JPH04226989A - α−オキソピロロ〔２，３−ｂ〕インドール酢酸、エステル、アミドおよび関連する類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は式

【化６】 （式中Ｘは−ＮＨ、−Ｏ−、Ｎ−低級アルキル、または
Ｎ−アリール低級アルキルであり；Ｒ１は水素、アルキ
ル、シクロアルキル、アリール、アリール低級アルキル
、低級アルキレン、ハロ低級アルキレン、チエニル、フ
ラニル、ピロリルおよびピリジニルから選択されるヘテ
ロアリール；ヘテロアリール低級アルキル、ピペリジニ
ル、ピペラジニルまたはピロリジニルから選択される異
項環基；または異項環低級アルキルであり；Ｒ２は水素
または低級アルキルであり；Ｒ３は低級アルキルまたは
アリール低級アルキルであり；Ｒ４は水素、低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級ア
ルキル、ホルミル、低級アルキルカルボニル、アリール
低級アルキルカルボニルまたは低級アルコキシカルボニ
ルであり；Ｙは水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低
級アルコキシである）を有する化合物またはその製薬上
許容し得る酸付加塩および好適な場合その幾何および光
学異性体およびラセミ混合物に関する。

【０００２】本発明の化合物はコリン作動性欠如を特徴
とする種々の記憶機能障害例えばアルツハイマー病の緩
和に有用である。

【０００３】式（Ｉ）の化合物に対する亜属の化合物は
式（ＩＩ）

【化７】 （式中Ｒ１、ＸおよびＹは先の定義のとおりである）を
有する化合物である。

【０００４】本明細書全体にわたって、所定の化学式ま
たは化学名は、存在する場合、すべての幾何および光学
異性体およびラセミ混合物ならびにその製薬上許容し得
る酸付加塩およびその溶媒和物例えば水和物を包含して
いる。

【０００５】上述の定義において、用語「低級」は１〜
６個の炭素原子を含有する記載の基を意味する。用語「
アルキル」とは、不飽和を含有していない１〜２２個の
炭素原子の直鎖状または有枝鎖状炭化水素例えばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ネオ
ペンチル、ｎ−ヘキシル等を称し；用語「アルキレン」
とは、その２個の末端炭素からの原子価結合を有する、
低級有枝鎖または有枝鎖を有しないアルキル基から誘導
される２価の基例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレ
ン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２−）、イソプロピレン

【化８】 等を称し；用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の
炭素原子の少くとも１個の炭素環を有する飽和炭化水素
からなる１価の置換分例えば炭素環の炭素からのその遊
離原子価結合を有するシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル等を称する。前記シクロアルキル基は１〜
２個の低級アルキル基で置換されていてもよく、そして
これは環炭素の一つにおいてスピロ化合物を形成するよ
うに置換されていてもよく、而してその各構成環は３〜
８個の炭素原子のシクロアルキルであり；用語「アリー
ル低級アルキル」とは、式

【化９】 （式中Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノおよび置換
アミノであり、ｎは１〜３の整数である）で定義される
とおりの「アリール」基例えばフェニル、ｏ−トリル、
ｍ−メトキシフェニル等からなり、そして低級アルキレ
ン基の炭素からの遊離原子価結合を有する低級アルキレ
ン基で結合され、そして式

【化１０】 を有する一価の置換分を称し；用語「アルケニル」とは
、炭素−炭素二重結合を１個またはそれ以上有する１〜
２２個の炭素原子の炭化水素基例えばエテン、プロペン
、１−ブテン等を称し；用語「アルキニル」とは炭素−
炭素三重結合を１個またはそれ以上有する１〜２２個の
炭素原子の炭化水素基例えばアセチレン、プロピン、ブ
チン、ペンチン等を称し；用語「ヘテロアリール」とは
、チエニル、フラニル、ピロリルおよびピリジニルから
なる群から選択される異項環化合物を称し；そして用語
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素か
らなるハロゲン族の一員を称する。

【０００６】本発明に包含される化合物を説明する構造
式において、１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒド
ロピロロ〔２，３−ｂ〕インドール環系の３ａ−炭素お
よび８ａ−炭素から出ている太い線は、２個の置換分が
３環系の平面上方にあることを意味し、一方点線は、２
個の置換分が３環系の平面下方にあることを意味し、そ
して波線は、２個の置換分が共に前記平面の上方か下方
の一方にあることを意味する。配座束縛の故に、３ａ−
および８ａ−位の２個の置換分は共に前記平面上あるい
は共に前記平面下になければならない。すなわち、式（
Ｉ）および（ＩＩ）において、３ａ−および８ａ−炭素
の置換分はこれらが３環系の同一面にある限りｃｉｓで
ある。 前記置換分が共に３環系の平面上にある場合、配置を３
ａＳ−ｃｉｓと称し、そして両置換分が環の平面下にあ
る場合、配置を３ａＲ−ｃｉｓと称する。

【０００７】

【化１１】

【０００８】本明細書全体にわたって、発明者が化合物
が３ａＳ−ｃｉｓもしくは３ａＲ−ｃｉｓあるいは２種
のラセミもしくは他の混合物であることを単独の式で指
定することを企図している場合、該式は式（Ｉ）の如く
波線を含有する。

【０００９】各々の化学名または構造式について前記ｃ
ｉｓ異性体両者、すなわち３ａＳ−ｃｉｓ異性体および
３ａＲ−ｃｉｓ異性体を請求することが本発明者等の企
図するところである。本発明者等はまたラセミ混合物（
３ａＳ−ｃｉｓ：３ａＲ−ｃｉｓの１：１比）を包含す
る３ａＳ−ｃｉｓおよび３ａＲ−ｃｉｓ異性体のすべて
の混合物を請求することも企図している。

【００１０】本発明の化合物は次のとおりの方法で製造
される。置換分Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、ＸおよびＹは
他に指示のない限り先の定義のとおりである。

【００１１】次の式（ＩＩＩ）の化合物、重要中間体

【
化１２】 は、Ｊｕｌｉａｎ等、Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　
１９３５年、５６３〜５６６頁および７５５〜７５７頁
に開示されまた以下に示す合成式を一般に用いて製造さ
れる。

【００１２】

【化１３】

【００１３】化合物（ＩＩＩ）を式

【化１４】 を有するピリジニウム・ハイドロブロマイド・ペルブロ
マイドと反応させて式

【化１５】 を有する５−ブロモ前駆物質とする。

【００１４】化合物（ＩＩＩ）とピリジニウム・ハイド
ロブロマイド・ペルブロマイドとの反応は典型的には適
当な溶媒例えばメチレンクロライド中の化合物（ＩＩＩ
）の溶液を調製し、塩基例えばピリジンを加え、次にピ
リジニウム・ハイドロブロマイド・ペルブロマイドを加
えることによって実施される。この反応は不活性雰囲気
中、すなわち窒素の存在下−２０乃至５℃の温度で１〜
５時間行われる。

【００１５】式

【化１６】 を有するＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジ
アミン（ＴＭＥＤＡ）およびｓｅｃ−ブチルリチウムの
溶液に式（ＩＶ）の化合物を加える。この溶液を極めて
低い温度、すなわち−７８乃至−５０℃で０．５〜５時
間かくはんする。次に、この溶液を式

【化１７】 （式中Ｒはアルキル、アリールまたはアラルキルである
）を有するオキサレートビス−エステルの溶液に加えて
本発明の化合物（Ｉ）とする。この反応は典型的には適
当な溶媒例えばジエチルエーテルの存在下で行われる。

【００１６】上述の合成の代替手段として、チタネート
−仲介エステル交換反応をこれらの化合物の合成に使用
し得る。この方法はＤ．　Ｓｅｅｂａｃｈ等、　Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ　１３８頁（１９８２年）に記載されてい
る。式

【化１８】 を有する化合物をチタニウム（ＩＶ）アルコキサイド、
すなわちチタニウム（ＩＶ）エトキサイドおよび式Ｒ５
−ＯＨ（Ｒ５はアルキル、アリール、シクロアルキル、
アリール低級アルキル、低級アルキレン、低級アルキニ
ル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジニルからな
る群から選択されるヘテロアリールまたはヘテロアリー
ル低級アルキルである）を有するアルコールと反応させ
る。 このタイプの反応は典型的には室温乃至丁度還流下に不
活性雰囲気中、すなわちＮ２下に０．５〜１２時間行わ
れる。

【００１７】種々のアミドを製造するには、化合物（Ｉ
Ｖ）をＴＭＥＤＡおよびｓｅｃ−ブチルリチウムの溶液
に加える。溶液を−７８℃乃至−５０℃の温度で０．５
〜５時間かくはんする。次に、これを式

【化１９】 （式中Ｒ、Ｒ６およびＲ７は独立して水素、低級アルキ
ル、アリールまたはアリール低級アルキルである）を有
する混合オキサレートエステルアミドの溶液に加える。 この反応は典型的には適当な溶媒例えばジエチルエーテ
ル中で行われる。アミド合成の他の周知の方法が使用し
得る。

【００１８】化合物（Ｉ）の酸類似体を製造するために
、化合物（Ｉ）を過剰の強塩基例えば水酸化カリウム水
溶液で０〜５℃の温度で低級アルカノール溶媒例えばエ
タノール、メタノール、１−プロパノール等の中で処理
する。３０分間かくはんした後、混合物を３時間還流さ
せる。冷却後、混合物を１Ｎ　ＨＣｌ溶液で中和する。

【００１９】本発明の式（Ｉ）の化合物は、コリン作動
性作用の減退を特徴とする種々の記憶機能障害例えばア
ルツハイマー病の治療に有用である。

【００２０】この有用性は、酵素アセチルコリンエステ
ラーゼを阻害し、これによって脳中のアセチルコリンレ
ベルを増加させるこれらの化合物の効能により立証され
る。

【００２１】コリンエステラーゼ阻害検定コリンエステ
ラーゼは脳および血清両方に体内にわたって存在してい
る。しかしながら、脳アセチルコリンエステラーゼ（Ａ
ＣｈＥ）分布のみは中枢コリン作動性神経支配と相関し
ている。この同一の神経支配はアルツハイマー病患者で
は弱まっていることが示唆されている。以下に記載の方
法に従って、ラット線条体（ｓｔｒｉａｔｕｍ）でのア
セチルコリンエステラーゼ活性の試験管内阻害を測定し
た。

【００２２】ラット線状体での試験管内アセチルコリン
エステラーゼ活性阻害アセチルコリンエステラーゼ（Ａ
ＣｈＥ）は時には真正もしくは特異コリンエステラーゼ
と称され、神経細胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺および
赤血球に存在している。ＡＣｈＥは基質および阻害剤特
異性により、また領域分布により他のコリンエステラー
ゼと区別することができる。その脳中分布はコリン作動
性神経支配と相関関係を有し、そしてサブ分画により神
経末端に最も高いレベルであることが判っている。

【００２３】ＡＣｈＥの生理学的役割はアセチルコリン
の迅速な加水分解および不活性化であることが一般に認
められている。ＡＣｈＥの阻害剤はコリン作動性神経支
配された作動体器管で顕著なコリン様効果を示し、緑内
障、重症筋無力症および麻痺性イレウスの治療に治療上
使用されてきた。しかしながら、近年の研究により、Ａ
ＣｈＥ阻害剤がアルツハイマー痴呆症の治療に有益であ
り得ることが示唆されてきた。

【００２４】以下に記載の方法を本発明で抗コリンエス
テラーゼ活性の検定に使用した。この方法はＥｌｌｍａ
ｎ等、　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　
７巻、８８頁（１９６１年）の方法の変法である。

【００２５】操作： Ａ．　　試薬 １．　　０．０５Ｍりん酸塩緩衝剤、ｐＨ７．２（ａ）
　　６．８５ｇ　ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ／１００ｍｌ
蒸留Ｈ２Ｏ （ｂ）　　１３．４０ｇ　Ｎａ２ＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ／１
００ｍｌ蒸留Ｈ２Ｏ （ｃ）　　ｐＨが７．２となるまで（ａ）を（ｂ）に加
える。 （ｄ）　　１：１０に希釈。

【００２６】２．　　緩衝剤中の基質 （ａ）　　１９８ｍｇアセチルチオコリンクロライド（
１０ｍＭ） （ｂ）　　０．０５Ｍ　ＮａＰＯ４、ｐＨ７．２で適量
を加え１００ｍｌとする（試薬１）。

【００２７】３．　　緩衝剤中のＤＴＮＢ（ａ）　　１
９．８ｍｇ５，５−ジチオビスニトロ安息香酸（ＤＴＮ
Ｂ）（０．５ｍＭ） （ｂ）　　０．０５Ｍ　ＮａＰＯ４、ｐＨ７．２で適量
を加えて１００ｍｌとする（試薬１）。

【００２８】４．　　供試薬物の２ｍＭストック溶液を
適当な溶媒で作り、０．５ｍＭ　ＤＴＮＢで容量とする
適量を加える（試薬３）。薬物を段階希釈し（１：１０
）、結果として最終濃度（キュベット中）を１０−４Ｍ
とし、そして活性のスクリーニングをする。活性である
ときは、ＩＣ５０価をその次の濃度の阻害活性から定め
る。

【００２９】Ｂ．　　組織調製 雄ウィスターラットを断頭し、脳を迅速にとり出し、線
条体を切り離し、秤量し、そしてＰｏＨｅｒ−Ｅｌｖｅ
ｈｊｅｍホモジナイザーを用いて０．０５Ｍりん酸塩緩
衝剤ｐＨ７．２の１９容量（約７ｍｇ蛋白質／ｍｌ）中
でホモジナイズする。ホモジネートの２５μｌアリコー
トをビヒクルまたは種々の濃度の供試薬物１ｍｌに加え
、そして３７℃で１０分間前培養する。

【００３０】Ｃ．　　検定 酵素活性をベックマンＤＵ−５０分光光度計で測定する
。この方法はＩＣ５０測定および反応速度定数の測定に
使用し得る。装置セッティング Ｋｉｎｅｔｉｃｓ　Ｓｏｆｔ−Ｐａｃ　Ｍｏｄｕｌｅ　
＃５８９２７３（１０）プログラム　＃６　Ｋｉｎｄａ
ｔａ源−Ｖｉｓ 波長−４１２ｎｍ Ｓｉｐｐｅｒ−なし キュベット−自動６−サンプラーを用いる２ｍｌキュベ
ット ブランク−各基質濃度について１ 間隔時間−１５秒（反応速度について１５または３０秒
） 合計時間−５分（反応速度について５または１０分）プ
ロット−有 スパン−オートスケール スロープ−上昇 結果−可（スロープを生成） ファクター−１

【００３１】試薬を次の如くブランクおよび試料キュベ
ットに加える。ブランク：０．８ｍｌりん酸塩緩衝剤／
ＤＴＮＢ ０．８ｍｌ緩衝剤／基質 コントロール：０．８ｍｌりん酸塩緩衝剤／ＤＴＮＢ／
酵素 ０．８ｍｌりん酸塩緩衝剤／基質 薬物：０．８ｍｌりん酸塩緩衝剤／ＤＴＮＢ／薬物酵素
０．８ｍｌりん酸塩緩衝剤／基質

【００３２】各操作についてコントロール基質の非酵素
加水分解に対してブランク値を求め、そしてこれらの値
をＫｉｎｅｔｉｃｓ　ｓｏｆｔ−ｐａｃ　ｍｏｄｕｌｅ
で得られたＫｉｎｄａｔａプログラムから控除する。こ
のプログラムはまた各キュベットについて吸光度変化速
度をも算出する。

【００３３】ＩＣ５０の決定：基質濃度は検定で１：２
希釈した１０ｍＭであり、最終濃度５ｍＭとする。ＤＴ
ＮＢ濃度は０．５ｍＭであり、０．２５ｍＭ最終濃度と
する。

【００３４】

【数１】 ＩＣ５０値は常用対数−プロビット解析から算出する。

【００３５】本発明の化合物の数種およびフィソスチグ
ミン（参照）の結果を表１に示す。

【表１】 この有用性は更に以下に記載の暗所回避検定（Ｄａｒｋ
　ＡｖｏｉｄａｎｃｅＡｓｓａｙ）でのこれらの化合物
のコリン作動性欠如記憶の回復能力により実証される。

【００３６】暗所回避検定この検定では、マウスについ
て２４時間の不快刺激を想起する能力について試験する
。マウスを暗画室を有する室に入れ、強力な百熱光でマ
ウスを暗画室に追いやり、そこで床上の金属プレートを
経て電気ショックを与える。動物を試験装置からとり出
し、そして２４時間後に再び電気ショック想起能力につ
いて試験する。

【００３７】記憶障害をきたすことが知られている抗コ
リン作用剤スコポラミンを動物を当初の試験室に曝す前
に投与した場合、２４時間後試験室に入れた後すぐに動
物を暗画室に再び入れる。このスコポラミンの効果は活
性供試化合物によって阻害され、結果として暗画室への
再入前より長い間隔を生じる。

【００３８】活性化合物の結果を、試験室に入れるとき
と暗画室に再入させるときとの間の間隔が増大すること
によって明らかな如く、スコポラミンの効果が阻害され
ている動物の群の％で表わす。

【００３９】本発明の化合物のいくつかについての本検
定の結果ならびにタクリンおよびピロカルピン（参照化
合物）の本検定の結果を表２に示す。

【表２】

【００４０】本発明の有効量は種々の方法のいずれか一
つにより、例えばカプセル剤または錠剤として経口で、
滅菌液剤または懸濁剤の形態で非経口で、そして場合に
よっては滅菌液剤の形態で静脈内に被験者に投与するこ
とができる。本発明の化合物はそれ自体有効であるが、
安定性、結晶化の都合、溶解度の増加等のためにその製
薬上許容し得る付加塩の形態で処方し、投与することが
できる。

【００４１】好適な製薬上許容し得る付加塩には、無機
酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸および
過塩素酸；ならびに有機酸例えばリンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、シュ
ウ酸およびサリチル酸の塩が包含される。

【００４２】本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤
または攝食可能な担体と共に経口投与することができる
。これらの化合物はゼラチンカプセル中に封入してもよ
いし、また錠剤中に圧縮してもよい。経口治療投与のた
めには、化合物は添加剤と混和し、そして錠剤、トロー
チ剤、カプセル剤、エリキシール剤、懸濁剤、シロップ
剤、カシェ剤、チューインガム等の形態で使用すること
ができる。これらの製剤は活性化合物を少くとも０．５
％含有していなければならないが、特別な形態によって
変化させることができ、そして通常単位の重量の４％乃
至約７５％であってよい。かかる組成物中に存在する化
合物の量は適当な投与量が得られるようなものである。 本発明の好適な組成物および製剤は経口単位服用量形態
が活性化合物１．０〜３００ｍｇを含有するように調製
される。

【００４３】錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は
また次の成分を含有していてもよい。すなわち、結合剤
例えば微細結晶セルロース、トラガントゴムまたはゼラ
チン；賦形剤例えばでんぷんまたは乳糖；崩壊剤例えば
アルギニン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ（商標）、コーンスタ
ーチ等；滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウムまたは
Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）、光沢剤例えばコロイド
状二酸化ケイ素；甘味剤例えばショ糖またはサッカリン
あるいは着香剤例えばペパーミント、サリチル酸メチル
またはオレンジ着香剤を添加してもよい。単位服用形態
がカプセル剤である場合、このものは上述したタイプの
材料に加えて液体担体例えば脂肪油を含有していてもよ
い。その他の服用量単位は、服用量単位の物理的形態を
変形させるその他の種々な材料例えば被覆を含有してい
てもよい。それで、錠剤または丸剤は糖、シェラックま
たはその他の腸溶性被覆剤で被覆されていてもよい。シ
ロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてショ糖
およびある種の保存剤、染料、および着色剤ならびに着
香剤を含有していてもよい。これらの種々の組成物を調
製するのに使用される材料は使用した量で製薬上純粋で
かつ無毒性でなければならない。

【００４４】非経口治療投与の目的には、本発明の活性
化合物を溶液また懸濁液中に混入することができる。こ
れらの製剤は上述の化合物を少くとも０．１％含有して
いなければならないが、その重量の０．５〜約３０％の
間で変化させることができる。かかる組成物中の活性化
合物の量は適当な投与量が得られるようなものである。 本発明の好適な組成物および製剤は非経口投与量単位が
活性化合物の０．５〜１００ｍｇを含有するように調製
される。

【００４５】溶液または懸濁液はまた次の成分を含有し
ていてもよい。すなわち、滅菌希釈剤例えば注射用水、
食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセ
ロール、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒
；抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベ
ン；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナト
リウム；キレート剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩
衝剤例えば酢酸塩、クエン酸塩、またはりん酸塩ならび
に等張化調節剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ース。非経口製剤はアンプル、使い捨て注射器、あるい
はガラスもしくはプラスチック製のバイアル中に封入す
ることができる。

【００４６】本発明の化合物の例として、次のものが包
含される。１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ
−α−オキソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ
〔２，３−ｂ〕−インドール酢酸エチルエステル；１，
２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−
１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕
−インドール酢酸ｎ−ブチルエステル；１，２，３，３
ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，
８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕−インドー
ル酢酸フェニルメチルエステル；１，２，３，３ａ，８
，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−ト
リメチル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕−インドール酢酸
フェニルエチルエステル；１，２，３，３ａ，８，８ａ
−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−トリメチ
ル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕−インドール酢酸イソプ
ロピルエステル；１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサ
ヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−
ピロロ〔２，３−ｂ〕−インドール酢酸４−メトキシフ
ェニルメチルエステル；１，２，３，３ａ，８，８ａ−
ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−トリメチル
−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕−インドール酢酸４−クロ
ロフェニルエチルエステル；

【００４７】１，２，３，
３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，３ａ
，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕−インド
ール酢酸ｎ−ペンチルエステル；１，２，３，３ａ，８
，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−ト
リメチル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕−インドール酢酸
ｎ−ヘキシルエステル；１，２，３，３ａ，８，８ａ−
ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−トリメチル
−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕−インドール酢酸ｎ−ヘプ
チルエステル；１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒ
ドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピ
ロロ〔２，３−ｂ〕−インドール酢酸ｎ−オクチルエス
テル；７−ブロモ−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキ
サヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−５−ピロロ〔２
，３−ｂ〕インドール酢酸エチルエステル；７−クロロ
−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オ
キソ−１，３ａ，８−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕インド
ール酢酸ブチルエステル；１−アチセル−３ａ，８−ジ
メチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−
α−オキソ−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕インドール酢酸
エチルエステル；１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサ
ヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−
ピロロ〔２，３−ｂ〕−インドール酢酸；

【００４８】１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒド
ロ−α−オキソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロ
ロ〔２，３−ｂ〕−インドール酢酸ジイソプロピルアミ
ド；１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−
オキソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，
３−ｂ〕−インドール酢酸ジエチルアミド；１，２，３
，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，３
ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕−イン
ドール酢酸Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミド；１
，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ
−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−ｂ
〕−インドール酢酸４−クロロ−１−ブチルエステル；
１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキ
ソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−
ｂ〕−インドール酢酸フェニルエチルアミド；１，２，
３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，
３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕−イ
ンドール酢酸ｎ−ブチルアミド；および１，２，３，３
ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，
８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕−インドー
ル酢酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル。

【００４９】次に説明の目的のために実施例をあげるが
、これらの実施例は本発明を限定しているものと解すべ
きではない。温度は他に指示のない限りいずれも℃で表
わされる。

【００５０】

【実施例】〔実施例１〕 ５−ブロモ−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒド
ロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕イ
ンドールメチレンクロライド（２０ｍｌ）中の１，２，
３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−ト
リメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール（１．４１ｇ
）の冷却（０℃）溶液にＮ２雰囲気下ピリジン（１．４
１ｍｌ）を加えた。混合物に固体ピリジニウム・ハイド
ロブロマイド・ペルブロマイド（２．２３ｇ）をかくは
んしながら加え、そして得られた溶液を１時間０℃に維
持した。混合物を水（１００ｍｌ）に注加し、水相と有
機相とを分離した。有機相を塩水５０ｍｌずつで２回、
飽和重炭酸ナトリウム５０ｍｌずつで２回、次に塩水で
２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し
た後、溶媒を減圧で除去した。得られた油をシリカゲル
上溶離液として酢酸エチル中１０％メタノールでカラム
クロマトグラフィーを用いて精製した。適当なフラクシ
ョンを合し、蒸発させ、そしてシリカゲル上溶離液とし
て酢酸エチル中５％メタノールでカラムクロマトグラフ
ィーを用いて再精製すると５−ブロモ−１，２，３，３
ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチ
ルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール１．５ｇが油として
得られた。 分析値（Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ２に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　５５．５３％　　　　Ｈ　　６．０９％　　
　　Ｎ　　９．９６％　　実験値：　　Ｃ　　５５．３
３％　　　　Ｈ　　６．２１％　　　　Ｎ　　９．６９
％

【００５１】〔実施例２〕 １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキ
ソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−
ｂ〕インドール酢酸エチルエステルテトラメチルエチレ
ンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（２．３ｍｌ）およびｓ−ブ
チルリチウム（シクロヘキサン中１．３Ｍ、１１．７ｍ
ｌ）を窒素下−７８℃で無水エーテル（８．０ｍｌ）に
加えた。無水エーテル（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−１
，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，
８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール（３．
５７ｇ）の溶液を得られた混合物にカニューレを経て−
７８℃で加え、この温度で１時間そして−２０℃で１時
間かくはんした。次に、溶液をカニューレを経て、Ｎ２
下に無水エーテル（３０ｍｌ）中の−７８℃のジエチル
オキサレートの溶液（５．２ｍｌ）に加えた。得られた
混合物を−７８℃に３０分間、−２０℃に２時間そして
室温に３０分間保持した。飽和塩化アンモニウム溶液（
１０ｍｌ）を加え、そして有機相と水相とを分離した。 有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過
し、そして真空で濃縮した。粗製残渣を分離高速液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（シリカゲル、試料充て
んし、酢酸エチル中２％メタノールで溶離した）を用い
て精製した。適当なフラクションを濃縮すると１，２，
３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，
３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕イン
ドール酢酸エチルエステル１．６ｇが油として得られた
。 分析値（Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　６７．５３％　　　　Ｈ　　７．３３％　　
　　Ｎ　　９．２６％　　実験値：　　Ｃ　　６７．２
１％　　　　Ｈ　　７．３５％　　　　Ｎ　　９．１５
％

【００５２】〔実施例３〕 １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキ
ソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−
ｂ〕インドール酢酸ｎ−ブチルエステル窒素パージした
１００ｍｌ３つ口円底フラスコに無水テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）（７．０ｍｌ）を加えた。次に、ｓ−ブチ
ルリチウム（シクロヘキサン中１．３Ｍ、８．９ｍｌ）
を加え、溶液を−７８℃に冷却し、そしてＴＭＥＤＡ（
１．６ｍｌ；１１．０ミリモル）で処理した。無水ＴＨ
Ｆ（６．０ｍｌ）中の５−ブロモ−１，２，３，３ａ，
８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕インドール（２．５０ｇ）の溶液を
カニューレを経て加え、混合物を−７８℃で１１／２時
間、そして−２０℃で１時間かくはんした。次に、得ら
れた溶液をカニューレを経てＴＨＦ（９．０ｍｌ）中の
新たに蒸留したジブチルオキサレート（５．５ｍｌ）の
溶液に−７８℃で加え、この温度に１時間かくはんしな
がら維持した。混合物を徐々に室温とした後、飽和塩化
アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を加え、そして溶媒を減
圧で除去した。生成物を分離ＨＰＬＣ（シリカゲル、酢
酸エチル中１０％メタノールで溶離）で精製した。適切
なフラクションを合し、蒸発させると油０．５１ｇが得
られ、このものをヘキサンで摩砕すると１，２，３，３
ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，
８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕インドール
酢酸ｎ−ブチルエステルが固体として得られた。融点５
６〜６１℃ 分析値（Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　６９．０６％　　　　Ｈ　　７．９３％　　
　　Ｎ　　８．４８％　　実験値：　　Ｃ　　６８．９
１％　　　　Ｈ　　８．０％　　　　　　Ｎ　　８．１
０％

【００５３】〔実施例４〕 １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキ
ソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−
ｂ〕インドール酢酸フェニルメチルエステル無水ベンジ
ルアルコール（１０ｍｌ）中の１，２，３，３ａ，８，
８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−トリ
メチル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕インドール酢酸エチ
ルエステル（０．５ｇ）の冷却（０℃）溶液にシリンジ
を経てチタニウム（ＩＶ）エトキサイド（０．１５ｍｌ
）を加えた。溶液を室温に加温し、次にＮ２下に２１／
２時間還流させた。反応は薄層クロマトグラフィー（以
下ＴＬＣ）（シリカゲル、酢酸エチル中１０％メタノー
ル）により完了したものとみえた。ベンジルアルコール
を高真空下に溜去した。残渣を酢酸エチル（８０ｍｌ）
に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍｌ部分量で２回
、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍｌ部分量で２回、そし
て塩水５０ｍｌ部分量で２回引き続いて洗浄した。有機
層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を回
転蒸発器で真空下に除去した。 残渣（油）を分離ＨＰＬＣ（シリカゲル、充てん溶媒お
よび溶離剤として酢酸エチル中５％メタノール）を用い
て精製した。適切なフラクションを合し、そして溶媒を
減圧で除去すると油０．５２ｇが得られ、このものは放
置すると固化して１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサ
ヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−
ピロロ〔２，３−ｂ〕インドール酢酸フェニルメチルエ
ステルが得られた。融点５３〜５７℃ 分析値（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　７２．５１％　　　　Ｈ　　６．６４％　　
　　Ｎ　　７．６９％　　実験値：　　Ｃ　　７２．１
８％　　　　Ｈ　　６．５９％　　　　Ｎ　　７．５２
％

【００５４】〔実施例５〕 １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキ
ソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−
ｂ〕インドール酢酸フェニルエチルエステル無水フェニ
ルエチルアルコール（１８．１ｍｌ）中の１，２，３，
３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，３ａ
，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕インドー
ル酢酸エチルエステル（０．７６ｇ）の冷却（０℃）溶
液にシリンジを経て窒素雰囲気下チタニウム（ＩＶ）エ
トキサイド（０．２２ｍｌ）を加えた。溶液を室温に加
温し、そして３時間正しく還流加熱した。次に、溶液を
０℃に冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を沈殿が生成
するまで加えた。メチレンクロライド（２００ｍｌ）を
加え、そして混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１００ｍｌ
部分量で２回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍｌ部分
量で２回、そして塩水１００ｍｌで１回抽出した。有機
抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒
を回転蒸発器で除去した。 次に、フェニルエチルアルコールを高真空下溜去した。 得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（シリカゲル、充てん剤お
よび溶離剤として酢酸エチル中４％メタノール）を用い
て精製した。適切なフラクションを合し、そして溶媒を
除去すると１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ
−α−オキソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ
〔２，３−ｂ〕−インドール酢酸フェニルエチルエステ
ル０．７２ｇが油として得られた。 分析値（Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　７２．９９％　　　　Ｈ　　６．９２％　　
　　Ｎ　　７．４０％　　実験値：　　Ｃ　　７２．８
２％　　　　Ｈ　　６．８５％　　　　Ｎ　　７．４４
％

【００５５】〔実施例６〕 １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキ
ソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−
ｂ〕インドール酢酸イソプロピルエステル無水イソプロ
ピルアルコール（１０．２ｍｌ）中の１，２，３，３ａ
，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８
−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕インドール酢
酸エチルエステル（０．６８ｇ）の冷却（０℃）、かく
はん溶液にチタニウム（ＩＶ）エトキサイド（０．１７
ｍｌ）をシリンジを経て窒素雰囲気下に加えた。溶液を
室温に加温し、そして６．５時間還流させた。イソプロ
ピルアルコールを減圧で除去し、残渣を酢酸エチル（１
００ｍｌ）に溶解した。 溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍｌ部分量で２回、飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍｌ部分量で２回そして塩水
５０ｍｌで１回洗浄した。有機相と水相とを分離し、そ
して有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして
油に濃縮した。粗製混合物を分離ＨＰＬＣ（シリカゲル
、充てん剤および溶離剤としてジクロロメタン中３５％
酢酸エチル）を用いて精製した。適切なフラクションを
合し、そして溶媒を減圧で除去すると１，２，３，３ａ
，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８
−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕インドール酢
酸イソプロピルエステル０．５４ｇが油として得られた
。 分析値（Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　６８．３３％　　　　Ｈ　　７．６５％　　
　　Ｎ　　８．８５％　　実験値：　　Ｃ　　６８．３
１％　　　　Ｈ　　７．６４％　　　　Ｎ　　８．７４
％

【００５６】〔実施例７〕 １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキ
ソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−
ｂ〕インドール酢酸ジイソプロピルエステル無水エーテ
ル（５．０ｍｌ）中のＴＭＥＤＡ（２．８５ｍｌ）の溶
液に−７８℃でＮ２雰囲気下ｓｅｃ−ブチルリチウム（
１４．５ｍｌ）を加えた。得られた溶液を次に無水エー
テル（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−１，２，３，３ａ，
８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕インドール（３．８０ｇ）の溶液で
処理した。混合物をこの温度に３時間保持し、次に無水
エーテル（１５ｍｌ）中のジイソプロピルアミノ−オキ
ソ−酢酸エチルエステル（７．５ｇ）の溶液に加えた。 −７８℃で４時間かくはんした後、反応混合物をＮＨ４
Ｃｌ水溶液５０ｍｌで急冷した。有機相と水相とを分離
し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で順次
洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、
濃縮して油とし、このものをＨＰＬＣ（シリカゲル、溶
離剤として酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨ）で精製した。 １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキ
ソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−
ｂ〕インドール酢酸ジイソプロピルアミド２．８ｇがフ
ォームとして得られた。ヘキサンと摩砕し、減圧で乾燥
すると、分析用の純粋な試料が得られた。 分析値（Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ２に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　７０．５５％　　　　Ｈ　　８．７４％　　
　　Ｎ　　１１．７５％　　実験値：　　Ｃ　　７０．
３４％　　　　Ｈ　　８．９５％　　　　Ｎ　　１１．
６７％

【００５７】〔実施例８〕 １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキ
ソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−
ｂ〕インドール酢酸９５％エタノール（１．０ｍｌ）中
の１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オ
キソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３
−ｂ〕インドール酢酸エチルエステル（０．２５ｇ）の
０℃の溶液にＫＯＨの０．１４ｇの水（１．０ｍｌ）の
溶液を加えた。混合物を０℃で３０分間かくはんし、次
に４時間還流させた。溶液を冷却し、エタノールを減圧
で除去し、そして残りの水性残渣を水（３．０ｍｌ）で
希釈し、０℃に冷却し、そして１．０ＮのＨＣｌ水溶液
で中和した。水を除去し、残渣をジクロロメタンにとり
、水洗して未反応の出発物質を除去した。次に、水性洗
液を濃縮すると１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒ
ドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピ
ロロ〔２，３−ｂ〕インドール酢酸が固体として得られ
た。

【００５８】〔実施例９〕 １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキ
ソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−
ｂ〕インドール酢酸４−メトキシフェニルメチルエステ
ル無水４−メトキシフェニルメチルアルコール（４０ｍ
ｌ）中の１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−
α−オキソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔
２，３−ｂ〕インドール酢酸エチルエステル（２．０７
ｇ）の冷却（０℃）溶液にチタニウム（ＩＶ）エトキサ
イド（０．５４ｍｌ）を窒素雰囲気下かくはんしながら
加えた。反応混合物を８時間還流させることなく加熱し
た。４−メトキシフェニルメチルアルコールを高真空で
溜去し、そして残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）に
溶解した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１００ｍｌ部分
量で２回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍｌ部分量で
２回そして塩水で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）
、濾過し、そして蒸発させると油が得られた。油を分離
ＨＰＬＣ（シリカゲル、充てん溶媒および溶離剤として
酢酸エチル中３％メタノール）で精製した。ジクロロメ
タン中３％メタノールを用いる第二の分離ＨＰＬＣ精製
により、１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−
α−オキソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔
２，３−ｂ〕インドール酢酸４−メトキシフェニルメチ
ルエステル（０．８４ｇ）が油として得られた。 分析値（Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ４に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　７０．０３％　　　　Ｈ　　６．６４％　　
　　Ｎ　　７．１０％　　実験値：　　Ｃ　　７０．０
１％　　　　Ｈ　　６．５９％　　　　Ｎ　　７．００
％

【００５９】〔実施例１０〕 １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキ
ソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−
ｂ〕インドール酢酸４−クロロフェニルエチルエステル
４−クロロフェニルエチルアルコール（３１ｍｌ）中の
１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキ
ソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−
ｂ〕インドール酢酸エチルエステル（１．１８ｇ）の冷
却（０℃）溶液にチタニウム（ＩＶ）エトキサイド（０
．３０ｍｌ）を窒素雰囲気下かくはんしながら加えた。 混合物を４時間還流させることなくゆっくりと加熱した
。４−クロロフェニルエチルアルコールを高真空下に溜
去し、粗製残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し
、そして飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍｌ部分量で
２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液１００ｍｌ部分量で２
回、そして塩水１００ｍｌで順次洗浄した。有機相を乾
燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして分離ＨＰＬＣ（
シリカゲル、充てん溶媒および溶離剤としてジクロロメ
タン中３％メタノール）を用いて精製した。適切なフラ
クションを合し、溶媒を真空で除去した。適切なフラク
ションを濃縮すると１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキ
サヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−トリメチル−５
−ピロロ〔２，３−ｂ〕インドール酢酸４−クロロフェ
ニルエチルエステル０．８７ｇが油として得られた。 分析値（Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３に対する）　　計算
値：　　Ｃ　　６６．９０％　　　　Ｈ　　６．１０％
　　　　Ｎ　　６．７８％　　実験値：　　Ｃ　　６７
．００％　　　　Ｈ　　６．０８％　　　　Ｎ　　６．
７５％

【００６０】〔実施例１１〕 １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキ
ソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−
ｂ〕インドール酢酸ｎ−ペンチルエステル１−ペンタノ
ール（６１ｍｌ）中の１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘ
キサヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−トリメチル−
５−ピロロ〔２，３−ｂ〕インドール酢酸エチルエステ
ル（２．８９ｇ）の溶液を０℃で窒素雰囲気下チタニウ
ム（ＩＶ）エトキサイド（０．８０ｍｌ）で処理した。 溶液を室温に加温し、次いで温度を６０〜８０℃に保ち
ながら２．５時間ゆっくりと加熱した。過剰の１−ペン
タノールを高真空で溜去した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水
溶液５０ｍｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍｌ部分
量で２回、および塩水５０ｍｌで順次洗浄した。有機相
を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると
油が得られ、このものを分離ＨＰＬＣ（シリカゲル、酢
酸エチル中５％メタノール）を用いるクロマトグラフィ
ーにより精製した。 適切なフラクションを合し、真空濃縮すると１，２，３
，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，３
ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕インド
ール酢酸ｎ−ペンチルエステル２．２ｇが油として得ら
れた。 分析値（Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ３に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　６９．７４％　　　　Ｈ　　８．１９％　　
　　Ｎ　　８．１３％　　実験値：　　Ｃ　　６９．４
７％　　　　Ｈ　　８．１５％　　　　Ｎ　　８．０７
％

【００６１】〔実施例１２〕 １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキ
ソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−
ｂ〕インドール酢酸ｎ−ヘキシルエステルｎ−ヘキシル
アルコール（７３．６ｍｌ）中の１，２，３，３ａ，８
，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−ト
リメチル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕インドール酢酸エ
チルエステル（３．０ｇ）のかくはん溶液にチタニウム
（ＩＶ）エトキサイド（０．８３ｍｌ）を０℃で窒素雰
囲気下加えた。混合物を室温に加温し、温度を６０〜８
０℃に保持しながら２時間加熱した。過剰のｎ−ヘキシ
ルアルコールを高真空下溜去した。残渣を酢酸エチルに
とり、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１００ｍｌ部分量で２回、
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍｌ部分量で２回、そし
て塩水１００ｍｌで１回洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると油が得られ、
このものを分離ＨＰＬＣ（シリカゲル、充てん溶媒およ
び溶離剤としてジクロロメタン中３％メタノール）を用
いて精製した。適切なフラクションを合し、溶媒を減圧
で除去すると、１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒ
ドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピ
ロロ〔２，３−ｂ〕インドール酢酸ｎ−ヘキシルエステ
ル２．９３ｇが油として得られた。 分析値（Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ３に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　７０．３６％　　　　Ｈ　　８．４４％　　
　　Ｎ　　７．８１％　　実験値：　　Ｃ　　７０．２
８％　　　　Ｈ　　８．４４％　　　　Ｎ　　７．８１
％

【００６２】〔実施例１３〕 １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキ
ソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−
ｂ〕インドール酢酸ジエチルアミド無水エーテル（４．
０ｍｌ）中のｓｅｃ−ブチルリチウム（１．３Ｍシクロ
ヘキサン；６．６ｍｌ）およびＴＭＥＤＡ（１．３ｍｌ
）のかくはん（−７８℃）溶液にカニューレを経てＮ２
雰囲気に無水エーテル（４．０ｍｌ）中の５−ブロモ−
１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ
，８−トリメチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール（１
．６９ｇ）の溶液を加えた。溶液を−７８℃で２．５時
間かくはんし、次にカニューレを経てＮ２下にジエチル
エーテル（８．０ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジエチルアミノ−
オキソ−酢酸エチルエステル（３．６ｇ）のかくはん（
−７８℃）溶液に加えた。溶液を−７８℃で３時間かく
はんし、そして２時間かけて徐々に室温に上昇させた。 混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌの水溶液を加えて急冷した。有
機相を分離し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍｌ
部分量で２回、塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４
）。粗残渣を分離ＨＰＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタ
ン中３％メタノールで充てん、溶離）で精製した。適切
なフラクションを合し、濃縮してフォームとなし、この
ものはヘキサンで摩砕すると固化して１，２，３，３ａ
，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８
−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕インドール酢
酸ジエチルアミドが得られた。 分析値（Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　６９．２７％　　　　Ｈ　　８．２６％　　
　　Ｎ　　１２．７５％　　実験値：　　Ｃ　　６９．
０５％　　　　Ｈ　　８．３７％　　　　Ｎ　　１２．
６０％

【００６３】〔実施例１４〕 １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキ
ソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−
ｂ〕インドール酢酸ｎ−オクチルエステルクエン酸塩無
水ｎ−オクタノール（４１ｍｌ）中の１，２，３，３ａ
，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８
−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕インドール酢
酸エチルエステル（１．５７ｇ）の溶液をチタニウム（
ＩＶ）エトキサイド（０．５８ｍｌ）で０℃で窒素雰囲
気下処理した。溶液を２．５時間還流させた。過剰のｎ
−オクタノールを真空で溜去し、残渣を酢酸エチルに溶
解し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌ、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌ部分量で２回および
塩水５０ｍｌで順次洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２
ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして化合物を分離ＨＰＬ
Ｃ（シリカゲル、充てん溶媒および溶離剤として酢酸エ
チル中３％メタノールを用いる）により精製した。適当
なフラクションを合して、濃縮すると油となった。油（
０．６５ｍｇ）を無水エーテル（１０ｍｌ）に溶解し、
そして窒素下０．１Ｍクエン酸エーテル溶液の１当量で
処理した。固体を濾過し、ヘキサンで摩砕し、そして真
空炉で１２時間乾燥すると１，２，３，３ａ，８，８ａ
−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−トリメチ
ル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕−インドール酢酸ｎ−オ
クチルエステルクエン酸塩０．４５ｇが得られた。融点
９６〜１０３℃ 分析値（Ｃ２９Ｈ４２Ｎ２Ｏ１０に対する）　　計算値
：　　Ｃ　　６０．１９％　　　　Ｈ　　７．３２％　
　　　Ｎ　　４．８４％　　実験値：　　Ｃ　　６０．
１４％　　　　Ｈ　　７．３３％　　　　Ｎ　　７．８
３％

【００６４】〔実施例１５〕 １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキ
ソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−
ｂ〕インドール酢酸ｎ−ヘプチルエステルクエン酸塩ｎ
−ヘプタノール（７３ｍｌ）中の１，２，３，３ａ，８
，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−ト
リメチル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕インドール酢酸エ
チルエステル（２．６４ｇ）のかくはん０℃溶液に窒素
雰囲気下チタニウム（ＩＶ）エトキサイド（１．０ｍｌ
）を加えた。溶液をＮ２下２時間加熱（６０〜１００℃
）した。反応はＴＬＣにより完了したものとみえ、そし
て過剰のｎ−ヘプタノールを高真空下に溜去した。残渣
を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍｌ
で１回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌ部分量で
２回、そして塩水５０ｍｌで洗浄した。有機相を乾燥し
（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して油となし、
このものを分離ＨＰＬＣ（シリカゲル、充てん溶媒およ
び溶離剤として酢酸エチル中３％メタノールを使用）に
より精製した。油（２．９８ｇ）が得られた。分析用純
粋なクエン酸塩の形成は、無水エーテル（１０ｍｌ）中
の油０．６５ｇをクエン酸の０．１Ｍエーテル溶液（１
．０当量）で処理することによって行った。固体を窒素
雰囲気下で濾過し、そしてＮａＯＨペレットの存在下真
空炉で乾燥した。次に、固体をヘキサンで摩砕し、濾過
し、そして高真空で１２時間乾燥すると１，２，３，３
ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，
８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕インドール
酢酸ｎ−ヘプチルエステルクエン酸塩０．６３ｇが得ら
れた。融点９３〜１００℃分析値（Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２Ｏ
１０に対する）　　計算値：　　Ｃ　　５９．５６％　
　　　Ｈ　　７．１４％　　　　Ｎ　　４．９６％　　
実験値：　　Ｃ　　５９．５２％　　　　Ｈ　　７．１
７％　　　　Ｎ　　４．９７％

【００６５】〔実施例１
６〕 １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキ
ソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−
ｂ〕インドール酢酸、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチル
アミド、クエン酸塩−水和物無水ジエチルエーテル（５
．０ｍｌ）、ＴＭＥＤＡ（１．８ｍｌ）およびｓｅｃ−
ブチルリチウム（１１．８ｍｌ）のかくはん（−７８℃
）溶液に、窒素雰囲気下、無水エーテル（５．０ｍｌ）
中の５−ブロモ−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサ
ヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−
ピロロ〔２，３−ｂ〕インドール（２．３０ｇ）の溶液
を加えた。溶液を−７８℃で２．５時間かくはんし、そ
してカニューレを経て−７８℃で窒素下無水エーテル（
１０ｍｌ）中のＮ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ
−オキソ−酢酸エチルエステル（５．８ｇ）の溶液に加
えた。得られた混合物をこの温度で４．５時間かくはん
し、次に徐々に室温に加温した。反応混合物を塩化アン
モニウムの飽和水溶液（１００ｍｌ）を加えて急冷した
。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×
５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（
Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して油とした。こ
の物質を分離ＨＰＬＣ（シリカゲル、充てん溶媒および
溶離剤としてジクロロメタン中の５％メタノール）で精
製した。

【００６６】この物質のクエン酸塩は、油（１．１５ｇ
）をエーテル（１０ｍｌ）に溶解し、０．１Ｍのクエン
酸エーテル溶液の形態でクエン酸１．０当量を加えるこ
とによって製造した。形成した固体を濾過し、水酸化ナ
トリウムペレット存在下真空炉で２時間乾燥した。固体
をジエチルエーテルで摩砕し、そして１２時間真空下乾
燥ピストル（ｐｉｓｔｏｌ）中で乾燥すると、１，２，
３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−α−オキソ−１，
３ａ，８−トリメチル−５−ピロロ〔２，３−ｂ〕イン
ドール酢酸　Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミド　
クエン酸塩−水和物１．１ｇが固体として得られた。融
点９４〜１２０℃

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｘは−ＮＨ、−Ｏ−、Ｎ−低級アルキル、または
   Ｎ−アリール低級アルキルであり；Ｒ１は水素、アルキ
   ル、シクロアルキル、アリール、アリール低級アルキル
   、低級アルキレン、ハロ低級アルキレン；チエニル、フ
   ラニル、ピロリルおよびピリジニルから選択されるヘテ
   ロアリール；ヘテロアリール低級アルキル、ピペリジニ
   ル、ピペラジニルまたはピロリジニルから選択される異
   項環基；または異項環低級アルキルであり；Ｒ２は水素
   または低級アルキルであり；Ｒ３は低級アルキルまたは
   アリール低級アルキルであり；Ｒ４は水素、低級アルキ
   ル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級ア
   ルキル、ホルミル、低級アルキルカルボニル、アリール
   低級アルキルカルボニルまたは低級アルコキシカルボニ
   ルであり；Ｙは水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低
   級アルコキシである）を有する化合物またはその製薬上
   許容し得る酸付加塩および好適な場合その幾何および光
   学異性体およびラセミ混合物。
2. 【請求項２】　　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が低級アルキル
   であり、そしてＹが水素である請求項１の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｘが−Ｏ−であり、そしてＲ１がアル
   キルまたはアリール低級アルキルである請求項２の化合
   物。
4. 【請求項４】　　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれメチ
   ルである請求項３の化合物。
5. 【請求項５】　　１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサ
   ヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−
   ピロロ〔２，３−ｂ〕インドール酢酸ｎ−ブチルエステ
   ルである請求項１の化合物。
6. 【請求項６】　　１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサ
   ヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−
   ピロロ〔２，３−ｂ〕インドール酢酸ｎ−ペンチルエス
   テルである請求項１の化合物。
7. 【請求項７】　　１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサ
   ヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−
   ピロロ〔２，３−ｂ〕インドール酢酸フェニルメチルエ
   ステルである請求項１の化合物。
8. 【請求項８】　　１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサ
   ヒドロ−α−オキソ−１，３ａ，８−トリメチル−５−
   ピロロ〔２，３−ｂ〕インドール酢酸フェニルエチルエ
   ステルである請求項１の化合物。
9. 【請求項９】　　活性成分として請求項１の化合物およ
   びその好適な担体を包含する製薬組成物。
10. 【請求項１０】　　記憶機能障害緩和活性を有する医薬
    の調製のための請求項１の化合物の用途。
11. 【請求項１１】　　請求項１の化合物の製法において、
    ａ）　　式（ＩＶ） 【化２】 を有する化合物を式（ＶＩＩ）を有するジアルキルオキ
    サレート 【化３】 （式中Ｒはアルキル、アリールまたはアリール低級アル
    キルである）とＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチ
    レンジアミンおよびｓｅｃ−ブチルリチウムの存在下に
    反応させて式（Ｉ）（Ｒ１は上述のＲの意義を有する）
    を有する化合物を得て、ｂ）　　場合により、式（Ｉ）
    （Ｒ１が低級アルキル）を有する化合物をチタニウムエ
    トキサイドおよび式Ｒ５−ＯＨ（Ｒ５はアルキル、アリ
    ール、シクロアルキル、アリール低級アルキル、低級ア
    ルキレン、低級アルキニル、チエニル、フラニル、ピロ
    リル、ピリジニルから選択されるヘテロアリールまたは
    ヘテロアリール低級アルキルである）を有するアルコー
    ルで処理して式（Ｉ）（Ｒ１が上述のＲ５の意義を有す
    る）の化合物を得、ｃ）　　場合により、工程ａ）また
    はｂ）で得られる式（Ｉ）の化合物を過剰の強塩基と反
    応させて式（Ｉ）（Ｒ１が水素である）の化合物を生成
    させ、またはｄ）　　式（ＩＶ） 【化４】 を有する化合物を式（ＶＩＩＩ） 【化５】 （式中Ｒ、Ｒ６およびＲ７は独立して水素、低級アルキ
    ル、アリールまたはアリール低級アルキルである）を有
    する混合オキサレートエステルアミドとエーテル系溶媒
    中でアルキルリチウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テト
    ラメチレンジアミンの存在下に反応させて式（Ｉ）（Ｘ
    が−ＮＨ−、Ｎ−低級アルキルまたはＮ−アリール低級
    アルキルであり、そしてＲ１が水素、低級アルキル、ア
    リールまたはアリール低級アルキルである）を有する化
    合物を得ることを特徴とする上記製法。