HU210179B - Process for preparing alfa-oxopyrrolo[2,3b]indole acetic acid, ester and amid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients - Google Patents
Process for preparing alfa-oxopyrrolo[2,3b]indole acetic acid, ester and amid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients Download PDFInfo
- Publication number
- HU210179B HU210179B HU911658A HU165891A HU210179B HU 210179 B HU210179 B HU 210179B HU 911658 A HU911658 A HU 911658A HU 165891 A HU165891 A HU 165891A HU 210179 B HU210179 B HU 210179B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- acetic acid
- hexahydro
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új helyettesített a-oxo-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav észter- és amidszármazzékai, valamint hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 206 717 számú magyar szabadalmi leírásunkban aoxocsoport nélküli l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-3a,8-diés l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-származékok szerepelnek, melyek memóriajavító és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek.
A találmány (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol
X jelentése oxigénatom, 1-6 szénatomos alkil-amino vagy N/fenil-(l-6 szénatomos)-alkil/aminocsoport,
Rj jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilvagy fenil-1-6 szénatomos alkilcsoport, továbbá
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X oxigénatom, akkor R| nem lehet hidrogénatom.
A találmány kiterjed továbbá a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóiraés optikailag aktív izomerjeire és ezek racém elegyeire.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak különböző memóriarendellenességek gyógyítására, melyeket a kolinergiás defektus jellemez, ilyen például az Alzheimer kór.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik alcsoportját képezik a (II) általános képletű vegyületek, ahol Rj és X jelentése a fenti.
A leírásban, valamint az igénypontokban az alkalmazott képletek vagy kémiai nevek magukba foglalják a geometriai és optikailag aktív izomereket és racém elegyeket is, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit, szolvátjait, például a hidrátokat.
Az alkil kifejezés egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénláncot jelöl, amelyben telítetlen kötés nincsen, ilyen például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, neopentil-, n-hexil- stb. csoport.
A szerkezeti képletekben a vastag vonal, amely az l,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-pirrolo[2,3-b]indol gyűrűrendszer 3a szénatomjából és ea szénatomjából indul ki, azt jelenti, hogy a két szubsztituens a háromgyűrűs rendszer átlagos síkja felett foglal helyet, míg a pontozott vonalak azt jelentik, hogy a két szubsztituens a háromgyűrűs rendszer átlagos síkja alatt találhatók, a hullámvonalak pedig azt mutatják, hogy a két szubsztituens vagy mind a kettő az átlagos sík felett vagy alatta található. Konfigurációs kötöttségek miatt a 3a- és 8a helyzetben lévő két szubsztituens vagy egyaránt a sík felett vagy egyaránt a sík alatt helyezkedik el, így a (I) és (II) képletben a 3a- és 8a-szénatomok szubsztituensei cisz-helyzetűek, minthogy a háromgyűrűs rendszer azonos oldalán vannak. Ahol a szubsztituensek a három-gyűrűs rendszer síkja felett találhatók, a konfiguráció 3a S-cisz és ahol mindkét szubsztituens a gyűrű átlagos síkja alatt található, a konfiguráció 3aR-cisz: (la), (Ib) képlet.
A leírásban és az igénypontban abban az esetben, ha a vegyületek 3aS-cisz vagy 3aR-cisz formában vagy az enantiomerek racém vagy más összetételű elegye formájában fordulnak elő, akkor a képletek hullámos vonalakat tartalmaznak, az (I) képlethez hasonlóan.
A találmány tárgyához tartoznak mind a cisz-izomerek, tehát a 3aS-cisz-izomer és a 3aR-cisz-izomer minden vegyületnél vagy szerkezeti képletnél, valamint a 3aS-cisz- és 3aR-cisz-izomerek valamennyi elegye, beleértve a 3aS-cisz- és 3aR-cisz 1:1 arányú racém elegye.
A találmány szerint a vegyületeket a következő módon állítjuk elő:
R]( R2, R3, R4 és X jelentése a fenti.
A (ΙΠ) általános képletű intermediert Julián és tsai, J. Chem. Soc., 1935, 563-566 és 755-757 irodalmi helyen leírt szintézis alapján állítjuk elő: lásd az 1. reakcióvázlatot.
A (III) képletű vegyületet (C) képletű piridiniumhidro-bromid-perbromiddal reagáltatunk és így (IV) általános képletű 5-bróm-prekurzort kapunk.
A (ΠΙ) képletű vegyületet és a piridinium-hidrobromid-perbromidot úgy reagáltatjuk, hogy egy oldatot készítünk a (ΙΠ) általános képletű vegyületből megfelelő oldószerben, például metilén-kloridban, és bázist, pl. piridint adunk hozzá, majd hozzáadjuk a piridinium-hidrobromid-perbromidot. A reakció rendszerint inért atmoszférában, azaz nitrogén jelenlétében -20+5 °C között 5 óra hosszat megy végbe.
A (VI) képletű Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-etilén-diamin (TMEDA) oldatához és szzek-butil-litiumhoz adjuk a (IV) képletű vegyületet. Az oldatot igen alacsony hőmérsékleten -78 és -50 °C között keverjük fél órától 5 óra hosszat. Ezt követőleg az oldatot (VII) általános képletű oxalát-bisz-észter oldatához adjuk, ahol R jelentése 1-10 szénatomos alkil-, vagy fenil-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport. A reakció olyan (I) általános képletű vegyületet eredményez, ahol X jelentése oxigénatom és R* Ez a jelentése azonos R-rel (5-ecetsav-észter származékok). Ez a reakció rendszerint megfelelő oldószer, például dietil-éter jelenlétében megy végbe.
Titanát közvetítette transzészterezést is lehet alkalmazni a fenti vegyületek szintézisére. Ezt a módszert D. Seeback és társai írják le a Synthesis 138 (1982) irodalmi helyen. Egy (V) képletű vegyületet reagáltatunk titán(IV)-alkoxiddal, azaz titán(IV)etoxiddal és egy R5-OH képletű alkohollal, ahol R5 1-10 szénatomos alkil vagy fenil-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport. A reakció rendszerint szobahőmérsékleten, inért atmoszférában, a reflux alatti hőmérsékleten megy végbe, azaz nitrogén atmoszférában fél órától 12 óráig.
A különböző amidok előállítására a (IV) képletű vegyületet hozzáadjuk Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-etiléndiamin (TMEDA) és szek-butil-litium oldatához. Az oldatot -78-50 °C-on keverjük 0,5-5 óra hosszat, majd hozzáadjuk egy (VIII) képletű vegyes oxalát-észteramid, ahol R, R6 és R7 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, vagy fenil-1-6 szénatomos alkilcsoport, de R6 és%7 legalább egyike hidrogénatomtól eltérő - oldatához, A reakció megfelelő oldószerben, például dietil-éterben megy végbe. Alkalmazhatjuk az amidszintézis más ismert módszereit is.
Az (I) általános képletű vegyületek csökkent koli2
HU 210 179 Β nergiás működéssel jellemezhető memóriarendellenességek kezelésére alkalmasak, ilyen például az Alzheimer kór.
A vegyület hasznosságát a vegyületek azon képességével mutatjuk be, mely szerint az acetil-kolineszte- 5 ráz enzimet gátolják és ezáltal növelik az agy acetil-kolin-szintjét.
Kolineszteráz-gátlás-teszt
A kolineszterázok megtalálhatók az egész testben, mind az agyban, mind a szérumban, azonban csak az 10 agy acetilkolinészteráz eloszlása függ össze a központi kolinergiás innervációval. Ugyanez az innerváció gyengül az Alzheimeres pácienseknél. Meghatároztuk in vitro patkány striátumban az acetil-kolineszteráz aktivitás-gátlását az alább leírt módszerrel.
Acetil-kolineszteráz-aktivitás in vitro gátlása atkán striátumban
Az acetil-kolineszteráz (AChE), melyet néha igazi vagy specifikus kolineszteráznak neveznek, az idegsejtekben a vázizomzatban, a sima izomban, különböző 20 mirigyekben és vörösvérsejtekben található. Az AChEt a többi koleszterázoktól a szubsztrát által és a gátló tulajdonságokkal és a regionális eloszlással lehet megkülönböztetni. Agybeli disztribúciója összefügg a kolinergiás innervációval és szubfrakcionálással a legma- 25 gasabb szintet az idegvégződésekben lehet találni.
Általában elfogadott, hogy az AChE fiziológiai szerepe az acetil-kolin gyors hidrolízise és inaktiválódása.
Az AChE inhibitorok jelentős kolino-mimetikus hatásokat mutatnak a kolinergiásan inervált effektor szer- 30 vekben és gyógyászatilag alkalmazták ezeket glaukoma, miasztenia gravisz és paralitikus ileusz kezelésében. Nemrégiben végzett tanulmányok azonban azt mutatták, hogy az AChE inhibitorok az Alzheimer-kór kezelésére is hasznosak. Az alább leírt módszert hasz- 35 náltuk az antikolineszteráz-hatás kimutatására. Ez a módszer Elmann és tsai, Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961) módszerének egy változata.
Eljárás:
A. Reagensek
1. 0,05 molos foszfátpuffer, pH = 7,2 (a) 6,85 g NaH2PO4. H20/100 ml desztillált víz (b) 13,4 g NaH2PO4.7H20/100 ml desztillált víz (c) az (a)-t (b)-hez adjuk, amíg a pH 7,2-t el nem éri (d) 1:10 arányban hígítjuk.
2. Szubsztrát pufferben (a) 298 g acetil-tiokolin-klorid (10 mmol) (b) kiegészítve 100 ml-re 0,05 m NaPO4, pH 7,2 (1. reagens)
3. DTNB pufferben (a) 19,8 mg 5,5-ditio-bisz-nitrobenzoesav (DTNB) (0,5 mmol) (b) kiegészítve 100 ml-re 0,05 molos NaPO14, pH
7,2 (1. reagens)
4. A teszt-gyógyszer 2 mmolos törzsoldatát készítjük elő megfelelő oldószerben és kiegészítjük 0,5 mmol DTNB 3. reagenssel megfelelő térfogatra. A gyógyszereket 1:10 sorhígítással hígítjuk úgy, hogy a végső koncentráció a küvettában 10'4 mól és megvizsgáltuk a hatást. Ha az anyag hatásos, akkor az IC50 értéket a következő koncentráció gátló hatásából határoztuk meg.
B. Szövetkészítmény
Hímnemű Wistar patkányokat lefej ezztünk, az agyat gyorsan eltávolítottuk a korpus striatumokat kimetszettük, lemértük és 19 térfogat (kb. 7 mg protein/ml) 0,05 molos foszfátpufferben homogenizáltuk p H - 7,2 Potter-Elvehjem homogenizátort használtunk. A homogenizátum 25 mikroliteres alikvotját hozzáadtuk 1 ml különböző koncentrációjú teszt-gyógyszer oldatához és 10 percig előinkubáltuk 37 °C-on.
C. Kísérlet
Az enzim-hatást Beckman DU-50 spektrofotométerrel mértük. Ezt a módszert az IC50 meghatározására és a kinetikus állandók mérésére lehet használni.
Műszeres berendezése KinetikaiSoft/Pac modul 598273 (10)
Program 6 Kindata:
forrás - Vis hullámhossz K 412 nm csöpögtető - nincs küvetták - 2 ml-es küvetták automatikus 6 mintacsővel üres - minden anyagkoncentrációra egy intervallum - 15 sec (15 vagy 30 sec a kinetikához) grafikon - igen nyílás - önműködő átszámító eredmények - igen (meredekséget ad) faktor - 1
A reagenseket az üres és mintaküvettákhoz adjuk.
Üres: 0,8 ml foszfát puffer/DTNB
0,8 ml foszfát puffer/szubsztrát 40 Kontroll: 0,8 ml foszfát puffer/DTNB/Enzim 0,8 ml foszfát puffer/szubsztrát
Gyógyszer:0,8 ml foszfát puffer/DTNB/Gyógyszer enzim
0,8 ml foszfát puffer/szubsztrát 45 Az „üres” értékeket minden menetnél meghatározzuk az anyag nem-enzimatikus hidrolízise ellenőrzésére és az eredményeket automatikus csökkentjük a kinetika modulon kapott kindata programmal. A program minden küvettában kiszámítja az abszorbancia 50 változási sebességét.
IC50 meghatározások
Az anyagkoncentráció 10 mmol 1:2 arányban hígítva és a kísérlet során a végső koncentráció 5 mmol. A DTMB koncentráció a 0,5 mmol és a végső koncentrá55 ció 0,25 mmol.
Gátlás%=kontroll meredekség - gyógyszer meredekség kontroll meredekség
100
HU 210 179 Β
Az IC50 értékeket log-probit analízissel számítottuk ki. A találmány szerinti néhány vegyület és a referensként használt fizostigmin eredményeit az 1. táblázat mutatja.
7. táblázat
Agy acetil-kolineszteráz-hatás-átlás
| Vegyület | Gátló koncentráció IC50 (pmol) agy AChE |
| 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo- l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol- ecetsav-n-butil-észter | 5,7 |
| 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo- l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol- ecetsav-n-pentil-észter | 8,0 |
| 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo- l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol- ecetsav-fenil-metil-észter | 4,4 |
| l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo- l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol- ecetsav-fenil-etil-észter | 9,1 |
| fizostigmin (referencia vegyület) | 0,006 |
Ezt a tulajdonságot tovább demonstráljuk a vegyületek azon képességével, hogy visszaállítsák a kolinergiásan hibás memóriát a sötétségelkerülési tesztben, melynek leírása alább következik.
Sötétségelkerülési teszt
Ebben a kísérletben egereket vizsgáltunk. Megvizsgáltuk azon képességüket, hogy emlékeznek-e 24 órás periódusig egy kellemetlen ingerre. Az egeret a sötét helyiséget tartalmazó kamrába helyezzük, erős fényt vezetünk a sötét helyiségbe, ahol fémlemezeken keresztül a padlón elektromos sokkot adagolunk. Az állatot eltávolítjuk a tesztkészülékből és 24 órával később megvizsgáljuk, hogy emlékszik-e az elektromos sokkra.
A memóriaromlást okozó ismert antikolinergiás szkopolamint adagolva mielőtt az állatot a tesztkamrába vezetnénk, az állat röviddel azután ismét belép a sötét helyiségbe, miután 24 órát töltött a tesztkamrában. A szkopolamin hatását az aktív tesztvegyület gátolja és ily módon megnő az az intervallum, amíg az állat ismét belép a sötét helyiségbe. A hatásos anyaggal elért eredményeket az állatcsoport %-ában fejezzük ki, amelyben a szkopolamin hatása gátlódik, amint ez megnyilvánul a tesztkamrába helyezés és a sötét helyiségbe történő újra belépés közötti intervallum megnövekedésében. A kísérleti eredményeket néhány találmány szerinti vegyület esetében, valamint takrin és pilokarpin referenciaanyagok esetében a 2. táblázat mutatja.
2. táblázat
| Vegyület | Dózis (mg/testtömeg kg s. c.) | Állatok %-a szkopolaminnal indukált memóriacsökkenés megfordulása |
| l,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-a- | 0,1 0 3 | 29 |
| oxo-1,3a,8-trimetil-5-pirrolo- | 36 | |
| [2,3-b]indol-ecetsav-fenil- | 1,0 | 20 |
| etil-észter | ||
| (referencia vegyületek) | ||
| takrin | 0,63 | 13 |
| pilokarpin | 5,0 | 13 |
A találmány szerint hatásos mennyiségeket adagolhatunk különböző módszerrel, például orálisan kapszula vagy tabletta formájában, parenterálisan steril oldat vagy szuszpenzió formájában és bizonyos esetekben steril oldat formájában intravénásán. A vegyületek önmagukban is hatásosak, azonban kikészíthetők és gyógyászatilag elfogadható addíciós sók formájában adagolhatok stabilitás, kényelmesebb kristályosítás és megnövekedett oldékonyság céljából. Előnyös gyógyászatilag elfogadható sók a szervetlen savak sói, például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav és perklórsav sói valamint a szerves savak sói, például borkősav, citromsav, ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, almasav, fumársav, oxálsav és szalicilsav.
A találmány szerinti hatóanyagokat adagolhatjuk orálisan, például inért hígítóval vagy ehető hordozóval összekeverve, elkészíthetők zselatinkapszula formájában vagy tablettákká préselhetők. Orális gyógyászati adagolás céljából a vegyületeket segédanyagokkal keverhetjük össze és alkalmazhatjuk tabletta, pirula, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi stb. formájában. A készítményeknek legalább 0,5% hatóanyagot kell tartalmazni, de ez a hatóanyag-mennyiség a gyógyszerformától is függően 4 és 75% között változhat az egység tömegére vonatkoztatva. A készítményben levő vegyület mennyisége olyan, hogy megfelelő dózist kapjunk. Az előnyös készítmények a találmány szerint egy orális dózisegység formában 1-300 mg hatóanyagot tartalmaznak. A tabletta, pirula, kapszula, pilula, stb. még következő komponenseket is tartalmazhat: kötőanyag, mikrokristályos cellulóz, tragantmézga vagy zselatin, segédanyag, például keményítő vagy laktóz, szétesést elősegítő szer, például alginsav, Primogel™, kukoricakeményítő stb. Kenőanyag, például magnézium-sztearát vagy SterotexR, csúszást elősegítő szer, például kolloid szilícium-dioxid, édesítőszer, például szacharóz vagy szacharin, ízesítőszer, például fodormenta, metil-szalicilát, narancsízesítés. Ha a dózisegységforma kapszula, akkor a fenti típusú anyagokon kívül folyékony hordozót, például zsírolajat is tartalmazhat. Más dózisegységformák további anyagokat tartalmazhatnak, melyek módosítják a
HU 210 179 Β dózisegység fizikai formáját, például bevonattal lehet ellátni ezeket. így a tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, shellakkal vagy más enteroszolvens bevonattal. Egy szirup tartalmazhat a hatóanyagon kívül szacharózt édesítőszerként és bizonyos tartósítószereket, festékeket, színezékeket és ízesítőszereket. A készítményekben használatos anyagok iránti követelmény, hogy legyenek gyógyászatilag tiszták és a használt mennyiségben nem toxikusak. Parenterális gyógyászati adagolás céljából a hatóanyagokat oldatba vagy szuszpenzióba visszük. Ezek a készítmények legalább 0,1% fenti vegyületet tartalmaznak, de ez a mennyiség 0,5 és 30 t% között változhat. A hatóanyag mennyisége a készítményekben olyan, hogy megfelelő dózist kapjunk. Az előnyös készítményekben a parenterális dózisegység 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaz.
Az oldatok vagy szuszpenziók még tartalmazhatnak steril hígítószert, például injekciós vizet, fiziológiás sóoldatot, rögzített olajokat, polietilén-glikolokat, glicerint, propilénglikolt vagy más szintetikus oldószereket, antibakteriális szereket, például benzil-alkoholt vagy metil-parabéneket, antioxdánst vagy nátrium-hidrogén-szulfitot, kelátképző szereket, például etilén-diamin-tetraecetsavat, puffereket, például acetátot, citrátot vagy foszfátot és a tónust beállító szert, például nátrium-kloridot vagy dextrózt. A parenterális készítményt előállíthatjuk ampulla, eldobható fecskendő vagy többdózisú fiola formájában, mely utóbbit üvegből vagy műanyagból állítják elő.
A találmány szerinti vegyületek a következők lehetnek:
1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-1,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-n-butil-észter, l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-fenil-metil-észter, l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-fenil-etil-észter, l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-izopropil-észter, l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo(2,3-b]indol-ecetsav-4-metoxi-fenil-metil-észter, l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-4-klór-fenil-metil-észter, l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-n-pentil-észter, l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-n-hexil-észter, l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-n-heptil-észter, l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-n-oktil-észter,
7-bróm-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-etil-észter,
7-klór-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-butil-észter, l-acetil-3a,8-dimetil-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxol,3a,8-trimetil-5-pirrolo-[2,3-b]indol-ecetsav-etil-észter, l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-diizopropil-amid, l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-oc-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-dietil-amid, l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-N-etil-fenil-metil-amid, l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-fenil-etil-amid, l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo-[2,3-b]indol-ecetsav-n-butil-amid.
A következő példák nem korlátozó jellegűek. A hőmérsékleteket mindenütt °C-ban adjuk meg, hacsak másként nem jelöljük.
1. példa
5-Bróm-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetilpirrolo[2,3-b]indol
1,41 g l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol 20 ml metilénkloriddal készített °C-ra hűtött oldatához 1,41 ml piridint adagolunk nitrogén atmoszférában. Keverés közben az elegyhez 2,23 g szilárd piridínium-hidrobromid-perbromidot adagolunk és a kapott oldatot 1 óra hosszat 0 °C-on tartjuk. Az elegyet 100 ml vízbe öntjük és a vizes és szerves fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist 2x50 ml-es telített sóoldatokkal mossuk, valamint 50 ml-es telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd ismét 50 ml-es telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk nátrium-szulfát felett, majd leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a kapott olajat oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátban oldott 10% metanolt használunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk és szilikagélen oszlopkromatográfiásan ismét tisztítjuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. 1,5 g
5-bróm-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrol o[2,3-b]indolt kapunk olaj formájában.
Analízis a C13H17BrN2 képletre számított: C% 55,53; H% 6,09; N% 9,96;
talált: 55,33; 6,21; 9,69.
2. példa l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5pirrolo[2,3-b] indol-ecetsav-etil-észter
2,3 ml TMEDA és 11,7 ml 1,3 molos ciklohexánban oldott s-butil-lítiumot hozzáadunk vízmentes éterhez nitrogén áramban -78 °C-on. 3,57 g 5-bróml,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b] indolt 10 ml vízmentes éterben hozzáadunk a kapott reakcióelegyhez -78 °C-on egy kanülön keresztül és ezen a hőmérsékleten 1 órát keverjük -20 °C-on. Az oldatot ezután kanülön keresztül egy -78 °C-os 5,2 ml dietil-oxolátból és 30 ml vízmentes éterből álló oldathoz adjuk nitrogén alatt. A kapott elegyet 30 percig -78 °C-on tartjuk, azután -20 °C-on tartjuk 2 óra hosszat és szobahőmérsékleten 30 percig. Hozzáadunk 10 ml hideg ammónium-klorid-oldatot és a szerves és vizes fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist kétszer telített só-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk. A nyers maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél). A mintát 2%-os metanol etil-ace5
HU 210 179 Β tátos oldatával töltjük és eluáljuk. A megfelelő frakciók bepárlásával 1,6 g l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxol,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-etil-észtert kapunk olaj formájában.
Analízis a C17H22N2O3 képlet alapján: számított: C% 67,53; H% 7,33; N% 9,26;
talált: 67,21; 7,35; 9,15
3. példa l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-n-butil-észter
Egy nitrogénnel öblített 100 ml-es háromnyakú gömblombikba 7 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk. Hozzáadunk még 8,9 ml szek-butil-lítiumot 1,3 mól ciklohexánban, majd az oldatot lehűtjük -78 °C-ra és 1,6 ml 11 mmol TMEDA-val kezeljük. 2,50 g 5-bróml,2,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol 6 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá egy kanülön keresztül és az elegyet -78 °C-on másfél órát, majd -20 °C-on egy órát keveijük. A kapott oldatot kanülön keresztül hozzáadjuk 5,5 ml frissen desztillált dibutil-oxalát 9 ml THF-fel készített oldatához -78 °C-on és a hőmérsékletet keveréssel ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat. Az elegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, hozzáadunk 10 ml telített ammónium-kloridot, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítjuk szilikagélen és 10%-os metanol-etil-acetátos eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk és 0,51 g olajat kapunk, melyet hexánnal eldörzsölve l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-n-butil-észter keletkezik szilárd anyag formájában, op.: 56-61 °C.
Analízis a Ci9H26N2OI3 képlet alapján: számított: C% 69,06; H% 7,93: N% 8,48;
talált: 68,91; 8,0; 8,10.
4. példa l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetilpirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-fenil-metil-észter °C-ra hűtött 0,5 g l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxol,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-etil-észter 10 ml vízmentes benzilalkohollal készített kevert oldatához egy fecskendőn keresztül 0,15 ml titán(IV)-etoxidot adunk. Az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, majd nitrogénben 2,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakció teljessé válik a vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint, amelyet szilikagélen végzünk (10% metanol-etil-acetátban). A benzil-alkoholt nagy vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 80 ml etil-acetátban feloldjuk és egymást követően kétszer 50 ml telített vizes ammónium-kloriddal, kétszer 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és kétszer 50 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk rotációs bepárlón. A maradékot, ami egy olaj, preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, 5% metanol-etil-acetátban, mint betöltőszer és eluálószer). A megfelelő frakciókat egyesítjük, az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 0,52 g olajat kapunk, amely állás hatására megszilárdul. l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-1,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-fenil-metil-észtert kapunk, amely 53-57 °C-on olvad.
Analízis a C24H22N22 képlet alapján: számított: C% 72,51; H% 6,64; N% 7,69;
talált: 72,18; 6,59; 7,52.
5. példa l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetilpirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-fenil-etil-észter
0,75 g 0 °C-ra hűtött l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-aoxo-1,3a,8-trimetil-5-piirolo[2,3-b]indol-ecetsav-etilészter 18,1 ml vízmentes fenil-etil-alkohollal készített oldatához 0,22 ml titán(IV)-etoxidot adunk egy fecskendőn keresztül nitrogén atmoszférában. Az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük és reflux alatt 3 óra hosszat melegítjük. Az oldatot ezután 0 °C-ra hütjük, lassan telített ammónium-kloridot adunk hozzá, amíg csapadék keletkezik. 200 ml metilén-kloridot adunk ezután hozzá és az elegyet kétszer 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal extraháljuk, majd kétszer 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és egyszer 100 ml telített sóoldattal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, az oldószert rotációs bepárlón eltávolítjuk. A feniletil-alkoholt ezután nagy vákuumban desztilláljuk le. A kapott maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítjuk (szilikagél 4%, metanoletanol-etil-acetátban mint betöltő oldószer és eluálószer). A megfelelő frakciókat egyesítjük, az oldószert eltávolítjuk, 0,72 g l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxol,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-fenil-etil -észtert kapunk olaj formájában.
Analízis a C23H26N2O3 képlet alapján: számított: C% 72,99; H% 6,92; N% 7,40;
talált: 72,82; 6,85; 7,44.
6. példa l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-oc-oxo-l,3a,8-trimetilpirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-izopropil-észter °C-ra hűtött kevert 0,68 g l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-cr-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsavetilészter 10,2 ml vízmentes izopropanollal készített oldatához 0,17 ml titán(IV)-etoxidot adunk fecskendőn keresztül nitrogén atmoszférában. Az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük és 6,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az izopropanolt csökkentet nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot kétszer 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal, kétszer 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 50 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves és vizes fázist elkülönítjük és a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és olajjá pároljuk be. A nyers terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítjuk. Szilikagélt használunk és 35% etil-acetát diklór-metános oldatát betöltő oldószernek és eluá6
HU 210 179 Β lószernek. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és 0,54 g l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-izopropil-etil-észtert kapunk olaj formájában:
Analízis a C18H24N2O3 képlet alapján: számított: C% 68,33; H% 7,65; N% 8,85;
talált: 68,31; 7,64; 8,74.
7. példa l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-diizopropil-amid
2,85 ml TMEDA 5 ml vízmentes éténél készített oldatához -78 °C-on nitrogén atmoszférában 14,5 ml szek-butil-lítiumot adunk. A kapott oldatot ezt követőleg 3,80 g 5-bróm-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxol,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol 10 ml vízmentes éténél készített oldatával kezeljük. Az elegyet 3 óra hosszat tartjuk ezen a hőmérsékleten, majd hozzáadjuk 7,5 g diizopropil-amino-oxo-ecetsav-etil-észter 15 ml vízmentes éténél készített oldatához. -78 “’Con 4 óra hosszat keverjük, majd az elegyet 50 ml vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. A szerves és vizes fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, olajat kapunk, melyet nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítunk (szilikagél, 10% metanol etil-acetátban mint eluálószer). 2,8 g l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxol,3a,8-trimetil-5-pirrolo-[2,3-b]indol-ecetsav-diizopropil-amidot kapunk hab formájában. Hexánnal eldörzsöljük, csökkentett nyomáson szárítjuk és analitikailag tiszta mintát kapunk.
Analízis a C22H33N2O3 képlet alapján: számított:· C% 70,55; H% 8,74; N% 11,75; talált: 70,34; 8,95; 11,67..
8. példa l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5pinolo[2,3-b]indol-ecetsav-n-pentil-észter
2,89 g l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pinolo[2,3-b]indol-ecetsav-etil-észter 61 ml 1pentanollal készített oldatát 0 °C-on nitrogén atmoszférában 0,80 ml titán(IV)-etoxiddal kezelünk. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd lassan 2,5 óra hosszat melegítjük, miközben a hőmérsékletet 60-80 °C-on tartjuk. Az 1-pentanol feleslegét nagy vákuumban ledesztillálva eltávolítjuk. A maradékot egymás után 50 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal kétszer 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepárolva olajat kapunk, melyet kromatográfiásan tisztítunk nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével (szilikagél 5% metanol etil-acetátban). A megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk és 2,2 g l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirro lo[2,3-b]indol-ecetsav-n-pentil-észtert kapunk olaj formájában.
Analízis a C21H3oN203 képlet alapján: számított: C% 69,74; H% 8,19; N% 8,13;
talált: 69,47; 8,15; 8,07.
9. példa l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-n-hexil-észter
3,0 g l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]-indol-ecetsav-etil-észter 73,6 ml nhexil-alkohollal készített kevert oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában 0,83 ml titán(IV)-etoxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 2 óra hosszat melegítjük, miközben a hőmérsékletet 6080°C-on tartjuk. Az n-hexil-alkohol feleslegét nagy vákuumban ledesztillálva távolítjuk el. A maradékot etil-acetátban felvesszük és kétszer 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal, kétszer 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, a kapott olajat preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítjuk (szilikagél 3% metanol diklór-metánban töltő oldószerként és eluálószerként). A megfelelő frakciókat egyesítjük, az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, 2,93 g l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8trimetil-5-pirrolo[2,3-b]-indol-ecetsav-n-hexil-észtert kapunk olaj formájában.
Analízis a C23H30N2O3 képlet alapján: számított: C% 70,36; H% 8,44; N% 7,81;
talált: 70,28; 8,44; 7,81.
10. példa l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-dietil-amid
6,6 ml 1,2 molos ciklohexán-szek-butil-lítium és
1,3 ml TMEDA 4 ml vízmentes éterrel készített kevert -78 °C-os oldatához kanülön keresztül nitrogén atmoszférában hozzáadunk 1,69 g 5-bróm-l,2,3,3a,8,8ahexahidro-a-oxo-1,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indolt 4 ml vízmentes éterben oldva. Az oldatot -78 °C-on 2,5 óra hosszat keverjük, majd kanülön keresztül nitrogén áramban hozzáadjuk 3,6 g N,N-dietil-amino-oxoecetsav-etil-észter 8 ml dietil-éterrel készített kevert -78 °C-os oldatához. Az oldatot -78 °C-on 3 óra hoszszat keverjük, majd fokozatosan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 2 órán át. Az elegyet vizes telített ammónium-klorid hozzáadásával befagyasztjuk és a szerves fázist elválasztjuk és kétszer 50 ml vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nyers maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítjuk (szilikagél töltő és eluálószer 3% metanol diklór-metánban). A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepárolva egy habot kapunk, mely hexánnal eldörzsölve szilárdul meg és így l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-dietil-amidot kapunk.
Analízis a C19H27N2O2 képlet alapján: számított: C% 69,27; H% 8,26; N% 12,75;
talált: 69,05; 8,37; 12,60.
HU 210 179 Β
11. példa l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5pirrolo-[2,3-b]indol-ecetsav-n-oktiI-észter-citrátsó
1,57 g l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-etil-észter 41 ml vízmentes n-oktanollal készített oldatát 0 0 C-on nitrogén atmoszférában 0,58 ml titán(IV)-etoxiddal kezeljük. Az oldatot 2,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az n-oktanol feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban és egymás után 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal, kétszer 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szántjuk, leszűrjük, bepároljuk, a terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítjuk, szilikagél 3% metanol etil-acetátban szolgált töltőoldószerként és eluálószerként. A megfelelő frakciókat egyesítjük és olajjá koncentráljuk. A kapott 0,65 mg olajat feloldjuk 10 ml vízmentes éterben és nitrogén áramban 1 ekvivalens 0,1 mólos éteres citromsavoldattal kezeljük. A szilárd anyagot leszűrjük, hexánnal eldörzsöljük, vákuumkemencében szárítjuk 12 óra hosszat és 0,45 g l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-n-oktil-észter-citrátsót kapunk. Op.: 96-103 °C.
Analízis a C29H42N2O10 képlet alapján: számított: C% 60,19; H% 7,32; N% 4,84;
talált: 60,14; 7,33; 4,93.
72. példa
1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-1,3a,8-trimetíl-5pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-n-heptil-észter-citrát-só
2,64 g l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b] indol-ecetsav-etil-észter 73 ml nheptanollal készített kevert 0 °C-os oldatához nitrogén atmoszférában 1 ml titán(IV)-etoxidot adunk. Az oldatot 60-100 °C-on melegítjük nitrogén áramban 2 óra hosszat. A reakció vékonyrétegkromatográfiásan teljesnek mutatkozik és az n-heptanol feleslegét nagy vákuumban desztillációs úton távolítjuk el. A maradékot etil-acetátban oldjuk, egyszer 50 ml telített vizes ammónium-kloriddal, kétszer 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 50 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűqük, bepároljuk és a kapott olajat preparatív HPLC kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél 3% metanol etil-acetátban mint töltő oldószer és eluálószer). 2,98 g olajat kapunk és analitikailag tiszta citrátsót úgy képzünk, hogy 0,65 g olajat 10 ml vízmentes éterben 0,1 mólos 1 ekvivalens éteres citromsav-oldattal kezelünk. A szilárd anyagot nitrogén atmoszférában leszűrjük, vákuumkemencében szárítjuk granulált nátrium-hidroxid jelenlétében. A szilárd anyagot hexánnal eldörzsöljük, leszűrjük, magas vákuumban szárítjuk 12 óra hosszat. 0,63 g l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirro lo[2,3-b]indol-ecetsav-n-heptil-észter-citrátsót kapunk, op.: 93-100 °C.
Analízis a C9SH40N2O10 képlet alapján: számított: ' C% 59,56; H% 7,14; N% 4,96;
talált: 59,52, 7,17, 4,97.
13. példa l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pi rrolo[2,3-b]indol-ecetsav-N-etil-N-(fenil-metil)-amidcitrátsó-monohidrát ml vízmentes dietil-éter 1,8 ml TMEDA és 11,8 ml szek-butil-lítium kevert -78 °C-os oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadunk 2,30 5-bróml,2,3,3a,8,8a-hexahidro-oc-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indolt 5 ml vízmentes éterben. Az oldatot 2,5 óra hosszat keverjük -78 °C-on és kanülön keresztül hozzáadjuk 5,8 g N-etil-N-(fenil-metil)-amino-oxoecetsav-etil-észter 10 ml vízmentes éterrel készített oldatához -78 °C-on nitrogén áramban. A kapott elegyet ezen a hőmérsékleten 4,5 óra hosszat keverjük, majd fokozatosan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet 100 ml telített vizes ammónium-kloridoldat hozzáadásával befagyasztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonátoldattal (kétszer 50 ml) telített sóoldattal (50 ml) mossuk és nátrium-szulfáttal leszűrjük, bepároljuk. A kapott olajat preparatív HPLC kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 5% metanol diklór-metán töltőoldószerben és eluálószerben).
Az anyag citrátsóját úgy állítjuk elő, hogy 1,15 g olajat 10 ml éterben feloldunk, hozzáadunk 1 ekvivalens citromsavat 0,1 mólos éteres citromsav formájában. Szilárd anyag keletkezik, melyet leszűrünk 2 óra hosszat, vákuumkemencében szárítunk, nátrium-hidroxid peletek jelenlétében. A szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük és szárító pisztolyban vákuumban szárítjuk 12 óra hosszat és 1,1 g l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-aoxo-1,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]indol-ecetsav-n-fe nil-n-metil-amid-citrátsó monohidrátot kapunk szilárd anyag formájában, amely 94-120 °C-on olvad.
Analízis a C3oH39N30i0 képlet alapján: számított: C% 59,89; H% 6,53; N% 6,98;
talált: 59,99; 6,47; 6,61.
Claims (8)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol X jelentése oxigénatom, 1-6 szénatomos alkil-amino vagy N-/fenil-(l-6 szénatomos alkil)/-amino-csoport,
R, jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilvagy fenil-(l—6 szénatomos alkil-csoport,továbbá
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése oxigénatom, akkor R] hidrogénatomtól eltér gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és optikailag aktív izomerjeik és ezek racém elegyei cisz formáinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) X helyén oxigénatomot, R! helyén 1-10 szénato8
HU 210 179 Β mos alkil- vagy fenil-(l-6 szénatomos-alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R3, R4 és R2 jelentése a fenti - (VII) általános képletű dialkiloxaláttal - ahol R jelentése 1-10 szénatomos alkil-, vagy fenil-(l—6 szénatomos alkil-csoport - reagáltatunk Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-etilén-diamin és szek-butillítium jelenlétében,
b) X helyén oxigénatomot, Rj helyén 1-10 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-6 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására kívánt esetben az R, helyén valamely, a fentitől eltérő 1-10 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületet titán-etoxiddal és R5-OH általános képletű alkohollal reagáltatunk, ahol R5 jelentése 1-10 szénatomos alkil-, fenil-(l—6 szénatomos alkil)-csoport,
c) egy X helyén N-(l-6 szénatomos alkil)-aminovagy N-/fenil-(l-6 szénatomos alkil)/-amino-csoportot, Rl helyén hidrogénatomot, 1-10 szénatomos alkil- vagy fenil-(l—6 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (IV) általános képletű vegyületet (VHI) általános képletű vegyes oxalátészter-amiddal reagáltatunk - ahol R, R^, R7 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, vagy fenil-(l—6 szénatomos alkil)-csoport, de R6 és R7 legalább egyike hidrogénatomtól eltérő - alkil-lítium és Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-etilén-diamin jelenlétében, és a terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás X helyén oxigénatomot és R3 helyén 1-10 szénatomos alkil- vagy fenil(1-6 szénatomos-alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás R2, R3 és R4 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]-indolecetsav-n-butil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo-l,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]-indolecetsav-n-pentil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxol,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]-indolecetsav-fenil-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-a-oxo 1,3a,8-trimetil-5-pirrolo[2,3-b]-indolecetsav-fenil-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
8. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - ahol Rb R2, R3, R4 és X jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52462790A | 1990-05-17 | 1990-05-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU911658D0 HU911658D0 (en) | 1991-11-28 |
| HUT61310A HUT61310A (en) | 1992-12-28 |
| HU210179B true HU210179B (en) | 1995-02-28 |
Family
ID=24090019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911658A HU210179B (en) | 1990-05-17 | 1991-05-17 | Process for preparing alfa-oxopyrrolo[2,3b]indole acetic acid, ester and amid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0457318B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0826024B2 (hu) |
| KR (2) | KR100215615B1 (hu) |
| AR (1) | AR247888A1 (hu) |
| AT (1) | ATE141273T1 (hu) |
| AU (1) | AU634380B2 (hu) |
| CA (1) | CA2042737A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ280922B6 (hu) |
| DE (1) | DE69121299T2 (hu) |
| DK (1) | DK0457318T3 (hu) |
| ES (1) | ES2094768T3 (hu) |
| FI (1) | FI96689C (hu) |
| GR (1) | GR3021043T3 (hu) |
| HU (1) | HU210179B (hu) |
| IE (1) | IE76318B1 (hu) |
| IL (1) | IL98162A (hu) |
| MX (2) | MX25777A (hu) |
| NO (1) | NO177710C (hu) |
| NZ (2) | NZ260210A (hu) |
| PL (1) | PL290273A1 (hu) |
| PT (1) | PT97688B (hu) |
| ZA (1) | ZA913711B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4983616A (en) * | 1990-02-01 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds |
| AU634654B2 (en) * | 1990-05-11 | 1993-02-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo(2,3-b)indole-ketones and analogs, a process for their preparation and their use as medicaments |
| MC2287A1 (fr) * | 1990-06-27 | 1993-07-14 | Hoechst Roussel Pharma | Tetrahydroisoquinoleinylcarbamates de 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,31,8-trimethylpyrrolo(2,3,-b)indole |
| CA2408913A1 (en) * | 2000-05-16 | 2001-11-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Melanin-concentrating hormone antagonist |
| WO2010027334A1 (en) | 2008-09-03 | 2010-03-11 | Nanyang Technological University | Novel tricyclic chiral compounds and their use in asymmetric catalysis |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1199076B (it) * | 1984-03-01 | 1988-12-30 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione |
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US4971992A (en) * | 1989-03-27 | 1990-11-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbonate derivatives of eseroline |
-
1991
- 1991-04-29 AU AU76182/91A patent/AU634380B2/en not_active Ceased
- 1991-05-14 MX MX2577791A patent/MX25777A/es unknown
- 1991-05-14 AR AR91319694A patent/AR247888A1/es active
- 1991-05-15 NZ NZ260210A patent/NZ260210A/en unknown
- 1991-05-15 CZ CS911429A patent/CZ280922B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-15 NZ NZ238151A patent/NZ238151A/en unknown
- 1991-05-15 NO NO911892A patent/NO177710C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-05-15 FI FI912363A patent/FI96689C/fi active
- 1991-05-16 JP JP3139418A patent/JPH0826024B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-16 MX MX2581691A patent/MX25816A/es unknown
- 1991-05-16 DE DE69121299T patent/DE69121299T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-16 AT AT91107942T patent/ATE141273T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 PL PL29027391A patent/PL290273A1/xx unknown
- 1991-05-16 IL IL9816291A patent/IL98162A/en unknown
- 1991-05-16 ES ES91107942T patent/ES2094768T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-16 EP EP91107942A patent/EP0457318B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-16 PT PT97688A patent/PT97688B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 KR KR1019910007922A patent/KR100215615B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 CA CA002042737A patent/CA2042737A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-16 DK DK91107942.4T patent/DK0457318T3/da active
- 1991-05-16 ZA ZA913711A patent/ZA913711B/xx unknown
- 1991-05-16 IE IE167891A patent/IE76318B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-17 HU HU911658A patent/HU210179B/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-13 GR GR960402402T patent/GR3021043T3/el unknown
-
1999
- 1999-02-03 KR KR1019990003497A patent/KR100227715B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69025941T2 (de) | Dem Physostigmin verwandte 4- und 6-Carbamate, ein Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US5077289A (en) | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine | |
| RU2043989C1 (ru) | [(арилалкилпиперидин -4-ил)-метил] -2а,3,4,5- тетрагидро- 1(2н)- аценафтилен -1-оны или их кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
| EP0535645B1 (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones and 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| HU210179B (en) | Process for preparing alfa-oxopyrrolo[2,3b]indole acetic acid, ester and amid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients | |
| US5177101A (en) | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine | |
| US5264442A (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| JP3042902B2 (ja) | ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物 | |
| US5173497A (en) | Alpha-oxopyrrolo[2,3-B]indole acetic acids, esters, amides and related analogs | |
| US5264587A (en) | Method of preparing α-oxopyrrolo[2,3-b]indole acetic acids and derivatives | |
| EP0471296B1 (en) | 1-(Pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| US5214058A (en) | 1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| JPH0543579A (ja) | フイソスチグミン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INCORPORATED, US |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |