FI70218C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-substituerade tetrahydropyrrolo/1,2-a/pyrimidiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-substituerade tetrahydropyrrolo/1,2-a/pyrimidiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI70218C FI70218C FI801515A FI801515A FI70218C FI 70218 C FI70218 C FI 70218C FI 801515 A FI801515 A FI 801515A FI 801515 A FI801515 A FI 801515A FI 70218 C FI70218 C FI 70218C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- pyrimidine
- compound
- oxo
- alkoxycarbonyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- -1 cyano, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- AHFWKTKIRQCWCQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrol-5-amine Chemical compound NC1=CCCN1 AHFWKTKIRQCWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- YXWVHJSAAGVQMQ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CN2C=CC=C21 YXWVHJSAAGVQMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- JBDKAABFESSFMV-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-a]pyrimidine Chemical class N1=CC=CN2C=CC=C21 JBDKAABFESSFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- QLSWIGRIBOSFMV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-2-amine Chemical class NC1=CC=CN1 QLSWIGRIBOSFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007844 bleaching agent Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- XJZCMNZCVOSPLA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OCC)=CN2CCCC2=N1 XJZCMNZCVOSPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- GBLDIXVFALGTKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-2-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OCC)=CN2C(C)CCC2=N1 GBLDIXVFALGTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PQCNCYLRDPVQDB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,3-dihydro-1h-pyrrol-5-amine Chemical compound CC1CC=C(N)N1 PQCNCYLRDPVQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- WXOQPVPCAAVXOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OCC)=CN=C2CCCN21 WXOQPVPCAAVXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMJSWYGTDLUTNW-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OCC)=CN=C2CCC(C)N21 LMJSWYGTDLUTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CN=CC=C1 CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZURIMJIPBRTBY-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C2CCCN2C=C1C1=CC=CC=C1 UZURIMJIPBRTBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRYURACLPUIPBO-UHFFFAOYSA-N 7,8-Dihydro-3-methylpyrrolo[1,2-a]pyrimidin-2(6H)-one Chemical compound O=C1C(C)=CN2CCCC2=N1 KRYURACLPUIPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- XWIUIRQSQROZGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-formylphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1C=O XWIUIRQSQROZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- UEOKIZCMXXMZMD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1CCNC2=CC=CN21 UEOKIZCMXXMZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JSTDQAGCAJCGDO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=O)N)=CN2CCCC2=N1 JSTDQAGCAJCGDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVLHVNKKTRBNFT-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(C(=O)O)=CN2CCCC2=N1 AVLHVNKKTRBNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYMLIEWJWWFMOW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrimidine-1-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)N1CN=CC=C1 LYMLIEWJWWFMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTDGTZKRYXZSMA-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(C)C(=O)N2C(C)CCC2=N1 MTDGTZKRYXZSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISFKYVQKNOICJO-UHFFFAOYSA-N 3-(ethoxymethoxy)-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOCOC(=O)CC(O)=O ISFKYVQKNOICJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLFNFLOCQXIKY-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(CC)=C(C)N=C2CCCN21 FOLFNFLOCQXIKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBHRODVYNZFUMW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)=CN=C2CCCN21 QBHRODVYNZFUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBDQDRXVEDGNOI-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C=1N=C2CCCN2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 YBDQDRXVEDGNOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZXWMORFICYADZ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C(C#N)=CN=C2CCCN12 DZXWMORFICYADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNRTVAGIGIAARK-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(C(=O)O)=CN=C2CCCN21 LNRTVAGIGIAARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLPXKYBQRVRKPC-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1h-pyrrole Chemical compound COC1=CCCN1 QLPXKYBQRVRKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYGNDKJRRNVSEC-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,4-dihydro-2h-pyrrole Chemical compound COC1=NCCC1 QYGNDKJRRNVSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBNOFIWVEKYAFR-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carbohydrazide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(C(=O)NN)=CN2C(C)CCC2=N1 BBNOFIWVEKYAFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZJBTCYRDPBPDP-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-phenyl-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1N2C(C)CCC2=NC(=O)C=1C1=CC=CC=C1 SZJBTCYRDPBPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTUKFYNMXGQBSN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-phenyl-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N2C(C)CCC2=NC=C1C1=CC=CC=C1 VTUKFYNMXGQBSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRUDPLOJSSCUGQ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carbohydrazide Chemical compound C1=C(C(=O)NN)C(=O)N2C(C)CCC2=N1 WRUDPLOJSSCUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXZKYCSZTAPQDA-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)N2C(C)CCC2=N1 UXZKYCSZTAPQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGUAYBGJHPDBKV-UHFFFAOYSA-N 7,8-dihydro-6H-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C2N(C=C1)CCC2 AGUAYBGJHPDBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAXKROOTZSAURN-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1C(N=C2N(C1)CCC2)=O Chemical compound C(C)OC(=O)C1C(N=C2N(C1)CCC2)=O UAXKROOTZSAURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYSDXODDWAQWJR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4,5-dimethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)SC(C)=C1C JYSDXODDWAQWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C(C)=O OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCYNVCCODBCOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C=O VVCYNVCCODBCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHVTSSDFJBERW-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-2-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidin-5-ium-3-carboxylate;iodide Chemical compound [I-].N1C(=O)C(C(=O)OCC)=C[N+]2=C1CCC2C JIHVTSSDFJBERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIALBZCWCLSOG-UHFFFAOYSA-N pyrimidine;hydroiodide Chemical compound I.C1=CN=CN=C1 ZSIALBZCWCLSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
UA^V1 KUULUTUSJULKAISU rn η ο Μ Ω Β 11 UTLÄGG ΝΙN GSSKRIFT ( ^ ά I ° e ®fA5? (45) ·.
'^cgy^J i'::^,-'.t 15 00 10K5 (51) Kv.lk.*/lnt.CI.* jt 07 ^1,87/04, 209:00, 239:00) (21) Patenttihakemus — Patentansökning 801515 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 09 · 0 5 · 8 0 (23) Alkupäivä — Giltigheudag 09·05·80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit off e nti ig 1 2.1 1 -80
Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksi panon ja kuul.julkaisun pvm. — 28.02.86
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 1 1 . 05.79 Unkari-Ungern(HU) C I -1930 (71) CHINOIN Gyogyszer €s Vegyäszeti Term^kek Gyära, To. u. 1-5,
Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Jozsef Kokosi, Budaörs, Istvan Hermecz, Budapest,
Zoltän Meszäros, Budapest, György Szäsz, Budapest,
Lei le Vasväri geb. Debreczy, Budapest, Agnes Horväth, Budapest,
Tibor Breining, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7*0 Oy Kolster Ab (5I4) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3~subst i tuoi tujen tetrahydropyrrolo/1,2~a7pyf imidiinien valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av nya terapeutiskt användbara 3-substituerade tetrahydropyrrolo/j,2-^7pyrimid iner
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo/T,2-a/pyramidiini-johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleiskaavat ovat R2
R
\ f il VN ·), i o
R
ja \ ' /, (II) y, I R2
R
2 7021 8 joissa kaavoissa R on vety tai alempi alkyyli, R·*" on alempi alkyyli, fenyyli, karboksyyli, alempi alkoksikarbo- 2 nyyli, syano, karbamoyyli tai karbohydratsidi, R on vety tai 2 alempi alkyyli, sillä rajoituksella, että kun kaavassa I R on vety, R1 ei voi merkitä syanoa, alkoksikarbonyyliä tai karbamo-yyliä, ja niiden seoksen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Pyrrolo/1,2-a7pyrimidiinien valmistusta ei ole vielä tutkittu perusteellisesti. (Advances in Heterocyclic Chemistry Band 21, sivut 3-25 /197 7.7 "Academic Press") ja ainoastaan muutamat julkaisut käsittelevät 3-substituoitujen pyrrolo/1,2-a/pyrimidiinien valmistusta (Chem. Commun, 805 /19667; Khim Geterosikl. Soedin 3, 428 /1970.7 ja (/, 765 /.19757; C.R. Hebd. Seances Acad Sei., Ser. C.
262 365 /19667 ja 265, 249 /19677;Bull.Soc.Chim.Fr . 9 , 3 1 33 /19 6 97;
Justus Liebigs Ann. Chem. 103 /19737; Chem. Ber. 103, 1797 /1970f ja 107, 270 /19747; Ann. Chem. 103 /19737; Chem. Ber. 10J3, 1797 /19707 ja 107 , 27 0 /19747; Chem. Pharm. Bull. 21, 1305 /1973/; ja DE-patenttijulkaisu n:o 1 803 758 ja japanilainen patenttijulkaisu n:o 7 334 897 ja unkarilainen patenttijulkaisu n:o 167 676).
Unkarilaisen patenttijulkaisun n:o 167 676 mukaisesti 2-me-toksi-l-pyrroliinin annetaan reagoida ammoniumasetaatin läsnäollessa dietyyli-etoksi-metyleeni-malonaatin kanssa, ja reaktio on täydellinen 8 tunnin lämmityksen jälkeen. Reaktioseoksen monimutkaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 7,1 %:n saannoin etyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/1,2-a/pyrimidiini-3-karboksylaattia. Sulamispistettä ei ole ilmoitettu, yhdistettä karakterisoitiin vain IR- ja PMR-spektrien avulla. Erään toisen julkaisun mukaisesti (Khim. Geterosikl. Soedin, 6, 765 /1975/ etyyli-2-amino-4,5-dimetyyli-tiofeeni-3-karboksylaatin annettiin reagoida 2-metoksi-pyrrolii-nin kanssa fosforyylikloridin läsnäollessa ja muodostuneesta 2,3-dimetyyli-4-okso-5,6-tetrametyleeni-4H-tieno/J2,3-d7pyrimidii-nistä saadaan Raney-nikkelillä alkoholiliuoksessa suoritetun rikin lohkaisun jälkeen 3-(1-metyyli-propyyli)-4-okso-4,6,7,8-tetra-hydro-pyrrolo/I,2-a7pyrimidiiniä.
Monimutkaisessa kaksifaasisessa synteesissä pyrrolo-pyrimi-diini-johdannaista saadaan 36,5 %:n saannoin.
7021 8
Kaavan I tai II mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 2-aminopyrroliini-johdannainen, jonka yleiskaava on 7
NH
\ N (111)
R
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ak-ryylihappo-johdannaisen kanssa, jonka yleiskaava on R2 R3 N.
^ C c ^ (IV) 4 5
R O COOR
jossa 2 R merkitsee samaa kuin edellä, 3 R on alempi alkyyli, fenyyli, alempi alkoksikarbonyyli tai syano, 4 R on vety tai alempi alkyyli, 5 R on alempi alkyyli, ja haluttaessa saadun seoksen yleiskaavan I mukainen 4-oksopyr- rolo/1,2-a/pyrmidiini ja yleiskaavan II mukainen 2-oksopyrrc- lo/l,2-a/pyrimidiini erotetaan toisistaan, ja haluttaessa näin saatu yleiskaavan I tai II mukainen yhdiste, jossa R"*" 2 vastaa alkoksikarbonyyliä, ja R ja R ovat edellä mainittuja, a) muutetaan saippuoimalla yleiskaavan I tai II mukaiseksi karboksyylihapoksi, jossa R1 vastaa karboksyyliä ja R 2 ja R ovat edellä mainittuja, b) muutetaan ammoniakin kanssa tapahtuvan reaktion avulla yleiskaavan I tai II mukaiseksi happoamidiksi, jossa R^ vastaa 4 7021 8
O
karbamoyyliä ja R ja R ovat edellä mainittuja, tai c) muutetaan hydratsiinin kanssa tapahtuvan reaktion avulla yleiskaavan I tai II mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^- vastaa karbo-hydratsidia ja R ja R2 ovat edellä mainittuja, ja haluttaessa saatu yleiskaavan I tai II mukainen yhdiste, jossa R·*- 2 vastaa karboksyyliä ja R ja R ovat edellä mainittuja, muutetaan esteröimällä ryhmässä R1 alkoksikarbonyylin sisältäväksi yleiskaavan I tai II mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R ja r2 ovat edellä mainittuja ja haluttaessa yleiskaavan I tai II mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi suolaksi.
Yleiskaavan IV mukaisina yhdisteinä käytetään edullisesti dialkyyli-etoksimetyyli-malonaattia, alkyyli-etoksi-metyleeni-syanoasetaattia, alkyyli-2-formyyli-propionaattia, alkyyli-2-formyyli-fenyyliasetaattia, etyyli-2-etyyli-asetoasetaattia. Alkyyliestereinä tulevat kysymykseen edullisesti metyyli-, etyyli-, isopropyyli-, n-propyyliesterit.
Sanonta "alempi alkyyli" vastaa suoraketjuisia tai haaroittuneita, 1-4 hiiliatomisia alkyyliryhmiä kuten esim. metyyliä, etyyliä, isopropyyliä, n-propyyliä, isobutyyliä, tert.-butyyliä.
Kaavojen III ja IV mukaisten yhdisteiden reaktio suoritetaan edullisesti neutraalissa liuottimessa. Liuottimena käytetään edullisesti alkoholeja, esim. etanolia, metanolia, estereitä, esim. etyyliasetaattia, ketoneja, esim. asetonia, metyylietyyli-ketonia, aromaattisia hiilivetyjä, esim. bentseeniä, tolueenia jne., halogenoituja hiilivetyjä, esim. kloroformia, hiilitetra-kloridia, klooribentseeniä jne., samoin kuin niiden seoksia.
Reaktio voidaan suorittaa edullisesti -15 - 150°C:ssa. Menetelmän ensisijaisen suoritusmuodon mukaisesti yleiskaavan III mukaisen yhdisteen liuokseen lisätään yleiskaavan IV mukaisen yhdisteen liuos, mutta yksittäisissä tapauksissa ne voidaan lisätä päinvastaisessa järjestyksessä.
Liuottimen tislaamalla suoritetun poistamisen jälkeen saadaan yleiskaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden seos. Saatu seos voidaan haluttaessa, kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden erilaisten liukoisuuksien, saostumisominaisuuksien tai kromatogra-sen käyttäytymisen perusteella, erottaa komponenteikseen.
5 7021 8
Yleiskaavan I ja II mukaisen yhdisteen, jossa R ja ovat edellä mainittuja, esteriryhmä voidaan muuttaa tunnetulla tavalla karboksyyli-, karboksiamidi- tai karbohydratsidiryhmäksi.
Karboksyyliryhmä saadaan siis muodostumaan käsittelemällä yleiskaavan I tai II mukaista yhdistettä, jossa R^ vastaa esteriä 2 ja R ja R ovat edellä mainittuja, laimealla natriumhydroksidi-liuoksella, jonka vaikutuksesta esteriryhmä hydrolysoituu ja happo erottuu suolahapolla happameksi tekemisen jälkeen erilleen, josta haposta ammoniakin vesi- tai alkoholiliuoksen tai hydratsiinihyd-raatin kanssa käsittelemällä saadaan karboksiamidia tai karbohyd-ratsidia.
Mainittua yleiskaavan I tai II mukaista yhdistettä, jossa 1 2 R vastaa karboksiamidia ja R ja R ovat edellä mainittuja, voidaan käsitellä vettä lohkaisevalla aineella (esim. fosforyyliklo- ridilla) ja saadaan yleiskaavan I tai II mukaista yhdistettä, jos- 2 11 sa R ja R ovat edellä mainittuja ja R merkitsee syanoa. R :n
asemassa olevan karboksyyliryhmän sisältävä yleiskaavan I ja II
mukainen yhdiste voidaan tunnetulla tavalla muuttaa R^rn asemassa olevan alemman alkoksikarbonyylin sisältäväksi yleiskaavan I tai II mukaiseksi yhdisteeksi (R ja R2 ovat edellä mainittuja). Este- röinti voidaan suorittaa käyttämällä diatsoalkaaneja, esim. diatso- metaania tai diatsoetaania tai alkoholi-kloori-vety-seosta. Yleis- 1 2 kaavojen I tai II mukaisten yhdisteiden, joissa R, R ja R ovat edellä mainittuja, voidaan haluttaessa antaa reagoida happojen kanssa ja saadaan happoadditiosuoloja, tai niiden voidaan antaa reagoida kvaternointiaineiden kanssa ja saadaan kvaternäärisiä suoloja. Emäs voidaan vapauttaa suoloistaan ja haluttaessa suolat voidaan muuttaa toisiksi suoloiksi. Edullisesti valmistetaan hyd-rokloridi-, hydrobromidi-, perkloorihappo-, etikkahappo-, sali-syylihapposuoloja sekä kvaternäärisiä alkyylihalogenideja, esim. metyylijodidia, dialkyylisulfaatteja, esim. dimetyylisulfaattia, p-tolueenisulfaattia.
Yleiskaavan IV mukaiset yhdisteet ovat kaupallisesti saatavia yhdisteitä ja yleiskaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa yksinkertaisella tavalla haluttaessa 5-asemassa alempi -alkyyli-substituentin sisältävästä pyrrolidin-2-onista antamalla 6 70218 lähtöaineen ensin reagoida alkylointiaineen (esim. dietyylisulfaa-tin) kanssa ja saadun O-alkyyli-imino-eetterin annetaan reagoida ammoniakkia vapauttavan aineen, esim. ammoniumasetaatin, ammonium-kloridinjne. kanssa, ja näin saadaan valmistetuksi yleiskaavan II mukaista yhdistettä.
Valmistettujen yleiskaavojen I tai II mukaiset yhdisteet ovat terapeuttisesti aktiivia verenkiertoon vaikuttavina yhdisteinä, ja niitä voidaan käyttää sepelvaltimoiden toiminnanvajavuuden hoidossa. Yhdisteet ovat myös inotrooppisesti aktiivisia (aiheuttavat sydänlihaksen supistusvoimaan).
Japanilaisessa kokai-julkaisussa n:o 48-34847 ja hollantilaisessa hakemusjulkaisussa n:o 7 212 286 kuvatuilla, esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä rakenteellisesti läheisesti muistuttavilla 4-okso-yhdisteillä on antiflogistinen, antipyreettinen ja analgeettinen vaikutus, mutta niille ei ole ilmoitettu verenkiertoon vaikuttavaa aktiviteettia.
Farmakologiset koetulokset
Yhdisteiden terapeuttinen vaikutus määritettiin mm. kykynä estää sepelvaltimoiden äkillistä toimintavajavuutta (rotilla), joka oli aiheutettu antamalla laskimonsisäisesti vasopressiiniä.
(Arch. Int. Pharmacodyn. 1966, 160, 147).
Tutkittavina olleet yhdisteet annettiin laskimonsisäisesti veteen liuotettuina.
Yhdiste Laskimon sisäinen Suojavaikutus-% annos rotilla
Etyyli-4-okso-4,6,7,8- tetrahydr°-pyrrolo- 10 /k 53,6 % /Γ, 2-a/pyrimidiini-3- r ^ karboksylaatti . ^ .
(tunnettu lapamlaisesta Kokai-iulkaisusta n:o 48-34847)_
Etyyli-2-okso-2,4,6,8- teirahydro-pyrrclc- 10 mg/kg 40,5 % /1,2-a/pyrimidnni-3- r ^ karboksylaatti 4-okso-4,6,7,8-tetrahydro- 3-£a?boki'l"at?rimidiinl‘ 10 mg/kg 55,0 4 (tunnettu hollantilaisesta hakemusiulkaisusta n;n 7 712 ?ft6)_
Papaveriini 2 mg/kg 36,9 % 7 7021 8
Lisäksi määritettiin keksinnön mukaisten yhdisteiden ino- trooppinen aktiivisuus seuraavasti:
Nukutettujen, hengityslaitteessa olevien koirien (paino 10-20 kg) valtimonverenpaine mitattiin jatkuvalla järjestelmällä.
Sydämen vasemman kammion paine rekisteröitiin polyetyleenikatetrin kautta. Vasemman kammion paineen nousun maksiminopeus tutkittiin sähköisellä differentiaattorilla. Näin saatu (dP/dt) -arvo ka- mdx rakterisoi sydämen in situ supistusvoimaa. Tutkittavat yhdisteet liuotettiin tislattuun veteen ja annettiin intravenöörisesti koe-eläimille. Saatiin seuraavat tulokset: (dP/dt) _max
Yhdiste Annos Perus- Käsittelyn Erotus (i.v.) arvo jälkeen
Hgrrm/s Hgmn/s
Etyyli-2-okso-2,6,7,8- tetrahydro-pyrrolo- 10 mg/kg 6842 - 583 11480 - 1218 + 84 /1', 2-a/pyr imidi ini- 3- karboksylaatti
Etyyli-4-okso-4,6,7,8- pyrrolo/T,2-a7pyrimidiini- 10 mg/kg 5886 - 337 5689 - 564 - 3 3-karboksylaatti (tunnettu japanilaisesta Kokai-julkaisusta n:o 48-34847) Lääketeollisuudessa käytettäessä yleiskaavan I ja II mukaisia yhdisteitä sekoitetaan vaikutusaineina neutraalien, myrkyttömien, kiinteiden tai nestemäisten laimentimien tai kantaja-aineiden kanssa ja käytetään kiinteässä muodossa esim. tabletteina, lääke-rakeina, kapseleina tai nestemäisessä muodossa esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina.
Keksinnön muita yksityiskohtia on löydettävissä seuraavis-ta esimerkeistä, esimerkkien rajoittamatta keksinnön piiriä.
Esimerkki 1
Liuos, jossa on 50,5 g 2-aminopyrroliinia 600 ml:ssa etanolia, jäähdytetään -10°C:seen ja lisätään sekoittaen 3 tunnin kuluessa tiputtamalla liuokseen, jossa on 127,8 g dietyyli-etoksi-metyleeni-malonaattia 200 ml:ssa etanolia. Reaktioseosta sekoitetaan 0°C:ssa vielä tunnin ajan ja annetaan sitten olla paikoillaan 24 tuntia tässä lämpötilassa. Etanoli tislataan pois vakuumissa 7021 8 ja jäljelle jäänyt keltainen öljy, joka sisältää suhteessa noin 4:1 etyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/J.,2-a/pyrimidiini- 3-karboksylaatin ja etyyli-2-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-/1,2-a7pyrimidiini-3-karboksylaatin seosta, liuotetaan keittäen 400 ml:aan bentseeniä. Bentseeniliuoksen annetaan jäähtyä ja kiteytyä. Erottuneet kiteet suodatetaan erilleen. Saadaan 22 g (17 %) etyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a/pyrimidiini- 3-karboksylaattia, joka kiteytetään uudelleen etanolista ja sulaa 193°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle c^qh^2N2^3: laskettu: C 57,69 % H 5,76 % N 13,46 % saatu: C 57,34 % H 5,61 % N 13,10 %.
Bentseeni-emäliuosta ravistellaan kaksi kertaa peräkkäin 40 ml:n kanssa 5 paino-/til-%:ista natriumvetykarbonaattiliuosta ja yhdistettyjä vesifaaseja ravistellaan kolme kertaa 40 ml:n kanssa bentseeniä. Yhdistetty ja vedettömällä natriumsulfaatilla kuivattu bentseeniliuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännöstä käsitellään 400 ml:n kanssa dietyylieetteriä. Seoksen annetaan kiteytyä jäähtyessään. Erottuneet kiteet suodatetaan erilleen. Saadaan 60 g (48 %) etyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-IX,2-a/pyrimidiini-3-karboksylaattia (tunnettu japanilaisesta Kokai-julkaisusta n:o 48-34847), joka sulaa 59-60°C:ssa.
Analyysi: ^0^121^^ laskettu: C 49,08 % H 5,35 % N 11,45 % Cl 14,40 % saatu: C 49,23 % H 5,61 % N 11,36 % Cl 14,36.
Esimerkki 2
Suoritus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti, mutta 2-amino-pyrroliinin asemesta käytetään 2-amino-5-metyyli-pyrroliinia, ja etanoliliuoksen kuiviin haihduttamisen jälkeen saatu keltainen öljy, joka sisältää suhteessa noin 2:1 etyyli-6-metyyli-4-okso- 4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a/pyrimidiini-3-karboksylaatin ja etyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrroloZl,2,-a/pyrimidiini-3-karboksylaatin seosta, liuotetaan bentseeniin, ja bentseeniliuosta ravistellaan 5 paino/til.-%:isen natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa. Vesifaasia ravistellaan takaisin bentseenin kanssa ja ravistellaan perusteellisesti kloroformin kanssa. Natriumsulfaatilla 7021 8 kuivattu kloroformiliuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saadaan 32,3 % etyyli-6-metyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/T,2-a7~ pyrimidiini-3-karboksylaattia, joka asetoni-petrolieetteri-seok-sesta uudelleen kiteytettynä sulaa 130°C:ssa.
Analyysi: cnHi4N2°3 laskettu: C 59,45 % H 6,35 % N 12,61 % saatu: C 59,15 % H 6,30 % N 12,54 %.
Vedettömällä natriumsulfaatilla kuivattu bentseeniliuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saadaan 66 % etyyli-6-metyyli- 4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/.l ,2-a/pyrimidiini-3-karboksylaat-tia vaaleankeltaisena, kiteytymättömänä öljynä.
Analyysi: c^ih^4N2°3 laskettu: C 59,45 % H 6,35 % N 12,61 % saatu: C 59,80 % H 6,20 % N 12,51 %.
Edellä mainitusta öljystä valmistetaan asetoniliuos, joka kyllästetään kloorivedyllä, minkä jälkeen saadaan etyyli-6-metyyli- 4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/j., 2-ji/pyrimidiini-3-karboksy-laatti-hydrokloridia valkeina kiteinä, jotka sulavat 161-163°C:ssa. Analyysi: cnHi5N2°3C1 laskettu: C 51,07 % H 5,84 % N 10,83 % Cl 13,70 % saatu: C 49,65 % H 5,77 % N 9,76 % Cl 12,45 %.
Esimerkki 3 8,4 g 2-amino-pyrroliinia liuotetaan 150 ml:aan etanolia ja liuokseen lisätään yksi-kaksi pisaraa etikkahappoa ja 13,01 g etyyli-2-formyylipropionaattia ja reaktioseoksen annetaan olla paikoillaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä, jossa seoksena suhteessa noin 1:1 on 3-metyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/J ,2-a/pyrimidiiniä ja 3-metyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/_1,2-a/pyrimidiiniä , keitetään 200 ml:n kanssa asetonia ja annetaan kiteytyä jäähtyes-sään. Erottuneet kiteet suodatetaan erilleen. Haihduttamalla asetoni liuosta saadaan lisää kiteitä. Kaikkiaan saadaan 6,7 g (44,6%) 3-metyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/_l, 2-a/pyrimidiiniä , joka sulaa 242°C:ssa.
Analyysi: CqH^q^O
laskettu: C 64,01 % II 6,66 % N 18,64 % saatu: C 63,85 % H 6,54 % N 18,73 %.
10 7021 8
Asetoni-emäliuoksen kuiviin haihduttamisen jälkeen saadaan 8,2 g (54,6 %) seoksen paikoillaan ollessa hitaasti kiteytyvää öljyä, joka on 3-metyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-aJ-pyrimidiiniä, ja sulaa 82°C:ssa.
Analyysi: C8H10N2° laskettu: C 64,01 % H 6,66 % N 18,64 % saatu: C 63,50 % H 6,71 % N 18,52 %.
Esimerkki 4
Menetellään kuten edellä esimerkissä 3, mutta 2-amino-pyrro-liinin asemesta käytetään 2-amino-5-metyyli-pyrroliinia ja saadaan 36 %:n saannoin 3,6-dimetyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-ZJ,2-a7pyrimidiiniä, joka metyyli-etyyli-ketonista uudelleen ki-teyttynä sulaa 150-152°C:ssa.
Analyysi: C9Hi2N2° laskettu: C 65,83 % H 7,37 % N 17,06 % saatu: C 65,54 % G 7,42 % N 17,15 %.
Asetoniliuoksesta saadaan 3,6-dimetyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/_J,2-a7pyrimidiiniä keltaisena öljynä (saanto 42 %) .
Analyysi: laskettu: C 65,83 % H 7,37 % N 17,06 % saatu: C 66,08 % H 7,40 % N 16,95 %.
Esimerkki 5
Seosta, jossa on 8,4 g 2-amino-pyridiiniä ja 19,2 g etyyli-2-formyylifenyyliasetaattia 150 ml:ssa etanolia, keitetään 5 tuntia ja reaktioseos haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä käsitellään petroli-eetterin kanssa. Saadut kiteet suodatetaan erilleen.
Saadaan 15,9 g (75 %) 3-fenyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrro-lo/_l,2-a./pyrimidiinin ja 3-fenyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/J., 2-a/pyrimidiinin seosta. Sulamispiste on välillä 98-120°C (sulaa hitaasti).
Analyysi: C13H12N2° laskettu: C 73,57 % H 5,70 % N 13,20 % saatu: C 73,70 % H 5,48 % N 13,11 %.
7021 8 11
Esimerkki 6 1 g esimerkin 5 mukaisesti saatua 3-fenyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/1,2-a7pyrimidiinin ja 3-fenyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/1,2-a7pyrimidiinin seosta liuotetaan bentsee-niin ja pannaan silikageelikolonniin (10 g), jonka läpimitta on 1 cm, osaskoon ollessa 0,063-0,125 mm ja eluoidaan ensin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatin kuiviin haihduttamisen jälkeen saadaan puhdasta 3-fenyyli-4-okso-4,6,7, 8-tetrahydro-pyrrolo/JL ,2-a7~ pyrimidiiniä, joka sulaa 172-174°C:ssa.
Analyysi: ci3Hi2N2° laskettu: C 73,57 % H 5,70 % N 13,20 % saatu: C 73,41 % H 5,62 % N 13,28 %.
3-fenyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-ä/pyrimi-diinin poistamisen jälkeen kolonni eluoidaan edelleen metanolilla ja metanolieluaatti haihdutetaan kuiviin ja saadaan puhdasta 3-fe-nyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a/pyrimidiiniä, joka sulaa 200-202°C:ssa.
Analyysi: C13H12N2° laskettu: C 73,57 % H 5,70 % N 13,20 % saatu: C 73,60 % H 5,81 % N 13,07 %.
Esimerkki 7 10,4 g 2-etyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a/-pyrimidiini-3-karboksylaattia liuotetaan 30 ml:aan 30-painoprosent-tista ammoniumhydroksidiliuosta. Erottuneet kiteet suodatetaan erilleen 2 tunnin kuluttua. Saadaan 88 %:n saannoin 3-karbamoyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a7pyrimidiiniä, joka n-butano-lista uudelleen kiteytettynä sulaa 277-278°C:ssa.
Analyysi: CgH^N^C^ laskettu: C 53,62 % H 5,06 % N 23,45 % saatu: C 53,18 % H 4,97 % N 23,27 %.
Esimerkki 8
Menetellään kuten esimerkissä 7, mutta lähtöaineena käytetään etyyli-6-metyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a/pyrimidii-ni-3-karboksylaattia ja saadaan 76 %:n saannoin 3-karbamoyyli-6-metyyli- 12 7021 8 2- okso-2,6,7,8-tetrahydropyrrolo/l.2-a7pvrimidiini. joka sulaa 223°c:ssa.
Analyysi: C9H11N3°2 laskettu: C 55,95 % H 5,74 % N 21,75 % saatu: C 55,82 % H 5,90 % N 21,76 %.
Esimerkki 9 10,5 g etyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a/pyrimi-diini-3-karboksylaattia liuotetaan 50 ml:aan 5 paino/tilavuus-%:ista natriumhydroksidiliuosta ja liuoksen pH-arvo säädetään 2 tunnin kuluttua arvoon 2,5 lisäämällä 36 paino/tilavuus-%:ista suolahappoliuosta. Erottuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään pienellä määrällä kylmää vettä. Saadaan 6,0 g (66,7 %) 4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrro-lo/l, 2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappoa, joka sulaa hajoten 146-148°C: ssa . Analyysi: C gHgN203 laskettu: C 53,23 % H 4,48 % N 15,55 % saatu: C 53,23 % H 4,51 % N 15,70 %.
Esimerkki 16
Menetellään kuten esimerkissä 9, mutta lähtöaineena käytetään etyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a/pyrimidiini-3-karboksy-laattia ja saadaan 58%:n saannoin 2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo -/1,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa, joka sulaa hajoten 183°C:ssa. Analyysi: C8H8N2°3 laskettu: C 53,33 % H 4,48 % N 15,55 % saatu: C 53,40 % H 4,42 % N 15,55 %.
Esimerkki 11
Menetellään kuten esimerkissä 9, mutta lähtöaineena käytetään etyyli-6-metyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a/pyrimidiini- 3- karboksylaattia ja saadaan 6-metyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyr-rolo/1,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa, joka sulaa hajoten 174°C:ssa. Saanto: 56,5 %.
Analyysi: CgH1()N203 laskettu: C 55,67 % H 5,19 % N 14,43 % saatu: C 55,71 H 5,15 % N 14,52 %.
Esimerkki 12
Menetellään kuten esimerkissä 9, on selostettu, mutta lähtöaineena käytetään etyyli-6-metyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-/1,2-a/pyrimidiini-3-karboksylaattia ja saadaan 43,5 %:n saannoin 6-metyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l, 2-a7pyrimidiini-karboksvyli-happoa, joka sulaa hajoten 168°C:ssa.
7021 8 13
Analyysi: cgHioN2°3 laskettu: C 55,67 % H 5,19 % N 14,43 % saatu: C 55,80 % H 5,19 % N 14.40 %.
Esimerkki 13 2,08 g etyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a/pyri-midiini-3-karboksylaattia sekoitetaan 98-painoprosenttisen hydratsiini-hydraatin kanssa ja annetaan olla paikoillaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Saadut kiteet suodatetaan erilleen ja pestään vedellä.
Saadaan 1,5 g (77,5 %) 4-okso-4,6,7 8-tetrahydro-pyrrolo/l, 2-j7pyri-midiini-3-karbohydratsidia, joka sulaa 180-181°C:ssa.
Analyysi: C 49,48 % H 5,19 % N 28,85 % saatu: C 49,70 % H 5,11 % N 28,91 %.
Esimerkki 14
Menetellään kuten esimerkissä 13 , mutta lähtöaineena käytetään etyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a/pyrimidiini-3-karboksy-laattia ja saadaan 52 %:n saannoin 2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-/1,2-a7pyrimidiini-3-karbohydratsidia, joka sulaa 204-206°C:ssa. Analyysi: C8H10N4°2 laskettu: C 49,48 % H 5,19 % N 28,85% saatu: C 49,41 % H 5,15 % N 28,92 %.
Esimerkki 15
Menetellään kuten esimerkissä 13, mutta lähtöaineena käytetään etyyli-6-metyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/I,2-a/pyrimidiini- 3-karboksylaattia ja saadaan 53 %:n saannoin 6-metyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo /\,2-a7pyrimidiini-3-karbohydratsidia, joka sulaa 136-137°C:ssa.
Analyysi: C9H12N4°2 laskettu: C 51,92 % H 5,81 % N 26,91 % saatu: C 52,15 % H 5,90 % N 26,75 %.
Esimerkki 16
Menetellään kuten esimerkissä 13, mutta lähtöaineena pidetään etyyli-6-metyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a7pyrimidiini- 3-karboksylaattia ja reaktioseoksen annetaan olla paikoillaan 2 tuntia ja liuotetaan etanoliin, kyllästetään kloorivedyllä ja erottuneet kiteet suodatetaan erilleen. Saadaan 66,7 %:n saannoin 6-metyyli-2-okso- 2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/1.2-a7pyrimidiini-3-karbohydratsidi-hydro-kloridi-suolaa, joka sulaa 186°C:ssa.
14 7 Π 9 1 ft
Analyysi: CgH^N^ ( \J c. \ Ό laskettu: C 51,92 % H 5,81 % N 26,91 % saatu: C 51,86 % H 5,80 % N 27,08 %.
Esimerkki 17
Liuokseen, jossa on 2,08 g etyyli-2-okso-2,6,7, 8-tetrahydro-pyrrolo/JL,2-a7pyrimidiini-3-karboksylaattia 5 ml:ssa asetonia, lisätään 2,5 ml metyylijodidia. 24 tunnin kuluttua erottuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään asetonilla. Saadaan 3-etoksikarbo-nyyli-6-metyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/X,2-a7pyrimidinium-jodidia, joka sulaa hajoten 223°C:ssa.
Analyysi: cnHi5N2°3J
laskettu: C 37,73 % H 4,32 % N 8,00 % J 35,24 % saatu: C 38,15 % H 4,43 % N 7,97 % J 36,28 %.
Esimerkki 18
Menetellään esimerkin 17 mukaisesti, mutta lähtöaineena käytetään etyyli-6-metyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a7-pyrimidiini-3-karboksylaattia ja saadaan 3-etoksikarbonyyli-5,6-dimetyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a/pyrimidinium-jodidia,joka sulaa hajoten 208°C:ssa.
Analyysi: C^2H^yN2°3J
laskettu: C 39,64 % H 4,68 % N 7,71 % J 36,03 % saatu: C 39,70 % H 4,52 % N 7,80 % J 36,30 %.
Esimerkki 19 42 g 2-aminopyrroliinia liuotetaan 400 ml:aan etanolia ja 0-7°C:ssa lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 108 g dietyyli-etoksi-metyleeni-malonaattia 200 ml:ssa etanolia. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan 0°C:ssa tunnin ajan ja annetaan olla paikoillaan 12 tuntia -5°C:ssa. Erottuneet kiteet suodatetaan erilleen. Alkoho-· Iin haihduttamisen jälkeen jäännöstä keitetään 200 ml:n kanssa bentseeniä. Jäähdyttämisen jälkeen liukenemattomat kiteet suodatetaan erilleen. Erilleen suodatetut kiteet yhdistetään ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 50,3 g (48,4 %) etyyli-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo£L,2-a/pyrimidiini-3-karboksylaattia, joka sulaa 193°C:ssa.
7021 8 15
Analyysi: cyoH12N2°3 laskettu: C 52,63 % H 5,26 % N 12,28 % saatu: C 52,74 % H 5,36 % N 12,21 %.
Bentseenifaasia ravistellaan kaksi kertaa 20 ml:n kanssa vettä. Vesifaasi tehdään natriumkarbonaatilla alkaliseksi pH-arvoon 8 ja ravistellaan kolme kertaa 20 ml:n kanssa kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan kalsinoidulla natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saatu etyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/J., 2-a7pyrimidiini-3-karboksylaatti (40,5 g, 38,9 %) kiteytetään eetteristä. Sp. 59-60°C.
Analyysi: C10H12N2°3 laskettu: C 52,63 % H 5,26 % N 12,28 % saatu: C 52,78 % H 5,30 % N 12,19 %.
Esimerkki 20
Seosta, jossa on 0,84 g 2-amino-pyrroliinia ja 1,5 g 2-etyyli-asetaatti-esteriä 10 ml:ssa etanolia, keitetään 5 tuntia. Etanoli haihdutetaan pois. Jäljelle jäänyt öljy liuotetaan 15 ml:aan kloroformia ja ravistellaan kaksi kertaa 10 ml:n kanssa 5-prosenttista natriumvetykarbonaattiliuosta. Kloroforraifaasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt väritön öljy liuotetaan asetoniin ja liuokseen johdetaan vedetöntä suolahappokaasua. Lisättäessä eetteriä erottuu valkeita kiteitä. Saadaan 1,2 g (56 %) 3-etyyli-2-metyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/JL,2-a7pyrimidiini-hydrokloridia♦ Sp. 182°C.
Analyysi: C^qH^j-^OCI
laskettu: C 55,94 % H 7,04 % N 13,02 % Cl 16,51 % saatu: C 56,18 % H 7,12 % N 12,86 % Cl 16,32 %.
Esimerkki 21
Seosta, jossa on 1,96 g 2-amino-5-metyyli-pyrroliinia ja 3,84 g etyyli-2-formyyli-fenyyli-asetaattia 20 ml:ssa etanolia, kiehutetaan 5 tuntia. Liuotin haihdutetaan pois. Jäljelle jäänyttä öljyä käsitellään edelleen esimerkin 8 mukaisesti. Saadaan 1,08 g (24 %) 3-fenyyli-6-metyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-/J,2-a7pyrimidiiniä, joka sulaa asetoni-eetteri-seoksesta uudelleen kiteytettynä 118-122°C:ssa.
7021 8 16
Analyysi: laskettu: C 74,14 % H 6,22 % N 12,35 % saatu: C 74,15 % H 6,21 % N 12,48 %.
Tämän jälkeen saadaan vielä 1,5 g (33 %) 3-fenyyli-6-raetyy- li-2-okso-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/T,2-a7pyrimidiiniä, joka sulaa isopropanolista uudelleen kiteytettynä 178°C:ssa.
Analyys 15 C14H14N2° laskettu: C 74,14 % H 6,22 % N 12,35 % saatu: C 73,89 % H 6,15 % N 12,33 %.
Seuraavat esimerkit 22 ja 23 kuvaavat 3-syanoyhdisteiden valmistusta, näissä esimerkeissä valmistetut yhdisteet eivät kuitenkaan kuulu vaatimuksen suojapiiriin.
Esimerkki 22 (tunnettu yhdiste)
Liuos, jossa on 16,8 g 2-aminopyrroliinia 140 ml:ssa etanolia, jäähdytetään -5°C:seen ja liuos lisätään sekoittaen tiputtamalla liuokseen, jossa on 33,8 g etyyli-etoksi-metyleeni-syanoasetaattia 250 ml:ssa etanolia. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitten keitetään tunnin ajan. Reaktioseos kiteytyy jäähdytettäessä 0°C:ssa ja suodatetaan. Saadaan 13,7 g (42,5 %) 3-syano- 4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l,2-a7pyrimidiiniä, joka kiteytetään uudelleen etanolista ja sulaa 119-121°C:ssa.
Analyysi: CgH^N^O
laskettu: C 59,62 %; H 4,38 %, N 26,07 %; saatu: C 59,49 %, H 4,24 %, N 26,04 %.
Esimerkki 23 (tunnettu yhdiste)
Menetellään ensin kuten esimerkissä 22, mutta 2-aminopyrro-liinin asemesta käytetään 2-amino-5-metyyli-pyrroliinia ja saadaan saannon ollessa 89 % 3-syaano-6-metyyli-4-okso-4,5,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/l ,2-a7pyrimidiiniä, joka kiteytetään uudelleen etanolista ja sulaa 148°C:ssa.
Analyysi: CgH^N^O
laskettu: C 61,70 %, H 5,18 %, N 23,98 %, saatu C 61,65 %, H 5,04 %, N 23,63 %.
Claims (4)
- 7021 8 17 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo/l,2-a/-pyrimidiini-johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleiskaavat ovat R2 \ »%.jX ; (ii ! R j O R ^ /'y»y» \ ! R2 R joissa kaavoissa R on vety tai alempi alkyyli, R^ on alempi alkyyli, fenyyli, karboksyyli, alempi alkoksikarbo- 2 nyyli, syano, karbamoyvli tai karbohydratsidi, R on vety tai alempi alkyyli, sillä rajoituksella, että kun kaavassa I R on vety, R·^ ei voi merkitä syanoa, alkoksikarbonyyliä tai karbamo-yyliä, ja niiden seoksen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja kvaternääristen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-aminopyrroliini-johdannainen, jonka yleiskaava on NH < J \ ..ri (III) i R jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan akryyli-happo- johdannaisen kanssa, jonka yleiskaava on 18 , , 70218 R RJ c - — C (IV) 4 x·. 5 R O COOR jossa
- 2 R merkitsee samaa kuin edellä,
- 3 R on alempi alkyyli, fenyyli, alempi alkoksikarbonyyli tai syano,
- 4 R on vety tai alempi alkyyli, R^ on alempi alkyyli, ja haluttaessa saadun seoksen yleiskaavan I mukainen 4-oksopyrro- lo/X, 2-a/pyrimidiini ja yleiskaavan II mukainen 2-oksopyrrolo- /_1,2-a/pyrimidiini erotetaan toisistaan, ja haluttaessa näin 1 3 saatu yleiskaavan I tai II mukainen yhdiste, jossa R (=R ) vas- 2 taa alkoksikarbonyyliä, ja R ja R ovat edellä mainittuja, a) muutetaan saippuoimalla yleiskaavan I tai II mukaiseksi karbok- 1. syylihapoksi, jossa R vastaa karboksyyliä ja R ja R ovat edellä mainittuja, b) muutetaan ammoniakin kanssa tapahtuvan reaktion avulla yleiskaavan I tai II mukaiseksi happoamidiksi, jossa R^" vastaa kar- 2 bamoyyliä ja R ja R ovat edellä mainittuja, tai c) muutetaan hydratsiinin kanssa tapahtuvan reaktion avulla yleiskaavan I tai II mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^- vastaa karbo- 2 hydratsidia ja R ja R ovat edellä mainittuja, ja haluttaessa saatu yleiskaavan I tai II mukainen yhdiste, jossa R^ 2 vastaa karboksyyliä ja R ja R ovat edellä mainittuja, muutetaan esteröimällä ryhmässä R^ alkoksikarbonyylin sisältäväksi yleiskaa- 2 van I tai II mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R ja R ovat edellä mainittuja, ja haluttaessa yleiskaavan I tai II mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi suolaksi. 7021 8 19 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara pyrrolo/T, 2-a7pyrimidin-derivat, vilka har de allmänna formlerna „ E2 \ K (i) y & r och R \ /»vA. ! (II) V I E ! R2 R i vilka forraler R är väte eller lägre alkyl, Rx är lägre alkyl, fenyl, karboxyl, lägre alkoxikarbonyl, cyano, 2 karbamoyl eller karbohydrazid, R är väte eller lägre alkyl, med 2 1 den begränsning att när R i formeln I är väte, kan R inte be-teckna cyano, alkoxikarbonyl eller karbamoyl, och en blandning därav och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter och kvater-nära salter därav, kännetecknat därav, att ett 2-amino-pyrrolin-derivat med den allmänna formeln /\^NH2 / i! (III) \ R väri R har samma betydelse som ovan omsätts med ett akrylsyraderi-vat med den allmänna formeln
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI001930 | 1979-05-11 | ||
| HU79CI1930A HU176942B (hu) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Sposob poluchenija 2,3- i 3,4-dvuzamehhjonnykh tetragidro-pirrolo!1,2-a!-pirimidinov |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI801515A7 FI801515A7 (fi) | 1980-11-12 |
| FI70218B FI70218B (fi) | 1986-02-28 |
| FI70218C true FI70218C (fi) | 1986-09-15 |
Family
ID=10994745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI801515A FI70218C (fi) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-substituerade tetrahydropyrrolo/1,2-a/pyrimidiner |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4367229A (fi) |
| JP (1) | JPS565479A (fi) |
| AR (1) | AR225308A1 (fi) |
| AU (1) | AU539466B2 (fi) |
| BE (1) | BE883215A (fi) |
| CA (1) | CA1149806A (fi) |
| CH (1) | CH649551A5 (fi) |
| CS (1) | CS221550B2 (fi) |
| DD (1) | DD150612A5 (fi) |
| DE (1) | DE3017625A1 (fi) |
| DK (1) | DK152501C (fi) |
| ES (1) | ES491153A0 (fi) |
| FI (1) | FI70218C (fi) |
| FR (1) | FR2456105A1 (fi) |
| GB (1) | GB2049694B (fi) |
| GR (1) | GR68516B (fi) |
| HU (1) | HU176942B (fi) |
| IL (1) | IL59987A (fi) |
| IT (1) | IT1147735B (fi) |
| LU (1) | LU82435A1 (fi) |
| NL (1) | NL8002682A (fi) |
| NO (1) | NO155773C (fi) |
| PL (1) | PL123709B1 (fi) |
| PT (1) | PT71211A (fi) |
| SE (1) | SE437030B (fi) |
| SU (1) | SU1048986A3 (fi) |
| YU (1) | YU122080A (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4482557A (en) * | 1979-05-11 | 1984-11-13 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-Substituted-2-oxo-tetrahydro-pyrrol[1,2-a]pyrimidines having digitalis-like activity |
| CA1211111A (en) * | 1982-02-15 | 1986-09-09 | Isao Yanagisawa | Process for preparing novel pyrimidone compounds |
| US5344933A (en) * | 1991-09-11 | 1994-09-06 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Pyrrole ring-or condensed pyrrole ring-containing azomethine dye |
| WO1998032756A1 (en) | 1997-01-22 | 1998-07-30 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Substituted aminoalkylidenamino triazines as herbicides |
| JP2000026465A (ja) * | 1998-07-14 | 2000-01-25 | Fuji Photo Film Co Ltd | ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン化合物及びそれを用いた感熱記録材料 |
| US11983498B2 (en) * | 2021-03-18 | 2024-05-14 | Augmented Intelligence Technologies, Inc. | System and methods for language processing of document sequences using a neural network |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1803758U (de) | 1959-09-03 | 1960-01-07 | Eugen Haller | Spritz- und spanschutz -geraet. |
| DE1670480C2 (de) * | 1966-11-02 | 1983-06-01 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára R.T., 1045 Budapest | Pyrido[1,2-a]pyrimidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE1803785A1 (de) * | 1968-10-18 | 1970-06-04 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,2-disubstituierten 6-Oxo-1.4.5.6-tetrahydropyrimidinen |
| BE788601A (fr) * | 1971-09-10 | 1973-03-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procede de preparation de derives de pyrimidine |
| HU167676B (fi) | 1972-11-29 | 1975-11-28 | ||
| US4209622A (en) * | 1973-03-30 | 1980-06-24 | Chinoin Gygyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-(Ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine |
| HU178496B (en) * | 1977-12-29 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity |
-
1979
- 1979-05-11 HU HU79CI1930A patent/HU176942B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-03 GR GR61849A patent/GR68516B/el unknown
- 1980-05-03 ES ES491153A patent/ES491153A0/es active Granted
- 1980-05-04 IL IL59987A patent/IL59987A/xx unknown
- 1980-05-06 CS CS803171A patent/CS221550B2/cs unknown
- 1980-05-08 YU YU01220/80A patent/YU122080A/xx unknown
- 1980-05-08 DE DE19803017625 patent/DE3017625A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-08 PL PL1980224124A patent/PL123709B1/pl unknown
- 1980-05-08 SU SU802919651A patent/SU1048986A3/ru active
- 1980-05-08 SE SE8003477A patent/SE437030B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 PT PT71211A patent/PT71211A/pt unknown
- 1980-05-09 IT IT67738/80A patent/IT1147735B/it active
- 1980-05-09 CA CA000351663A patent/CA1149806A/en not_active Expired
- 1980-05-09 AR AR280967A patent/AR225308A1/es active
- 1980-05-09 JP JP6161380A patent/JPS565479A/ja active Pending
- 1980-05-09 BE BE0/200548A patent/BE883215A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 FR FR8010477A patent/FR2456105A1/fr active Granted
- 1980-05-09 LU LU82435A patent/LU82435A1/de unknown
- 1980-05-09 CH CH3661/80A patent/CH649551A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 NL NL8002682A patent/NL8002682A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 AU AU58276/80A patent/AU539466B2/en not_active Ceased
- 1980-05-09 DK DK204880A patent/DK152501C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 DD DD80220986A patent/DD150612A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 GB GB8015420A patent/GB2049694B/en not_active Expired
- 1980-05-09 NO NO801376A patent/NO155773C/no unknown
- 1980-05-09 US US06/148,239 patent/US4367229A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-09 FI FI801515A patent/FI70218C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69325199T2 (de) | Triazolopyridazine als Antiasthmatika | |
| DD237510A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten imidazo-(1,5-a)pyridin-derivaten | |
| DD273833A5 (de) | N 9 - cyclopentylsubstituierte adeninderivate | |
| US4782055A (en) | Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers | |
| EP0271040A2 (de) | Neue Pyrrolobenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Arzneimittel | |
| DE69226157T2 (de) | Antiallergische, entzündungshemmende und anti-PAF Pyridazinverbindungen | |
| JPH11509541A (ja) | 新規なガランタミン誘導体、その製造方法、その医薬としての用途及びそれを含有する医薬組成物 | |
| FI70218C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-substituerade tetrahydropyrrolo/1,2-a/pyrimidiner | |
| US4933354A (en) | 2-pyrrolidone-5-carboxylic acid compounds useful for the treatment of mental disorders | |
| FI70217C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-substituerade hexahydropyrimido/1,2-a/azepiner | |
| FI57589B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtrycket saenkande 6-substituerade 3-karbetoksihydrazinopyridaziner | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| DE2643384A1 (de) | Neue 5,6-dihydropyrimidin-4(3h)-onderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als wirkstoff in pharmazeutischen praeparaten | |
| DE4032522A1 (de) | Neue thienoimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre phamazeutische verwendung | |
| US4482557A (en) | 3-Substituted-2-oxo-tetrahydro-pyrrol[1,2-a]pyrimidines having digitalis-like activity | |
| CH644125A5 (de) | Benzo-as-triazin-derivate und verfahren zur herstellung derselben. | |
| JPS5846088A (ja) | イミダゾキナゾリン類 | |
| US3468889A (en) | O-and/or s-nicotinoyl diacylthiamines and acylation process for preparing the same | |
| AT384221B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3-substituierten tetrahydro-pyrrolo(1,2-a) pyrimidin-derivaten sowie von deren saeureadditions- und quaternaeren salzen | |
| Anisimova et al. | Synthesis and pharmacological activity of 2-and 3-(aminomethyl) imidazo [1, 2-a] benzimidazoles. | |
| US3478031A (en) | Furo(2,3-h)thiachromine | |
| DE69821757T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-0-monoestern von castanospermine | |
| HU193727B (en) | Process for producing pyrazolo/1,5-a/pyridine derivatives | |
| JPH06509800A (ja) | 新規な３−（置換テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン類、それらの塩、それらを含有する医薬組成物およびそれらの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |