NO155773B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrimidinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrimidinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO155773B NO155773B NO801376A NO801376A NO155773B NO 155773 B NO155773 B NO 155773B NO 801376 A NO801376 A NO 801376A NO 801376 A NO801376 A NO 801376A NO 155773 B NO155773 B NO 155773B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- denotes
- compound
- oxo
- pyrimidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- -1 3-SUBSTITUTED TETRAHYDROPYRROLO (1,2-A) PYRIMIDINE Chemical class 0.000 title description 4
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- AHFWKTKIRQCWCQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrol-5-amine Chemical class NC1=CCCN1 AHFWKTKIRQCWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YXWVHJSAAGVQMQ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CN2C=CC=C21 YXWVHJSAAGVQMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- GBLDIXVFALGTKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-2-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OCC)=CN2C(C)CCC2=N1 GBLDIXVFALGTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- XJZCMNZCVOSPLA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OCC)=CN2CCCC2=N1 XJZCMNZCVOSPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PQCNCYLRDPVQDB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,3-dihydro-1h-pyrrol-5-amine Chemical compound CC1CC=C(N)N1 PQCNCYLRDPVQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- UZURIMJIPBRTBY-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C2CCCN2C=C1C1=CC=CC=C1 UZURIMJIPBRTBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBDQDRXVEDGNOI-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C=1N=C2CCCN2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 YBDQDRXVEDGNOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical group NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- WXOQPVPCAAVXOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OCC)=CN=C2CCCN21 WXOQPVPCAAVXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMJSWYGTDLUTNW-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OCC)=CN=C2CCC(C)N21 LMJSWYGTDLUTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFWIEFMIJQMCCG-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carbohydrazide Chemical compound O=C1C(C(=O)NN)=CN2CCCC2=N1 BFWIEFMIJQMCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSTDQAGCAJCGDO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=O)N)=CN2CCCC2=N1 JSTDQAGCAJCGDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVLHVNKKTRBNFT-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(C(=O)O)=CN2CCCC2=N1 AVLHVNKKTRBNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPCLSYGNQFHBKO-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-4,6,7,8-tetrahydro-3h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1C(C)CN2C(C)CCC2=N1 WPCLSYGNQFHBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBHRODVYNZFUMW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)=CN=C2CCCN21 QBHRODVYNZFUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOAAFLAUAANAQH-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carbohydrazide Chemical compound O=C1C(C(=O)NN)=CN=C2CCCN21 NOAAFLAUAANAQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLPXKYBQRVRKPC-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1h-pyrrole Chemical compound COC1=CCCN1 QLPXKYBQRVRKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYGNDKJRRNVSEC-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,4-dihydro-2h-pyrrole Chemical compound COC1=NCCC1 QYGNDKJRRNVSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMQFTCMTACRRTL-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1CCC=2N1C=C(C(N=2)=O)C(=O)O NMQFTCMTACRRTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBNOFIWVEKYAFR-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carbohydrazide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(C(=O)NN)=CN2C(C)CCC2=N1 BBNOFIWVEKYAFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXQZMOCWTDSEPM-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(N)=O)=CN2C(C)CCC2=N1 SXQZMOCWTDSEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZJBTCYRDPBPDP-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-phenyl-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1N2C(C)CCC2=NC(=O)C=1C1=CC=CC=C1 SZJBTCYRDPBPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTUKFYNMXGQBSN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-phenyl-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N2C(C)CCC2=NC=C1C1=CC=CC=C1 VTUKFYNMXGQBSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRUDPLOJSSCUGQ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carbohydrazide Chemical compound C1=C(C(=O)NN)C(=O)N2C(C)CCC2=N1 WRUDPLOJSSCUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRYURACLPUIPBO-UHFFFAOYSA-N 7,8-Dihydro-3-methylpyrrolo[1,2-a]pyrimidin-2(6H)-one Chemical compound O=C1C(C)=CN2CCCC2=N1 KRYURACLPUIPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XWIUIRQSQROZGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-formylphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1C=O XWIUIRQSQROZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYSDXODDWAQWJR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4,5-dimethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)SC(C)=C1C JYSDXODDWAQWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCYNVCCODBCOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C=O VVCYNVCCODBCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- ZSIALBZCWCLSOG-UHFFFAOYSA-N pyrimidine;hydroiodide Chemical compound I.C1=CN=CN=C1 ZSIALBZCWCLSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical class O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-måte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel:
og farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter og kvaternære salter av disse/ hvori R betegner hydrogen eller lavere alkyl, R betegner lavere alkyl, fenyl, carboxy, lavere alkoxycarbonyl, nitril, carbamoyl, carbohydrazido, og R<2 >betegner hydrogen eller lavere alkyl.
Fremstilling av 3-substituerte pyrrolo[1,2-a]pyri-midiner er blant annet beskrevet i (Chem. Commun. 8<p>5) (1966); Khim Geterosikl. Soedin. 3, 428 (1970) og 6. 765 (1975);
CR. Hebd. Seances Acad Sei., Ser. C. 262 , 365 (1966) og 265, 249 (1967); Bull. Soc. Chim. Fr. 9, 3133, 3139 (1969);
Justus Liebigs Ann. Chem. 103 (1973); Chem. Ber. 103, 1797
(1970) og 107, 270 (1974); Chem. Pharm. Bull. 21, 1305 (1973); og DE-patentskrift 1 803 758 og japansk patentskrift 7 334 897 og ungarsk patentskrift 167 676).
Ifølge det ungarske patentskrift 167 676 omsettes 2-methoxy-l-pyrrolin i nærvær av ammoniumacetat med diethyl-ethoxy-methylen-malonat, og man erholder ethyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin. Ifølge(Khim. Geterosikl. Soedin, 6, 765 (1975) omsettes ethyl-2-amino-4,5-dimethyl-thiofen-3-carboxylat med 2-methoxypyrrolin i nærvær av fosforylklorid og fra det dannede 2,3-dimethyl-4-oxo-5,6-tetra-methylen-4H-thieno[2,3-d]pyrimidin erholdes etter avsvovling med Raney-nikkel i en alkoholisk løsning 3-(1-methyl-propyl)-4-0x0-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at et 2-aminopyrrolinderivat av generell formel
hvori R er som ovenfor angitt, omsettes med et acrylsyre-derivat av generell formel
hvor R 2 er som ovenfor angitt, R 3 betegner lavere alkyl, fenyl, lavere alkoxycarbonyl, nitril, R 4 betegner hydrogen eller lavere alkyl, R<5> betegner alkyl, og om ønsket, at det erholdte 2-oxo-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin av generell formel II separeres fra reaksjonsblandingen, og om ønsket at en erholdt forbindelse av generell formel II hvori R og R 2 er som ovenfor angitt og R betegner alkoxycarbonyl,
a) overføres ved forsåpning til en carboxylsyre av generell formel II hvori R og R 2 er som ovenfor angitt og R 1 betegner
carboxy, eller,
b) overføres ved omsetning med ammoniakk til et syreamid av generell formel II, hvori R og R 2 er som ovenfor angitt og
R"<*>" betegner carbamoyl, eller ;c) overføres en forbindelse som er tilsvarende substituert som formel I, bortsett fra en alkoxycarbonylgruppe i 3- ;stilling og en forbindelse av generell formel II hvori R er lavere alkoxycarbonyl og R og R er som ovenfor angitt, ved ;omsetning med hydrazin til en forbindelse av generell formel I og II hvor henholdsvis 3-stillingen i formel I er substituert med eller R"<*>" er carbohydrazido,
og om ønsket, at en forbindelse av generell formel II, hvori R og R ? er som ovenfor angitt og R 1 betegner carboxyl, for-estres under dannelse av en forbindelse av generell formel II hvori R1 betegner alkoxycarbonyl og R og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, og om ønsket, at en erholdt forbindelse av generell formel I eller II overføres til et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt eller kvarternært salt.
Uttrykket "lavere alkyl" angir rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, slik som methyl, ethyl, iso-propyl, n-propyl, isobutyl, tert.-butyl.
Omsetningen av forbindelsene av formel III og IV utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel. Som løs-ningsmiddel anvendes fortrinnsvis alkoholer slik som f.eks. ethanol, methanol, estere, f.eks. ethylacetat, ketoner, f.eks. aceton, ethylmethylketon, aromatiske hydrocarboner, f.eks. benzen, toluen osv., halogenerte hydrocarboner, f.eks. kloroform, carbontetraklorid, klorbenzen osv. såvel som blandinger derav.
Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres ved -15 - 150°C. Ifølge en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten til-settes det til en løsning av forbindelsene av generell formel III en løsning av forbindelsen av generell formel IV, men i enkelte tilfeller kan man gå frem i omvendt rekkefølge. Man erholder en blanding av forbindelser av generell formel I og II etter fjerning av løsningsmidlene ved ethylering. Den erholdte blanding kan om ønsket skilles på grunn av forskjel-lig løselighet, basisitet eller kromatografiske forhold ved forbindelsene av formel I og II.
Estergruppen i en forbindelse av generell formel II hvori R og R 2 er som ovenfor angitt, kan på kjent måte overføres i en carboxyl-, carboxamid- eller carbohydra-zidgruppe.
Carboxylgruppen erholder man også ved behandling av en forbindelse av generell formel II hvori R^ beteg-
ner ester og R og R 2 er som ovenfor angitt, med en fortynnet natriumhydroxydløsning, hvorved estergruppen hydrolyseres, og etter surgjøring med saltsyre skilles syren, som etter
behandling med en vandig eller alkoholisk ammoniakkløsning eller med hydrazinhydrat gir et carboxamid eller carbohydrazid.
En gitt forbindelse av generell formel II,
hvori r! betegner carboxamid og R og R<2> er som ovenfor angitt, kan behandles med et vanntrekkende middel (f.eks. fosforylklorid) og man erholder en forbindelse av generell formel II, hvori R og R 2 er som ovenfor angitt og R<1 >betegner cyano. Forbindelser av generell formel II
hvor R<1> betegner en carboxylgruppe kan på kjent måte over-føres til forbindelser av generell formel II inne-1 2
holdende lavere alkoxycarbonyl som R (R og R er som oven-
for angitt). Forestringen kan gjennomføres ved anvendelse av diazoalkaner, f.eks. diazomethan eller diazoethan eller alkohol-hydrogenkloridblandinger. Forbindelsene av generell
1 2
formel I eller II hvori R, R og R er som ovenfor angitt,
kan om ønsket omsettes med syrer og man erholder syreaddisjonssalter, eller kan omsettes med k^aterneringsmidler under dannelse av kvaternære salter. Basene kan frigis fra sal-tene, og om ønsket kan saltet overføres til andre salter. Fortrinnsvis fremstilles hydroklorid-, hydrobromid-, perklor-syre-, eddiksyre-, salicylsyresalter såvel som kvartære alkylhalogenider, f.eks. methyljodid, dialkylsulfat, f.eks. dimethylsulfat, p-toluensulfonat, benzensulfonat.
Forbindelsene av generell formel IV er handels-produkter, og forbindelsene av generell formel III kan lett fremstilles fra de i 5-stilling eventuelt lavere alkylsub-stituerte pyrrolidin-2-oner, idet utgangsmaterialet først omsettes med et alkyleringsmiddel (f.eks. diethylsulfat), hvoretter det erholdte O-alkyl-iminoether omsettes med et ammoniakk-frigivende middel, f.eks. ammoniumacetat, ammonium-klorid, under dannelse av en forbindelse av generell formel
III.
De fremstilte forbindelser av generell formel I
eller II kan anvendes som aktive bestanddeler i antiangina-aktive preparater.
Ved anvendelse innen den farmasøytiske industri formuleres forbindelsene av generell formel I eller II som aktiv bestanddel med inerte, ikke-toksiske, faste eller flytende
fortynningsmidler eller bærere, og anvendes i fast form,
f.eks. tabletter, dragéer, kapsler eller i flytende form, f.eks. løsninger, suspensjoner eller emulsjoner.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
En løsning av 50,5 g 2-amino-pyrrolin i 600 ml ethanol ble kjølt til -10° C og ble under omrøring tilsatt en løsning av 127,8 g diethyl-ethoxy-methylen-malonat i 200
ml ethanol dråpevis i løpet av 3 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0° C i 1 time og fikk stå i 24 timer ved denne temperatur. Ethanol ble avdestillert ved redusert trykk og den gjenværende gule olje som inneholdt en 4:1 blanding av ethyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat (kjent forbindelse) og ethyl-2-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-i;l,2-a]-pyrimidin-3-carboxylat, ble løst i 400 ml benzen ved kokning. Benzenløsningen fikk avkjøles og krystalliseres. De utskilte krystaller ble filtrert. Det ble erholdt 22 g (17 %) ethyl-2-OXO-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat som ble omkrystallisert fra ethanol og smeltet ved 193° C. Analyse for cio<H>12<N>2°3
Eksempel 2
Man går frem som beskrevet i eksempel 1, men i stedet for 2-aminopyrrolin ble det anvendt 2-amino-5-methyl-pyrrolin, og etter inndampning av den ethanoliske løsning ble det erholdt en gul olje som inneholdt en 2:1 blanding av ethyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyri-midin-3-carboxylat og ethyl-6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hydropyrrolo[1 ,2-a]pyrimidin-3-carboxylat som ble løst i benzen, og benzenløsningen ble utristet med en 5 vekt/vol%-ig natriumbicarbonatløsning. Den vandige fase ble tilbakeristet med benzen og utristet med kloroform. Kloroformløsningen ble tørket over natriumsulfat og inndampet ved redusert trykk. Det ble erholdt 32,3 % ethyl-6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hydro-pyrrolo [1 ,2-a]pyrimidin-3-carboxylat som etter utkry-stallisering fra aceton-petrolether-blanding smeltet ved
130° C.
Analyse for C^H^^O^
Eksempel 3
8,4 g 2-amino-pyrrolin ble løst i 150 ml ethanol og til løsningen ble tilsatt 1-2 dråper eddiksyre og 13,01 g ethyl-2-formyl-propionat og reaksjonsblandingen fikk stå i 2 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet som inneholdt en 1:1 blanding av 3-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin og 3-methy1-2-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin, ble kokt med 200 ml aceton og fikk utkrystallisere etter avkjøling. De utskilte krystaller ble filtrert. Ved inndampning av aceton-løsningen ble det erholdt ytterligere krystaller. Totalt ble det erholdt 6,7 g (44,6 %) 3-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [1 , 2-a] pyrimidin som smelter ved 242° C.
Analyse for cgH^o<N>2°
Eksempel 4
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 3 men i stedet for 2-amino-pyrrolin ble det anvendt 2-amino-5-methyl-pyrrolin, og det ble erholdt 3,6-dimethyl-2-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin i et utbytte på 36 %, som efter omkrystallisering fra methylethylketon smelter ved 150 - 152° C.
Analyse for C<gH>^2<N>2°
Eksempel 5
1 g av en blanding av 3-fenyl-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hydro-pyrrolo [1,2-a]pyrimidin og 3-fenyl-4-oxo-4,6,7,8-tetra-hydro-pyrrolo [1 , 2-a] pyrimidin ble løst i benzen og heldt over på en silicagelsøyle (10 g) med diameter på 1 cm og en korn-størrelse på 0,063 - 0,125 mm.
Etter fjerning av 3-fenyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [1,2-a]pyrimidin ble søylen eluert med methanol og det methanoliske eluat ble inndampet hvorved det ble erholdt rent 3-fenyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]-pyrimidin som smelter ved 200 - 202° C.
Analyse for ci3<Hi>2N2°
Eksempel 6
Under anvendelse av 2-ethyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [1, 2-a] pyrimidin-3-carboxylat og 30 vekt% ammonium-hydroxydløsning ble det erholdt 3-carbamoyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin i et utbytte på 88%, som etter omkrystallisering fra n-butanol smelter ved 277 - 278°C.
Analyse for CgHgN^O
Eksempel 7
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 6, men anvendte som utgangsmateriale ethyl-6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, og det ble erholdt 3-carbamoyl-6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-[1,2-a]pyrimidin i et utbytte på 76 %, som smelter ved 223° C.
Analyse for CgH^N^C^
Eksempel . 8
10,5 g ethyl-2-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-Cl , 2-a] pyrimidin-3-carboxylat ble løst i 50 ml 5 vekt/vol%-ig natriumhydroxydløsning og pH-verdien på løsningen rjle efter 2 timer innstilt på 2,5 med en 3 6 vekt/vol%-ig saltsyreløs-ning. De utskilte krystaller ble filtrert og vasket med litt kaldt vann, og det ble erholdt 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [ 1 , 2-a] pyrimidin-3-carboxylsyre i et utbytte på 58% som smelter ved 183°C under spaltning.
Analyse for CgHgN203
Eksempel 9
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 8 men anvendte som utgangsmateriale ethyl-6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, og det ble erholdt 6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylsyre i et utbytte på 43,5 %, som smelter ved 168° C under spaltning.
Analyse for CgH^Q^O^
Eksempel 1. 0
2,08 g ethyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat ble blandet med 98 vekt%-ig hydrazinhydrat og fikk stå i 1 time ved romtemperatur. De erholdte krystaller ble filtrert og vasket med vann. Det ble erholdt 1,5 g (77,5 %) 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-[1,2-a]pyrimidin-3-carbohydrazid som smelter ved 180 - 181° C.
Analyse for C<gH>^Q<N>^<C>^
Eksempel 11
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 10 men anvendte som utgangsmateriale ethyl-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hydro-pyrrolo [1 , 2-a] pyrimidin-3-carboxylat , og det ble erholdt 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carbohydrazid i et utbytte på 52 %, som smelter ved 204 - 206° C.
Analyse for C3H20N4°2
Eksempel 12
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 10 men anvendte som utgangsmateriale ethyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, og det ble erholdt 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]-pyrimidin-3-carbohydrazid i et utbytte på 53 %, som smelter ved 136 - 137° C.
Analyse for C9<H>i2<N>4°2
Eksempel 13
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 10 men anvendte som utgangsmateriale ethyl-6-methyl-2-oxo-2,6 ,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, og reaksjonsblandingen fikk stå i 2 timer og ble løst i ethanol, mettet med hydrogenklorid hvoretter de utskilte krystaller ble filtrert. 6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-[1,2-a]pyrimidin-3-carbohydrazid-hydroklorid-salt ble erholdt i et utbytte på 66,7 %, som smelter ved 186° C.
Analyse for C9<H>i2<N>4°2
Eksempel 14
Til en løsning av ethyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-[1,2a]pyrimidin-3-carboxylat i ethanol ble tilsatt methyljodid. De etter 24 timer utskilte krystaller ble filtrert og vasket med aceton, og det ble erholdt 3-ethoxy-carbonyl-6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidinium-jodid som smelter ved 223°C under spaltning.
Analyse for C^H^<t>^<G>^<I>
Eksempel 15
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 14, men anvendte som utgangsmateriale ethyl-6-methyl-2-oxo-2,6,7 ,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, og det ble erholdt 3-ethoxycarbonyl-5,6-dimethyl-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hydro-pyrrolo [1,2-a]pyrimidinium-jodid som smelter ved 208° C under spaltning.
Analyse for C^2H^7N2°3"1'
Eksempel 16
42 g 2-amino-pyrrolin ble løst 400 ml ethanol og
ved 0 - 7° C ble en løsning av 108 g diethylethoxy-methylen-malonat i 200 ml ethanol dråpevis tilsatt. Efter tilsetnin-gen ble blandingen omrørt ved 0° C i 1 time, og fikk stå i 12 timer ved -5° C. De utskilte krystaller ble filtrert. Efter inndampning av alkoholen ble residuet kokt med 200 ml benzen. Efter avkjøling ble de ikke oppløste krystaller filtrert. De frafiltrerte krystaller ble forenet og omkrystallisert fra ethanol. Det ble erholdt 50,3 g (48,4 %) ethyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat som smelter ved 193° C.
Analyse for cioH12N2°3
Eksempel 17
1,96 g 2-amino-5-methyl-pyrrolin og 3,84 g ethyl-2- formyl-fenyl-acetat ble kokt i 20 ml ethanol i 5 timer. Løsningsmidlet ble inndampet. Den gjenværende olje ble opp-arbeidet som beskrevet i eksempel 5. Etter separering av 1,08 g 3- fenyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyri-midin ble det erholdt 1,5 g (33%) 3-fenyl-6- methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin som etter omkrystallisering fra isopropanol smelter ved 178°C.
Analyse for c14Hi4<N>2°
Farmakologisk test
Anti-angina virkningen av forbindelsene ble under-søkt på rotter ved hemning av den akutte koronar-insuffisiens som ble fremkalt ved intravenøs administrert Vasopressin.
(Arch. Int. Pharmacodyn. 1966, 160, 147).
De undersøkte forbindelser ble administrert intra-venøst løst i vann.
Den positive inotrope aktivitet av 4- og 2-oxo-deriva-tene ble undersøkt som følger: Arterielt blodtrykk på narkotiserte hunder som veide 10 - 20 kg og som ble gitt kunstig åndedrett, ble kontinuer-lig målt på en lårarterie med et Hellige elektromanometer og en Hellige Multiscriptor inverterende Statham transduktor. Trykket i venstre hjertekammer ble registrert gjennom et polyethylenkateter som endte i venstre kammer. Den maksimale grad av trykkøkningen i venstre kammer ble undersøkt med en elektronisk differensiator.
Den erholdte (dP/dt) max -verdi karakteriserer hjJertets : in situ kontraktilitet. Forbindelsene som skulle testes ble oppløst i destillert vann og administrert intravenøst.
De erholdte data for to forbindelser er som følger:
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiskaktive forbindelser av generell formelog farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter og kvaternære salter av disse, hvori R betegner hydrogen eller lavere alkyl, R betegner lavere alkyl, fenyl, carboxy, lavere alkoxycarbonyl, nitril, carbamoyl, carbohydrazido, og R<2 >betegner hydrogen eller lavere alkyl,karakterisert ved at et 2-aminopyrrolinderivat av generell formelhvori R er som ovenfor angitt, omsettes med et acrylsyre-derivat av generell formel 2 3hvor R er som ovenfor angitt, R betegner lavere alkyl, fenyl, lavere alkoxycarbonyl, nitril, R 4 betegner hydrogen eller lavere alkyl, R <5>betegner alkyl, og om ønsket, at det erholdte 2-oxo-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin av generell formel II separeres fra reaksjonsblandingen, og om ønsket at en erholdt forbindelse av generell formel II hvori R og R 2 er som ovenfor angitt og R"^" betegner alkoxycarbonyl, a) overføres ved forsåpning til en carboxylsyre av generell 2 1 formel II hvori R og R er som ovenfor angitt og R betegner carboxy, eller, b) overføres ved omsetning med ammoniakk til et syreamid av generell formel II, hvori R og R 2 er som ovenfor angitt og R^ betegner carbamoyl, eller, c) overføres en forbindelse som er tilsvarende substituert.som formel I, bortsett fra en alkoxycarbonylgruppe i 3-stilling og en forbindelse av generell formel II hvori R^" er lavere alkoxycarbonyl og R og R 2er som ovenfor angitt, ved omsetning med hydrazin til en forbindelse av generell formel I og II hvor henholdsvis 3-stillingen i formel I er substituert med eller R"'" er carbohydrazido,og om ønsket, at en forbindelse av generell formel II, hvori 2 1R og R er som ovenfor angitt og R betegner carboxyl, for-estres under dannelse av en forbindelse av generell formel II 1 2 hvori R betegner alkoxycarbonyl og R og R har de ovenfor angitte betydninger, og om ønsket, at en erholdt forbindelse av generell formel I eller II overføres til et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt eller kvarternært salt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79CI1930A HU176942B (hu) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Sposob poluchenija 2,3- i 3,4-dvuzamehhjonnykh tetragidro-pirrolo!1,2-a!-pirimidinov |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO801376L NO801376L (no) | 1980-11-12 |
| NO155773B true NO155773B (no) | 1987-02-16 |
| NO155773C NO155773C (no) | 1987-05-27 |
Family
ID=10994745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801376A NO155773C (no) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrimidinderivater. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4367229A (no) |
| JP (1) | JPS565479A (no) |
| AR (1) | AR225308A1 (no) |
| AU (1) | AU539466B2 (no) |
| BE (1) | BE883215A (no) |
| CA (1) | CA1149806A (no) |
| CH (1) | CH649551A5 (no) |
| CS (1) | CS221550B2 (no) |
| DD (1) | DD150612A5 (no) |
| DE (1) | DE3017625A1 (no) |
| DK (1) | DK152501C (no) |
| ES (1) | ES491153A0 (no) |
| FI (1) | FI70218C (no) |
| FR (1) | FR2456105A1 (no) |
| GB (1) | GB2049694B (no) |
| GR (1) | GR68516B (no) |
| HU (1) | HU176942B (no) |
| IL (1) | IL59987A (no) |
| IT (1) | IT1147735B (no) |
| LU (1) | LU82435A1 (no) |
| NL (1) | NL8002682A (no) |
| NO (1) | NO155773C (no) |
| PL (1) | PL123709B1 (no) |
| PT (1) | PT71211A (no) |
| SE (1) | SE437030B (no) |
| SU (1) | SU1048986A3 (no) |
| YU (1) | YU122080A (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4482557A (en) * | 1979-05-11 | 1984-11-13 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-Substituted-2-oxo-tetrahydro-pyrrol[1,2-a]pyrimidines having digitalis-like activity |
| CA1211111A (en) * | 1982-02-15 | 1986-09-09 | Isao Yanagisawa | Process for preparing novel pyrimidone compounds |
| US5344933A (en) * | 1991-09-11 | 1994-09-06 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Pyrrole ring-or condensed pyrrole ring-containing azomethine dye |
| AU719308B2 (en) | 1997-01-22 | 2000-05-04 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Photoactivatable nitrogen-containing bases based on alpha-amino ketones |
| JP2000026465A (ja) * | 1998-07-14 | 2000-01-25 | Fuji Photo Film Co Ltd | ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン化合物及びそれを用いた感熱記録材料 |
| US11983498B2 (en) * | 2021-03-18 | 2024-05-14 | Augmented Intelligence Technologies, Inc. | System and methods for language processing of document sequences using a neural network |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1803758U (de) | 1959-09-03 | 1960-01-07 | Eugen Haller | Spritz- und spanschutz -geraet. |
| AT299212B (de) * | 1966-11-02 | 1972-06-12 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen Homopyrimidazol-Derivaten sowie von deren Salzen |
| DE1803785A1 (de) * | 1968-10-18 | 1970-06-04 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,2-disubstituierten 6-Oxo-1.4.5.6-tetrahydropyrimidinen |
| BE788601A (fr) * | 1971-09-10 | 1973-03-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procede de preparation de derives de pyrimidine |
| HU167676B (no) | 1972-11-29 | 1975-11-28 | ||
| US4209622A (en) * | 1973-03-30 | 1980-06-24 | Chinoin Gygyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-(Ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine |
| HU178496B (en) * | 1977-12-29 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity |
-
1979
- 1979-05-11 HU HU79CI1930A patent/HU176942B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-03 ES ES491153A patent/ES491153A0/es active Granted
- 1980-05-03 GR GR61849A patent/GR68516B/el unknown
- 1980-05-04 IL IL59987A patent/IL59987A/xx unknown
- 1980-05-06 CS CS803171A patent/CS221550B2/cs unknown
- 1980-05-08 SE SE8003477A patent/SE437030B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-08 SU SU802919651A patent/SU1048986A3/ru active
- 1980-05-08 YU YU01220/80A patent/YU122080A/xx unknown
- 1980-05-08 DE DE19803017625 patent/DE3017625A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-08 PL PL1980224124A patent/PL123709B1/pl unknown
- 1980-05-09 PT PT71211A patent/PT71211A/pt unknown
- 1980-05-09 US US06/148,239 patent/US4367229A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-09 AU AU58276/80A patent/AU539466B2/en not_active Ceased
- 1980-05-09 NO NO801376A patent/NO155773C/no unknown
- 1980-05-09 DD DD80220986A patent/DD150612A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 IT IT67738/80A patent/IT1147735B/it active
- 1980-05-09 NL NL8002682A patent/NL8002682A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 FR FR8010477A patent/FR2456105A1/fr active Granted
- 1980-05-09 FI FI801515A patent/FI70218C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 CA CA000351663A patent/CA1149806A/en not_active Expired
- 1980-05-09 LU LU82435A patent/LU82435A1/de unknown
- 1980-05-09 DK DK204880A patent/DK152501C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 AR AR280967A patent/AR225308A1/es active
- 1980-05-09 GB GB8015420A patent/GB2049694B/en not_active Expired
- 1980-05-09 BE BE0/200548A patent/BE883215A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 CH CH3661/80A patent/CH649551A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 JP JP6161380A patent/JPS565479A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7514441B2 (en) | Substituted pyrazolo [1,5-A]pyrimidines as calcium receptor modulating agents | |
| JP3270830B2 (ja) | 化合物 | |
| CZ2003616A3 (cs) | Bicyklické pyrrolylamidy jako inhibitory glykogenfosforylázy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje | |
| CZ342595A3 (en) | Purine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| RU2190612C2 (ru) | Новые производные индол-2,3-дион-3-оксима | |
| US4782055A (en) | Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers | |
| JP4717210B2 (ja) | 男性の勃起機能障害の処置のための５−ヘテロシクリルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン | |
| RU2114833C1 (ru) | Арил-конденсированные 2,4-диазепиновые соединения, промежуточные продукты, антиаритмический агент и композиция | |
| US4460771A (en) | Antiphlogistic and anticoagulant condensed pyrimidine derivatives | |
| NO155773B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrimidinderivater. | |
| US4376121A (en) | Antiallerigically-active imidazothienopyrimidine derivatives | |
| HU187118B (en) | Process for producing new thieno-thizaole derivatives | |
| NO780396L (no) | Oksadiazolpyrimidin-derivater. | |
| JPS6396187A (ja) | インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体 | |
| US3553207A (en) | Phenylpyrazolodiazepinone compounds | |
| US4404205A (en) | 2-Oxo-2,6,7,8,9,10 hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepines and antianginal method of use thereof and of 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[1,2-a]azepines | |
| JPS62135475A (ja) | ２−置換−ｅ−融合−〔１，２，４〕トリアゾロ−〔１，５−Ｃ〕ピリミジン | |
| US4482557A (en) | 3-Substituted-2-oxo-tetrahydro-pyrrol[1,2-a]pyrimidines having digitalis-like activity | |
| JPS5846088A (ja) | イミダゾキナゾリン類 | |
| NO821725L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av heterocykliske amidoxim-derivater. | |
| US4199508A (en) | 2-(5-p-Chlorophenyl-2-furyl)-5-methyl-1,3,4-oxadiazole | |
| US4395549A (en) | 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones | |
| US4472399A (en) | Indolo[2',3';3,4]pyrido[2,1-b]quinazoline-5-ones, a process for the preparation thereof, and diuretic compositions and methods using them | |
| US4588526A (en) | Bronchodilatory azepino(1,2-A)pyrimidine derivatives and acid addition salts thereof and bronchodilating pharmaceutical compositions containing same | |
| NO128822B (no) |