FI96689C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten -oksopyrrolo/2,3-b/indolietikkahappoestereiden ja -amidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten -oksopyrrolo/2,3-b/indolietikkahappoestereiden ja -amidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96689C FI96689C FI912363A FI912363A FI96689C FI 96689 C FI96689 C FI 96689C FI 912363 A FI912363 A FI 912363A FI 912363 A FI912363 A FI 912363A FI 96689 C FI96689 C FI 96689C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- hexahydro
- compound
- trimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
96689
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten a-oksopyrrolo-[2,3-b]indolietikkahappoestereiden ja -amidien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten α-oksopyrrolo[2,3-b]indolietikkahappoestereiden ja -amidien tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen, ja kun soveltuvaa, niiden geometristen ja optisten isomeerien ja raseemisten seosten 10 valmistamiseksi, joilla on kaava O CH3 —I—i 15 II (I’
0 I H I
ch3 ch3 jossa X on -O- tai N-alempi alkyyli tai N-fenyylialempi 20 alkyyli; Rj on vety, C^g-alkyyli, bentsyyli, 4-metoksibent-syyli, 4-klooribentsyyli tai fenyylietyyli. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia helpottamaan erilaisia muistihäiriöitä, joille on tunnusomaista kolin-energinen vaikutus, kuten Alzheimerin tautia.
25 Läpi koko selityksen ja liitettyjen vaatimusten, annettu kemiallinen kaava tai nimi kattaa kaikki geometri- ' * set ja optiset isomeerit ja raseemiset seokset, jos sei- • » V · laisia isomeerejä ja seoksia esiintyy, kuten myös niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja nii- : 30 den solvaatit kuten esimerkiksi hydraatit.
* ♦ *
Edellä olevassa määritelmässä, termi "alempi" tar-... koittaa, että ryhmä, jota se kuvaa, sisältää 1-6 hiili- ’_ ·* atomia. Termi "alkyyli" viittaa suoraan tai haaroittunee seen hiilivetyketjuun, jossa on 1-22 hiiliatomia, sisäl-35 täen ei yhtään tyydyttymättömyyttä, esimerkiksi metyyli, 2 96689 etyyli, propyyli, iso-propyyli, n-butyyli, neopentyyli, n-heksyyli, jne.
Rakennekaavioissa, jotka kuvaavat tähän keksintöön liittyviä yhdisteitä, paksut viivat ( —), jotka tulevat 5 ulos 1,2,3,3a, 8,8a-heksahydropyrrolo[2,3-b] indolin rengas-systeemin 3a-hiilestä ja 8a-hiilestä, tarkoittavat, että kaksi substituenttia ovat kolmirengassysteemin keskitason yläpuolella, kun taas pilkkuviivat (—···««) tarkoittavat, että kaksi substituenttia ovat kolmirengassysteemin keski-10 tason alapuolella, ja aaltoviivat () tarkoittavat, että kaksi substituenttia ovat molemmat joko mainitun keskitason ylä- tai alapuolella. Konformationaalisten pakkojen vuoksi kahdesta substituentista 3a- ja 8a-asemissa molempien pitää olla mainitun keskitason yläpuolella tai 15 molempien mainitun keskitason alapuolella. Siten kaavoissa (I) ja (II), substituentit 3a- ja 8a-hiilissä ovat cis, koska ne ovat samalla puolella komirengassysteemiä. Kun mainitut substituentit ovat molemmat kolmirengassysteemin keskitason yläpuolella, konfiguratioon viitataan 20 3aS-cis:nä ja kun molemmat substituentit ovat renkaan keskitason alapuolella, konfiguratioon viitataan 3aR-cis:nä.
O CH3
R;-X^ I
25 n /2 0 N Nl v·; I h | ·:··: ch3 ch3 '·.* * 3aS-cis 30 (Ia) • · · • · · V: H 4 35 0
I H I
CH3 CH3 3aR-cis (Ib) 3 96689 Läpi koko tämän selityksen ja liitettyjen vaatimusten, kun keksijät tarkoittavat kuvata yhdessä kaavassa, että yhdiste on 3aS-cis, tai 3aR-cis, tai kahden raseemi-nen tai muu seos, se kaava sisältää aaltoviivoja kuten 5 kaavassa (I).
Tämän keksijöiden tarkoituksena on vaatia patentoitaviksi mainitut cis-isomeerit, nimittäin 3aS-cis isomeerin ja 3aR-cis isomeerin kullekin yhdisteen nimelle tai rakennekaavalle. Tämän keksijöiden tarkoituksena on 10 myös vaatia patentoitavaksi kaikki 3aS-cis:n ja 3aR-cis:n isomeerien seokset sisältäen raseemisen seoksen (3aS-cis: 3aR-cis:n 1:1 suhde).
Keksinnölle on tunnusomaista, että a) valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, 15 jossa X on -0- ja Rx on Cj.g-alkyyli, saatetaan kaavan IV mukainen yhdiste CH-
Br ^ 3 T il j ,iv> 20
I H I
CH3 CH3 : reagoimaan kaavan VII mukaisen dialkyylioksalaatin kanssa
. 25 O
:. '1 RO H
Τ'"0R o™, • · o • · · • · · jossa R on C1.8-alkyyli, N,N, N1, N1 -tetrametyylietyleenidi-30 amiinin ja sek-butyylilitiumin läsnäollessa, jolloin saa- • · · daan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1:llä on edellä ον * levän R:n merkitys; i) mahdollisesti saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R: on etyyli, ja X on happi, reagoimaan tit-35 aanietoksidin ja kaavan R5-0H mukaisen alkoholin kanssa, 4 96689 jossa R5 on C^-alkyyli tai fenyylialempiiC^)alkyyli, j-ossa fenyyli voi olla substituoitu halogeenilla tai alemmalla alkoksilla, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^llä on edellä olevan Rs:n merkitys; 5 ii) mahdollisesti saatetaan kaavan I mukainen yh diste, jossa Rx on alempi()alkyyli, reagoimaan ylimäärän vahvaa emästä kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx on vety; tai b) valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, 10 jossa X on N-alempi(C1.4)alkyyli tai N-fenyylialempi(C^)-alkyyli, ja Rx on alempi()alkyyli tai fenyylialempiiC^ 4)alkyyli, saatetaan kaavan IV mukainen yhdiste CH- 15 | I Ij (iv> ft ,
I H I
CH3 -CH3 20 reagoimaan kaavan VIII mukaisen sekaoksalaat-tiesteriamidin kanssa /Λ 25 0 • · ♦ • · 5 96689 yhdiste III, avainvälituote, jolla on kaava CH3
I H I
ch3 ch3 valmistetaan käyttämällä hyväksi synteettistä kaaviota, 10 joka on esitetty viitteessä Julian et ai., J. Chem. Soc., 1935, 563 - 566 ja 755 - 757, ja näytetty alla.
O
il 15 C\ 3γ°ΒΓ ί^Γτ™3 NCH3 Br 0 AlCla/NaCl H -► 1 -►
Et3N CH3
Tolueeni 20 Π-f ^_lA/NH2
Br^^NH3Br L JjT^
· I
jV 25 CHj | O CH, n .... ” Γτ-^» ** :φ: ch3 ch3 > " CK$p - I H I ch3 ch3 6 96689
Yhdisteen III annetaan reagoida pyridiniumhydrobro-midiperbromidin kanssa, jolla on kaava 5 n#HBr k J . er2
N
jolloin saadaan 5-bromi-esiaste, jolla on kaava 10 * ψ I ] <iv> 15 H i
15 I H I
ch3 ch3
Reaktio yhdisteen III ja pyridiniumhydrobromidiper- 20 bromidin välillä suoritetaan tyypillisesti valmistamalla kaavan lii liuos sopivassa liuottimessa kuten metyleeni- kloridi, lisäämällä emäs kuten pyridiini ja seuraavaksi lisäämällä pyridiniumhydrobromidiperbromidi. Tämä reaktio tapahtuu tyypillisesti inertissä ilmakehässä, se on, typen 25 läsnäollessa, -20 - 5 °C:n lämpötilassa 1-5 tuntia.
: Liuokseen, jossa on N,N,N' ,N*-tetrametyylietylee- • · · nidiamiinia (TMEDA), jolla on kaava • · t · · • · · 30 CH0 .CH- :.i.: ^N-CH0-CH„-N (VI) mi £ A \ : CH^ ^CH3 • * · ···, ja sek-butyylilitiumia, lisätään yhdistettä IV. Tätä 35 liuosta sekoitetaan hyvin alhaisessa lämpötilassa, se on 7 96689 -78 - -50 °C:ssa 0,5 - 5 tuntia. Seuraavaksi tämä liuos lisätään liuokseen, jossa on oksalaatti bis-esteriä, jolla on kaava
O
5 ro 11 (VII)
O
jossa R on alkyyli, aryyli tai aralkyyli, jolloin saadaan 10 keksinnön mukainen yhdiste I. Tämä reaktio tapahtuu tyypillisesti sopivan liuottimen läsnäollessa, kuten dietyy-lieetteri.
Vaihtoehtona edellä olevalle synteesille, titaani-välitettyä transesteröintiä voidaan käyttää näiden yhdis-15 teiden synteesiin. Tämä menetelmä on kuvattu viitteessä D. Seebach et ai., Synthesis 138 (1982). Yhdiste, jolla on kaava j ?3
T
i h i • CH3 CH3 25 ; saatetaan reagoimaan titanium( IV)alkoksidin, se on tita- • · · nium(IV)etoksidin kanssa ja kaavan R5-0H mukaisen alkoho- ... Iin kanssa, jossa kaavassa R5 on alkyyli, aryyli, syklo- * · · alkyyli, aryylialempialkyyli, alempialkyleeni, alempialky-30 nyyli, heteroaryyli valittuna joukosta, joka käsittää tie-nyylin, furanyylin, pyrrolyylin, pyridinyylin tai hetero- • · ♦ : aryylialempialkyyli. Tämän tyyppinen reaktio tapahtuu tyy- :*.· pillisesti huoneenlämpötilasta juuri alle palautus jäähdy- * * tyslämpötilan inertissä ilmakehässä, se on N2:ssa 0,5 - 12 35 tuntia.
8 96689
Erilaisten amidien valmistamiseksi yhdiste IV lisätään liuokseen, jossa on TMEDA:ta ja sek-butyylilitiumia. Liuosta sekoitetaan -78 °C - -50 °C lämpötilassa 0,5-5 tuntia. Seuraavaksi tämä lisätään liuokseen, jossa on se-5 kaoksalaattiesteriamidia, jolla on kaava
-V°-R
R7 0 10 jossa R, R6 ja R7 ovat itsenäisesti vety, alempialkyyli, aryyli tai aryylialempialkyyli. Tämä reaktio tapahtuu tyypillisesti sopivassa liuottimessa kuten dietyylieetteris-sä.
15 Muita hyvin tunnettuja amidisynteesimenetelmiä voi daan käyttää.
Yhdisteen I happoanalogien valmistamiseksi yhdistettä I käsitellään ylimäärällä vahvaa emästä, esimerkiksi kaliumhydroksidin vesiliuoksella 0-5 °C:een lämpötilassa 20 alempialkanoliliuottimessa kuten etanoli, metanoli, 1-pro-panoli, jne. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen seosta palautus jäähdytetään 3 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen seos ; · neutraloidaan 1 N HCl-liuoksella.
Tämän keksinnön kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 25 käyttökelpoisia erilaisten muistihäiriöiden hoidossa, • · .·. ; joille häiriöille on tunnusomaista pienentynyt kolinener- i »· t' · ginen toiminta, kuten Alzheimerin taudissa.
• k ... Tämä käyttökelpoisuus tulee julki näiden yhdistei- * · · * · · • den kyvyssä inhiboida asetyylikoliiniesteraasientsyymiä ja 30 siten kasvattaa asetyylikoliinitasoja aivoissa.
Koliiniesteraasi-inhibiitio määritys • · · V * Koliiniesteraaseja löydetään kaikkialta kehosta, * sekä aivossa että seerumissa. Kuitenkin vain aivon asetyy-likoliiniesteraasin (AChE) jakaantuminen korreloi keskus-35 kolinergisen hermotuksen kanssa. Tämän saman hermotuksen
II
9 96689 ehdotetaan heikentyvän Alzheimer-potilaissa. Olemme määrittäneet asetyylikoliiniesteraasiaktiivisuuden in vitro-inhibiition rotan stritumissa alla kuvatun menetelmän mukaisesti .
5 Asetyylikoliiniesteraasiaktiivisuuden in vitro in- hibiitio rotan striatumissa
Asetyylikoliiniesteraasi (AChE), jota joskus kutsutaan todelliseksi tai spesifiseksi koliiniesteraasiksi, löydetään hermosoluista, runkolihaksista, pehmeistä lihak-10 sista, erilaisista rauhasista ja punaisista verisoluista. AChE voidaan erottaa muista koliiniesteraaseista substraateilla ja inhibiitiolajinomaisuuksilla ja alueellisella jakaantumisella. Sen jakaantuminen aivoissa korreloi ko-linergisen hermotuksen kanssa ja alajakotislaus osoittaa 15 korkeimmat arvot hermopäätteissä.
On yleisesti hyväksyttyä, että AChE:n fysiologinen rooli on asetyylikoliinin nopea hydrolyysi ja inaktivoin-ti. AChE:n inhibiittorit osoittavat kolinomineettisiä vaikutuksia kolinergisesti-hermotetuissa vaikutuselimissä ja 20 niitä on käytetty terapeuttisesti glaukooman, myasthenia graviksen ja paralyyttisen suolentukkeuman hoidossa. Kuitenkin viimeaikaiset tutkimukset ovat ehdottaneet, että AChE-inhibiittorit voivat olla myös hyödyllisiä Alzheime-:rin dementian hoidossa.
; 25 Alla kuvattua menetelmää käytettiin tässä keksin- : nössä määrittämään antikoliiniesteraasiaktiivisuus. Tämä » ·* « · on viitteessä Ellman et ai., Biochem. Pharmacol. 7, 88 • » .-· (1961) kuvatun menetelmän modifikaatio.
• · · 4 · *
Menetelmä: 30 A. Reaaensslt - 1. 0,05 M fosfaattipuskuri, pH 7,2 • · * V · (a) 6,85 g NaH2P04*H20/100 ml tislattua H20 (b) 13,40 g Na2HP04·7H20/100 ml tislattua H20 (c) lisää (a) (b):hen kunnes pH saavuttaa arvon 7,2 35 (d) laimenna 1:10
I I
10 96689 2. Substraatti puskurissa (a) 198 mg asetyylitiokoliinikloridia (10 mM) (b) q.s. 100 ml:aan 0,05 M NaP04:llä, pH 7,2 (rea-genssi 1) 5 3. DTNB puskurissa (a) 19,8 mg 5,5-ditiobisnitrobentsoehappoa (DTNB) (0,5 mM) (b) q.s. 100 ml:aan 0,05 M NaP04:llä, pH 7,2 (rea-genssl 1) 10 4. 2mM testilääkkeen varastoliuosta valmistetaan sopivaan liuottimeen ja q.s. tilavuuteen 0,5 mM DTNB:llä (reagenssi 3). Lääkkeet laimennetaan sarjassa (1:10) siten, että loppukonsentraatio (kyve-tissä) on 10'4 M ja mitataan aktiivisuus. Jos aktii-15 vinen, IC50-arvot määritetään peräkkäisten konsen- traatioiden inhibiittoriaktiivisuudesta.
B. Kudosvalmistus -
Uros Wistar-rotilta katkaistaan kaula, aivot poistetaan nopeasti, corpora striata leikellään vapaaksi, pun-20 nitaan ja homogenisoidaan 19 tilavuuteen (arviolta 7 mg proteiinia/ml) 0,05 M fosfaattipuskuria, pH 7,2 käyttämällä Potter-Elvehjem-homogenisoijaa. 25 mikrolitran osat j homogenaattia lisätään 1 ml:aan vehikkeliä tai erilaisiin : koelääkkeiden konsentraatioihin ja esi-inkuboidaan 10 mi- ; 25 nuuttia 37 °C:ssa.
t · .*. i C. Määritys » ·· ' . Entsyymiaktiivisuus mitataan Beckman DU-50 spektro- • · ... fotometrillä. Tätä menetelmää voidaan käyttää ICSQ-määri- :: : * tyksiin ja kineettisten vakioiden mittaukseen.
30 Instrumenttien asetukset « r~" !.:Γ· Kinetics Soft-Pac Module #598273 (10) V * Ohjelma #6 Kindata: :·/ Lähde - näkyvä (Vis) t
Aallonpituus - 412 nm 35 Sipper - ei mikään i
It n 96689
Kyvetit - 2 ml kyvetit käyttämällä auto-6-näyt-teenottimia
Nolla - 1 kullekin substraattikonsentraatiolla Väliaika - 15 sekuntia (15 tai 30 sekuntia kineet-5 tiseen)
Kokonaisaika - 5 minuuttia (5 tai 10 minuuttia kineettiseen)
Piirto - kyllä Span - autoskaalaus 10 Slope - kasvava
Tulokset - kyllä (antaa kaltevuuden)
Kerroin - 1
Reagenssit lisätään nollaan ja näytekyvetteihin seuraavasti :
15 Nolla: 0,8 ml fosfaattipuskuria/DTNB
0,8 ml puskuri/substraattia Kontrolli: 0,8 ml fosfaattipuskuri/DNTB/entsyymiä 0,8 ml fosfaattipuskuri/substraattia Lääke: 0,8 ml fosfaattipuskuri/DNTB/lääke-entsyymi 20 0,8 ml fosfaattipuskuri/substraatti
Nolla-arvot määritetään kullekin ajolle kontrolloimaan ei-.·.· entsymaattista substraatin hydrolyysiä ja nämä arvot eri tellään automaattisesti kindata-ohjelmalla, joka on saatavissa kineettisessä soft-pac-moduulissa. Tämä ohjelma las-\ . 25 kee myös absorbanssin muutoksen asteen kullekin kyvetille.
*· *’· IC^-määritvksille *·' * Substraattikonsentraatio on 10 mM laimennettuna 1:2 • · * V : analyysissä, josta saadaan lopullinen konsentraatio 5 mM.
DNTB-konsentraatio on 0,5 mM, joka antaa 0,25 mM lopulli- : 30 sen konsentraation ··· % inhibiitio = slope kontrolli - slope lääke x 100 slope kontrolli • » * ; IC50-arvot lasketaan log-probit-analyysillä.
Tämän keksinnön joidenkin yhdisteiden ja fysostig-35 miinin (referenssi) tulokset on esitetty taulukossa 1.
12 96689
Aivon asetyylikoliiniesteraasiaktiivisuuden inhi-biitio
Taulukko 1
Inhibiittorikonsentraatio (IC50)
5 Yhdiste (uM) aivo AChE
l,2,3,3a,8,8a-heksahydro- 5,7 α-okso-l,3a,8-trimetyyli- 5-pyrrolo[2,3-b]indoli-etikkahappo, n-butyyliesteri 10 l,2,3,3a,8,8a-heksahydro- 8,0 α-okso-l,3a,8-trimetyyli- 5-pyrrolo[2,3-b]indoli-etikkahappo, n-pentyyliesteri 15 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro- 4,4 α-okso-l,3a,8-trimetyyli- 5-pyrrolo[2,3-b]indoli-etikkahappo, fenyylimetyyliesteri 20 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro- 9,1 α-okso-l,3a,8-trimetyyli-5-pyrrolo[2,3-b] indoli-; \ \ etikkahappo, fenyylietyyliesteri 25 ‘ | fysostigmiini (vertailu yhdiste) 0,006 • · • * * ' -- - ..... m .....
• · · ’·* ’ Tätä hyödyllisyyttä kuvataan edelleen näiden yhdis teiden kyvyllä säilyttää kolinergisesti tehoton muisti 30 pimeän välttämis -analyysissä, joka on kuvattu alla.
·,· : Pimeän välttämisanalyysi Tässä analyysissä hiiriä testataan niiden kyvystä • ♦ muistaa epämiellyttävä ärsyke 24 tunnin ajan. Hiiri laitetaan kammioon, joka sisältää pimeän osaston; vahva hehkuva 35 valo ajaa sen pimeään osastoon, jossa sähköshokki annos- il 13 96689 teilaan lattialla olevien metallilevyjen kautta. Eläin poistetaan koelaitteesta ja testataan taas, 24 tuntia myöhemmin, kyvystä muistaa sähköshokki.
Jos skopolamiinia, antikolinerginen, jonka tiede-5 tään aiheuttavan muistin heikkenemistä, annostellaan ennen eläimen alkuperäistä altistamista koekammiolle, eläin palaa pimeään osastoon pian sen jälkeen, kun se on laitettu koekammioon 24 tuntia myöhemmin. Tämä skopolamiinin vaikutus suljetaan aktiivisella testiyhdisteellä, jolloin saa-10 daan aikaan suurempi aikaväli ennen paluuta pimeään osastoon.
Tulokset aktiiviselle yhdisteelle on ilmaistu eläinten ryhmän prosenttisuutena, jossa ryhmässä skopolamiinin vaikutus estyy, kuten ilmaistaan kasvaneella aika-15 välillä sen välillä, kun se laitetaan testikammioon ja se palaa uudelleen pimeään osastoon.
Tämän analyysin tulokset joillekin tämän keksinnön mukaisille yhdisteille ja tulokset takriinille ja pilokar-piinille (vertailuyhdisteet) on esitetty taulukossa 2.
20
Taulukko 2 % eläimistä, joilla ’ annos (mg/kg skopolamiini-indusoi- . ruumiinp:sta, tu muistihäiriön \ \ 25 Yhdiste s.c. kumoutuminen :·’·ί 1,2,3,3a, 8,8a-heksa- 0,1 29 * hydro-a-okso-1,3a, 8- 0,3 36 * trimetyyli-5-pyrrolo- 1,0 20 [2,3-b]indolietikka- : 30 happo, fenyylietyyliesteri • · « • · · • « · « (vertailuyhdisteet) : ·* Takriini 0,63 13
Pilokapriini 5,0 13 35 w 96689 14
Seuraavat esimerkit ovat vain valaiseviin tarkoituksiin ja niitä ei pidä tulkita keksintöä rajoittavina. Kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteina (eC) ellei toisin ole ilmoitettu.
5 Esimerkki 1 5-bromi-l, 2,3,3a, 8, 8a-heksahydro-l,3a,8-trimetyyli- [2,3-b]indoli Jäähdytettyyn (0 °C) liuokseen, jossa oli 1,2,3, 3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetyylipyrrolo[2,3-b]indolia 10 (1,41 g) metyleenikloridissa (20 ml), lisättiin pyridiiniä (1,41 ml) N2-ilmakehässä. Kiinteää pyridiniumhydrobromidi-perborimida (2,23 g) lisättiin sekoittaen seokseen ja syn-tynyttä liuosta ylläpidettiin 0 °C:ssa 1 tunti. Seos kaadettiin veteen (100 ml) ja vesi- ja orgaaninen faasi ero-15 tettiin. Orgaaninen faasi pestiin kahdesti 50 ml:n annoksella suolaliuosta ja 50 ml:n annoksilla kylläistä natriumbikarbonaattia ja sitten 50 ml:11a suolaliuosta. Orgaanisen faasin Na2S04:llä kuivaamisen ja suodattamisen jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Synty-20 nyt öljy puhdistettiin käyttämällä kolonnikromatografiaa silikageelillä 10 %:nen metanoli etyyliasetaatissa eluent-tina. Sopivat fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin ja . uudelleen puhdistettiin käyttämällä kolonnikromatografiaa silikageelillä 5 %:nen metanoli etyyliasetaatissa eluent-·. : 25 tina, jolloin saatiin 1,5 g 5-bromi-l,2,3,3a,8,8a-heksa- hydro-1,3a,8-trimetyyli[2,3-b]indolia, öljynä.
• ·
Analyysi: • · · *·* ’ laskettu kaavalle C13H17BrN2:
55,53 % C 6,09 % H 9,96 % N
30 Saatu: 55,33 % C 6,21 % H 9,69 % N
t : : Esimerkki 2 ··’·. 1,2,3,3a, 8,8a-heksahydro-a-okso-l, 3a, 8-trimetyyli- • · 5-pyrrolo[2,3-b]indolietikkahappo, etyyliesteri
Tetrametyyylietyleenidiamiinia (TMEDA) (2,3 ml) ja 35 s-butyylilitiumia (1,3 M sykloheksaanissa, 11,7 ml) lisät- i 15 96689 tiin vedettömään eetteriin (8,0 ml) -78 °C:ssa typen alla. Liuos, jossa oli 5-bromi-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetyyli[2,3-b]indolia (3,57 g) vedettömässä eetterissä (10 ml), lisättiin syntyneeseen reaktioseokseen -78 °C:ssa 5 kanyylin kautta ja sekoitettiin tässä huoneenlämpötilassa 1 tunti ja -20 °C:ssa 1 tunti. Sitten liuos lisättiin kanyylin kautta -78 °C:seen liuokseen, jossa oli dietyyliok-salaattia (5,2 ml) vedettömässä eetterissä (30 ml) N2:n alla. Syntynyttä seosta pidettiin -78 °C:ssa 30 minuut-10 tia, -20 eC:ssa 2 tuntia ja huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Kylläistä ammoniumkloridiliuosta (10 ml) lisättiin ja orgaaninen ja vesifaasi erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin kahdesti suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Raaka jäännös puh-15 distettiin käyttämällä preparatiivista korkean erotuskyvyn nestekromatografiaa (HPLC), (silikageeli, näytteet ladattiin ja eluoitiin 2 %:lla metanolilla etyyliasetaatissa). Sopivien fraktioiden konsentrointi antoi 1,6 g 1,2,3,3a, 8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli-5-pyrrolo-20 [2,3-b]indolietikkahappo, etyyliesteriä, öljynä.
Analyysi:
Laskettu kaavalle C17H22N203:
. 67,53 % C 7,33 % H 9,26 % N
Saatu: 67,21 % C 7,35 % H 9,15 % N
25 Esimerkki 3 * * l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli- | / 5-pyrrolo[2,3-b]indolietikkahappo, n-butyyliesteri • * ♦ *·* * Typellä puhdistettuun 100 ml:n 3-kaulaiseen pyöreä- pohjäiseen pulloon lisättiin vedetöntä tetrahydrofuraania 30 (THF) (7,0 ml). Sek-butyylilitiumia (1,3 M sykloheksaanis- : sa, 8,9 ml) lisättiin sitten, liuos jäähdytettiin -78 °C:seen ja käsiteltiin TMEDA: 11a (1,6 ml; 11,0 mmol).
• · * ‘ Liuos, jossa oli 5-bromi-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8- trimetyylipyrrolo[2,3-b]indolia 82,50 g) vedettömässä 35 THFrssä (6,0 ml), lisättiin kanyylin kautta ja seosta se- 16 96689 koitettiin -78 °C:ssa 1½ tuntia ja -20 °C:ssa 1 tunti. Syntynyt liuos lisättiin sitten kanyylin kautta liuokseen, jossa oli vasta tislattu dibutyylioksalaattia (5,5 ml) THF:ssä (9,0 ml) -78 eC:ssa ja ylläpidettiin tässä lämpö-5 tilassa sekoittaen 1 tunnin ajan. Sen jälkeen, kun liuoksen oli annettu hitaasti tulla huoneenlämpötilaan, kylläistä ammoniumkloridiliuosta (10 ml) lisättiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Tuote puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä (silikageeli, eluoitiin 10 % 10 metanolilla etyyliasetaatissa). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,51 g öljyä, joka heksaanilla trituroinnin jälkeen antoi l,2,3,3a,8,8a-hek-sahydro-a-okso-1,3a, 8-trimetyyli-5-pyrrolo[2,3-b] indoli-etikkahappo, n-butyyliesteriä, kiinteänä, sp. 56 - 61 °C. 15 Analyysi:
Laskettu kaavalle C19H26N203:
69,06 % C 7,93 % H 8,48 % N
Saatu: 68,91 % C 8,0 % H 8,10 % N
Esimerkki 4 20 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli- 5-pyrrolo[2,3-b]indolietikkahappo, fenyylimetyyli-: esteri Jäähdytettyyn (0 °C), sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli-5-25 pyrrolo[2,3-b]indolietikkahappo, etyyliesteriä (0,5 g) 1 vedettömässä bentsyylialkoholissa (10 ml), lisättiin, • · ... ruiskun kautta, titanium( IV)etoksidia (0,15 ml). Liuos *·’’ lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitten palautusjäähdy tettiin N2:ssa 2½ tuntia. Reaktio näytti olevan täydellinen 30 ohutlevykromatografiällä (TLC tämän jälkeen) (silikageeli, • · * V : 10 % metanoli etyyliasetaatissa). Bentsyylialkoholi pois- :·.·. tettiin tislaamalla korkeassa vakuumissa. Jäännös liuotet- • · ’· * tiin etyyliasetaattiin (80 ml) ja pestiin peräkkäin kah della 50 ml:n annoksella kylläistä NH4Cl-vesiliuosta, kah-35 della 50 ml:n annoksella kylläistä NaHC03-vesiliuosta ja kahdella 50 ml:n annoksella suolaliuosta. Orgaaninen faasi tt 17 96689 kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja liuotin poistettiin vakuumissa pyöröhaihduttimella. Jäännös, öljy, puhdistettiin käyttämällä preparatiivista HPLC:tä (silikageeli, 5 % metanoli etyyliasetaatissa latausliuottimena ja eluentti-5 na). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja liuottimet poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 0,52 g öljyä, joka kiinteytyi seisoessaan, jolloin saatiin 1,2,3,3a,8, 8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli-5-pyrrolo-[2,3-b]-indolietikkahappo, fenyylimetyyliesteriä, sp. 53-57 °C.
10 Analyysi:
Laskettu kaavalle C22H24N203:
72,51 % C 6,64 % H 7,69 % N
Saatu: 72,18 % C 6,59 % H 7,52 % N
Esimerkki 5 15 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli- 5-pyrrolo[2,3-b]indolietikkahappo, fenyylietyyli-esteri Jäähdytettyyn (0 °C) liuokseen, jossa oli 1,2,3, 3a, 8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli-5-pyrrolo-20 [2,3-b]indolietikkahappo, etyyliesteriä (0,76 g) vedettö mässä fenyylietyylialkoholissa (18,1 ml), lisättiin tita-nium(IV)etoksidia (0,22 ml) ruiskun kautta typpi-ilmake-hässä. Liuos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja kuumennettiin juuri alle palautusjäähdytykseen 3 tuntia. Sitten 25 liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja kylläistä NH4Cl-liuosta * * lisättiin hitaasti kunnes saostuma muodostui. Sitten li sättiin metyleenikloridia (200 ml) ja seos uutettiin kah- • · * *.* ’ desti 100 ml:n annoksilla kylläistä NH4Cl-vesiliuosta, kah desti 100 ml:11a kylläistä NaHC03-vesiliuosta ja kerran :#·/· 30 100 ml:11a suolaliuosta. Orgaaniset uutteet kuivattiin : (Na2S04), suodatettiin, ja liuotin poistettiin pyöröhaih- duttimessa. Fenyylietyylialkoholi poistettiin sitten tis- • · laamalla korkeassa vakuumissa. Syntynyt jäännös puhdistet- tiin käyttämällä preparatiivista HPLC:tä (silikageeli, 4 % 35 metanoli etyyliasetaatissa latausliuottimena ja eluentti-na). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja liuotin poistettiin, i 18 96689 jolloin saatiin 0,72 g 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-1,3a,8-trimetyyli-5-pyrrolo[2,3-b]indolietikkahappo, fe-nyylietyyliesteriä, öljynä.
Analyysi: 5 Laskettu kaavalle C23H26N203:
72,99 % C 6,92 % H 7,40 % N
Saatu: 72,82 % C 6,85 % H 7,44 % N
Esimerkki 6 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli-10 5-pyrrolo[2,3-b]indolietikkahappo, isopropyylies- teri Jäähdytettyyn (0 °C), sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli-5-pyrrolo[2,3-b]indolietikkahappo, etyyliesteriä (0,68 g) 15 vedettömässä isopropyylialkoholissa (10,2 ml), lisättiin titanium(IV)etoksidia (0,17 ml) ruiskun kautta typpi-il-makehässä. Liuos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja palautus jäähdytettiin 6,5 tuntia. Isopropyylialkoholi poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin etyyli-20 asetaattiin (10 ml). Liuos pestiin kahdesti 50 ml:n annoksella kylläistä NH4Cl-vesiliuosta, kahdesti 50 ml:n annoksella kylläistä NaHC03-vesiliuosta ja kerran 50 ml:11a suolaliuosta. Orgaaninen ja vesifaasi erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja kon-25 sentroitiin öljyksi. Raaka seos puhdistettiin käyttämällä preparatiivista HPLC:tä (silikageeli, 35 % etyyliasetaatti • 1 ... dikloorimetaanissa latausliuottimena ja eluenttina). Sopi- • · · *·1 1 vat fraktiot yhdistettiin ja liuottimet poistettiin alen netussa paineessa, jolloin saatiin 0,54 g 1,2,3,3a,8,8a-30 heksahydro-a-okso-l, 3a, 8-trimetyyli-5-pyrrolo[2,3-b] indo- ♦ · · ί lietikkahappo, isopropyyliesteriä, öljynä.
:·.·. Analyysi: • ·
Laskettu kaavalle C18H24N203:
68,33 % C 7,65 % H 8,85 % N
35 Saatu: 68,31 % C 7,64 % H 8,74 % N
19 96689
Esimerkki 7 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli- 5-pyrrolo[2,3-b]indolietikkahappo, di-isopropyyli-amidi 5 Liuokseen, jossa oli TMEDArta (2,85 ml) vedettömäs sä eetterissä (5,0 ml), lisättiin -78 °C:ssa N2-ilmakehäs-sä sek-butyylilitiumia (14,5 ml). Syntynyttä liuosta käsiteltiin seuraavaksi liuoksella, jossa oli 5-bromi-l,2,3, 3a, 8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetyylipyrrolo[2,3-b]indolia 10 (3,80 g) vedettömässä eetterissä (10 ml). Seosta pidettiin tässä lämpötilassa 3 tuntia ja sitten lisättiin liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamino-oksoetikkahappo, etyylieste-riä (7,5 g) vedettömässä eetterissä (15 ml). -78 °C:ssa 4 tuntia sekoittamisen jälkeen reaktioseos sammutettiin 15 50 ml:11a NH4Cl-vesiliuosta. Orgaaninen ja vesifaasi ero tettiin ja orgaaninen faasi pestiin peräkkäin kylläisellä NaHC03-vesiliuoksella ja suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi, joka puhdistettiin HPLCrllä (silikageeli, 10 % MeOH 20 etyyliasetaatissa eluenttina). 2,8 g 1,2,3,3a,8,8a-heksa- hydro-a-okso-1,3a, 8-trimetyyli-5-pyrrolo[2,3-b] indolietik-kahappo, di-isopropyyliamidia saatiin vaahtona. Trituroin- . ti heksaanilla ja kuivaaminen alennetussa paineessa antoi analyyttisesti puhtaan näytteen.
25 Analyysi:
Laskettu kaavalle C22H33N302:
70,55 % C 8,74 % H 11,75 % N
!-‘ ’ Saatu: 70,34 % C 8,95 % H 11,67 % N
Esimerkki 8 30 l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli- • · · ί#· · 5-pyrrolo[2,3-b] indolietikkahappo 0 °C:seen liuokseen, jossa oli l,2,3,3a,8,8a-heksa- • · 1 hydro-a-okso-1,3a, 8-trimetyyli-5-pyrrolo[2,3-b] indolietik- kahappo, etyyliesteriä (0,25 g) 95 %:ssa etanolissa 35 (1,0 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli 0,14 g Κ0Η ve- dessä (1,0 ml). Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia ja sitten palautusjäähdytettiin 4 tuntia. Liuos jääh- 20 96689 dytettiin, etanoli poistettiin alennetussa paineessa ja jäljelle jäänyt vedellinen jäännös laimennettiin vedellä (3,0 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen ja neutraloitiin 1,0 N HCl-vesiliuoksella. Sitten vesi poistettiin ja jäännös 5 otettiin dikloorimetaaniin ja pestiin vedellä minkä tahansa reagoimattoman lähtöaineen poistamiseksi. Vesifaasit pestiin ja sitten konsentroitiin, jolloin saatiin 1,2,3, 3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli-5-pyrrolo-[2,3-b]indolietikkahappoa kiinteänä.
10 Esimerkki 9 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli- 5-pyrrolo[2,3-b]indolietikkahappo, 4-metoksifenyy-limetyyliesteri Jäähdytettiin (0 °C) liuokseen, jossa oli 1,2,3, 15 3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli-5-pyrrolo- [2,3-b]indolietikkahappo, etyyliesteriä (2,07 g) vedettömässä 4-metoksifenyylimetyylialkoholissa (40 ml), lisättiin titanium(IV)etoksidia (0,54 ml) sekoittaen typpi-il-makehässä. Reaktioseosta kuumennettiin ilman palautusjääh-20 dytystä 8 tuntia. 4-metoksifenyylimetyylialkoholi poistettiin tislaamalla korkeassa vakuumissa ja jäännös liuotet-tiin dikloorimetaaniin (200 ml). Jäännös pestiin peräkkäin kahdella 100 ml:n annoksella kylläistä NH4Cl-vesiliuoksel-la, kahdella 100 ml:n annoksella kylläistä NaHC03-vesi-25 liuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04), suoda- tettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä. Öljy puh- • · ... distettiin preparatiivisella HPLC:llä (silikageeli, 3 % • · « metanoli etyyliasetaatissa latausliuottimena ja eluentti-na). Toinen preparatiivinen HPLC-puhdistus käyttämällä 30 3 %:sta metanolia dikloorimetaanissa antoi 1,2,3,3a, 8,8a- • · · : heksahydro-a-okso-1,3a, 8-trimetyyli-5-pyrrolo[2,3-b] indo- ··.·. lietikkahappo, 4-metoksifenyylimetyyliesteriä (0,84 g) • · *. ’ öljynä.
Analyysi: \ 35 Laskettu kaavalle C23H26N204:
70,03 % C 6,64 % H 7,10 % N
Saatu: 70,01 % C 6,59 % H 7,00 % N
2i 96689
Esimerkki 10 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli- 5-pyrrolo[2,3-b]indolietikkahappo, 4-kloorifenyy-lietyyliesteri 5 Jäähdytettyyn (0 °C) liuokseen, jossa oli 1,2,3, 3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli-5-pyrrolo-[2,3-b]indolietikkahappo, etyyliesteriä (1,18 g) 4-kloori-fenyylietyylialkoholissa (31 ml), lisättiin titanium(IV)-etoksidia (0,30 ml) typpi-ilmakehässä sekoittaen. Seosta 10 kuumennettiin varovasti ilman palautusjäähdytystä 4 tuntia. 4-kloorifenyylietyylialkoholi poistettiin tislaamalla korkeassa vakuumissa ja raaka jäännös liuotettiin dikloo-rimetaaniin (20 ml) ja pestiin peräkkäin kahdella 100 ml:n annoksella kylläistä ammoniumkloridiliuosta, kahdella 15 100 ml:n annoksella kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta ja 100 ml:11a suolaliuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04) suodatettiin ja puhdistettiin käyttämällä prepara-tiivista HPLC:tä (silikageeli, 3 % metanoli dikloorimetaa-nissa latausliuottimena ja eluenttina). Sopivat fraktiot 20 yhdistettiin ja liuotin poistettiin vakuumissa. Sopivien fraktioiden konsentrointi antoi 0,87 g l,2,3,3a,8,8a-hek-sahydro-a-okso-1,3a, 8-trimetyyli-5-pyrrolo [ 2,3-b] indolietikkahappo, 4-kloorifenyylietyyliesteriä öljynä.
Analyysi: 25 Laskettu kaavalle C23H25C1N203:
66,90 % C 6,10 % H 6,78 % N
Saatu: 67,00 % C 6,08 % H 6,75 % N
• · *· V * Esimerkki 11 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli- ::i 30 5-pyrrolo[2,3-b]indolietikkahappo, n-pentyylieste- • · ♦ • ♦ · r*i • » · a j.
•
Liuosta, jossa oli 1,2,3,3a, 8,8a-heksahydro-a- • ♦ okso-1,3a,8-trimetyyli-5-pyrrolo[2,3-b]indolietikkahappo, etyyliesteriä (2,89 g) 1-pentanolissa (61 ml), käsitel-: 35 tiin 0 °C:ssa typpi-ilmakehässä titanium(IV)etoksidilla (0,80 ml). Liuos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitten 22 96689 hitaasti kuumennettiin 2,5 tuntia pitäen lämpötila välillä 60 - 80 °C. Ylimäärä 1-pentanoli poistettiin tislaamalla korkeassa vakuumissa. Jäännös pestiin peräkkäin 50 ml:11a kylläistä NH4Cl-vesiliuosta, kahdella 10 ml:n annoksella 5 kylläistä NaHC03-vesiliuosta ja 50 ml:11a suolaliuosta.
Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin kromatografiällä käyttämällä preparatiivista HPLC:tä (si-likageeli, 5 %:nen metanoli etyyliasetaatissa). Sopivat 10 fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jol loin saatiin 2,2 g 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli-5-pyrrolo[2,3-b]indolietikkahappo, n-pentyyli-esteriä öljynä.
Analyysi: 15 Laskettu kaavalle C21H30N2O3:
69,74 % C 8,19 % H 8,13 % N
Saatu: 69,47 % C 8,15 % H 8,07 % N
Esimerkki 12 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli-20 5-pyrrolo[2,3-b]indolietikkahappo, n-heksyylieste- ri
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-1,3a, 8-trimetyyli-5-pyrrolo[2,3-b] indolietikkahappo, etyyliesteriä (3,0 g) n-heksyylialkoholissa 25 (73,6 ml), lisättiin 0 °C:ssa typpi-ilmakehässä, titanium- IV-etoksidia (0,83 ml). Seos lämmitettiin huoneenlämpöti- • · ... laan ja kuumennettiin 2 tuntia pitäen lämpötila välillä • · · * 60 - 80 °C. Ylimäärä n-heksyylialkoholi poistettiin tislaamalla korkeassa vakuumissa. Jäännös otettiin etyyliase- i.:.' 30 taattiin, pestiin kahdesti 100 ml:n annoksella kylläistä • · · V : NH4Cl-vesiliuosta, kahdesti 100 ml:n annoksella kylläistä
NaHC03-vesiliuosta ja kerran 100 ml:11a suolaliuosta. Or- * · • gaaninen faasi kuivattiin (NaS04), suodatettiin ja konsent roitiin, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin käyttä-35 mällä preparatiivista HPLC:tä (silikageeli, 3 % metanoli dikloorimetaanissa latausliuottimena ja eluenttina). Sopi- 23 96689 vat fraktiot yhdistettiin ja liuottimet poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2,93 g 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-1,3a,8-trimetyyli-5-pyrrolo[2,3-b]indo-lietikkahappo, n-heksyyliesteriä, öljynä.
5 Analyysi:
Laskettu kaavalle C21H30N203:
70,36 % C 8,44 % H 7,81 % N
Saatu: 70,28 % C 8,44 % H 7,81 % N
Esimerkki 13 10 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli- 5-pyrrolo[2,3-b]indolietikkahappo, dietyyliamidi Sekoitettuun (-78 °C) liuokseen, jossa oli sek-bu-tyylilitiumia (1,3 M sykloheksaanissa; 6,6 ml) ja TMEDA:ta (1,3 ml) vedettömässä eetterissä (4,0 ml), lisättiin ka-15 nyylin kautta N2-ilmakehässä liuos, jossa oli 5-bromi-l,2, 3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetyylipyrrolo[2,3-b]indo-lia (1,69 g), vedettömässä eetterissä (4,0 ml). Liuosta sekoitettiin -78 °C:ssa 2,5 tuntia ja sitten lisättiin kanyylin kautta, N2-ilmakehässä, sekoitettuun (-78 °C) 20 liuokseen, jossa oli N,N-dietyyliamino-okso-etikkahappo, etyyliesteriä (3,6 g) dietyylieetterissä (8,0 ml). Liuosta * ' sekoitettiin -78 °C:ssa 3 tuntia ja asteittain annettiin i < . , lämmetä huoneenlämpötilaan 2 tunnin aikana. Seos sammutet- ·/ tiin lisäämällä kylläistä NH4Cl-vesiliuosta. Orgaaninen i 25 faasi erotettiin ja pestiin kahdella 50 ml:n annoksella ‘ . kylläistä NaHC03-vesiliuosta, suolaliuoksella, ja kuivatin’ tiin (Na2S04). Raakajäännös puhdistettiin käyttämällä pre- *·* paratiivista HPLCrtä (silikageeli, lataus ja eluointi 3 % metanolilla dikloorimetaanissa). Sopivat fraktiot yhdis- *.·/ 30 tettiin ja konsentroitiin vaahdoksi, joka kiinteytyi tri- • · * ! turoinnilla heksaanissa, jolloin saatiin 1,2,3,3a,8,8a- ··*·. heksahydro-a-okso-1,3a, 8-trimetyyli-5-pyrrolo[2,3-b] indo- • · lietikkahappo, dietyyliamidia.
i
Analyysi: 35 Laskettu kaavalle C19H27N302:
69,27 % C 8,26 % H 12,75 % N
Saatu: 69,05 % C 8,37 % H 12,60 % N
24 96689
Esimerkki 14 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli-5-pyrrolo[2,3-b]indolietikkahappo, n-oktyylieste-ri, sitraattisuola 5 Liuosta, jossa oli 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-ok- so-1,3a,8-trimetyyli-5-pyrrolo[2,3-b]indolietikkahappo, etyyliesteriä (1,57 g) vedettömässä n-oktanolissa (41 ml), käsiteltiin 0 °C:ssa typpi-ilmakehässä titanium(IV)etoksi-dilla (0,58 ml). Liuosta palautusjäähdytettiin 2,5 tuntia. 10 Ylimäärä n-oktanolia poistettiin tislaamalla vakuumissa, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin peräkkäin 50 ml:11a kylläistä ammoniumkloridin vesiliuosta, kahdella 50 ml:n annoksella kylläistä natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella ja 50 ml:11a suolaliuosta. Orgaaninen faasi 15 kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja konsentroitiin, yhdiste puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä (silikageeli, käyttämällä 3 % metanolia etyyliasetaatissa latausliuotti-mena ja eluenttina). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin öljyksi. Öljy (0,65 mg) liuotettiin vedettö-20 mään eetteriin (10 ml) ja käsiteltiin typpi-ilmakehässä yhdellä ekvivalentilla 0,1 M eetteristä sitruunahappo-liuosta. Sakka suodatettiin, trituroitiin heksaanilla ja . . kuivattiin vakuumiuunissa 12 tuntia, jolloin saatiin 0,45 g l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli- i 25 5-pyrrolo[2,3-b]indolietikkahappo, n-oktyyliesteri, sit-raattisuolaa, sp. 96 - 103 °C.
Analyysi: ·* ’ Laskettu kaavalle C29H42N2Oi0 :
60,19 % C 7,32 % H 4,84 % N
30 Saatu: 60,14 % C 7,33 % H 4,83 % N
• * · : : ' Esimerkki 15 .·*·, 1,2,3,3a, 8,8a-heksahydro-a-okso-l, 3a, 8-trimetyyli- » * 5-pyrrolo[2,3-b]indolietikkahappo, n-heptyylieste-ri sitraattisuola 35 Sekoitettuun 0 °C:seen liuokseen, jossa oli 1,2,3, 3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli-5-pyrrolo- 25 96689 [2,3-b]indolietikkahappo, etyyliesteriä (2,64 g) n-hepta-nolissa (73 ml), lisättiin typpi-ilmakehässä titanium(IV)-etoksidia (1,0 ml). Liuosta kuumennettiin (60 - 100 °C) N2-ilmakehässä 2 tuntia. Reaktio osoittautui täydelliseksi 5 TLC:llä ja ylimäärä n-heptanolia poistettiin tislaamalla korkeassa vakuumissa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin kerran 50 ml :11a kylläisellä NH4Cl-vesiliuok-sella, kahdesti 50 ml:n annoksella kylläistä natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja kerran 50 ml:11a suolaliuosta. 10 Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi, joka puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä (käyttämällä silikageeliä, 3 % metanolia etyyliasetaatissa latausliuottimena ja eluenttina). Saatiin öljyä (2,98 g). Analyyttisesti puhtaan sitraattisuolan muo-15 dostus toteutettiin käsittelemällä 0,65 g öljyä vedettömässä eetterissä (10 ml) sitruunahapon 0,1 M eetteriliuok-sella (1,0 ekviv.). Sakka suodatettiin typpi-ilmakehässä ja kuivattiin vakuumiuunissa NaOH-pellettien läsnäollessa. Sitten sakka trituroitiin heksaanilla, suodatettiin ja 20 kuivattiin korkeassa vakuumissa 12 tuntia, jolloin saatiin 0,63 g 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli-5-pyrrolo[2,3-b]indolietikkahappo, n-heptyyliesteri, sit-raattisuola, sp. 93 - 100 °C.
Analyysi: 25 Laskettu kaavalle C28H40N2O10:
59,56 % C 7,14 % H 4,96 % N
• «
Saatu: 59,52 % C 7,17 % H 4,97 % N
*· · www • ·
Esimerkki 16 , 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli- #···* 30 5-pyrrolo[2,3-b] indolietikkahappo, N-etyyli-N-fe- V * nyylimetyyliamidi sitraattisuola monohydraatti •V. Sekoitettuun (-78 °C) liuokseen, jossa oli vedetön- | tä dietyylieetteriä (5,0 ml), TMEDA 81,8 ml) ja sek-butyy- lilitiumia (1,8 ml), lisättiin, typpi-ilmakehässä, liuos, 35 jossa oli 5-bromi-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8- 26 96689 trimetyyli-5-pyrrolo[2,3-b]indolia (2,30 g) vedettömässä eetterissä (5,0 ml). Liuosta sekoitettiin -78 °C:ssa 2,5 tuntia ja lisättiin kanyylin kautta liuokseen, jossa oli N-etyyli-N-fenyylimetyyliamino-okso-etikkahappo,etyylies-5 teriä (5,8 g) vedettömässä eetterissä (10 ml) -78 °C:ssa typpi-ilmakehässä. Syntynyttä seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 4,5 tuntia ja sitten asteittain annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Reaktioseos sammutettiin lisäämällä kylläistä ammoniumkloridin vesiliuosta (100 ml). 10 Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin kylläisellä natrium bikarbonaatin vesiliuoksella (2 x 50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi. Materiaali puhdistettiin preparatiivisel-la HPLCrllä (silikageeli, 5 % metanoli dikloorimetaanissa 15 latausliuottimena ja eluenttina).
Tämän materiaalin sitraattisuola valmistettiin liuottamalla öljy (1,15 g) eetteriin (10 ml) ja lisäämällä 1,0 ekvivalenttia sitruunahappoa 0,1 M eetterisen sitruu-nahappoliuoksen muodossa. Muodostui sakka, joka suodatet-20 tiin ja kuivattiin 2 tuntia vakuumiuunissa natriumhydrok-sidipellettien läsnäollessa. Sakka trituroitiin dietyyli-; eetterillä ja kuivattiin kuivauspistoolissa vakuumissa t * . 12 tuntia, jolloin saatiin 1,1 g 1,2,3,3a, 8,8a-heksahydro- . a-okso-l,3a,8-trimetyyli-5-pyrrolo[2,3-b]indolietikkahap- i i ,·, 25 po, N-etyyli-N-fenyylimetyyliamidi sitraattisuola monohyd- • raattia, kiinteänä, sp. 94 - 120 °C.
»««·· f r sr • · ... Analyysi: ti· ·* Laskettu kaavalle C30H39N3O10:
59,89 % C 6,53 % H 6,98 % N
t
30 Saatu: 59,99 % C 6,47 % H 6,61 % N
• k« • * · • · · ·* *.
:V
Claims (5)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten a-oksopyrrolo[2,3-b]indolietikkahappoestereiden ja -amidien 5 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen, ja kun soveltuvaa, niiden geometristen ja optisten isomeerien ja raseemisten seosten valmistamiseksi, joilla on kaava
10. P*3 ——] T O | H |
15 CH3 ch3 jossa X on -O- tai N-alempi(C1.4)alkyyli tai N-fenyylialem-PitCi-^alkyyli; Rx on vety, C^.g-alkyyli tai fenyylialempi-(C1-4)alkyyli, jossa fenyyli voi olla substituoitu halogee- ,, 20 nilla tai alemmalla alkoksilla, tunnettu siitä, • että a) valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa X on -0- ja Rx on C^.g-alkyyli, saatetaan kaavan IV mukainen yhdiste *:·*: 25 CH3 0’: Br £ £ Xxi? ™ ; : r I H I :·*.·. CH3 ΐΗ3 • · • · · \ * reagoimaan kaavan VII mukaisen dialkyylioksalaatin kanssa V ^ 35 V— (V„) O 28 96689 jossa R on C^-alkyyli, N,N,Ν' ,N' -tetrametyylietyleenidiam-iinin ja sek-butyylilitiumin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^llä on edellä olevan R:n merkitys; 5 i) mahdollisesti saatetaan kaavan I mukainen yhdis te, jossa Rx on etyyli, ja X on happi, reagoimaan titaani-etoksidin ja kaavan Rs-OH mukaisen alkoholin kanssa, jossa R5 on Ci.g-alkyyli tai fenyylialempiiC^)alkyyli, jossa fe-nyyli voi olla substituoitu halogeenilla tai alemmalla 10 alkoksilla, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1:llä on edellä olevan Rs;n merkitys; ii) mahdollisesti saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx on alempi(C1.4)alkyyli, reagoimaan ylimäärän vahvaa emästä kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen 15 yhdiste, jossa Rx on vety; tai b) valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa X on N-alempiiC^)alkyyli tai N-fenyylialempiiC^Jal-kyyli, ja Ri on alempi(C^Jalkyyli tai fenyylialempi(C^)-alkyyli, saatetaan kaavan IV mukainen yhdiste 20 : ch Br _ > 3 Tjcb -v. » ^rV CH3 CH3 ; reagoimaan kaavan VIII mukaisen sekaoksalaattiesteriamidin • « » kanssa 30 0 II 29 96689 jossa R6 ja R7 on alempi (C·,^ )alkyyli tai fenyylialempitCi. 4)alkyyli, ja R on alempi()alkyyli, alkyylilitiumin ja N,N,N',N'-tetrametyylietyleenidiamiinineetteriliuoksessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on N-5 alempi(Ci^Jalkyyli tai N-fenyylialempi(C1.4)alkyyli, ja Rx on alempi (Ci.4 )alkyyli tai fenyylialempi()alkyyli.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-1,3a,8-trimetyyli-5-pyrrolo[2,3-b]indo- 10 lietikkahappo, n-butyyliesteri.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli-5-pyrrolo[2,3-b]indo-lietikkahappo, n-pentyyliesteri.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-a-okso-1,3a,8-trimetyyli-5-pyrrolo[2,3-b]indo-lietikkahappo, fenyylimetyyliesteri.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan 1,2,3,3a, 8,8a- ! heksahydro-a-okso-l,3a,8-trimetyyli-5-pyrrolo[2,3-b]indo- lietikkahappo, fenyylietyyliesteri. * · · « · · • · < • · · • · * • % * « · t • · * » · · • · • · • · · * · 30 96689
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52462790A | 1990-05-17 | 1990-05-17 | |
| US52462790 | 1990-05-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI912363A0 FI912363A0 (fi) | 1991-05-15 |
| FI912363A FI912363A (fi) | 1991-11-18 |
| FI96689B FI96689B (fi) | 1996-04-30 |
| FI96689C true FI96689C (fi) | 1996-08-12 |
Family
ID=24090019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI912363A FI96689C (fi) | 1990-05-17 | 1991-05-15 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten -oksopyrrolo/2,3-b/indolietikkahappoestereiden ja -amidien valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0457318B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0826024B2 (fi) |
| KR (2) | KR100215615B1 (fi) |
| AR (1) | AR247888A1 (fi) |
| AT (1) | ATE141273T1 (fi) |
| AU (1) | AU634380B2 (fi) |
| CA (1) | CA2042737A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ280922B6 (fi) |
| DE (1) | DE69121299T2 (fi) |
| DK (1) | DK0457318T3 (fi) |
| ES (1) | ES2094768T3 (fi) |
| FI (1) | FI96689C (fi) |
| GR (1) | GR3021043T3 (fi) |
| HU (1) | HU210179B (fi) |
| IE (1) | IE76318B1 (fi) |
| IL (1) | IL98162A (fi) |
| MX (2) | MX25777A (fi) |
| NO (1) | NO177710C (fi) |
| NZ (2) | NZ238151A (fi) |
| PL (1) | PL290273A1 (fi) |
| PT (1) | PT97688B (fi) |
| ZA (1) | ZA913711B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4983616A (en) * | 1990-02-01 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds |
| AU634654B2 (en) * | 1990-05-11 | 1993-02-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo(2,3-b)indole-ketones and analogs, a process for their preparation and their use as medicaments |
| ES2113859T3 (es) * | 1990-06-27 | 1998-05-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Tetrahidroisoquinolinilcarbamatos de 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetilpirrolo(2,3-b)indol. |
| US7229986B2 (en) | 2000-05-16 | 2007-06-12 | Takeda Pharmaceutical Company Ltd. | Melanin-concentrating hormone antagonist |
| CN102203097B (zh) | 2008-09-03 | 2015-08-26 | 新加坡南洋理工大学 | 三环手性化合物及其在不对称催化中的用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1199076B (it) * | 1984-03-01 | 1988-12-30 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione |
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US4971992A (en) * | 1989-03-27 | 1990-11-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbonate derivatives of eseroline |
-
1991
- 1991-04-29 AU AU76182/91A patent/AU634380B2/en not_active Ceased
- 1991-05-14 MX MX2577791A patent/MX25777A/es unknown
- 1991-05-14 AR AR91319694A patent/AR247888A1/es active
- 1991-05-15 NO NO911892A patent/NO177710C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-05-15 NZ NZ238151A patent/NZ238151A/en unknown
- 1991-05-15 NZ NZ260210A patent/NZ260210A/en unknown
- 1991-05-15 CZ CS911429A patent/CZ280922B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-15 FI FI912363A patent/FI96689C/fi active
- 1991-05-16 PL PL29027391A patent/PL290273A1/xx unknown
- 1991-05-16 IE IE167891A patent/IE76318B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 KR KR1019910007922A patent/KR100215615B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 PT PT97688A patent/PT97688B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 AT AT91107942T patent/ATE141273T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 ES ES91107942T patent/ES2094768T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-16 MX MX2581691A patent/MX25816A/es unknown
- 1991-05-16 CA CA002042737A patent/CA2042737A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-16 EP EP91107942A patent/EP0457318B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-16 ZA ZA913711A patent/ZA913711B/xx unknown
- 1991-05-16 JP JP3139418A patent/JPH0826024B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-16 DK DK91107942.4T patent/DK0457318T3/da active
- 1991-05-16 IL IL9816291A patent/IL98162A/en unknown
- 1991-05-16 DE DE69121299T patent/DE69121299T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-17 HU HU911658A patent/HU210179B/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-13 GR GR960402402T patent/GR3021043T3/el unknown
-
1999
- 1999-02-03 KR KR1019990003497A patent/KR100227715B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2900263T3 (es) | Modulador de regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística, composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento y proceso de fabricación del modulador | |
| CA3029857C (en) | Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof | |
| Kozikowski et al. | Synthesis of huperzine A, its analogs, and their anticholinesterase activity | |
| TWI675828B (zh) | 纖維母細胞生長因子受體抑制劑 | |
| KR20220038289A (ko) | Kras g12c 억제제 및 이의 용도 | |
| CN106536491B (zh) | 作为盐皮质激素受体调节剂的苯并噁嗪酮酰胺 | |
| Jiang et al. | Isolation and stereochemistry of two new alkaloids from Stemona tuberosa | |
| WO2022115439A1 (en) | Kras g12c inhibitors and uses thereof | |
| CA2079548C (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3- isoxazolidinones, 3-amino-1- hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1- cyclopropanecarboxylic acid analogs, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| FI96689C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten -oksopyrrolo/2,3-b/indolietikkahappoestereiden ja -amidien valmistamiseksi | |
| UA58536C2 (uk) | Атропізомери 3-гетероарил-4(3н)-хіназолінонів для лікування нейродегенеративних захворювань та захворювань, пов'язаних з трамвмою цнс | |
| CN108349975A (zh) | 4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑类化合物晶型及其制备方法和中间体 | |
| US3378561A (en) | 1-beta-arylthioethyltetrahydro-isoquinolines | |
| US5173497A (en) | Alpha-oxopyrrolo[2,3-B]indole acetic acids, esters, amides and related analogs | |
| FI70218B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-substituerade tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrimidiner | |
| US5264587A (en) | Method of preparing α-oxopyrrolo[2,3-b]indole acetic acids and derivatives | |
| JP3042902B2 (ja) | ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物 | |
| Couture et al. | A new synthetic route to the previously unattainable 2-arylpyrido [2, 3-b][1, 5] thiazepin-4 (5H)-ones | |
| US5234941A (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs | |
| EP0410224B1 (en) | Pyrrolo [2,1-b]thiazole derivatives | |
| US4282226A (en) | Thioxopyrazolo[1,5-c]quinazoline derivatives, anti-allergic compositions and methods for treating allergic conditions by parenteral administration, aerosol or insufflation | |
| CN117088887A (zh) | Shp2抑制剂及其用途 | |
| KR20170104611A (ko) | 피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체 및 리슈마니아증의 치료를 위한 그의 용도 | |
| SK2996A3 (en) | Methanoanthracenes substituted by piperidinyl group, preparation method thereof and their use as d1/d2-dopamine-antagonists and 5ht2-serotonin-antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |