SE437030B

SE437030B - 3-substituerade tetrahydro-pyrrolo/1,2-a/pyrimidiner, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska preparat innehallande dessa foreningar

Info

Publication number: SE437030B
Application number: SE8003477A
Authority: SE
Inventors: J Kokosi; I Hermecz; Z Meszaros; G Szasz; L Vasvari; A Horvath; T Breining
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-05-11
Filing date: 1980-05-08
Publication date: 1985-02-04
Also published as: PL123709B1; YU122080A; SU1048986A3; NO801376L; DK152501B; NL8002682A; AU539466B2; FI70218C; PT71211A; ES491153A0; GB2049694B; ES8104293A1; CH649551A5; AU5827680A; FR2456105B1; AR225308A1; DK204880A; IL59987A0; LU82435A1; IT8067738A0

Description

8003477-0 _ 2 _ 10 15 20 25 30 35 40 lösning 3-(1-metyl-propyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyr- rolo(1,2-a)pyrimidin. Den komplicerade tvåstegssyntesen ger ett pyrrolo-pyrimidinderivat i ett utbyte av 36,5%.

Föreliggande uppfinning bygger på insik- ten att om en förening, nämligen 2-amino-pyrrolin med den allmänna formeln NHZ | (III) l R där R representerar väte eller lägre alkyl, omsättes med ett akrylsyraderivat med den allmänna formeln 122 Ra \c-_---c < (IV) 190/ Cooks där R2 representerar väte eller lägre alkyl; Ra repre- senterar lägre alkyl, fenyl, cyano eller lägre alkoxi- karbonyl; RL* representerar väte eller läšf-fe alkyl; 0011 R rePreßeflt' terar lägre alkyl erhåller man på grund av att kväveato- merna är nukleofilt snarlika, en blandning av 4-oxo-pyr- rolo(1,2-a)pyrimidin med den allmänna formeln | .m där R och R2 har ovan angivna betydelser och R1 repre- senterar cyano, lägre alkyl eller fenyl, och 2-oxo-pyr- rolo(1,2-a)pyrimidin med den allmänna formeln /N / o (II) N / 1 I | R R Rg där R och R2 har ovan angivna betydelser och R1 repre- senterar cyano, lägre alkyl eller fenyl - vilken bland- 10 15 20 25 30 35 40 _ 3 _ 8003477-0 ning eventuellt uppdelas i sina beståndsdelar, varpå den så erhållna föreningen I eller II, där R1 repre- senterar alkoxikarbonyl och R och R2 har ovan angiv- na betydelser a) genom förtvålning eventuellt överfö- res till en karboxylsyra med den allmänna formeln I respektive II, där R1 representerar karboxyl och R och R2 har ovan angivna betydelser, b) genom omsättning med ammoniak even- tuellt överföres till en syraamid med den allmänna for- meln I respektive II, där R1 representerar karbamoyl och R och Rz har ovan angivna betydelser, eller c) genom omsättning med hydrazin even- tuellt överföres till en förening med den allmänna for- meln I respektive II, där R1 representerar karbohydra- zid och R och R2 har ovan angivna betydelser, varpå man - om man så önskar - genom förestring över- för en så erhållen förening I respektive II, i vilken R1 representerar karboxyl och R och R2 har ovan angivna betydelser, till en förening I respektive II, i vilken R1 representerar alkoxikarbonyl och R och R2 har ovan angivna betydelser, och - om man så önskar - överför en förening I respektive II till ett syraadditionssalt el- ler ett kvartert salt därav.

Som föreningar med den allmänna formeln IV föredrages dialkyl-etoxi-metylen-malonat, alkyl- etoxi-metylen-cyano-acetat, alkyl-2-formyl-propionat, alkyl-2-formyl-fenyl-acetat och etyl-2-etyl-acetoacetat.

Som alkylester föredrages metyl-, etyl-, isopropyl- och n-propylester.

Med uttrycket "lägre alkyl" avses raka el- ler förgrenade alkylgrupper med 1 - 4 kolatomer, exem- pelvis metyl, etyl, isopropyl, n-propyl, isobutyl och t-butyl.

Reaktionen mellan föreningar III och IV genomföras företrädes i ett inert lösningsmedel. Som så- dant föredrages alkoholer, exempelvis etanol, metanol, estrar, såsom etylacetat, ketoner, såsom aceton, etyl- metyl-keton, aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, etc, halogenerade kolväten, såsom kloroform, koltetra- 8003477-0 _4_ 10 15 20 25 30 35 40 klorid, klorbensen etc, liksom även blandningar av två eller flera av dessa lösningsmedel.

Reaktionen kan företrädesvis genomföras vid en temperatur mellan -15 och +150°C. Enligt en fö- redragen utföringsform av förfarandet försättes en lös-' ning av en förening med den allmänna formeln III med en lösning av en förening med den almänna formeln IV, men i enskilda fall kan man omkasta âtgärdernas ordnings- följd.

När lösningsmedelet avdestillerats åter- står en blandning av föreningarna I och II. Denna kan separeras i sina beståndsdelar tack vare deras inbördes olika löslighet, basisitet eller kromatografiska beteen- den.

Estergruppen i en förening med den allmän- na formeln I eller II (där R och R2 har ovan angivna be- tydelser) kan på i och för sig känt sätt omvandlas till en karboxyl-, karboxamid- eller karbohydrazidgrupp.

En karboxylgrupp erhåller man genom att en förening I eller II, där Rlrepresenterar en ester och R och R2 har ovan angivna betydelser, behandlas med utspädd natriumhydroxidlösning, varigenom estergruppen hydroly- seras. Efter surgöring med saltsyra utfaller syran. Den- na kan omvandlas till en karboxamid eller karbohydrazid genom behandling antingen med ammoniak löst i vatten el- ler alkohol eller med hydrazinhydrat.

En given förening I eller II, där Rl rep- resenterar karboxamid och R och R2 har ovan angivna be- tydelser, kan behandlas med ett dehydratiseringsmedel (exempelvis fosforylklorid), varigenom man erhåller en förening med den allmänna formeln I eller II, där R och R2 har ovan angivna betydelser och R1 representerar cya- no. Föreningar I eller II, där R1 representerar en karb- oxylgrupp, kan på i och för sig känt sätt omvandlas till en förening, i vilken R1 representerar lägre alkoxikar- bonyl (och R och R2 har ovan angivna betydelser). För- estringen kan genomföras med användning av diazoalka- ner, exempelvis diazometan eller diazoetan eller med en alkohol-klorväteblandning. Föreningarna I eller II, där R, R1 och R2 har ovan angivna betydelser, kan, om så öns- 25 30 10 15 20 35 8003477- 0 kas, omsättas med syror, varigenom man erhåller syra- additionssalter, eller också kan de omsättas med kvar- terniseringsmedel till kvartera salter. Baserna kan också frigöras ur salterna och, om så önskas, kan sal- terna omvandlas till andra salter. Härvid föredrages hydrøklorid-, hydrobromid-, perklorsyra-, ättiksyra-, salicylsyrasalter, liksom även kvartera alkylhalogeni- der, exempelvis metyljodid, dialkylsulfat (dimetylsul- fat), p-toluensulfonat och bensensulfonat.

Föreningarna IV är i handeln tillgängli- ga och föreningarna III kan framställas på enkelt sätt ur pyrrolidin-2-on som i 5-ställningen eventuellt är substituerad med lägre alkyl, varvid man först omsätter utgångsmaterialet med ett alkyleringsmedel (exempelvis dietylsulfat) och omsätter den så erhållna 0-alkyl-imi- no-etern med ett medel som frigör ammoniak, exempelvis ammoniumacetat, ammoniumklorid etc., varigenom man er- håller en förening med den allmänna formeln III.

De framställda föreningarna I och II är farma- ceutiskt verksamma föreningar och kan därför användas som läkemedel. Några föreningar kan användas som verksamma beståndsdelar i antianginösa farmaceutiska preparat.

När föreningarna I och II användes som verksamma beståndsdelar vid framställning av farmaceutiska preparat blandas de med inerta, ogiftiga fasta eller flytande ut- spädningsmedel eller bärare och beredes i form av tabletter, drageer, kapslar, lösningar,suspensioner eller emulsioner.

Föreningarna med de allmänna formlerna I och II, där R representerar väte elller lägre alkyl och R1 re- presenterar lägre alkyl, fenyl, karboxyl, lägre alkoxi- karbonyl, nitril, karbamoyl eller karbohydrazido och R2 re- presenterar väte eller lägre alkyl, med undantag av att när R2 i formeln I representerar väte kan R1 icke represent- era nitril, alkoxikarbonyl eller propyl, liksom även blandningar av dessa föreningar, syraadditionssalter och kvartera salter därav, är nya föreningar. 8003477-Û 10 15 20 25 30 35 40 Uppfinningen belyses ytterligare i följande icke begränsande exempel.

Exempel 1 En lösning av 50,5 g 2-amino-pyrrolin i 600 ml etanol kyldes till -10°C och försattes droppvis, under omrörning och inom loppet av 3 timmar med en lösning av 127,8 g dietyl-etoxi-metylen-malonat i 200 ml etanol.

Reaktionsblandningen omrördes vid 0°C ytterligare en tim- me och fick därefter stå i 24 timmar vid denna temperatur.

Etanol avdestillerades under förminskat tryck och den som återstod erhållna gula oljan som innehöll etyl-4-oxo-4,6,- 7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat och etyl-2-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3- -karboxylat i ett mängdförhållande av ungefär 4:1, lös- tes genom kokning i 400 ml bensen. Bensenlösningen fick svalna, varefter de därvid utfällda kristallerna avfilt- rerades. Man erhöll 22 g (17%) etyl-2-oxo-2,6,7,8-tetra- hydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat, som omkrís- talliseraaes 1 etanol. smältpunkt 193°c.

Analys - % C % H % N beräknat för C10H12N203 57,69_ 5,76 13,46 funnet 57,34 5,61 13,10 Bensen-moderluten urskakades två gånger ef- ter varandra med 40 ml av en 5% vikt/volym natriumväte- karbonatlösning och de kombinerade vattenfaserna skaka- des tre gånger med 40 ml bensen. De kombinerade bensen- lösningarna torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades vid förminskat tryck. Återstoden behandlades med 400 ml dietyleter och blandningen fick utkristallise- ra under kylning. De utfällda kristallerna avfiltrerades och man erhöll 60 g (48%) etyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro- -pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat. Smältpunkt 59 - 6o°c.

Analys - % C % % N beräknat C10H12N2Û3 57, 5,76 13,46 funnet 57,81 5,57 13,48 När eter-moderluten mättades med klorväte erhöll man 22 g (15%) etyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyr- rolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat-hydroklorid, som efter 10 15 20 25 30 35 40 _ 7 _ 8003477-0 omkristallisation i etanol hade en smältpunkt av 182 - 1s4°c.

Analys - rs u år .ul beräknat för C10H13N2O5Cl 49,08 5,35 11,45 14,48 funnet - 49,23 5,61 11,36 14,36 Exemgel 2 Man förfor på sätt som angives i exempel 1 men i stället för 2-amino-pyrrolin användes 2-amino- -5-metyl-pyrrolin och den genom indunstning av etanol- lösningen erhållna gula oljan, som innehöll etyl-6-me- tyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin- -3-karboxylat och etyl-2-oxo-2,6,7,8~tetrahydro-pyrro- lo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat i ett mängdförhållande av ungefär 2:1, löstes i bensen och bensenlösningen ur- skakades med en 5% (vikt/volym) lösning av natriumbikar- bonat. Den vattenhaltiga fasen skakades med bensen och urskakades med kloroform. Kloroformlösningen torkades över natriumsulfat och indunstades under förminskat tryck. Man erhöll 32,3% etyl-6-metyl-2-oxo-2,6,7,8- -tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat, som efter omkristallisation i aceton~petroleumeter hade en smältpunkt av 13o°c.

Analys - % C % H % N beräknat för C11H1,N2O3 59,45 6,35 12,61 funnet 59,15 6,30 12,54 Bensenlösningen torkades över vattenfritt natríumsulfat och indunstades under förminskat tryck.

Man erhöll 66% etyl-6-metyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro- pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat i form av en ljus- gul, icke kristalliserande olja.

Analys - % C % H % N beräknat för C11H1 gNgOg 6,35 12,61 funnet 59,80 6,20 12,51 Av den ovan angivna oljan framställdes en acetonlösning, som mättades med klorväte, varpå etyl- -6-metyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin- -3-karboxylat-hydroklorid erhölls i form av vita kristal- ler med smältpunkt 161 - 1e3°c.

Analys - % C §__ §_§ §_§l beräknat för C11H15N2O3Cl 51,07 84 10,83 13,70 5, funnet 49,65 5,77 9,76 12,45 6003477-0 _8_ 10 15 20 25 30 35 40 Exempel 3 En lösning av 16,8 g 2-amino-pyrrolin i 140 ml etanol kyldes till -5°C och sattes under omrör- ning droppvis till en lösning av 33,8 g etyl-etoxi-me- tylen-cyanoacetat i 250 ml etanol. Reaktionsblandning- ens temperatur fick stiga till rumstemperaturen, varpå den kokades i en timme. Reaktionsblandningen kyldes där- efter till o°c, de därvid urfällae kristallerna avfilr- rerades och man erhöll 13,7 g (42,5%) 3-cyano-4-oxo- -4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin, som om- kristalliserades i etanol. Smältpunkt 119 - 121°C.

Analys - íg %_lI_ §_N beräknat för C5H7N3O 59,62 4,38 26,07 funnet 59,49 4,24 26,04 Exempel 4 Man förfor på sätt som angives i exempel 3, men i stället för 2-amino-pyrrolin användes 2-amino- -5-metyl-pyrrolin, och man erhöll 3-cyano-6-metyl-4-oxo- -4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin i ett utbyte av 89%. Smältpunkt 148°C efter omkristallisation i etanol.

Analys - % C §_§ §_§ beräknat för CgHgN3O 61,70 5,18 23,98 funnet 61,65 5,04 23,63 Exempel 5 8,4 g 2-amino-pyrrolin löstes i 150 ml etanol och lösningen försattes med 1 - 2 droppar ättik- syra och 13,01 g etyl-2-formyl-propionat, varpå reak- tionsblandningen fick stå i 24 timmar vid rumstempera- turen. Reaktionsblandningen indunstades och återstoden, som innehöll 3-metyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo- (1,2-a)pyrimidin och 3-metyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro- -pyrrolo(1,2-a)pyrimidin i ett mängdförhållande av un- gefär 1:1, kokades med 200 ml aceton, varpå den fick stå i kyla. De därvid utfällda kristallerna avfiltre- rades. Genom indunstning av acetonlösningen erhöll man ytterligare kristaller. Totalt erhöll man 6,7 g (44,6%) 3-metyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimi- din. smälrpunkr 242°c.

Analys - ' §_§ §_§ % N beräknat för C5H1uN2O 64,01 6,66 16,64 fušher 63,85 6,54 18,73 10 15 20 25 30 35 40 _ 9 - 8003477-0 Aceton-moderluten indunstades och man er- höll 8,2 g (54,6%) 3-metyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro- pyrrolo(1,2-a)Pyrimidin i form av en olja, som långsamt kristalliserade, när den fick stå. Smältpunkt 8200.

Analys - §_§ å_§ §_§ beräknat för CBH10N2O 64,01 6,66 18,64 funnet 63,50 6,71 18,52 Exemgel 6 I Man förfor på sätt som angives i exempel 5 men i stället för 2-amino-pyrrolin användes 2-amino-5- -metyl-pyrrolin och man erhöll 3,6-dimetyl-2-oxo-4,6,7,- 8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin i ett utbyte av 36%. smältpunkt 150 - 1s2°c efter Qmkristallisation i metyletylketon.

Analys - % C % % N beräknat för C9H12N2O 65,83 7,37 17,06 funnet 65,54 7,42 17,15 Ur acetonlösningen erhöll man 3,6-dimetyl- -4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin i form av en gul olja (utbyte 42%).

Analys - älg §_§ §_§ beräknat för C9H12N2O 65,83 7,37 17,06 funnet 66,08 7,40 16,95 Exemgel 7 8,4 g 2-amino-pyrrolin och 19,2 g etyl-2- -formylfenyl-acetat kokades i 150 ml etanol i 5 timmar, varpå reaktionsblandningen indunstades. Aterstoden be- handlades med petroleumeter och de erhållna kristaller- na avfiltrerades. Man erhöll 15,9 g (75%) av en bland- ning av 3-fenyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)- pyrimidin och 3-fenyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro(1,2-a)- pyrimidin, som långsamt smälte mellan 98 - 12000.

Analys - §_§ % H §_§ beräknat för C13H12N2O 73,57 5,70 13,20 funnet 73,70 5,48 13,11 Exemgel 8 1 g av den i exempel 7 erhållna blandning- en av 3-fenyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)- pyrimidin och 3-fenyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo- (1,2-a)pyrimidin löstes i bensen och lösningen pâsattes 8003477-0 _10- 10 15 20 25 30 35 40 en kiseldioxidgelkolonn (10 g) med diameter 1 cm och en partikelstorlek av 0,063 - 0,125 mm, varpå eluering ge- nomfördes först med etylacetat. Genom indunstning av det avdroppande etylacetatet erhöll man rent 3-fenyl- -4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin, smält- punkt 172 - 174°c.

Analys - % C % H % N beräknat för C13H1¿N2O 73,57 5,70 13,20 funnet 73,41 5,62 13,28 Efter avlägsnande av 3-fenyl-4~oxo-4,6,7,- 8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin eluerades kolonnen ytterligare med metanol. Metanoleluatet indunstades och man erhöll rent 3-fenyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrro- 10(1,2-a)pyr1miain, smäitpunkt zoo - 2oz°c.

Analys - t; Li L beräknat för C13H12N2O 73,57 5,70 13,20 funnet 73,60 5,81 13,07 Exemgel 9 10,4 g etyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyr- rolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat löstes i 30 ml av en 30% vikt ammoniumhydroxidlösning. De utfällda kristal- lerna avfiltrerades efter 2 timmar och man erhöll 8,7 g (96,6%) 3-karbamoyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo- (1,2-a)pyrimidin, som omkristalliserade i dimetylform- amid. smältpunkt 293°c.

Analys - §_§ §_§ % N beräknat för C8H9N3O2 53,62 5,06 23,45 funnet 53,47 5,12 23,23 Exempel 10 Man förfor på sätt som angives i exempel 9 men använde som utgångsmaterial 2-etyl-2-oxo-2,6,7,8- -tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat och man erhöll 3-karbamoyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)- pyrimiain 1 ett utbyte av set. smältpunkt 277-27s°c ef- ter omkristallisation i n-butanol.

Analys - %__Q _%¿_H ii! beräknat för CBH9N3O2 53,62 5,06 23,45 funnet 53,18 4,97 23,27 Exemgel 11 Man förfor på sätt som angives i exempel 10 15 20 25 30 35 40 -11- 8005477-0 9 men använde som utgångsmaterial etyl-6-metyl-4-oxo- -4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxy- lat och man erhöll 3-karbamoyl-6-metyl-4-oxo-4,6,7,8- -tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin i ett utbyte av 81%. smältpunkt 191°c.

Analys - * §_§ % H §_§ beräknat för C9H11N302 55,95 5,74 21,75 funnet 56,03 5,84 21,70 Exemgel 12 Man förfor på sätt som angives i exempel 9 men använde som utgângsmaterial etyl-6-metyl-2-oxo- -2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxy- lat. Man erhöll 3-karbamoyl-6-metyl-2-oxo-2,6,7,8-tet- rahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin i ett utbyte av 76%.

Smältpunkt 223°C.

Analys - §_§ % H §_§ beräknat för C9H11N3O2 55,95 5,74 21,75 funnet 55,82 5,90 21,76 Exemgel 13 10,5 g etyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyr- rolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat löstes i 50 ml av 5% (vikt/volym) natriumhydroxidlösning och lösningens pH injusterades efter 2 timmar på 2,5 genom tillsats av en 36% (vikt/volym) saltsyralösning. De utfällda kristal- lerna avfiltrerades och tvättades med en ringa mängd kallt vatten. Man erhöll 6,0 g (66,7%) 4-oxo-4,6,7,8- -tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra.

Smältpunkt 146 - 148°C (sönderdelning).

Analys - §_§ §_§ % N beräknat för C8H8N¿O3 53,23 4,48 15,55 funnet 53,23 4,51 15,70 Exemgel 14 Man förfor på sätt som angives i exempel 13 men använde som utgångsmaterial etyl-2-oxo-2,6,7,8- -tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat. Man erhöll 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin- -3-karboxylsyra i ett utbyte av 58%. Smältpunkt 183°C (sönderdelning).

Analys - å-E É-E É-E beräknat för CQHQNZOS 53,33 4,48 15,55 funnet 53,40 4,42 15,55 8003477-0 -12_ 10 15 20 25 30 35 40 Exemgel 15 Man förfor på sätt som angives i exempel 13 men använde som utgångsmaterial etyl-6~metyl-4-oxo- -4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)PYrimidin-3-karboxy- lat. Man erhöll 6-metyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrro- lo(1,2-a)pyrimidín-3-karboxylsyra. Smältpunkt 1740C (sönderdelning). Utbyte 56,5%.

Analys - % C % H ÉLN beräknat för C9H10N2O3 55,67 5,19 14,43 funnet 55,71 5,15 14,52 Exempel 16 Man förfor på sätt som angives i exempel 13 men använde som utgångsmaterial etyl-6-mety1-2-oxo- -2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxy- lat. Man erhöll 6-metyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrro- lo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra i ett utbyte av 43,5%. smältpunkt 16s°c (sönderdelning).

Analys - §_§_ % H % N beräknat för CgH10N203 55,67 5,19 14,43 funnet 55,80 5,19 14,40 Exemgel 17 2,08 g etyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyr- rolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat blandades med ett 98% vikt hydrazinhydrat och blandningen fick stå i en timme vid rumstemperaturen. De erhållna kristallerna avfilt- rerades och tvättades med vatten. Man erhöll 1,5 g (77,5%) 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimi- din-3-karbohydrazid. Smältpunkt 180 - 181°C.

Analys - §_§ % H % N beräknat för CQHIONMO2 49,48 5,19 28,85 funnet 49,70 5,11 28,91 Exemgel 18 Man förfor på sätt som angives i exempel 17 men använde som utgångsmaterial etyl-2-oxo-2,6,7,8- -tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimídin-3-karboxylat. Man erhöll 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2~a)pyrimidin- -3-karbohydrazid i ett utbyte av 52%. Smältpunkt 204 - 2o6°c.

Analys - §_§ §__ % N beräknat för C8H10N4O2 49,48 5,19 28,85 funnet 49,41 5,15 28,92 10 15 20 25 30 35 40 _13- 8Û03477'o Exemgel 19 Man förfor på sätt som angives i exempel 17 men använde som utgångsmaterial etyl-6-metyl-4-oxo- -4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxy- lat. Man erhöll 6-metyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrro- lo(1,2-a)pyrimidin-3-karbohydrazid i ett utbyte av 53%. smaitpunkt 136 - 137°c.

Analys - §_§ §_g ¿_§ beräknat för C9H12NqO2 51,92 5,81 26,91 funnet 52,15 5,90 26,75 Exemgel 20 Man förfor på sätt som angives i exempel 17 men använde som utgângsmaterial etyl-6-metyl-2-oxo- -2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3~karboxy- lat. Reaktíonsblandningen fick stå i 2 timmar och lös- tes därefter i etanol. Lösningen mättades med klorväte och de utfällda kristallerna avfiltrerades. Man erhöll 6-metyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)PYrimi- din-3-karbohydrazid-hydroklorid i ett utbyte av 66,7%. smältpunkt 1s6°c.

Analys - .u iii :ei beräknat för C9H12Nq02 51,92 5,81 26,91 funnet 51,86 5,80 27,08 Exemgel 21 Till en lösning av 2,08 g etyl-4-oxo- -4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxy- lat i 5 ml aceton sattes 2,5 ml metyljodid. De efter 24 timmar utfällda kristallerna avfiltrerades och tvät- tades med aceton. Man erhöll 2,619 (74%) 3-etoxikarbo- nyl-1-metyl~4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)py- rimidiniumjodia. smältpunkt 212°c (sönaeraelning).

Analys - §_§ §_§ §_¶ §_§ beräknat för C11H15N¿03I 37,73 4,32 8,00 36,24 funnet 37,68 4,39 7,95 35,6 Exemgel 22 Man förfor på sätt som angives i exempel 21 men använde som utgångsmaterial etyl-2-oxo~2,6,7,8- -tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat och genomförde reaktionen i etanol. Man erhöll 3-etoxikar- bonyl-6-metyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)- soos477-o _14- 10 15 20 25 30 35 40 pyrimidiniumjodid. Smältpunkt 223°C (sönderdelning).

Analys - år; .Lä %_N i; beräknat för C11H15N203I 37,73 4,32 8,00 35,24 funnet 38,15 4,43 7,97 36,28 Exemgel 23 Man förfor på sätt som angives i exempel 21 men använde som utgångsmaterial etyl-6-metyl-4-oxo- -4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxy- lat och genomförde reaktionen i etylacetat. Man erhöll 3-etoxikarbonyl-1,6-dimetyl-4~oxo-4,6,7,8-tetrahydro- -pyrrolo(1,2-a)pyrimidiniumjodid i ett utbyte av 44%. smältpunkt 186 - 1s7°c (sönaerdelning.

Analys - % C §_§ §__ §_§ beräknat för C12H17N2O3I 39,64 4,68 7,71 36,03 funnet 39,65 4,90 7,72 36,18 Exemgel 24 Man förfor på sätt som angives i exempel 21 men använde som utgångsmaterial etyl-6-metyl-2-oxo- -2,6,7,8stetrahydrc»pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat.

Man erhöll 3-etoxikarbonyl-5,6-dimetyl-2-oxo-2,6,7,8- -tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidiniumjodid. Smältpunkt 208°C (sönderdelning).

Analys - §_§ % H §__ % I beräknat för C12H17N2O3I 39,64 4,68 7,71 36,03 funnet 39,70 4,52 7,80 36,30 Exemgel 25 Till en lösning av 5,37 g 3-karbamoyl-4- -oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin i 540 ml n-butanol sattes 3,78 g dimetylsulfat och reaktionsbland- ningen omrördes i 3 timmar, varpå lösningsmedlet avdes- tillerades. Återstoden triturerades med aceton och de erhållna kristallerna avfiltrerades. Man erhöll 3,7 g (51%) hygroskopiskt 3-karbamoyl-1-metyl-4-oxo-4,6,7,8- -tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidiniummetylsulfat.

Smältpunkt 190°C (sönderdelning).

Analys - í %_H_ _%__§I_ % S beräknat för C10H15N306S 39,34 4,95 13,76 10,50 funnet 39,44 5,03 13,92 10,41 Exemgel 26 Till en lösning av 1,93 g 3-karbamoyl-6- 10 15 20 25 -30 35 40 -1s - 8003477-0 -metyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin i 30 ml metanol sattes 1,26 g dimetylsulfat och reak- tionsblandningen kokades i en timme, varpå den induns- tades. Återstoden omkristalliserades i en bland- ning av aceton och eter och de erhållna kristallerna av- filtrerades. Man erhöll 2,7 g (87%) starkt hygroskopiskt 3-karbamoyl-1,6-dimetyl-4-oxo~4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo- (1,2-a)pyrimiainiummetylsulfat. smältpunkt 11o°c.

Analys - §_§ §_§ §_§_ §_§ beräknat för C11H11N305S 41,37 5,37 13,16 10,09 funnet 41,45 5,41 13,15 9,86 Exemgel 27 42 g 2-amino-pyrrolin löstes i 400 ml etanol och lösningen droppades vid 0 - 700 i en lösning av 108 g dietyl-etoxi-metylen-malonat i 200 ml etanol.

Därefter omrördes blandningen i en timme vid 0°C och fick slutligen stå i 12 timmar vid -5-°c. ne utfäliaa kristallerna avfiltrerades. Efter indunstning av alkoho- len kokades återstoden med 200 ml bensen. Sedan lösning- en kallnat avfiltrerades de icke lösta kristallerna. De avfiltrerade kristallerna kombinerades och omkristalli- serades i etanol. Man erhöll 50,3 g (48,4%) etyl-2-oxo- -2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)PYrimidin-3-karboxy- lat. smältpunkt 193°c.

Analys - % C % H % N beräknat för C10H12N2Û3 52,63 5,26 12,28 funnet 52,74 5,31 12,21 Bensenfasen urskakades två gånger med 10 ml vatten. Den vattenhaltiga fasen gjordes alkalisk (pH 8) med natriumkarbonat och urskakades tre gånger med 20 ml kloroform. De förenade organiska faserna torkades med kalcinerat natriumsulfat och indunstades vid för- minskat tryck. Man erhöll etyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro- -pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat (40,5 g, 38,9%) som omkristalliserades i eter. Smältpunkt 59 - 60°C.

Analys - % C % H % N beräknat för C10H12N2O3 52,63 5,26 12,28 funnet 52,78 5,30 12,19 8003477'Û -16- 10 15 20 25 30 35 40 Exemgel 28 0,84 g 2-amino-pyrrolin och 1,5 g 2-etyl- -acetättiksyraester kokades i 10 ml etanol i 5 timmar.

Etanol indunstades och den som återstod erhållna oljan löstes i 15 ml kloroform. Lösningen urskakades två gånger med 10 ml 5% natriumbikarbonat. Kloroformfasen torkades och indunstades under förminskat tryck. Den som återstod erhållna färglösa oljan löstes i aceton och vattenfritt HCl tillfördes. Vid tillsats av eter utföll vita kristaller. Man erhöll 1,2 g (56%) 3-etyl- -2~metyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyri- midin-hyarøkløria. smältpunkt 1s2°c.

Analys ' %__C â_H ill íë beräknat för C10H15N20Cl 55,94 7,04 13,04 16,51 funnet 56,18 7,12 12,86 16,32 Exemgel 29 1,96 g 2-amino-5-metyl-pyrrolin och 3,84 g etyl-2-formyl-fenyl-acetat kokades i 20 ml etanol i 5 timmar. Lösningsmedlet indunstades. Den i form av en ol- ja erhållna återstoden vidarebearbetades på sätt som an- gives i exempel 8. Man erhöll 1,08 g (24%) 3-fenyl-6-me- tyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin.

Smältpunkt 118 - 12200 efter omkristallisation i aceton- eter.

Analys - % C % H §_§ beräknat för CIQHIQNZO 74,14 6,22 12,35 funnet 74,15 6,21 12,48 Man erhöll ytterligare 1,5 g (33%) 3-fenyl- -6-metyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin, som efter omkristallisation i isopropanol hade en smält- punkt av 178°C.

Analys - % c a H s N beräknat för clqﬁlnNgÛ 74,14 5,22 12,35 funnet 73,89 6,15 12,33 Farmakologiska försöksresultat: Förening- arnas antianginösa verkan bestämdes på råttor genom att man påvisade den hämning av akut koronarinsufficiens som âstadkommits genom intravenös administration av Vasopres- sin (Arch. Int. Pharmacodyn. 1966, 160, 147).

Vattenlösningar av de för undersöknig av- 10 15 _17- 8003477-0 sedda föreningarna administrerades intravenöst.

Förening i.v. dos etyl-4-oxo-4,6,7,8-tetra- hydro-pyrrolo(1,2-a)PY' rimidin-3-karboxylat etyl-2-oxo-2,4,6,8-tetra- hydro-pyrro1o(1,2-a)py- rimidin-3-karboxylat 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro- -pyrrolo(1,2-a)pyrimidin- -3-karboxylat papaverin 10 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg 2 Ing/kg Protektiv verkan Eå råttor, % 53,6 40,5 55,0 36,9 8003477-0 -l8~ FÖRSÖKSREDOGÖRELSE 2-oxo-pyrrolo-pyrimidinerna enligt föreliggande uppfinning uppvisar en avsevärd inotrop verkan. Den positiva inotropa verkan undersöktes med avseende på 2-oxo-derivaten på följande sätt: Det artäriella blodtrycket hos narkotiserade hundar med en vikt av 10-20 kg och vilka ventilerades artificiellt med öppen buk uppmättes kontinuerligt i ett av femoralis medelst en Hellige-elektromanometer. Trycket i den vänstra hjärt- kammaren registrerades via en polyetylenkateter, som mynnade i den vänstra kammaren. Den maximala hastigheten av ökningen av trycket i den vänstra kammaren undersöktes medelst en elektronisk differentiator (R-C-organ).

Det erhållna (dP/dt)max-värdet karaktäriserar hjärtats kontraktilitet in situ. De för provning avsedda föreningarna upplöstes i destillerat vatten och administrerades intra- venöst. De för den undersökta föreningen enligt uppfinningen erhållna resultaten var följande: ÄNDRINGEN AV DEN MAXIMALA HASTIGHETEN AV ÖKNINGEN AV DET INTRAVERTIKALA TRYCKET (dP/dt)ma OCH AKTI- VITETEN AV DEN UNDERSÖKTA FÖRENINGEN X PÅ KON- TRAKTILITETEN HOS NARKOTISERADE HUNDAR Förening Dos Grund- Efter Skillnad (i.v.) värde behand- jämfört mm ling mm med grund- Hg/sek. Hg/sek. värdet Etyl-2-oxo-2,6,7,8- 10 6242 11480 tetrahydro-pyrrolo- mg/kg + + +84 (l,2-a)pyrimidin-3- 583 1218 karboxylat

Claims

10 15 20 25 30 35 8003477-0 _ m~ PATENTKRAV l. Pyrrolo(l,2-a)pyrimidinderivat med den allmänna formeln R2 1 (I) C-NH-NH R || 2 o . vari R och R2 är väte eller lägre alkyl, och med den allmänna formeln N 0 / N (II) /// R1 ~ R R2 vari R är väte eller lägre alkyl, R1 nitril, karbamoyl eller karbohydrazid, R2 är väte eller lägre alkyl, och en blandning därav och farmaceutiskt godtagbara är lägre alkyl, fenyl, karboxyl, lägre alkoxikarbonyl, syraadditionssalter och kvartära salter därav. 2. Sätt att framställa föreningar med den allmänna formeln Rz ,,/ I (I) N | R* R och N O //I (II) N R: R 10 15 20 25 30 35 8003477-0 _ 20- eller en blandning därav liksom även farmaceutiskt lämpliga syraadditionssalter och kvartära salter därav, i vilka formler R representerar väte eller lägre alkyl; R1 representerar lägre alkyl, fenyl, karboxyl, lägre alkoxikarbonyl, nitril, karbamoyl, karbohydrazid; R2 representerar väte eller lägre alkyl, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter ett 2-amino-pyrrolinderivat med den allmänna formeln NH, ' (III) l _ a R där R har ovan angiven betydelse, med ett akrylsyra- derivat med den allmänna formeln Ra / (IV) coons RZ >C-_---_'_'í_-C 3 representerar lägre där R2 har ovan angiven betydelse; R alkyl, fenyl, lägre alkoxikarbonyl eller nitril; R4 representerar väte eller lägre alkyl; R5 representerar lägre alkyl, varpå man, om man så önskar, separerar den så erhållna blandningen av 4-oxo-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin med den allmänna formeln I och 2-oxo-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin med den allmänna formeln II, från varandra och, om man så önskar, en så erhållen förening med den allmänna formeln I eller II, där R och R2 har ovan angivna betydelser och R1 representerar alkoxikarbonyl a) genom förtvålning omvandlas till en karboxylsyra med den allmänna formeln I respektive II, där R och R2 har ovan angivna betydelser och R1 representerar en karboxyl- grupp, eller b) genom omsättning med ammoniak omvandlas till en syraamid med den allmänna formeln I respektive II, där R och R2 har 1 ovan angivna betydelser och R representerar karbamoyl, eller 10 15 20 25 30 35 8003477-0 vip- c) genom omsättning med hydrazin överföres till en förening med den allmänna formeln I respektive II, där R och R2 har ovan angivna betydelser och R1 represen- terar karbohydrazid, varpå man, om man så önskar förestrar en förening med den allmänna formeln I eller II, där R och R2 har ovan

1 representerar karboxyl, så angivna betydelser och R att man erhåller en förening med den allmänna formeln I respektive II, där R1 representerar alkoxikarbonyl och R och R2 har ovan angivna betydelser, och varpå man, om man så önskar, omvandlar den så erhållna föreningen I eller II till ett farmacetiskt lämpligt syraadditions- salt eller kvartärt salt därav. 3. Sätt enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t av att man som förening med formeln IV använder dietyl- etoxi-metylen-mahxmt, etyl-etoxi-metylen-cyanoacetat, etyl-2-formyl-propionat, etyl-2-fenylacetat eller etyl-

2-etyl-acetoacetat. 4. Sätt enligt krav 2 eller 3, k ä n n e t e c k n a t av att man genomför omsättningen av föreningen III med föreningen IV i närvaro av ett inert lösningsmedel, företrädesvis alkohol. 5. Sätt enligt krav 4, k ä n n e t-e c k n a t av att man genomför reaktionen vid en temperatur mellan -1s° och +15o°c. 6. Sätt enligt något av krav 2-5, k ä n n e t e c k n a t av att man genom fraktionerad kristallisation från varandra separerar föreningarna med formlerna I och II, där R, R1 och R2 har i krav 2 angivna betydelser. 7. Antianginöst farmaceutiskt preparat, k ä n n e - t e c k n a t av att det innehåller en verksam bestånds- del med den i kravet 2 angivna allmänna formeln I eller II, där R representerar väte eller lägre alkyl, R1 repre- 8Û03477=0 _21, senterar lägre alkyl, fenyl, karboxyl, lägre alkoxi- karbonyl, nitril, karbamoyl eller karbohydrazid och R2 representerar väte eller lägre alkyl, eller en bland- ning, ett syraadditionssalt eller ett kvartärt salt av en sådan förening tillsammans med en inert, farma- ceutiskt lämplig bärare.