 HPLC(실리카 겔, 용출제로서 에틸 아세테이트중 10% MeOH)로 정제하여 발포체로서 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3,b]인돌 아세트산, 디이소프로필아미드를 2.8g 수득한다. 헥산으로 연마하고 감압하에 건조시켜 분석적으로 순수한 시료를 수득한다.
C22H33N3O2에 대한 원소분석
계산치 : 70.55%C 8.74%H 11.75%N
실측치 : 70.34%C 8.95%H 11.67%N
실시예 8
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산
95% 에탄올(1.0ml)중의 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 에틸 에스테르(0.25g)의 0℃ 용액에 물(1.0ml)중 KOH 0.14g의 용액을 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 4시간 동안 환류시킨다. 용액을 냉각하고 감압하에 에탄올을 제거하고 남은 수성 잔사를 물(3.0ml)로 희석하고 0℃로 냉각하고 1.0N 수성 HCl용액으로 중화한다. 물을 제거한 후 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세척하여 미반응 출발 물질을 제거한다. 수성 세척액을 농축하여 고체로서 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산을 수득한다.
실시예 9
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 4-메톡시페닐메틸 에스테르
무수 4-메톡시페닐메틸 알코올(40ml)중의 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 에틸 에스테르(2.07g)의 냉각 (0℃)된 용액에 질소하에 교반하면서 티타늄(4) 에톡사이드(0.54ml)를 가한다. 반응 혼합물을 환류없이 8시간 동안 가열한다. 고진공하에 증류하여 4-메톡시페닐메틸알코올을 제거하고 잔사를 디클로로메탄(200ml)에 용해시킨다. 잔사를 NH4Cl 포화 수용액(100ml x 2), NaHCO3포화 수용액(100ml x 2) 및 염수로 연속적으로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 여과하고 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 예비적 HPLC(실리카 겔, 부하 용매 및 용출제로서 에틸 아세테이트중 3% 메탄올)로 정제한다. 디클로로메탄중 3% 메탄올을 사용하여 두번째로 예비적 HPLC 정제하여 오일로서 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 4-메톡시페닐메틸 에스테르(0.84g)를 수득한다.
C23H26N2O4에 대한 원소분석
계산치 : 70.03%C 6.64%H 7.10%N
실측치 : 70.01%C 6.59%H 7.00%N
실시예 10
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 4-클로로페닐에틸 에스테르
4-클로로페닐에틸 알코올(31ml)중의 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 에틸 에스테르(1.18g)의 냉각된(0℃) 용액에 교반하면서 질소 대기하에 티타늄(4) 에톡사이드(0.30ml)를 가한다. 혼합물을 4시간 동안 환류없이 온화하게 가열한다. 4-클로로페닐에틸 알코올을 고진공하에 증류로 제거하고 조 잔사를 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨다. NH4Cl 포화 수용액(100ml x 2), NaHCO3포화 수용액(100ml x 2) 및 염수 100ml로 연속적으로 세척한다. 유기상을 건조(Na2SO4)하고, 여과하고 예비적 HPLC(실리카 겔, 부하 용매 및 용출제로서 디클로로메탄중 3% 메탄올)로 정제한다. 적당한 분획을 모으고 용매를 진공하에 제거한다. 적당한 분획을 농축하여 오일로서 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 4-클로로페닐에틸 에스테르를 0.87g 수득한다.
C23H25ClN2O3에 대한 원소분석
계산치 : 66.90%C 6.10%H 6.78%N
실측치 : 67.00%C 6.08%H 6.75%N
실시예 11
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤[2,3-b]인돌 아세트산, n-펜틸 에스테르
1-펜탄올(61ml)중의 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 에틸 에스테르(2.89g)의 용액을 질소하 0℃에서 티타늄(4) 에톡사이드(0.80ml)로 처리한다. 용액을 실온으로 가온하고 60 내지 80℃를 유지하면서 2.5시간 동안 서서히 가열한다. 고진공하에 증류하여 과량의 1-펜탄올을 제거한다. 잔사를 NH4Cl 포화 수용액 50ml, NaHCO3포화 수용액(100ml x 2) 및 염수 50ml로 연속적으로 세척한다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 농축하여 오일을 수득하고 예비적 HPLC(실리카 겔, 에틸 아세테이트중 5% 메탄올)로 정제한다. 적당한 분획을 모으고 진공하에 농축하여 오일로서 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, n-펜틸 에스테르를 2.2g 수득한다.
C21H30N2O3에 대한 원소분석
계산치 : 69.74%C 8.19%H 8.13%N
실측치 : 69.47%C 8.15%H 8.07%N
실시예 12
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, n-헥실 에스테르
n-헥실 알코올(73.6ml)중의 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 에틸 에스테르(3.0g)의 교반된 용액에 0℃질소하에 티타늄(4) 에톡사이드(0.83ml)를 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 60 내지 80℃를 유지하면서 2시간 동안 가열한다. 고진공하에 증류하여 과량의 n-헥실 알코올을 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 NH4Cl 포화 수용액 (100ml x 2), NaHCO3포화 수용액(100ml x 2) 및 염수 100ml로 1회 세척한다.
유기상을 건조(NaSO4)시키고, 여과하고 농축하여 오일을 수득하고 예비적 HPLC(실리카 겔, 부하 용매 및 용출제로서 디클로로메탄중 3% 메탄올)로 정제한다. 적당한 분획을 모으고 용매를 감압하에 제거하여 오일로서 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로- α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, n-헥실에스테르를 2.93g 수득한다.
C21H30N2O3에 대한 원소분석
계산치 : 70.36%C 8.44%H 7.81%N
실측치 : 70.28%C 8.44%H 7.81%N
실시예 13
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 디에틸 아미드
무수 에테르(4.0ml)중 2급-부틸리튬(사이클로헥산중 1.3M, 6.6ml) 및 TMEDA(1.3ml)의 교반된(-78℃) 용액에 캐뉼라를 통해 질소 대기하에 무수 에테르(4.0ml)중의 5-브로모-1,2,3,3,a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로 [2,3-b]인돌 (1.69g)의 용액을 가한다. 용액을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반한 후 캐뉼라를 통해 질소하에 디에틸에테르(8.0ml)중 N,N-디에틸아미노-옥소-아세트산, 에틸 에스테르(3.6g)의 교반된(-78℃) 용액에 가한다. 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고 2시간에 걸쳐서 점차로 실온으로 가온한다. 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액을 가하여 급냉시킨다. 유기상을 분리하고 NaHCO3포화 수용액(50ml x 2) 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨다. 조 잔사를 예비적 HPLC(실리카 겔, 디클로로메탄중 3% 메탄올로 부하 및 용출)로 정제한다. 적당한 분획을 모으고 농축하여 발포체를 수득하고 헥산으로 연마하여 고화시켜 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소 -1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 디에틸 아미드를 수득한다.
C19H27N3O2에 대한 원소분석:
계산치 : 69.27%C 8.26%H 12.75%N
실측치 : 69.05%C 8.37%H 12.60%N
실시예 14
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, n-옥틸 에스테르, 시트르산염
무수 n-옥탄올(41ml)중의 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 에틸 에스테르(1.57g)의 용액을 0℃ 질소 대기하에 티타늄(4) 에톡사이드(0.58ml)로 처리한다. 용액을 2.5시간 동안 환류 시킨다. 진공하에 증류하여 과량의 n-옥탄올을 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 HN4Cl 포화 수용액 50ml, NaHCO3포화 수용액(50ml x 2) 및 염수 50ml로 세척한다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 여과하고 농축하고 예비적 HPLC(실리카 겔, 부하 용매 및 용출제로서 에틸 아세테이트중 3% 메탄올 사용)로 정제한다. 적당한 분획을 모으고 농축하여 오일을 수득한다. 오일(0.65g)을 무수 에테르(10ml)에 용해시키고 질소하에 0.1M 에테르성 시트르산 용액 1당량으로 처리한다. 고체를 여과하고 헥산으로 연마하고 진공 오븐중에 12시간 동안 건조시켜 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, n-옥틸 에스테르, 시트르산염(m.p. 96-103℃)을 0.45g 수득한다.
C29H42N2O10에 대한 원소분석:
계산치 : 60.19%C 7.32%H 4.84%N
실측치 : 60.14%C 7.33%H 4.83%N
실시예 15
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, n-헵틸 에스테르, 시트르산염
n-헵탄올(73ml)중의 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 에틸 에스테르(2.64g)의 교반된 0℃ 용액에 질소 대기하에 티타늄(4) 에톡사이드(1.0ml)를 가한다. 용액을 2시간 동안 질소하에 가열(60-100℃)한다. TLC로 반응의 완결을 확인하고 진공하에 증류하여 과량의 n-헵탄올을 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 NH4Cl 포화 수용액 50ml, NaHCO3포화 수용액(50ml x 2) 및 염수 50ml로 세척한다. 유기상을 건조 (Na2SO4)시키고 여과하고 농축하여 오일을 수득하고 예비적 HPLC(실리카 겔, 부하용매 및 용출제로서 에틸 아세테이트중 3% 메탄올 사용)로 정제한다. 오일(2.98g)을 수득한다. 오일(0.65g)을 무수 에테르(10ml)에 용해시키고 질소하에 0.1M 에테르성 시트르산 용액으로 처리하여 분석적으로 순수한 시트르산염을 생성한다. 고체를 질소대기하에 여과하고 NaOH 펠릿 존재하에 진공오븐에서 건조시킨다. 고체를 헥산으로 연마하고 여과하고 고진공하에 12시간 동안 건조시켜 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, n-헵틸 에스테르, 시트르산염(m.p 93-100℃)을 0.63g 수득한다.
C28H40N2O10에 대한 원소분석 :
계산치 : 59.56%C 7.14%H 4.96%N
실측치 : 59.52%C 7.17%H 4.97%N
실시예 16
1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, N-에틸-N-페닐메틸아미드 시트르산염 일수화물
무수 디에틸에테르(5.0ml), TMEDA(1.8ml) 및 2급-부틸 리튬(11.8ml)의 교반된(-78℃) 용액에 질소 대기하에 무수 에테르(5.0ml)중의 5-브로모-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소 1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 (2.30g)의 용액을 가한다. 용액을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하고 캐뉼라를 통해 질소하 -78℃에서 무수 에테르(10ml)중의 N-에틸-N-페닐메틸아미노-옥소-아세트산, 에틸 에스테르(5.8g)의 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 4.5시간 동안 교반하고 서서히 실온으로 가온 한다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액(100ml)을 가하여 급냉시킨다. 유기상을 분리하고, NaHCO3포화 수용액(50ml x 2) 및 염수 50ml로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과하고 농축하여 오일을 수득한다. 이를 예비적 HPLC(실리카 겔, 부하용매 및 용출제로서 에틸 아세테이트중 5% 메탄올 사용)로 정제한다.
오일(1.15g)을 에테르(10ml)에 용해시키고 0.1M 에테르성 시트르산 용액 1당량을 가하여 시트르산 염을 제조한다. 생성된 고체를 여과하고 수산화나트륨 펠릿 존재하에 진공 오븐에서 2시간 동안 건조시킨다. 고체를 디에틸 에테르로 연마하고 진공하에 건조 피스톨에서 12시간 동안 건조시켜 고체로서 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-α-옥소-1,3a,8-트리메틸-5-피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, N-에틸-N-페닐메틸 아미드 시트르산염 일수화물(m.p. 94-120℃)을 1.1g 수득한다.
C30H39N3O10에 대한 원소분석:
계산치 : 59.89%C 6.53%H 6.98%N
실측치 : 59.99%C 6.47%H 6.61%N
본 발명의 α-옥소피롤로[2,3-b]인돌 아세트산, 에스테르, 아미드 및 관련 동족체를 함유하는 약제학적 조성물은 콜린성 결손으로 특징화되는 기억 기능 장애를 치료하는데 유용하다.

Claims (1)

  1. 화학식(1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 이의 기하 이성체 및 광학 이성체, 및 이의 라세미체 혼합물과 이에 적합한 담체를 함유하는, 콜린성 결손으로 특징화되는 기억 기능 장애 치료용 약제학적 조성물.
    화학식 1
    상기식에서,
    X는 O 또는 N이고,
    R1은 에틸, 디에틸, n-부틸, 페닐메틸, 페닐에틸, 이소프로필, 디이소프로필, 4-메톡시페닐메틸, 4-클로로페닐에틸, n-펜틸, n-헥실, n-옥틸 또는 n-헵틸이며,
    R2는 메틸이고,
    R3은 메틸이며,
    R4는 메틸이고,
    Y는 수소 또는 브로마이드이다.
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