NO780395L

NO780395L - Oksadiazolpyrimidin-derivater.

Info

Publication number: NO780395L
Application number: NO780395A
Authority: NO
Inventors: Jean-Claude Muller; Henri Ramuz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-02-04
Filing date: 1978-02-03
Publication date: 1978-08-07
Also published as: GB1566673A; GR71603B; CA1096862A; FI62310C; JPS6026115B2; PT67615A; JPS5398993A; HU178012B; IE46320B1; NZ186335A; AU515104B2; BE863609A; GB1566672A; IT1092333B; IL53926A0; DK50778A; IT7819785A0; PT67615B; FI780344A; FR2383931B1

Description

Oksadiazolpyrimidin-derivater.

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye oksadiazolpyrimidin-derivater med den generelle formel

hvor R betyr alkyl, alkoksyalkyl, halogenalkyl, aralkyl eller aryl og R-^ dialkylamino, 4-alkyl-substituert 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl,piperidino, azabicyklononyl, azabicyklooktyl, 3-pyrrolin-l-yl, 3-hydroksy-l-piperidinyl eller 4-hydroksy-l-piperidinyl hvorunder i det tilfelle at R er halogenalkyl, aralkyl eller aryl kan R^i tillegg også bety 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl, og salter derav.

Uttrykket "alkyl" som anvendes i denne beskrivelsen - alene eller i kombinasjon - referer seg til rettkjedede eller forgrenede, mettede hydrokarbonatpmer med 1-8 karbonatomer. som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. butyl og liknende. "Alkoksy" referer seg til alkyletergrupper, hvori uttrykket "alkyl" har ovennevnte betydning. Uttrykket "halogenalkyl" referer seg til alkylgrupper hvori ett eller flere hydrogenatomer er er-stattet av "halogen". Uttrykket "halogen" omfatter de fire halogen, fluor, klor, brom og jod. "Aryl" referer seg til en- eller tokjernige aromatiske rester méd opptil 12 karbon- 'atomer hvori ett eller flere hydrogenatomer kan være er-stattet ved alkyl, alkoksy eller halogen som f.eks. fenyl, halogenfenyl, metoksyfenyl, naftyl og liknende. Uttrykket "aralkyl" vedrører arylalkylgrupper som benzyl, fenetyl

og liknende.

Av forbindelser med formel I er de foretrukne hvori R betyr alkyl. Særlig foretrukne er de hvori R betyr alkyl med en til fire karbonatomer. Videre er de forbindelser med formel I foretrukne hvori R betyr piperidino eller azabicyklononyl fortrinnsvis 3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl. Spesielt foretrukket er betydningen piperidino av R^.

Av det ovenstående følger at de forbindelser med formel I er særlig foretrukne hvori R betyr alkyl med 1-4 karbonatomer og R-^piperidino eller 3-azabicyklo [ 3 . 2 . 2 ]-non-3-yl.

Helt spesielt foretrukket er :

Metyl 5-piperidino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]-pyrimidin-6-karbamat, isobutyl 5-piperidino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2 , 3-a] - pyrimidin-7-karbamat, butyl 5-piperidino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]-pyrimidin-7-karbamat. Forbindelser med formel I samt deres salter kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man a) cykliserer en' forbindelse med den generelle formel

hvor 'R og har ovenstående betydning, eller at man

b) omestrer en forbindelse med ovennevnte formel I med en alkohol med den generelle formel

hvor R' betyr alkyl, alkoksyalkyl, halogenalkyl, aralkyl eller aryl, men er forskjellig fra R, . til en forbindelse med den generelle formel

hvor R<1>har ovennevnte betydning, og

c) om ønsket overfører en erholdt forbindelse med formel I i et salt eller et salt i et annen salt.

Cykliseringen av en forbindelse med formel II skjer på i og for seg kjent måte ved oppvarming til en temperatur mellom ca. 50° og 200°C, fortrinnsvis mellom ca. 100° og 150°C. Reaksjonen kan utføres i nærvær eller i fravær av et løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding. Utføres reaksjonen i et løsningsmiddel henholdsvis løsningsmiddel-blanding, er løsningsmiddelet som aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, klorerte hydrokarboner som kloroform, alkoholer som butanol eller isobutanol, etere som dibutyleter, dioksan eller dietylenglykoldimetyleter, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og liknende eller blandinger derav aktuelle. Det er klart at man enten kan anvende et løsningsmiddel hvis kokepunkt ligger høyere enn reaksjonstemperaturen, eller man kan anvende et løsnings-middel som kokes i det ovenfor angitte temperaturområdet ved dettets tilbakeløpstemperatur. Fortrinnsvis utføres reaksjonen under anvendelse av dimetylformamid eller toluen som løsningsmiddel. Reaksjonstiden avhenger av den anvendte reaksjonstemperatur og ligger mellom 1/4 og 18 timer. Arbeider man mellom det foretrukne temperaturområdet mellom ca. 100° og 150°C er reaksjonstiden ca. 1/4 til 12 timer, fortrinnsvis 1/4 til 2 timer. Anvender man en alkohol som løsningsmiddel er det klart at man - hvis man ikke vil ha noen omestring - må anvende en alkohol som tilsvarer alkohol-delen i det anvendte utgangsmaterialet. En annen spesielt foretrukket utførelsesform utføres reaksjonen i nærvær av

en base hvorved reaksjonstemperaturen kan holdes vesentlig lavere. I dette tilfelle arbeider man fortrinnsvis ved en temperatur mellom ca: 0° og 80°C, gjerne ved romtemperatur. Egnede baser er uorganiske baser som alkalihydroksyder, f.eks. natriumhydroksyder eller kaliumhydroksyder, jordalkalihydrok-syder, f.eks. bariumhydroksyd eller kalsiumhydroksy, karbonater, f.eks. kaliumkarbonat eller natriumkarbonat ellér bi-karbonater f.eks. natriumbikarbonat eller organiske baser som dimetylamin, trietylamin, etyldiisopropylamin og liknende. Arbeider man i nærvær av en base, utføres reaksjonen i et egnet inert løsningsmiddel eller løsningsmiddel-blanding. Som løsningsmiddel er de ovenfor nevnte løsnings-midler aktuelle. Anvender man uorganisk base, arbeider man gjerne i en vannholdig løsningsmiddelblanding henholdsvis i nærvær av vann i et tofasesystem som f.eks. metylehklorid/ vann. Vil man med hensikt oppnå den forutnevnte omestring, arbeider man fortrinnsvis i nærvær av en base.

Omestringen av en forbindelse med formel I skjer likeledes på i og for seg kjent måte ved omsetting av en forbindelse ' med formel I med en alkohol ved oppvarming til en temperatur mellom ca. 25° og 150°C. Fortrinnsvis utføres omestringen i nærvær av en base. Egnede baser for dette formål er alkalialkoholater, alkalihydroksyder, karbonater og liknende. Det er åpenbart at anvendelsen av et alkoholat svarer dette til den anvendte alkohol. Omestringen utføres i et inert organisk løsningsmiddel som et aromatisk hydro-karbon, f.eks. benzen eller xyleri, en eter som dioksan, tetrahydrofuran eller etylenglykoldimetyleter, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og liknende. Er den anvendte alkohol væskeformig ved romtemperatur, kan også den overskytende alkoholen tjene som reaksjonsmedium.

Utgangsstoffene med formel II er nye og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De kan f.eks. fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel III henholdsvis deres tautomere med den generelle formel IV og

V

hvori har ovennevnte betydning, med en klormaursyreester med den generelle formel

hvori R har forannevnte betydning. Omsetningen finner sted i et inert løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding i nærvær av et syrebindende middel. For det foreliggende formål egnede løsningsmidler er klorerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, etere som dietyleter, tetra-hydrof uran eller dioksan, dimetylformamid og liknende eller blandinger derav.. Omsetningen kan også utføres i et vannholdig løsningsmiddel henholdsvis i nærvær av vann i et

tofasesystem som f.eks. metylenklorid/vann. Som syrebindende midler er baser som trietylamin, etyldiisopropylamin, dimetylamin, pyridin, alkalihydroksyd og liknende aktuelle. Utføres omsetningen i nærvær av en flytende base, kan denne også tjene som løsningsmiddel. Omsetningen ut-føres gjerne ved temperaturer mellom ca. -10°c og romtemperatur, fortrinnsvis mellom ca. 0° og 10°C.

Ifølge en alternativ fremgangsmåte kan utgangsmaterialene med formel II også fremstilles ved omsetning av et dialkyl 6-klor-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med den generelle formel

hvori R har forannevnte betydning, med et amin med formel

hvori R^- har ovenstående betydning. Omsetningen finner sted i et inert løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding. For det foreliggende formål egnede løsningsmidler er klorerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, aromatiske hydrokarboner som toluen eller xylen og liknende eller blandinger derav. Omsetningen utføres fortrinnsvis i en inert gassatmosfære, særlig under argon eller nitrogen ved en temperatur mellom ca."0° og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. I stedet for et inert løsningsmiddel kan man også anvende overskudd av aminet med formel VIII. Forbindelser med formel II hvori R^ betyr 3-hydroksy-l-piperidinyl eller 4-hydroksy-l-piperidinyl, fremstilles fortrinnsvis etter denne alternative fremgangsmåten, da ved

fremgangsmåten som går fra forbindelsen med formel III henholdsvis deres tautomere med formlene IV og V, kunne også hydroksygruppen karbamoyleres, hvilket selvfølgelig ville redusere utbyttet av det ønskede materialet med formel II.

Forbindelsen med formel III henholdsvis deres tautomere med formlene IV og V er kjente eller kan fremstilles analogt med fremstillingen av kjente forbindelser.

Forbindelsene med formel VII er nye og kan fremstilles ved omsetning av 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksyd med formel

med en klormaursyreester med ovennevnte formel VI. Omsetningen finner sted under de for omsetningen av forbindelsene med formel III henholdsvis deres tautomere med formlene IV og V angitte reaksjbnsbetingelser med en klormaursyreester med formel VI.

Forbindelser med formel I kan overføres i salter, f.eks. ved behandling med en uorganisk base som et alkalihydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, et jordalkali-hydroksyd, f.eks. kalsiumhydroksyd eller med en organisk base som et monoalkylamin, f.eks. metylamin, et dialkylamin, f.eks. dimetylamin, et trialkylamin, f.eks. trietylamin, en basisk aminosyre, f.eks. arginin, piperidin, en azabicyklo-oktan eller -nonan, f.eks. 3-azabicyklo[3.2.1]oktan eller 3-azabicyklo[3.2.2]nonan og likende. Salter av forbindelsen med formel I kan også fremstilles ved omsaltning av et egnet salt. Av saltene av forbindelsene med formel I er de farma-søytiske anvendelige foretrukne.

Forbindelser med formel I samt deres salter har langvarige verdifulle karutvidende og/eller blodtrykksenkende egenskaper og kan dermed finne anvendelse ved behandling av karbetingede hypertonier eller også som vasodilatatorer ved perifere blodgjennomstrømningsforstyrrelser.

Den blodtrykkssenkende virkning kan bestemmes etter følgende metode på våkne, spontant hypertone rotter: Det systoliske blodtrykket og hjertefrekvensen måles to ganger før substansen gis. Substansen gis ved hjelp av en sonde to ganger daglig morgen og ettermiddag. Begge parametere måles 1, 3, 6 og 24 timer etter applikasjon og de prosentuelle endringer i forhold til kontrollverdiene beregnes.

Det systoliske blodtrykket måles indirekte på rottas hale-arterie ifølge Gerold et al. metode (Heiv. Physiol. Acta 24: 58-69, 1966; Arzneimittelf orschung 18_: 1285-1287, 1968).

I de etterfølgende tabeller er de erholdte resultater sammenstilt og de maksimale prosentale avvik fra kontrollverdiene samt virkningens varighet i timer som ble beregnet som middelverdier av 5 forsøk er angitt. Fremgangsmåteproduktene og deres farmasøytiske anvendelige salter kan finne anvendelse som legemidler f.eks. i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem eller deres salter i blanding med et for enteral eller parenteral applikasjon egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk,

inert bæremateriale som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylenglykoler, vaseliner osv. De farmasøytiske pre-paratene kan foreligge i-fast form, f.eks. som tabletter,

dragéer, suppositorer, kapsler eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og henholdsvis eller inneholder hjelpe-stoffer som konserverings-, stabiliserings-, fornettings-eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmotisk trykk eller puffer. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.

Den daglige dose ved oral administrering ligger mellom ca. 10 og 500 mg, ved.intravenøs administrering mellom ca. 1 og 50 mg. De angitte doser.er dog bare å oppfatte som eksempler og kan reguleres avhengig av det enkelte tilfelle og ifølge behandlende leges vurdering.

De etterfølgende eksempler belyser oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i Celsiusgrader. Smeltepunktene

er ikke korrigert.

EKSEMPEL 1

4,5 g (13 mmol) dietyl 6-piperidino-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd blandes i argonatmosfære med 60 ml toluen og oppvarmes 12 timer ved tilbakeløp. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen frafiltreres bunnfallet o"g omkrystalliseres fra eter hvorved man får rent etyl 5-piperidino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7—karbamat med smeltepunkt 209-210°C : (spaltning).

På analog måte ble de følgende forbindelser fremstilt:

Fra 4 g (10 mmol) diisobutyl 6-piperidino-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd isobutyl 5-piperidino-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat, smeltepunkt 180-190°C.

Fra 10,6 g (25 mmol) dibutyl 6-piperidino-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd butyl 5-piperidino-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat, smeltepunkt 187-190°C.

Fra 12 g (0,0253 mol) dibenzyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd benzyl 5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a] pyrimidin-7-karbamat, smeltepunkt 218°C.

Det som utgangsmateriale anvendte dietyl 6-piperidino-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd kan fremstilles som følger: 8 g 6-amino-l, 2-dihydro-l-hydroksy-2-irrdno-4-piperidino-l-pyrimidin i 100 ml metylehklorid og 20 ml trietylamin avkjøles under røring til 5°C.

.Blandingen blandes med 20 ml klormaursyreetylester. Blandingen røres 30 minutter ved 5°C og så 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ekstraheres med 100 ml metylenklorid, vaskes med 50

ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Omkrystallisasjonen fra metylenklorid/eter gir dietyl 6-piperidino-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd, smeltepunkt 161-162°C.

På analog måte får man ved omsetning

- med klormausyrebutylester

dibutyl 6-piperidino-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd, smeltepunkt 187-190°c

- med klormaursyreisobutylester

diisobutyl 6-piperidino-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd smeltepunkt 138-139°C.

\

Dibenzyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikar-bamåt-3-oksyd som likeledes anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: A) 144,5 g (1 mol) 2,4-diamino-6-klorpyrimidin oppslemmes i 2 000 ml etanol. Under røring oppvarmes suspensjonen til 35°C(ca. 15 minutter), hvorved mesteparten av stoffet går i løsning. Denne blandingen avkjøles så til 6-8°C og ved denne temperaturen tildryppes i løpet av 40 minutter 175 ml (ca..1 m61) 40% pereddiksyre i iseddik. Etter ferdig tilsetning røres blandingen ytterligere 30 minutter ved 6-8°C. Så lar man blandingen varme seg til romtemperatur og røre 3 timer ved denne temperaturen. Derpå tilsetter man 2 000 ml petroleter, lar røre videre 1 time og lar blandingen stå over natten. Det utfelte bunnfallet frafiltreres, ettervaskes med 200 ml petroleter og tørkes under redusert trykk hvorved man får 2,4-diamino-6-klor-pyrimidin-3-oksyd. Omkrystallisasjonen gir analyserent produkt med smeltepunkt 193°C.B) 75 g (0,52 mol) 2,4-diamino-6-klorpyrimidin oppløses . ved 3 5°Ci 1 500 ml etanol. Denne løsningen avkjøles til -10°Cog en løsning av 100 g (0,57 mol) 3-klor-perbenzosyre i 500 ml etanol tildryppes langsomt i løpet av 1 time. Man rører oppslemmingen derpå i 7 timer ved -10°Cog lar den stå natten over ved 5°C. Suspensjonen nøytraliseres med 24 g natriumhydroksyd i 100 ml vann. Det faste stoffet frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol hvorved man får rent 2 , 4-diamino-6-klorp.yrimidin-3-oksyd.

155 g (0,967 mol) 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksyd blandes under argonatmosfære med 640 ml o-xylen og 260 ml (2,83 mol) 1,2,5,6,-tetrahydropyridin og røres. Denne blandingen oppvarmes så 30 minutter ved tilbakeløp hvorved innetemperaturen stiger fra 115° til 123°C. Blandingen avkjøles så til 5°C

og blandes med 40 g natriumhydroksyd i 400 ml vann og røres 1 time ved 5°C. Den dannede fellingen frafiltreres, vaskes med 200 ml vann og omkrystalliseres fra 3 000 ml vann, hvorved man får rent 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl] pyrimidin-3-oksyd med smeltepunkt 263-265°G (spaltning).

20 g (0,0965 mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl] pyrimidin-3-oksyd oppslemmes i 250 ml metylenklorid og 50

ml N-etyldiisopropylamin og kjøles til 5°C. 50 ml (0,352 mol) klormaursyrebenzylester tildryppes i løpet av 30 minutter og blandingen røres videre 15 timer ved romtemperatur. Så tildryppes 200 ml vann, de to fasene avskilles og den vandige fasen ekstraheres med metylenklorid. De organiske fasene slås sammen, tørkes over kaliumkarbonat og inndampes under redusert trykk ved 30°C. Resten omkrystalliseres fra eter/ etanol hvorved man får dibenzyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 172°C.

EKSEMPEL 2-

1 g (32 mmol) dietyl 6-dimetylamino-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd oppvarmes i 10 ml N,N-dimetylformamid linder argonatmosfære i 30 minutter ved 140°C. Løsningen.avkjøles så

og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Den krystallinske resten omkrystalliseres fra metylenklorid/ etanol hvorved man f,år rent etyl 5-dimetylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat med smeltepunkt 230-240°C.

Dietyl 6-dimetylamino-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd

som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger:

4 g (23,8 mmol) 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-4-

o dimetylamino-l-pyrimidin avkjøles under røring til 5 C i 100 ml metylenklorid og 15 ml trietylamin. Blandingen blandes med 10 ml klormaursyreetylester og røres videre 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ekstraheres så med 100 ml metylenklorid, vaskes med 60 ml vann, tørkes over kaliumkarbonat og inndampes under redusert trykk.

Resten omkrystalliseres fra eter hvorved man får dietyl 6-dimetyl-amino-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 237-238°C.

EKSEMPEL 3

4/1 g (10,4 mmol) dietyl 6-[3-azabicyklo[3.2.2]-non-3-yl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd oppslemmes i 50 ml N,N-dimetylformamid og op<p>varmes 3.0 minutter ved 14 0°C under argonatmosfære. Etter avkjøling av løsningen avdestilleres dimetylformamid under redusert trykk og resten filtreres over kiselgel. Éluering med kloroform og etanol gir etyl 5-[3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol [2,3-a]pyrimidin-7-karbamat med smeltepunkt 210-215°c (spaltning) . Analyserent produkt oppnås ved omkrystallisering fra metylenklorid/eter.

Dietyl 6-[3-azabicyklo-[3.2.2]noh-3-yl]-2,4-pyrimidin-di-karbamat-3-oksyd som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: 4 g 3-(2<1>,4'-diamino-6<1->pyrimidinyl)-3-azabicyklo[3.2.2]-nonan-3'-oksyd avkjøles i 150 ml metylenklorid og 10 ml trietylamin under røring til 5°C. Reaksjonsblandingen blandes så med 8 ml klormaursyreetylester og røres 30 minutter ved 5°C og deretter natten over ved romtemperatur. Løsningen vaskes derpå med 120 ml vann, ekstraheres med 200 ml metylenklorid, tørkes over kaliumkarbonat og inndampes under redusert trykk. Omkrystallisering fra metylenklorid/ eter gir dietyl 6-[3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd, smeltepunkt 158°C.

EKSEMPEL 4

10 g (0,018 mol) bis-(2-triklorety1 6-[ 3 , 6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd oppvarmes under argonatmosfære i 100 ml dimetylformamid. i 20 minutter ved 120°C. Deretter inndampes løsningen under redusert trykk og resten kromatograferes hvorved man får (2-trikloretyl) 5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazol[2,3-a] pyrimidin-7-karbamat med smeltepunkt 205-207°C (spaltning).

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

10 g (0,0484 mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-pyrimidin-3-oksyd oppslemmes i 100 ml metylenklorid og 20 ml etyldiisopropylamin. Suspensjonen avkjøles til 0°C og under røring tilsettes dråpevis 20 ml klormaursyretriklor-etylester. Reaksjonsblandigen røres så 3 timer ved 5°C. Deretter tildryppes forsiktig 100 ml vann. Reaksjonsblandingen ekstraheres så med metylenklorid. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet avdestilleres under redusert trykk. Resten omkrystalliseres fra etanol hvorved man får rent bis-(2-trikloretyl) 6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 210°C (spaltning).

EKSEMPEL 5

5 g (0,015 mol) dimetyl 6-piperidino—2,4-pyridmidin-dikar-bamat-3-oksyd oppløses i 200 ml metylenklorid og blandes med 100 ml vann. Under sterk røring stilles reaksjonsblandingen på pH 12,5 med konsentrert natronlut og røres ved denne pH 3 timer. Deretter skylles begge fasene og den vandige fasen stilles på pH 4 med konsentrert saltsyre-løsning. Den dannede hvite fellingen frafiltreres, vaskes med vann, tørkes lett og omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid og metanol, hvorved man får rent metyl 5-piperidino-2-oksy-2H-[1,2,4]-oksadizaol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat, smeltepunkt 210-214°C (spaltning).

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

56 g (0,349 mol) 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksyd i 500

ml dimetylformamid og 100 ml trietylamin avkjøles til 0°C. Under røring tildrypper man så i løpet av én time 80 ml (1,015 mol) klormaursyremetylester. Etter endt tilsetning røres blandingen i 48 timer. Deretter frafUtreres fellingen og oppslemmes i en blanding av 2 500 ml metylenklorid og 500 ml metanol og røres 80 minutter. Den uløselige resten frafiltreres og tørkes hvorved man får rent dimetyl 6-klor-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd, smeltepunkt 204°C (spaltning).

Den organiske fasen vaskes med vann og inndampes hvorved man får ytterligere rent materiale.

En suspensjon av 7,5 g (0,027 mol) dimetyl 6-klor-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd i 35 ml metylenklorid blandes med 14,5 ml (0,146 mol) piperidin og røres under argonatmosfære i 18 timer ved romtemperatur. Den dannede videre fellingen frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding med metylenklorid og metanol hvorved man får rent dimetyl-6-piperidino-2,4—pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 202°C (spaltning.

EKSEMPEL .6

4,5 g (0,0145 mol) dimetyl 6-[3-pyrrolin-l-yl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd oppslemmes i en bladning av 200 ml metylenklorid og 200 ml vann og stilles på pH 12,5 med konsentrert natronlutløsning, og denne blandingen røres ved denne pH i 3 timer. Så adskilles de to fasene og den vandige fasen

stilles på' pH 3 med konsentrert saltsyreløsning. Den utfelte hvite fellingen frafiltreres, tørkes og omkrystalliseres med en blanding av metylenklorid og metanol hvorved man får rent metyl 5-[3-pyrrolin-l-yl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazol-[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat med smeltepunkt 230-234°C (spaltning).

Utgangsraaterialet kan fremstilles som følger:

En suspensjon av 12,5 g (0,045 mol) dimetyl 6-klor-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd i 100 metylenklorid' blandes, med 15

g (0,217 mol).. 3-pyrrolin og røres under argonatmosfære i 26 timer ved romtemperatur. Det hvite dannede bunnfallet frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid og metanol hvor man får rent dimetyl 6-[3-pyrrolin-l-yl ]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 206°C (spaltning).

EKSEMPEL 7

3,1 g (9 mmol) dimetyl rac-6-(4-hydroksy-l-piperidinyl)-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd oppslemmes i 100 ml metylenklorid og 100 ml vann og innstilles på pH 12,6 med konsentrert natronlut og røres ved denne pH i 3,5 timer. Deretter adskilles de to fasene og den vandige fasen stilles på pH 3,2 med konsentrert saltsyreløsning. Det utfelte hvite bunnfallet frafiltreres, tørkes og omkrystalliseres fra metylenklorid og metanol hvorved man får rent metyl rac-5-(4-hydroksy-l-piperidinyl) -2-okso-2H-[l,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat med smeltepunkt 250-260°C (spaltning).

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En suspensjon av 2,5 g (9 mmol) dimetyl 6-klor-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd i 100 ml metylenklorid blandes med 10 g

(99 mmol) 4-hydroksy-piperidin og røres under argonatmosfære

i 70 timer ved romtemperatur. Det utfelte bunnfallet frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid og metanol hvorved man får rent dimetyl rac-6-(4-hydroksy-l-piperidinyl )-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 265-266°C.

EKSEMPEL 8

5,6 g (0,0172 mol) dimetyl rac-6-(3-hydroksy-l-piperdinyl)-• 2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd oppslemmes i 100 ml metyeln-klorid og 100 ml vann og stilles på pH 12,7 med konsentrert natronlut. Blandingen røres 1 time så adskilles de to fasene og den vandige fasen helles på pH 3 med konsentrert saltsyré-løsning hvorved et hvitt bunnfall faller ut. Dette bunnfallet frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid og metanol hvorved man får rent metyl rac-5-(3-hydroksy-1-piperidinyl)-2-okso-2H-[l,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat med smeltepunkt 244-247°C (spaltning).

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En oppslemming av 5,2 g (0,019 mol) dimetyl 6-klor-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd i 300 ml metylenklorid blandes med 12,4 g (0,12 mol) ' 3-hydroksy-piperidin og røres 60 timer under argon-atmosf ære. Så frafiltreres den tilbakeblevne resten og reaksjonsblandingen inndampes hvorved et hvitt bunnfall faller ut. Dette frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid og metanol hvorved man får dimetyl rac-6-(3-hydroksy-l-piperidinyl)-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 255°C (spaltning).

EKSEMPEL A

Tablettene fremstilles etter den følgende sammensetning:

Stoffene i fase I siktes og blandes. Denne blandingen fuktes med.maisstivelsekliser II og knas. Den fuktige massen granuleres, tørkes og formes til en egnet kornstørrelse. Fase III tilsettes. Denne blandingen blandes en kort tid med fase IV.

Blandingen som er ferdig til pressing presses i tabletter å 100 mg med 7 mm tverrsnitt med bruddspor.

EKSEMPEL B

Tablettene fremstilles etter den følgende sammensetning:

Stoffene i fase I siktes og blandes. Denne blandingen fuktes med maisstivelseklister II og knas. Den fuktieg massen granuleres, tørkes og formes til en egnet kornstørrelse. Fase III tilsettes. Denne blandingen blandes en kort tid med fase IV.

Blandingen som er ferdig til pressing presses i tabeltter å 350 mg med 11 mm tverrsnitt med bruddspor.

EKSEMPEL C

Tablettene fremstilles etter den følgende sammensetning:

Stoffene i fase I siktes og bilandes. Denne blandingen fuktes med maisstivelseklister II og knas. Dén fuktige massen granuleres, tørkes og formes til en egnet kornstørrelse. Fase III tilsettes. Den blandingen blandes en kort tid

med fase IV.

Kapselblandingen fylles i kapsler av størrelse 2 med 150 mg.

EKSEMPEL D

Tablettene fremstilles etter den følgende sammensetning:

Stoffene i fase I skiktes og blandes. Denne blandingen fuktes med maisstivelseklister II og knas. Den fuktige massen granuleres, tørkes og formes til en egnet kornstørrelse.

Fase III tilsettes» Denne blandingen blandes en kort med fase IV. •Kapselblandingen fylles i kapsler av størrelse 1 med 350 mg.

EKSEMPEL E Q

Man fremstiller en vandig dråpesuspensjon med følgende sammensetning:

EKSEMPEL F

Man fremstiller en vandig dråpesuspensjon med følgende sammensetning":

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye oksadiazolpyrimidin-derivater med den generelle formel

hvori R betyr alkyl, alkoksyalkyl, halogenalkyl, aralkyl eller aryl og R-^ dialkylamino, 4-alkyl-substituert 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl, piperidino, azabicyklononyl, azabicyklooktyl, 3-pyrrolin-l-yl, 3-hydroksy-l-piperidinyl eller 4-hydroksy-l-piperidinyl, hvorved for det tilfelle at R betyr halogenalkyl, aralkyl eller aryl kan R-^ i tillegg også bety 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl, samt salter derav karakterisert ved at mana) cykliserér en forbindelse med den generelle formel

hvori R og R^ har ovenstående betydning, eller at man b) omestrer en forbindelse med ovenstående formel I med en alkohol med den generelle formel hvori R <1> betyr alkyl, alkoksyalkyl, halogenalkyl, aralkyl eller aryl men er forskjellig fra R, til en forbindelse med den generelle formel

hvori R' har ovenstående betydning og c) om ønsket overfører en erholdt forbindelse med formel I i et salt eller et salt i et annet salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav, karakterisert ved at R betyr alkyl, alkoksyalkyl, halogenalkyl, arakyl eller aryl og R-^ dialkylamino, 4-alkyl-substituert 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl, piperidino, azabicyklononyl eller azabicyklooktyl, hvorved for det tilfelle at R betyr halogenalkyl, aralkyl eller aryl kan R-^ i tillegg også bety 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R betyr alkyl .

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at alkylresten har 1-4 karbonatomer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R^ betyr piperidino eller azabicyklononyl .

6.. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 2-5, karakterisert " ved at R betyr alkyl med 1-4 karbonatomer og R^ piperidino eller 3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man fremstiller etyl 5-piperidino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadizaol[2,3-a]-pyrimidin-7-karbamat.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man fremstiller isobutyl 5-piperidino-_ 2-okso-2H-[l,2,4]oksadiazol[2,3-a]-pyrimidin-7-karbarnat.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man fremstiller butyl 5-piperidino-2-okso-2H-[l,2,4]oksadiazol[2,3-a]-pyrimidin-7-karbamat.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man fremstiller etyl 5-[3-azabicyklo [3.2.2]non-3-yl]-2-okso-2H-[l,2,4]oksadizaol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at" man fremstiller benzyl 5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved . at man fremstiller etyl 5-dimetylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol-[2,3-a]pyrimidin-7-karbarnat.

13. Fremgangsmåte ifølge krav' 2, karakterisert ved at man fremstiller (2-trikloretyl) 5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a] pyrimidin-7-karbamat.

14.. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved man fremstiller metyl 5-piperidino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]-pyrimidin-7-karbamat.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller metyl 5-[3-pyrrolin-l-yl] -2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol-[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved' at man fremstiller metyl rac-5-[4-hydroksy-l-piperidinyl] -2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller metyl rac-5-[3-hydroksy-1-piperidinyl]-2-okso-2H-[l,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat..

18. Fremgangsmåte ved.fremstilling av preparater med karutvidene og/eller blodtrykkssenkende egenskaper, karakterisert ved at man blander et oksadiazolpyrimidinderivat med formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk anvendelig salt derav som virksom bestanddel med for terapeutisk anvendelse egnede, ikke-toksiske, inerte i i og for seg slike preparater vanlige faste og flytende bære-midler og/eller eksipienter.

19. Preparater med karutvidene og/eller blodtrykkssenkende egenskaper karakterisert ved at de inneholder et oksadiazolpyrimidinderivat med formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk anvendelig salt derav og et bære-middel.

20. Forbindelse med den generelle formel

■ karakterisert ved at R betyr alkyl, alkoksyalkyl, halogenalkyl, aralkyl eller aryl og R2 dialkylamino, 4-alkylsubstituert 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl, piperidino, azabicyklononyl, azabicyklooktyl, 3-pyrrolin-l-yl, 3-hydroksy-l-piperidinyl eller 4-hydroksy-l-piperidinyl, hvorved i det tilfelle at R betyr halogenalkyl, aralkyl eller aryl kan i tillegg også bety 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl eller klor.

21. Nye oksadiazolpyriaridinderivater med den generelle formel

karakterisert ved at R betyr alkyl, alkoksyalkyl, halogenalkyl, aralkyl eller aryl og R-^ dialkylamino, 4-alkylsubstituert 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl, piperidino, azabicyklononyl, azabicyklooktyl, 3-pyrrolin-l-yl, 3-hydroksy-l-piperidinyl eller 4-hydroksy-l-piperidinyl, hvorved det i tilfelle at R betyr halogenalkyl, aralkyl eller aryl kan R-^ i tillegg også bety 1, 2 , 5 , 6-tetrahydropyridin-l-yl, samt salter derav.

22. Forbindelser ifølge krav 21, k .avr a k t e r i-sert ved at R betyr alkyl, alkoksyalkyl, halogenalkyl, aralkyl eller aryl og R-^ dialkylamino, 4-alkyl-substituert 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl, piperidino, azabicyklononyl eller azabicyklooktyl, hvorved i det tilfelle at R betyr halogenalkyl, aralkyl eller aryl kan R i tillegg også bety 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl.

23. Forbindelser ifølge krav 21 eller 22, k a r a k- terisert ved at R betyr alkyl.

24. Forbindelser ifølge krav 23, karakterisert ved at R betyr alkyl med 1-4 karbonatomer.

25. Forbindelser ifølge krav 2, karakterisert ved at R betyr piperidino eller azabicyklononyl.

26. Forbindelser ifølge ett av kravene 22-25, karakterisert ved at R betyr alkyl med 1-4 karbonatomer og R-^ piperidino eller 3-azabicyklo [ 3 . 2 . 2] non-3-yl.

27. Etyl 5-piperidino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a] pyrimidin-7-karbamat.

28. Isobutyl 5-piperidino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]-pyrimidin-7-karbamat.

29. Butyl 5-pip.eridino-2-okso-2H-[ 1, 2 , 4 ] oksadiazol [ 2 , 3-a] pyrimidin-7-karbamat.

30. Etyl '5-[3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.

31. Benzyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.

32. Etyl 5-dimetylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol-[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.

33. (2-trikloretyl) 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.

34. Metyl 5-piperidino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]-pyrimidin-7-karbamat.

35. Metyl 5-[3-pyrrolin-l-yl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol-[2,3-a]oyrimidin-7-karbarnat.

36. Metyl rac-5-[4-hydroksy-l-piperidinyl]-2-okso-2H-[l,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.

37. Metyl rac-5-[3-hydroksy-l-piperidinyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.

38. Salter av forbindelsene ifølge kravene 27-37.