SE437030B - 3-substituerade tetrahydro-pyrrolo/1,2-a/pyrimidiner, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska preparat innehallande dessa foreningar - Google Patents
3-substituerade tetrahydro-pyrrolo/1,2-a/pyrimidiner, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska preparat innehallande dessa foreningarInfo
- Publication number
- SE437030B SE437030B SE8003477A SE8003477A SE437030B SE 437030 B SE437030 B SE 437030B SE 8003477 A SE8003477 A SE 8003477A SE 8003477 A SE8003477 A SE 8003477A SE 437030 B SE437030 B SE 437030B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- general formula
- pyrrolo
- lower alkyl
- oxo
- pyrimidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
8003477-0 _ 2 _
10
15
20
25
30
35
40
lösning 3-(1-metyl-propyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyr-
rolo(1,2-a)pyrimidin. Den komplicerade tvåstegssyntesen
ger ett pyrrolo-pyrimidinderivat i ett utbyte av 36,5%.
Föreliggande uppfinning bygger på insik-
ten att om en förening, nämligen 2-amino-pyrrolin med
den allmänna formeln
NHZ
| (III)
l
R
där R representerar väte eller lägre alkyl, omsättes med
ett akrylsyraderivat med den allmänna formeln
122 Ra
\c-_---c < (IV)
190/ Cooks
där R2 representerar väte eller lägre alkyl; Ra repre-
senterar lägre alkyl, fenyl, cyano eller lägre alkoxi-
karbonyl; RL* representerar väte eller läšf-fe alkyl; 0011 R rePreßeflt'
terar lägre alkyl erhåller man på grund av att kväveato-
merna är nukleofilt snarlika, en blandning av 4-oxo-pyr-
rolo(1,2-a)pyrimidin med den allmänna formeln
| .m
där R och R2 har ovan angivna betydelser och R1 repre-
senterar cyano, lägre alkyl eller fenyl, och 2-oxo-pyr-
rolo(1,2-a)pyrimidin med den allmänna formeln
/N / o
(II)
N / 1
I | R
R Rg
där R och R2 har ovan angivna betydelser och R1 repre-
senterar cyano, lägre alkyl eller fenyl - vilken bland-
10
15
20
25
30
35
40
_ 3 _ 8003477-0
ning eventuellt uppdelas i sina beståndsdelar, varpå
den så erhållna föreningen I eller II, där R1 repre-
senterar alkoxikarbonyl och R och R2 har ovan angiv-
na betydelser
a) genom förtvålning eventuellt överfö-
res till en karboxylsyra med den allmänna formeln I
respektive II, där R1 representerar karboxyl och R och
R2 har ovan angivna betydelser,
b) genom omsättning med ammoniak even-
tuellt överföres till en syraamid med den allmänna for-
meln I respektive II, där R1 representerar karbamoyl
och R och Rz har ovan angivna betydelser, eller
c) genom omsättning med hydrazin even-
tuellt överföres till en förening med den allmänna for-
meln I respektive II, där R1 representerar karbohydra-
zid och R och R2 har ovan angivna betydelser,
varpå man - om man så önskar - genom förestring över-
för en så erhållen förening I respektive II, i vilken
R1 representerar karboxyl och R och R2 har ovan angivna
betydelser, till en förening I respektive II, i vilken
R1 representerar alkoxikarbonyl och R och R2 har ovan
angivna betydelser, och - om man så önskar - överför en
förening I respektive II till ett syraadditionssalt el-
ler ett kvartert salt därav.
Som föreningar med den allmänna formeln
IV föredrages dialkyl-etoxi-metylen-malonat, alkyl-
etoxi-metylen-cyano-acetat, alkyl-2-formyl-propionat,
alkyl-2-formyl-fenyl-acetat och etyl-2-etyl-acetoacetat.
Som alkylester föredrages metyl-, etyl-, isopropyl- och
n-propylester.
Med uttrycket "lägre alkyl" avses raka el-
ler förgrenade alkylgrupper med 1 - 4 kolatomer, exem-
pelvis metyl, etyl, isopropyl, n-propyl, isobutyl och
t-butyl.
Reaktionen mellan föreningar III och IV
genomföras företrädes i ett inert lösningsmedel. Som så-
dant föredrages alkoholer, exempelvis etanol, metanol,
estrar, såsom etylacetat, ketoner, såsom aceton, etyl-
metyl-keton, aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen,
etc, halogenerade kolväten, såsom kloroform, koltetra-
8003477-0 _4_
10
15
20
25
30
35
40
klorid, klorbensen etc, liksom även blandningar av två
eller flera av dessa lösningsmedel.
Reaktionen kan företrädesvis genomföras
vid en temperatur mellan -15 och +150°C. Enligt en fö-
redragen utföringsform av förfarandet försättes en lös-'
ning av en förening med den allmänna formeln III med en
lösning av en förening med den almänna formeln IV, men
i enskilda fall kan man omkasta âtgärdernas ordnings-
följd.
När lösningsmedelet avdestillerats åter-
står en blandning av föreningarna I och II. Denna kan
separeras i sina beståndsdelar tack vare deras inbördes
olika löslighet, basisitet eller kromatografiska beteen-
den.
Estergruppen i en förening med den allmän-
na formeln I eller II (där R och R2 har ovan angivna be-
tydelser) kan på i och för sig känt sätt omvandlas till
en karboxyl-, karboxamid- eller karbohydrazidgrupp.
En karboxylgrupp erhåller man genom att en
förening I eller II, där Rlrepresenterar en ester och R och
R2 har ovan angivna betydelser, behandlas med utspädd
natriumhydroxidlösning, varigenom estergruppen hydroly-
seras. Efter surgöring med saltsyra utfaller syran. Den-
na kan omvandlas till en karboxamid eller karbohydrazid
genom behandling antingen med ammoniak löst i vatten el-
ler alkohol eller med hydrazinhydrat.
En given förening I eller II, där Rl rep-
resenterar karboxamid och R och R2 har ovan angivna be-
tydelser, kan behandlas med ett dehydratiseringsmedel
(exempelvis fosforylklorid), varigenom man erhåller en
förening med den allmänna formeln I eller II, där R och
R2 har ovan angivna betydelser och R1 representerar cya-
no. Föreningar I eller II, där R1 representerar en karb-
oxylgrupp, kan på i och för sig känt sätt omvandlas till
en förening, i vilken R1 representerar lägre alkoxikar-
bonyl (och R och R2 har ovan angivna betydelser). För-
estringen kan genomföras med användning av diazoalka-
ner, exempelvis diazometan eller diazoetan eller med en
alkohol-klorväteblandning. Föreningarna I eller II, där
R, R1 och R2 har ovan angivna betydelser, kan, om så öns-
25
30
10
15
20
35
8003477- 0
kas, omsättas med syror, varigenom man erhåller syra-
additionssalter, eller också kan de omsättas med kvar-
terniseringsmedel till kvartera salter. Baserna kan
också frigöras ur salterna och, om så önskas, kan sal-
terna omvandlas till andra salter. Härvid föredrages
hydrøklorid-, hydrobromid-, perklorsyra-, ättiksyra-,
salicylsyrasalter, liksom även kvartera alkylhalogeni-
der, exempelvis metyljodid, dialkylsulfat (dimetylsul-
fat), p-toluensulfonat och bensensulfonat.
Föreningarna IV är i handeln tillgängli-
ga och föreningarna III kan framställas på enkelt sätt
ur pyrrolidin-2-on som i 5-ställningen eventuellt är
substituerad med lägre alkyl, varvid man först omsätter
utgångsmaterialet med ett alkyleringsmedel (exempelvis
dietylsulfat) och omsätter den så erhållna 0-alkyl-imi-
no-etern med ett medel som frigör ammoniak, exempelvis
ammoniumacetat, ammoniumklorid etc., varigenom man er-
håller en förening med den allmänna formeln III.
De framställda föreningarna I och II är farma-
ceutiskt verksamma föreningar och kan därför användas som
läkemedel. Några föreningar kan användas som verksamma
beståndsdelar i antianginösa farmaceutiska preparat.
När föreningarna I och II användes som verksamma
beståndsdelar vid framställning av farmaceutiska preparat
blandas de med inerta, ogiftiga fasta eller flytande ut-
spädningsmedel eller bärare och beredes i form av tabletter,
drageer, kapslar, lösningar,suspensioner eller emulsioner.
Föreningarna med de allmänna formlerna I och II,
där R representerar väte elller lägre alkyl och R1 re-
presenterar lägre alkyl, fenyl, karboxyl, lägre alkoxi-
karbonyl, nitril, karbamoyl eller karbohydrazido och R2 re-
presenterar väte eller lägre alkyl, med undantag av att
när R2 i formeln I representerar väte kan R1 icke represent-
era nitril, alkoxikarbonyl eller propyl, liksom även
blandningar av dessa föreningar, syraadditionssalter och
kvartera salter därav, är nya föreningar.
8003477-Û
10
15
20
25
30
35
40
Uppfinningen belyses ytterligare i följande
icke begränsande exempel.
Exempel 1
En lösning av 50,5 g 2-amino-pyrrolin i 600
ml etanol kyldes till -10°C och försattes droppvis, under
omrörning och inom loppet av 3 timmar med en lösning av
127,8 g dietyl-etoxi-metylen-malonat i 200 ml etanol.
Reaktionsblandningen omrördes vid 0°C ytterligare en tim-
me och fick därefter stå i 24 timmar vid denna temperatur.
Etanol avdestillerades under förminskat tryck och den som
återstod erhållna gula oljan som innehöll etyl-4-oxo-4,6,-
7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat och
etyl-2-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-
-karboxylat i ett mängdförhållande av ungefär 4:1, lös-
tes genom kokning i 400 ml bensen. Bensenlösningen fick
svalna, varefter de därvid utfällda kristallerna avfilt-
rerades. Man erhöll 22 g (17%) etyl-2-oxo-2,6,7,8-tetra-
hydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat, som omkrís-
talliseraaes 1 etanol. smältpunkt 193°c.
Analys - % C % H % N
beräknat för C10H12N203 57,69_ 5,76 13,46
funnet 57,34 5,61 13,10
Bensen-moderluten urskakades två gånger ef-
ter varandra med 40 ml av en 5% vikt/volym natriumväte-
karbonatlösning och de kombinerade vattenfaserna skaka-
des tre gånger med 40 ml bensen. De kombinerade bensen-
lösningarna torkades över vattenfritt natriumsulfat och
indunstades vid förminskat tryck. Återstoden behandlades
med 400 ml dietyleter och blandningen fick utkristallise-
ra under kylning. De utfällda kristallerna avfiltrerades
och man erhöll 60 g (48%) etyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-
-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat. Smältpunkt 59 -
6o°c.
Analys - % C % % N
beräknat C10H12N2Û3 57, 5,76 13,46
funnet 57,81 5,57 13,48
När eter-moderluten mättades med klorväte
erhöll man 22 g (15%) etyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyr-
rolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat-hydroklorid, som efter
10
15
20
25
30
35
40
_ 7 _ 8003477-0
omkristallisation i etanol hade en smältpunkt av 182 -
1s4°c.
Analys - rs u år .ul
beräknat för C10H13N2O5Cl 49,08 5,35 11,45 14,48
funnet - 49,23 5,61 11,36 14,36
Exemgel 2
Man förfor på sätt som angives i exempel
1 men i stället för 2-amino-pyrrolin användes 2-amino-
-5-metyl-pyrrolin och den genom indunstning av etanol-
lösningen erhållna gula oljan, som innehöll etyl-6-me-
tyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-
-3-karboxylat och etyl-2-oxo-2,6,7,8~tetrahydro-pyrro-
lo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat i ett mängdförhållande
av ungefär 2:1, löstes i bensen och bensenlösningen ur-
skakades med en 5% (vikt/volym) lösning av natriumbikar-
bonat. Den vattenhaltiga fasen skakades med bensen och
urskakades med kloroform. Kloroformlösningen torkades
över natriumsulfat och indunstades under förminskat
tryck. Man erhöll 32,3% etyl-6-metyl-2-oxo-2,6,7,8-
-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat, som
efter omkristallisation i aceton~petroleumeter hade en
smältpunkt av 13o°c.
Analys - % C % H % N
beräknat för C11H1,N2O3 59,45 6,35 12,61
funnet 59,15 6,30 12,54
Bensenlösningen torkades över vattenfritt
natríumsulfat och indunstades under förminskat tryck.
Man erhöll 66% etyl-6-metyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-
pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat i form av en ljus-
gul, icke kristalliserande olja.
Analys - % C % H % N
beräknat för C11H1 gNgOg 6,35 12,61
funnet 59,80 6,20 12,51
Av den ovan angivna oljan framställdes en
acetonlösning, som mättades med klorväte, varpå etyl-
-6-metyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-
-3-karboxylat-hydroklorid erhölls i form av vita kristal-
ler med smältpunkt 161 - 1e3°c.
Analys - % C §__ §_§ §_§l
beräknat för C11H15N2O3Cl 51,07 84 10,83 13,70
5,
funnet 49,65 5,77 9,76 12,45
6003477-0 _8_
10
15
20
25
30
35
40
Exempel 3
En lösning av 16,8 g 2-amino-pyrrolin i
140 ml etanol kyldes till -5°C och sattes under omrör-
ning droppvis till en lösning av 33,8 g etyl-etoxi-me-
tylen-cyanoacetat i 250 ml etanol. Reaktionsblandning-
ens temperatur fick stiga till rumstemperaturen, varpå
den kokades i en timme. Reaktionsblandningen kyldes där-
efter till o°c, de därvid urfällae kristallerna avfilr-
rerades och man erhöll 13,7 g (42,5%) 3-cyano-4-oxo-
-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin, som om-
kristalliserades i etanol. Smältpunkt 119 - 121°C.
Analys - íg %_lI_ §_N
beräknat för C5H7N3O 59,62 4,38 26,07
funnet 59,49 4,24 26,04
Exempel 4
Man förfor på sätt som angives i exempel
3, men i stället för 2-amino-pyrrolin användes 2-amino-
-5-metyl-pyrrolin, och man erhöll 3-cyano-6-metyl-4-oxo-
-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin i ett utbyte
av 89%. Smältpunkt 148°C efter omkristallisation i etanol.
Analys - % C §_§ §_§
beräknat för CgHgN3O 61,70 5,18 23,98
funnet 61,65 5,04 23,63
Exempel 5
8,4 g 2-amino-pyrrolin löstes i 150 ml
etanol och lösningen försattes med 1 - 2 droppar ättik-
syra och 13,01 g etyl-2-formyl-propionat, varpå reak-
tionsblandningen fick stå i 24 timmar vid rumstempera-
turen. Reaktionsblandningen indunstades och återstoden,
som innehöll 3-metyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-
(1,2-a)pyrimidin och 3-metyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-
-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin i ett mängdförhållande av un-
gefär 1:1, kokades med 200 ml aceton, varpå den fick
stå i kyla. De därvid utfällda kristallerna avfiltre-
rades. Genom indunstning av acetonlösningen erhöll man
ytterligare kristaller. Totalt erhöll man 6,7 g (44,6%)
3-metyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimi-
din. smälrpunkr 242°c.
Analys - ' §_§ §_§ % N
beräknat för C5H1uN2O
64,01 6,66 16,64
fušher 63,85 6,54 18,73
10
15
20
25
30
35
40
_ 9 - 8003477-0
Aceton-moderluten indunstades och man er-
höll 8,2 g (54,6%) 3-metyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-
pyrrolo(1,2-a)Pyrimidin i form av en olja, som långsamt
kristalliserade, när den fick stå. Smältpunkt 8200.
Analys - §_§ å_§ §_§
beräknat för CBH10N2O 64,01 6,66 18,64
funnet 63,50 6,71 18,52
Exemgel 6 I
Man förfor på sätt som angives i exempel
5 men i stället för 2-amino-pyrrolin användes 2-amino-5-
-metyl-pyrrolin och man erhöll 3,6-dimetyl-2-oxo-4,6,7,-
8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin i ett utbyte av
36%. smältpunkt 150 - 1s2°c efter Qmkristallisation i
metyletylketon.
Analys - % C % % N
beräknat för C9H12N2O 65,83 7,37 17,06
funnet 65,54 7,42 17,15
Ur acetonlösningen erhöll man 3,6-dimetyl-
-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin i form
av en gul olja (utbyte 42%).
Analys - älg §_§ §_§
beräknat för C9H12N2O 65,83 7,37 17,06
funnet 66,08 7,40 16,95
Exemgel 7
8,4 g 2-amino-pyrrolin och 19,2 g etyl-2-
-formylfenyl-acetat kokades i 150 ml etanol i 5 timmar,
varpå reaktionsblandningen indunstades. Aterstoden be-
handlades med petroleumeter och de erhållna kristaller-
na avfiltrerades. Man erhöll 15,9 g (75%) av en bland-
ning av 3-fenyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)-
pyrimidin och 3-fenyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro(1,2-a)-
pyrimidin, som långsamt smälte mellan 98 - 12000.
Analys - §_§ % H §_§
beräknat för C13H12N2O 73,57 5,70 13,20
funnet 73,70 5,48 13,11
Exemgel 8
1 g av den i exempel 7 erhållna blandning-
en av 3-fenyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)-
pyrimidin och 3-fenyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-
(1,2-a)pyrimidin löstes i bensen och lösningen pâsattes
8003477-0 _10-
10
15
20
25
30
35
40
en kiseldioxidgelkolonn (10 g) med diameter 1 cm och en
partikelstorlek av 0,063 - 0,125 mm, varpå eluering ge-
nomfördes först med etylacetat. Genom indunstning av
det avdroppande etylacetatet erhöll man rent 3-fenyl-
-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin, smält-
punkt 172 - 174°c.
Analys - % C % H % N
beräknat för C13H1¿N2O 73,57 5,70 13,20
funnet 73,41 5,62 13,28
Efter avlägsnande av 3-fenyl-4~oxo-4,6,7,-
8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin eluerades kolonnen
ytterligare med metanol. Metanoleluatet indunstades och
man erhöll rent 3-fenyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrro-
10(1,2-a)pyr1miain, smäitpunkt zoo - 2oz°c.
Analys - t; Li L
beräknat för C13H12N2O 73,57 5,70 13,20
funnet 73,60 5,81 13,07
Exemgel 9
10,4 g etyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyr-
rolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat löstes i 30 ml av en
30% vikt ammoniumhydroxidlösning. De utfällda kristal-
lerna avfiltrerades efter 2 timmar och man erhöll 8,7 g
(96,6%) 3-karbamoyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-
(1,2-a)pyrimidin, som omkristalliserade i dimetylform-
amid. smältpunkt 293°c.
Analys - §_§ §_§ % N
beräknat för C8H9N3O2 53,62 5,06 23,45
funnet 53,47 5,12 23,23
Exempel 10
Man förfor på sätt som angives i exempel
9 men använde som utgångsmaterial 2-etyl-2-oxo-2,6,7,8-
-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat och man
erhöll 3-karbamoyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)-
pyrimiain 1 ett utbyte av set. smältpunkt 277-27s°c ef-
ter omkristallisation i n-butanol.
Analys - %__Q _%¿_H ii!
beräknat för CBH9N3O2 53,62 5,06 23,45
funnet 53,18 4,97 23,27
Exemgel 11
Man förfor på sätt som angives i exempel
10
15
20
25
30
35
40
-11- 8005477-0
9 men använde som utgångsmaterial etyl-6-metyl-4-oxo-
-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxy-
lat och man erhöll 3-karbamoyl-6-metyl-4-oxo-4,6,7,8-
-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin i ett utbyte av
81%. smältpunkt 191°c.
Analys - * §_§ % H §_§
beräknat för C9H11N302 55,95 5,74 21,75
funnet 56,03 5,84 21,70
Exemgel 12
Man förfor på sätt som angives i exempel
9 men använde som utgângsmaterial etyl-6-metyl-2-oxo-
-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxy-
lat. Man erhöll 3-karbamoyl-6-metyl-2-oxo-2,6,7,8-tet-
rahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin i ett utbyte av 76%.
Smältpunkt 223°C.
Analys - §_§ % H §_§
beräknat för C9H11N3O2 55,95 5,74 21,75
funnet 55,82 5,90 21,76
Exemgel 13
10,5 g etyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyr-
rolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat löstes i 50 ml av 5%
(vikt/volym) natriumhydroxidlösning och lösningens pH
injusterades efter 2 timmar på 2,5 genom tillsats av en
36% (vikt/volym) saltsyralösning. De utfällda kristal-
lerna avfiltrerades och tvättades med en ringa mängd
kallt vatten. Man erhöll 6,0 g (66,7%) 4-oxo-4,6,7,8-
-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra.
Smältpunkt 146 - 148°C (sönderdelning).
Analys - §_§ §_§ % N
beräknat för C8H8N¿O3 53,23 4,48 15,55
funnet 53,23 4,51 15,70
Exemgel 14
Man förfor på sätt som angives i exempel
13 men använde som utgångsmaterial etyl-2-oxo-2,6,7,8-
-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat. Man
erhöll 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-
-3-karboxylsyra i ett utbyte av 58%. Smältpunkt 183°C
(sönderdelning).
Analys - å-E É-E É-E
beräknat för CQHQNZOS 53,33 4,48 15,55
funnet 53,40 4,42 15,55
8003477-0 -12_
10
15
20
25
30
35
40
Exemgel 15
Man förfor på sätt som angives i exempel
13 men använde som utgångsmaterial etyl-6~metyl-4-oxo-
-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)PYrimidin-3-karboxy-
lat. Man erhöll 6-metyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrro-
lo(1,2-a)pyrimidín-3-karboxylsyra. Smältpunkt 1740C
(sönderdelning). Utbyte 56,5%.
Analys - % C % H ÉLN
beräknat för C9H10N2O3 55,67 5,19 14,43
funnet 55,71 5,15 14,52
Exempel 16
Man förfor på sätt som angives i exempel
13 men använde som utgångsmaterial etyl-6-mety1-2-oxo-
-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxy-
lat. Man erhöll 6-metyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrro-
lo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra i ett utbyte av 43,5%.
smältpunkt 16s°c (sönderdelning).
Analys - §_§_ % H % N
beräknat för CgH10N203 55,67 5,19 14,43
funnet 55,80 5,19 14,40
Exemgel 17
2,08 g etyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyr-
rolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat blandades med ett 98%
vikt hydrazinhydrat och blandningen fick stå i en timme
vid rumstemperaturen. De erhållna kristallerna avfilt-
rerades och tvättades med vatten. Man erhöll 1,5 g
(77,5%) 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimi-
din-3-karbohydrazid. Smältpunkt 180 - 181°C.
Analys - §_§ % H % N
beräknat för CQHIONMO2 49,48 5,19 28,85
funnet 49,70 5,11 28,91
Exemgel 18
Man förfor på sätt som angives i exempel
17 men använde som utgångsmaterial etyl-2-oxo-2,6,7,8-
-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimídin-3-karboxylat. Man
erhöll 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2~a)pyrimidin-
-3-karbohydrazid i ett utbyte av 52%. Smältpunkt 204 -
2o6°c.
Analys - §_§ §__ % N
beräknat för C8H10N4O2 49,48 5,19 28,85
funnet 49,41 5,15 28,92
10
15
20
25
30
35
40
_13- 8Û03477'o
Exemgel 19
Man förfor på sätt som angives i exempel
17 men använde som utgångsmaterial etyl-6-metyl-4-oxo-
-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxy-
lat. Man erhöll 6-metyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrro-
lo(1,2-a)pyrimidin-3-karbohydrazid i ett utbyte av 53%.
smaitpunkt 136 - 137°c.
Analys - §_§ §_g ¿_§
beräknat för C9H12NqO2 51,92 5,81 26,91
funnet 52,15 5,90 26,75
Exemgel 20
Man förfor på sätt som angives i exempel
17 men använde som utgângsmaterial etyl-6-metyl-2-oxo-
-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3~karboxy-
lat. Reaktíonsblandningen fick stå i 2 timmar och lös-
tes därefter i etanol. Lösningen mättades med klorväte
och de utfällda kristallerna avfiltrerades. Man erhöll
6-metyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)PYrimi-
din-3-karbohydrazid-hydroklorid i ett utbyte av 66,7%.
smältpunkt 1s6°c.
Analys - .u iii :ei
beräknat för C9H12Nq02 51,92 5,81 26,91
funnet 51,86 5,80 27,08
Exemgel 21
Till en lösning av 2,08 g etyl-4-oxo-
-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxy-
lat i 5 ml aceton sattes 2,5 ml metyljodid. De efter
24 timmar utfällda kristallerna avfiltrerades och tvät-
tades med aceton. Man erhöll 2,619 (74%) 3-etoxikarbo-
nyl-1-metyl~4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)py-
rimidiniumjodia. smältpunkt 212°c (sönaeraelning).
Analys - §_§ §_§ §_¶ §_§
beräknat för C11H15N¿03I 37,73 4,32 8,00 36,24
funnet 37,68 4,39 7,95 35,6
Exemgel 22
Man förfor på sätt som angives i exempel
21 men använde som utgångsmaterial etyl-2-oxo~2,6,7,8-
-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat och
genomförde reaktionen i etanol. Man erhöll 3-etoxikar-
bonyl-6-metyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)-
soos477-o _14-
10
15
20
25
30
35
40
pyrimidiniumjodid. Smältpunkt 223°C (sönderdelning).
Analys - år; .Lä %_N i;
beräknat för C11H15N203I 37,73 4,32 8,00 35,24
funnet 38,15 4,43 7,97 36,28
Exemgel 23
Man förfor på sätt som angives i exempel
21 men använde som utgångsmaterial etyl-6-metyl-4-oxo-
-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxy-
lat och genomförde reaktionen i etylacetat. Man erhöll
3-etoxikarbonyl-1,6-dimetyl-4~oxo-4,6,7,8-tetrahydro-
-pyrrolo(1,2-a)pyrimidiniumjodid i ett utbyte av 44%.
smältpunkt 186 - 1s7°c (sönaerdelning.
Analys - % C §_§ §__ §_§
beräknat för C12H17N2O3I 39,64 4,68 7,71 36,03
funnet 39,65 4,90 7,72 36,18
Exemgel 24
Man förfor på sätt som angives i exempel
21 men använde som utgångsmaterial etyl-6-metyl-2-oxo-
-2,6,7,8stetrahydrc»pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat.
Man erhöll 3-etoxikarbonyl-5,6-dimetyl-2-oxo-2,6,7,8-
-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidiniumjodid. Smältpunkt
208°C (sönderdelning).
Analys - §_§ % H §__ % I
beräknat för C12H17N2O3I 39,64 4,68 7,71 36,03
funnet 39,70 4,52 7,80 36,30
Exemgel 25
Till en lösning av 5,37 g 3-karbamoyl-4-
-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin i 540 ml
n-butanol sattes 3,78 g dimetylsulfat och reaktionsbland-
ningen omrördes i 3 timmar, varpå lösningsmedlet avdes-
tillerades. Återstoden triturerades med aceton och de
erhållna kristallerna avfiltrerades. Man erhöll 3,7 g
(51%) hygroskopiskt 3-karbamoyl-1-metyl-4-oxo-4,6,7,8-
-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidiniummetylsulfat.
Smältpunkt 190°C (sönderdelning).
Analys - í %_H_ _%__§I_ % S
beräknat för C10H15N306S
39,34 4,95 13,76 10,50
funnet 39,44 5,03 13,92 10,41
Exemgel 26
Till en lösning av 1,93 g 3-karbamoyl-6-
10
15
20
25
-30
35
40
-1s - 8003477-0
-metyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin
i 30 ml metanol sattes 1,26 g dimetylsulfat och reak-
tionsblandningen kokades i en timme, varpå den induns-
tades.
Återstoden omkristalliserades i en bland-
ning av aceton och eter och de erhållna kristallerna av-
filtrerades. Man erhöll 2,7 g (87%) starkt hygroskopiskt
3-karbamoyl-1,6-dimetyl-4-oxo~4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-
(1,2-a)pyrimiainiummetylsulfat. smältpunkt 11o°c.
Analys - §_§ §_§ §_§_ §_§
beräknat för C11H11N305S 41,37 5,37 13,16 10,09
funnet 41,45 5,41 13,15 9,86
Exemgel 27
42 g 2-amino-pyrrolin löstes i 400 ml
etanol och lösningen droppades vid 0 - 700 i en lösning
av 108 g dietyl-etoxi-metylen-malonat i 200 ml etanol.
Därefter omrördes blandningen i en timme vid 0°C och
fick slutligen stå i 12 timmar vid -5-°c. ne utfäliaa
kristallerna avfiltrerades. Efter indunstning av alkoho-
len kokades återstoden med 200 ml bensen. Sedan lösning-
en kallnat avfiltrerades de icke lösta kristallerna. De
avfiltrerade kristallerna kombinerades och omkristalli-
serades i etanol. Man erhöll 50,3 g (48,4%) etyl-2-oxo-
-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)PYrimidin-3-karboxy-
lat. smältpunkt 193°c.
Analys - % C % H % N
beräknat för C10H12N2Û3 52,63 5,26 12,28
funnet 52,74 5,31 12,21
Bensenfasen urskakades två gånger med 10
ml vatten. Den vattenhaltiga fasen gjordes alkalisk (pH
8) med natriumkarbonat och urskakades tre gånger med
20 ml kloroform. De förenade organiska faserna torkades
med kalcinerat natriumsulfat och indunstades vid för-
minskat tryck. Man erhöll etyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-
-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat (40,5 g, 38,9%)
som omkristalliserades i eter. Smältpunkt 59 - 60°C.
Analys - % C % H % N
beräknat för C10H12N2O3 52,63 5,26 12,28
funnet 52,78 5,30 12,19
8003477'Û -16-
10
15
20
25
30
35
40
Exemgel 28
0,84 g 2-amino-pyrrolin och 1,5 g 2-etyl-
-acetättiksyraester kokades i 10 ml etanol i 5 timmar.
Etanol indunstades och den som återstod erhållna oljan
löstes i 15 ml kloroform. Lösningen urskakades två
gånger med 10 ml 5% natriumbikarbonat. Kloroformfasen
torkades och indunstades under förminskat tryck. Den
som återstod erhållna färglösa oljan löstes i aceton
och vattenfritt HCl tillfördes. Vid tillsats av eter
utföll vita kristaller. Man erhöll 1,2 g (56%) 3-etyl-
-2~metyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyri-
midin-hyarøkløria. smältpunkt 1s2°c.
Analys ' %__C â_H ill íë
beräknat för C10H15N20Cl 55,94 7,04 13,04 16,51
funnet 56,18 7,12 12,86 16,32
Exemgel 29
1,96 g 2-amino-5-metyl-pyrrolin och 3,84 g
etyl-2-formyl-fenyl-acetat kokades i 20 ml etanol i 5
timmar. Lösningsmedlet indunstades. Den i form av en ol-
ja erhållna återstoden vidarebearbetades på sätt som an-
gives i exempel 8. Man erhöll 1,08 g (24%) 3-fenyl-6-me-
tyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin.
Smältpunkt 118 - 12200 efter omkristallisation i aceton-
eter.
Analys - % C % H §_§
beräknat för CIQHIQNZO 74,14 6,22 12,35
funnet 74,15 6,21 12,48
Man erhöll ytterligare 1,5 g (33%) 3-fenyl-
-6-metyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin,
som efter omkristallisation i isopropanol hade en smält-
punkt av 178°C.
Analys - % c a H s N
beräknat för clqfilnNgÛ 74,14 5,22 12,35
funnet 73,89 6,15 12,33
Farmakologiska försöksresultat: Förening-
arnas antianginösa verkan bestämdes på råttor genom att
man påvisade den hämning av akut koronarinsufficiens som
âstadkommits genom intravenös administration av Vasopres-
sin (Arch. Int. Pharmacodyn. 1966, 160, 147).
Vattenlösningar av de för undersöknig av-
10
15
_17-
8003477-0
sedda föreningarna administrerades intravenöst.
Förening
i.v.
dos
etyl-4-oxo-4,6,7,8-tetra-
hydro-pyrrolo(1,2-a)PY'
rimidin-3-karboxylat
etyl-2-oxo-2,4,6,8-tetra-
hydro-pyrro1o(1,2-a)py-
rimidin-3-karboxylat
4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-
-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-
-3-karboxylat
papaverin
10 mg/kg
10 mg/kg
10 mg/kg
2 Ing/kg
Protektiv verkan
Eå råttor, %
53,6
40,5
55,0
36,9
8003477-0
-l8~
FÖRSÖKSREDOGÖRELSE
2-oxo-pyrrolo-pyrimidinerna enligt föreliggande uppfinning
uppvisar en avsevärd inotrop verkan. Den positiva inotropa
verkan undersöktes med avseende på 2-oxo-derivaten på
följande sätt:
Det artäriella blodtrycket hos narkotiserade hundar med en
vikt av 10-20 kg och vilka ventilerades artificiellt med
öppen buk uppmättes kontinuerligt i ett av femoralis medelst
en Hellige-elektromanometer. Trycket i den vänstra hjärt-
kammaren registrerades via en polyetylenkateter, som mynnade
i den vänstra kammaren. Den maximala hastigheten av ökningen
av trycket i den vänstra kammaren undersöktes medelst en
elektronisk differentiator (R-C-organ).
Det erhållna (dP/dt)max-värdet karaktäriserar hjärtats
kontraktilitet in situ. De för provning avsedda föreningarna
upplöstes i destillerat vatten och administrerades intra-
venöst. De för den undersökta föreningen enligt uppfinningen
erhållna resultaten var följande:
ÄNDRINGEN AV DEN MAXIMALA HASTIGHETEN AV ÖKNINGEN
AV DET INTRAVERTIKALA TRYCKET (dP/dt)ma OCH AKTI-
VITETEN AV DEN UNDERSÖKTA FÖRENINGEN X PÅ KON-
TRAKTILITETEN HOS NARKOTISERADE HUNDAR
Förening Dos Grund- Efter Skillnad
(i.v.) värde behand- jämfört
mm ling mm med grund-
Hg/sek. Hg/sek. värdet
Etyl-2-oxo-2,6,7,8- 10 6242 11480
tetrahydro-pyrrolo- mg/kg + + +84
(l,2-a)pyrimidin-3- 583 1218
karboxylat
Claims (2)
1 representerar karboxyl, så angivna betydelser och R att man erhåller en förening med den allmänna formeln I respektive II, där R1 representerar alkoxikarbonyl och R och R2 har ovan angivna betydelser, och varpå man, om man så önskar, omvandlar den så erhållna föreningen I eller II till ett farmacetiskt lämpligt syraadditions- salt eller kvartärt salt därav. 3. Sätt enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t av att man som förening med formeln IV använder dietyl- etoxi-metylen-mahxmt, etyl-etoxi-metylen-cyanoacetat, etyl-2-formyl-propionat, etyl-2-fenylacetat eller etyl-
2-etyl-acetoacetat. 4. Sätt enligt krav 2 eller 3, k ä n n e t e c k n a t av att man genomför omsättningen av föreningen III med föreningen IV i närvaro av ett inert lösningsmedel, företrädesvis alkohol. 5. Sätt enligt krav 4, k ä n n e t-e c k n a t av att man genomför reaktionen vid en temperatur mellan -1s° och +15o°c. 6. Sätt enligt något av krav 2-5, k ä n n e t e c k n a t av att man genom fraktionerad kristallisation från varandra separerar föreningarna med formlerna I och II, där R, R1 och R2 har i krav 2 angivna betydelser. 7. Antianginöst farmaceutiskt preparat, k ä n n e - t e c k n a t av att det innehåller en verksam bestånds- del med den i kravet 2 angivna allmänna formeln I eller II, där R representerar väte eller lägre alkyl, R1 repre- 8Û03477=0 _21, senterar lägre alkyl, fenyl, karboxyl, lägre alkoxi- karbonyl, nitril, karbamoyl eller karbohydrazid och R2 representerar väte eller lägre alkyl, eller en bland- ning, ett syraadditionssalt eller ett kvartärt salt av en sådan förening tillsammans med en inert, farma- ceutiskt lämplig bärare.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU79CI1930A HU176942B (hu) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Sposob poluchenija 2,3- i 3,4-dvuzamehhjonnykh tetragidro-pirrolo!1,2-a!-pirimidinov |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8003477L SE8003477L (sv) | 1980-11-12 |
SE437030B true SE437030B (sv) | 1985-02-04 |
Family
ID=10994745
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8003477A SE437030B (sv) | 1979-05-11 | 1980-05-08 | 3-substituerade tetrahydro-pyrrolo/1,2-a/pyrimidiner, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska preparat innehallande dessa foreningar |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4367229A (sv) |
JP (1) | JPS565479A (sv) |
AR (1) | AR225308A1 (sv) |
AU (1) | AU539466B2 (sv) |
BE (1) | BE883215A (sv) |
CA (1) | CA1149806A (sv) |
CH (1) | CH649551A5 (sv) |
CS (1) | CS221550B2 (sv) |
DD (1) | DD150612A5 (sv) |
DE (1) | DE3017625A1 (sv) |
DK (1) | DK152501C (sv) |
ES (1) | ES8104293A1 (sv) |
FI (1) | FI70218C (sv) |
FR (1) | FR2456105A1 (sv) |
GB (1) | GB2049694B (sv) |
GR (1) | GR68516B (sv) |
HU (1) | HU176942B (sv) |
IL (1) | IL59987A (sv) |
IT (1) | IT1147735B (sv) |
LU (1) | LU82435A1 (sv) |
NL (1) | NL8002682A (sv) |
NO (1) | NO155773C (sv) |
PL (1) | PL123709B1 (sv) |
PT (1) | PT71211A (sv) |
SE (1) | SE437030B (sv) |
SU (1) | SU1048986A3 (sv) |
YU (1) | YU122080A (sv) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4482557A (en) * | 1979-05-11 | 1984-11-13 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-Substituted-2-oxo-tetrahydro-pyrrol[1,2-a]pyrimidines having digitalis-like activity |
CA1211111A (en) * | 1982-02-15 | 1986-09-09 | Isao Yanagisawa | Process for preparing novel pyrimidone compounds |
US5344933A (en) * | 1991-09-11 | 1994-09-06 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Pyrrole ring-or condensed pyrrole ring-containing azomethine dye |
WO1998032756A1 (en) * | 1997-01-22 | 1998-07-30 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Substituted aminoalkylidenamino triazines as herbicides |
JP2000026465A (ja) * | 1998-07-14 | 2000-01-25 | Fuji Photo Film Co Ltd | ピロロ[1,2−a]ピリミジン化合物及びそれを用いた感熱記録材料 |
US11983498B2 (en) * | 2021-03-18 | 2024-05-14 | Augmented Intelligence Technologies, Inc. | System and methods for language processing of document sequences using a neural network |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1803758U (de) | 1959-09-03 | 1960-01-07 | Eugen Haller | Spritz- und spanschutz -geraet. |
CH538494A (de) * | 1966-11-02 | 1973-06-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung neuer Homopyrimidazol-Derivate |
DE1803785A1 (de) * | 1968-10-18 | 1970-06-04 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,2-disubstituierten 6-Oxo-1.4.5.6-tetrahydropyrimidinen |
BE788601A (fr) * | 1971-09-10 | 1973-03-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procede de preparation de derives de pyrimidine |
HU167676B (sv) | 1972-11-29 | 1975-11-28 | ||
US4209622A (en) * | 1973-03-30 | 1980-06-24 | Chinoin Gygyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-(Ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine |
HU178496B (en) * | 1977-12-29 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity |
-
1979
- 1979-05-11 HU HU79CI1930A patent/HU176942B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-03 GR GR61849A patent/GR68516B/el unknown
- 1980-05-03 ES ES491153A patent/ES8104293A1/es not_active Expired
- 1980-05-04 IL IL59987A patent/IL59987A/xx unknown
- 1980-05-06 CS CS803171A patent/CS221550B2/cs unknown
- 1980-05-08 DE DE19803017625 patent/DE3017625A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-08 PL PL1980224124A patent/PL123709B1/pl unknown
- 1980-05-08 YU YU01220/80A patent/YU122080A/xx unknown
- 1980-05-08 SE SE8003477A patent/SE437030B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-08 SU SU802919651A patent/SU1048986A3/ru active
- 1980-05-09 CH CH3661/80A patent/CH649551A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 NO NO801376A patent/NO155773C/no unknown
- 1980-05-09 NL NL8002682A patent/NL8002682A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 FI FI801515A patent/FI70218C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 DD DD80220986A patent/DD150612A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 IT IT67738/80A patent/IT1147735B/it active
- 1980-05-09 LU LU82435A patent/LU82435A1/de unknown
- 1980-05-09 PT PT71211A patent/PT71211A/pt unknown
- 1980-05-09 FR FR8010477A patent/FR2456105A1/fr active Granted
- 1980-05-09 DK DK204880A patent/DK152501C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 CA CA000351663A patent/CA1149806A/en not_active Expired
- 1980-05-09 JP JP6161380A patent/JPS565479A/ja active Pending
- 1980-05-09 US US06/148,239 patent/US4367229A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-09 BE BE0/200548A patent/BE883215A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 AU AU58276/80A patent/AU539466B2/en not_active Ceased
- 1980-05-09 AR AR280967A patent/AR225308A1/es active
- 1980-05-09 GB GB8015420A patent/GB2049694B/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
US3047462A (en) | Quinazolone anti-inflammatory composition | |
KR20040027878A (ko) | 아미딘 유도체의 제조 방법 | |
US4960931A (en) | Gabapentin mohohydrate and a process for producing the same | |
SE437030B (sv) | 3-substituerade tetrahydro-pyrrolo/1,2-a/pyrimidiner, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska preparat innehallande dessa foreningar | |
HU194238B (en) | Process for preparing ortho-condensed pyrrole derivatives and pharmaceuticals comprising the same | |
US3426017A (en) | Sulfonylurea compounds | |
US4348403A (en) | 2-Amino-4-(4-benzyloxyphenyl)thiazoles, and their use in hyperlipemia | |
US4404205A (en) | 2-Oxo-2,6,7,8,9,10 hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepines and antianginal method of use thereof and of 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[1,2-a]azepines | |
US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
US4482557A (en) | 3-Substituted-2-oxo-tetrahydro-pyrrol[1,2-a]pyrimidines having digitalis-like activity | |
US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
JPS60226878A (ja) | 3−アミノ−1−(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾリル)−2−ピラゾリン類およびその製法 | |
US4732906A (en) | Dioxolobenzizoxazole derivatives | |
US4395549A (en) | 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones | |
JP3068175B2 (ja) | イソチアゾロ〔5,4―b〕ピリジン誘導体 | |
US4112102A (en) | Halopyridyl derivatives of m-aminotetramisole as anthelmintics | |
US4588526A (en) | Bronchodilatory azepino(1,2-A)pyrimidine derivatives and acid addition salts thereof and bronchodilating pharmaceutical compositions containing same | |
FI94344B (sv) | Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara triazolopyrimidinderivat | |
CA1153958A (en) | 3-substituted-hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepins, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
US3549622A (en) | Substituted keto-benzazocines | |
KR810000610B1 (ko) | 6-(m-아미노페닐)-2, 3, 5, 6-테트라하이드로 이미다조[2, 1-b] 티아졸 유도체의 제조방법 | |
RU2024525C1 (ru) | 4-ацетил-7-бромимидазо (4,5-в)индол-2-тион, обладающий свойством восстанавливать физическую работоспособность, и способ его получения | |
HU176005B (en) | Process for producing new 2-bracket-1,8-naftiridine-2-yl-bracket closed-3-square bracket-bracket-alkyl-1-piperazinyl-bracket closed-carbonyloxy-square bracket closed-trifluoromethyl-isoindolinones | |
JPH0259575A (ja) | ベンズオキサゾロン誘導体又はその塩類 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8003477-0 Effective date: 19911209 Format of ref document f/p: F |