DE3017625A1 - Verfahren zur herstellung von 3-substituierten tetrahydro-pyrrolo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidinen und die verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate sowie neue 3-substituierte-tetrahydro-pyrrolo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidine - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 3-substituierten tetrahydro-pyrrolo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidinen und die verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate sowie neue 3-substituierte-tetrahydro-pyrrolo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidineInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von überwiegend neuen Pyrrolo[1,2-a]pyrimidinderivaten, Säureadditionssalzen und quaternären Salzen derselben, die Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate und neue Pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-derivate, sowie deren Säureadditionssalze und quaternäre Salze.
Die Herstellung von Pyrrolo[1,2-a]pyrimidinen wurde noch nicht gründlich studiert. (Advances in Heterocyclic Chemistry Band 21, Seiten 3-25 [1977] "Academic Press") und nur einige Publikationen beschäftigen sich mit der Herstellung von 3-substituierten Pyrrolo[1,2-a]pyrimidinen (Chem. Commun. 805 [1966]; Khim Geterosikl. Soedin. 3, 428, [1970] und 6, 765 [1975]; C.R. Hebd. Seances Acad. Sci., Ser. C. 262, 365 [1966] und 265, 249 [1967]; Bull. Soc. Chim. Fr. 9, 3133, 3139 [1969]; Justus Liebigs Ann. Chem. 103 [1973]; Chem. Ber. 103, 1797 [1970] und 107, 270 [1974]; Chem. Pharm. Bull. 21, 1305 [1973]; und DE-Patentschrift Nr. 1 803 758 und Japanische Patentschrift Nr. 7 334 897 und ungarische Patentschrift Nr. 167 676).
Nach der ungarischen Patentschrift Nr. 167 676 wird 2-Methoxy-1-pyrrolin in Gegenwart von Ammoniumacetat
mit Diäthyl-äthoxy-methylen-malonat umgesetzt, und die Reaktion läuft unter Erwärmen in 8 Stunden ab. Nach komplizierter Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhält man Äthyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin in einer Ausbeute von 7,1 %. Kein Schmelzpunkt wurde angegeben, die Verbindung wurde nur durch IR- und PMR-Spektrum charakterisiert. Nach einer anderen Publikation (Khim. Geterosikl. Soedin, 6, 765 [1975]) wurde Äthyl 2-amino-4,5-dimethyl-thiophen-3-carboxylat mit 2-Methoxy-pyrrolin in Gegenwart von Phosphorylchlorid umgesetzt und aus dem gebildeten 2,3-Dimethyl-4-oxo-5,6-tetramethylen-4H-thieno[2,3-d]pyrimidin erhält man nach Desulfurierung mit Raney Nickel in einer alkoholischen Lösung 3-(1-Methyl-propyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin. Die komplizierte zweistufige Synthese ergibt ein Pyrrolo-pyrimidin-derivat in einer Ausbeute von 36,5 %.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, wonach man ein 2-Amino-pyrrolin der allgemeinen Formel
(III),
worin R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, infolge der zwei ähnlichen nukleophilen Stickstoffatome, mit einem Akrylsäurederivat der allgemeinen Formel
(IV)
umsetzt, - worin
R[hoch]2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht und
R[hoch]3 für niederes Alkyl, Phenyl, Cyano oder niederes Alkoxycarbonyl steht,
R[hoch]4 für niederes Alkyl steht und
R[hoch]5 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,
und ein Gemisch des 4-Oxo-pyrrolo[1,2-a]pyrimidins der allgemeinen Formel I -
(I),
- worin R und R[hoch]2 wie oben angegeben sind und R[hoch]1 für niederes Alkyl, Phenyl, Cyano und niederes Alkoxycarbonyl steht - und des 2-Oxo-pyrrolo[1,2-a]pyrimidins der allgemeinen Formel
(II),
worin R und R[hoch]2 wie oben angegeben sind und R[hoch]1 für niederes Alkyl, Phenyl, Cyano und niederes Alkoxycarbonyl steht - erhält, welches erwünschtenfalls getrennt werden kann, und dass man erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder II - worin R[hoch]1 für Alkoxycarbonyl steht, und R und R[hoch]2 wie oben angegeben sind -
a) durch Verseifung in eine Carbonsäure der allgemeinen Formel I oder II - worin R[hoch]1 für Carboxyl steht und R und R[hoch]2 wie oben angegeben sind, überführt,
b) durch Umsetzung mit Ammonia in ein Säureamid der allgemeinen Formel I oder II - worin R[hoch]1 für Carbamoyl steht und R und R[hoch]2 wie oben angegeben sind - über-
führt, oder
c) durch Umsetzung mit Hydrazin eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II - worin R[hoch]1 für Carbohydrazid steht und R und R[hoch]2 wie oben angegeben sind - überführt und
erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder II, worin R[hoch]1 für Carboxyl steht und R und R[hoch]2 wie oben angegeben sind, durch Esterifizierung in eine anstelle R[hoch]1 Alkoxycarbonyl enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I oder II überführt, worin R und R[hoch]2 wie oben angegeben sind und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II in ein Säureadditionssalz oder quaternäres Salz überführt.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden bevorzugt Dialkyl äthoxy-methylen-malonat, Alkyl äthoxy-methylen-cyanoacetat, Alkyl 2-formyl-propionat, Alkyl 2-formyl-phenyl-acetat, Äthyl 2-äthyl-acetoacetat verwendet. Als Alkylester kommen bevorzugt Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propylester in Frage.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" steht für gerade oder verzweigte 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen, wie z.B. Methyl, Äthyl, iso-Propyl, n-Propyl, iso-Butyl, tert. Butyl.
Die Reaktion der Verbindungen der Formeln III und IV wird bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel verwendet man bevorzugt Alkohole, z.B. Äthanol, Methanol, Ester, z.B. Äthylacetat, Ketone, z.B. Aceton, Äthyl-methyl-keton, aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol usw., halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, Carbontetrachlorid, Chlorbenzol usw., sowie deren Gemische.
Die Reaktion kann vorzugsweise bei -15-150 °C durchgeführt werden. Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird zu einer Lösung von der Verbindung der allgemeinen Formel III eine Lösung der Verbindung
der allgemeinen Formel IV gegeben, aber in einzelnen Fällen kann man in umgekehrter Reihenfolge vorgehen.
Man erhält ein Gemisch der Verbindung der allgemeinen Formel I und II nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillierung. Das erhaltene Gemisch kann erwünschtenfalls aufgrund der verschiedenen Löslichkeit, Basizität oder chromatographisches Benehmen der Verbindungen der Formel I und II getrennt werden.
Die Estergruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II - worin R und R[hoch]2 wie oben angegeben sind, kann in an sich bekannter Weise in eine Carboxyl-, Carboxamid- oder Carbohydrazidgruppe überführt werden.
Die Carboxylgruppe erhält man also durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II, worin R[hoch]1 für Ester steht und R und R[hoch]2 wie oben angegeben sind, mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung, wodurch die Estergruppe hydrolysiert und nach Ansäuern mit Salzsäure scheidet sich die Säure aus, die nach Behandlung mit einer wässrigen oder alkoholischen Ammoniaklösung oder mit Hydrazinhydrat ein Carboxamid oder Carbohydrazid ergibt.
Eine gegebene Verbindung der allgemeinen Formel I oder II, worin R[hoch]1 für Carboxamid steht und R und R[hoch]2 wie oben angegeben sind, kann mit einem Wasser entziehenden Mittel (z.B. Phosphorylchlorid) behandelt werden und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II, worin R und R[hoch]2 wie oben angegeben sind und R[hoch]1 Cyano bedeutet. Die anstelle R[hoch]1 eine Carboxylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I oder II kann in an sich bekannter Weise in eine anstelle R[hoch]1 niederes Alkoxycarbonyl enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I oder II übergeführt werden (R und R[hoch]2 sind wie oben angegeben). Die Esterifizierung kann durch die Verwendung von Diazoalkanen, z.B. Diazomethan oder Diazo-
äthan, oder Alkohol-Chlorwasserstoff Gemisch vorgenommen werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II - worin R, R[hoch]1 und R[hoch]2 wie oben angegeben sind - können erwünschtenfalls mit Säuren umgesetzt werden und man erhält Säureadditionssalze oder durch Umsetzung mit Quaternährungsmitteln erhält man quaternäre Salze. Die Base kann aus den Salzen freigesetzt werden, und erwünschtenfalls können die Salze in andere Salze übergeführt werden. Bevorzugt werden Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Perchlorsäure-, Essigsäure-, Salicylsäure-Salze sowie quaternäre Alkylhalogenide, z.B. Methyliodid, Dialkylsulphate, z.B. Dimethylsulphat, p-Toluolsulphonat, Benzolsulphonat hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind handelsübliche Verbindungen, und die Verbindungen der allgemeinen Formel III können einfach aus in der 5-Stellung gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituiertem Pyrrolidin-2-on hergestellt werden, indem man zuerst den Ausgangsstoff mit einem Alkylierungsmittel (z.B. Diäthylsulphat) umsetzt und den erhaltenen O-Alkyl-imino-äther mit einem Ammonia freisetzenden Mittel, z.B. Ammoniumacetat, Ammoniumchlorid, usw. umsetzt und eine Verbindung der allgemeinen Formel III herstellt.
Die hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II sind in erster Reihe Zwischenprodukte in der Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen aber einige Vertreter der Verbindungen können selbst als Arzneimittel verwendet werden. Einige Verbindungen sind Ausgangsstoffe bei der Herstellung von auf den Kreislauf wirkenden Verbindungen oder können selbst als Wirkstoffe solcher antianginösen pharmazeutischen Präparate eingesetzt werden.
Bei der Verwendung in der pharmazeutischen Industrie werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II als Wirkstoffe mit inerten nicht-toxischen,
festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen vermischt und in fester Form, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, oder in flüssiger Form z.B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verwendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und II sowie deren Gemische und deren Säureadditionssalze und quaternäre Salze, worin R für Wasserstoff, oder niederes Alkyl steht und R[hoch]1 für niederes Alkyl, Phenyl, Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, Nitril, Carbamoyl oder Carbohydrazido steht und R[hoch]2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, mit der Beschränkung, dass wenn in der Formel I R[hoch]2 für Wasserstoff steht, R[hoch]1 nicht für Nitril, Alkoxycarbonyl oder Propyl stehen kann, sind neu.
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den folgenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Umfang der Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Eine Lösung von 50,5 g 2-Amino-pyrrolin in 600 ml Äthanol wird auf -10 °C gekühlt und unter Rühren zu einer Lösung von 127,8 g Diäthyl-äthoxy-methylen-malonat in 200 ml Äthanol tropfenweise binnen 3 Stunden zugeführt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 °C noch eine Stunde gerührt und 24 Stunden bei dieser Temperatur stehen gelassen. Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert, und das rückgebliebene gelbe Öl, das ein ca. 4:1 Gemisch von Äthyl 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat und Äthyl 2-Oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat enthält, wird beim Kochen in 400 ml Benzol gelöst. Die Benzol-Lösung lässt man abkühlen und kristallisieren. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Man erhält 22 g (17 %) Äthyl 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, das aus Äthanol umkristallisiert wird und bei 193 °C schmilzt.
Analyse für C[tief]10H[tief]12N[tief]2O[tief]3
berechnet: C 57,69 % H 5,76 % N 13,46 %
gefunden: C 57,34 % H 5,61 % N 13,10 %.
Die Benzol-Mutterlauge wird zweimal nacheinander mit 40 ml 5 Gew./Vol.%-iger Natrium-hydrogencarbonat Lösung ausgeschüttelt und die vereinigte wässrige Phase dreimal mit 40 ml Benzol zurückgeschüttelt. Die vereinigte und über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknete Benzollösung wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 400 ml Diäthyläther behandelt. Das Gemisch lässt man unter Kühlen kristallisieren. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Man erhält 60 g (48 %) Äthyl 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, das bei 59-60 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]10H[tief]12N[tief]2O[tief]3
berechnet: C 57,69 % H 5,76 % N 13,46 %
gefunden: C 57,81 % H 5,57 % N 13,48 %.
Wenn die Äther-Mutterlauge mit Chlorwasserstoff gesättigt wird, erhält man 22 g (15 %) Äthyl 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat-hydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 182-184 ° schmilzt.
Analyse: C[tief]10H[tief]13N[tief]2O[tief]3Cl
berechnet: C 49,08 % H 5,35 % N 11,45 % Cl 14,48 %
gefunden: C 49,23 % H 5,61 % N 11,36 % Cl 14,36 %.
Beispiel 2
Man arbeitet nach Beispiel 1 aber statt 2-Amino-pyrrolin wird 2-Amino-5-methyl-pyrrolin verwendet und das nach dem Einengen der äthanolischen Lösung erhaltene gelbe Öl, das in einem ca. 2:1 Verhältnis ein Gemisch von Äthyl 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat und Äthyl 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat enthält, wird in Benzol gelöst und die Benzol-Lösung mit einer 5 Gew./Vol.%-
igen Natriumbicarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit Benzol zurückgeschüttelt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die über Natriumsulphat getrocknete Chloroform-Lösung wird bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 32,3 % Äthyl 6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, das nach Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther-Gemisch bei 130 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]11H[tief]14N[tief]2O[tief]3
berechnet: C 59,45 % H 6,35 % N 12,61 %
gefunden: C 59,15 % H 6,30 % N 12,54 %.
Die über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknete Benzollösung wird bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 66 % Äthyl 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat in der Form eines hellgelben nicht kristallisierenden Öls.
Analyse: C[tief]11H[tief]14N[tief]2O[tief]3
berechnet: C 59,45 % H 6,35 % N 12,61 %
gefunden: C 59,80 % H 6,20 % N 12,51 %.
Aus dem obigen Öl wird eine Acetonlösung hergestellt, die mit Chlorwasserstoff gesättigt wird worauf Äthyl 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat-hydrochlorid weiße Kristalle erhalten werden, die bei 161-163 °C schmelzen.
Analyse: C[tief]11H[tief]15N[tief]2O[tief]3Cl
berechnet: C 51,07 % H 5,84 % N 10,83 % Cl 13,70 %
gefunden: C 49,65 % H 5,77 % N 9,76 % Cl 12,45 %.
Beispiel 3
Eine Lösung von 16,8 g 2-Amino-pyrrolin in 140 ml Äthanol wird auf -5 °C gekühlt und die Lösung wird unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 33,8 g Äthyl Äthoxy-methylen-cyanoacetat in 250 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch lässt man auf Raumtemperatur erwärmen
und dann 1 Stunde gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter 0°C gekühlt, kristallisiert und filtriert. Man erhält 13,7 g (42,5 %) 3-Cyano-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin, das aus Äthanol umkristallisiert wird und bei 119-121 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]8H[tief]7N[tief]3O
berechnet: C 59,62 % H 4,38 % N 26,07 %
gefunden: C 59,49 % H 4,24 % N 26,04 %.
Beispiel 4
Man geht vor wie im Beispiel 3 aber statt 2-Amino-pyrrolin wird 2-Amino-5-methyl-pyrrolin verwendet, und man erhält 3-Cyano-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin in einer Ausbeute von 89 %, das aus Äthanol umkristallisiert wird und bei 148 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]9H[tief]9N[tief]3O
berechnet: C 61,70 % H 5,18 % N 23,98 %
gefunden: C 61,65 % H 5,04 % N 23,63 %.
Beispiel 5
8,4 g 2-Amino-pyrrolin werden in 150 ml Äthanol gelöst und zu der Lösung gibt man ein - zwei Tropfen Essigsäure und 13,01 g Äthyl 2-formyl-propionat, und das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, und der Rückstand, der ein ca. 1:1 Gemisch von 3-Methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin und 3-Methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin enthält, wird mit 200 ml Aceton gekocht und unter Kühlen kristallisieren gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Durch Einengen der Aceton-Lösung erhält man weitere Kristalle. Insgesamt erhält man 6,7 g (44,6 %) 3-Methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin, das bei 242 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]8H[tief]10N[tief]2O
berechnet: C 64,01 % H 6,66 % N 18,64 %
gefunden: C 63,85 % H 6,54 % N 18,73 %.
Nach Einengen der Aceton-Mutterlage erhält man 8,2 g (54,6 %) eines unter Stehen langsam kristallisierenden Öls, das aus 3-Methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin besteht und bei 82 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]8H[tief]10N[tief]2O
berechnet: C 64,01 % H 6,66 % N 18,64 %
gefunden: C 63,50 % H 6,71 % N 18,52 %.
Example 6
Man geht vor wie im Beispiel 5 aber statt 2-Aminopyrrolin wird 2-Amino-5-methyl-pyrrolin verwendet, und man erhält 3,6-Dimethyl-2-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin in einer Ausbeute von 36 %, das nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon bei 150 - 152 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]9H[tief]12N[tief]2O
berechnet: C 65,83 % H 7,37 % N 17,06 %
gefunden: C 65,54 % H 7,42 % N 17,15 %.
Aus der Acetonlösung erhält man 3,6-Dimethyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin in der Form eines gelben Öls (Ausbeute 42%).
Analyse: C[tief]9H[tief]12N[tief]2O
berechnet: C 65,83 % H 7,37 % N 17,06 %
gefunden: C 66,08 % H 7,40 % N 16,95 %.
Beispiel 7
8,4 g 2-Amino-pyrrolin und 19,2 g Äthyl 2-formyl-phenyl-acetat werden in 150 ml Äthanol 5 Stunden gekocht, und das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Petroläther behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert. Man erhält 15,9 g (75 %) eines Ge-
misches von 3-Phenyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin und 3-Phenyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin. Schmelzpunkt zwischen 98-120 °C (schmilzt langsam).
Analyse: C[tief]13H[tief]12N[tief]2O
berechnet: C 73,57 % H 5,70 % N 13,20 %
gefunden: C 73,70 % H 5,48 % N 13,11 %.
Beispiel 8
1 g eines nach Beispiel 7 erhaltenen Gemisches von 3-Phenyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin und 3-Phenyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin wird in Benzol gelöst und auf eine Silicagelsäule (10 g) eines Durchmessers von 1 cm und einer Teilchengröße von 0,063-0,125 mm aufgetragen und zuerst mit Äthyl-acetat eluiert. Nach Einengen des abtropfenden Äthylacetats erhält man reines 3-Phenyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin, das bei 172-174 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]13H[tief]12N[tief]2O
berechnet: C 73,57 % H 5,70 % N 13,20 %
gefunden: C 73,41 % H 5,62 % N 13,28 %.
Nach Entfernen des 3-Phenyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidins wird die Säule weiter mit Methanol eluiert und das methanolische Eluat wird eingeengt und man erhält reines 3-Phenyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin, das bei 200-202 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]13H[tief]12N[tief]2O
berechnet: C 73,57 % H 5,70 % N 13,20 %
gefunden: C 73,60 % H 5,81 % N 13,07 %.
Beispiel 9
10,4 g Äthyl 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-
[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat werden in 30 ml 30 Gew.%-iger Ammoniumhydroxidlösung gelöst. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach 2 Stunden filtriert. Man erhält 8,7 g (96,6 %) 3-Carbamoyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin, das aus Dimethylformamid umkristallisiert wird und bei 293 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]8H[tief]9N[tief]3O[tief]2
berechnet: C 53,62 % H 5,06 % N 23,45 %
gefunden: C 53,47 % H 5,12 % N 23,23 %.
Beispiel 10
Man geht vor wie in Beispiel 9 beschrieben aber als Ausgangsstoff wird 2-Äthyl 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat verwendet und man erhält 3-Carbamoyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin in einer Ausbeute von 88 %, das nach Umkristallisieren aus n-Butanol bei 277-278 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]8H[tief]9N[tief]3O[tief]2
berechnet: C 53,62 % H 5,06 % N 23,45 %
gefunden: C 53,18 % H 4,97 % N 23,27 %.
Beispiel 11
Man geht vor wie in Beispiel 9 beschrieben, aber als Ausgangsstoff wird Äthyl 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat verwendet und man erhält 3-Carbamoyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin in einer Ausbeute von 81 %, das bei 191 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]9H[tief]11N[tief]3O[tief]2
berechnet: C 55,95 % H 5,74 % N 21,75 %
gefunden: C 56,03 % H 5,84 % N 21,70 %.
Beispiel 12
Man arbeitet wie im Beispiel 9 aber als Ausgangs-
stoff wird Äthyl 6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat eingesetzt und man erhält 3-Carbamoyl-6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin in einer Ausbeute von 76 %, das bei 223 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]9H[tief]11N[tief]3O[tief]2
berechnet: C 55,95 % H 5,74 % N 21,75 %
gefunden: C 55,82 % H 5,90 % N 21,76 %.
Beispiel 13
10,5 g Äthyl 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat werden in 50 ml 5 Gew./Vol.%-iger Natriumhydroxidlösung gelöst, und der pH-Wert der Lösung wird nach 2 Stunden durch Zugabe einer 36 Gew./Vol%-igen Salzsäurelösung auf 2,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit wenig kaltem Wasser gewaschen. Man erhält 6,0 g (66,7 %) der 4-Oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure, die unter Zersetzung bei 146-148 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]8H[tief]8N[tief]2O[tief]3
berechnet: C 53,23 % H 4,48 % N 15,55 %
gefunden: C 53,23 % H 4,51 % N 15,70 %.
Beispiel 14
Man geht nach Beispiel 13 vor aber als Ausgangsstoff wird Äthyl 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat eingesetzt, und man erhält 2-Oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure in einer Ausbeute von 58 %, die unter Zersetzung bei 183 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]8H[tief]8N[tief]2O[tief]3
berechnet: C 53,33 % H 4,48 % N 15,55 %
gefunden: C 53,40 % H 4,42 % N 15,55 %.
Beispiel 15
Man geht nach Beispiel 13 vor aber als Ausgangsstoff wird Äthyl 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat verwendet, und es wird 6-Methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure erhalten, die unter Zersetzung bei 174 °C schmilzt. Ausbeute: 56,5 %.
Analyse: C[tief]9H[tief]10N[tief]2O[tief]3
berechnet: C 55,67 % H 5,19 % N 14,43 %
gefunden: C 55,71 % H 5,15 % N 14,52 %.
Beispiel 16
Man geht vor wie im Beispiel 13 beschrieben aber als Ausgangsstoff wird Äthyl 6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat verwendet, und man erhält 6-Methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure in einer Ausbeute von 43,5 %, das unter Zersetzung bei 168 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]9H[tief]10N[tief]2O[tief]3
berechnet: C 55,67 % H 5,19 % N 14,43 %
gefunden: C 55,80 % H 5,19 % N 14,40 %.
Beispiel 17
2,08 g Äthyl 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat werden mit 98 Gew.%-igem Hydrazinhydrat vermischt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 1,5 g (77,5 %) 4-Oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carbohydrazid, das bei 180-181 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]8H[tief]10N[tief]4O[tief]2
berechnet: C 49,48 % H 5,19 % N 28,85 %
gefunden: C 49,70 % H 5,11 % N 28,91 %.
Beispiel 18
Man arbeitet nach Beispiel 17 aber als Ausgangsstoff wird Äthyl 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat eingesetzt, und man erhält 2-Oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carbohydrazid in einer Ausbeute von 52 %, das bei 204-206 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]8H[tief]10N[tief]4O[tief]2
berechnet: C 49,48 % H 5,19 % N 28,85 %
gefunden: C 49,41 % H 5,15 % N 28,92 %.
Beispiel 19
Man geht vor wie in Beispiel 17 aber als Ausgangsstoff wird Äthyl 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat eingesetzt, und man erhält 6-Methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carbohydrazid in einer Ausbeute von 53 %, das bei 136-137 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]9H[tief]12N[tief]4O[tief]2
berechnet: C 51,92 % H 5,81 % N 26,91 %
gefunden: C 52,15 % H 5,90 % N 26,75 %.
Beispiel 20
Man geht nach Beispiel 17 vor aber als Ausgangsstoff wird Äthyl 6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat erhalten und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden stehen gelassen und in Äthanol gelöst, mit Chlorwasserstoff gesättigt und die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. 6-Methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carbohydrazid-hydrochlorid-Salz wird in einer Ausbeute von 66,7 % erhalten, das bei 186 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]9H[tief]12N[tief]4O[tief]2
berechnet: C 51,92 % H 5,81 % N 26,91 %
gefunden: C 51,86 % H 5,80 % N 27,08 %.
Beispiel 21
Zu einer Lösung von 2,08 g Äthyl 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat in 5 ml Aceton gibt man 2,5 ml Methyliodid. Die nach 24 Stunden ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Aceton gewaschen. Man erhält 2,61 g (74 %) 3-Äthoxycarbonyl-1-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidinium-iodid, das unter Zersetzung bei 212 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]11H[tief]15N[tief]2O[tief]3I
berechnet: C 37,73 % H 4,32 % N 8,00 % I 36,24%
gefunden: C 37,68 % H 4,39 % N 7,95 % I 35,6 %.
Beispiel 22
Man geht vor wie in Beispiel 21 beschrieben aber als Ausgangsstoff wird Äthyl 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat verwendet, und die Reaktion wird in Äthanol durchgeführt, und man erhält 3-Äthoxy-carbonyl-6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidinium-iodid, das bei 223 °C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse: C[tief]11H[tief]15N[tief]2O[tief]3I
berechnet: C 37,73 % H 4,32 % N 8,00 % I 35,24 %
gefunden: C 38,15 % H 4,43 % N 7,97 % I 36,28 %.
Beispiel 23
Man geht vor wie in Beispiel 21 beschrieben aber als Ausgangsstoff wird Äthyl 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat verwendet, und die Reaktion wird in Äthyl-acetat durchgeführt. Man erhält 3-Äthoxycarbonyl-1,6-dimethyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidinium-iodid in einer Ausbeute von 44 %, das unter Zersetzung bei 186-187 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]12H[tief]17N[tief]2O[tief]3I
berechnet: C 39,64 % H 4,68 % N 7,71 % I 36,03 %
gefunden: C 39,65 % H 4,90 % N 7,72 % I 36,18 %.
Beispiel 24
Man arbeitet nach Beispiel 21 aber als Ausgangsstoff wird Äthyl 6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat eingesetzt, und man erhält 3-Äthoxycarbonyl-5,6-dimethyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidinium-iodid, das unter Zersetzung bei 208 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]12H[tief]17N[tief]2O[tief]3I
berechnet: C 39,64 % H 4,68 % N 7,71 % I 36,03 %
gefunden: C 39,70 % H 4,52 % N 7,80 % I 36,30 %.
Beispiel 25
Zu einer Lösung von 5,37 g 3-Carbamoyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin in 540 ml n-Butanol werden 3,78 g Dimethylsulphat gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden gerührt, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit Aceton trituriert und die erhaltenen Kristalle filtriert. Man erhält 3,7 g (51 %) hygroskopisches 3-Carbamoyl-1-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidinium-methylsulphat, das unter Zersetzung bei 190 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]10H[tief]15N[tief]3O[tief]6S
berechnet: C 39,34 % H 4,95 % N 13,76 % S 10,50 %
gefunden: C 39,44 % H 5,03 % N 13,92 % S 10,41 %.
Beispiel 26
Zu einer Lösung von 1,93 g 3-Carbamoyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin in 30 ml Methanol gibt man 1,26 g Dimethylsulphat, und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde gekocht und eingeengt.
Der Rückstand wird aus einem Aceton-Äther Gemisch kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert. Man erhält 2,7 g (87 %) stark hygroskopisches 3-Carbamoyl-1,6-dimethyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidinium-methylsulphat, das bei 110 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]11H[tief]17N[tief]3O[tief]6S
berechnet: C 41,37 % H 5,37 % N 13,16 % S 10,09 %
gefunden: C 41,45 % H 5,41 % N 13,15 % S 9,86 %.
Beispiel 27
42 g 2-Amino-pyrrolin werden in 400 ml Äthanol gelöst und bei 0-7 °C wird eine Lösung von 108 g Diäthyl äthoxy-methylen-malonat in 200 ml Äthanol zugetropft. Nach der Zugabe wird das Gemisch eine Stunde bei 0 °C gerührt und 12 Stunden bei -5 °C stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Nach Einengen des Alkohols wird der Rückstand mit 200 ml Benzol gekocht. Nach Abkühlen werden die nicht lösenden Kristalle filtriert. Die abfiltrierten Kristalle werden vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 50,3 g (48,4 %) Äthyl 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, das bei 193 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]10H[tief]12N[tief]2O[tief]3
berechnet: C 52,63 % H 5,26 % N 12,28 %
gefunden: C 52,74 % H 5,31 % N 12,21 %.
Die Benzolphase wird zweimal mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit Natriumcarbonat auf pH = 8 alkalisiert und dreimal mit 20 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigte organische Phase wird auf calziniertem Natriumsulphat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene Äthyl 4-Oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat (40,5 g, 38,9 %) wird aus Äther kristallisiert. Schmp.: 59-60 °C.
Analyse: C[tief]10H[tief]12N[tief]2O[tief]3
berechnet: C 52,63 % H 5,26 % N 12,28 %
gefunden: C 52,78 % H 5,30 % N 12,19 %.
Beispiel 28
0,84 g 2-Amino-pyrrolin und 1,5 g 2-Äthyl-acetessigester werden in 10 ml Äthanol 5 Stunden ge-
kocht. Äthanol wird eingeengt. Das rückgebliebene Öl wird in 15 ml Chloroform gelöst und zweimal mit 10 ml 5%-igem Natrium-bicarbonat ausgeschüttelt. Die Chloroform Phase wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das rückgebliebene farblose Öl wird in Aceton gelöst und wasserfreies Salzsäuregas wird zugeführt. Auf Zugabe von Äther scheiden sich weiße Kristalle aus. Man erhält 1,2 g (56 %) 3-Äthyl-2-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-hydrochlorid. Schmp.: 182 °C.
Analyse: C[tief]10H[tief]15N[tief]2OCl
berechnet: C 55,94 % H 7,04 % N 13,04 % Cl 16,51 %
gefunden: C 56,18 % H 7,12 % N 12,86 % Cl 16,32 %.
Beispiel 29
1,96 g 2-Amino-5-methyl-pyrrolin und 3,84 g Äthyl-2-formyl-phenyl-acetat werden in 20 ml Äthanol 5 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel wird eingeengt. Das rückgebliebene Öl wird nach Beispiel 8 verarbeitet. Man erhält 1,08 g (24 %) 3-Phenyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin, das nach Umkristallisieren aus Aceton-Äther bei 118-122 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]14H[tief]14N[tief]2O
berechnet: C 74,14 % H 6,22 % N 12,35 %
gefunden: C 74,15 % H 6,21 % N 12,48 %.
Man erhält noch 1,5 g (33 %) 3-Phenyl-6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 178 °C schmilzt.
Analyse: C[tief]14H[tief]14N[tief]2O
berechnet: C 74,14 % H 6,22 % N 12,35 %
gefunden: C 73,89 % H 6,15 % N 12,33 %.
Pharmakologische Testergebnisse
Die antianginöse Wirkung der Verbindungen wurde bei Ratten durch die Hemmung von der akuten Koronarinsuffizienz bestimmt, die durch intravenös verabreichtes Vasopressin hervorgerufen wurde (Arch. Int. Pharmacodyn. 1966, 160, 147).
Die untersuchten Verbindungen wurden i.v. in Wasser gelöst verabreicht.
___________________________________________________________________
Verbindung i.v. protektive Wirkung %
Dose Ratte
___________________________________________________________________
Äthyl-4-oxo-4,6,7,8-
tetrahydro-pyrrolo-
[1,2-a]pyrimidin-3-
carboxylat 10 mg/kg 53,6 %
___________________________________________________________________
Äthyl-2-oxo-2,4,6,8-
tetrahydro-pyrrolo-
[1,2-a]pyrimidin-3-
carboxylat 10 mg/kg 40,5 %
___________________________________________________________________
4-Oxo-4,6,7,8-tetra-
hydro-pyrrolo[1,2-a]-
pyrimidin-3-carboxylat 10 mg/kg 55,0 %
___________________________________________________________________
Papaverin 2 mg/kg 36,9 %
___________________________________________________________________
Claims (7)
1. Pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-derivate der allgemeinen Formel
(I)
und
(II)
ein Gemisch derselben und pharmazeutisch geeignete Säureadditions- und quaternäre Salze derselben, worin
R für Wasserstoff oder niederes Alkyl,
R[hoch]1 für niederes Alkyl, Phenyl, Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, Nitril, Carbamoyl oder Carbohydrazid steht,
R[hoch]2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,
mit der Beschränkung, dass falls in der Formel I R[hoch]2 für
Wasserstoff steht, R[hoch]1 nicht Nitril, Alkoxycarbonyl oder Propyl bedeuten kann.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I)
und
(II)
von einem Gemisch derselben und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen und quaternären Salzen derselben - worin
R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht,
R[hoch]1 für niederes Alkyl, Phenyl, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Nitril, Carbamoyl, Carbohydrazido steht,
R[hoch]2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht -
dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Amino-pyrrolin-derivat der allgemeinen Formel
(III)
- worin R wie oben angegeben ist - mit einem Acrylsäurederivat der allgemeinen Formel
(IV),
worin
R[hoch]2 wie oben angegeben ist,
R[hoch]3 für niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxycarbonyl, Nitril steht,
R[hoch]5 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht,
R[hoch]4 niederes Alkyl bedeutet - umsetzt
und erwünschtenfalls das erhaltene Gemisch von 4-Oxo-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin der allgemeinen Formel I und 2-Oxo-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin der allgemeinen Formel II - voneinander trennt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder II, worin R und R[hoch]2 wie oben angegeben sind und R[hoch]1 für Alkoxycarbonyl steht
a) durch Verseifung in eine Carbonsäure der allgemeinen Formel I oder II - worin R und R[hoch]2 wie oben angegeben sind und R[hoch]1 für Carboxy steht - überführt oder
b) durch Umsetzung mit Ammonia in ein Säureamid der allgemeinen Formel I oder II - worin R und R[hoch]2 wie oben angegeben sind und R[hoch]1 für Carbamoyl steht - überführt oder
c) durch Umsetzung mit Hydrazin in eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II - worin R und R[hoch]2 wie oben angegeben sind und R[hoch]1 für Carbohydrazido steht - überführt,
und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II, worin R und R[hoch]2 wie oben angegeben sind und R[hoch]1 für Carboxyl steht, esterifiziert und dadurch eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II erhält, worin R[hoch]1 für Alkoxycarbonyl steht und R und R[hoch]2 wie oben angegeben sind, und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder II in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder quaternäres Salz überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der For-
mel IV Diäthyl äthoxy-methylen-malonat, Äthyl äthoxy-methylen-cyanoacetat, Äthyl 2-formyl-propionat, Äthyl 2-formyl-phenylacetat oder Äthyl 2-Äthyl-acetoacetat verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel III mit den Verbindungen der Formel IV in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, bevorzugt Alkohole, durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei -15 bis 150 °C durchführt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I und II - worin R, R[hoch]1 und R[hoch]2 wie oben angegeben sind - durch fraktionierte Kristallisierung voneinander trennt.
7. Antianginöse pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Wirkstoff der allgemeinen Formel I oder II, worin R für Wasserstoff oder niederes Alkyl, R[hoch]1 für niederes Alkyl, Phenyl, Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, Nitril, Carbamoyl oder Carbohydrazido und R[hoch]2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, oder einem Gemisch, einem Säureadditionssalz oder quaternären Salz derselben und an inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen.
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