NO780396L - Oksadiazolpyrimidin-derivater. - Google Patents
Oksadiazolpyrimidin-derivater.Info
- Publication number
- NO780396L NO780396L NO780396A NO780396A NO780396L NO 780396 L NO780396 L NO 780396L NO 780396 A NO780396 A NO 780396A NO 780396 A NO780396 A NO 780396A NO 780396 L NO780396 L NO 780396L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrimidine
- oxadiazole
- dihydro
- pyridyl
- carbamate
- Prior art date
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- LYVFEKDYURJTBE-UHFFFAOYSA-N N1=CN=CC=C1.O1N=NC=C1 Chemical class N1=CN=CC=C1.O1N=NC=C1 LYVFEKDYURJTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- ADSNTUKNIHVUSH-UHFFFAOYSA-N 6-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-3-hydroxy-2-iminopyrimidin-4-amine Chemical compound N=C1N(O)C(N)=CC(N2CC=CCC2)=N1 ADSNTUKNIHVUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- -1 alkali hydroxides Chemical class 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- DOYINGSIUJRVKA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-hydroxy-2-iminopyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(=N)N1O DOYINGSIUJRVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNAYREKUNMZBMM-UHFFFAOYSA-N COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 Chemical compound COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 LNAYREKUNMZBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- DAHVPMMPRYUIGM-UHFFFAOYSA-N 3-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound N#CCC(=O)N1CCC=CC1 DAHVPMMPRYUIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CNC2 LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,4-pyrimidinediamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWBDVTXCJMRAPC-UHFFFAOYSA-N CC(C)COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCC(C)C)=CC(N2CC=CCC2)=N1 Chemical compound CC(C)COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCC(C)C)=CC(N2CC=CCC2)=N1 IWBDVTXCJMRAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMOALEMSZBNQRU-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCCCC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 Chemical compound CCCCOC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCCCC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 YMOALEMSZBNQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNECNPWXEVORDM-UHFFFAOYSA-N COC(=O)NC1=CC(Cl)=NC(NC(=O)OC)=[N+]1[O-] Chemical compound COC(=O)NC1=CC(Cl)=NC(NC(=O)OC)=[N+]1[O-] ZNECNPWXEVORDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctylazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1CCCCCCC1 QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl carbonochloridate Chemical compound COCCOC(Cl)=O NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CNC2 CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIKSIQNCYETRW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)-1-hydroxy-6-iminopyrimidin-2-amine Chemical compound N=C1N(O)C(N)=NC(N2CC=CCC2)=C1 MLIKSIQNCYETRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBCQVOUWBIVKEO-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCOC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCCCCCCCC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCCCCCCCC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 WBCQVOUWBIVKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INEPETVUZZDWGS-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 Chemical compound CCOC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 INEPETVUZZDWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 125000000773 L-serino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])*)C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001275117 Seres Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- LORCZWNRTOKHKK-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](C(NC(O)=O)=C1)=C(NC(O)=O)N=C1Cl Chemical compound [O-][N+](C(NC(O)=O)=C1)=C(NC(O)=O)N=C1Cl LORCZWNRTOKHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- VFXVAXFIFHSGNR-UHFFFAOYSA-N octyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCCCCOC(Cl)=O VFXVAXFIFHSGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Oksadiazolpyrimidin-derivater.
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye oksadiazolpyrimidin-derivater med den generelle formel
hvori R betyr alkyl eller alkoksyalkyl,
og salter av disse.
Som anvendt i denne beskrivelsen vedrører uttrykket "alkyl" alene eller i kombinasjon - rettlinjéte eller forgrenete mette-de hydrokarbonrester med 1-8 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. butyl og lignende. "Alkoksy" vedrører alkyletergrupper, hvori uttrykket "alkyl" har ovennevnte betydning.
Av forbindelsene med formel I er de foretrukne, hvori R betyr alkyl. Særlig foretrukne er de hvori R betyr alkyl med 1-4 karbonatomer. Helt spesielt foretrukket er den forbindelse med
formel I, hvor R betyr metyl, dvs. metyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[l,2,4)oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
Forbindelsene med formel I samt salter av disse kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man
a) cykliserer en forbindelse med den generelle■formel
hvor R har ovennevnte betydning,
eller at man
b) omestrer en forbindelse med ovennevnte formel I med en alkohol med den generelle formel
hvor R<1>betyr alkyl eller alkoksylalkyl,
men er forskjellig fra R,
til en forbindelse med den generelle formel
hvori R' har ovennevnte betydning,
og
c) overfører, om ønsket, en erholdt forbindelse med formel I i et salt eller et salt i et annet salt.
Cykliseringen av en forbindelse med formel II skjer på i og for seg kjent måte ved oppvarmning til en temperatur mellom 50° og 200°C,.fortrinnsvis mellom ca. 100° og 150°C. Reaksjonen kan gjennomføres i fravær eller nærvær av et løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding. Utføres reaksjonen i et løsningsmiddel henh. løsningsmiddelblanding, så kommer løsningsmidler som aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, klorerte hydrokarboner som kloroform, alkoholer som butanol eller isobutanol, etere som dibutyleter,.dioksan eller dietylenglykoldimetyleter, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og lignende eller blandinger av disse på tale. Det er klart at man enten kan anvende et løs-ningsmiddel hvis kokepunkt ligger høyere enn reaksjonstemperaturen, eller at man kan anvende et løsningsmiddel som koker høyere i det angitte temperaturområde ved dets tilbakeløpstemperatur. Fortrinnsvis utføres reaksjonen under anvendelse av dimetylformamid eller toluen som løsningsmiddel. Reaksjonstiden avhenger av den anvendte reaksjonstemperatur og ligger mellom ca. 1/4 og 18 timer. Arbeider man i det foretrukne temperaturområde mellom ca. 100 og 150°C så utgjør reaksjonstiden ca. 1/4 til 12 timer, fortrinnsvis 1/4 til 2 timer. Anvender man én alkohol som løsnings-middel, så er det klart at man må anvende den alkohol - hvis man ikke ønsker en omestring - som svarer til alkoholkomponenten i det anvendte utgangsmateriale. I en annen særlig foretrukken ut-førelsesform utføres reaksjonen i nærvær av en base, hvorunder reaksjonstemperaturene kan-holdes vesentlig lavere. I så tilfelle arbeider man fortrinnsvis ved en temperatur mellom ca. 0° og 80°C, gjerne ved romtemperatur. Egnete baser er uorganiske baser som alkalihydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, jordalkalihydroksyder, f.eks. bariumhydroksyd eller kalsiumhydroksyd, karbonater, f.eks. kaliumkarbonat eller natriumkarbo-nat, eller bikarbonater, f.eks. natriumbikarbonat, eller organiske baser som dimetylamin, trietylamin, etyldiisopropylamin og lignende. Arbeider man i nærvær av en base, så utføres reaksjonen i et egnet•inert løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding. Som løsningsmidler er de ovenfor nevnte løsningsmidler aktuelle. Anvender man en uorganisk base, arbeider man fortrinnsvis i en vannholdig løsningsmiddelblanding henholdsvis i nærvær av vann i et tofasesystera som f.eks. metylenklorid/vann. Tilsikter man den ovenfor nevnte omestring bør man fortrinnsvis arbeide i nærvær av en base.
Omestringen av en forbindelse med formel I skjer likeledes på i
og for seg kjent måte ved omsetning av en forbindelse med formel I med en alkohol ved oppvarmning til en temperatur mellom ca. 25° og 150°C. Fortrinnsvis gjennomføres omestringen i nærvær av en base. Baser som er egnet for dette formål er alkalialkoholater, alkalihydroksyder, karbonater og lignende. Det er selvsagt at ved anvendelsen av et alkoholat tilsvarer dette den anvendte alkohol. Omestringen utføres i et inert organisk løsningsmiddel som et aro-matisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller xylen, en eter som dioksan, tetrahydrofuran eller etylenglykoldimetyleter, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og lignende. Er den anvendte alkohol væske-formig ved reaksjonstemperaturen, kan også overskudd av alkohol tjene som reaksjonsmedium.
Utgangsstoffene med formel II er nye og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De kan f.eks. fremstilles ved omsetning av 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]pyrimidin-3-oksyd henh. tautomerene 6-amino-4-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-1,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-pyrimidin og 2-amino-4-[3,6-dihydro-1 ( 2H) -pyridyl] -1, 6-dihydro-l-hydroksy-6-imino-pyrim'idin med formelen med en klormaursyreester med den generelle formel
hvor R har forannevnte betydning.
Omsetningen skjer i et inert løsningsmiddel eller løsningsmiddel-blanding i nærvær av et syrebindende middel. For det foreliggende formål egnete løsningsmidler er klorerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, eter som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, dimetylformamid og lignende eller blandinger derav. Omsetningen kan også utføres i et vannholdig løsningsmid-del henholdsvis i nærvær av vann i et tofasesystem som f.eks. metylenklorid/vann. Som syrebindende middel kommer baser som trietylamin, etyldiisopropylamin, dimetylamin, pyridin, alkalihydroksyder og lignende på tale. Gjennomføres omsetningen i nærvær av en flytende base, så kan denne også tjene som løs-ningsmiddel. Omsetningen utføres formålstjenlig ved temperatu-rer mellom ca. -10°C og romtemperatur, fortrinnsvis mellom ca. 0° og 10°C.
Ifølge en alternativmetode kan utgangsstoffene med formel II også fremstilles ved omsetning av et dialkyl 6-klor-2,4-pyrimi-din-dikarbamat-3-oksyd med den generelle formel
hvor R har foran nevnte betydning,
med 1,2,5,6-tetrahydropyridin. Omsetningen finner sted i et inert løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding. For det foreliggende formål egnete løsningsmidler er klorerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, aromatiske hydrokarboner som toluen eller xylen og lignende eller blandinger derav . Omset-
ningen utføres fortrinnsvis i en inertgassatmosfære, fortrinnsvis under argon eller nitrogen, ved en temperatur mellom ca.
0° og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Man kan i stedet for et inert løsningsmiddel også anvende overskytende 1,2,5,6-tetrahydropyridin.
Forbindelsen med formel III henholdsvis dens tautomere med formlene IV og V kan fremstilles analogt med fremstillingen av kjen-te forbindelser. To fremstillingsmetoder er skissert i det etter-følgende skjema I. Med hensyn til de nærmere reaksjonsbetingelser henvises til eksempelavsnittet. Forbindelsene med formel VII er nye og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De kan fremstilles ved omsetning av 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksyd med formel IX med en klormaursyreester med ovennevnte formel VI. Omsetningen skjer under de reaksjonsbetingelser som er angitt for omsetningen av forbindelsen med formel III henholdsvis dens tautomere med formlene IV og V med en klormaursyreester med formel VI.
Forbindelsene med formel I kan overføres i salter, f.eks. ved behandling med en uorganisk base, som et alkalihydroksyd, eksempelvis natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, et jordalkali-hydroksyd, eksempelvis kalsiumhydroksyd, eller med en organisk base, som et monoalkylamin, f.eks. metylamin, et dialkylamin, f.eks. dimetylamin, et trialkylamin, f.eks. trietylamin, en basisk aminosyre, f.eks. arginin, piperidin, et azabicyklooktan- eller -nonan, f.eks. 3-azabicyklo[3.2.1]oktan eller 3-azabicyklo[3,2,<2>]-nonan og lignende.Salter av forbindelsene med formel I kan også fremstilles ved omsaltning av et egnet salt. Av saltene av forbindelsene med formel I er de farmasøytisk anvendelige foretrukne.
Forbindelsene med formel I såvel som saltene av disse har lenge-varende verdifulle karutvidende og/eller blodtrykksenkende egenskaper og kan derfor anvendes for behandling av karbetingete hypertonier eller også som vasodilatatorer ved perifere blod-gj ennomstrømningsforstyrrelser.
Den blodtrykkssenkende virkning kan bestemmes ved følgende metode på våkne, spontant hypertone rotter:
Det systoliske blodtrykk og hjertefrekvensen måles to ganger
før substansavgivning. Substansavgivningen skjer ved hjelp av en sonde to ganger daglig, morgen og kveld. Begge parametre måles 1, 3, 6 og 24 tgimer etter applikasjon og de prosentuelle endringer i forhold til kontrollverdiene beregnes. Det systoliske blodtrykk måles indirekte på halearterien på rotten ifølge Gerold et al. 1 s metode (Heiv. Physiol, Acta 2_4: 58-69 , 1966 ; Arzneimittelforschung 1_8: 1285-1287 , 1968).
Den karutvidende virkning kan bestemmes ved følgende metode på våkne, kronisk implanterte hunder: Schaferbastard-tisper med ca. 25 kg kroppsvekt implanteres under sterile kauteler med en elektromagnetisk strømprøve og en karkonstriktor rundt den abdominelle aorta. Null-strømmen bestemmes ved tilklemning av karet ved hjelp av okkluderen. Hjertefrekvensen, som reguleres av den pulsatile strøm, og aortastrøm-men registreres kontinuerlig i de tre første timene etter sub-stansadministrering og etter 6, 24, 48 og 72 timer, idet den hver gang ligger rolig, men ikke beroliget, for måling i en for-søkskasse. Substansene administreres oralt i gelatinkapsler.
I de etterfølgende to tabeller er de erholdte resultater sammen-stillet, hvorunder de maksimale prosentuelle avvik fra kontroll-verdien samt virkningsvarighet i timer, som ble beregnet som middelverdier fra 5 (rotter) henh. 3 (hunder) forsøk,er angitt. Fremgangsmåteproduktene og deres farmasøytisk anvendelige salter kan anvendes som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater, som inneholder dem eller deres salter i blanding med et for den enterale eller parenterale applikasjon egnet , far-maspytisk , organisk eller uorganisk inert bæremateriale, som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylenglykoler, va-selin osv.. De farmasøytiske preparater kan foreligge i fast form, f ..eks. som tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og henh. eller inneholder hjelpestoffer, som konserverings-, stabiliserings-, fukte-eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk eller pufre. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
Den daglige dose ved oral administrering ligger mellom ca. 10 og 500 mg, ved intravenøs administrering mellom ca. 1 og 50 mg. De angitte doseringer er dog bare å forstå som eksempler og kan reguleres avhengig av tilfellet som skal behandles og ut fra vurdering til den lege som forestår behandling.
De etterfølgende eksempler belyser oppfinnelsen. Alle temperatu-rer er angitt i Celsius-grader. Smeltepunktene er ikke korri-gert.
EKSEMPEL 1
50 g (0,171 mol) dimetyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-py-rimidin-dikarbaraat-3-oksyd oppvarmes under argonatmosfære i 300 ml dimetylformamid under røring i 30 minutter til 140°. Dimetyl-formamidet fordampes under redusert trykk og resten omkrystalli-. seres' fra metanol/metylenklorid. Man erholder metyl 5-[3,6-dihydro-l (2H)-pyrkdyl]-2-okso-2H-[l,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat, smp. 213-215° (spaltning).
Det som utgangsmateriale anvendte dimetyl 6-[3>6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd kan' fremstilles som følger: A) 144,5 g (1 mol) 2,4-diamino-6-klorpyrimidin suspenderes i 2000 ml etanol. Under røring oppvarmes suspensjonen til 35° (ca. 15 minutter), hvorved den største delen av stoffet går i oppløs-ning. Denne blanding avkjøles så til 6-8°, og ved denne temperatur tildryppes i løpet av 40 minutter 175 ml (ca. 1 mol) 40%<1>ig pereddiksyre i iseddik. Etter avsluttet tilsetning røres blandingen ytterligere 30 minutter ved 6-8°. Deretter lar man blandingen oppvarme til romtemperatur, og rører 3 timer ved denne temperatur. Derpå tilsetter man 2000 ml petroleter, rører ytterligere 1 time og lar blandingen stå over natten. Det utfelte bunnfall frafiltreres, ettervasket med 200 ml petroleter og tørkes under redusert trykk, hvorved man får 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksyd. Omkrystallisasjon gir analyserent pro-
dukt med smeltepunkt 193°.
2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksyd kan også fremstilles som. følger: 75 g (0,52 mol) 2,4-diamino-6-klorpyrimidin løses ved 35° i 1500 ml etanol. Denne løsning avkjøles til -10° og en løsning av 100 g (0,57 mol) 3-klor-perbenzosyre i 500 ml etanol tildryppes langsomt i løpet av 1 time. Man rører suspensjonen deretter i 7 timer ved -10° og lar den stå natten over ved 5°. Suspensjonen nøytraliseres med 24 g natriumhydroksyd i 100 ml vann. Det faste materialet frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol, hvorved man får rent 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-ok-syd. 155 g (0,967 mol) 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksyd blandes under argonatmosfære med 640 ml o-xylen og 260 ml (2,83 mol) 1, 2 , 5 , 6-tetrahydcopyridin og røres. Denne blanding, oppvarmes så 30 minutter ved tilbakeløp, hvorved den innvendige temperatur stiger fra 115° til 123°. Blandingen avkjøles deretter til 5° og blandes med 40 g natriumhydroksyd i 400 ml vann og røres 1 time ved 5°. Det dannete bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra 3000 ml vann, hvorved man får rent 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]pyrimidin-3-oksyd med smeltepunkt 263-265° (spaltning). 45 g (0,218 mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]pyri-midin-3-oksyd blandes i 600 ml metylenklorid med 90 ml trietylamin og avkjøles til 5°. Under røring tildryppes 90 ml (1,14 mol) klormaursyremetylester. Blandingen røres 30 minutter ved 5° og 18 timer ved romtemperatur. Deretter blandes den med 100 ml metanol og ekstraheres så med 400 ml metylenklorid, vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbonat og inhdampes under redusert trykk. Omkrystallisasjon av resten fra metanol gir dimetyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd, smp. 202-203°. Denne forbindelsen kan også fremstilles som føl-ger: 20 g (0,0965 mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]pyri-midin-3-oksyd oppslemmes i 100 ml metylenklorid og 200 ml vann og røres. Under kjøling tilsettes samtidig 25 ml (0,317 mol), klormaursyremetylester i 50 ml metylenklorid og 30 ml 28%<1>ig natronlut dråpevis, slik at pH-verdien holdes mellom 7,5 og 8,5. Etter ferdig tilsetning røres suspensjonen ennå 1 time, og det dannete bunnfall frafiltreres deretter. Filtratet vaskes med metylenklorid og forenes så med fellingen. Det hele omkrystalliseres så fra metylenklorid/metanol, hvorved man får dimetyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd, smp. 202-206° (spaltning).
B) 56 g (0,349 mol) 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksyd i
500 ml dimetylformamid og 100 ml trietylamin avkjøles til 0°. Under røring tildrypper man så i løpet av 1 time 80 ml (1,015 mol) klormaursyremetylester. Etter avsluttet tilsetning røres
blandingen i 48 timer. Deretter frafiltreres bunnfallet og oppslemmes i en blanding av 2500 ml metylenklorid og 500 ml metanol og røres i 80 minutter. Den uoppløselige rest frafiltreres og tørkes, hvorved man får rent dimetyl 6-klor-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd, smp. 204° (spaltning).
Den organiske fase vaskes med vann og konsentreres, hvorved man får ytterligere rent materiale.
En suspensjon av 10 g (0,036 mol) dimetyl 6-klor-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd i 40 ml metylenklorid tilsettes 20 ml (0,22 mol) 1,2,5,6-tetrahydropyridin og røres under argonatmosfære. i 16 timer ved romtemperatur. Den dannete felling frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid og metanol, hvorved man får rent dimetyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd, smp. 203°.
EKSEMPEL 2
83 g (1 mol) 1,2,5,6-tetrahydropyridin blandes under argon med
113 g (1 mol), cyaneddikester og oppvarmes til 110°, hvorved den dannete etanol kontinuerlig destilleres fra. Etter 18 timer destilleres blandingen under redusert trykk, hvorved man får N-(2'-cyanoacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin med smeltepunkt 58-59°.
En løsning av 25 g (0,167 mol) N-(2'-cyanoacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin og 32,2 g (0,218 mol) trimetyloksoni-umtetrafluor-borat i 230 ml tørt metylenklorid røres 20 timer under argonatmosfære. Deretter helles den på en kald løsning av 31,8 g kaliumkarbonat i 34,5 ml vann og røres i 30 minutter ved 0°. Den organiske fase skilles fra, vaskes med en kaliumkarbonat-løsning, tørkes over kaliumkarbonat og inndampes under redusert trykk. Resten løses under argonatmosfære i 150 ml etanol. Løs-ningen tilsettes deretter 6 g cyanamid, røres over natten og tilsettes derpå 5 g hydroksylaminhydroklorid og 15 g kaliumkarbonat. Blandingen røres 35 timer ved romtemperatur. De utfelte salter filtreres fra og vaskes med etanol. Filtratet inndampes, og resten krystalliseres fra vann, hvorved man får 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]pyrimidin-3-oksyd med smeltepunkt 262-266° (spaltning).
EKSEMPEL 3
På analog måte som i eksempel 1 ble de følgende forbindelser fremstilt: A) Fra 25 g (0,071 mol) dietyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd etyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat, smp. 205 (spaltning). B) Fra 40,7 g (0,1 mol) diisobutyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl ] -2 , 4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd isobutyl 5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat, smp. 201-203° (spaltning). C) Fra 3,1 g (7,61 mmol) dibutyl 6-[ 3 , 6-dihydro-l (211)-pyridyl ] - 2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd butyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat, smp. 188-189° (spaltning).D) Fra 8 g (0,0154 mol) dioktyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd oktyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat, smp. 170° (spaltning). E) Fra 10 g (0,0243 mol) bis-(2-metoksyetyl) 6- i3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd (2-metoksyetyl) 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okto-2H-[1,2,4]oksadia-zol [2 , 3-a] pyrimidin-7-karbamat ,. smp. 194-196° (spaltning).
De som utgangsstoffer anvendte dikarbamater kan fremstilles
som følger:
A) 30 g (0,145 mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-pyrimidin-3-oksyd i 400 ml metylenklorid blandes med 65 ml etyldiisopropylamin og avkjøles til 5°. Blandingen tilsettes deretter under røring 70 ml (0,735 mol) klormaursyreetylester og røres i 30 minutter ved 5° og derpå i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ekstraheres med 200 ml metylenklorid, vaskes med 200 ml vann, tørkes over kaliumkarbonat og inndampes under redusert trykk. Omkrystallisasjon fra etanol gir dietyl 6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 154-155°.B) 20,7 g (0,1 mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-pyrimidin-3-oksyd blandes med 250 ml metylenklorid og 35 ml trietylamin og avkjøles til 5°. Under røring tildryppes 40 ml (0,308 mol) klormaursyreisobutylester. Etter avsluttet tilsetning røres 15 minutter ved 5° og deretter i 2 timer ved romtemperatur. Løsningen tilsettes derpå 200 ml vann og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase inndampes og resten krystalliseres fra etanol. Man får diisobutyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd, smp. 137-139° (spaltning). C) 20 g (0,0965 mol) 2,4-diamino-6-[3>6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-pyrimidin-3-oksyd blandes med 250 ml metylenklroid og 35 ml trietylamin, røres og avkjøles til 5°. Denne blanding tilsettes 4 5 ml (0,345 mol) klormaursyrebutylester og røres i 6 timer ved romtemperatur. Deretter vaskes den erholdte reaksjonsblanding med vann, ekstraheres med metylenklorid og inndampes under redusert trykk. Resten omkrystalliseres fra etanol, hvorved man får dibutyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 131-1320. D) 10 g (0,0484 mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl) pyrimidin-3-oksyd oppslemmes i 150 ml metylenklorid og 20 ml trietylamin. Suspensjonen avkjøles til 5° og under røring tildryppes 28 g (0,145 mol) klormaursyreoktylester. Reaksjons-, blandingen kjøles ytterligere i 30 minutter og røres deretter 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ekstraheres med metylenklorid, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten omkrystalliseres fra metylenklorid/etanol, hvorved man får dioktyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 64°. E) 10 g (0,0484 mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl ]pyrimidin-3-oksyd røres i 150 ml metylenklorid og 30 ml trietylamin ved 5° og tilsettes 20 ml (0,173 mol) klormaursyre- 2-metoksyetylester. Reaksjonsblandingen røres i 4 timer ved romtemperatur , vaskes med vann og ekstraheres med metylenklorid. De organiske faser inndampes under redusert trykk, og resten omkrystalliseres fra dietyleter, hvorved man får bis-(2-metoksyetyl) 6-(3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarba-mat-3-oksyd med smeltepunkt 126-128°.
EKSEMPEL 4
32,3 g (0,1 mol) dimetyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyri-midin-dikarbamat-3-oksyd røres i en blanding av metylenklorid og 3%'ig natronlut i 3 timer ved romtemperatur. De to faser skilles og den vandige fase gjøres sur, hvorved man får metyl 5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimi-din-7-karbamat med smeltepunkt 210-212°.
EKSEMPEL 5
.2,0 g (6,9 mmol) metyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat oppvarmes i 100 ml n-butanol med 50 mg natrium under argonatmosfære til tilbake-løp. Etter 6 timer gjøres løsningen sur med saltsyre og inndampes. Etter kromatografisk separasjon får man dibutyl 6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 126-128° og butyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2, 4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat, smp. 183-187°.
EKSEMPEL 6
3'g (9,3 mmol) dimetyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyri-midi-n-dikarbamat-3-oksyd oppvarmes under argonatmosf ære med 100 mg kaliumkarbonat i 100 ml isobutanol til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter, gjøres sur med saltsyre og opp-løsningsmidlet dampes av. Resten ekstraheres med kloroform og og vaskes med vann. Den organiske løsning tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten kromatograferes over silikagel, hvorved man får diisobutyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd og isobutyl 5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol [2,3-a]pyri-midin-7-karbamat med smeltepunkt 201-203°.
EKSEMPEL 7
2 g (6,9 mmol) metyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1, 2 , 4 ] oksadiazol [ 2 , 3-a] pyrimidin-7-kar'bamat oppslemmes i acetonitril og tilsettes 1,6 g 3-azabicyklo[3,2,2]nonan i 20 ml acetonitril. Først oppstår det en klar løsning, hvorved dog meget fort det tilsvarende 3-azabicyklo[3,2,2]nonansalt faller ut, hvis struktur ble bekreftet ved røntgenstrukturanalyse. Ved omkrystallisasjon får man det rene salt med smeltepunkt 164-168°.
EKSEMPEL 8
3 g (10,5 mmol) metyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat løses i 2N natronlut og får henstå. Ved avkjøling faller det tilsvarende natrium-salt ut, som omkrystalliseres fra acetonitril og vann og hvilket begynner å spalte seg ved fra 145°.
EKSEMPEL A
Fremstilling av tabletter med følgende sammensetning:
Stoffene i fase I siktes og blandes. Denne blanding fuktes med maisstivelsesklister II og knaes. Den fuktige masse granuleres, tørkes og tilberedes til en egnet kornstørrelse. Fase III tilblandes. Denne blanding blandes ytterligere i kort tid. med fase
IV.
Den pressferdige blanding presses til tabletter å 100 mg med 7 mm diameter og med bruddrille.
v-
Eksempel B
Fremstilling av tabletter med følgende sammensetning:
Stoffene i fase I siktes og blandes. Denne blanding fuktes med maisstivelsesklisteret II og knaes. Den fuktige masse granuleres, tørkes og tilberedes til en egnet kornstørrelse. Fase III tilblandes. Denne blanding blandes ytterligere i kort tid med fase IV.
Den pressferdige blanding presses til tabletter å 350 mg med 11 mm i diameter og med bruddrille.
EKSEMPEL C
Fremstilling av kapsler med følgende sammensetning:
Stoffene i fase I siktes og blandes. Denne blanding fuktes med maisstivelsesklisteret II og knaes. Den fuktige masse granuleres, tørkes og tilberedes til en egnet kornstørrelse. Fase III tilblandes. Denne blanding blandes ytterligere i kort tid med fase IV.
Kapselblandingen fylles i kapsler, størrelse 2, og 150 mg i hver kapsel.
EKSEMPEL D
Fremstilling av kapsler med følgende sammensetning
Stoffene i fase I siktes og blandes. Denne blanding fuktes med maisstivelsesklisteret II og knaes'. Den fuktige masse granuleres, tørkes og opparbeides til en egnet kornstørrelse. Fase III tilblandes. Denne blanding blandes ytterligere i kort tid med fase IV. ,
Kapselblandingen fylles i kapsler, størrelse 1, 350 mg i hver.
EKSEMPEL E
Man fremstiller en vandig'dråpesuspensjon med følgende sammensetning:
EKSEMPEL F
Man fremstiller en vandig dråpesuspensjon med følgende sammensetning:
Claims (24)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye oksadiazolpyrimi
din-derivater med den generelle formel
hvor R betyr alkyl eller alkoksyalkyl,
såvel som salter av disse, karakterisert ved at mana) cykliserer en forbindelse med den generelle formel
hvor R har forannevnte betydning,
eller at manb) omestrer en forbindelse med ovenstående formel I med en alkohol med den generelle formel
hvor R <1> betyr alkyl eller alkoksylalkyl, men dog forskjellig fra R,
til en forbindelse med den generelle formel .
hvor R' har forannevnte betydning,
og
c) om ønsket, overfører en erholdt forbindelse med formel I i et salt eller overfører et salt av denne i et annet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert , ved at mari fremstiller utgangsmaterialet med formelen II ved omsetning av en forbindelse med formel •
hvor R betyr alkyl eller alkoksyalkyl,
med 1,2,5,6-tetrahydropyridin.
3.. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R velges som alkyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at alkylresten velges med 1-4 karbonatomer.
.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man fremstiller metyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[l,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man fremstiller etyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[l,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man fremstiller isobutyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man fremstiller butyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl)-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man fremstiller oktyl 5-[ 3 , 6-dihydro-l.(2H)-pyridyl ]-
2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man fremstiller (2-metoksye.ty 1) 5-[3, 6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimi-din-7-karbamat.
11. Fremgangsmåte ved fremstilling av preparater med karutvidende og/eller blodtrykksenkende egenskaper, karakterisert ved at man blander et oksadiazolpyrimidinderi-vat med formel I i krav 1 eller et farmasøytisk anvendelig salt av denne som virksom bestanddel med for terapeutisk administre-
t ring egnete, ikke-toksiske, inerte, i og for seg i slike preparater vanlige, faste og flytende bæremidler og/eller eksipien-ter.
12. Preparater med karutvidende og/eller blodtrykksenkende egenskaper som inneholder* et oksadiazolpyrimidin-deriyat med formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk anvendelig salt av dette og et bæremiddel.;
13. Forbindelser , karakterisert ved den generelle formel ;hvor R betyr alkyl eller alkoksyalkyl.'
*
14. Forbindelser , karakterisert ved den
generelle formel
hvor R betyr alkyl eller alkoksyalkyl.
15. Nye oksadiazolpyrimidinderivater, karakterisert ved den generelle formel
hvor R betyr alkyl eller alkoksyalkyl,
samt salter av disse.
16. Forbindelser ifølge krav 15, karakterisert ved at R betyr alkyl.
17. Forbindelser ifølge krav 16,. karakterisert ved at R betyr alkyl med 1-4 karbonatomer.
18. Metyl 5-[ 3 , 6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-2-okso.-2H-[ 1, 2 , 4 ]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
19. Etyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
20. Isobutyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
21. Butyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[l,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
22. Oktyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
23. (2-metoksyetyl) 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
24. Salter av forbindelsene ifølge kravene 18-23.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT73877A AT351036B (de) | 1977-02-04 | 1977-02-04 | Verfahren zur herstellung von neuen oxadiazolopyrimidinderivaten und von deren salzen |
| LU7778639A LU78639A1 (no) | 1977-02-04 | 1977-12-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO780396L true NO780396L (no) | 1978-08-07 |
Family
ID=25593772
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO780396A NO780396L (no) | 1977-02-04 | 1978-02-03 | Oksadiazolpyrimidin-derivater. |
| NO803160A NO803160L (no) | 1977-02-04 | 1980-10-23 | Pyrimidin-derivater. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO803160A NO803160L (no) | 1977-02-04 | 1980-10-23 | Pyrimidin-derivater. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4150132A (no) |
| JP (1) | JPS6024794B2 (no) |
| AR (1) | AR223642A1 (no) |
| CA (1) | CA1092108A (no) |
| CH (1) | CH638215A5 (no) |
| DE (1) | DE2804518C2 (no) |
| DK (1) | DK50878A (no) |
| ES (2) | ES466589A1 (no) |
| FI (1) | FI62309C (no) |
| FR (2) | FR2379538A1 (no) |
| GB (2) | GB1563888A (no) |
| GR (1) | GR72280B (no) |
| IE (1) | IE46318B1 (no) |
| IL (2) | IL53925A (no) |
| IT (1) | IT1092334B (no) |
| MC (1) | MC1183A1 (no) |
| NL (1) | NL179585C (no) |
| NO (2) | NO780396L (no) |
| NZ (1) | NZ186334A (no) |
| PH (3) | PH14637A (no) |
| PT (1) | PT67614B (no) |
| SE (1) | SE7801311L (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1103245A (en) * | 1978-07-21 | 1981-06-16 | Jean-Claude Muller | Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives |
| NZ190915A (en) * | 1978-07-31 | 1984-07-31 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4307093A (en) * | 1980-06-23 | 1981-12-22 | The Upjohn Company | Animal feed and process |
| DK148826C (da) * | 1980-12-19 | 1986-03-24 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade |
| CA1179344A (en) * | 1981-07-15 | 1984-12-11 | Jean-Claude Muller | Process for the preparation of 6-¬3,6-dihydro-1(2h)- pyridyl| pyrimidine-3-oxides |
| CH649291A5 (de) * | 1982-03-16 | 1985-05-15 | Hoffmann La Roche | Dicarbamate. |
| EP0187854A4 (en) * | 1984-07-13 | 1987-01-22 | Gail S Bazzano | SUBSTITUTED PYRIMIDINE OXIDES USEFUL FOR PROMOTING HAIR GROWTH. |
| JPH04249875A (ja) * | 1991-01-08 | 1992-09-04 | Yazaki Corp | 電線を端子化するための成形用電極及び端子化電線 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3382247A (en) * | 1965-11-01 | 1968-05-07 | Upjohn Co | 6-amino-1, 2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-phenoxypyrimidines |
| CA1020558A (en) * | 1971-04-07 | 1977-11-08 | Richard C. Thomas (Jr.) | 6-amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines |
| DE2118261A1 (de) * | 1971-04-15 | 1972-11-02 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue N-haltige Bicyclen, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| BE786028A (fr) * | 1971-07-08 | 1973-01-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2,3-dihydro-oxo-imidazo(1,2-a)-pyrimidines, leurs sels d'addition avec des acides et procedes pour les fabriquer |
| BE790008A (fr) * | 1971-10-15 | 1973-04-12 | Fmc Corp | Nouveaux composes herbicides |
| DE2210633C2 (de) * | 1972-03-06 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kondensierte Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2252122A1 (de) * | 1972-10-24 | 1974-04-25 | Hoechst Ag | Oxazolo-chinazoline und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2253555A1 (de) * | 1972-11-02 | 1974-05-09 | Hoechst Ag | Oxazolo-pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3901928A (en) * | 1973-01-10 | 1975-08-26 | Robert Henry Hesse | 1' ,3' -dihydroxy steroid-5-enes method of preparing same and their use for preparing 1' -hydroxy-25-hydrogen vitamin d compounds |
-
1978
- 1978-01-10 CH CH22778A patent/CH638215A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-23 CA CA295,438A patent/CA1092108A/en not_active Expired
- 1978-01-27 US US05/873,182 patent/US4150132A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-27 NZ NZ186334A patent/NZ186334A/xx unknown
- 1978-01-30 IL IL53925A patent/IL53925A/xx unknown
- 1978-01-30 IT IT19786/78A patent/IT1092334B/it active
- 1978-01-30 IE IE197/78A patent/IE46318B1/en unknown
- 1978-02-02 FI FI780343A patent/FI62309C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-02 MC MC781280A patent/MC1183A1/xx unknown
- 1978-02-02 GR GR55335A patent/GR72280B/el unknown
- 1978-02-02 DE DE2804518A patent/DE2804518C2/de not_active Expired
- 1978-02-02 FR FR7802908A patent/FR2379538A1/fr active Granted
- 1978-02-02 JP JP53009964A patent/JPS6024794B2/ja not_active Expired
- 1978-02-03 NL NLAANVRAGE7801288,A patent/NL179585C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 GB GB2536/79A patent/GB1563888A/en not_active Expired
- 1978-02-03 SE SE7801311A patent/SE7801311L/xx unknown
- 1978-02-03 DK DK50878A patent/DK50878A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-03 NO NO780396A patent/NO780396L/no unknown
- 1978-02-03 ES ES466589A patent/ES466589A1/es not_active Expired
- 1978-02-03 PT PT67614A patent/PT67614B/pt unknown
- 1978-02-03 GB GB4450/78A patent/GB1563887A/en not_active Expired
- 1978-02-03 AR AR270966A patent/AR223642A1/es active
- 1978-02-06 PH PH20749A patent/PH14637A/en unknown
- 1978-02-06 PH PH20750A patent/PH13962A/en unknown
- 1978-07-11 FR FR7820654A patent/FR2383941A1/fr active Granted
- 1978-08-28 ES ES472875A patent/ES472875A1/es not_active Expired
- 1978-11-19 PH PH21786A patent/PH15009A/en unknown
-
1980
- 1980-03-14 IL IL59627A patent/IL59627A0/xx unknown
- 1980-10-23 NO NO803160A patent/NO803160L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1129093B1 (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
| BR122017002951A2 (pt) | amidas heterocíclicas como inibidores de quinases | |
| NO156385B (no) | Anordning for laasing av dreibare maskinelementer. | |
| CN102329325A (zh) | 吡咯并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂 | |
| US4220772A (en) | Process for the preparation of oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| NO780396L (no) | Oksadiazolpyrimidin-derivater. | |
| NO780395L (no) | Oksadiazolpyrimidin-derivater. | |
| NO146470B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive nye 6-fenyl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepiner | |
| JPS5829306B2 (ja) | シンキアジン オヨビ ソノゴヘンイセイタイノセイホウ | |
| SU1362402A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами | |
| JPH0327363A (ja) | チオウラシル誘導体 | |
| JPH09291089A (ja) | 新規な５−チアゾリルウラシル誘導体又はその塩 | |
| US4175189A (en) | 6-Chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxides | |
| NO155773B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrimidinderivater. | |
| US4182867A (en) | 6-[3,6-Dihydro-1(2H)-pyridyl]-pyrimidine-3-oxides | |
| KR820001387B1 (ko) | 옥사디아졸로 피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| US4175190A (en) | 6-Chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxides | |
| HU177642B (hu) | Eljárás oxadiazolo-pirimidin-származékok előállítására | |
| US4176119A (en) | 2,4-Pyrimidine-dicarbamate-3-oxides | |
| NO153652B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,4-oxadiazin-derivater. | |
| KR810001973B1 (ko) | 옥사디아졸로 피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| EP0145304A1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof |