NO780395L - Oksadiazolpyrimidin-derivater. - Google Patents
Oksadiazolpyrimidin-derivater.Info
- Publication number
- NO780395L NO780395L NO780395A NO780395A NO780395L NO 780395 L NO780395 L NO 780395L NO 780395 A NO780395 A NO 780395A NO 780395 A NO780395 A NO 780395A NO 780395 L NO780395 L NO 780395L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrimidine
- oxadiazole
- oxo
- carbamate
- piperidino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- -1 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl Chemical class 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- AISBEICRFWVOOH-UHFFFAOYSA-N 1-cyclononyl-2-piperidin-1-ylazonane Chemical class N1(CCCCC1)C1N(CCCCCCC1)C1CCCCCCCC1 AISBEICRFWVOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- LYVFEKDYURJTBE-UHFFFAOYSA-N N1=CN=CC=C1.O1N=NC=C1 Chemical class N1=CN=CC=C1.O1N=NC=C1 LYVFEKDYURJTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical class [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DOYINGSIUJRVKA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-hydroxy-2-iminopyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(=N)N1O DOYINGSIUJRVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZNECNPWXEVORDM-UHFFFAOYSA-N COC(=O)NC1=CC(Cl)=NC(NC(=O)OC)=[N+]1[O-] Chemical compound COC(=O)NC1=CC(Cl)=NC(NC(=O)OC)=[N+]1[O-] ZNECNPWXEVORDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADSNTUKNIHVUSH-UHFFFAOYSA-N 6-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-3-hydroxy-2-iminopyrimidin-4-amine Chemical compound N=C1N(O)C(N)=CC(N2CC=CCC2)=N1 ADSNTUKNIHVUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDCMOGDKEZHNJZ-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCC)=CC(N2CCCCC2)=N1 Chemical compound CCOC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCC)=CC(N2CCCCC2)=N1 YDCMOGDKEZHNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,4-pyrimidinediamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUHHJXZIOHSRQK-UHFFFAOYSA-N C1=C(N2CC=CCC2)N=C(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[N+]([O-])=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=C(N2CC=CCC2)N=C(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[N+]([O-])=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VUHHJXZIOHSRQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUVYXRKPIWWYJT-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)NC1=CC(N(C)C)=NC(NC(=O)OCC)=[N+]1[O-] Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC(N(C)C)=NC(NC(=O)OCC)=[N+]1[O-] SUVYXRKPIWWYJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUEPIYNETDTHLI-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCC)=CC(N2CC3CCC(CC3)C2)=N1 Chemical compound CCOC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCC)=CC(N2CC3CCC(CC3)C2)=N1 RUEPIYNETDTHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFDATPIECHEWBM-UHFFFAOYSA-N COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OC)=CC(N2CC=CC2)=N1 Chemical compound COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OC)=CC(N2CC=CC2)=N1 SFDATPIECHEWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGBXMFOMDSSESH-UHFFFAOYSA-N COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OC)=CC(N2CCC(O)CC2)=N1 Chemical compound COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OC)=CC(N2CCC(O)CC2)=N1 FGBXMFOMDSSESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctylazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1CCCCCCC1 QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CNC2 CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CNC2 LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNNRJAJMCKOOPN-UHFFFAOYSA-N CC(C)COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCC(C)C)=CC(N2CCCCC2)=N1 Chemical compound CC(C)COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCC(C)C)=CC(N2CCCCC2)=N1 FNNRJAJMCKOOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTDTXKAEJZGWAB-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCCCC)=CC(N2CCCCC2)=N1 Chemical compound CCCCOC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCCCC)=CC(N2CCCCC2)=N1 LTDTXKAEJZGWAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPOUEGMHANQEM-UHFFFAOYSA-N COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OC)=CC(N2CC(O)CCC2)=N1 Chemical compound COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OC)=CC(N2CC(O)CCC2)=N1 RSPOUEGMHANQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- LORCZWNRTOKHKK-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](C(NC(O)=O)=C1)=C(NC(O)=O)N=C1Cl Chemical compound [O-][N+](C(NC(O)=O)=C1)=C(NC(O)=O)N=C1Cl LORCZWNRTOKHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBJZXTNWLFVPJQ-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](C(NC(O)=O)=C1)=C(NC(O)=O)N=C1N1CC=CCC1 Chemical compound [O-][N+](C(NC(O)=O)=C1)=C(NC(O)=O)N=C1N1CC=CCC1 BBJZXTNWLFVPJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQYGHYQDLILLEO-UHFFFAOYSA-N [O-][N+]1=C(NC(O)=O)N=CC=C1NC(O)=O Chemical compound [O-][N+]1=C(NC(O)=O)N=CC=C1NC(O)=O WQYGHYQDLILLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oksadiazolpyrimidin-derivater.
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye oksadiazolpyrimidin-derivater med den generelle formel
hvor R betyr alkyl, alkoksyalkyl, halogenalkyl, aralkyl eller aryl og R-^ dialkylamino, 4-alkyl-substituert 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl,piperidino, azabicyklononyl, azabicyklooktyl, 3-pyrrolin-l-yl, 3-hydroksy-l-piperidinyl eller 4-hydroksy-l-piperidinyl hvorunder i det tilfelle at R er halogenalkyl, aralkyl eller aryl kan R^i tillegg også bety 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl, og salter derav.
Uttrykket "alkyl" som anvendes i denne beskrivelsen - alene eller i kombinasjon - referer seg til rettkjedede eller forgrenede, mettede hydrokarbonatpmer med 1-8 karbonatomer. som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. butyl og liknende. "Alkoksy" referer seg til alkyletergrupper, hvori uttrykket "alkyl" har ovennevnte betydning. Uttrykket "halogenalkyl" referer seg til alkylgrupper hvori ett eller flere hydrogenatomer er er-stattet av "halogen". Uttrykket "halogen" omfatter de fire halogen, fluor, klor, brom og jod. "Aryl" referer seg til en- eller tokjernige aromatiske rester méd opptil 12 karbon- 'atomer hvori ett eller flere hydrogenatomer kan være er-stattet ved alkyl, alkoksy eller halogen som f.eks. fenyl, halogenfenyl, metoksyfenyl, naftyl og liknende. Uttrykket "aralkyl" vedrører arylalkylgrupper som benzyl, fenetyl
og liknende.
Av forbindelser med formel I er de foretrukne hvori R betyr alkyl. Særlig foretrukne er de hvori R betyr alkyl med en til fire karbonatomer. Videre er de forbindelser med formel I foretrukne hvori R betyr piperidino eller azabicyklononyl fortrinnsvis 3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl. Spesielt foretrukket er betydningen piperidino av R^.
Av det ovenstående følger at de forbindelser med formel I er særlig foretrukne hvori R betyr alkyl med 1-4 karbonatomer og R-^piperidino eller 3-azabicyklo [ 3 . 2 . 2 ]-non-3-yl.
Helt spesielt foretrukket er :
Metyl 5-piperidino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]-pyrimidin-6-karbamat, isobutyl 5-piperidino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2 , 3-a] - pyrimidin-7-karbamat, butyl 5-piperidino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]-pyrimidin-7-karbamat. Forbindelser med formel I samt deres salter kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man a) cykliserer en' forbindelse med den generelle formel
hvor 'R og har ovenstående betydning, eller at man
b) omestrer en forbindelse med ovennevnte formel I med en alkohol med den generelle formel
hvor R' betyr alkyl, alkoksyalkyl, halogenalkyl, aralkyl eller aryl, men er forskjellig fra R, . til en forbindelse med den generelle formel
hvor R<1>har ovennevnte betydning, og
c) om ønsket overfører en erholdt forbindelse med formel I i et salt eller et salt i et annen salt.
Cykliseringen av en forbindelse med formel II skjer på i og for seg kjent måte ved oppvarming til en temperatur mellom ca. 50° og 200°C, fortrinnsvis mellom ca. 100° og 150°C. Reaksjonen kan utføres i nærvær eller i fravær av et løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding. Utføres reaksjonen i et løsningsmiddel henholdsvis løsningsmiddel-blanding, er løsningsmiddelet som aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, klorerte hydrokarboner som kloroform, alkoholer som butanol eller isobutanol, etere som dibutyleter, dioksan eller dietylenglykoldimetyleter, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og liknende eller blandinger derav aktuelle. Det er klart at man enten kan anvende et løsningsmiddel hvis kokepunkt ligger høyere enn reaksjonstemperaturen, eller man kan anvende et løsnings-middel som kokes i det ovenfor angitte temperaturområdet ved dettets tilbakeløpstemperatur. Fortrinnsvis utføres reaksjonen under anvendelse av dimetylformamid eller toluen som løsningsmiddel. Reaksjonstiden avhenger av den anvendte reaksjonstemperatur og ligger mellom 1/4 og 18 timer. Arbeider man mellom det foretrukne temperaturområdet mellom ca. 100° og 150°C er reaksjonstiden ca. 1/4 til 12 timer, fortrinnsvis 1/4 til 2 timer. Anvender man en alkohol som løsningsmiddel er det klart at man - hvis man ikke vil ha noen omestring - må anvende en alkohol som tilsvarer alkohol-delen i det anvendte utgangsmaterialet. En annen spesielt foretrukket utførelsesform utføres reaksjonen i nærvær av
en base hvorved reaksjonstemperaturen kan holdes vesentlig lavere. I dette tilfelle arbeider man fortrinnsvis ved en temperatur mellom ca: 0° og 80°C, gjerne ved romtemperatur. Egnede baser er uorganiske baser som alkalihydroksyder, f.eks. natriumhydroksyder eller kaliumhydroksyder, jordalkalihydrok-syder, f.eks. bariumhydroksyd eller kalsiumhydroksy, karbonater, f.eks. kaliumkarbonat eller natriumkarbonat ellér bi-karbonater f.eks. natriumbikarbonat eller organiske baser som dimetylamin, trietylamin, etyldiisopropylamin og liknende. Arbeider man i nærvær av en base, utføres reaksjonen i et egnet inert løsningsmiddel eller løsningsmiddel-blanding. Som løsningsmiddel er de ovenfor nevnte løsnings-midler aktuelle. Anvender man uorganisk base, arbeider man gjerne i en vannholdig løsningsmiddelblanding henholdsvis i nærvær av vann i et tofasesystem som f.eks. metylehklorid/ vann. Vil man med hensikt oppnå den forutnevnte omestring, arbeider man fortrinnsvis i nærvær av en base.
Omestringen av en forbindelse med formel I skjer likeledes på i og for seg kjent måte ved omsetting av en forbindelse ' med formel I med en alkohol ved oppvarming til en temperatur mellom ca. 25° og 150°C. Fortrinnsvis utføres omestringen i nærvær av en base. Egnede baser for dette formål er alkalialkoholater, alkalihydroksyder, karbonater og liknende. Det er åpenbart at anvendelsen av et alkoholat svarer dette til den anvendte alkohol. Omestringen utføres i et inert organisk løsningsmiddel som et aromatisk hydro-karbon, f.eks. benzen eller xyleri, en eter som dioksan, tetrahydrofuran eller etylenglykoldimetyleter, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og liknende. Er den anvendte alkohol væskeformig ved romtemperatur, kan også den overskytende alkoholen tjene som reaksjonsmedium.
Utgangsstoffene med formel II er nye og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De kan f.eks. fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel III henholdsvis deres tautomere med den generelle formel IV og
V
hvori har ovennevnte betydning, med en klormaursyreester med den generelle formel
hvori R har forannevnte betydning. Omsetningen finner sted i et inert løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding i nærvær av et syrebindende middel. For det foreliggende formål egnede løsningsmidler er klorerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, etere som dietyleter, tetra-hydrof uran eller dioksan, dimetylformamid og liknende eller blandinger derav.. Omsetningen kan også utføres i et vannholdig løsningsmiddel henholdsvis i nærvær av vann i et
tofasesystem som f.eks. metylenklorid/vann. Som syrebindende midler er baser som trietylamin, etyldiisopropylamin, dimetylamin, pyridin, alkalihydroksyd og liknende aktuelle. Utføres omsetningen i nærvær av en flytende base, kan denne også tjene som løsningsmiddel. Omsetningen ut-føres gjerne ved temperaturer mellom ca. -10°c og romtemperatur, fortrinnsvis mellom ca. 0° og 10°C.
Ifølge en alternativ fremgangsmåte kan utgangsmaterialene med formel II også fremstilles ved omsetning av et dialkyl 6-klor-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med den generelle formel
hvori R har forannevnte betydning, med et amin med formel
hvori R^- har ovenstående betydning. Omsetningen finner sted i et inert løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding. For det foreliggende formål egnede løsningsmidler er klorerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, aromatiske hydrokarboner som toluen eller xylen og liknende eller blandinger derav. Omsetningen utføres fortrinnsvis i en inert gassatmosfære, særlig under argon eller nitrogen ved en temperatur mellom ca."0° og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. I stedet for et inert løsningsmiddel kan man også anvende overskudd av aminet med formel VIII. Forbindelser med formel II hvori R^ betyr 3-hydroksy-l-piperidinyl eller 4-hydroksy-l-piperidinyl, fremstilles fortrinnsvis etter denne alternative fremgangsmåten, da ved
fremgangsmåten som går fra forbindelsen med formel III henholdsvis deres tautomere med formlene IV og V, kunne også hydroksygruppen karbamoyleres, hvilket selvfølgelig ville redusere utbyttet av det ønskede materialet med formel II.
Forbindelsen med formel III henholdsvis deres tautomere med formlene IV og V er kjente eller kan fremstilles analogt med fremstillingen av kjente forbindelser.
Forbindelsene med formel VII er nye og kan fremstilles ved omsetning av 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksyd med formel
med en klormaursyreester med ovennevnte formel VI. Omsetningen finner sted under de for omsetningen av forbindelsene med formel III henholdsvis deres tautomere med formlene IV og V angitte reaksjbnsbetingelser med en klormaursyreester med formel VI.
Forbindelser med formel I kan overføres i salter, f.eks. ved behandling med en uorganisk base som et alkalihydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, et jordalkali-hydroksyd, f.eks. kalsiumhydroksyd eller med en organisk base som et monoalkylamin, f.eks. metylamin, et dialkylamin, f.eks. dimetylamin, et trialkylamin, f.eks. trietylamin, en basisk aminosyre, f.eks. arginin, piperidin, en azabicyklo-oktan eller -nonan, f.eks. 3-azabicyklo[3.2.1]oktan eller 3-azabicyklo[3.2.2]nonan og likende. Salter av forbindelsen med formel I kan også fremstilles ved omsaltning av et egnet salt. Av saltene av forbindelsene med formel I er de farma-søytiske anvendelige foretrukne.
Forbindelser med formel I samt deres salter har langvarige verdifulle karutvidende og/eller blodtrykksenkende egenskaper og kan dermed finne anvendelse ved behandling av karbetingede hypertonier eller også som vasodilatatorer ved perifere blodgjennomstrømningsforstyrrelser.
Den blodtrykkssenkende virkning kan bestemmes etter følgende metode på våkne, spontant hypertone rotter: Det systoliske blodtrykket og hjertefrekvensen måles to ganger før substansen gis. Substansen gis ved hjelp av en sonde to ganger daglig morgen og ettermiddag. Begge parametere måles 1, 3, 6 og 24 timer etter applikasjon og de prosentuelle endringer i forhold til kontrollverdiene beregnes.
Det systoliske blodtrykket måles indirekte på rottas hale-arterie ifølge Gerold et al. metode (Heiv. Physiol. Acta 24: 58-69, 1966; Arzneimittelf orschung 18_: 1285-1287, 1968).
I de etterfølgende tabeller er de erholdte resultater sammenstilt og de maksimale prosentale avvik fra kontrollverdiene samt virkningens varighet i timer som ble beregnet som middelverdier av 5 forsøk er angitt. Fremgangsmåteproduktene og deres farmasøytiske anvendelige salter kan finne anvendelse som legemidler f.eks. i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem eller deres salter i blanding med et for enteral eller parenteral applikasjon egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk,
inert bæremateriale som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylenglykoler, vaseliner osv. De farmasøytiske pre-paratene kan foreligge i-fast form, f.eks. som tabletter,
dragéer, suppositorer, kapsler eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og henholdsvis eller inneholder hjelpe-stoffer som konserverings-, stabiliserings-, fornettings-eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmotisk trykk eller puffer. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
Den daglige dose ved oral administrering ligger mellom ca. 10 og 500 mg, ved.intravenøs administrering mellom ca. 1 og 50 mg. De angitte doser.er dog bare å oppfatte som eksempler og kan reguleres avhengig av det enkelte tilfelle og ifølge behandlende leges vurdering.
De etterfølgende eksempler belyser oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i Celsiusgrader. Smeltepunktene
er ikke korrigert.
EKSEMPEL 1
4,5 g (13 mmol) dietyl 6-piperidino-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd blandes i argonatmosfære med 60 ml toluen og oppvarmes 12 timer ved tilbakeløp. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen frafiltreres bunnfallet o"g omkrystalliseres fra eter hvorved man får rent etyl 5-piperidino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7—karbamat med smeltepunkt 209-210°C : (spaltning).
På analog måte ble de følgende forbindelser fremstilt:
Fra 4 g (10 mmol) diisobutyl 6-piperidino-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd isobutyl 5-piperidino-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat, smeltepunkt 180-190°C.
Fra 10,6 g (25 mmol) dibutyl 6-piperidino-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd butyl 5-piperidino-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat, smeltepunkt 187-190°C.
Fra 12 g (0,0253 mol) dibenzyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd benzyl 5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a] pyrimidin-7-karbamat, smeltepunkt 218°C.
Det som utgangsmateriale anvendte dietyl 6-piperidino-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd kan fremstilles som følger: 8 g 6-amino-l, 2-dihydro-l-hydroksy-2-irrdno-4-piperidino-l-pyrimidin i 100 ml metylehklorid og 20 ml trietylamin avkjøles under røring til 5°C.
.Blandingen blandes med 20 ml klormaursyreetylester. Blandingen røres 30 minutter ved 5°C og så 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ekstraheres med 100 ml metylenklorid, vaskes med 50
ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Omkrystallisasjonen fra metylenklorid/eter gir dietyl 6-piperidino-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd, smeltepunkt 161-162°C.
På analog måte får man ved omsetning
- med klormausyrebutylester
dibutyl 6-piperidino-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd, smeltepunkt 187-190°c
- med klormaursyreisobutylester
diisobutyl 6-piperidino-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd smeltepunkt 138-139°C.
\
Dibenzyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikar-bamåt-3-oksyd som likeledes anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: A) 144,5 g (1 mol) 2,4-diamino-6-klorpyrimidin oppslemmes i 2 000 ml etanol. Under røring oppvarmes suspensjonen til 35°C(ca. 15 minutter), hvorved mesteparten av stoffet går i løsning. Denne blandingen avkjøles så til 6-8°C og ved denne temperaturen tildryppes i løpet av 40 minutter 175 ml (ca..1 m61) 40% pereddiksyre i iseddik. Etter ferdig tilsetning røres blandingen ytterligere 30 minutter ved 6-8°C. Så lar man blandingen varme seg til romtemperatur og røre 3 timer ved denne temperaturen. Derpå tilsetter man 2 000 ml petroleter, lar røre videre 1 time og lar blandingen stå over natten. Det utfelte bunnfallet frafiltreres, ettervaskes med 200 ml petroleter og tørkes under redusert trykk hvorved man får 2,4-diamino-6-klor-pyrimidin-3-oksyd. Omkrystallisasjonen gir analyserent produkt med smeltepunkt 193°C.B) 75 g (0,52 mol) 2,4-diamino-6-klorpyrimidin oppløses . ved 3 5°Ci 1 500 ml etanol. Denne løsningen avkjøles til -10°Cog en løsning av 100 g (0,57 mol) 3-klor-perbenzosyre i 500 ml etanol tildryppes langsomt i løpet av 1 time. Man rører oppslemmingen derpå i 7 timer ved -10°Cog lar den stå natten over ved 5°C. Suspensjonen nøytraliseres med 24 g natriumhydroksyd i 100 ml vann. Det faste stoffet frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol hvorved man får rent 2 , 4-diamino-6-klorp.yrimidin-3-oksyd.
155 g (0,967 mol) 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksyd blandes under argonatmosfære med 640 ml o-xylen og 260 ml (2,83 mol) 1,2,5,6,-tetrahydropyridin og røres. Denne blandingen oppvarmes så 30 minutter ved tilbakeløp hvorved innetemperaturen stiger fra 115° til 123°C. Blandingen avkjøles så til 5°C
og blandes med 40 g natriumhydroksyd i 400 ml vann og røres 1 time ved 5°C. Den dannede fellingen frafiltreres, vaskes med 200 ml vann og omkrystalliseres fra 3 000 ml vann, hvorved man får rent 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl] pyrimidin-3-oksyd med smeltepunkt 263-265°G (spaltning).
20 g (0,0965 mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl] pyrimidin-3-oksyd oppslemmes i 250 ml metylenklorid og 50
ml N-etyldiisopropylamin og kjøles til 5°C. 50 ml (0,352 mol) klormaursyrebenzylester tildryppes i løpet av 30 minutter og blandingen røres videre 15 timer ved romtemperatur. Så tildryppes 200 ml vann, de to fasene avskilles og den vandige fasen ekstraheres med metylenklorid. De organiske fasene slås sammen, tørkes over kaliumkarbonat og inndampes under redusert trykk ved 30°C. Resten omkrystalliseres fra eter/ etanol hvorved man får dibenzyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 172°C.
EKSEMPEL 2-
1 g (32 mmol) dietyl 6-dimetylamino-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd oppvarmes i 10 ml N,N-dimetylformamid linder argonatmosfære i 30 minutter ved 140°C. Løsningen.avkjøles så
og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Den krystallinske resten omkrystalliseres fra metylenklorid/ etanol hvorved man f,år rent etyl 5-dimetylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat med smeltepunkt 230-240°C.
Dietyl 6-dimetylamino-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd
som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger:
4 g (23,8 mmol) 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-4-
o dimetylamino-l-pyrimidin avkjøles under røring til 5 C i 100 ml metylenklorid og 15 ml trietylamin. Blandingen blandes med 10 ml klormaursyreetylester og røres videre 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ekstraheres så med 100 ml metylenklorid, vaskes med 60 ml vann, tørkes over kaliumkarbonat og inndampes under redusert trykk.
Resten omkrystalliseres fra eter hvorved man får dietyl 6-dimetyl-amino-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 237-238°C.
EKSEMPEL 3
4/1 g (10,4 mmol) dietyl 6-[3-azabicyklo[3.2.2]-non-3-yl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd oppslemmes i 50 ml N,N-dimetylformamid og op<p>varmes 3.0 minutter ved 14 0°C under argonatmosfære. Etter avkjøling av løsningen avdestilleres dimetylformamid under redusert trykk og resten filtreres over kiselgel. Éluering med kloroform og etanol gir etyl 5-[3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol [2,3-a]pyrimidin-7-karbamat med smeltepunkt 210-215°c (spaltning) . Analyserent produkt oppnås ved omkrystallisering fra metylenklorid/eter.
Dietyl 6-[3-azabicyklo-[3.2.2]noh-3-yl]-2,4-pyrimidin-di-karbamat-3-oksyd som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: 4 g 3-(2<1>,4'-diamino-6<1->pyrimidinyl)-3-azabicyklo[3.2.2]-nonan-3'-oksyd avkjøles i 150 ml metylenklorid og 10 ml trietylamin under røring til 5°C. Reaksjonsblandingen blandes så med 8 ml klormaursyreetylester og røres 30 minutter ved 5°C og deretter natten over ved romtemperatur. Løsningen vaskes derpå med 120 ml vann, ekstraheres med 200 ml metylenklorid, tørkes over kaliumkarbonat og inndampes under redusert trykk. Omkrystallisering fra metylenklorid/ eter gir dietyl 6-[3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd, smeltepunkt 158°C.
EKSEMPEL 4
10 g (0,018 mol) bis-(2-triklorety1 6-[ 3 , 6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd oppvarmes under argonatmosfære i 100 ml dimetylformamid. i 20 minutter ved 120°C. Deretter inndampes løsningen under redusert trykk og resten kromatograferes hvorved man får (2-trikloretyl) 5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazol[2,3-a] pyrimidin-7-karbamat med smeltepunkt 205-207°C (spaltning).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
10 g (0,0484 mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-pyrimidin-3-oksyd oppslemmes i 100 ml metylenklorid og 20 ml etyldiisopropylamin. Suspensjonen avkjøles til 0°C og under røring tilsettes dråpevis 20 ml klormaursyretriklor-etylester. Reaksjonsblandigen røres så 3 timer ved 5°C. Deretter tildryppes forsiktig 100 ml vann. Reaksjonsblandingen ekstraheres så med metylenklorid. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet avdestilleres under redusert trykk. Resten omkrystalliseres
fra etanol hvorved man får rent bis-(2-trikloretyl) 6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 210°C (spaltning).
EKSEMPEL 5
5 g (0,015 mol) dimetyl 6-piperidino—2,4-pyridmidin-dikar-bamat-3-oksyd oppløses i 200 ml metylenklorid og blandes med 100 ml vann. Under sterk røring stilles reaksjonsblandingen på pH 12,5 med konsentrert natronlut og røres ved denne pH 3 timer. Deretter skylles begge fasene og den vandige fasen stilles på pH 4 med konsentrert saltsyre-løsning. Den dannede hvite fellingen frafiltreres, vaskes med vann, tørkes lett og omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid og metanol, hvorved man får rent metyl 5-piperidino-2-oksy-2H-[1,2,4]-oksadizaol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat, smeltepunkt 210-214°C (spaltning).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
56 g (0,349 mol) 2,4-diamino-6-klorpyrimidin-3-oksyd i 500
ml dimetylformamid og 100 ml trietylamin avkjøles til 0°C. Under røring tildrypper man så i løpet av én time 80 ml (1,015 mol) klormaursyremetylester. Etter endt tilsetning røres blandingen i 48 timer. Deretter frafUtreres fellingen og oppslemmes i en blanding av 2 500 ml metylenklorid og 500 ml metanol og røres 80 minutter. Den uløselige resten frafiltreres og tørkes hvorved man får rent dimetyl 6-klor-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd, smeltepunkt 204°C (spaltning).
Den organiske fasen vaskes med vann og inndampes hvorved man får ytterligere rent materiale.
En suspensjon av 7,5 g (0,027 mol) dimetyl 6-klor-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd i 35 ml metylenklorid blandes med 14,5 ml (0,146 mol) piperidin og røres under argonatmosfære i 18 timer ved romtemperatur. Den dannede videre fellingen frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding med metylenklorid og metanol hvorved man får rent dimetyl-6-piperidino-2,4—pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 202°C (spaltning.
EKSEMPEL .6
4,5 g (0,0145 mol) dimetyl 6-[3-pyrrolin-l-yl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd oppslemmes i en bladning av 200 ml metylenklorid og 200 ml vann og stilles på pH 12,5 med konsentrert natronlutløsning, og denne blandingen røres ved denne pH i 3 timer. Så adskilles de to fasene og den vandige fasen
stilles på' pH 3 med konsentrert saltsyreløsning. Den utfelte hvite fellingen frafiltreres, tørkes og omkrystalliseres med en blanding av metylenklorid og metanol hvorved man får rent metyl 5-[3-pyrrolin-l-yl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazol-[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat med smeltepunkt 230-234°C (spaltning).
Utgangsraaterialet kan fremstilles som følger:
En suspensjon av 12,5 g (0,045 mol) dimetyl 6-klor-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd i 100 metylenklorid' blandes, med 15
g (0,217 mol).. 3-pyrrolin og røres under argonatmosfære i 26 timer ved romtemperatur. Det hvite dannede bunnfallet frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid og metanol hvor man får rent dimetyl 6-[3-pyrrolin-l-yl ]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 206°C (spaltning).
EKSEMPEL 7
3,1 g (9 mmol) dimetyl rac-6-(4-hydroksy-l-piperidinyl)-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd oppslemmes i 100 ml metylenklorid og 100 ml vann og innstilles på pH 12,6 med konsentrert natronlut og røres ved denne pH i 3,5 timer. Deretter adskilles de to fasene og den vandige fasen stilles på pH 3,2 med konsentrert saltsyreløsning. Det utfelte hvite bunnfallet frafiltreres, tørkes og omkrystalliseres fra metylenklorid og metanol hvorved man får rent metyl rac-5-(4-hydroksy-l-piperidinyl) -2-okso-2H-[l,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat med smeltepunkt 250-260°C (spaltning).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En suspensjon av 2,5 g (9 mmol) dimetyl 6-klor-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd i 100 ml metylenklorid blandes med 10 g
(99 mmol) 4-hydroksy-piperidin og røres under argonatmosfære
i 70 timer ved romtemperatur. Det utfelte bunnfallet frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid og metanol hvorved man får rent dimetyl rac-6-(4-hydroksy-l-piperidinyl )-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 265-266°C.
EKSEMPEL 8
5,6 g (0,0172 mol) dimetyl rac-6-(3-hydroksy-l-piperdinyl)-• 2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd oppslemmes i 100 ml metyeln-klorid og 100 ml vann og stilles på pH 12,7 med konsentrert natronlut. Blandingen røres 1 time så adskilles de to fasene og den vandige fasen helles på pH 3 med konsentrert saltsyré-løsning hvorved et hvitt bunnfall faller ut. Dette bunnfallet frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid og metanol hvorved man får rent metyl rac-5-(3-hydroksy-1-piperidinyl)-2-okso-2H-[l,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat med smeltepunkt 244-247°C (spaltning).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En oppslemming av 5,2 g (0,019 mol) dimetyl 6-klor-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd i 300 ml metylenklorid blandes med 12,4 g (0,12 mol) ' 3-hydroksy-piperidin og røres 60 timer under argon-atmosf ære. Så frafiltreres den tilbakeblevne resten og reaksjonsblandingen inndampes hvorved et hvitt bunnfall faller ut. Dette frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid og metanol hvorved man får dimetyl rac-6-(3-hydroksy-l-piperidinyl)-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 255°C (spaltning).
EKSEMPEL A
Tablettene fremstilles etter den følgende sammensetning:
Stoffene i fase I siktes og blandes. Denne blandingen fuktes med.maisstivelsekliser II og knas. Den fuktige massen granuleres, tørkes og formes til en egnet kornstørrelse. Fase III tilsettes. Denne blandingen blandes en kort tid med fase IV.
Blandingen som er ferdig til pressing presses i tabletter å 100 mg med 7 mm tverrsnitt med bruddspor.
EKSEMPEL B
Tablettene fremstilles etter den følgende sammensetning:
Stoffene i fase I siktes og blandes. Denne blandingen fuktes med maisstivelseklister II og knas. Den fuktieg massen granuleres, tørkes og formes til en egnet kornstørrelse. Fase III tilsettes. Denne blandingen blandes en kort tid med fase IV.
Blandingen som er ferdig til pressing presses i tabeltter å 350 mg med 11 mm tverrsnitt med bruddspor.
EKSEMPEL C
Tablettene fremstilles etter den følgende sammensetning:
Stoffene i fase I siktes og bilandes. Denne blandingen fuktes med maisstivelseklister II og knas. Dén fuktige massen granuleres, tørkes og formes til en egnet kornstørrelse. Fase III tilsettes. Den blandingen blandes en kort tid
med fase IV.
Kapselblandingen fylles i kapsler av størrelse 2 med 150 mg.
EKSEMPEL D
Tablettene fremstilles etter den følgende sammensetning:
Stoffene i fase I skiktes og blandes. Denne blandingen fuktes med maisstivelseklister II og knas. Den fuktige massen granuleres, tørkes og formes til en egnet kornstørrelse.
Fase III tilsettes» Denne blandingen blandes en kort med fase IV. •Kapselblandingen fylles i kapsler av størrelse 1 med 350 mg.
EKSEMPEL E Q
Man fremstiller en vandig dråpesuspensjon med følgende sammensetning:
EKSEMPEL F
Man fremstiller en vandig dråpesuspensjon med følgende sammensetning":
Claims (38)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye oksadiazolpyrimidin-derivater med den generelle formel
hvori R betyr alkyl, alkoksyalkyl, halogenalkyl, aralkyl eller aryl og R-^ dialkylamino, 4-alkyl-substituert 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl, piperidino, azabicyklononyl, azabicyklooktyl, 3-pyrrolin-l-yl, 3-hydroksy-l-piperidinyl eller 4-hydroksy-l-piperidinyl, hvorved for det tilfelle at R betyr halogenalkyl, aralkyl eller aryl kan R-^ i tillegg også bety 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl, samt salter derav karakterisert ved at mana) cykliserér en forbindelse med den generelle formel
hvori R og R^ har ovenstående betydning, eller at man
b) omestrer en forbindelse med ovenstående formel I med en alkohol med den generelle formel
hvori R <1> betyr alkyl, alkoksyalkyl, halogenalkyl, aralkyl eller aryl men er forskjellig fra R, til en forbindelse med den generelle formel
hvori R' har ovenstående betydning og
c) om ønsket overfører en erholdt forbindelse med formel I i et salt eller et salt i et annet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav, karakterisert ved at R betyr alkyl, alkoksyalkyl, halogenalkyl, arakyl eller aryl og R-^ dialkylamino, 4-alkyl-substituert 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl, piperidino, azabicyklononyl eller azabicyklooktyl, hvorved for det tilfelle at R betyr halogenalkyl, aralkyl eller aryl kan R-^ i tillegg også bety 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R betyr alkyl .
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at alkylresten har 1-4 karbonatomer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R^ betyr piperidino eller azabicyklononyl .
6.. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 2-5, karakterisert " ved at R betyr alkyl med 1-4 karbonatomer og R^ piperidino eller 3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man fremstiller etyl 5-piperidino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadizaol[2,3-a]-pyrimidin-7-karbamat.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man fremstiller isobutyl 5-piperidino-_ 2-okso-2H-[l,2,4]oksadiazol[2,3-a]-pyrimidin-7-karbarnat.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man fremstiller butyl 5-piperidino-2-okso-2H-[l,2,4]oksadiazol[2,3-a]-pyrimidin-7-karbamat.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man fremstiller etyl 5-[3-azabicyklo [3.2.2]non-3-yl]-2-okso-2H-[l,2,4]oksadizaol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at" man fremstiller benzyl 5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved . at man fremstiller etyl 5-dimetylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol-[2,3-a]pyrimidin-7-karbarnat.
13. Fremgangsmåte ifølge krav' 2, karakterisert ved at man fremstiller (2-trikloretyl) 5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a] pyrimidin-7-karbamat.
14.. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved man fremstiller metyl 5-piperidino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]-pyrimidin-7-karbamat.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller metyl 5-[3-pyrrolin-l-yl] -2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol-[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved' at man fremstiller metyl rac-5-[4-hydroksy-l-piperidinyl] -2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller metyl rac-5-[3-hydroksy-1-piperidinyl]-2-okso-2H-[l,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat..
18. Fremgangsmåte ved.fremstilling av preparater med karutvidene og/eller blodtrykkssenkende egenskaper, karakterisert ved at man blander et oksadiazolpyrimidinderivat med formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk anvendelig salt derav som virksom bestanddel med for terapeutisk anvendelse egnede, ikke-toksiske, inerte i i og for seg slike preparater vanlige faste og flytende bære-midler og/eller eksipienter.
19. Preparater med karutvidene og/eller blodtrykkssenkende egenskaper karakterisert ved at de inneholder et oksadiazolpyrimidinderivat med formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk anvendelig salt derav og et bære-middel.
20. Forbindelse med den generelle formel
■ karakterisert ved at R betyr alkyl, alkoksyalkyl, halogenalkyl, aralkyl eller aryl og R2 dialkylamino, 4-alkylsubstituert 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl, piperidino, azabicyklononyl, azabicyklooktyl, 3-pyrrolin-l-yl, 3-hydroksy-l-piperidinyl eller 4-hydroksy-l-piperidinyl, hvorved i det tilfelle at R betyr halogenalkyl, aralkyl eller aryl kan i tillegg også bety 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl eller klor.
21. Nye oksadiazolpyriaridinderivater med den generelle formel
karakterisert ved at R betyr alkyl, alkoksyalkyl, halogenalkyl, aralkyl eller aryl og R-^ dialkylamino, 4-alkylsubstituert 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl, piperidino, azabicyklononyl, azabicyklooktyl, 3-pyrrolin-l-yl, 3-hydroksy-l-piperidinyl eller 4-hydroksy-l-piperidinyl, hvorved det i tilfelle at R betyr halogenalkyl, aralkyl eller aryl kan R-^ i tillegg også bety 1, 2 , 5 , 6-tetrahydropyridin-l-yl, samt salter derav.
22. Forbindelser ifølge krav 21, k .avr a k t e r i-sert ved at R betyr alkyl, alkoksyalkyl, halogenalkyl, aralkyl eller aryl og R-^ dialkylamino, 4-alkyl-substituert 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl, piperidino, azabicyklononyl eller azabicyklooktyl, hvorved i det tilfelle at R betyr halogenalkyl, aralkyl eller aryl kan R i tillegg også bety 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl.
23. Forbindelser ifølge krav 21 eller 22, k a r a k- terisert ved at R betyr alkyl.
24. Forbindelser ifølge krav 23, karakterisert ved at R betyr alkyl med 1-4 karbonatomer.
25. Forbindelser ifølge krav 2, karakterisert ved at R betyr piperidino eller azabicyklononyl.
26. Forbindelser ifølge ett av kravene 22-25, karakterisert ved at R betyr alkyl med 1-4 karbonatomer og R-^ piperidino eller 3-azabicyklo [ 3 . 2 . 2] non-3-yl.
27. Etyl 5-piperidino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a] pyrimidin-7-karbamat.
28. Isobutyl 5-piperidino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]-pyrimidin-7-karbamat.
29. Butyl 5-pip.eridino-2-okso-2H-[ 1, 2 , 4 ] oksadiazol [ 2 , 3-a] pyrimidin-7-karbamat.
30. Etyl '5-[3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
31. Benzyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
32. Etyl 5-dimetylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol-[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
33. (2-trikloretyl) 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
34. Metyl 5-piperidino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]-pyrimidin-7-karbamat.
35. Metyl 5-[3-pyrrolin-l-yl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol-[2,3-a]oyrimidin-7-karbarnat.
36. Metyl rac-5-[4-hydroksy-l-piperidinyl]-2-okso-2H-[l,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
37. Metyl rac-5-[3-hydroksy-l-piperidinyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat.
38. Salter av forbindelsene ifølge kravene 27-37.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT74577A AT351037B (de) | 1977-02-04 | 1977-02-04 | Verfahren zur herstellung von neuen oxadiazolo- pyrimidinderivaten und deren salzen |
LU7778640A LU78640A1 (no) | 1977-02-04 | 1977-12-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO780395L true NO780395L (no) | 1978-08-07 |
Family
ID=25593802
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO780395A NO780395L (no) | 1977-02-04 | 1978-02-03 | Oksadiazolpyrimidin-derivater. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4150131A (no) |
JP (1) | JPS6026115B2 (no) |
AU (1) | AU515104B2 (no) |
BE (1) | BE863609A (no) |
CA (1) | CA1096862A (no) |
CH (1) | CH638216A5 (no) |
DE (1) | DE2804519A1 (no) |
DK (1) | DK50778A (no) |
ES (2) | ES466590A1 (no) |
FI (1) | FI62310C (no) |
FR (1) | FR2383931A1 (no) |
GB (2) | GB1566672A (no) |
GR (1) | GR71603B (no) |
HU (1) | HU178012B (no) |
IE (1) | IE46320B1 (no) |
IL (2) | IL53926A (no) |
IT (1) | IT1092333B (no) |
MC (1) | MC1184A1 (no) |
NL (1) | NL7801289A (no) |
NO (1) | NO780395L (no) |
NZ (1) | NZ186335A (no) |
PT (1) | PT67615B (no) |
SE (1) | SE7801312L (no) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1103245A (en) * | 1978-07-21 | 1981-06-16 | Jean-Claude Muller | Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives |
NZ190915A (en) * | 1978-07-31 | 1984-07-31 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions |
US4316901A (en) * | 1980-06-23 | 1982-02-23 | The Upjohn Company | Animal feed and process |
US4307093A (en) * | 1980-06-23 | 1981-12-22 | The Upjohn Company | Animal feed and process |
DK148826C (da) * | 1980-12-19 | 1986-03-24 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade |
US4411690A (en) * | 1981-01-26 | 1983-10-25 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Fused [1,2,4]oxadiazolylidenebenzenesulfonamides and their use as herbicides and plant growth regulants |
CH649291A5 (de) * | 1982-03-16 | 1985-05-15 | Hoffmann La Roche | Dicarbamate. |
EP0187854A4 (en) * | 1984-07-13 | 1987-01-22 | Gail S Bazzano | SUBSTITUTED PYRIMIDINE OXIDES USEFUL FOR PROMOTING HAIR GROWTH. |
HU196061B (en) * | 1986-07-10 | 1988-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of pirimidine-derivatives |
LU86547A1 (fr) * | 1986-08-07 | 1988-03-02 | Oreal | Suspension pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute a base de derives de la pyrimidine |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3461461A (en) * | 1965-11-01 | 1969-08-12 | Upjohn Co | 6-amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines |
DE2118261A1 (de) * | 1971-04-15 | 1972-11-02 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue N-haltige Bicyclen, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung |
BE786028A (fr) * | 1971-07-08 | 1973-01-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2,3-dihydro-oxo-imidazo(1,2-a)-pyrimidines, leurs sels d'addition avec des acides et procedes pour les fabriquer |
BE790008A (fr) * | 1971-10-15 | 1973-04-12 | Fmc Corp | Nouveaux composes herbicides |
DE2210633C2 (de) * | 1972-03-06 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kondensierte Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE2252122A1 (de) * | 1972-10-24 | 1974-04-25 | Hoechst Ag | Oxazolo-chinazoline und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2253555A1 (de) * | 1972-11-02 | 1974-05-09 | Hoechst Ag | Oxazolo-pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung |
US3910928A (en) * | 1974-04-26 | 1975-10-07 | Upjohn Co | 3-(Cyanimino)-propionitriles |
-
1978
- 1978-01-10 CH CH22878A patent/CH638216A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-23 CA CA295,439A patent/CA1096862A/en not_active Expired
- 1978-01-27 NZ NZ186335A patent/NZ186335A/xx unknown
- 1978-01-27 US US05/873,183 patent/US4150131A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-30 IT IT19785/78A patent/IT1092333B/it active
- 1978-01-30 IE IE198/78A patent/IE46320B1/en unknown
- 1978-01-30 HU HU78HO2047A patent/HU178012B/hu unknown
- 1978-01-30 IL IL53926A patent/IL53926A/xx unknown
- 1978-01-31 AU AU32858/78A patent/AU515104B2/en not_active Expired
- 1978-02-02 JP JP53009965A patent/JPS6026115B2/ja not_active Expired
- 1978-02-02 FI FI780344A patent/FI62310C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-02 DE DE19782804519 patent/DE2804519A1/de active Granted
- 1978-02-02 MC MC781281A patent/MC1184A1/xx unknown
- 1978-02-03 BE BE184861A patent/BE863609A/xx unknown
- 1978-02-03 GB GB4449/78A patent/GB1566672A/en not_active Expired
- 1978-02-03 SE SE7801312A patent/SE7801312L/xx unknown
- 1978-02-03 NO NO780395A patent/NO780395L/no unknown
- 1978-02-03 GB GB2537/79A patent/GB1566673A/en not_active Expired
- 1978-02-03 NL NL7801289A patent/NL7801289A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-03 PT PT67615A patent/PT67615B/pt unknown
- 1978-02-03 ES ES466590A patent/ES466590A1/es not_active Expired
- 1978-02-03 DK DK50778A patent/DK50778A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-22 GR GR55336A patent/GR71603B/el unknown
- 1978-07-10 FR FR7820486A patent/FR2383931A1/fr active Granted
- 1978-09-29 ES ES473787A patent/ES473787A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-03-25 IL IL59713A patent/IL59713A0/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5398993A (en) | 1978-08-29 |
DE2804519A1 (de) | 1978-08-10 |
DE2804519C2 (no) | 1990-06-13 |
IT7819785A0 (it) | 1978-01-30 |
ES473787A1 (es) | 1979-05-16 |
FI62310C (fi) | 1982-12-10 |
ES466590A1 (es) | 1978-10-01 |
CA1096862A (en) | 1981-03-03 |
GB1566672A (en) | 1980-05-08 |
GB1566673A (en) | 1980-05-08 |
NL7801289A (nl) | 1978-08-08 |
NZ186335A (en) | 1980-04-28 |
FI62310B (fi) | 1982-08-31 |
DK50778A (da) | 1978-08-05 |
IT1092333B (it) | 1985-07-06 |
PT67615B (en) | 1980-03-03 |
JPS6026115B2 (ja) | 1985-06-21 |
IL59713A0 (en) | 1980-06-30 |
IL53926A (en) | 1980-12-31 |
AU3285878A (en) | 1979-08-09 |
FR2383931A1 (fr) | 1978-10-13 |
PT67615A (en) | 1978-03-01 |
AU515104B2 (en) | 1981-03-19 |
BE863609A (fr) | 1978-08-03 |
FI780344A (fi) | 1978-08-05 |
CH638216A5 (de) | 1983-09-15 |
HU178012B (en) | 1982-02-28 |
GR71603B (no) | 1983-06-17 |
MC1184A1 (fr) | 1978-12-22 |
FR2383931B1 (no) | 1980-07-25 |
US4150131A (en) | 1979-04-17 |
SE7801312L (sv) | 1978-08-05 |
IL53926A0 (en) | 1978-04-30 |
IE780198L (en) | 1978-08-04 |
IE46320B1 (en) | 1983-05-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101171433B1 (ko) | 이미다졸리딘온 유도체 | |
NO156385B (no) | Anordning for laasing av dreibare maskinelementer. | |
EA011086B1 (ru) | Производные пролина и их применение в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv | |
NO780395L (no) | Oksadiazolpyrimidin-derivater. | |
Höhn et al. | Potential antidiabetic agents. Pyrazolo [3, 4-b] pyridines | |
EP0003016B1 (en) | Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
NO792412L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye oxadiazolopyrimidinederivater | |
US3681360A (en) | Antiviral substituted acridanones | |
US6355647B1 (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahedropyrrolo[3′,4′:4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use | |
AU8545091A (en) | Antiproliferative substituted naphthalene compounds | |
NO780396L (no) | Oksadiazolpyrimidin-derivater. | |
NO764039L (no) | ||
NO146470B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive nye 6-fenyl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepiner | |
NO174712B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser | |
US3847923A (en) | N-(1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carbonyloxy)succinimide and glutarimide | |
NO852663L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 3-aminocarbonylmethoxy-5-fenylpyrazol-forbindelser. | |
NO327549B1 (no) | Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi | |
RU2057754C1 (ru) | Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли | |
US4176119A (en) | 2,4-Pyrimidine-dicarbamate-3-oxides | |
PT97570A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzotienopiridina | |
NO153850B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidiner. | |
NO862541L (no) | Nye tieno-1,2-tiazolderivater og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
KR810001973B1 (ko) | 옥사디아졸로 피리미딘 유도체의 제조방법 | |
JP2010105951A (ja) | 6−アルキル置換テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン誘導体 | |
NO153652B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,4-oxadiazin-derivater. |