FI70218B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-substituerade tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrimidiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-substituerade tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrimidiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI70218B FI70218B FI801515A FI801515A FI70218B FI 70218 B FI70218 B FI 70218B FI 801515 A FI801515 A FI 801515A FI 801515 A FI801515 A FI 801515A FI 70218 B FI70218 B FI 70218B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- pyrimidine
- compound
- oxo
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
UA^V1 KUULUTUSJULKAISU rn η ο Μ Ω Β 11 UTLÄGG ΝΙN GSSKRIFT ( ^ ά I ° e ®fA5? (45) ·.
'^cgy^J i'::^,-'.t 15 00 10K5 (51) Kv.lk.*/lnt.CI.* jt 07 ^1,87/04, 209:00, 239:00) (21) Patenttihakemus — Patentansökning 801515 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 09 · 0 5 · 8 0 (23) Alkupäivä — Giltigheudag 09·05·80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit off e nti ig 1 2.1 1 -80
Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksi panon ja kuul.julkaisun pvm. — 28.02.86
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 1 1 . 05.79 Unkari-Ungern(HU) C I -1930 (71) CHINOIN Gyogyszer €s Vegyäszeti Term^kek Gyära, To. u. 1-5,
Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Jozsef Kokosi, Budaörs, Istvan Hermecz, Budapest,
Zoltän Meszäros, Budapest, György Szäsz, Budapest,
Lei le Vasväri geb. Debreczy, Budapest, Agnes Horväth, Budapest,
Tibor Breining, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7*0 Oy Kolster Ab (5I4) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3~subst i tuoi tujen tetrahydropyrrolo/1,2~a7pyf imidiinien valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av nya terapeutiskt användbara 3-substituerade tetrahydropyrrolo/j,2-^7pyrimid iner
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo/T,2-a/pyramidiini-johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleiskaavat ovat R2
R
\ f il VN ·), i o
R
ja \ ' /, (II) y, I R2
R
2 7021 8 joissa kaavoissa R on vety tai alempi alkyyli, R·*" on alempi alkyyli, fenyyli, karboksyyli, alempi alkoksikarbo- 2 nyyli, syano, karbamoyyli tai karbohydratsidi, R on vety tai 2 alempi alkyyli, sillä rajoituksella, että kun kaavassa I R on vety, R1 ei voi merkitä syanoa, alkoksikarbonyyliä tai karbamo-yyliä, ja niiden seoksen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Pyrrolo/1,2-a7pyrimidiinien valmistusta ei ole vielä tutkittu perusteellisesti. (Advances in Heterocyclic Chemistry Band 21, sivut 3-25 /197 7.7 "Academic Press") ja ainoastaan muutamat julkaisut käsittelevät 3-substituoitujen pyrrolo/1,2-a/pyrimidiinien valmistusta (Chem. Commun, 805 /19667; Khim Geterosikl. Soedin 3, 428 /1970.7 ja (/, 765 /.19757; C.R. Hebd. Seances Acad Sei., Ser. C.
262 365 /19667 ja 265, 249 /19677;Bull.Soc.Chim.Fr . 9 , 3 1 33 /19 6 97;
Justus Liebigs Ann. Chem. 103 /19737; Chem. Ber. 103, 1797 /1970f ja 107, 270 /19747; Ann. Chem. 103 /19737; Chem. Ber. 10J3, 1797 /19707 ja 107 , 27 0 /19747; Chem. Pharm. Bull. 21, 1305 /1973/; ja DE-patenttijulkaisu n:o 1 803 758 ja japanilainen patenttijulkaisu n:o 7 334 897 ja unkarilainen patenttijulkaisu n:o 167 676).
Unkarilaisen patenttijulkaisun n:o 167 676 mukaisesti 2-me-toksi-l-pyrroliinin annetaan reagoida ammoniumasetaatin läsnäollessa dietyyli-etoksi-metyleeni-malonaatin kanssa, ja reaktio on täydellinen 8 tunnin lämmityksen jälkeen. Reaktioseoksen monimutkaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 7,1 %:n saannoin etyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/1,2-a/pyrimidiini-3-karboksylaattia. Sulamispistettä ei ole ilmoitettu, yhdistettä karakterisoitiin vain IR- ja PMR-spektrien avulla. Erään toisen julkaisun mukaisesti (Khim. Geterosikl. Soedin, 6, 765 /1975/ etyyli-2-amino-4,5-dimetyyli-tiofeeni-3-karboksylaatin annettiin reagoida 2-metoksi-pyrrolii-nin kanssa fosforyylikloridin läsnäollessa ja muodostuneesta 2,3-dimetyyli-4-okso-5,6-tetrametyleeni-4H-tieno/J2,3-d7pyrimidii-nistä saadaan Raney-nikkelillä alkoholiliuoksessa suoritetun rikin lohkaisun jälkeen 3-(1-metyyli-propyyli)-4-okso-4,6,7,8-tetra-hydro-pyrrolo/I,2-a7pyrimidiiniä.
Monimutkaisessa kaksifaasisessa synteesissä pyrrolo-pyrimi-diini-johdannaista saadaan 36,5 %:n saannoin.
7021 8
Kaavan I tai II mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 2-aminopyrroliini-johdannainen, jonka yleiskaava on 7
NH
\ N (111)
R
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ak-ryylihappo-johdannaisen kanssa, jonka yleiskaava on R2 R3 N.
^ C c ^ (IV) 4 5
R O COOR
jossa 2 R merkitsee samaa kuin edellä, 3 R on alempi alkyyli, fenyyli, alempi alkoksikarbonyyli tai syano, 4 R on vety tai alempi alkyyli, 5 R on alempi alkyyli, ja haluttaessa saadun seoksen yleiskaavan I mukainen 4-oksopyr- rolo/1,2-a/pyrmidiini ja yleiskaavan II mukainen 2-oksopyrrc- lo/l,2-a/pyrimidiini erotetaan toisistaan, ja haluttaessa näin saatu yleiskaavan I tai II mukainen yhdiste, jossa R"*" 2 vastaa alkoksikarbonyyliä, ja R ja R ovat edellä mainittuja, a) muutetaan saippuoimalla yleiskaavan I tai II mukaiseksi karboksyylihapoksi, jossa R1 vastaa karboksyyliä ja R 2 ja R ovat edellä mainittuja, b) muutetaan ammoniakin kanssa tapahtuvan reaktion avulla yleiskaavan I tai II mukaiseksi happoamidiksi, jossa R^ vastaa 4 7021 8
O
karbamoyyliä ja R ja R ovat edellä mainittuja, tai c) muutetaan hydratsiinin kanssa tapahtuvan reaktion avulla yleiskaavan I tai II mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^- vastaa karbo-hydratsidia ja R ja R2 ovat edellä mainittuja, ja haluttaessa saatu yleiskaavan I tai II mukainen yhdiste, jossa R·*- 2 vastaa karboksyyliä ja R ja R ovat edellä mainittuja, muutetaan esteröimällä ryhmässä R1 alkoksikarbonyylin sisältäväksi yleiskaavan I tai II mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R ja r2 ovat edellä mainittuja ja haluttaessa yleiskaavan I tai II mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi suolaksi.
Yleiskaavan IV mukaisina yhdisteinä käytetään edullisesti dialkyyli-etoksimetyyli-malonaattia, alkyyli-etoksi-metyleeni-syanoasetaattia, alkyyli-2-formyyli-propionaattia, alkyyli-2-formyyli-fenyyliasetaattia, etyyli-2-etyyli-asetoasetaattia. Alkyyliestereinä tulevat kysymykseen edullisesti metyyli-, etyyli-, isopropyyli-, n-propyyliesterit.
Sanonta "alempi alkyyli" vastaa suoraketjuisia tai haaroittuneita, 1-4 hiiliatomisia alkyyliryhmiä kuten esim. metyyliä, etyyliä, isopropyyliä, n-propyyliä, isobutyyliä, tert.-butyyliä.
Kaavojen III ja IV mukaisten yhdisteiden reaktio suoritetaan edullisesti neutraalissa liuottimessa. Liuottimena käytetään edullisesti alkoholeja, esim. etanolia, metanolia, estereitä, esim. etyyliasetaattia, ketoneja, esim. asetonia, metyylietyyli-ketonia, aromaattisia hiilivetyjä, esim. bentseeniä, tolueenia jne., halogenoituja hiilivetyjä, esim. kloroformia, hiilitetra-kloridia, klooribentseeniä jne., samoin kuin niiden seoksia.
Reaktio voidaan suorittaa edullisesti -15 - 150°C:ssa. Menetelmän ensisijaisen suoritusmuodon mukaisesti yleiskaavan III mukaisen yhdisteen liuokseen lisätään yleiskaavan IV mukaisen yhdisteen liuos, mutta yksittäisissä tapauksissa ne voidaan lisätä päinvastaisessa järjestyksessä.
Liuottimen tislaamalla suoritetun poistamisen jälkeen saadaan yleiskaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden seos. Saatu seos voidaan haluttaessa, kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden erilaisten liukoisuuksien, saostumisominaisuuksien tai kromatogra-sen käyttäytymisen perusteella, erottaa komponenteikseen.
5 7021 8
Yleiskaavan I ja II mukaisen yhdisteen, jossa R ja ovat edellä mainittuja, esteriryhmä voidaan muuttaa tunnetulla tavalla karboksyyli-, karboksiamidi- tai karbohydratsidiryhmäksi.
Karboksyyliryhmä saadaan siis muodostumaan käsittelemällä yleiskaavan I tai II mukaista yhdistettä, jossa R^ vastaa esteriä 2 ja R ja R ovat edellä mainittuja, laimealla natriumhydroksidi-liuoksella, jonka vaikutuksesta esteriryhmä hydrolysoituu ja happo erottuu suolahapolla happameksi tekemisen jälkeen erilleen, josta haposta ammoniakin vesi- tai alkoholiliuoksen tai hydratsiinihyd-raatin kanssa käsittelemällä saadaan karboksiamidia tai karbohyd-ratsidia.
Mainittua yleiskaavan I tai II mukaista yhdistettä, jossa 1 2 R vastaa karboksiamidia ja R ja R ovat edellä mainittuja, voidaan käsitellä vettä lohkaisevalla aineella (esim. fosforyyliklo- ridilla) ja saadaan yleiskaavan I tai II mukaista yhdistettä, jos- 2 11 sa R ja R ovat edellä mainittuja ja R merkitsee syanoa. R :n
asemassa olevan karboksyyliryhmän sisältävä yleiskaavan I ja II
mukainen yhdiste voidaan tunnetulla tavalla muuttaa R^rn asemassa olevan alemman alkoksikarbonyylin sisältäväksi yleiskaavan I tai II mukaiseksi yhdisteeksi (R ja R2 ovat edellä mainittuja). Este- röinti voidaan suorittaa käyttämällä diatsoalkaaneja, esim. diatso- metaania tai diatsoetaania tai alkoholi-kloori-vety-seosta. Yleis- 1 2 kaavojen I tai II mukaisten yhdisteiden, joissa R, R ja R ovat edellä mainittuja, voidaan haluttaessa antaa reagoida happojen kanssa ja saadaan happoadditiosuoloja, tai niiden voidaan antaa reagoida kvaternointiaineiden kanssa ja saadaan kvaternäärisiä suoloja. Emäs voidaan vapauttaa suoloistaan ja haluttaessa suolat voidaan muuttaa toisiksi suoloiksi. Edullisesti valmistetaan hyd-rokloridi-, hydrobromidi-, perkloorihappo-, etikkahappo-, sali-syylihapposuoloja sekä kvaternäärisiä alkyylihalogenideja, esim. metyylijodidia, dialkyylisulfaatteja, esim. dimetyylisulfaattia, p-tolueenisulfaattia.
Yleiskaavan IV mukaiset yhdisteet ovat kaupallisesti saatavia yhdisteitä ja yleiskaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa yksinkertaisella tavalla haluttaessa 5-asemassa alempi -alkyyli-substituentin sisältävästä pyrrolidin-2-onista antamalla 6 70218 lähtöaineen ensin reagoida alkylointiaineen (esim. dietyylisulfaa-tin) kanssa ja saadun O-alkyyli-imino-eetterin annetaan reagoida ammoniakkia vapauttavan aineen, esim. ammoniumasetaatin, ammonium-kloridinjne. kanssa, ja näin saadaan valmistetuksi yleiskaavan II mukaista yhdistettä.
Valmistettujen yleiskaavojen I tai II mukaiset yhdisteet ovat terapeuttisesti aktiivia verenkiertoon vaikuttavina yhdisteinä, ja niitä voidaan käyttää sepelvaltimoiden toiminnanvajavuuden hoidossa. Yhdisteet ovat myös inotrooppisesti aktiivisia (aiheuttavat sydänlihaksen supistusvoimaan).
Japanilaisessa kokai-julkaisussa n:o 48-34847 ja hollantilaisessa hakemusjulkaisussa n:o 7 212 286 kuvatuilla, esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä rakenteellisesti läheisesti muistuttavilla 4-okso-yhdisteillä on antiflogistinen, antipyreettinen ja analgeettinen vaikutus, mutta niille ei ole ilmoitettu verenkiertoon vaikuttavaa aktiviteettia.
Farmakologiset koetulokset
Yhdisteiden terapeuttinen vaikutus määritettiin mm. kykynä estää sepelvaltimoiden äkillistä toimintavajavuutta (rotilla), joka oli aiheutettu antamalla laskimonsisäisesti vasopressiiniä.
(Arch. Int. Pharmacodyn. 1966, 160, 147).
Tutkittavina olleet yhdisteet annettiin laskimonsisäisesti veteen liuotettuina.
Yhdiste Laskimon sisäinen Suojavaikutus-% annos rotilla
Etyyli-4-okso-4,6,7,8- tetrahydr°-pyrrolo- 10 /k 53,6 % /Γ, 2-a/pyrimidiini-3- r ^ karboksylaatti . ^ .
(tunnettu lapamlaisesta Kokai-iulkaisusta n:o 48-34847)_
Etyyli-2-okso-2,4,6,8- teirahydro-pyrrclc- 10 mg/kg 40,5 % /1,2-a/pyrimidnni-3- r ^ karboksylaatti 4-okso-4,6,7,8-tetrahydro- 3-£a?boki'l"at?rimidiinl‘ 10 mg/kg 55,0 4 (tunnettu hollantilaisesta hakemusiulkaisusta n;n 7 712 ?ft6)_
Papaveriini 2 mg/kg 36,9 % 7 7021 8
Lisäksi määritettiin keksinnön mukaisten yhdisteiden ino- trooppinen aktiivisuus seuraavasti:
Nukutettujen, hengityslaitteessa olevien koirien (paino 10-20 kg) valtimonverenpaine mitattiin jatkuvalla järjestelmällä.
Sydämen vasemman kammion paine rekisteröitiin polyetyleenikatetrin kautta. Vasemman kammion paineen nousun maksiminopeus tutkittiin sähköisellä differentiaattorilla. Näin saatu (dP/dt) -arvo ka- mdx rakterisoi sydämen in situ supistusvoimaa. Tutkittavat yhdisteet liuotettiin tislattuun veteen ja annettiin intravenöörisesti koe-eläimille. Saatiin seuraavat tulokset: (dP/dt) _max
Yhdiste Annos Perus- Käsittelyn Erotus (i.v.) arvo jälkeen
Hgrrm/s Hgmn/s
Etyyli-2-okso-2,6,7,8- tetrahydro-pyrrolo- 10 mg/kg 6842 - 583 11480 - 1218 + 84 /1', 2-a/pyr imidi ini- 3- karboksylaatti
Etyyli-4-okso-4,6,7,8- pyrrolo/T,2-a7pyrimidiini- 10 mg/kg 5886 - 337 5689 - 564 - 3 3-karboksylaatti (tunnettu japanilaisesta Kokai-julkaisusta n:o 48-34847) Lääketeollisuudessa käytettäessä yleiskaavan I ja II mukaisia yhdisteitä sekoitetaan vaikutusaineina neutraalien, myrkyttömien, kiinteiden tai nestemäisten laimentimien tai kantaja-aineiden kanssa ja käytetään kiinteässä muodossa esim. tabletteina, lääke-rakeina, kapseleina tai nestemäisessä muodossa esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina.
Keksinnön muita yksityiskohtia on löydettävissä seuraavis-ta esimerkeistä, esimerkkien rajoittamatta keksinnön piiriä.
Esimerkki 1
Liuos, jossa on 50,5 g 2-aminopyrroliinia 600 ml:ssa etanolia, jäähdytetään -10°C:seen ja lisätään sekoittaen 3 tunnin kuluessa tiputtamalla liuokseen, jossa on 127,8 g dietyyli-etoksi-metyleeni-malonaattia 200 ml:ssa etanolia. Reaktioseosta sekoitetaan 0°C:ssa vielä tunnin ajan ja annetaan sitten olla paikoillaan 24 tuntia tässä lämpötilassa. Etanoli tislataan pois vakuumissa 7021 8 ja jäljelle jäänyt keltainen öljy, joka sisältää suhteessa noin 4:1 etyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/J.,2-a/pyrimidiini- 3-karboksylaatin ja etyyli-2-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-/1,2-a7pyrimidiini-3-karboksylaatin seosta, liuotetaan keittäen 400 ml:aan bentseeniä. Bentseeniliuoksen annetaan jäähtyä ja kiteytyä. Erottuneet kiteet suodatetaan erilleen. Saadaan 22 g (17 %) etyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a/pyrimidiini- 3-karboksylaattia, joka kiteytetään uudelleen etanolista ja sulaa 193°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle c^qh^2N2^3: laskettu: C 57,69 % H 5,76 % N 13,46 % saatu: C 57,34 % H 5,61 % N 13,10 %.
Bentseeni-emäliuosta ravistellaan kaksi kertaa peräkkäin 40 ml:n kanssa 5 paino-/til-%:ista natriumvetykarbonaattiliuosta ja yhdistettyjä vesifaaseja ravistellaan kolme kertaa 40 ml:n kanssa bentseeniä. Yhdistetty ja vedettömällä natriumsulfaatilla kuivattu bentseeniliuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännöstä käsitellään 400 ml:n kanssa dietyylieetteriä. Seoksen annetaan kiteytyä jäähtyessään. Erottuneet kiteet suodatetaan erilleen. Saadaan 60 g (48 %) etyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-IX,2-a/pyrimidiini-3-karboksylaattia (tunnettu japanilaisesta Kokai-julkaisusta n:o 48-34847), joka sulaa 59-60°C:ssa.
Analyysi: ^0^121^^ laskettu: C 49,08 % H 5,35 % N 11,45 % Cl 14,40 % saatu: C 49,23 % H 5,61 % N 11,36 % Cl 14,36.
Esimerkki 2
Suoritus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti, mutta 2-amino-pyrroliinin asemesta käytetään 2-amino-5-metyyli-pyrroliinia, ja etanoliliuoksen kuiviin haihduttamisen jälkeen saatu keltainen öljy, joka sisältää suhteessa noin 2:1 etyyli-6-metyyli-4-okso- 4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a/pyrimidiini-3-karboksylaatin ja etyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrroloZl,2,-a/pyrimidiini-3-karboksylaatin seosta, liuotetaan bentseeniin, ja bentseeniliuosta ravistellaan 5 paino/til.-%:isen natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa. Vesifaasia ravistellaan takaisin bentseenin kanssa ja ravistellaan perusteellisesti kloroformin kanssa. Natriumsulfaatilla 7021 8 kuivattu kloroformiliuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saadaan 32,3 % etyyli-6-metyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/T,2-a7~ pyrimidiini-3-karboksylaattia, joka asetoni-petrolieetteri-seok-sesta uudelleen kiteytettynä sulaa 130°C:ssa.
Analyysi: cnHi4N2°3 laskettu: C 59,45 % H 6,35 % N 12,61 % saatu: C 59,15 % H 6,30 % N 12,54 %.
Vedettömällä natriumsulfaatilla kuivattu bentseeniliuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saadaan 66 % etyyli-6-metyyli- 4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/.l ,2-a/pyrimidiini-3-karboksylaat-tia vaaleankeltaisena, kiteytymättömänä öljynä.
Analyysi: c^ih^4N2°3 laskettu: C 59,45 % H 6,35 % N 12,61 % saatu: C 59,80 % H 6,20 % N 12,51 %.
Edellä mainitusta öljystä valmistetaan asetoniliuos, joka kyllästetään kloorivedyllä, minkä jälkeen saadaan etyyli-6-metyyli- 4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/j., 2-ji/pyrimidiini-3-karboksy-laatti-hydrokloridia valkeina kiteinä, jotka sulavat 161-163°C:ssa. Analyysi: cnHi5N2°3C1 laskettu: C 51,07 % H 5,84 % N 10,83 % Cl 13,70 % saatu: C 49,65 % H 5,77 % N 9,76 % Cl 12,45 %.
Esimerkki 3 8,4 g 2-amino-pyrroliinia liuotetaan 150 ml:aan etanolia ja liuokseen lisätään yksi-kaksi pisaraa etikkahappoa ja 13,01 g etyyli-2-formyylipropionaattia ja reaktioseoksen annetaan olla paikoillaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä, jossa seoksena suhteessa noin 1:1 on 3-metyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/J ,2-a/pyrimidiiniä ja 3-metyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/_1,2-a/pyrimidiiniä , keitetään 200 ml:n kanssa asetonia ja annetaan kiteytyä jäähtyes-sään. Erottuneet kiteet suodatetaan erilleen. Haihduttamalla asetoni liuosta saadaan lisää kiteitä. Kaikkiaan saadaan 6,7 g (44,6%) 3-metyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/_l, 2-a/pyrimidiiniä , joka sulaa 242°C:ssa.
Analyysi: CqH^q^O
laskettu: C 64,01 % II 6,66 % N 18,64 % saatu: C 63,85 % H 6,54 % N 18,73 %.
10 7021 8
Asetoni-emäliuoksen kuiviin haihduttamisen jälkeen saadaan 8,2 g (54,6 %) seoksen paikoillaan ollessa hitaasti kiteytyvää öljyä, joka on 3-metyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-aJ-pyrimidiiniä, ja sulaa 82°C:ssa.
Analyysi: C8H10N2° laskettu: C 64,01 % H 6,66 % N 18,64 % saatu: C 63,50 % H 6,71 % N 18,52 %.
Esimerkki 4
Menetellään kuten edellä esimerkissä 3, mutta 2-amino-pyrro-liinin asemesta käytetään 2-amino-5-metyyli-pyrroliinia ja saadaan 36 %:n saannoin 3,6-dimetyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-ZJ,2-a7pyrimidiiniä, joka metyyli-etyyli-ketonista uudelleen ki-teyttynä sulaa 150-152°C:ssa.
Analyysi: C9Hi2N2° laskettu: C 65,83 % H 7,37 % N 17,06 % saatu: C 65,54 % G 7,42 % N 17,15 %.
Asetoniliuoksesta saadaan 3,6-dimetyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/_J,2-a7pyrimidiiniä keltaisena öljynä (saanto 42 %) .
Analyysi: laskettu: C 65,83 % H 7,37 % N 17,06 % saatu: C 66,08 % H 7,40 % N 16,95 %.
Esimerkki 5
Seosta, jossa on 8,4 g 2-amino-pyridiiniä ja 19,2 g etyyli- 2-formyylifenyyliasetaattia 150 ml:ssa etanolia, keitetään 5 tuntia ja reaktioseos haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä käsitellään petroli-eetterin kanssa. Saadut kiteet suodatetaan erilleen.
Saadaan 15,9 g (75 %) 3-fenyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrro-lo/_l,2-a./pyrimidiinin ja 3-fenyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/J., 2-a/pyrimidiinin seosta. Sulamispiste on välillä 98-120°C (sulaa hitaasti).
Analyysi: C13H12N2° laskettu: C 73,57 % H 5,70 % N 13,20 % saatu: C 73,70 % H 5,48 % N 13,11 %.
7021 8 11
Esimerkki 6 1 g esimerkin 5 mukaisesti saatua 3-fenyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/1,2-a7pyrimidiinin ja 3-fenyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/1,2-a7pyrimidiinin seosta liuotetaan bentsee-niin ja pannaan silikageelikolonniin (10 g), jonka läpimitta on 1 cm, osaskoon ollessa 0,063-0,125 mm ja eluoidaan ensin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatin kuiviin haihduttamisen jälkeen saadaan puhdasta 3-fenyyli-4-okso-4,6,7, 8-tetrahydro-pyrrolo/JL ,2-a7~ pyrimidiiniä, joka sulaa 172-174°C:ssa.
Analyysi: ci3Hi2N2° laskettu: C 73,57 % H 5,70 % N 13,20 % saatu: C 73,41 % H 5,62 % N 13,28 %.
3-fenyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-ä/pyrimi-diinin poistamisen jälkeen kolonni eluoidaan edelleen metanolilla ja metanolieluaatti haihdutetaan kuiviin ja saadaan puhdasta 3-fe-nyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a/pyrimidiiniä, joka sulaa 200-202°C:ssa.
Analyysi: C13H12N2° laskettu: C 73,57 % H 5,70 % N 13,20 % saatu: C 73,60 % H 5,81 % N 13,07 %.
Esimerkki 7 10,4 g 2-etyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a/-pyrimidiini-3-karboksylaattia liuotetaan 30 ml:aan 30-painoprosent-tista ammoniumhydroksidiliuosta. Erottuneet kiteet suodatetaan erilleen 2 tunnin kuluttua. Saadaan 88 %:n saannoin 3-karbamoyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a7pyrimidiiniä, joka n-butano-lista uudelleen kiteytettynä sulaa 277-278°C:ssa.
Analyysi: CgH^N^C^ laskettu: C 53,62 % H 5,06 % N 23,45 % saatu: C 53,18 % H 4,97 % N 23,27 %.
Esimerkki 8
Menetellään kuten esimerkissä 7, mutta lähtöaineena käytetään etyyli-6-metyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a/pyrimidii-ni-3-karboksylaattia ja saadaan 76 %:n saannoin 3-karbamoyyli-6-metyyli- 12 7021 8 2- okso-2,6,7,8-tetrahydropyrrolo/l.2-a7pvrimidiini. joka sulaa 223°c:ssa.
Analyysi: C9H11N3°2 laskettu: C 55,95 % H 5,74 % N 21,75 % saatu: C 55,82 % H 5,90 % N 21,76 %.
Esimerkki 9 10,5 g etyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a/pyrimi-diini-3-karboksylaattia liuotetaan 50 ml:aan 5 paino/tilavuus-%:ista natriumhydroksidiliuosta ja liuoksen pH-arvo säädetään 2 tunnin kuluttua arvoon 2,5 lisäämällä 36 paino/tilavuus-%:ista suolahappoliuosta. Erottuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään pienellä määrällä kylmää vettä. Saadaan 6,0 g (66,7 %) 4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrro-lo/l, 2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappoa, joka sulaa hajoten 146-148°C: ssa . Analyysi: C gHgN203 laskettu: C 53,23 % H 4,48 % N 15,55 % saatu: C 53,23 % H 4,51 % N 15,70 %.
Esimerkki 16
Menetellään kuten esimerkissä 9, mutta lähtöaineena käytetään etyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a/pyrimidiini-3-karboksy-laattia ja saadaan 58%:n saannoin 2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo -/1,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa, joka sulaa hajoten 183°C:ssa. Analyysi: C8H8N2°3 laskettu: C 53,33 % H 4,48 % N 15,55 % saatu: C 53,40 % H 4,42 % N 15,55 %.
Esimerkki 11
Menetellään kuten esimerkissä 9, mutta lähtöaineena käytetään etyyli-6-metyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a/pyrimidiini- 3- karboksylaattia ja saadaan 6-metyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyr-rolo/1,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa, joka sulaa hajoten 174°C:ssa. Saanto: 56,5 %.
Analyysi: CgH1()N203 laskettu: C 55,67 % H 5,19 % N 14,43 % saatu: C 55,71 H 5,15 % N 14,52 %.
Esimerkki 12
Menetellään kuten esimerkissä 9, on selostettu, mutta lähtöaineena käytetään etyyli-6-metyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-/1,2-a/pyrimidiini-3-karboksylaattia ja saadaan 43,5 %:n saannoin 6-metyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l, 2-a7pyrimidiini-karboksvyli-happoa, joka sulaa hajoten 168°C:ssa.
7021 8 13
Analyysi: cgHioN2°3 laskettu: C 55,67 % H 5,19 % N 14,43 % saatu: C 55,80 % H 5,19 % N 14.40 %.
Esimerkki 13 2,08 g etyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a/pyri-midiini-3-karboksylaattia sekoitetaan 98-painoprosenttisen hydratsiini-hydraatin kanssa ja annetaan olla paikoillaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Saadut kiteet suodatetaan erilleen ja pestään vedellä.
Saadaan 1,5 g (77,5 %) 4-okso-4,6,7 8-tetrahydro-pyrrolo/l, 2-j7pyri-midiini-3-karbohydratsidia, joka sulaa 180-181°C:ssa.
Analyysi: C 49,48 % H 5,19 % N 28,85 % saatu: C 49,70 % H 5,11 % N 28,91 %.
Esimerkki 14
Menetellään kuten esimerkissä 13 , mutta lähtöaineena käytetään etyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a/pyrimidiini-3-karboksy-laattia ja saadaan 52 %:n saannoin 2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-/1,2-a7pyrimidiini-3-karbohydratsidia, joka sulaa 204-206°C:ssa. Analyysi: C8H10N4°2 laskettu: C 49,48 % H 5,19 % N 28,85% saatu: C 49,41 % H 5,15 % N 28,92 %.
Esimerkki 15
Menetellään kuten esimerkissä 13, mutta lähtöaineena käytetään etyyli-6-metyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/I,2-a/pyrimidiini-3-karboksylaattia ja saadaan 53 %:n saannoin 6-metyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo /\,2-a7pyrimidiini-3-karbohydratsidia, joka sulaa 136-137°C:ssa.
Analyysi: C9H12N4°2 laskettu: C 51,92 % H 5,81 % N 26,91 % saatu: C 52,15 % H 5,90 % N 26,75 %.
Esimerkki 16
Menetellään kuten esimerkissä 13, mutta lähtöaineena pidetään etyyli-6-metyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a7pyrimidiini-3-karboksylaattia ja reaktioseoksen annetaan olla paikoillaan 2 tuntia ja liuotetaan etanoliin, kyllästetään kloorivedyllä ja erottuneet kiteet suodatetaan erilleen. Saadaan 66,7 %:n saannoin 6-metyyli-2-okso- 2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/1.2-a7pyrimidiini-3-karbohydratsidi-hydro-kloridi-suolaa, joka sulaa 186°C:ssa.
14 7 Π 9 1 ft
Analyysi: CgH^N^ ( \J c. \ Ό laskettu: C 51,92 % H 5,81 % N 26,91 % saatu: C 51,86 % H 5,80 % N 27,08 %.
Esimerkki 17
Liuokseen, jossa on 2,08 g etyyli-2-okso-2,6,7, 8-tetrahydro-pyrrolo/JL,2-a7pyrimidiini-3-karboksylaattia 5 ml:ssa asetonia, lisätään 2,5 ml metyylijodidia. 24 tunnin kuluttua erottuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään asetonilla. Saadaan 3-etoksikarbo-nyyli-6-metyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/X,2-a7pyrimidinium-jodidia, joka sulaa hajoten 223°C:ssa.
Analyysi: cnHi5N2°3J
laskettu: C 37,73 % H 4,32 % N 8,00 % J 35,24 % saatu: C 38,15 % H 4,43 % N 7,97 % J 36,28 %.
Esimerkki 18
Menetellään esimerkin 17 mukaisesti, mutta lähtöaineena käytetään etyyli-6-metyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a7-pyrimidiini-3-karboksylaattia ja saadaan 3-etoksikarbonyyli-5,6-dimetyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a/pyrimidinium-jodidia,joka sulaa hajoten 208°C:ssa.
Analyysi: C^2H^yN2°3J
laskettu: C 39,64 % H 4,68 % N 7,71 % J 36,03 % saatu: C 39,70 % H 4,52 % N 7,80 % J 36,30 %.
Esimerkki 19 42 g 2-aminopyrroliinia liuotetaan 400 ml:aan etanolia ja 0-7°C:ssa lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 108 g dietyyli-etoksi-metyleeni-malonaattia 200 ml:ssa etanolia. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan 0°C:ssa tunnin ajan ja annetaan olla paikoillaan 12 tuntia -5°C:ssa. Erottuneet kiteet suodatetaan erilleen. Alkoho-· Iin haihduttamisen jälkeen jäännöstä keitetään 200 ml:n kanssa bentseeniä. Jäähdyttämisen jälkeen liukenemattomat kiteet suodatetaan erilleen. Erilleen suodatetut kiteet yhdistetään ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 50,3 g (48,4 %) etyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo£L,2-a/pyrimidiini-3-karboksylaattia, joka sulaa 193°C:ssa.
7021 8 15
Analyysi: cyoH12N2°3 laskettu: C 52,63 % H 5,26 % N 12,28 % saatu: C 52,74 % H 5,36 % N 12,21 %.
Bentseenifaasia ravistellaan kaksi kertaa 20 ml:n kanssa vettä. Vesifaasi tehdään natriumkarbonaatilla alkaliseksi pH-arvoon 8 ja ravistellaan kolme kertaa 20 ml:n kanssa kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan kalsinoidulla natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saatu etyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/J., 2-a7pyrimidiini-3-karboksylaatti (40,5 g, 38,9 %) kiteytetään eetteristä. Sp. 59-60°C.
Analyysi: C10H12N2°3 laskettu: C 52,63 % H 5,26 % N 12,28 % saatu: C 52,78 % H 5,30 % N 12,19 %.
Esimerkki 20
Seosta, jossa on 0,84 g 2-amino-pyrroliinia ja 1,5 g 2-etyyli-asetaatti-esteriä 10 ml:ssa etanolia, keitetään 5 tuntia. Etanoli haihdutetaan pois. Jäljelle jäänyt öljy liuotetaan 15 ml:aan kloroformia ja ravistellaan kaksi kertaa 10 ml:n kanssa 5-prosenttista natriumvetykarbonaattiliuosta. Kloroforraifaasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt väritön öljy liuotetaan asetoniin ja liuokseen johdetaan vedetöntä suolahappokaasua. Lisättäessä eetteriä erottuu valkeita kiteitä. Saadaan 1,2 g (56 %) 3-etyyli-2-metyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/JL,2-a7pyrimidiini-hydrokloridia♦ Sp. 182°C.
Analyysi: C^qH^j-^OCI
laskettu: C 55,94 % H 7,04 % N 13,02 % Cl 16,51 % saatu: C 56,18 % H 7,12 % N 12,86 % Cl 16,32 %.
Esimerkki 21
Seosta, jossa on 1,96 g 2-amino-5-metyyli-pyrroliinia ja 3,84 g etyyli-2-formyyli-fenyyli-asetaattia 20 ml:ssa etanolia, kiehutetaan 5 tuntia. Liuotin haihdutetaan pois. Jäljelle jäänyttä öljyä käsitellään edelleen esimerkin 8 mukaisesti. Saadaan 1,08 g (24 %) 3-fenyyli-6-metyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-/J,2-a7pyrimidiiniä, joka sulaa asetoni-eetteri-seoksesta uudelleen kiteytettynä 118-122°C:ssa.
7021 8 16
Analyysi: laskettu: C 74,14 % H 6,22 % N 12,35 % saatu: C 74,15 % H 6,21 % N 12,48 %.
Tämän jälkeen saadaan vielä 1,5 g (33 %) 3-fenyyli-6-raetyy-li-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/T,2-a7pyrimidiiniä, joka sulaa isopropanolista uudelleen kiteytettynä 178°C:ssa.
Analyys 15 C14H14N2° laskettu: C 74,14 % H 6,22 % N 12,35 % saatu: C 73,89 % H 6,15 % N 12,33 %.
Seuraavat esimerkit 22 ja 23 kuvaavat 3-syanoyhdisteiden valmistusta, näissä esimerkeissä valmistetut yhdisteet eivät kuitenkaan kuulu vaatimuksen suojapiiriin.
Esimerkki 22 (tunnettu yhdiste)
Liuos, jossa on 16,8 g 2-aminopyrroliinia 140 ml:ssa etanolia, jäähdytetään -5°C:seen ja liuos lisätään sekoittaen tiputtamalla liuokseen, jossa on 33,8 g etyyli-etoksi-metyleeni-syanoasetaattia 250 ml:ssa etanolia. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitten keitetään tunnin ajan. Reaktioseos kiteytyy jäähdytettäessä 0°C:ssa ja suodatetaan. Saadaan 13,7 g (42,5 %) 3-syano- 4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a7pyrimidiiniä, joka kiteytetään uudelleen etanolista ja sulaa 119-121°C:ssa.
Analyysi: CgH^N^O
laskettu: C 59,62 %; H 4,38 %, N 26,07 %; saatu: C 59,49 %, H 4,24 %, N 26,04 %.
Esimerkki 23 (tunnettu yhdiste)
Menetellään ensin kuten esimerkissä 22, mutta 2-aminopyrro-liinin asemesta käytetään 2-amino-5-metyyli-pyrroliinia ja saadaan saannon ollessa 89 % 3-syaano-6-metyyli-4-okso-4,5,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l ,2-a7pyrimidiiniä, joka kiteytetään uudelleen etanolista ja sulaa 148°C:ssa.
Analyysi: CgH^N^O
laskettu: C 61,70 %, H 5,18 %, N 23,98 %, saatu C 61,65 %, H 5,04 %, N 23,63 %.
Claims (4)
- 7021 8 17 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo/l,2-a/-pyrimidiini-johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleiskaavat ovat R2 \ »%.jX ; (ii ! R j O R ^ /'y»y» \ ! R2 R joissa kaavoissa R on vety tai alempi alkyyli, R^ on alempi alkyyli, fenyyli, karboksyyli, alempi alkoksikarbo- 2 nyyli, syano, karbamoyvli tai karbohydratsidi, R on vety tai alempi alkyyli, sillä rajoituksella, että kun kaavassa I R on vety, R·^ ei voi merkitä syanoa, alkoksikarbonyyliä tai karbamo-yyliä, ja niiden seoksen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja kvaternääristen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-aminopyrroliini-johdannainen, jonka yleiskaava on NH < J \ ..ri (III) i R jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan akryyli-happo- johdannaisen kanssa, jonka yleiskaava on 18 , , 70218 R RJ c - — C (IV) 4 x·. 5 R O COOR jossa
- 2 R merkitsee samaa kuin edellä,
- 3 R on alempi alkyyli, fenyyli, alempi alkoksikarbonyyli tai syano,
- 4 R on vety tai alempi alkyyli, R^ on alempi alkyyli, ja haluttaessa saadun seoksen yleiskaavan I mukainen 4-oksopyrro- lo/X, 2-a/pyrimidiini ja yleiskaavan II mukainen 2-oksopyrrolo- /_1,2-a/pyrimidiini erotetaan toisistaan, ja haluttaessa näin 1 3 saatu yleiskaavan I tai II mukainen yhdiste, jossa R (=R ) vas- 2 taa alkoksikarbonyyliä, ja R ja R ovat edellä mainittuja, a) muutetaan saippuoimalla yleiskaavan I tai II mukaiseksi karbok- 1. syylihapoksi, jossa R vastaa karboksyyliä ja R ja R ovat edellä mainittuja, b) muutetaan ammoniakin kanssa tapahtuvan reaktion avulla yleiskaavan I tai II mukaiseksi happoamidiksi, jossa R^" vastaa kar- 2 bamoyyliä ja R ja R ovat edellä mainittuja, tai c) muutetaan hydratsiinin kanssa tapahtuvan reaktion avulla yleiskaavan I tai II mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^- vastaa karbo- 2 hydratsidia ja R ja R ovat edellä mainittuja, ja haluttaessa saatu yleiskaavan I tai II mukainen yhdiste, jossa R^ 2 vastaa karboksyyliä ja R ja R ovat edellä mainittuja, muutetaan esteröimällä ryhmässä R^ alkoksikarbonyylin sisältäväksi yleiskaa- 2 van I tai II mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R ja R ovat edellä mainittuja, ja haluttaessa yleiskaavan I tai II mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi suolaksi. 7021 8 19 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara pyrrolo/T, 2-a7pyrimidin-derivat, vilka har de allmänna formlerna „ E2 \ K (i) y & r och R \ /»vA. ! (II) V I E ! R2 R i vilka forraler R är väte eller lägre alkyl, Rx är lägre alkyl, fenyl, karboxyl, lägre alkoxikarbonyl, cyano, 2 karbamoyl eller karbohydrazid, R är väte eller lägre alkyl, med 2 1 den begränsning att när R i formeln I är väte, kan R inte be-teckna cyano, alkoxikarbonyl eller karbamoyl, och en blandning därav och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter och kvater-nära salter därav, kännetecknat därav, att ett 2-amino-pyrrolin-derivat med den allmänna formeln /\^NH2 / i! (III) \ R väri R har samma betydelse som ovan omsätts med ett akrylsyraderi-vat med den allmänna formeln
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU79CI1930A HU176942B (hu) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Sposob poluchenija 2,3- i 3,4-dvuzamehhjonnykh tetragidro-pirrolo!1,2-a!-pirimidinov |
HUCI001930 | 1979-05-11 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI801515A FI801515A (fi) | 1980-11-12 |
FI70218B true FI70218B (fi) | 1986-02-28 |
FI70218C FI70218C (fi) | 1986-09-15 |
Family
ID=10994745
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI801515A FI70218C (fi) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-substituerade tetrahydropyrrolo/1,2-a/pyrimidiner |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4367229A (fi) |
JP (1) | JPS565479A (fi) |
AR (1) | AR225308A1 (fi) |
AU (1) | AU539466B2 (fi) |
BE (1) | BE883215A (fi) |
CA (1) | CA1149806A (fi) |
CH (1) | CH649551A5 (fi) |
CS (1) | CS221550B2 (fi) |
DD (1) | DD150612A5 (fi) |
DE (1) | DE3017625A1 (fi) |
DK (1) | DK152501C (fi) |
ES (1) | ES8104293A1 (fi) |
FI (1) | FI70218C (fi) |
FR (1) | FR2456105A1 (fi) |
GB (1) | GB2049694B (fi) |
GR (1) | GR68516B (fi) |
HU (1) | HU176942B (fi) |
IL (1) | IL59987A (fi) |
IT (1) | IT1147735B (fi) |
LU (1) | LU82435A1 (fi) |
NL (1) | NL8002682A (fi) |
NO (1) | NO155773C (fi) |
PL (1) | PL123709B1 (fi) |
PT (1) | PT71211A (fi) |
SE (1) | SE437030B (fi) |
SU (1) | SU1048986A3 (fi) |
YU (1) | YU122080A (fi) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4482557A (en) * | 1979-05-11 | 1984-11-13 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-Substituted-2-oxo-tetrahydro-pyrrol[1,2-a]pyrimidines having digitalis-like activity |
CA1211111A (en) * | 1982-02-15 | 1986-09-09 | Isao Yanagisawa | Process for preparing novel pyrimidone compounds |
US5344933A (en) * | 1991-09-11 | 1994-09-06 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Pyrrole ring-or condensed pyrrole ring-containing azomethine dye |
WO1998032756A1 (en) * | 1997-01-22 | 1998-07-30 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Substituted aminoalkylidenamino triazines as herbicides |
JP2000026465A (ja) * | 1998-07-14 | 2000-01-25 | Fuji Photo Film Co Ltd | ピロロ[1,2−a]ピリミジン化合物及びそれを用いた感熱記録材料 |
US11983498B2 (en) * | 2021-03-18 | 2024-05-14 | Augmented Intelligence Technologies, Inc. | System and methods for language processing of document sequences using a neural network |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1803758U (de) | 1959-09-03 | 1960-01-07 | Eugen Haller | Spritz- und spanschutz -geraet. |
CH538494A (de) * | 1966-11-02 | 1973-06-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung neuer Homopyrimidazol-Derivate |
DE1803785A1 (de) * | 1968-10-18 | 1970-06-04 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,2-disubstituierten 6-Oxo-1.4.5.6-tetrahydropyrimidinen |
BE788601A (fr) * | 1971-09-10 | 1973-03-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procede de preparation de derives de pyrimidine |
HU167676B (fi) | 1972-11-29 | 1975-11-28 | ||
US4209622A (en) * | 1973-03-30 | 1980-06-24 | Chinoin Gygyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-(Ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine |
HU178496B (en) * | 1977-12-29 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity |
-
1979
- 1979-05-11 HU HU79CI1930A patent/HU176942B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-03 GR GR61849A patent/GR68516B/el unknown
- 1980-05-03 ES ES491153A patent/ES8104293A1/es not_active Expired
- 1980-05-04 IL IL59987A patent/IL59987A/xx unknown
- 1980-05-06 CS CS803171A patent/CS221550B2/cs unknown
- 1980-05-08 DE DE19803017625 patent/DE3017625A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-08 PL PL1980224124A patent/PL123709B1/pl unknown
- 1980-05-08 YU YU01220/80A patent/YU122080A/xx unknown
- 1980-05-08 SE SE8003477A patent/SE437030B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-08 SU SU802919651A patent/SU1048986A3/ru active
- 1980-05-09 CH CH3661/80A patent/CH649551A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 NO NO801376A patent/NO155773C/no unknown
- 1980-05-09 NL NL8002682A patent/NL8002682A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 FI FI801515A patent/FI70218C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 DD DD80220986A patent/DD150612A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 IT IT67738/80A patent/IT1147735B/it active
- 1980-05-09 LU LU82435A patent/LU82435A1/de unknown
- 1980-05-09 PT PT71211A patent/PT71211A/pt unknown
- 1980-05-09 FR FR8010477A patent/FR2456105A1/fr active Granted
- 1980-05-09 DK DK204880A patent/DK152501C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 CA CA000351663A patent/CA1149806A/en not_active Expired
- 1980-05-09 JP JP6161380A patent/JPS565479A/ja active Pending
- 1980-05-09 US US06/148,239 patent/US4367229A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-09 BE BE0/200548A patent/BE883215A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 AU AU58276/80A patent/AU539466B2/en not_active Ceased
- 1980-05-09 AR AR280967A patent/AR225308A1/es active
- 1980-05-09 GB GB8015420A patent/GB2049694B/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69325199T2 (de) | Triazolopyridazine als Antiasthmatika | |
DD237510A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten imidazo-(1,5-a)pyridin-derivaten | |
DD273833A5 (de) | N 9 - cyclopentylsubstituierte adeninderivate | |
US4782055A (en) | Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers | |
EP0271040A2 (de) | Neue Pyrrolobenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Arzneimittel | |
DE69226157T2 (de) | Antiallergische, entzündungshemmende und anti-PAF Pyridazinverbindungen | |
FI70218B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-substituerade tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrimidiner | |
Rice et al. | Spiranes. III. 1a, b Azaspiranes and Intermediates1c | |
FI70217C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-substituerade hexahydropyrimido/1,2-a/azepiner | |
FI57589B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtrycket saenkande 6-substituerade 3-karbetoksihydrazinopyridaziner | |
US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
DE2643384A1 (de) | Neue 5,6-dihydropyrimidin-4(3h)-onderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als wirkstoff in pharmazeutischen praeparaten | |
US4482557A (en) | 3-Substituted-2-oxo-tetrahydro-pyrrol[1,2-a]pyrimidines having digitalis-like activity | |
DE4032522A1 (de) | Neue thienoimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre phamazeutische verwendung | |
CH644125A5 (de) | Benzo-as-triazin-derivate und verfahren zur herstellung derselben. | |
JPS5846088A (ja) | イミダゾキナゾリン類 | |
FR2593180A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-1 imidazo (1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
AT384221B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3-substituierten tetrahydro-pyrrolo(1,2-a) pyrimidin-derivaten sowie von deren saeureadditions- und quaternaeren salzen | |
EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
US3478031A (en) | Furo(2,3-h)thiachromine | |
Anisimova et al. | Synthesis and pharmacological activity of 2-and 3-(aminomethyl) imidazo [1, 2-a] benzimidazoles. | |
CA1153958A (en) | 3-substituted-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepins, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
DE69821757T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-0-monoestern von castanospermine | |
HU193727B (en) | Process for producing pyrazolo/1,5-a/pyridine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |