CN102203097B - 三环手性化合物及其在不对称催化中的用途 - Google Patents

三环手性化合物及其在不对称催化中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102203097B
CN102203097B CN200980143199.0A CN200980143199A CN102203097B CN 102203097 B CN102203097 B CN 102203097B CN 200980143199 A CN200980143199 A CN 200980143199A CN 102203097 B CN102203097 B CN 102203097B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
hydrogen
group
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN200980143199.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102203097A (zh
Inventor
T·P·洛
J·肖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanyang Technological University
Original Assignee
Nanyang Technological University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanyang Technological University filed Critical Nanyang Technological University
Publication of CN102203097A publication Critical patent/CN102203097A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102203097B publication Critical patent/CN102203097B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及通式(XX)的化合物、其形成及其在不对称催化中的用途。在式(XX)中，R和R31独立地为-COOR3、-R4COOR3、-R4CHO、-R4COR3、-R4CONR5R6、-R4COX、-R4OP(＝O)(OH)2、-R4P(＝O)(OH)2)、R4C(O)C(R3)CR5R6和-R4CO2COR3。此外，R31还可以是氢。R3、R5和R6独立地为氢、含具有1至大约20个碳原子的主链的脂族基团、脂环族基团、芳族基团、芳基脂族基团或芳基脂环族基团，其包含0至大约3个独立地选自N、O、S、Se和Si的杂原子。R4是含具有1至大约20个碳原子的主链的脂族桥、脂环族桥、芳族桥、芳基脂族桥或芳基脂环族桥，其包含0至大约3个独立地选自N、O、S、Se和Si的杂原子，且X是卤素。在式(XX)中，R30是-C(OH)R1R2或-COOR14，其中R1、R2和R14独立地为氢、含具有1至大约20个碳原子的主链的脂族基团、脂环族基团、芳族基团、芳基脂族基团或芳基脂环族基团，其包含0至大约3个独立地选自N、O、S、Se和Si的杂原子。

Description

三环手性化合物及其在不对称催化中的用途
对相关申请的交叉引用
本申请引用2008年9月3日向美国专利商标局提交且正式指定了系列号61/093,843的"Novel Tricyclic Chiral Ligands"申请并要求其优先权。2008年9月3日提交的所述申请的内容出于所有目的经此引用并入本文，包括依据PCT细则4.18并入本文中不包含的并在PCT细则20.5(a)中提到的说明书、权利要求书或附图的任何项目或部分。
发明领域
本发明涉及新型三环手性化合物及其在不对称催化中的用途。该三环手性化合物具有六氢吡咯并[2,3-b]-吲哚骨架。
背景
由于对手性化学品的需求不断增长，提供对映体富集产物的新型有效方法的发展对学术界和工业界都非常重要。使用有机催化剂的催化不对称反应提供各种对映体富集的化合物的最有力和经济的合成方法之一。表现出高反应性和对映选择性的新型专用手性配体和催化剂的发展对有机化学家而言始终是富有挑战性的努力。现有技术状况的手性配体通常来自对催化过程的深刻理解、有机化学家的创造性和有时一定程度的好运气。专用手性催化剂的最重要特征是含有多个强键合到反应性金属中心上的含氧-、含氮-或含磷官能团的高度刚性结构[例如Yoon,TP,&Jacobsen,EN,Science(2003)299,1691-1693或Pfaltz,A,&Drury III,WJ,PNAS(2004)101,5723-5726]。另一要点在于，其应该容易制备和改性，因此非常适合用于发现最适合特定催化不对称转化的配体的组合方法。由于在有机催化中的广泛应用而被归为“通用催化剂”的化合物是脯氨酸。但是，公认的 是，对于作为不良氢键受体的亲电体如硝基烯而言，脯氨酸通常在收率和对映选择性方面不是有效催化剂。
不幸地，对用于不对称催化的大多数有机催化剂而言，高催化负荷(＞10摩尔％)的使用、使用无水有机溶剂的需要或/和窄底物范围限制了它们用于复杂分子合成的适用性。此外，生物分子在水中的有机催化官能化仍是一项挑战。
因此，仍然需要新型有机催化剂。其也特别可用于提供在水和有机溶剂中很好地工作的有机催化剂。
发明概述
本发明涉及可以在五个步骤中由L-色氨酸衍生物合成的基于六氢吡咯并[2，3-6]吲哚骨架的新的一类结构刚性的三环手性化合物。该配体可例如作为有效手性配体用于前手性酮的对映选择性硼烷还原从而以优异的收率和高对映选择性提供相应的醇，或用于对映选择性碳-碳键形成。
第一方面，本发明提供式(XX)的六氢吡咯并[2，3-b]吲哚化合物：
在式(XX)中，R是-COOR3、-R4COOR3、-R4CHO、-R4COR3、-R4CONR5R6、-R4COX、-R4OP(＝O)(OH)2、-R4P(＝O)(OH)2)、R4C(O)C(R3)CR5R6、-R4CO2COR3和(R3CO)2O之一。R31是氢、-COOR3、-R4COOR3、-R4CHO、-R4COR3、-R4CONR5R6、-R4COX、-R4OP(＝O)(OH)2、-R4P(＝O)(OH)2)、-R4C(O)C(R3)CR5R6、-R4CO2COR3和(R3CO)2O之一。R3、R5和R6彼此独立地为氢、含具有1至大约20个碳原子的主链的脂族基团、脂环族基团、芳族基团、芳基脂族基团和芳基脂环族基团之一，其包含0至大约3个杂原子。该杂原子独立地选自N、O、S、Se和Si。R4是含具有1至大约20 个碳原子的主链的脂族桥、脂环族桥、芳族桥、芳基脂族桥和芳基脂环族桥之一，其包含0至大约3个杂原子。该杂原子独立地选自N、O、S、Se和Si，X是卤素。此外，在式(XX)中，R30是-C(OH)R1R2和-COOR14之一。R1、R2和R14彼此独立地为氢、含具有1至大约20个碳原子的主链的脂族基团、脂环族基团、芳族基团、芳基脂族基团和芳基脂环族基团之一，其包含0至大约3个杂原子。该杂原子独立地选自N、O、S、Se和Si。
第二方面，本发明提供式(VII)的六氢吡咯并[2，3-b]吲哚化合物：
在式(VII)中，R是-COOR3、-R4COOR3、-R4CHO、-R4COR3、-R4CONR5R6、-R4COX、-R4OP(＝O)(OH)2、-R4P(＝O)(OH)2)、-R4C(O)C(R3)CR5R6、-R4CO2COR3和-(R3CO)2O之一。R3是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基和芳基烷基之一。R4是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基和芳基烷基之一。R5是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基和芳基烷基之一。R6是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基和芳基烷基之一。X是卤素。在一些实施方案中，R3至R6彼此独立地为氢、(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C3)烷基芳基、芳基烷基之一，其中烷基可以被一个或多个取代基，例如-OH、-O-(C1-C10)-烷基、-O-苯基、-O-CO-(C1-C10)-烷基、-O-CO-芳基、-CO-(C1-C5)-烷基、-CO-O-(C1-C5)-烷基、-CO-O-芳基和芳基取代。此外，在式(VII)中，R1独立地选自氢、(C1-C20)-烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、烷 基芳基和芳基烷基杂芳基。烷基、链烯基或炔基可以是直链或支化的，以及可以被一个或多个取代基取代。R2在式(VII)中独立地选自氢、(C1-C20)-烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基。烷基、链烯基或炔基可以是直链或支化的，以及可以被一个或多个取代基取代。R1和R2在一些实施方案中可彼此独立地为氢、(C1-C10)-烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C3)烷基芳基、芳基烷基芳基或杂芳基之一。同样，烷基可以是支化的，以及被一个或多个取代基，例如被-OH、-O-(C1-C10)-烷基、-O-苯基、-O-CO-(C1-C10)-烷基、-O-CO-芳基、-CO-(C1-C5)-烷基、-CO-O-(C1-C5)-烷基、-CO-O-芳基取代。
第三方面，本发明提供式(VIII)的六氢吡咯并[2，3-b]吲哚化合物：
式(VIII)的化合物具有碗形构象。在式(VIII)中，M是选自第1族至第14族金属、镧系元素和锕系元素的金属。此外，在式(VIII)中，R结构部分是COOR3、R3COOR4、R3CHO、R3COR4、R3CONR4R5、R3COX、R3OP(＝O)(OH)2、R3P(＝O)(OH)2)、R3C(O)C(R4)CR5R6、-R4CO2COR3和(R3CO)2O之一。R3是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基之一。R4是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基和芳基烷基之一。R5是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基之一。R6是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基和芳基烷基之一。X是卤素。此外，在式(VIII)中，R1独立地选自氢、(C1-C20)-烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、烷基芳基和芳基烷基杂芳基。烷基、链烯基或炔基可以是直链或支化的，以及可以被一个或 多个取代基取代。R2在式(VIII)中独立地选自氢、(C1-C20)-烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基。烷基、链烯基或炔基可以是直链或支化的，以及可以被一个或多个取代基取代。
第四方面，本发明提供式(IX)的六氢吡咯并[2，3-b]吲哚化合物：
式(IX)的化合物具有S-形构象。在式(IX)中，M是选自第1族至第14族金属、镧系元素和锕系元素的金属。此外，在式(IX)中，R是COOR3、R3COOR4、R3CHO、R3COR4、R3CONR4R5、R3COX、R3OP(＝O)(OH)2、R3P(＝O)(OH)2)、R3C(O)C(R4)CR5R6、-R4CO2COR3和(R3CO)2O之一。R3是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基之一。R4是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基和芳基烷基之一。R5是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基之一。R6是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基和芳基烷基之一。X是卤素。此外，在式(IX)中，R1独立地选自氢、(C1-C20)-烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、烷基芳基和芳基烷基杂芳基。烷基、链烯基或炔基可以是直链或支化的，以及可以被一个或多个取代基取代。R2在式(IX)中独立地选自氢、(C1-C20)-烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基。烷基、链烯基或炔基可以是直链或支化的，以及可以被一个或多个取代基取代。
第五方面，本发明提供式(VI)的六氢吡咯并[2，3-b]吲哚化合物：
在式(VI)中，R是COOR3、R3COOR4、R3CHO、R3COR4、R3CONR4R5、R3COX、R3OP(＝O)(OH)2、R3P(＝O)(OH)2)、R3C(O)C(R4)CR5R6、-R4CO2COR3和(R3CO)2O之一。R3是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基之一。R4是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基和芳基烷基之一。R5是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基之一。R6是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基和芳基烷基之一。X是卤素。R9在式(VI)中是烷基。
第六方面，本发明提供式(IV)的六氢吡咯并[2，3-b]吲哚化合物：
在式(IV)中，R是COOR3、R3COOR4、R3CHO、R3COR4、R3CONR4R5、R3COX、R3OP(＝O)(OH)2、R3P(＝O)(OH)2)、R3C(O)C(R4)CR5R6、-R4CO2COR3和(R3CO)2O之一。R3是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基之一。R4是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基和芳基烷基之一。R5是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基之一。R6是氢、(C1-C20)- 烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基和芳基烷基之一。X是卤素。Y在式(IV)中是氮保护基。R9在式(IV)中是烷基。
第七方面，本发明提供式(IVA)的六氢吡咯并[2，3-b]吲哚：
在式(IVA)中，R是COOR3、R3COOR4、R3CHO、R3COR4、R3CONR4R5、R3COX、R3OP(＝O)(OH)2、R3P(＝O)(OH)2)、R3C(O)C(R4)CR5R6、-R4CO2COR3和(R3CO)2O之一。R3是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基之一。R4是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基和芳基烷基之一。R5是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基之一。R6是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基和芳基烷基之一。X是卤素。Y在式(IVA)中是氮保护基。R10在式(IVA)中是可通过氢解除去的保护基，例如芳基亚甲基(aryl-methylenyl)。
第八方面，本发明提供式(VIA)的六氢吡咯并[2，3-b]吲哚化合物：
在式(VIA)中，R是COOR3、R3COOR4、R3CHO、R3COR4、R3CONR4R5、 R3COX、R3OP(＝O)(OH)2、R3P(＝O)(OH)2)、R3C(O)C(R4)CR5R6、-R4CO2COR3和(R3CO)2O之一。R3是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基之一。R4是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基和芳基烷基之一。R5是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基之一。R6是氢、(C1-C20)-烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、烷基芳基和芳基烷基之一。X是卤素。
第九方面，本发明提供制备根据第五方面的式(VI)的化合物(见上文)的方法。该方法包括提供根据第六方面的式(IV)的化合物(见上文)。式(VI)的化合物中的Y结构部分通常可经由氢解裂解。该方法包括使式(IV)的化合物在Pd/C催化剂存在下暴露在H2中。该方法由此包括使化合物(IV)的Nα基团脱保护。
第十方面，本发明提供制备根据第八方面的式(VIA)的化合物(见上文)的方法。该方法包括提供根据第七方面的式(IVA)的化合物(见上文)。如上所述，式(IVA)的化合物中的Y结构部分通常(但不是必要的)可经由氢解裂解。该方法进一步包括使式(IVA)的化合物在Pd/C催化剂存在下暴露在H2中。该方法由此首先包括使化合物(IVA)的Nα基团脱保护。该方法由此其次还包括使化合物(IVA)的R10结构部分的酯键裂解。
第十一方面，本发明提供制备根据第二方面的式(VII)的化合物(见上文)的方法。该方法包括使根据第五方面的式(VI)的化合物(见上文)与化合物R1MgX、R2MgX或与R1MgX和R2MgX的混合物反应。R1MgX中的R1独立地选自氢、(C1-C20)-烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、烷基芳基和芳基烷基杂芳基。R2MgX中的R2独立地选自氢、(C1-C20)-烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基。
第十二方面，本发明提供制备根据第六方面的式(IV)的化合物(见 上文)的方法。该方法包括使式(III)的六氢吡咯并[2，3-b]吲哚化合物
与酰基卤RCOX在碱存在下接触。在式(III)中，Y是氮保护基，且R9是烷基。
第十三方面，本发明提供制备根据第七方面的式(IVA)的化合物(见上文)的方法。该方法包括使式(IIIA)的六氢吡咯并[2，3-b]吲哚化合物
与酰基卤RCOX在碱存在下接触。在式(IIIA)中，Y是氮保护基，且R10是芳基亚甲基。
第十四方面，本发明提供制备根据第三方面的式(VIII)的化合物(见上文)的方法。该方法包括使根据第二方面的式(VII)的化合物与选自第1族至第14族金属、镧系元素和锕系元素的金属化合物反应。
第十五方面，本发明提供制备根据第四方面的式(IX)的化合物(见上文)的方法。该方法包括使根据第二方面的式(VII)的化合物与选自第1族至第14族金属、镧系元素和锕系元素的金属化合物反应。
第十六方面，本发明提供根据第二至第六方面的式(VII)、(VIII)、(IX)、(IV)和(VI)的化合物作为不对称催化用的配体的用途。
第十七方面，本发明提供根据第九方面的式(VIA)的化合物(见上文)作为不对称催化用的配体的用途。
附图简述
与非限制性实施例和附图结合考虑，参照详述更好地理解本发明。
图1比较本发明的两种示例性化合物-式VII的化合物和式(VIA)的化合物与含六氢吡咯并[2，3-b]吲哚骨架的一些天然产品的结构。
图2示意性描绘以市售Nα-保护的L-色氨酸(1)为原料合成式(VII)的化合物。
图3示意性描绘以市售Nα-保护的L-色氨酸(1)为原料合成式(VIA)的化合物。
图4A描绘式(VI)的化合物的示例性实例及其X-射线结构示意图。图4B描绘式(VII)的化合物的示例性实例及其X-射线结构示意图。
图5举例说明了式(VII)的化合物在酮的不对称还原中的用途。
图6描绘以R1＝R2＝ph的式(VIII)的化合物和式(IX)的化合物为例的金属络合物的两种不同异构体及其3D模型。
图7举例说明了基于式(VIII)的化合物的一般结构的结构刚性手性配体的潜在设计。
图8A举例说明了式(VIA)的化合物在催化不对称迈克尔加成中的用途，其中迈克尔受体是硝基。图8B举例说明了式(VIA)的化合物在催化不对称迈克尔加成中的用途，其中迈克尔受体是羰基。图8C举例说明了式(VIA)的化合物在催化不对称迈克尔加成中的用途，其中迈克尔受体是硝基。图8D描绘式(VIA)的化合物在催化不对称迈克尔加成中的用途，其中迈克尔受体是磺酰基。图8E和图8F举例说明了关于式(VIA)的化合物在催化不对称迈克尔加成中的用途的实验实施例(图8F中的CAN代表硝酸铈铵(NH4)2Ce(NO3)6。图8G描绘指示了根据本发明的催化不对称迈克尔加成的一般适用性的例外或难以进行的实验实施例的初步结果。图8H描绘化合物的进一步实例，其初步数据表明其适合作为迈克尔受体。
图9A描绘通过DFT计算得出的烯胺中间体的最稳定构象-顺式构象。图9B描绘通过DFT计算得出的该反应的最低能量过渡态(XXXA)。 图9C描绘不涉及水分子的理论备选过渡态(XXXB)。
图10A描绘显示(10)和DMAP(CD3OD)的成盐的1HNMR谱。图10B描绘显示催化剂(10)在水(D2O)中的稳定性的1HNMR谱。甚至在32天后也没有出现峰变化和化学位移变化。图10C描绘显示催化剂(10)/DMAP在水(D2O)中的稳定性的1HNMR谱。甚至在20天也没有出现峰变化和化学位移变化。
图11是描绘关于酮的催化不对称还原的示例性数据的表。在2毫升THF中用0.5毫摩尔酮、0.6毫摩尔硼烷、10％各配体在回流温度下进行反应。a通过柱色谱法的分离收率。b通过HPLC分析使用Daicel Chiralcel AS-H柱测得的ee。
图12A是描绘关于根据本发明的用途优化萘乙酮的对映选择性硼烷还原的示例性数据的表。在2毫升溶剂中用0.5毫摩尔萘乙酮、0.6毫摩尔硼烷、10％各配体在回流温度下进行反应。a通过柱色谱法的分离收率。b通过HPLC分析使用Daicel Chiralcel AS-H柱测得的ee。c由0.1当量配体与0.12当量B(OMe)3在室温下制成的催化剂并在室温下还原。d由0.1当量配体与0.12当量B(OMe)3在回流条件下制成的催化剂并在回流条件下还原。e配体再循环一次。f配体再循环两次。g配体再循环三次。图12B描绘在对映选择性硼烷还原中测试的化合物的进一步实例和观察到的收率与ee.。
图13A描绘图13B的示意图中所绘的丙醛与硝基烯的不对称迈克尔反应中所用的示例性催化剂。图13C是描绘关于图13B的催化不对称迈克尔加成的示例性数据的表。用2当量醛、1当量硝基苯乙烯在室温下在催化剂存在下(1∶1催化剂：DMAP)进行反应。a分离收率。b通过手性HPLC分析测定Dr(syn/anti(顺式/反式))。c报道值涉及顺式异构体并通过在手性固定相上的手性HPLC测定。图13D描绘另一不对称迈克尔反应，(10)催化的异戊醛加成到乙烯基砜上。
图14是描绘关于未改性醛催化不对称迈克尔加成到硝基烯上的示例性数据的表。在催化剂存在下(1∶1催化剂/DMAP)，用2当量醛、1当 量硝基苯乙烯在室温下或用4当量醛在60℃下(对条目12-14中的大体积醛而言)进行反应。通常，在室温下使用0.2毫摩尔硝基烯、0.4毫摩尔醛和在60℃下使用0.2毫摩尔硝基烯、0.8毫摩尔醛。a分离收率。b在提纯后通过手性HPLC分析测定Dr。c报道值涉及顺式异构体并通过在手性固定相上的手性HPLC测定。条目6中的Cy是指环己基。
图15示意性描绘以市售Nα-保护的L-色氨酸(1)为原料的式VII的示例性手性配体的制备和表征(也参见图2)。
图16图示在使用本发明的化合物的迈克尔加成中获得的硝基烷产物的X-射线晶体数据分析的结果(参见X-射线晶体数据的实例)。
图17图示通式(VI)的本发明的化合物的X-射线晶体数据分析的结果(也参见图4A和下文实施例)。
图18图示通式(VII)的本发明的化合物的X-射线晶体数据分析的结果(也参见图4A和下文实施例)。
图19描绘外消旋1-苯基乙醇在Dacicel Chiralcel OD柱上的手性HPLC分析作为参照(参见图20)。
图20描绘使用通式(VII)的催化剂获得的(R)-1-苯基乙醇在Dacicel Chiralcel OD柱上的手性HPLC分析。
图21描绘使用通式(VII)的催化剂获得的(S)-2-溴-1-苯基乙醇在Dacicel Chiralcel OD柱上的手性HPLC分析(图21C对应于图21A)。
图22描绘使用通式(VII)的催化剂获得的(R)-1-(4-溴苯基)-乙醇在Dacicel Chiralcel OB-H柱上的手性HPLC分析(图22B对应于图22A，图22D对应于图22C)。
图23描绘使用通式(VII)的催化剂获得的(R)-1-(2-萘基)-乙醇在Dacicel Chiralcel AS-H柱上的手性HPLC分析。
图24描绘使用通式(VII)的催化剂获得的(R)-1-(2-(6-甲氧基)-萘基)-乙醇在Dacicel Chiralcel OD柱上的手性HPLC分析。
图25描绘外消旋1-(4-硝基苯基)-乙醇在Chiralcel OB-H柱上的手性HPLC分析作为参照。
图26描绘使用通式(VII)的催化剂获得的(R)-1-(4-硝基苯基)-乙醇在Chiralcel OB-H柱上的手性HPLC分析。
图27描绘使用通式(VII)的催化剂获得的(R)-1-(3-氟苯基)-乙醇在Chiralcel OB-H柱上的手性HPLC分析。
图28描绘使用通式(VII)的催化剂获得的(R)-1-(4-三氟甲基苯基)-乙醇在Chiralcel OJ柱上的手性HPLC分析。
图29描绘使用通式(VII)的催化剂获得的外消旋1-(3-三氟甲基苯基)-乙醇在Chiralcel OBH柱上的手性HPLC分析作为参照(参见图30)。
图30描绘使用通式(VII)的催化剂获得的(R)-1-(3-三氟甲基苯基)-乙醇在Chiralcel OBH柱上的手性HPLC分析。
图31描绘使用通式(VII)的催化剂获得的(R)-1-(4-甲基磺酰基苯基)乙醇在Chiralcel OBH柱上的手性HPLC分析。
图32描绘使用通式(VII)的催化剂获得的(R)-1-(3，5-二氟苯基)乙醇在Chiralcel OB-H柱上的手性HPLC分析。
图33描绘使用通式(VII)的催化剂获得的(R)-3，5-双三氟甲基苯基乙醇在Chiralcel OB-H柱上的手性HPLC分析。
图34描绘使用通式(VII)的催化剂获得的(R)-1-(3，4-二氟苯基)乙醇在Chiralcel OB-H柱上的手性HPLC分析。
图35描绘烯胺中间体的另一理论可能的构象——在DFT计算中比较的一种顺式构象(参见下文实施例)。
图36描绘烯胺中间体的另一理论可能的构象——在DFT计算中比较的一种顺式构象(参见下文实施例)。
图37描绘烯胺中间体的另一理论可能的构象——在DFT计算中比较的一种反式构象(参见下文实施例)。
图38描绘烯胺中间体的另一理论可能的构象——在DFT计算中比较的一种反式构象(参见下文实施例)。
图39描绘在DFT计算中比较的过渡态的一种理论可能的构象(参见下文实施例)。
发明详述
本发明涉及可以分别在四个和五个步骤中由L-色氨酸衍生物合成的基于六氢吡咯并[2，3-b]吲哚骨架的一系列新型结构刚性的三环手性配体的设计和合成。
本发明基于确定了作为能用于引发手性的刚性骨架的基于色氨酸的六氢吡咯并[2，3-b]吲哚骨架。色氨酸的闭环中可产生两种可能的异构体-内型或外型异构体(Taniguchi，M，& Hino，T，Tetrahedron(1981)37，1487-1494；Bourne，GT等人，Perkin Trans.I(1991)1693-1699；Crich，D，&Banerjee，A，Ace.Chem.Res.(2007)40，151-161)。这两种异构体在与金属络合时产生刚性构象：式VIII的碗形构象或式IX的S形构象(如图6中所示)。
在一个总体方面中，本发明涉及通式(XX)的六氢吡咯并[2，3-b]吲哚化合物：
在该通式(XX)中，R可以是-COOR3、-R4COOR3、-R4COSR3、R4COSeR3、-R4CHO、-COR3、-R4COR3、-R4CONR3R5、-R4COX、-R4OP(＝O)(OH)2、-R4P(＝O)(OH)2)、-SO2R3、-R4C(O)C(R3)CR5R6、-R4CO2C(R3)O、芳基或芳基亚甲基。R31可以是氢、-COOR3、-R4COOR3、-R4COSR3、R4COSeR3、-R4CHO、-COR3、-R4COR3、-R4CONR3R5、-R4COX、-R4OP(＝O)(OH)2、-R4P(＝O)(OH)2)、-SO2R3、-R4C(O)C(R3)CR5R6或-R4CO2C(R3)O，即 以及芳基或芳基亚甲基。R3、R5和R6彼此独立地为氢、或脂族、脂环族、芳族、芳基脂族或芳基脂环 族基团，其包括0至大约3个独立地选自N、O、S、Se和Si的杂原子。R4是脂族桥、脂环族桥、芳族桥、芳基脂族桥和芳基脂环族桥之一，其包含0至大约3个杂原子。该杂原子也是可独立地选自N、O、S、Se和Si。当R3、R4、R5和/或R6是脂族结构部分(包括脂族桥)时，它们通常含具有1至大约20个碳原子，包括大约2至大约20个碳原子、大约1至大约15个碳原子、大约2至大约15个碳原子、大约2至大约10个碳原子或大约1至大约10个碳原子的主链。X是卤素或拟卤素。
在一些实施方案中，R和/或R31是氮保护基，本领域技术人员已知许多氮保护基。在一些实施方案中，R和R31相同。在一些实施方案中，R和R31彼此不同。在一些实施方案中，R31是在氢气(H2)存在下可从氮原子上移除，即裂解的氮保护基。在用H2处理时除去的氮保护基的实例包括，但不限于，甲酰基、苄基、对甲基苄基、对乙基苄基、对三氟甲基苄基、对甲基苄基、4-甲氧基苄基、9-苯基芴基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙氧基羰基、苯甲氧甲酰基(Cbz)、对二羟基硼基)苄氧基羰基、苯并异噁唑基甲氧基羰基。在一些实施方案中，R是在H2存在下稳定的氮保护基。大量这样的氮保护基可用。若干示例性实例可包括，仅举几个实例而言，甲基、叔丁基、烯丙基、异戊烯基(prenyl)、甲氧基甲基、2，4-二硝基苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、芴基、苯硫基、苯甲酰基、4-甲苯磺酰基(Tosyl、Ts)、甲氧基羰基、乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、2，6-二-叔丁基-9-芴基甲氧基羰基、2，7-双(三甲基甲硅烷基)芴基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙氧基-羰基、2-(N，N-二环己基羧酰氨基乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙氧基羰基、三异丙基甲硅烷氧基羰基、乙烯氧基羰基、异戊烯氧基(prenyloxy)羰基、对甲氧基苄氧基羰基、甲基磺酰基乙基乙氧基羰基、2-(对甲苯磺酰基)乙氧基羰基、间硝基苯氧基羰基。
通式(XX)中的R30可以是-C(OR11)R12R13、-C(SR11)R12R13、-C(SeR11)R12R13、-COOR14、-COSR16、-COSeR16、-CON(R16)R17、-CN 或-CHO。R11可以是氢、-OSO2R15、-Si-R16R17R18或脂族、脂环族、芳族、芳基脂族或芳基脂环族基团，其包括0至大约3个独立地选自N、O、S、Se和Si的杂原子。R12和R13彼此独立地为氢、氟、-Si-R16R17R18或脂族、脂环族、芳族、芳基脂族或芳基脂环族基团，其包括0至大约3个独立地选自N、O、S、Se和Si的杂原子。R14可以是氢、卤素、-Si-R16R17R18或脂族、脂环族、芳族、芳基脂族或芳基脂环族基团，其包括0至大约3个独立地选自N、O、S、Se和Si的杂原子。作为进一步举例说明，在R30是COOR14的一些实施方案中，R14可以是烷基或芳基亚甲基。R15可以是脂族、脂环族、芳族、芳基脂族或芳基脂环族基团，其包括0至大约3个独立地选自N、O、S、Se和Si的杂原子。R16、R17和R18彼此独立地为氢、或脂族、脂环族、芳族、芳基脂族或芳基脂环族基团，其包括0至大约3个独立地选自N、O、S、Se和Si的杂原子。在一些实施方案中，R11、R12、R13、R14、R16、R17和/或R18中的一项或多项(如可应用的情况下)等于R。在一些实施方案中，R11、R12、R13、R14、R16、R17和/或R18不同于R。
在R30是-COOR14、-COSR16、-COSeR16或-CON(R16)R17的一些实施方案中，R14、R16和R17独立地为氢或可以在R结构部分存在下除去的保护基。因此，在一些实施方案中，六氢吡咯并[2，3-b]吲哚骨架的R和相应的氮之间的键在R14、R16和/或R17(如可应用的情况下)可除去的条件下，包括这些结构部分(/这一部分)除去的条件下至少基本稳定。在一些实施方案中，R30等于R31。在一些实施方案中，R14、R16和R17不同于R31。在R30是-COOR14、-COSR16、-COSeR16或-CON(R16)R17的一些实施方案中，R14、R16和R17独立地为氢或为在可除去R31的条件下可除去的保护基。因此在一些实施方案中，可以从通式结构(XX)的化合物中同时除去R14、R16和R17(如可应用的情况下)以及R31，其中R是包括如上定义的R14、R16和R17中的一项或多项的结构部分。
在一些实施方案中，R31可在与H2接触时，即通过氢解除去。R31因此可以是可通过暴露在H2下裂解的保护基。相应结构部分R31的示例性实 例是苄基氨基甲酰基、三氟乙酰基、苄基和三苯基甲基(Trityl)。
除非另行指明，术语“脂族”是指直链或支化烃链，其可以是饱和的，即烷基或亚烷基，或单-或多不饱和的，以及包括杂原子(见上文)。不饱和脂族基团含有一种或多个双键和/或三键(链烯基或炔基结构部分)。该烃链的分支可包括线性链以及非芳族环状成分。除非另行指明，脂族部分(包括桥)的(主)链可具有任何长度和含有任何数目的分支。通常，该烃(主)链包括1至大约5，至大约10，至大约15，至大约20，至大约30或至大约40个碳原子。链烯基的实例是含有一个或多个双键的直链或支化烃基。链烯基通常含有大约2至大约20个碳原子，和一个或多个，例如2个双键，如大约2至大约10个碳原子，和一个双键。炔基通常含有大约2至大约20个碳原子，和一个或多个，例如两个，三键，如2至10个碳原子，和一个三键。炔基的实例是含有一个或多个三键的直链或支化烃基。烷基的实例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、这些基团的正异构体、异丙基、异丁基、异戊基、新戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基和3，3-二甲基丁基。主链和分支可进一步含有杂原子，例如N、O、S、Se或Si，或碳原子可以被这些杂原子替代。
术语“脂环族”也可以是指“环脂族”，且除非另行指明，是指非芳族环状结构部分(例如烃结构部分)，其可以是饱和的或单-或多-不饱和的。该环烃结构部分也可以包括稠环体系，如十氢化萘，也可以被非芳族环状成分以及链成分取代。除非另行指明，该环烃结构部分的主链可以为任何长度和含有任何数目的非芳族环状成分和链成分。通常，该烃(主)链在一个环中包括3、4、5、6、7或8个主链原子。此类结构部分的实例包括，但不限于，环戊基、环己基、环庚基或环辛基。该环烃结构部分和如果存在的话任何环状和链取代基还可含有杂原子，例如N、O、S、Se或Si，或碳原子可以被这些杂原子替代。术语“脂环族”还包括环烯基结构部分，其是通常含有大约3至大约8个环碳原子，例如5或6个环碳原子的不饱和环烃。环烯基通常具有在相应环体系中的双键。环烯基又可被取代。
术语“芳族”是指共轭双键的至少基本平面的环状烃结构部分，其可以是单环或包括多个缩合(稠合)或共价连接的环，例如2、3或4个稠环。术语芳族还包括烷基芳基。烃(主)链通常在一个环中包括5、6、7或8个主链原子。此类结构部分的实例包括，但不限于，环戊二烯基、苯基、萘基-、[10]轮烯基-(1，3，5，7，9-环癸五烯基-)、[12]轮烯基-、[8]轮烯基-、phenalene(perinaphthene)、1，9-二氢芘、chrysene(1，2-苯并菲)。烷基芳基结构部分的一个实例是苄基。除非另行指明，环状烃结构部分的主链可以为任何长度并含有任何数目的杂原子，例如N、O和S。这种杂芳族结构部分可以例如是具有选自O、N、S的一个或多个杂原子的5-至7-元不饱和杂环。这种杂芳族结构部分的实例(这些是本领域技术人员已知的)包括，但不限于，呋喃基-、噻吩基-、萘基-、萘并呋喃基-、蒽并噻吩基-、吡啶基-、吡咯基-、喹啉基、萘并喹啉基-、喹喔啉基-、吲哚基-、苯并吲哚基-、咪唑基-、噁唑基-、氧杂壬英基-(oxoninyl-)、氧杂庚英基-(oxepinyl-)、苯并氧杂庚英基-(benzoxepinyl-)、氮杂庚因基-(azepinyl-)、硫杂庚英基-(thiepinyl-)、硒杂庚英基-(selenepinyl-)、硫杂壬英基-(thioninyl-)、氮杂癸因基-(azecinyl-)、(氮杂环癸五烯基-)、二氮杂癸因基-(diazecinyl-)、氮杂环十二-1，3，5，7，9，11-六烯-5，9-二基-、azozinyl-、二氮杂辛因基-(diazocinyl-)、苯并氮杂辛因基-(benzazocinyl-)、氮杂癸因基-(azecinyl-)、氮杂十一烯基-(azaundecinyl-)、硫杂[11]轮烯基-、氧杂环十三-2，4，6，8，10，12-六烯基-或三氮杂蒽基-结构部分。
术语“芳基脂族”是指其中一个或多个芳族结构部分被一个或多个脂族基团取代的烃结构部分。因此，术语“芳基脂族”还包括其中两个或更多个芳基经一个或多个任意长度的脂族链，例如亚甲基连接的烃结构部分。在这方面，术语“芳基亚甲基”包括结构部分-CH2ar、-CHar2和-Car3，其中“ar”代表芳族结构部分。实施方案-CHar2中的两个芳族结构部分和实施方案-Car3中的三个芳族结构部分可以相同或不同。术语“芳基亚甲基”还包括-CH(烷基)ar结构部分，其中烷基代表含1至大约10、1至大约8或1至大约6个主链原子的环状或直链烷基链，包括甲基、乙基、丙基、 异丙基、正丁基或异丁基。通常，芳基脂族化合物的烃(主)链在芳族结构部分的各环中包括5、6、7或8个主链原子。芳基脂族结构部分的实例包括，但不限于，1-乙基-萘、1，1′-亚甲基双-苯、9-异丙基蒽、1，2，3-三甲基-苯、4-苯基-2-丁烯-1-醇、7-氯-3-(1-甲基乙基)-喹啉、3-庚基-呋喃、6-[2-(2，5-二乙基苯基)乙基]-4-乙基-喹唑啉或7，8-二丁基-5，6-二乙基-异喹啉。
如上所述，本文所用的各术语“脂族”、“脂环族”、“芳族”和“芳基脂族”意在包括相应结构部分的取代和未取代形式。取代基可以是任何官能团，如-COOH(羧基)、-OH(羟基)、-SH(硫醇-)、二噻烷-、-SeH(硒基-)、-CHO(醛)、-CO-(羰基)、-S(O2)-(磺酰基)、磺基-、sulfido-、-O-(氧代)、硫酸酯(-OSO3H)、-NH2(氨基)、-NO(硝基)、-NS、-NSe、卤素如-Br(溴)、-Cl(氯)或-F(氟)、氢基-、亚氢基-、酰氨基-、酰亚氨基-、叠氮基-、重氮基-、氰基-、异氰基-、氰硫基-、硝基-、亚硝基-、磺酰基-(例如三氟甲基磺酰基-、对甲苯-磺酰基-、溴苯磺酰基-、硝基苯磺酰基-或甲磺酰基)、甲硅烷基-、硅烷醇-或甲硅烷氧基。
在R30是COOR14的一些实施方案中，通式(XX)的化合物可以以式(XXI)为代表
在式(XXI)中，R和R31如上定义。R35是氢、烷基和在R结构部分存在下可除去的保护基之一。这种保护基的一个实例是芳基亚甲基。如上解释，在一些实施方案中，R35与R相同，而在另一些实施方案中，R35不同于R。在一些实施方案中，R35是可在R结构部分存在下除去的保护基。因此在一些实施方案中，R35与羧基之间的酯键可以在R与六氢-吡咯并[2，3-b]吲哚骨架的氮之间的键保持至少基本完整的条件下裂解。在一些实施方案中，R35与R31相同。在一些实施方案中，R35不同于R31。在一些实施方案中， R35是在可除去R31的条件下可除去的保护基。因此在一些实施方案中，可以从通式(XX)的化合物中同时除去R35和R31。
在描绘本文所用的六氢吡咯并[2，3-b]吲哚化合物的式中，使用已建立的楔形表示法限定该三环结构部分的立体化学构象。楔形表示法限定了一取代基相对于另一取代基和相对于环结构的一种取向(参见例如Pine，Hendrickson，Cram，Hammond：Organic Chemistry，McGraw-Hill，第4版，1981，第97-99&115-119页)。通过规定不能重叠的镜像，因此可以由相应的楔形表示推导绝对立体化学。
可以根据本领域中已知的任何方法分析各化合物的立体化学，例如基于同核或异核J-偶合值的2D-NMR(Riccio，R.等人，Pure Appl.Chem.(2003)75，2-3，295-308)、电子电离质谱法、旋光测定法、圆二色谱学(例如使用基于Davydov分裂的分裂Cotton效应，参见例如Allemark，S.G.，Nat.Prod.Rep.(2000)17，145-155)、对映选择性色谱法、与标准分析技术如NMR结合的衍生化，包括任何合适的2D-NMR技术(例如基于核Overhauser效应)、以及X-射线晶体学或固态NMR(参见例如Harper，J.K等人，J.Org.Chem.(2003)68，4609-4614)。
在R31是氢的实施方案中，相应化合物也可以以式(XXIA)为代表
在式(XXIA)中，R和R35如上定义。
因此，在另一些实施方案中，式(XXI)的化合物可以以式(XXIB)为代表
在式(XXIB)中，R和R35如上定义。Y是氮保护基。在一些实施方案中，Y可在与H2接触时，即通过氢解除去。合适的氮保护基的实例包括，但不限于，氨基甲酸酯、甲基、叔丁基、N-烯丙基、苄基、N-4-甲氧基苄基、N-2，4-二甲氧基苄基、N-2-羟基苄基、N-异戊烯基、N-肉桂基、N-2-苯基烯丙基、N-炔丙基、甲氧基甲基、N-([2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-氰基甲基、N-2-Azanorborne、N-2，4-二硝基苯基、N-对甲氧基苯基、N-邻-甲氧基苯基、N-芴基、N-9-苯基芴基、酰胺或具有与脲对应的通用基础结构(关于进一步实例，也参见上文)的氨基羰基。氨基甲酸酯的示例性实例是氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸叔戊酯、乙烯基氨基甲酸酯、氨基甲酸烯丙酯、氨基甲酸三异丙基甲硅烷氧基酯、氨基甲酸4-硝基肉桂酯、氨基甲酸9-芴甲酯(Fmoc)、氨基甲酸2，6-二丁基-9-芴甲酯(Dtb-Fmoc)、氨基甲酸2，7-双(三甲基甲硅烷基)芴甲酯(Bts-Fmoc)、氨基甲酸17-四苯并[a，c，g，i]-芴甲酯、氨基甲酸9-(2-磺基)芴甲酯、氨基甲酸2-氯-3-茚甲酯(Climoc)、氨基甲酸苯并[f]茚-3-基甲酯(Bimoc)、氨基甲酸9-(2，7-二溴)-芴甲酯、氨基甲酸1，1-二氧苯并[b]噻吩-2-基甲酯(Bsmoc)、氨基甲酸2-甲基磺酰基-3-苯基-1-丙2-烯氧基酯(Mspoc)、氨基甲酸2，7-二-叔丁基[9-(10，10-二-氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸2，2，2-三氯乙基酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基氨基甲酸酯(Teoc)、氨基甲酸(2-苯基-2-三甲基甲硅烷基)乙基酯(Psoc)、氨基甲酸2-苯乙基酯、氨基甲酸2-氯乙基酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2-二溴乙基酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基酯、氨基甲酸2-(2′-吡啶基)乙基酯、氨基甲酸2-(4′-吡啶基)乙基酯、氨基甲酸2，2-双(4′-硝基苯基)乙基酯、氨基甲酸2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1- 苯乙基酯、氨基甲酸2-(N，N′-二环己基羧酰氨基)乙基酯、氨基甲酸1-金刚烷基酯、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙基酯、氨基甲酸1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基酯、氨基甲酸8-quiolyl酯、氨基甲酸N-羟基哌啶基酯、二硫代氨基甲酸烷基酯(其中烷基特别是甲基、乙基、异丙基、正丙基或正丁基)、二硫代氨基甲酸苯基酯、氨基甲酸3，5-二-叔丁基苄基酯、氨基甲酸对甲氧基苄基酯、氨基甲酸对硝基苄基酯、氨基甲酸卤代苄基酯、氨基甲酸2-萘甲酯、氨基甲酸二苯甲基酯、氨基甲酸9-蒽甲酯、氨基甲酸4-苯基乙酰氧基酯、氨基甲酸4-叠氮基苄基酯、氨基甲酸2-甲硫基乙基酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙基酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙基酯、氨基甲酸[2-(1，3-二噻烷基)-甲基酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2-氰基乙基酯、氨基甲酸2-(4-硝基苯基)乙基酯、氨基甲酸间-硝基苯基酯、氨基甲酸3，5-二甲氧基苄基酯、氨基甲酸苯基(邻-硝基苯基)甲基酯、4-甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯。合适的酰胺的示例性实例是甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、戊-4-烯酰胺、甲基吡啶酰胺、3-吡啶基羧乙酰胺、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻-(苄氧基甲基)苯甲酰胺、邻-羟基-反式-肉桂酰胺、2-([叔丁基-二苯基甲硅烷氧基]甲基]苯甲酰基、邻-羟基-反式-肉桂酰胺、4-氯丁酰胺、乙酰乙酰胺和2-甲基-2-(邻-苯基偶氮苯氧基)丙酰胺。具有与脲对应的通用基础结构的合适的氨基羰基的示例性实例是吩噻嗪基-(10)-羰基、N′-对甲苯磺酰基氨基羰基、N′-苯基氨基硫代羰基、4-羟基苯基氨基羰基和3-羟基色氨基羰基。氮保护基的另一些合适的实例包括，但不限于，磺酰基，如甲磺酰基、三氟甲磺酰基、叔丁基甲磺酰基、苄基磺酰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰基、对甲苯磺酰基、邻茴香基磺酰基、二硝基苯磺酰基或萘磺酰基。氮保护基的另一些合适的实例包括，但不限于，甲硅烷基如叔丁基二苯基甲硅烷基、硫基如苯硫基(benzenesulfenyl)、2，4-二硝基苯硫基、五氯苯硫基、三苯基甲硫基(triphenylmethylsulfenyl)或3-硝基-2-吡啶硫基(3-nitro-2-pyridinesulfenyl)。
在一些实施方案中，通式(XX)中的R30是-C(R1)(R2)OH。通常，在 这些实施方案中，通式(XX)中的Y是氢。在一些实施方案中，相应的六氢吡咯并[2，3-b]吲哚化合物可以以式(VII)为代表：
在式(VII)中，R是-COOR3、-R4COOR3、-R4CHO、-R4COR3、-R4CONR5R6、-R4COX、-R4OP(＝O)(OH)2、-R4P(＝O)(OH)2)、-R4C(O)C(R3)CR5R6和-R4CO2C(R3)O之一。R3、R5和R6彼此独立地为氢、脂族基团、脂环族基团、芳族基团、芳基脂族基团和芳基脂环族基团之一，其包括0至大约3个杂原子，如一个、两个或三个杂原子。合适的杂原子，即不同于碳的原子的实例包括，但不限于，N、O、S、Se和Si。R4是脂族桥、脂环族桥、芳族桥、芳基脂族桥和芳基脂环族桥之一，其包括0至大约3个杂原子，如N、O、S、Se和Si。在式(VII)的化合物中，脂族基团(包括脂族桥)通常含具有1至大约20个碳原子，如1至大约15、1至大约12、或1至大约10个碳原子，包括大约2至大约20个碳原子、大约2至大约15个碳原子、大约2至大约12、或大约2至大约10个碳原子的主链。因此，在一些实施方案中，对应的脂族基团是(C1-C10)烷基。如上所述，脂族基团还可具有最多三个杂原子。如上解释，脂族基团可以是可被一个或多个取代基，如被-OH、-O-(C1-C10)-烷基、-O-苯基、-O-CO-(C1-C10)-烷基、-O-CO-芳基、-CO-(C1-C5)-烷基、-CO-O-(C1-C5)-烷基、-CO-O-芳基或芳基取代的烷基。脂环族基团、芳族基团、芳基脂族基团和芳基脂环族基团也可以被一个或多个相同或不同的取代基取代。这些可以例如选自卤素、(C1-C5)-烷基或苯基、-OH、-O-(C1-C5)-烷基、(C1-C2)-亚烷二氧基、-NO2、-CO-(C1-C5)-烷基、-CF3、-CN、-CONR7R8、-COOH、-CO-O-(C1-C5)-烷基、-(C1-C5)-烷基，其中R7和R8彼此独立地为氢、脂族 基团、脂环族基团、芳族基团、芳基脂族基团和芳基脂环族基团之一，其包括0至大约3个杂原子，如一个、两个或三个杂原子。在一些实施方案中，代表R3、R4、R5和R6之一的脂环族、芳族、芳基脂族或芳基脂环族基团(包括各自的桥)也可含具有1至大约20，如1至大约15、1至大约12、或1至大约10个碳原子，包括大约2至大约20个碳原子、大约2至大约15个碳原子、大约2至大约12或大约2至大约10个碳原子的主链。在一些实施方案中，对应的脂环族基团是(C3-C8)环烷基，如四元、五元、六元、七元或八元脂环族环。在一些实施方案中，相应化合物中存在的R3、R4、R5和R6中的一部分或所有相同。X是卤素原子，如F、Cl、Br或I。
R1和R2彼此独立地选自氢、脂族基团、脂环族基团、芳族基团、芳基脂族基团和芳基脂环族基团。上文对脂族基团和脂环族、芳族、芳基脂族或芳基脂环族基团的实施方案描述的内容也适用于R1和R2。在一些实施方案中，R1和R2相同，而在另一些实施方案中，它们不同。在一个这样的实施方案中，R1和R2都是苯基。如上所述，芳基可以是苯基、萘基或烷基芳基，例如，甲苯基、二甲苯基或杂芳基，所有这些都可被一个或多个选自卤素、(C1-C5)-烷基或苯基、-OH、-O-(C1-C5)-烷基、(C1-C2)-亚烷二氧基、-NO2、-CO-(C1-C5)-烷基、-CF3、-CN、-CONR7R8、-COOH、-CO-O-(C1-C5)-烷基、-(C1-C5)-烷基的相同或不同的取代基取代。R7和R8彼此独立地为氢、含具有1至大约20个碳原子的主链的脂族基团、脂环族基团、芳族基团、芳基脂族基团和芳基脂环族基团之一，其包含0至大约3个独立地选自N、O、S、Se和Si的杂原子。也如上文解释，脂族基团可以是可被一个或多个取代基，如被-OH、-O-(C1-C10)-烷基、-O-苯基、-O-CO-(C1-C10)-烷基、-O-CO-芳基、-CO-(C1-C5)-烷基、-CO-O-(C1-C5)-烷基、-CO-O-芳基或芳基取代的烷基。
在一些实施方案中，相应的六氢吡咯并[2，3-b]吲哚化合物以式(VIII)的化合物形式提供
如由式(VIII)看出，该化合物具有碗形构象。在式(VIII)中，M是选自元素周期表(依据新IUPAC体系)第1族至第14族金属、镧系元素和锕系元素的金属化合物。在一些实施方案中，M可以例如是第13族金属的化合物，如硼化合物，包括有机硼烷化合物，铝化合物，包括铝有机化合物，铟化合物，包括铟有机化合物，或镓化合物，包括镓有机化合物。在一些实施方案中，M可以例如是第13族金属的化合物，如锌化合物。在一些实施方案中，M可以是第14族金属的化合物，如锡化合物。在一些实施方案中，M可以是第12族金属的化合物，如锌化合物或镉化合物。在一些实施方案中，M可以是第11族金属的化合物，如铜或银化合物。在一些实施方案中，M可以是第9族金属的化合物，如铟化合物或铑化合物。在一些实施方案中，M可以是第4族金属的化合物，如钛化合物或锆化合物。在一些实施方案中，M可以是镧系元素的化合物，如镧或铈。作为若干示例性实例，M在一些实施方案中可以是BH3、B2H6、B5H9、B10H14、AlCl3、ZnCl2、Zn(OTf)2、ZnEt2、SnCl2、TiCl4、Ti(Oi-Pr)4、Cp2TiCl2、ZrCl4、Cp2ZrCl2、InCl3、In(OTf)3、Cu(OAc)2、(IrCp Cl2)2、(Ir(COD)Cl)2、LnCl3和LnCp2Cl2之一。R、R1和R2如上定义。
在一些实施方案中，相应的六氢吡咯并[2，3-b]吲哚化合物具有S-形构象并以式(IX)为代表
在式(IX)中，M、R、R1和R2结构部分如上定义。
在一些实施方案中，通式(XX)中的R30是-COOR9或-COOR10。在这些实施方案的一些中，相应的六氢吡咯并[2，3-b]吲哚化合物可以以式(VI)为代表
在式(VI)中，R9是脂族结构部分，其在一些实施方案中可具有包括1至大约20个碳原子，如1至大约15、1至大约12、或1至大约10个碳原子的主链。相应地，在一些实施方案中，相应脂族基团是(C1-C10)烷基。如上所述，该脂族基团还可具有最多三个杂原子。在一些实施方案中，R9是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或三氟甲基之一。在一些实施方案中，R和R9相同。
在这些实施方案的一些中，相应的六氢吡咯并[2，3-b]吲哚化合物以式(IV)为代表
在式(IV)中，Y是氮保护基(见上文)。Y在一些实施方案中可对H2敏感，即可通过氢解除去。在一个实施方案中，该氮保护基选自烷氧基羰基、二苯甲基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基、氨基甲酸酯(包括氨基甲酸甲基、乙基和取代乙基酯)、酰胺、环酰亚胺衍生物、N-烷基和N-芳基胺、亚胺衍生物和烯胺衍生物。R和R9如上定义。
在另一些实施方案中，相应的六氢吡咯并[2，3-b]吲哚化合物可以以(IVA)为代表
在式(IVA)中，R10是在R结构部分存在下可除去的保护基。这种保护基的实例是芳基亚甲基。合适的芳基亚甲基的实例包括，但不限于，苄基、二苯基甲基、二苄基环庚基、2，4，6-三甲基苄基、对brono苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、4-磺基苄基、4-吡啶甲基、2-萘基甲基和1，2，3，4-四氢-1-萘基。如上文解释，在一些实施方案中，R10是可在R结构部分存在下除去的保护基。因此在一些实施方案中，R10与羧基之间的酯键可以在使R与六氢吡咯并[2，3-b]吲哚骨架的氮之间的键保持至少基本或完全完整的条件下裂解。在一些实施方案中，R10是可以在可除去Y的条件下除去的保护基。因此在一些实施方案中，可以从一般结构(IVA)的化合物中同时除去Y和R10。实现这一点的条件的实例是R10是芳基亚甲基并经由氢解除去的实施方案。R和Y如上定义。在一些实施方案中，Y可通过氢解除去。
在另一些实施方案中，相应的六氢吡咯并[2，3-b]吲哚化合物可以以式(VIA)为代表
在式(VIA)中，R如上定义。
可以如图15中所示获得式(VII)的本发明的化合物。以市售Nα-保 护的L-色氨酸1，例如Nα-苄氧羰基-L-色氨酸为原料，先与甲醇DCC偶联和随后酸催化的闭环提供非对映异构的环状互变体形式的六氢[2，3-b]吡咯并吲哚3。依据文献先例(Taniguchi，M，&Hino，T，Tetrahedron(1981)37，1487-1494；Bourne，GT.等人，J.Chem.Soc，Perkin Trans.I(1991)1693-1699；Crich，D，&Banerjee，A，Ace.Chem.Res.(2007)40，151-161)，在碳酸钠作为媒介的保护后，获得化合物(IV)的热力学稳定的反式异构体，较不稳定的非对映异构体恢复成原材料1。直接Grignard加成到化合物(IV)上的初始尝试(参见图2)令人惊讶地不成功。没有观察到反应。据推测，这种效应可能由该结构的高度密集性质造成。为去除位阻效应，另一方法是先除去保护基，接着Grignard加成。这种策略经证实成功并以良好收率获得一系列手性配体7a-h(图15)。
因此，本发明提供通过使式(VI)的化合物与格氏试剂R1MgX、R2MgX或与R1MgX和R2MgX的混合物反应来制备式(VII)的化合物的方法
格氏试剂中和式(VI)中的R1和R2如上定义。式(VII)和(VI)中的R和式(VI)中的Y也如上定义。通常，Y可在与H2接触时，即通过氢解除去。
本发明进一步提供形成式(XXIA)的化合物的方法
其中R和R35如上定义。式(XXI)中的R31是氢。该方法包括提供式(XXIB)的化合物。
在式(XXIB)中，R和R35如上定义。Y是氮保护基(见上文)，其通常可在与H2接触时，即通过氢解除去。该方法进一步包括使式(XXIB)的化合物与H2在合适的催化剂，如多相催化剂存在下接触。多相催化剂的典型实例是阮内催化剂(例如阮内镍)、Adam′s催化剂、钯黑或载体基催化剂，如Pd/C、Ni/C、Rh/C或林德拉催化剂、钯黑或阮内镍。由此使Y结构部分与式(XXIB)的三环化合物的相应氮原子之间的键裂解。相应地使式(XXIB)的化合物的Nα基团脱保护。在R35是芳基亚甲基，如苄基时，在所实施的相同过程中使酯键裂解成R35结构部分。因此，在这些实施方案中发生式(XXIB)的三环化合物的羧基的脱保护。
可以在任何所需溶剂，无论是非极性(非质子)溶剂、偶极质子溶剂还是偶极非质子溶剂中使式(XXIB)的化合物的Nα基团脱保护。通常使用有机溶剂。非极性溶剂的实例包括，但不限于，己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二硫化碳、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚或二异丙基醚。偶极非质子液体的实例是甲乙酮、氯仿、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇单丁醚、吡啶、甲基异丁基酮、丙酮、环己酮、乙酸乙酯、异丁酸异丁酯、乙二醇二乙酸酯、二甲基甲酰胺、 乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、硝基甲烷、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、N，N-二异丙基乙基胺和二甲亚砜。在一些实施方案中，在极性溶剂中使式(XXIB)的化合物的Nα基团脱保护并由此形成式(XXIA)的化合物。极性质子溶剂的实例包括，但不限于甲醇、乙醇、丁醇、甲酸、二甲基次胂酸[(CH3)2AsO(OH)]、N，N-二甲基-甲酰胺、N，N-二异丙基乙基胺或氯酚。
在一些实施方案中，形成式(XXIA)的化合物的方法是根据本发明的形成式(VI)的化合物的方法(见上文)
该方法包括提供如上定义的式(IV)的化合物
该方法进一步包括使式(IV)的化合物与H2在Pd/C催化剂、Ni/C催化剂、Rh/C催化剂或如上例举的其它合适的催化剂存在下接触。由此使Y结构部分与式(IV)的三环化合物的相应氮原子之间的键裂解。因此，该方法包括在Pd/C催化剂存在下使式(IV)的化合物的Nα基团脱保护。
在一些实施方案中，提供式(IV)的化合物包括提供式(III)的化合物
在式(III)中，R9是如上定义的烷基。在一些实施方案中，R9是(C1-C10)烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基。Y是如上解释的氮保护基。在一个实施方案中，该氮保护基选自烷氧基羰基、二苯甲基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基、氨基甲酸酯(包括氨基甲酸甲基-、乙基-和取代乙基酯)、酰胺、环酰亚胺衍生物、N-烷基胺、N-芳基胺、亚胺衍生物和烯胺衍生物。使式(III)的化合物与酰基卤RCOX在无机碱，如碱金属碱(alkali base)存在下接触。所述无机碱通常具有碱金属、碱土金属或其它金属阳离子，和阴离子，如氢氧根、碳酸根或碳酸氢根。合适的无机碱的实例包括，但不限于，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钙。在式RCOX中，X结构部分是卤素，如F、Cl、Br或I。R如上定义。
式(III)的化合物与酰基卤RCOX的接触可以在任何所需溶剂中进行，酰基卤在该溶剂中稳定至所需反应可进行的程度。相应地，通常使用有机溶剂。在一些实施方案中，在偶极质子溶剂中进行式(III)的化合物与酰基卤RCOX的接触。偶极非质子溶剂的实例包括，但不限于，甲乙酮、氯仿、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇单丁醚、吡啶、甲基异丁基酮、丙酮、环己酮、乙酸乙酯、异丁酸异丁酯、乙二醇二乙酸酯、二甲基甲酰胺、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、硝基甲烷、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、N，N-二异丙基乙基胺和二甲亚砜。
在形成根据本发明的式(XXIA)的化合物(见上文)的相关实施方案中，合成如上定义的式(VIA)的化合物。 
在式(VIA)中R如上定义。
该相应方法(或关于形成式(XXIA)的化合物的实施方案)包括提供如上定义的式(IVA)的化合物
该方法进一步包括使式(IVA)的化合物与H2在Pd/C催化剂存在下接触。由此使Y结构部分与式(IV)的三环化合物的相应氮原子之间的键裂解。因此，该方法包括在Pd/C催化剂存在下使式(IV)的化合物的Nα基团脱保护。此外，使R10结构部分与相应羰基之间的酯键裂解。
在一些实施方案中，提供式(IV)的化合物包括提供如上定义的式(IIIA)的化合物
使式(IIIA)的化合物与酰基卤RCOX在无机碱，如碱金属碱(alkali base)存在下接触。合适的无机碱的实例包括，但不限于，碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钙。在式RCOX中，X结构部分是卤素，如F、 Cl、Br或I，且R如上定义。在一些实施方案中，式(IIIA)的化合物与酰基卤RCOX的接触在偶极质子溶剂(见上文)中进行。
如上定义的式(VI)的化合物用在本发明的另一方法中。该相应方法是形成如上定义的式(VII)的化合物的方法。
该方法包括提供式(VI)的化合物，例如通过如上定义的方式形成或通过其它方式获得。使式(VI)的化合物
与化合物R1MgX、R2MgX或与R1MgX和R2MgX的混合物接触。R1和R2如上定义且X是卤素(见上文)。如上指出，在一些实施方案中，R1和R2相同，在这种情况下，只需要使一种化合物R1MgX或R2MgX与式(VI)的化合物接触。在一些实施方案中，在偶极质子溶剂(见上文)中进行式(VI)的化合物与化合物R1MgX、R2MgX或其混合物的接触。
此外，提供形成如上定义的式(IV)的化合物的方法
该方法包括提供如上定义的式(III)的化合物
使式(III)的化合物与酰基卤RCOX(见上文)在如上定义的无机碱存在下接触。在一些实施方案中，在偶极质子溶剂(见上文)中进行式(III)的化合物与酰基卤RCOX的接触。
在相关方法中，本发明提供形成如上定义的式(IVA)的化合物的方法
该方法包括提供如上定义的式(IIIA)的化合物
使式(IIIA)的化合物与酰基卤RCOX(见上文)在如上定义的无机碱存在下接触。在一些实施方案中，在偶极质子溶剂(见上文)中进行式(IIIA)的化合物与酰基卤RCOX的接触。
本发明还提供形成如上定义的式(VIII)的化合物的方法
该方法包括提供如上定义的式(VII)的化合物，例如通过如上定义的方式形成或通过其它式获得。使式(VII)的化合物
与选自第1族至第14族金属、镧系元素和锕系元素的金属化合物接触。在本发明的一个实施方案中，金属化合物M选自BH3、B2H6、B5H9、B10H14、AlCl3、ZnCl2、Zn(OTf)2、ZnEt2、SnCl2、TiCl4、Ti(Oi-Pr)4、Cp2TiCl2、ZrCl4、Cp2ZrCl2、InCl3、In(OTf)3、Cu(OAc)2、(IrCp Cl2)2、(Ir(COD)Cl)2、LnCl3、LnCp2Cl2。
本发明还提供制备如上定义的式(IX)的化合物的方法
该方法包括提供如上定义的式(VII)的化合物，例如通过如上定义的方式形成或通过其它方式获得。使式(VII)的化合物
与选自第1族至第14族金属、镧系元素和锕系元素的金属化合物(见上文)接触。
如上解释，在一个实施方案中，金属化合物M可选自BH3、B2H6、B5H9、B10H14、AlCl3、ZnCl2、Zn(OTf)2、ZnEt2、SnCl2、TiCl4、Ti(Oi-Pr)4、Cp2TiCl2、ZrCl4、Cp2ZrCl2、InCl3、In(OTf)3、Cu(OAc)2、(IrCp Cl2)2、(Ir(COD)Cl)2、LnCl3和LnCp2Cl2。要指出，式(IX)的化合物通常在酸性条件下不稳定。但是，通过在对甲苯磺酸吡啶鎓存在下在非质子非极性溶剂中使用自由基试剂，如N-苯基硒代邻苯二甲酰亚胺，可避免这样的问题(参见例如Depew，KM等人，J.Am.Chem.Soc.(1999)1221，11953-11963)。
本发明还涉及式VII的化合物作为不对称催化用的手性配体，特别是用于酮的不对称还原的用途。在这些用途中，相应的化合物充当所谓的“活性催化剂”，即其将非手性反应物转化成手性产物。这种手性产物具有不对称性，即其不能重叠在其镜像上。无意受制于理论，但据信，六氢吡咯并-[2，3-b]吲哚骨架的三环刚性环体系提供了引导由相应化合物催化的反应的立体化学的手性口袋(pocket)。因此，手性部分具有镜像，其提供在非手性环境中具有相同物理性质的手性色谱固定相。如图5或图8中所示，本发明由此提供各种立体选择性合成方法。
这些手性配体用于不对称催化的用途例如在如下文实施例中所示的酮的不对称还原中举例说明(也参见图11和12)。这种用途包括形成对映体富集的，包括至少基本对映体纯的仲醇。术语“至少基本对映体纯的” 是指至少95％的对映体过量(e.e.)，如至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的过量(e.e.)，包括大于99.5％的e.e.。作为示例性实例，含98.5％R异构体和1.5％S异构体的样品具有97％的对映体过量。因此，这种混合物也可以被视为97％纯R异构体与3％外消旋混合物的混合物。在图11顶部的示例性示意图中，R23和R33彼此独立地为脂族、脂环族、芳族、芳基脂族或芳基脂环族基团，其包括0至大约3个独立地选自N、O、S、Se和Si的杂原子。可以使用任意还原剂，如硼烷、硅烷或氢化物，如tetrahydridoborate或tetrahydridoaluminate，借此可使用式(VII)的化合物作为配体。
不对称迈克尔反应被公认为非常重要的对映选择性碳-碳键形成反应。因此，检查本发明的式(VIA)的化合物的适用性。图13和图14中概括的数据例证该催化剂适合在各种溶剂中使用。在一些实施方案中，碱性助催化剂与式化合物一起使用。在一些实施方案中，该碱性助催化剂是有机化合物，如胺，例如胺，如乙胺、三乙胺、正丁基胺、二-正丁基胺、哌啶、异丙基胺、二甲基胺、环己胺、二环己胺吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶。
迈克尔反应在典型实施方案中可由下列两反应式表示：
在这些反应式中描绘的化合物中，Z2、Z3和(第二反应式中的)Z3都是吸电子基团，如NO2、CN、C(R40)O、COOR40、CONR40R41和SO2R40之一，其中R40和R41彼此独立地为氢、脂族基团、脂环族基团、芳族基团、芳基脂族基团和芳基脂环族基团之一，其包含0至大约3个独立地选自N、O、S、Se和Si的杂原子。R38和R39彼此独立地为氢、氟，或脂族、脂环族、芳族、芳基脂族或芳基脂环族基团之一，其包括0至大约3个独立地选自N、O、S、Se和Si的杂原子。R37是另一如上例举的吸电子基团或其是氢或氟，或脂族基团、脂环族基团、芳族基团、芳基脂族基团和芳 基脂环族基团之一，其包含0至大约3个独立地选自N、O、S、Se和Si的杂原子。因此，迈克尔加成中的迈克尔供体在一些实施方案中是例如羰基，如醛、酮或羧基。迈克尔加成中的迈克尔受体在一些实施方案中是硝基、羰基、羧基或磺酰基。在图13D中描绘了作为迈克尔受体的乙烯基砜的一个实例。在异戊醛共轭加成到1，1-双(苯基磺酰基)乙烯上时，可以在无优化的情况下以89％收率和79％ee获得所需产物(图13D)。与此相反，对于该反应，脯氨酸获得低收率和低ee。
要指出，当Z2和Z3都是氰基时，发现差收率与不可测定量的产物。需要进一步分析相应的反应条件。但是可取的是进行第二反应式中所绘的迈克尔反应，条件是Z2和Z3不都是CN。
无意受制于理论，据推测，在添加碱，如4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)时，羧酸与氨基之间的酸-碱相互作用导致形成铵盐，这使该碱成为立体控制模块。
迈克尔反应可以例如在质子偶极溶剂，例如醇溶剂，如乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲醇、叔丁醇、异丁醇、叔戊醇、环己醇或酚中进行。特别地，在使用碱性助催化剂时，该反应也可以在水性溶剂中进行。迈克尔反应也可以在非质子偶极溶剂，如四氢呋喃、二噁烷、吡啶、二甲基甲酰胺或乙腈(关于更多实例，见上文)中进行。
对映体除偏振光的面旋转和潜在的不同反应速率外具有与其它手性化合物相同的物理和化学性质。但是，不对称迈克尔反应的产物可具有一个以上立体异构(stereogenic)中心(参见例如图8)。在这种化合物中，各中心通常具有一对对映体(除非存在内消旋形式)且所得产物具有非对映异构体。非对映异构体可以是指不是对映体的立体异构体。非对映异构体的结构差异并非仅在于它们的取向的左和右手性，因此不共有相同性质。它们具有不同，尽管类似的，熔点、沸点、溶解度、反应性和所有其它物理、化学和光谱性质。相对于具有非对映异构体的相应分子的主链，在两个立体异构中心的两个非氢取代基可以在由主链规定的平面的相同侧上。这种异构体可以被称作“顺式”。两个非氢取代基在由主链规定的平面的 相对侧上的另一异构体可以被称作“反式”。这种命名法在本文中经常用于描述非对映异构体。
通过下列示例性实施方案和非限制性实施例进一步说明本发明。
本发明的示例性实施方案
图1在结构上比较本发明的两种化合物与具有六氢吡咯并[2，3-b]吲哚骨架的一些天然产品。六氢吡咯并[2，3-b]吲哚看起来是表现出多样生物活性的许多吲哚生物碱的关键结构组分(Taniguchi，M，&Hino，T，Tetrahedron(1981)37，1487；Bourne等人，1991，见上文；Crich &Banerjee，2007，见上文)。这种三环刚性环体系具有稳定的碗形构象。
图2描绘以市售Nα-保护的L-色氨酸化合物(也见下文)为原料制备式VII的化合物的方法。以相当或相同的L-色氨酸化合物为原料的相关方法如图3中所示导致形成式VIA的化合物。
基于六氢吡咯并[2，3-b]吲哚骨架的三环刚性骨架和有前景的通用性，如图7中所示设计一系列新型通式(VII)的手性配体。这种多样化配体骨架通过胺N原子上的取代R基团和叔醇上的R1和R2基团的明智选择提供空间和电子性质的显著高可调性。此外，除脯氨酸特征外，还有两个立体异构中心作为结构类似物并入，从而在配体设计中开拓出新的前景。
式(VII)的手性配体可用于不对称催化，如图5中所示的酮的不对称还原。图11和图12描绘了这方面的应用例。使用手性配体7a与B(OMe)3进行初始研究以产生原位用于2-萘乙酮在室温下的不对称还原的硼烷络合物。不幸地，仅以37％e.e获得所需产物。用硼烷直接回流导致更高的对映选择性(89％e.e.)。筛选不同取代基表明，氨基甲酸乙酯保护的配体7a是特别适用于此反应的配体。在最优化的反应条件下，将配体7a用于各种芳族酮的不对称硼烷还原(图11)。
如图11中所概括，对于含吸电子或给电子基团的前手性酮，获得高收率和对映选择性。尤其值得注意的是，(R)-3，5-双三氟甲基苯基乙醇(BTMP)-其是许多制药上有意义的目标，如NK-1受体拮抗剂的有意 义的手性构件(Naud，F等人，Org.Process Res.Dev.(2007)11，519-523；Pollard，D.等人，Tetrahedron：Asymmetry(2006)17，554-559)，可以以99％收率和93％e.e.获得(图11，条目10)。对脂族酮而言，获得适中的对映选择性(图11，条目12)。显著地，手性配体7a可以以90％收率回收并再使用3次而不损失用于2-萘乙酮的不对称还原的活性和对映选择性(参见下文具体实施例)。对图11中所绘的实施例而言，在2毫升THF中在回流温度下用0.5毫摩尔酮、0.6毫摩尔硼烷和10％配体进行反应。a通过柱色谱法的分离收率。b通过使用Daicel Chiralcel AS-H柱的HPLC分析测得的ee。对图12中所绘的实施例而言，在2毫升溶剂中在回流温度下用0.5毫摩尔萘乙酮、0.6毫摩尔硼烷和10％配体进行反应。a通过柱色谱法的分离收率。b通过使用Daicel Chiralcel AS-H柱的HPLC分析测得的ee。c由0.1当量配体与0.12当量B(OMe)3在室温下制成的催化剂并在室温下还原。d由0.1当量配体与0.12当量B(OMe)3在回流条件下制成的催化剂并在回流条件下还原。e配体再循环一次。f配体再循环两次。g配体再循环三次。
图8示例性说明了式VIA的化合物在不对称迈克尔加成中的用途。一般而言，迈克尔反应是亲核加成到插烯物碳-碳双键中，通常为1，4-加成。该反应尤其可用于在一个步骤中形成环状化合物或将脂族链延长几个碳原子。因此，这种反应是例示化合物的手性能力的合适模型。可以例如通过将羰基化合物加成到α，β-不饱和硝基化合物上(图8A)、通过将羰基化合物加成到α，β-不饱和羰基化合物上(图8B)、通过将硝基化合物加成到α，β-不饱和硝基化合物上(图8C)或通过将羰基化合物加成到α，β-不饱和磺酰基化合物上(图8D)来进行该反应。
相应地，在图8A、图8B、图8C和图8D中，R20、R23、R27和R28可以彼此独立地为氢、-OR26、-SiR26、-SR26、-SeR26、脂族基团、脂环族基团、芳族基团、芳基脂族基团或芳基脂环族基团。R21、R22、R24、R25、R42和R43可以彼此独立地为氢、-COOR26、-COSR26、-COSeR26、-CONR26R34、-CN、-COX、-OR26、-SO2R26、-SiR26、-SR26、-SeR26、脂 族基团、脂环族基团、芳族基团、芳基脂族基团或芳基脂环族基团。X是卤素。R26和R34彼此独立地为氢、脂族基团、脂环族基团、芳族基团、芳基脂族基团或芳基脂环族基团之一。图8E中的R22具有如上相同含义。
图10A比较纯DMAP(顶格)、分离的式VIA化合物(下格)和这两种化合物的混合物(中间格)的1H-NMR谱。注意化学位移的显著变化：DMAP的质子化导致信号移向较低场，而催化剂的信号移向较高场，这表明形成盐。从图10B和图10C中可以看出，催化剂在水中长时间稳定。
图13和图14示例性说明了丙醛催化不对称迈克尔加成到硝基烯上。手头上有手性催化剂(10)时，本发明发明人继续研究其在不对称催化中的应用。为证实(10)的效力，选择醛对映选择性迈克尔加成(关于近期评述，参见(a)Mossé，S，&Alexakis，A，Chem.Commun.(2007)3123.(b)Vicario，JL等人，Synthesis(2007)2065.(c)Tsogoeva，SB，Eur.J.Org.Chem.(2007)1701。关于一些代表，参见：(e)Mase，N等人，J.Am.Chem.Soc.(20069)128，4966.(f)Hayashi，Y等人，Angew.Chem.Int.Ed.(2005)44，4212.(g)Wang，W等人，Angew.Chem.Int.Ed.(2005)44，1369.(h)Palomo，CE等人，Angew.Chem.Int.Ed.(2006)45，5984.(i)Palomo，C等人，Angew.Chem.Int.Ed.(2006)45，5984)到硝基烯上作为测试基准，因为硝基链烷是多用途合成中间体。
可以在室温下在MeOH中在10摩尔％催化剂(10)存在下使用2当量丙醛以86％收率和96％e.e.获得所需产物(图13中的条目1)。相反，催化剂11、12和13在MeOH中产生很不合意的结果(图13，条目2-4)。不受制于理论，这些结果证实，是脯氨酸骨架而非氢键合相互作用构成反应中失败的原因。进一步表明，当加入碱，如DMAP时，羧酸与胺基团之间的酸-碱相互作用产生铵盐，这使该碱成为立体控制模块，因此减轻对麻烦的化学结构改性的需要。这与最近提出的有机催化剂的自组装概念相符[Clarke，ML，&Fuentes，JA，Angew.Chem.Iht.Ed.(2007)46，930；Mandal T，&Zhao，CG，Angew.Chem.Int.Ed.(2008)47，7714-7717；Schmuck，C，&Wienand，W，J.Am.Chem.Soc.(2003)125，452；Gac，SL 等人，Tetrahedron(2007)63，10721]。在添加DMAP时实现大于99％e.e.，并可以将催化剂负荷降到低至2摩尔％(图13的条目4&5)。1H NMR表明，快速且定量形成盐，所有质子显著化学位移(参见图10)。(10)和(10)/DMAP都可溶于水并如1H NMR所示稳定。更重要地，(10)/DMAP催化剂也可以催化在水中的反应(图13的条目7)。在使用盐水作为溶剂时获得极低收率(图13的条目8)。但是，在纯水中使用(11)/DMAP、(12)/DMAP或(13)/DMAP或(10)本身没有观察到反应(图13的条目9-12)。接着，检查各种底物，该反应对迈克尔受体和供体都表现出宽适用性。以几乎旋光纯的形式(99％ee)和以良好的顺式非对映立体选择性获得加成物。通过产物之一的X-射线晶体结构确定立体化学(见下文和图16)。芳族和脂族醛、芳基-和烷基-取代的硝基烯都以良好收率和优异对映选择性产生所需产物(图14的条目1-11)。对更庞大的异丁醛-其被发现为使用20摩尔％二芳基脯氨醇醚催化剂时仅68％ee的不良亲核体[Hayashi，Y等人，Angew.Chem.Int.Ed.(2005)44，4212]，用各示例性催化剂用各种硝基苯乙烯获得92-95％ee(图14的条目12-14)。考虑到在低催化剂负荷下在有机溶剂和水中都表现出的高效力和高催化活性，催化剂(10)/DMAP可以被视为“人工酶”。关于这种反应的大多数早期报道在0℃或甚至更低的温度下用10当量醛进行。使用催化剂(10)时，仅使用2当量醛并可以在室温下获得优异ee。
为了探寻该反应的机制，对烯胺中间体的可能的不同构象异构体进行DFT计算以测定最低能量构象(详情参见下文实施例)。如预期的那样，氨基甲酸乙酯基团控制烯胺的几何以呈现顺式烯胺构象(图2)。从这种构象异构体可以看出，在烯胺的Si面，存在几个高度电负性的原子，如O和N，它们可充当氢键受体。因此，在将烯胺浸到质子溶剂，如甲醇和水中时，Si面预计形成强氢键网络，其最终阻止硝基苯乙烯从这一面进攻(Wang，J等人，Chem.Eur.J.(2006)12，4321；Chen，X-H等人，Chem.Eur.J.(2007)13，689)。在此基础上，硝基苯乙烯经由过渡态(XXXA)从较低位阻的Re面进攻烯胺，水分子可能通过与CO2H基团和NO2形成 氢键而参与其中，这产生所需(S，R)产物(图9A)(Seebach，D，&Golinski，J，HeIv.Chim.Acta(1981)64，1413；Seebach，D等人，HeIv.Chim.Acta(1985)68，162)。过渡态(XXXA)的活化能比无水分子作为氢键桥的过渡态(XXXB)低64.61kJ/mol。氢键使这整个体系稳定化。也计算与Seebach′s模型相符的过渡态(XXXC)，且(XXXC)的能量比过渡态(XXXA)高7.91kJ/mol(参见下文实施例)。这种描述得到下列实验结果的支持：(1)在使用或不使用酸添加剂在MeOH或H2O中的情况下，甲酯衍生物6a(参见图4A)或苯基酯衍生物不能催化该反应，这表明硝基苯乙烯可能被羧酸活化(参见图13B的流程图)：
(2)该反应在非质子溶剂，如DMSO和DMF中慢得多，这意味着H2O可能通过氢键合相互作用参与该反应。尽管DMAP的作用此刻不清楚，但发现当在水中进行该反应时，DMAP盐改进催化剂的溶解度，也可充当相转移催化剂。不受制于理论，这种结构刚性的三环骨架为不对称诱发提供组织有序的环境以及提供能使该反应在水中平稳进行的疏水口袋。至于催化剂11、12和13(参见图13A)，它们不符合上述标准。
实施例
通用方法
在烘干玻璃器皿中在正氮气压下使用新鲜蒸馏的溶剂进行涉及水分和/或空气敏感组分的实验。无进一步提纯地使用商品级溶剂和试剂，例外如下：二氯甲烷从氢化钙中蒸馏。THF从钠和二苯甲酮中蒸馏。分馏己烷、 乙酸乙酯。
硼烷-二甲硫络合物购自Aldrich。芳族酮购自Aldrich或通过格氏试剂加成到相应芳族醛上和随后的标准IBX氧化反应制备。所有酮和配体在使用前用无水THF干燥两次。
使用Merck 60F254预涂硅胶板(0.2毫米厚)进行分析薄层色谱法(TLC)。在洗脱后，在Spectroline Model ENF-24061/F 254nm上使用紫外辐射(254纳米)目测板。通过用高锰酸钾的碱性溶液或钼酸铈的酸性溶液染色，可以进一步直观化。
使用Merck硅胶60用新鲜蒸馏的溶剂进行快速色谱法。柱在使用之前通常以浆料形式填充并用适当的溶剂体系平衡。
在Bio-Rad FTS 165FTIR光谱仪上记录红外光谱。在净条件下检查油样品。
使用Finnigan MAT95XP GC/HRMS(Thermo Electron Corporation)获得高分辨质谱(HRMS)。
在Bruker Avance DPX 300和Bruker AMX 400分光光度计(CDCl3作为溶剂)上记录质子核磁共振谱(1H NMR)。1H NMR谱的化学位移以δ报道，单位为百万分之份数(ppm)，从SiMe4(δ0.0)相对于氯仿-d的信号(δ7.2600，单重峰)往低场。多重性如下给出：s(单重峰)；d(二重峰)；t(三重峰)；q(四重峰)；dd(二重峰的二重峰)；ddd(二重峰的二重峰的二重峰)；dddd(二重峰的二重峰的二重峰的二重峰)；dt(双三重峰)；或m(多重峰)。通过nH标示给定共振下的质子数(n)。偶合常数以J值报道，单位Hz。碳核磁共振谱(13C NMR)以δ报道，单位为百万分之份数(ppm)，从SiMe4(δ0.0)相对于氯仿-d的信号(δ77.0，三重峰)往低场。由1H NMR和13C NMR谱的积分确定非对映异构体和几何异构体的比例。
通过使用Daicel Chiracel柱的HPLC分析在25℃下测定对映选择性。使用配有589nm钠蒸气灯的JASCO P-1030旋光计测量旋光。浓度被标作c并以克/分升(克/100毫升)溶剂计算。通过与已知化合物比较，测定 产物的绝对构象。在Bruker X8APEX X-射线衍射仪上进行X-射线结晶学分析。
醛催化不对称迈克尔加成到硝基苯乙烯上的通用程序
在室温下向配有磁搅拌棒的4毫升样品管瓶中加入催化剂(2.7毫克，0.01毫摩尔)、DMAP(1.2毫克，0.01毫摩尔)、硝基烯(0.2毫摩尔)、醛(0.4毫摩尔)的混合物，接着加入MeOH或水(0.5毫升)。将该反应混合物搅拌图14中指示的时间，其随后通过制备TLC(己烷/EA，4/1)直接提纯以提供不可分离的异构体形式的产物。除非另行指明，通过使用手性AS-H、AD-H或OD-H柱的HPLC测定对映体过量和非对映体比率(顺式/反式)，与文献报道值对比。
对映选择性酮还原的通用程序
向配有磁搅拌棒的烘干10毫升圆底烧瓶中加入新手性配体7a(0.07毫摩尔，0.10当量)。在添加1.5毫升THF之前，该配体用无水THF共沸干燥2次(2毫升×2)。随后在氮气下在室温下加入BH3Me2S(0.087毫摩尔，10摩尔/升)并将该混合物在80℃下搅拌3小时。在回流温度下，用注射泵经1小时逐滴添加酮(0.7毫摩尔)在无水THF(0.5毫升)中的溶液。随后将该反应混合物冷却并通过逐滴添加甲醇(5毫升)来猝灭。在旋转蒸发浓缩后，该产物通过在硅胶上的柱色谱法(己烷-乙酸乙酯5∶1)提纯以提供相应的仲醇。通过使用Daicel Chiracel柱的手性HPLC分析测定对映体过量。
色氨酸衍生物的制备和表征的通用流程显示在图2中。图15描绘进一步实例，显示手性配体7a-h的合成。
(S)-N-苄氧基羰基-L-色氨酸甲酯(2a)的合成
向(S)-N-苄氧基羰基-L-色氨酸1a(2.45克，7.2毫摩尔)在10毫升无水CH2Cl2中的搅拌悬浮液中加入DMAP(0.1克，0.82毫摩尔)和甲醇(0.28克，11.8毫摩尔)。在0℃下，向该混合物中缓慢加入DCC的CH2Cl2溶液，随后使其升温至室温并搅拌整夜。过滤和蒸发两次后，残留物通过快速柱色谱法提纯(正己烷/EA，4∶1至2∶1)，得到无色油状的所需产物(S)-2a(2.5克，98％)。
Rf＝0.19(EA∶己烷＝1∶2) 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.94(br，1H)，7.49(d，J＝7.7Hz，1H)，7.25-6.98(m，9H)，6.81(s，1H)，5.84(d，J＝8.7Hz，1H)，4.98(d，J＝3.2Hz，2H)，4.68(q，J＝7.3Hz，1H)，3.25(s，3H)，3.21(m，2H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ172.2，155.9，141.8，136.8，134.9，128.6，127.8，126.9，123.4，122.3，120.0，118.4，112.1，109.4，67.0，65.1，55.1；
FTlR(KBr，净)：v1707，1508，1456，1436，1215，742cm-1；
HRMS(EI)C20H20O4N2计算值352.1418，实测值[M]+352.1425；
(2S)-3，3a，8，8a-四氢吡咯并[2，3-b]吲哚-1，2(2H)-二甲酸1-苄基-2-甲基酯(3a)
将N-苄氧基羰基-L-色氨酸甲酯(S)-2(1.34克，3.8毫摩尔)溶解在5毫升TFA中并搅拌2天，随后将该溶液逐滴添加到在0℃下的由饱和100毫升Na2CO3和100毫升CH2Cl2构成的剧烈搅拌的两相体系中。分离两相并用CH2Cl2(30毫升x 3)萃取水溶液。合并的有机相用盐水洗涤并用无水MgSO4干燥和用快速柱色谱法提纯(EA/己烷，1∶7-1∶4)以产生无色油状的产物(0.8克，60％)，其静置在空气中时迅速变暗。
主要异构体：
Rf＝0.32(EA∶己烷＝1∶4)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42-7.24(m，5H)，7.05-6.99(m，2H)，6.68(q，J＝8.9Hz，1H)，6.60(d，J＝7.6Hz，1H)，5.59(t，J＝6.6Hz，1H)，5.30-5.09(m，2H)，3.92(q，J＝6.5Hz，1H)，3.19(s，1H，CH3)，3.10(s，2H，CH3)，2.65-2.54(m，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ172.0，154.6，150.1，136.2，129.0，128.6，128.4，127.6，127.5，127.4，127.0，124.0，118.7，109.1，77.4，67.0，59.1，51.9，45.0，34.0；
FTIR(KBr，净)：v1732，1712，1602cm-1；
HRMS(EI)C20H20O4N2计算值352.1418，实测值[M]+352.1413；
(2S，3aR，8aS)-3，3a-二氢吡咯并[2，3-b]吲哚-1，2，8(2H，8aH)-三甲酸1-苄基-8-乙基-2-甲基酯(4a)
将(2S)-1-苄基-2-甲基-3，3a，8，8a-四氢吡咯并[2，3-b]吲哚-1，2(2H)-二甲酸酯3a(0.8克，2.27毫摩尔)溶解在5毫升THF中，随后加入Na2CO3(0.36克，3.40毫摩尔)和5毫升H2O。在0℃下，将氯甲酸乙酯(0.22毫升，2.26毫摩尔)缓慢添加到该溶液中并搅拌整夜。加入10毫升水并用EA(5毫升x 3)萃取水溶液。合并的有机相用盐水洗涤并用无水MgSO4干燥，用快速柱色谱法提纯(EA/己烷，1∶4-1∶2)，得到无色油状的所需产物(0.77克，80％)。
Rf＝0.43(EA∶己烷＝1∶2)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38-7.10(m，7H)，6.99(t，J＝7.4Hz，1H)，6.49(d，J＝6.5Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.67(d，J＝8.5Hz，1H)，4.33-4.17(br，1H)，4.00(t，J＝7.1Hz，1H)，3.13(s，3H)，2.65-2.43(m，2H)，1.35-1.23(br，3H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ171.1，153.6，152.9，142.2，135.9，130.8，128.2，128.0，127.9，127.7，127.5，127.5，123.5，122.9，116.2，77.1，66.7，61.3，58.9，51.4，44.5，33.2，13.9；
FTIR(KBr，净)：v1728，1712，1697，1604，1483cm-1；
HRMS(EI)C23H24O6N2计算值424.1629，实测值[M]+424.1619；
(2S，3aR，8aS)-1，2，3，3a-四氢吡咯并[2，3-b]吲哚-2，8(8aH)-二甲酸8-乙基-2-甲基酯(6a)
将(2S，3aR，8aS)-1-苄基-8-乙基-2-甲基-3，3a-二氢吡咯并[2，3-b]吲哚-1，2，8(2H，8aH)-三甲酸酯4a(0.77克，1.82毫摩尔)溶解在5毫升CH3OH中并向该溶液中加入10％Pd/C(0.19克，0.18毫摩尔)，在室温下在H2气囊下搅拌整夜。当TLC显示原材料完全耗尽时，将该悬浮液在C盐上过滤并蒸发溶剂，残留物用快速柱色谱法提纯(EA/己烷，1∶4-1∶2)以产生无色油状的产物(0.48克，90％)。
主要异构体：
Rf＝0.62(EA∶己烷＝1∶2)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86(d，J＝7.5Hz，0.5H)，7.47-7.27(m，0.5H)，7.24(d，J＝7.4Hz，2H)，7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，5.80(d，J＝6.8Hz，1H)，4.45(q，J＝6.6Hz，2H)，3.99(d，J＝7.6Hz，2H)，3.41(s，3H)，2.73-2.64(m，1H)，2.49(d，J＝11.2Hz，1H)，1.50(t，J＝6.0Hz，3H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ174.1，1525，1287，127.8，126.1，124.5，122.8，114.3，78.4，60.9，57.8，50.7，43.7，34.8，15.1；
FTIR(KBr，净)：v 1732，1712，1602，1487cm-1；
HRMS(EI)C15H18O4N2计算值290.1261，实测值[M]+290.1249；
(2S，3aR，8aS)-2-(羟基二苯基甲基)-1，2，3，3a-四氢吡咯并[2，3-b]-吲哚-8(8aH)-甲酸乙酯(7a)
在0℃下，向(2S，3aR，8aS)-8-乙基-2-甲基-1，2，3，3a-四氢-吡咯并[2，3-b]吲哚-2，8(8aH)-二甲酸酯6(0.48g，1.65毫摩尔)在5毫升THF中的溶液中逐滴添加2M苯基氯化镁(2.1毫升，4.2毫摩尔)的THF溶液并搅拌半小时，随后用5毫升水猝灭。分离两相并用EA(5毫升x 3)萃取水溶液。合并的有机相用盐水洗涤并用无水MgSO4干燥和用快速柱色谱法提纯(EA/己烷，1∶10)以产生无色固体状的产物(205毫克，30％)。
Rf＝0.85(EA∶己烷＝1∶6)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56(d，J＝7.6Hz，2H)，7.44(d，J＝7.4Hz，2H)，7.32-7.14(m，7H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.94(t，J＝9.3Hz，1H)，5.65(br，1H)，4.47(t，J＝6.6Hz，1H)，4.26(br，2H)，4.04(br，1H)，3.74(q，J＝7.2Hz，1H)，2.04(br，1H)，1.84-1.76(m，1H)，1.43-1.32(m，1H)，1.27-1.11(m，3H)；
13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ154.0，147.2，144.6，128.4，128.0，127.9，126.9，126.6，125.7，125.3，124.6，124.2，122.9，114.9，75.7，63.8，44.1，32.8，22.7，14.1；
FTIR(KBr，净)：v1699，1487，1381，1307cm-1；
HRMS(EI)C26H26O3N2计算值414.1938，实测值[M]+414.1915；
(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸苄酯的合成
向(S)-(1)(2.45克，7.2毫摩尔)在10毫升无水CH2Cl2中的搅拌悬浮液中加入DMAP(88毫克，0.72毫摩尔)和苄基醇(1.28克，11.8毫摩尔)。将在5毫升CH2Cl2中的DCC(1.48克，7.2毫摩尔)在0℃下缓慢添加到该混合物中，将该混合物搅拌整夜并同时缓慢升温至室温。过滤白色沉淀物，随后除去溶剂，得到无色油状的产物(3克，98％)。[α]D 20＝50(c＝1.0，CHCl3，365nm).
Rf＝0.29(EA∶己烷＝1∶2)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.26(br，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.33(m，9H)，7.26-7.20(m，3H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝2.0Hz，1H)，5.47(d，J＝8.0Hz，1H)，5.18-5.10(m，4H)，4.82(q，J＝8.0Hz，1H)，3.34(d，J＝5.1Hz，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ171.8，155.8，136.1，136.0，135.1，128.5，128.4，128.3，128.0，127.5，127.4，126.9，122.9，122.0，119.5，118.5，111.2，109.4，67.1，66.8，54.6，27.8；
FTIR(净)：v 3395，3343，1742，1458，1377，721cm-1；
HRMS(ESI)C20H20O4N2计算值429.1814[M+H]+，实测值429.1821[M+H]+。
(2S，3aR，8aR)-3，3a，8，8a-四氢吡咯并[2，3-b]吲哚-1，2(2H)-二甲酸二苄基酯(3)的合成
将N-苄氧基羰基-L-色氨酸苄基酯(2)(1.18克，2.75毫摩尔)溶解在5毫升TFA中并搅拌2天，随后将该溶液逐滴添加到由100毫升饱和Na2CO3和100毫升CH2Cl2构成的剧烈搅拌的两相体系中。分离两相并用CH2Cl2(30毫升x 3)萃取水溶液。合并的有机相用盐水洗涤并用无水MgSO4干燥和用柱色谱法提纯(乙酸乙酯/己烷＝1∶7-1∶4)以产生无色油状的产物(1.04克，88％)，其静置在空气中时迅速变暗。
主要异构体：
Rf＝0.34(EA∶己烷＝1∶2)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40-7.19(m，8H)，7.13-1.12(m，1H)，7.07-7.04(m，1H)，7.02-6.97(m，2H)，6.67(t，J＝8.0Hz，1H)，6.49(d，J＝8.0Hz，1H)，5.60(d，J＝8.0Hz，1H)，5.24(s，1H)，5.04(d，J＝43，12Hz，1H)，4.73(d，J＝12Hz，1H)，4.56(dd，J＝7.6，2.3Hz，1H)，4.32(d，J＝12.3Hz，1H)，3.90(q，J＝6.5Hz，1H)，2.66-2.53(m，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ171.3，154.7，149.9，135.5，128.6，128.4，128.3，128.0，128.0，128.0，127.9，127.9，127.8，124.0，118.7，109.1，77.4，67.1，66.7，59.1，450，34.4；
[α]D 20＝52.9(c＝1.8，CHCl3，365nm)；
FTIR(净)：v 3032，2953，1751，1701，1610，1416，731cm-1；
HRMS(ESI)C20H20O4N2计算值429.1814[M+H]+，实测值429.1818[M+H]+。
(2S，3aR，8aS)-3，3a-二氢吡咯并[2，3-b]吲哚-1，2，8(2H，8aH)-三甲酸1，2-二苄基8-乙基酯(4)的合成
将(S)-(3)(0.11克，0.26毫摩尔)溶解在6毫升THF中，随后加入Na2CO3(1.06克，10毫摩尔)在6毫升H2O中的溶液。将氯甲酸乙酯(0.25毫升，2.6毫摩尔)在0℃下缓慢添加到该溶液中。在搅拌整夜后，加入10毫升水并分离所得两相。用EA(5毫升x 3)萃取该水溶液。合并的有机相用盐水洗涤并用无水MgSO4干燥和用柱色谱法提纯(乙酸乙酯/己烷＝1∶5-1∶2)以产生无色油状的产物(0.11克，86％)。
Rf＝0.24(EA∶己烷＝1∶2)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.53(br，1H)，7.27-7.23(m，8H)，7.14(t，J＝8.3Hz，1H)，7.09-7.04(m，4H)，6.94(t，J＝7.5Hz，1H)，6.47(d，J＝6.2Hz，1H)，5.14(q，J＝15Hz，2H)，4.72-468(m，2H)，4.36(d，J＝12.6Hz，1H)，3.96(t，J＝6.8Hz，1H)，2.64-2.49(m，2H)，1.26-1.20(m，3H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ170.9，154.1，153.5，142.7，136.4，135.3，131.2，128.8，128.6，128.5，128.4，128.1，127.9，127.6，124.0，123.5，116.9，67.4，66.8，61.9，59.6，45.0，33.9，14.5；
[α]D 20＝-10.8(c＝1.04，CHCl3，365nm)；
FTIR(净)：v 3018，2957，1717，1605，1483，748cm-1；
HRMS(ESI)C29H29O6N2计算值501.2026[M+H]+，实测值501.2018[M+H]。
(2S，3aR，8aS-二苄基8-乙氧基羰基1，2，3，3a，8，8a-六氢-吡咯并[2，3-b]吲哚-2-甲酸(10)的合成
将4(5克，10毫摩尔)溶解在20毫升甲醇中并将Pd/C(106毫克，1毫摩尔)添加到该溶液中。在用H2气囊搅拌整夜后，所得混合物用C盐过滤并蒸发溶剂以产生无色油状的产物。随后加入CH2Cl2，沉淀白色固体，进一步过滤产生白色固体状的产物(2.76克，100％)。
Rf＝0.59(CH2Cl2∶CH3OH＝1∶4)；
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.77，7.52(br，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.04(t，J＝76Hz)，5.86(d，J＝8.6Hz，1H)，4.38(br，2H)，4.14-4.09(m，1H)，4.02(t，J＝7.6Hz，1H)，288-2.80(m，1H)，2.31-2.27(m，1H)，1.41(t，J＝6.7Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CD3OD)：δ1725，152.1，140.9，131.5，128.1，124.2，123.0，113.6，77.9，62.0，60.0，44.0，35.1，13.4；
[α]D 20＝-15.9(c＝0.4，CH3OH，365nm)；
FTIR(净)：v 3177，2725，1721，1629，1570，1462，1377，760，72.1cm-1；
HRMS(ESI)C14H17O4N2计算值277.1188[M+H]+，实测值[M]+277.1188[M+H]+。
(2S，3R)-2-甲基-4-硝基-3-苯基丁醛
由丙醛和(E)-(2-硝基乙烯基)苯根据通用程序制备标题化合物。通过HPLC用OD-H柱在210nm(2-丙醇∶己烷＝10∶90)、1.0mL/min下测定对映体过量和非对映体比率；主要对映体t主要＝22.06min、次要对映体t 次要＝30.05min。[α]D 20＝-28.8(c＝2.2，CHCl3).
Rf＝0.18(EA∶己烷＝1∶4)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.72(d，J＝1.5Hz，0.85H)(顺式异构体)，9.72(d，J＝1.5Hz，0.15H)(反式异构体)，7.37-7.29(m，3H)，7.22-7.16(m，2H)，4.83-4.65(m，2H)，3.87-3.77(m，1H)，2.87-2.72(m，1H)，1.21(d，J＝7.3Hz，0.5H)(反式异构体)，1.01(d，J＝7.3Hz，2.5H)(顺式异构体)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ202.3，136.6，129.1，128.1，78.1，48.4，44.0，12.1；IR(薄膜)v/cm-1：3030，2970，2931，1724，1603，1552，1454，1379，758，702；
HRMS(ESI-TOF)：C11H14NO3计算值：208.0974[M+H]+，实测值：208.0971[M+H]+。
(2S，3R)-3-(4-溴苯基)-2-甲基-4-硝基丁醛
由丙醛和(E)-1-溴-4-(2-硝基乙烯基)苯根据通用程序制备标题化合物。通过HPLC用AD-H柱在230nm(2-丙醇∶己烷＝5∶95)、1.0mL/min下测定对映体过量和非对映体比率；主要对映体t主要＝18.59min、t次要＝13.77 min。[α]D 20＝-24.6(c＝2.1，CHCl3)。
Rf＝0.18(EA∶己烷＝1∶4)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.69(d，J＝1.5Hz，0.8H)(顺式异构体)，9.52(d，J＝1.5Hz，0.2H)(反式异构体)，7.50-7.46(m，2H)，7.12-7.05(m，2H)，4.82-4.56(m，2H)，3.84-3.74(m，1H)，2.83-2.70(m，1H)，1.21(d，J＝7.3Hz，0.6H)(反式异构体)，1.00(d，J＝7.3Hz，2.4H)(顺式异构体)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ201.8，135.7，132.3，129.8，122.1，77.8，48.2，43.5，12.2；
IR(薄膜)v/cm-1：2976，2935，2879，1726，1553，1489，1377，1010，779，717；
HRMS(ESI-TOF)C11H13NO3Br计算值：286.0079[M+H]+，实测值：286.0081[M+H]+。
(2S，3R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-4-硝基丁醛
由丙醛和(E)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯根据通用程序制备标题化合物。通过HPLC用AS-H柱在230nm(2-丙醇∶己烷＝5∶95)、1.0mL/min下测定对映体过量和非对映体比率；主要对映体t主要＝42.10min、次要对映体t次要＝60.77min。[α]D 20＝-4.6(c＝1.3，CHCl3)。
Rf＝0.13(EA∶己烷＝1∶4)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.70(d，J＝1.4Hz，0.6H)(顺式异构体)，9.53(d，J＝1.4Hz，0.4H)(反式异构体)，(7.27-7.07(m，2H)，6.87-6.67(m，2H)，4.78-4.60(m，2H)，3.78(s，3H)，3.78-3.73(m，1H)，2.81-2.69(m，IH)，1.21(d，J＝7.2Hz，1.11H)(反式异构体)，0.99(d，J＝7.2Hz，1.89H)(顺式异构体)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ202.5，129.2，129.1，128.3，114.4，78.3，55.2，486，43.312.0；
IR(薄膜)v/cm-1：2978，2937，2839，1726，1612，1557，1514，1379，1253，1182，1033，833，725；
HRMS(ESI-TOF)C12H16NO4计算值：238.1079[M+H]+，实测值：238.1081[M+H]+。
(2S，3S)-3-(呋喃-2-基)-2-甲基-4-硝基丁醛
由丙醛和(E)-2-(2-硝基乙烯基)呋喃根据通用程序制备标题化合物。通过HPLC用AD-H柱在220nm(2-丙醇∶己烷＝0.8∶99.2)、1.0mL/min下测定对映体过量和非对映体比率；主要对映体t主要＝30.44min、次要对映体t次要＝26.29min。[α]D 20＝-20(c＝2.0，CHCl3)。
Rf＝0.17(EA∶己烷＝1∶4)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.70(s，0.87H)(顺式异构体)，9.62(s，0.13H)(反式异构体)，7.35(s，1H)，6.30-6.29(m，1H)，6.17(d，J＝3.22Hz，1H)，4.77-4.67(m，2H)，4.13-4.05(m，1H)，2.87-2.76(m，1H)，1.22(d，J＝7.31Hz，0.48H)(反式异构体)，1.06(d，J＝7.31Hz，2.52H)(顺式异构体)；
13C NMR(100MHZ，CDCl3)δ201.6，149.9，142.7，110.4，108.7，75.8，47.1，37.6，11.0；
IR(薄膜)v/cm-1：3152，3123，2974，2938，2880，1724，1557，1458，1377，1150，1013，814，741，702；
HRMS(ESI-TOF)C9H12NO4计算值：198.0766[M+H]+，实测值：198.0761[M+H]+。
(2S，3R)-2-乙基-4-硝基-3-苯基丁醛
由丁醛和(E)-(2-硝基乙烯基)苯根据通用程序制备标题化合物。通过HPLC用OD-H柱在220nm(2-丙醇∶己烷＝5∶95)、1.0mL/min下测定对映体比率；主要对映体t主要＝40.61min、次要对映体t次要＝51.74min。通过1H NMR测定非对映体过量。[α]D 20＝-99.5(c＝1.1，CHCl3).
Rf＝0.27(EA∶己烷＝1∶4)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.71(d，J＝2.5Hz，0.91H)(顺式异构体)，9.47(d，J＝2.5Hz，0.09H)(反式异构体)，7.36-7.27(m，3H)，7.20-7.17(m，2H)，4.80-4.59(m，2H)，3.84-3.75(m，1H)，2.72-2.64(m，1H)，1.55-1.43(m，2H)，1.21(t，J＝7.5Hz，0.33H)(顺式异构体)，0.82(t，J＝7.5Hz，2.67H)(反式异构体)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ203.2，136.8，129.1，128.0，78.5，42.6，20.3，10.6；
IR(薄膜)v/cm-1：2967，2936，2878，1720，1553，1456，1379，1244，758，702；
HRMS(ESI-TOF)C12H16NO3计算值：222.1130[M+H]+，实测值：222.1129[M+H]+。
(2S，3R)-2-甲基-3-(萘-1-基)-4-硝基丁醛
由丁醛和(E)-1-(2-硝基乙烯基)萘根据通用程序制备标题化合物。通过 HPLC用AD-H柱在220nm(2-丙醇∶己烷＝0.8∶99.2)、1.0mL/min下测定对映体过量和非对映体比率；主要对映体t主要＝43.3min、次要对映体t 次要＝37.6min。[α]D 20＝-21.1(c＝2.4，CHCl3)。
Rf＝0.33(EA∶己烷＝1∶4)；
1H NMR(100MHz，CDCl3)δ9.75(d，J＝1.6Hz，0.85H)(顺式异构体)，9.62(d，J＝1.6Hz，0.15H)(反式异构体)，8.14-8.10(m，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61-7.41(m，3H)，7.35(d，J＝7.1Hz，1H)，4.94-4.76(m，3H)，3.01-2.96(m，1H)，1.21(d，J＝7.3Hz，0.45H)(反式异构体)，0.97(d，J＝7.3Hz，2.55H)(顺式异构体)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ202.5，134.1，133.3，131.9，129.2，128.6，126.9，126.0，125.3，123.9，122.4，77.9，49.2，37.4，12.5；
IR(薄膜)v/cm-1：3049，2978，2936，1730，1715，1552，1377，1246，799，779；
HRMS(ESI-TOF)C15H16NO3计算值：258.1130.[M+H]+，实测值：258.1138[M+H]+。
(2S，3R)-2-异丙基-4-硝基-3-苯基丁醛
由异戊醛和(E)-(2-硝基乙烯基)苯根据通用程序制备标题化合物。通过HPLC用AD-H柱在210nm(2-丙醇∶己烷＝1∶99)、1.0mL/min下测定对映体过量；主要对映体t主要＝21.8min、次要对映体t次要＝17.9min，通过1H NMR测定非对映体比率。[α]D 20＝-6.5(c＝2.3，CHCl3)。
Rf＝0.38(EA∶己烷＝1∶4)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.90(d，J＝2.4Hz，0.95H)(顺式异构体)，9.48(d，J＝2.4Hz，0.05H)(反式异构体)，7.36-7.28(m，3H)，7.27-7.18(m， 2H)，4.70-4.53(m，2H)，3.94-3.86(m，1H)，2.80-2.74(m，1H)，1.73-1.66(m，1H)，1.08(d，J＝6.9Hz，2.1H)(顺式异构体)，1.01(d，J＝6.9Hz，0.9H)(反式异构体)，0.92(d，J＝6.9Hz，0.9H)(反式异构体)，0.87(d，J＝6.9Hz，2.1H)(顺式异构体)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ204.3，137.0，129.0，128.3，127.9，78.9，58.6，41.8，27.8，21.5，16.8；
IR(净)v/cm-12970，2833，2722，1724，1557，1379，1093，816，750，706，648；
HRMS(ESI-TOF)C13H18NO3计算值：236.1287[M+H]+，实测值：236.1286[M+H]+。
(S)-2，2-二甲基-4-硝基-3-苯基丁醛
由(E)-(2-硝基乙烯基)苯和异丁醛根据通用程序制备标题化合物。通过HPLC用Chiralpak OD-H柱在210nm(2-丙醇∶己烷＝15∶85)、1mL/min下测定对映体比率，t主要＝19.7min、t次要＝13.9min，[α]D 20＝-4.3(c＝1.6，CHCl3).
Rf＝0.14(EA∶己烷＝1∶10)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：953(s，1H)，7.36-7.26(m，3H)，7.21-7.18(m，2H)，4.85(dd，J＝12.9Hz，11.2Hz，1H)，4.68(dd，J＝12.9Hz，4.2Hz，1H)，3.78(dd，J＝11.2Hz，4.2Hz，1H)，1.14(s，3H)，1.01(s，3H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：204.2，135.4，129.1，128.7，128.2，76.6，48.5，48.2，21.7，18.9；
IR(薄膜)v/cm-1：2922，1728，1556，1454，1379，704；
HRMS(ESI-TOF)C12H16NO3计算值：222.1130[M+H]+，实测值：222.1123[M+H]+。
(S)-3-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-4-硝基丁醛
由反式-1-溴-4-(2-硝基乙烯基)苯和异丁醛根据通用程序制备标题化合物。通过HPLC用Chiralpak AD-H柱在210nm(2-丙醇∶己烷＝10∶90)、1mL/min下测定对映体过量；t主要＝11.5min、t次要＝9.3min，[α]D 20＝-2.4(c＝2.9，CHCl3)；
Rf＝0.24(EA∶己烷＝1∶4)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.49(s，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.08(d，J＝8.2Hz，2H)，4.80(t，J＝12.9，1H)，4.67(dd，J＝13.2，4.2Hz，1H)，3.75(dd，J＝11.4，4.0Hz，1H)，1.12(s，3H)，1.00(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：203.8，134.5，131.9，130.7，122.2，76.0，48.1，47.9，21.7，18.9；
IR(薄膜)v/cm-1：2922，2725，1722，1560，1543，1009，880，849，721；
HRMS(ESI-TOF)C12H15NO3Br计算值：300.0235[M+H]+，实测值：300.0212[M+H]+。
(S)-3-(呋喃-3-基)-2，2-二甲基-4-硝基丁醛
由反式-2-(2-硝基乙烯基)呋喃和异丁醛根据通用程序制备标题化合物。通过HPLC用Chiralpak OD-H柱在210nm(2-丙醇∶己烷＝20∶80)、1mL/min下测定对映体过量，t主要＝12.5min、t次要＝8.3min，[α]D 20＝+1.5 (c＝2.8，CHCl3)；
Rf＝0.33(EA∶己烷＝1∶4)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.52(s，1H，)，7.37(s，1H)，6.31(dd，J＝1.9，1.2Hz，1H)，6.21(d，J＝3.2Hz，1H)，4.75(dd，J＝12.9，11.0.Hz，1H)，4.58(dd，J＝12.9Hz，3.9Hz，1H)，3.92(dd，J＝11.0Hz，3.9Hz，1H)，1.17(s，3H)，1.04(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：203.5，149.8，142.8，110.4，109.7，74.9，48.2，42.3，21.2，19.1；
IR(薄膜)v/cm-1：2972，1726，1557，1470，1433，1377，1148，885，818，741；
HRMS(ESI-TOF)C10H14NO4计算值：212.0923[M+H]+，实测值：212.0926[M+H]+。
(S)-3-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-4-硝基丁醛
由反式-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯和异丁醛根据通用方法制备标题化合物。通过HPLC用Chiralpak AS-H柱在210nm(2-丙醇∶己烷＝20∶80)、1mL/min下测定对映体过量；t主要＝12.7min、t次要＝15.8min，[α]D 20＝+9.1(c＝1.2，CHCl3)；
Rf＝0.24(EA∶己烷＝1∶4)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.52(s，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，4.80(dd，J＝12.8，11.6Hz，1H)，4.66(dd，J＝12.8，4.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.72(dd，J＝11.4，4.2Hz，1H)，1.12(s，3H)，1.00(s，3H)，
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：204.5，159.3，130.1，127.1，114.1，76.5，55.2，48.4，47.9，21.6，18.9；
IR(薄膜)v/cm-1：2922，1719，1609，1549，1514，1462，1377，1250，1028，839，723；
HRMS(ESI-TOF)C13H18NO4计算值：252.1236[M+H]+，实测值： 252.1239。
(S)-2，2-二甲基-3-(萘-2-基)-4-硝基丁醛
由(E)-2-(2-硝基乙烯基)萘和异丁醛根据通用程序制备标题化合物。通过HPLC用Chiralpak AS-H柱在210nm(2-丙醇∶己烷＝10∶90)、1mL/min下测定对映体过量、t主要＝16.2min、t次要＝18.0min，[α]D 20＝+1.7(c＝1.8，CHCl3)
Rf＝0.27(EA∶己烷＝1∶4)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.57(s，1H)，7.83-7.80(m，3H)，7.67(brs，1H)，7.50(t，J＝4.0Hz，2H)，7.32(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，4.99(dd，J＝13.0Hz，11.7Hz，1H)，4.78(dd，J＝13.2，4.1Hz，1H)，3.96(dd，J＝11.3，4.1Hz，1H)，1.19(s，3H)，1.05(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：204.3，133.1，132.9，128.5，128.4，127.9，127.8，127.6，126.6，126.5，126.4，76.4，48.6，48.4，21.8，19.1；
IR(净)：2725，2670，1722，1555，1306，1159，754，721cm-1；
HRMS(ESI-TOF)C16H18NO3计算值：272.1287[M+H]+，实测值：272.1273.
(2S，3S)-2-甲基-3-(硝基甲基)-5-苯基戊醛
由(E)-4-硝基丁-3-烯基)苯和丙醛根据通用程序制备标题化合物。通过HPLC用Chiralpak AD-H柱在210nm(2-丙醇∶己烷＝2∶98)、1mL/min
下测定对映体过量、t主要＝15.4min、t次要＝14.4min。通过1H NMR测定非对映体比率。[α]D 20＝-2.2(c＝2.7，CHCl3)；
Rf＝0.31(EA∶己烷＝1∶4)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.64(d，J＝13.9Hz，0.43H)(反式异构体)，9.61(d，J＝13.9Hz，0.57H)(顺式异构体)，7.32-7.14(m，5H)，4.56-4.51(m，1H)，4.79-4.42(m，1H)，2.81-2.57(m，4H)，1.87(m，2H)，1.17(d，J＝17.2Hz，1.71H)(顺式异构体)，0.95(d，J＝17.2Hz，1.29H)(反式异构体)；
13C NMR(100M Hz，CDCl3)：δ202.7，140.5，128.7，128.2，126.4，47.0，36.8，33.2，30.3，9.1；
IR(薄膜)v/cm-1：3026，2968，2880，1724，1553，1454，700；
HRMS(ESI-TOF)C13H18NO3计算值：236.1287[M+H]+，实测值：236.1287[M+H]+。
(2S，3S)-3-环己基-2-甲基-4-硝基丁醛
由(E)-(2-硝基乙烯基)环己烷和丙醛根据通用程序制备标题化合物。通过HPLC用Chiralpak AD-H柱在210nm(2-丙醇∶己烷＝1∶99)、1mL/min下测定对映体过量，t主要＝17.0min、t次要＝19.1min，通过1H NMR测定非对映体比率。[α]D 20＝-17.2(c＝1.1，CHCl3)，
Rf＝0.40(EA∶己烷＝1∶4)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.68(s，1H)(反式异构体+顺式异构体)，4.59(dd，J＝5.3，13.4Hz，1H)，4.38(dd，J＝6.8，13.4Hz，1H)，2.61-2.54(m，2H)，1.81-1.56(m，5H)，1.50-1.41(m，1H)，1.27-0.90(m，5H)，1.11(d，J＝7.0Hz，1.2H)(反式异构体)，1.20(d，J＝7.0Hz，1.8H)(顺式异构体)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ203.0，75.2，46.2，43.5，38.0，31.6，29.9，26.3，26.3，26.1，9.9；
IR(净)：v/cm-1：2971，2930，2855，1717，1557，1380，1161，1128，950，816，735。
HRMS(ESI-TOF)：C11H20NO3计算值：214.1443[M+H]+，实测值：214.1446[M+H]+。
(2S，3R)-2-异丙基-3-(萘-1-基)-4-硝基丁醛
由(E)-1-(2-硝基乙烯基)萘和异戊醛根据通用程序制备标题化合物。通过HPLC用Chiralpak AD-H柱在254nm(2-丙醇∶己烷＝10∶90)、1mL/min下测定对映体过量，t主要＝13.7min、t次要＝16.8min，通过1H NMR测定非对映体比率。[α]D 20＝-178(c＝0.23，CHCl3)；
Rf＝0.27(EA∶己烷＝1∶4)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.0(d，J＝2.4Hz，0.96H)(顺式异构体)，9.76(d，J＝2.4Hz，0.04H)(反式异构体)，8.18(brs，1H)，7.85(dd，J＝24.0Hz，7.5Hz，2H)，7.64-7.40(m，3H)，7.34(d，J＝7.5Hz，1H)，4.89-4.79(m，2H)，3.09(brs，1H)，1.79(s，1H)，1.14(d，J＝6.9Hz，3H)，0.84(d，J＝6.9Hz，3H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ204.8，134.3，133.4，131.7，129.4，128.6，126.9，126.1，125.4，124.1，122.3；
IR(净)v/cm-13048，2963，2739，1715，1557，1512，1464，799，779，758；
HRMS(ESI-TOF)C17H20NO3计算值：286.1443[M+H]+，实测值：286.1441[M+H]+。
(2S，3R)-3-(4-溴苯基)-2-异丙基-4-硝基丁醛
由(E)-1-溴-4-(2-硝基乙烯基)苯和异戊醛根据通用程序制备标题化合物。通过HPLC用Chiralpak AD-H柱在254nm(2-丙醇∶己烷＝10∶90)、1mL/min下测定对映体过量、t主要＝7.6min、t次要＝7.2min，通过1H NMR测定非对映体比率。[α]D 20＝-30.2(c＝0.27，CHCl3)；
Rf＝0.50(EA∶己烷＝1∶4)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.91(d，J＝2.0Hz，0.98H)(顺式异构体)，9.50(d，J＝2.0Hz，0.02H)(反式异构体)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)4.67(dd，J＝12.7Hz，4.3Hz，1H)，4.54(dd，J＝12.7Hz，4.3Hz，IH)，3.88(dt，J＝10.5Hz，4.3Hz，1H)，2.75(ddd，J＝6.0Hz，3.8Hz，2.1Hz，1H)，1.73-1.68(m，1H)，1.12(d，J＝7.2Hz，3H)，0.86(d，J＝7.2Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CHCl3)δ203.9，136.2，132.4，129.6，122.1，78.7，58.5，41.4，28.0，21.6，17.0；
IR(净)：v＝2725，1712，1566，1338，1261，821，719cm-1；
HRMS(ESI-TOF)C13H17NO3Br计算值：314.0392[M+H]+，实测值：314.0384[M+H]+。
使用根据本发明的还原法获得的手性醇的表征
(R)-1-苯基乙醇(Coroley，EJ，&Link，JO，Tetrahedron Lett.(1992)33， 4141)
(图11，条目1)：无色油，98％收率，81％ee，[α]D 25＝-14.9(c＝1.0，CH2Cl2)；
Rf＝0.41(EA/己烷＝1/5)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28-7.17(m，5H)，4.72(q，J＝6.5Hz，1H)，3.23(br，1H)，1.37(d，J＝6.5Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ145.7，128.2，127.1，125.3，70.0，24.9；
通过手性HPLC分析，使用Dacicel Chiralcel OD柱测定对映体过量(己烷∶异丙醇95∶5，1mL/min)：t1＝8.66min(主要)，t2＝10.33min(次要)。
(S)-2-溴-1-苯基乙醇(Basavaiah，D等人，Tetrahedron：Asymmetry(2002)13，1125-1128)
(图11，条目2)：无色油，98％收率，92％ee，[α]D 25＝+55.3(c＝0.5，CH2Cl2)；
Rf＝0.50(EA/己烷＝1/4)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.38-7.32(m，5H)，4.92(d，J＝8.6Hz，1H)，3.65-3.51(m，2H)，2.70(br，1H)；
13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ140.3，128.7，128.4，125.9，73.8，40.2；
通过手性HPLC分析，使用Dacicel Chiralcel OD柱测定对映体过量(己烷∶异丙醇95∶5，0.5mL/min)：t1＝23.30min(主要)，t2＝27.13min(次要)。图21(A，B&C)描绘HPLC分析数据。
(R)-1-(4-溴苯基)-乙醇(Du，D-M.等人；Org.Lett.(2006)8，1327-1330)
(未描绘在图11中)：无色油，98％收率，76％ee，[α]D 25＝+18.0(c＝3.0，CH2Cl2)；
Rf＝0.33(EA/己烷＝1/4)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25(d，J＝7.6Hz，2H)，4.87(q，J＝3.7Hz，1H)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ144.8，131.6，127.1，121.2，698，252；
通过手性HPLC分析，使用手性HPLC分析，使用Dacicel Chiralcel OB-H柱测定对映体过量(己烷∶异丙醇95∶5，0.5mL/min)：t1＝7.57min(次要)，t2＝8.38min(主要)。图22(A-D)描绘HPLC分析数据。
(R)-1-(2-萘基)-乙醇(Josyula V等人，Tetrahedron(2002)58，1069-1074)
(图11，条目3)：无色油，99％收率，89％ee，[α]D 25＝+21.9(c＝2.2，CH2Cl2)；
Rf＝0.38(EA/己烷＝1/4)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.77-7.71(m，4H)，7.44-7.41(m，3H)，4.95(q，J＝6.4Hz，1H)，2.42(brs，1H)，1.50(d，J＝6.5Hz，3H)；
13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ143.1，133.1，132.7，128.0，127.8，127.5，125.9，125.5，123.7，123.6，70.1，24.9；
通过手性HPLC分析，使用Dacicel Chiralcel AS-H柱测定对映体过量(己烷∶异丙醇97∶3，1mL/min)，保留时间(min)：t1＝14.04min(主 要)，t2＝16.47min(次要)。图23(A-D)描绘HPLC分析数据。
(R)-1-(2-(2-(6-甲氧基)-萘基)-乙醇(Bouzemi，N等人，Tetrahedron：Asymmetry(2006)17，797-800)
(未描绘在图11中)：无色固体，98％收率，70％ee，[α]D 25＝+26.7(c＝1.6，CH2Cl2)；
Rf＝0.32(EA/己烷＝1/4)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.68-7.65(m，3H)，7.42(d，J＝6.3Hz，1H)，7.13-7.08(m，2H)，4.93(q，J＝4.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.34(br，1H)，1.51(d，J＝4.8Hz，3H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ157.5，140.9，133.9，129.3，128.6，127.0，124.3，1237，118.8，105.6，70.3，55.2，25.0；
通过手性HPLC分析，使用Dacicel Chiralcel OD柱(己烷∶异丙醇95∶5，1mL/min)测定对映体过量：t1＝15.76min(次要)，t2＝22.53min(主要)。图24(A-D)描绘HPLC分析数据。
(R)-1-(3-三氟甲基苯基)-乙醇(Xu，Y等人，J.Org.Chem.(2005)70，8079-8087)
(图11，条目4)：无色油，98％收率。86％ee，[α]D 25＝+22.7(c＝3.1，CH2Cl2)；
Rf＝0.28(EA∶己烷＝1∶4)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(s，1H)，7.50(s，2H)，7.43(q，J＝7.4Hz，1H)，4.88(br，1H)，2.84(br，1H)，1.44(d，J＝6.3Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ146.7，130.7(q，J＝31.9Hz)，128.9，128.7，125.5，124.1(q，J＝3.7Hz)，122.1(q，J＝3.7Hz)，69.7，25.2.
通过HPLC分析(Daicel Chiralcel OBH柱，己烷∶2-丙醇＝99∶1，1.0mL/min)测定对映体过量。保留时间：t次要＝5.47和t主要＝7.79min。图29(A，B)和图30(A，B)描绘HPLC分析数据。
(R)-1-(4-硝基苯基)-乙醇(Du，D-M.等人，Org.Lett.(2006)8，1327-1330)
(图11，条目6)：无色油，96％收率.92％ee，[α]D 25＝+26.7(c＝1.6，CH2Cl2)；
Rf＝0.33(EA/己烷＝1/4)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，5.01(q，J＝6.5Hz，1H)，1.51(d，J＝6.5Hz，3H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ153.2，147.2，126.1，123.6，69.4，25.4；
通过HPLC分析(Daicel Chiralcel OB-H柱，己烷∶2-丙醇＝95∶5，1mL/min)测定对映体过量。保留时间：t次要＝20.71和t主要＝21.48min。图25(A，B)和图26(A，B)描绘HPLC分析数据。
(R)-1-(3，4-二氟苯基)乙醇(Burk，M.J，等人，Org.Lett.(2000)2，4173-4176；Dale，JA.等人J.Org.Chem.(1969)34，2543-2549)
(图11，条目7)：无色固体，99％收率.95％ee，[α]D 25＝+27.4(c＝ 2.0，CH2Cl2)；
Rf＝0.26(EA∶己烷＝1∶4)；
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.20-7.01(m，3H)，4.83-4.80(m，J＝6.5Hz，1H)，2.53(s，1H)，1.43(d，J＝6.5Hz，3H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ151.5(dd，J＝124，62.6Hz)，148.2(dd，J＝124，62.6Hz)，142.8(dd，J＝4.9，1.0Hz)，121.2(q，J＝3.9Hz)，117.0(d，J＝17.0Hz)，114.3(d，J＝17.0Hz)，69.2，25.2；
通过HPLC分析(Daicel Chiralcel OB-H柱，己烷∶2-丙醇＝97∶31.0mL/min)测定对映体过量。保留时间：t次要＝7.73和t主要＝8.50min。图34(A-D)描绘HPLC分析数据。
(R)-1-(3，5-二氟苯基)乙醇(Josyula V.等人，Tetrahedron(2002)58，1069-1074)
(图11，条目8)：无色油，99％收率.93％ee，[α]D 25＝+34.8(c＝1.3，CH2Cl2)；
Rf＝0.39(EA∶己烷＝1∶4)；
1H NMR(100MHz，CDCl3)：δ6.93-6.86(m，2H)，6.67-6.66(m，1H)，4.92-4.84(m，1H)，1.90(d，J＝3.6Hz，1H)，1.48(d，J＝6.5Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.8(d，J＝12.7Hz)，161.5(d，J＝12.7Hz)，150.0(t，J＝8.3Hz)，108.1(d，J＝25.5Hz)，108.2(d，J＝8.9Hz)，102.6(d，J＝25.5Hz)，69.5，25.2；
通过HPLC分析(Daicel Chiralcel OB-H柱，己烷∶2-丙醇＝97∶3，1.0mL/min)测定对映体过量。保留时间：t次要＝6.50和t主要＝9.37min。图32(A-D)描绘HPLC分析数据。
(R)-1-(4-三氟甲基苯基)-乙醇(Mathre DJ.等人，J.Org.Chem.(1993)58，2880-2888)
(图11，条目9)：无色油，99％收率.97％ee，[α]D 25＝+38.6(c＝1.0，CH2Cl2)；
Rf＝0.39(EA/己烷＝1/4)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36(d，J＝8.2Hz，2H)，4.84-4.76(m，1H)，4.00(d，J＝3.6Hz，1H)，1.39(d，J＝6.5Hz，3H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ149.1，129.4(q，J＝32.0Hz)，125.6，125.2(q，J＝3.8Hz)，122.4，69.5，25.0；
通过HPLC分析(Daicel Chiralcel OJ柱，己烷∶2-丙醇＝99.8∶0.2，1.0mL/min)测定对映体过量。保留时间：t主要＝36.92和t次要＝47.81min。图28(A-D)描绘HPLC分析数据。
(R)-3，5-双三氟甲基苯基乙醇(Pollard，D等人，Tetrahedron：Asymmetry(2006)17，554-559)
(图11，条目10)：无色固体，99％收率.93％ee，[α]D 25＝+15.0(c＝1.4，CH2Cl2)；
Rf＝0.48(EA∶己烷＝1∶4)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84-7.77(m，3H)，5.02-5.00(m，1H)，4.92-4.84(m，1H)，2.70(d，J＝3.6Hz，1H)，1.52(d，J＝6.5Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ148.2，131.7(q，J-＝33.0Hz)，150.0(t，J＝8.3Hz)，125.6(d，J＝2.5Hz)，124.7，122.0，69.3，25.4；
通过HPLC分析(Daicel Chiralcel OB-H柱，己烷∶2-丙醇＝99.5∶0.5，1.0mL/min)测定对映体过量。保留时间：t次要＝9.57和t主要＝10.34min。图33(A-D)描绘HPLC分析数据。
(R)-1-(3-氟苯基)-乙醇(Liu，PN.等人，Chem.Commun.(2004)2070-2071)
(图11，条目11)：无色油，99％收率.90％ee，[α]D 25＝+17.8(c＝0.9，CH2Cl2)；
Rf＝0.45(EA/己烷＝1/4)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.27-7.20(m，1H)，7.05-7.00(m，2H)，6.93-6.87(m，1H)，4.76(q，J＝6.5Hz，3H)，3.4(br，1H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H)
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ164.4，161.2，148.5(d，J＝6.6Hz)，129.8(d，J＝8.3Hz)，120.9(d，J＝2.8Hz)，113.9(d，J＝22.1Hz)，112.2(d，J＝22.1Hz)，69.4，25.0，
通过HPLC分析(Daicel Chiralcel OB-H柱，己烷∶2-丙醇＝99∶1，1mL/min)测定对映体过量。保留时间：t次要＝17.58和27.14min。
(R)-1-(4-甲基磺酰基苯基)乙醇(Tagat，JR等人，J.Med.Chem.(2001)44，3343-3346)
(未描绘在图11中)：无色固体，99％收率.97％ee，[α]D 25＝+17.6(c＝0.6，CH2Cl2)；
Rf＝0.04(EA∶己烷＝1∶4)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，4.98(q，J＝6.5Hz，1H)，3.03(s，3H)，1.49(d，J＝6.5Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ1524，138.8，127.3，1262，69.2，44.4，25.3；
通过HPLC分析(Daicel Chiralcel OBH柱，己烷∶2-丙醇＝99∶1，1.0mL/min)测定对映体过量。保留时间：t次要＝60.93和t主要＝63.01min。图31(A-D)描绘HPLC分析数据。
6a和7a的X-射线晶体数据
6a的晶体结构
该结构图示在图17中。
7a的晶体结构
该结构图示在图18中。
7a的晶体数据和结构精修
(2S，3R)-3-(4-溴苯基)-2-异丙基-4-硝基丁醛的X-射线晶体数据该结构图示在图16中。
计算细节
用Gaussian 03package(Frisch，MJ等人，Gaussian 03，Revision D.01，Gaussian，Inc.：Wallingford，CT，2004)进行DFT计算。这些结构通过B3LYP(Becke，ADJ，Chem.Phys.(1993)98，1372；Becke，ADJ，Chem.Phys.(1993)98，5648；Lee，C，et al，Phys.Rev.B(1988)37，785)方法使用6-31G(d)基础设置(Ditchfield，R等人，J.Chem.Phys.(1971)54，724)完全优化并已通过在相同理论水平下的谐频计算证实为局部最小值。
计算结果和论述
已经计算烯胺中间体的不同构象异构体以确定气相中的最低能量构象。最低能量构象顺式烯胺2显示在图9A中。在这种构象中，在OH基团与氮原子之间存在氢键，且N-H的键距为2.057A。氢键合相互作用可增强这种构象异构体的稳定性，因为其能量比第二低的构象顺式烯胺1低2.63kJ/mol。从这种构象异构体我们可以看出，在烯胺的Si表面，存在几个高度电负性的原子，如O和N，它们可充当氢键受体。因此，在将烯胺浸到质子溶剂，如甲醇和水中时，Si面预计形成强氢键网络，其最终阻止硝基苯乙烯从这一面进攻。在此基础上，硝基苯乙烯经由过渡态TS1从较低位阻的Re面进攻烯胺，水分子可能通过与CO2H基团和NO2形成氢键而参与其中，这产生所需(S，R)产物(图9B)。这种TS模型的活化能比无水分子作为氢键桥的TS2低64.61kJ/mol。氢键使这整个体系稳定化。这种描述得到下列实验结果的支持：(1)在使用或不使用酸添加剂在MeOH或H2O中的情况下，甲酯衍生物或苯基酯衍生物不能催化该反应，这表明硝基苯乙烯可能被羧酸活化。(2)该反应在非质子溶剂，如DMSO和DMF中慢得多，这意味着H2O可能通过氢键合相互作用参与该反应。通过DFT计算发现，建议用于类似反应的过渡态TS3(Seebach′模型)(12.(a)Seebach，D.；Golinski，J.Helv.Chim.Acta 1981，64，1413.(Seebach，D等人，Helv.Chim.Acta(1985)，68，162)比TS1的能量高7.91kJ/mol。
顺式烯胺1(描绘在图35A中)
SCF能量＝-1070.27086981
零点校正(ZPE)＝0.354393
顺式酰胺2(描绘在图9A中)
SCF能量＝-1070.27180798
零点校正(ZPE)＝0.354653
顺式酰胺3(描绘在图36中)
SCF能量＝-1070.26482028
零点校正(ZPE)＝0.354984
反式烯胺4(描绘在图37中)
SCF能量＝-1070.26865670
零点校正(ZPE)＝0.354347
反式烯胺5(描绘在图38中)
SCF能量＝-1070.26332004
零点校正(ZPE)＝0.354781
模型TS1(用水)(描绘在图9B中)
SCF能量＝-1660.83606625
零点校正(ZPE)＝0.519253
模型TS2(无水)(描绘在图9C中)
SCF能量＝-1584.39884194
零点校正(ZPE)＝0.494339
模型TS3(用水)(描绘在图39中)
SCF能量＝-1660.83004325
零点校正(ZPE)＝0.518898
水
O    -0.024248    0.000000    -0.017137
H    0.025062     0.000000    0.950263
H    0.904123     0.000000    -0.293580
SCF能量＝-76.4089533236
零点校正(ZPE)＝0.021168
总之，已经开发出基于六氢吡咯并[2，3-b]吲哚骨架的新型结构刚性的三环两用(amphibian)手性催化剂。这种催化剂的特殊特征包括：(1)容易大规模制备；(2)10/DMAP催化剂已表明在有机溶剂中和在水中醛迈克尔加成到硝基系烯上时均以高收率和优异的对映选择性提供所需产物；(3)在该体系中使用仅略微过量的醛；(4)低催化剂负荷和宽底物范围。不受理论限制，有效烯胺控制已表明是手性口袋的改进的证据点。此外，配体7a已用于酮的不对称还原，从而以优异的收率和高对映选择性提供所需产物。这些优点使这些手性催化剂特别适合实际使用并无疑可用于不对称合成。这种新型催化剂设计的成功在手性催化剂或配体设计中开拓出新的前景。在使用这种新型催化剂或使用这种骨架作为手性配体的其它不对称反应中的进一步应用以及机械学见解在我们的团队中不断发展。这些优点进一步使该手性10/DMAP催化剂比脯氨酸更有竞争力并更适合实际使用，因此其无疑可广泛用于有机催化。最后，这种新型催化剂设计的成功澄清了，归因于脯氨酸骨架的低效烯胺控制而非氢键合相互反应是 不良氢键受体无法充当亲电体的原因。
在本文中已经笼统和一般地描述了本发明。落在一般性公开的各个更窄方案和下位方案构成本发明的一部分。这包括具有条件性或否定性限制的本发明的上位描述，所述限制从上位中排除任何主题，无论在本文中是否明确列举了所排除的材料。另一些实施方案在下列权利要求内。此外，当就Markush群而言描述本发明的特征或方面时，本领域技术人员会认识到，本发明也由此就该Markush群的任何独立成员或子群而言描述。
本领域技术人员容易认识到，本发明非常适合实施这些目标，并获得所提到的目的和优点以及其中固有的那些。此外，本领域技术人员容易看出，可以在不背离本发明的范围和精神的情况下对本文中公开的发明作出各种取代和修改。本文所述的组合物、方法、程序、处理、分子和具体化合物目前代表优选实施方案，是示例性的，并无意限制本发明的范围。本领域技术人员会想到其中的改变和其它用途，它们涵盖在如权利要求书的范围规定的本发明的主旨内。本说明书中对在先公开的文献的列举或讨论不一定被视为承认该文献是现有技术状况的一部分或是公知常识。
本文举例描述的本发明可适合在不存在本文中未明确公开的任何要素、限制的情况下实施。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应可扩展且非限制性地解读。词语“包含”或其变型因此被理解为意味着包括规定的要素或要素集但不排除任何其它要素或要素集。另外，本文所用的术语和措辞作为描述性而非限制性术语使用，在此类术语和措辞的使用中无意排除所示和所述特征或其部分的任何对等物，而是要认识到，各种修改可能在要求保护的本发明的范围内。因此，应该理解的是，尽管已通过示例性实施方案和任选特征公开本发明，但本领域技术人员可采取本公开中具体化的发明的修改和变动，且此类修改和变动被认为在本发明的范围内。

Claims (21)

1.式(VII)的六氢吡咯并[2,3-b]吲哚化合物
其中
R是-COOR3，其中R3为氢或C1-C10烷基，且
R1和R2彼此独立地选自氢、苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2相同。
3.式(VIA)的化合物
其中R是-COOR3，其中R3为氢或C1-C10烷基。
4.形成式(VIA)的化合物的方法，
其中R是-COOR3，其中R3为氢或C1-C10烷基，
该方法包括提供式(IVA)的化合物
其中在式(IVA)中
R是-COOR3，其中R3为氢或C1-C10烷基，
Y是可通过氢解除去的氮保护基，其中氮保护基Y是烷氧基羰基，且
R10是在R存在下可通过氢解除去的保护基，其中R10是芳基亚甲基；和
使式(IVA)的化合物在合适的催化剂存在下暴露在H2中，由此(i)使化合物(IVA)的Nα基团脱保护，和(ii)使酯键裂解成化合物(IVA)的R10结构部分。
5.权利要求4的方法，其中在式(IVA)中氮保护基Y是叔丁氧基羰基。
6.权利要求4的方法，其中提供式(IVA)的化合物包括使式(IIIA)的化合物
与酰基卤RCOX在碱金属碱存在下接触，X是卤素，
其中在式(IIIA)中，Y是可通过氢解除去的氮保护基，其中氮保护基Y是烷氧基羰基，且
R10是在式(IVA)的化合物中的R存在下可通过氢解除去的保护基，其中R10是芳基亚甲基。
7.权利要求6的方法，其中在式(IIIA)中氮保护基Y是叔丁氧基羰基。
8.制备式(VII)的化合物的方法
其中R是-COOR3，其中R3为氢或C1-C10烷基，且
R1和R2彼此独立地选自氢、苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基；
该方法包括使式(VI)的化合物
与化合物R1MgX、R2MgX或与R1MgX和R2MgX的混合物反应，其中R1和R2彼此独立地选自氢、苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基，X是卤素；
其中在式VI中，
R是-COOR3，其中R3为氢或C1-C10烷基，且
R9是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或三氟甲基之一。
9.权利要求8的方法，其中R1和R2相同。
10.制备式(IVA)的化合物的方法
其中R是-COOR3，其中R3为氢或C1-C10烷基，
Y是氮保护基，其中氮保护基Y是烷氧基羰基，且
R10是在R存在下可通过氢解除去的保护基，其中R10是芳基亚甲基；
该方法包括使式(IIIA)的化合物
与酰基卤RCOX在碱金属碱存在下接触，X是卤素，
其中在式(IIIA)中，Y是可通过氢解除去的氮保护基，其中氮保护基Y是烷氧基羰基，且
R10是在R存在下可通过氢解除去的保护基，其中R10是芳基亚甲基。
11.权利要求10的方法，其中在式(IVA)和式(IIIA)中氮保护基Y是叔丁氧基羰基。
12.权利要求10或11的方法，其中所述碱金属碱是碳酸钠。
13.权利要求6、10或11的方法，其中式(IIIA)的化合物通过包括Nα-保护的-色氨酸烷基酯的酸催化环化的方法制备。
14.权利要求13的方法，其中所述Nα-保护的-色氨酸烷基酯是Nα-烷氧基羰基-色氨酸烷基酯。
15.权利要求1至3任一项的化合物作为不对称催化用的配体的用途。
16.权利要求15的用途，其中所述化合物是权利要求1-2中任一项的化合物之一，其作为酮的不对称还原用的配体。
17.权利要求15的用途，其中所述化合物是权利要求3的化合物，其作为迈克尔加成中不对称形成共价键用的配体。
18.权利要求17的用途，进一步包括使用碱性助催化剂。
19.权利要求17的用途，其中所述迈克尔加成在醇溶剂中或在水相中进行。
20.权利要求17-19任一项的用途，其中所述迈克尔加成中的迈克尔供体是醛。
21.权利要求20的用途，其中所述迈克尔加成中的迈克尔受体是硝基或磺酰基。
CN200980143199.0A 2008-09-03 2009-09-03 三环手性化合物及其在不对称催化中的用途 Active CN102203097B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9384308P 2008-09-03 2008-09-03
US61/093,843 2008-09-03
PCT/SG2009/000312 WO2010027334A1 (en) 2008-09-03 2009-09-03 Novel tricyclic chiral compounds and their use in asymmetric catalysis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102203097A CN102203097A (zh) 2011-09-28
CN102203097B true CN102203097B (zh) 2015-08-26

Family

ID=41797335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980143199.0A Active CN102203097B (zh) 2008-09-03 2009-09-03 三环手性化合物及其在不对称催化中的用途

Country Status (3)

Country Link
US (2) US9206090B2 (zh)
CN (1) CN102203097B (zh)
WO (1) WO2010027334A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
US10118890B2 (en) 2014-10-10 2018-11-06 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
WO2017205539A1 (en) * 2016-05-24 2017-11-30 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
WO2018209239A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
CN110372755B (zh) * 2019-07-09 2021-05-11 上海应用技术大学 N,n-配位的含间位碳硼烷配体的钯配合物及其制备与应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0457318A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Alpha-Oxopyrrolo[2,3-b]indole acetic acids, esters, amides and related analogs, a process for their preparation and their use as medicaments

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0457318A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Alpha-Oxopyrrolo[2,3-b]indole acetic acids, esters, amides and related analogs, a process for their preparation and their use as medicaments

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemistry of the hexahydropyrrolo [2, 3-b] indoles: Configuration, conformation, reactivity, and applications in synthesis;David Crich,等;《Accounts of Chemical Research》;20070105;第40卷(第2期);第151-161页 *
Copper-catalyzed cyclization of iodo-tryptophans: A straightforward synthesis of pyrroloindoles;Alexis Coste,等;《ORGANIC LETTERS》;20080806;第10卷(第17期);第3841-3844页 *
On the Reaction of Tryptophan Derivatives with N-Phenylselenyl Phthalimide: The Nature of the Kinetic and Thermodynamic Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole Products. Alkylation of Tryptophan with Inversion of Configuration;David Crich,等;《The Journal of Organic Chemistry》;19990818;第64卷(第19期);第7218-7223页 *
Tetrahydropyrrolo[2,3-b]indole-1,2,8-tricarboxylic acid ester in the enantiospecific preparation of a-methyltryptophan:application in the preparation of carbon-14 labeled PD 145942 and PD 154075;I. Victor Ekhato,等;《Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals》;19971231;第39卷(第12期);第1019-1038页 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20110269972A1 (en) 2011-11-03
US9206090B2 (en) 2015-12-08
US20160207932A1 (en) 2016-07-21
US9969739B2 (en) 2018-05-15
CN102203097A (zh) 2011-09-28
WO2010027334A1 (en) 2010-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102203097B (zh) 三环手性化合物及其在不对称催化中的用途
Chimni et al. Small organic molecule catalyzed enantioselective direct aldol reaction in water
JP6150179B2 (ja) Ｒ−ビフェニルアラニノールの合成
Spivey et al. Amine, alcohol and phosphine catalysts for acyl transfer reactions
Zhao et al. Chiral squaramides catalyzed diastereo-and enantioselective Michael addition of α-substituted isocyanoacetates to N-aryl maleimides
EP1021451A4 (en) ASYMMETRIC SYNTHESIS AND CATALYSIS USING CHIRAL HETEROCYCLIC COMPOUNDS
HRP20060010A2 (en) Catalytic asymmetric desymmetrization of prochiral and meso cyclic anhydrides
AU2007331340A1 (en) Catalytic process for asymmetric hydrogenation
KR101130818B1 (ko) 이작용성 비스 신코나 알칼로이드 티오우레아 유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 아즈락톤으로부터의 키랄 아미노산 제조방법
CN109293700B (zh) 手性双膦配体、其制备方法、中间体及应用
MátRAvöLgyi et al. Synthesis and application of new optically active compounds as catalysts and ligands in enantioselective reactions
JP2007531704A5 (zh)
CN111138338A (zh) 一种光催化氟烷基吲哚啉的合成方法
He et al. RuPHOX-Ru catalyzed asymmetric Guerbet reaction of secondary alcohols with primary alcohols
EP2868659B1 (en) Method for producing optically active naphthalene compound
CN106008328A (zh) 含全碳季碳手性中心和氮芳香杂环的α,α-双取代-β-硝基酯类化合物及其衍生物的制备
JP3738225B2 (ja) 新規キラル銅触媒とそれを用いたｎ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法
Massa et al. N-Tosylimidates in highly enantioselective organocatalytic Michael reactions
Audouard et al. Enantioselective Electrophilic Fluorination: The Complete Story
KR101073679B1 (ko) 고분자 지지된 이작용성 유기 촉매 및 이를 이용한 입체선택적인 헤미에스터의 제조방법
WO2005068457A1 (en) Cataltytic asymmetric hetero diels-alder reaction of a heteroaromatic c-nitroso dienophile: a novel method for synthesis of chiral non-racemic amino alcohols
Slak The Development of Chiral Titanocenes as Photoredox Catalysts
CN115894345A (zh) 光催化合成手性氮杂芳烃官能团化环丁烷类化合物的方法
CN103189352A (zh) 用于制备光学活性β-氨基醛化合物的方法
JP2006052177A (ja) 光学活性ジエポキシド、これを含有する医薬及びこの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant