KR810001973B1 - 옥사디아졸로 피리미딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

옥사디아졸로 피리미딘 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR810001973B1
KR810001973B1 KR7800270A KR780000270A KR810001973B1 KR 810001973 B1 KR810001973 B1 KR 810001973B1 KR 7800270 A KR7800270 A KR 7800270A KR 780000270 A KR780000270 A KR 780000270A KR 810001973 B1 KR810001973 B1 KR 810001973B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyrimidine
oxide
dicarbamate
oxadiazolo
piperidino
Prior art date
Application number
KR7800270A
Other languages
English (en)
Inventor
물러 진-클라우드
타무즈 헨리
Original Assignee
쿠르트 네셀보슈
에프. 호프만-라 롯슈 주식회사
한스 슈튀클린
에프.호프만-라 롯슈주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쿠르트 네셀보슈, 에프. 호프만-라 롯슈 주식회사, 한스 슈튀클린, 에프.호프만-라 롯슈주식회사 filed Critical 쿠르트 네셀보슈
Priority to KR7800270A priority Critical patent/KR810001973B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR810001973B1 publication Critical patent/KR810001973B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

옥사디아졸로 피리미딘 유도체의 제조방법
본 발명은 혈관 확장제 및 혈압 강하제로 유용한 다음 일반식(I)의 옥사디아졸로 피리미딘의 유도체및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서
R은 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 아르알킬 또는 아릴이고
R1은 디알킬아미노, 4-알킬-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘 -1-일, 피레리디노, 아자비사이클로노닐, 아자비사이클로옥틸, 3-피롤린-1-일, 3-하이드록시-1-피페리디닐 또는 4-하이드록시-1-피페리디닐이거나
R이 할로알킬, 아르알킬 또는 아릴일 경우 R1은 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘 -1-일일수 있다.
본 명세서에서 사용된 ＂알킬＂ 이란 탄소수 1내지 8의 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 그룹으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급부틸 등을 의미한다. ＂알콕시는 알킬 잔기가 전술한 바와 같은 알킬 에테르를 의미한다. ＂할로알킬＂이란 수소원자 하나 이상이 할로겐으로 치환된 알킬을 말한다. ＂할로겐＂이란 불소, 염소, 브롬 또는 요드를 의미한다. ＂아릴＂이란 하나 또는 그 이상의 수소원자가 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 탄소수 12개 이하의 일핵 또는 이핵방향족 그룹으로 페닐, 할로페닐, 메톡시페닐 나프틸 등이 있다. ＂아르알킬＂이란 벤질, 펜에틸 등과 같은 알릴알킬을 의미한다.
바람직한 일반식(I)의 화합물은 R이 알킬, 특히 탄소수 1내지 4의 알킬인 화합물이다. 더우기 R1이 피페리디노 또는 아자비사이클로노닐, 바람직하기로는 3-아자비사이클로[3,2,2]논 -3-일인 일반식(I)의 화합물도 바람직하다. 특별히 바람직한 것은 R1이 피페리디노 일반식(I)의 화합물이다.
전술한 바로부터, R이 탄소수 1내지 4의 알킬이고 R1이 피페리디노 또는 3-아자비사이클로[3,2,2]논 -3-일인 일반식(I)의 화합물이 특별히 바람직하다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물의 예는 다음과 같다.
에틸 5-피페리디노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-피리디민-7-카바메이트,
이소부틸 5-피페리디노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-피리디민-7-카바메이트, 및 부틸 4-피페리디노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-피리디민-7-카바메이트,
본 발명의 일반식(I)화합물 및 이의 염은
다음 일반식(II)의 화합물을 페환시키고 필요한 경우 수득된 일반식(I)의 화합물을 염으로 전환시키거나 염을 다른 염으로 전환시켜 제조한다.
Figure kpo00002
상기 일반식에서
R 및 R1은 전술한 바와 같다.
일반식(II)의 화합물 폐환반응은 약 50°내지 200℃, 바람직하기로는 약 100°내지 150℃로 가열하여 수행한다. 폐환 반응은 용매 또는 혼합물 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다. 만일 페환 반응을 용매 또는 용매 혼합물 존재하에 수행할 경우 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향즉 탄화수소 ; 클로로포름과 같은 염화 탄화수소 ; 부탄올 또는 이소부탄올과 같은 알콜 ; 디부틸에테르, 디옥산 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르나 같은 에테르 ; 디메틸포름 아미드, 디메틸설폭사이드 및 이의 혼합물이 사용될 수 있다. 폐환 온도보다 높은 비점을 갖는 용매나 환류 온도에서 전술한 온도의 비점을 갖는 용매로 디메틸포름아미이드 또는 톨루엔을 사용하는 것이 바람직하다.
폐환 반응시간은 반응 온도에 따라 좌우되며 0.25 내지 18시간이다. 만일 폐환반응이 약 100°내지 150℃에서 수행된다면 폐환 시간은 약 0.25 내지 12시간, 바람직하기로는 0.25 내지 2시간이 걸린다. 알콜이 용매로 사용될때 트랜스에스테르화 반응이 피하여진다면 알콜은 사용된 출발물질에 존재하는 알콜성분에 상응해야만 한다. 특히 바람직한 태양에서, 폐환은 염기 존재하에 수행하며 이 경우 온도는 실제적으로 낮게 될 수 있다. 이 경우에서 폐환은 약 0℃의 80℃, 통상적으로 실온에서 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 염기로는 알칼리 하이드록사이드(예, 수산화나트륨 및 수산화칼륨),알칼리토금속 하이드록사이드(예, 수산화바륨 및 수산화칼슘), 카보네이트(예, 탄산칼륨 및 탄산나트륨) 및 비카보네이트(예, 중탄산나트륨)같은 무기염기와 디메틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 등과 같은 유기염기가 있다.
염기를 사용할 경우 폐환반응은 적합한 불활성 용매 또는 용매 혼합물내에서 수행하며 용매로는 전술한 용매를 사용할 수 있다.
무기 염기를 사용할 경우 폐환 반응은 물을 함유하는 용매 혼합물내에서 수행하거나 또는 물 존재하에 두가지 상 시스템, 예를들어 메틸렌 클로라이드/물내에서 통상적으로 수행한다. 만일 트란스-에스테르화를 시키고자 할 경우 폐환반응은 염기 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 신규이며 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 토오토머(Ⅳ) 또는 (V)의 화합물을 다음 일반식(VI)의 클로로포름산 에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기 일반식에서
R 및 R1은 전술한 바와 같다.
일반식(III)의 화합물 또는 이의 호변이성체(IV) 또는 (V)의 화합물과 일반식(VI)의 클토토포름산과의 반응은 산결합제 존재하에 불활성 용매 또는 혼합물내에서 수행한다. 이 목적에 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드 및 클토토포름같은 염화 탄화수소, 디에틸에테르, 이옥산 및 테트라하이드로푸란 같은 에테르, 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물이 있다.
이 반응은 물함유 용매 또는 두가지상 시스템에서 둘의 준재하, 예를들면 메틸렌 클로라이드/물내에서 수행할 수도 있다 산결합제로는 트리에틸아민, 에틸 디이소프로필아민, 디메틸아민, 피리딘, 알카리 하이드록사이드와 같은 염기가 적합하다.
이 반응이 액체 염기 존재하에 수행할 경우 이 산결합제는 용매로 사용될수도 있다. 본 반응은 통상적으로 약 -10℃내지 실온, 바람직하기로는 약 0°내지 10℃에서 수행한다.
다른 방법으로, 일반식(Ⅱ)의 출발물질은 다음 일반식(Ⅶ)의 디알킬 6-클토토-2,4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 다음 일반식(Ⅷ)의 아민과 반응시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00004
상기 일반식에서
R 및 R1은 전술한 바와 같다.
일반식(VII)의 디알킬 6-클로로-2,4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 다음 일반식(VIII)의 아민과 반응은 불활성 용매 또는 혼합물내에서 수행한다. 이 목적에 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드 및 클로로름과 같은 염화 탄화수소 ; 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소등 및 이들의 혼합물이다. 이 반응은 약 0°내지 50℃, 바람직하기로는 실온에서 불활성기체, 바람직하기로는 알곤 또는 질소압하에 수행하는 것이 바람직하다. 또한 불활성 용매대신 과량의 일반식(VIII)의 아민을 사용할 수도 있다. R1이 3-하이드록시-1-피페리디닐 또는 4-하이드록시-1-피페리디닐인 일반식(II)의 출발물질은 후자의 방법에 따라 제조하는 것이 바람직하다. 왜냐하면 일반식(III)의 화합물 또는 이의 호변 이성체인 일반식(IV) 및 (V)의 화합물로 부터 출발하는 경우, 하이드록시기가 카바모일화될 수 있고 물론 원하는 일반식(II)의 출발물질의 수율이 저하되기 때문이다.
일반식(III)의 화합물과 이의 호면이성체인 일반식(IV) 및 (V) 의 화합물은 기지이거나 기지 화합물의 제조방법에 유사하게 제조할 수 있다.
일반식(VII)의 화합물은 신규이며 다음 일반식(IX)의 2,4-디아미노-6-클로로피리디딘-3-옥사이드를 상기 일반식(VI)의 클로로포름산 에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
일반식(IX)의 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-3-옥사이드와 일반식(VI)의 클로로포름산 에스테르와 반응은 일반식(III)의 화합물 또는 일반식(IV) 또는 (V)의 호변이성체와 일반식(VI)의 클로로포름산 에스테르와 반응에서 기술된 조건하에서 수행한다.
일반식(I)의 화합물은 염으로 전환될 수 있다. 예를들어, 알칼리하이드록사이드(예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 알칼리토금속 하이드록사이드(예, 수산화칼슘) 갖은 무기염기로 처리하거나 또는 모노알킬아민(예, 메틸아민), 염기성 아미노산(예, 아르지닌), 피페리딘, 아자비사이클로옥탄 또는 아자비사이클로노난(예, 3-아자비사이클로[3,2,1] 옥탄 또는 3-아자비사이클로[3,2,2]노난]등과 같은 유기염기로 처리하여 염으로 전환시킬수 있다.
일반식(I) 화합물의 염은 적합한 염을 이중-분해(double-decomposition)시켜 제조할 수도 있다.
일반식(I) 화합물의 염중 약학적으로 무독한 염이 바람직하다.
본 발명의 옥사디아졸로 피리미딘 유도체는 지속적으로 유효한 혈관확장 및/또는 혈압강하 작용을 갖고 있으며 따라서 혈관 상태에 따른 고혈합의 치료 또는 말초혈관이 질병을 일으키는 경우에 혈관 확장제로 사용될 수 있다.
혈압강하 작용은 다음의 방법에 의해 의도적, 자발적 고혈압에서 측정된다.
혈압 수축 및 박동수를 시험물질의 투여전에 2회 측정한다. 시험물질을 하루두번(아침과 저녁)에 식도에 투여한다. 두가지 매개 변수를 투여후 1,3,6 및 24시간에 추정하고 대조치에 대한 변화 백분율을 계산한다. 혈압 수축은 간접적으로 다음 문헌의 방법으로 꼬리의 동맥에서 측정한다.[참조 Gterold 등의 Helv Physiol. Acta. 24 : 58-69, 1966 : Arzneimittelforschung 18 : 1285-1287, 1968].
수득된 결과는 다음 표에 기술되어 있으며 대조치로 부터 유도된 최대 백분율 편차 및 활성 지속시간(5회 실험의 평균치)을 기술하였다.
[표 1]
Figure kpo00006
A=에틸 5-피페리디노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-피리미딘-7-카바메이드
B=이소부틸 5-피페리디노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-피리미딘-7-카바메이트
C=부틸 5-피페리디노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-피리미딘-7-카바메이드
D=에틸 5-[3-아자비사이클로[3,2,2]논-3-일]-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-피리미딘-7-카바메이트
E=벤질 5-[3,6-디하이드로-1(2H)-피리딜]-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-피리미딘-7-카바메이트
일반식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염은 약제로 사용할 수 있다. 예를들어 본 발명 화합물을 약학적으로 무독한 담체물질과 혼합하여 약학적 제제 형태로 사용할 수 있다.
이 담체물질은 예를들면 물, 셀라틴, 아라비아검, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아래이트, 탈크, 채소용 폴리알킬렌 글리콜, 석유젤리등과 같은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 유기 또는 무기 담체 물질이다. 약학적 제제는 고체형태(예, 정제, 당의정, 좌제 또는 캅셀제)나 액체형태(예, 액제, 현탁제 또는 유제)로 만들수 있다. 약학적 제제는 무균일 수 있으며 보존제, 안정화제, 습용제 또는 유화제, 삼투압을 조절시키는 염 또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 이 제제는 기타 치료학적으로 가치있는 물질을 함유할 수도 있다.
경구 투여의 경우에 일일투여량은 약 10 내지 500mg이며 정맥투여의 경우는 약 1내지 50mg이다. 그러나 이러한 투여량은 예일 뿐이며 처치되는 조건의 경증과 의사의 판단에 따라 변할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명하며 융점은 확실치 않다.
[실시예 1]
4.5g(13밀리몰)의 디에틸 6-피페리디노-2, 4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 아르곤 대기하에 60ml의 톨루엔으로 처리하고 혼합물을 12시간 동안 환류하 가열한 다음 냉각시키고 침전물을 여과한후 에테르로 재결정시켜 융점이 209 내지 210℃(분해)인 순수한 에틸5-피페리디노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-피리미딘-7-카바메이트를 수득한다.
유사한 방법으로, 4g(10밀리몰)의 디이소부틸 6-피페리디노-2,4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드로 부터 융점이 188내지 190℃인 이소부틸 5-피페리딘-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-피리미딘-7-카바메이트를 수득하고,
10.6g(26밀리몰)의 디부틸 6-피페리디노-2,4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드로 부터 융점이 187 내지 190℃인 부틸 5-피페리디노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-피리미딘-7-카바메이트를 수득하고,
12g(0.0253몰)의 디벤질 6-[3,6-디하이드로-1(2H)-피리딜]-2,4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드로 부터 융점이 218℃인 벤질 5-[3,6-디하이드로-1(2H)-피리딜]-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-피리미딘-7-카바메이트를 수득한다.
출발물질로 사용된 디에틸 6-피페리디노-2,4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드는 다음과 같이 제조할 수 있다.
8g의 6-아미노-1,2-디하이드로-1-하이드록시-1-이미노-4-피페리디노-1-피리미딘을 100ml의 메틸렌 클로라이드와 20ml의 트리에틸아민에 녹여 교반하면서 5℃까지 냉가시킨다. 혼합물을 20ml의 클로로포름산 에틸 에스테르로 처리하고 50℃에서 30분간 교반한 후 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 100ml의 메틸렌 클로라이드로 추출하고 50ml의 물로 세척한 후 황산 마그네슘상에서 탈수시키고 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/에테르로 재결정시켜 융점이 161°내지 162℃인 6-피페리디노-2,4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 수득한다.
유사한 방법으로, 클로로포름산 부틸 에스테르를 사용하여 융점이 187내지 190℃인 디부틸 6-피페리디노-2,4- 피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 수득하고,
클로로포름산 이소부틸 에스테르를 사용하여 융점이 138내지 139℃인 디이소부틸 6-피페리디노-2,4- 피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 수득한다.
출발물질로 사용된 디벤질 6-[3,6-디하이드를-1(2H)-피리딜]-2,4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드는 다음과 같이 제조할 수 있다:
A) 144.5g(1몰)의 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘을 2000ml의 에탄올에 현탁시키고 현탁액을 교반하며 35℃까지 가열하면(약 15분간) 대부분이 용액으로 된다.
이 혼합물을 6°내지 8℃까지 냉각시키고 이 온도에서 빙초산에 녹인 40% 과초산 175ml(약 1몰)를 40분내에 적가한다. 다 가한후 혼합물을 6°내지 8℃에서 30분간 더 교반하고 실온까지 올라가도록 방치한후 실온에서 3시간동안 교반한다.
2000ml의 석유 에테르를 가하고 혼합물을 1시간 교반한후 철야 방치한다. 분리된 침전물을 여과한 후 200ml의 석유 에테르로 역세척하고 감압하 건조시켜 2,4-디아미노-6-클로로-피리미딘-3-옥사이드를 수득한다. 재결정하면 융점이 193℃인 분석용의 순수한 생성물이 수득된다.
B) 75g(0.52몰)의 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘을 35℃에서 1500ml의 에탄올에 녹이고 용액을-10℃로 냉각시킨후 100ml(0.57몰)의 3-클로로피벤조산을 500ml의 에탄올에 녹인 용액을 1시간내에 서서히 적가한다. 이어서 현탁액을 -10℃에서 7시간동안 교반하고 5℃에서 철야 방치한다. 현탁액을 24g의 수산화나트륨을 100ml의 물에 녹인 용액으로 중화시키고 고체물질을 여과한 후 에탄올로 재결정시켜 순수한 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-3-옥사이드를 수득한다.
155g(0.967몰)의 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-3-옥사이드를 알곤대기하에 640ml의 0-크실렌 및 260ml(2.83몰)의 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘과 혼합하고 혼합물을 교반한다. 이 혼합물을 내부온도를 115℃에서 123℃로 올리면서 30분간 환류하 가열하고 5℃까지 냉각시킨후 40g의 수산화나트륨을 400ml의 물에 녹인 용액으로 처리하고 5°에서 1시간 교반한다. 형성된 침전물을 여과한다음 200ml의 물로 세척하고 3000ml의 물로 재결정시켜 융점 263 내지 265℃(분해)인 순수한 2,4-디아미노-6-[3,6-디하이드로-1(2H)-피리딘]-피리미딘-3-옥사이드를 수득한다.
20g(0.0965몰)의 2,4-디아미노-6-[2,3-디하이드로-1(2H)-피리딘]-피리미딘-3-옥사이드를 250ml의 메틸렌 클로라이드의 50ml의 N-에틸 이소프로필 아민에 현탁시키고 혼합물을 5℃까지 냉각시킨다. 50ml(0.352몰)의 클로로포름산 벤질 에스테르를 30분내에 적가하고 혼합물을 15시간동안 실온에서 더 교반한다.
200ml의 물을 적가하고 두층을 분리한 다음 수층을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 합하고 탄산칼륨상에서 건조시킨후 감압하에 30℃에서 증발시킨다. 잔류물을 에테르/에탄올로 재결정시켜 융점이 172℃인 디벤질 6-[3,6-디하이드로-1(2H)-피리딜]-2,4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 수득한다.
[실시예 2]
1g(32밀리몰)의 디에틸-6-디메틸아미노 2,4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 알곤 대기하에 10ml의 N,N-디메틸포름아미드에서 30분간 140℃로 가열한다. 이 용액을 냉각시키고 용매를 감압하에 증발시킨후 결정성 잔류물을 메틸렌 클로라이드/에탄올로 재결정시켜 융점이 230°내지 240℃인 순수한 에틸 5-디메틸아미노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-피리미딘-7-카바메이트를 수득한다.
출발물질로 사용된 디에틸 6-디메틸아미노 2,4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드는 다음과 같이 제조할 수 있다.
4g(23.8밀리몰)의 6-아미노-1,2-디하이드로-1-하이드록시-2-아미노-4-디메틸아미노-1-피리미딘을 100ml의 메틸렌 클로라이드와 15ml의 트리에틸아민에 녹이고 교반하며 5℃까지 넣각시킨다. 이 혼합물을 10ml의 클로로포름산 에틸에스테르로 처리하고 실온에서 16시간 동안 교반한다.
이어서 혼합물을 100ml의 메틸렌 클로라이드로 추출하고 60ml의 물로 세척한 다음 탄산칼륨상에서 건조시키고 감압하 증발시킨후 잔류물을 에테르로 재결정시켜 융점이 237°내지 238℃인 디에틸 6-디메틸아미노-2,4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 수득한다.
[실시예 3]
4.1g(10.4밀리몰)의 디에틸 6-[3-아자비사이클로[3,2,2]논-3-일]-2,4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 50ml의 디메틸포름아미드에 현탁시키고 알곤 대기하에 30분간 140℃까지 가열한다. 용액을 냉각시킨후 디메틸포름아미드를 감압하 증류하고 잔류물을 실리카켈상에서 여과한 다음 클로로포름 및 에탄올로 용출시켜 융점이 210°내지 215℃(분해)인 에틸 5-[3-아자비사이클로[3,2,2]논-3-일]-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-피리미딘-7-카바메이트를 수득한다. 메틸렌 클로라이드/에테르로 재결정시켜 분석용의 순수한 생성물을 수득한다.
출발물질로 사용될 디에틸 6-[3-아자비사이클로[3,2,2]논-3-일]-2,4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드는 다음과 같이 제조할 수 있다.
4g으 3-(2',4'-디아미노-6'-피리미디닐)-3-아자비사이클로[3,2,2] 노닌-3-옥사이드를 150ml의 메틸렌 클로라이드와 10ml의 트리에틸아민 내에서 교반시키면서 5℃까지 냉각시킨다. 혼합물을 8ml의 클로로포름산 에틸에스테르 처리하고 5℃에서 30분간 교반한 후 이어서 실온에서 철야 교반한다. 용액을 120ml의 물로 세척하고 200ml의 메틸렌 클로라이드로 추출한 후 탄산칼륨상에서 건조시키고 감압하 증발 시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/에테르로 재결정시켜 융점이 158℃인 디에틸 6-[3-아자비사이클로[3,2,2]논-3-일]-2,4-피리미딘-디카바메이트를 수득한다.
[실시예 4]
10g(0.018몰)의 비스(2-트리클로로에틸)6-[3,6-디하이드로-1(2H)-피리딜]-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 100ml의 디메틸포름 아미드내에서 알곤 대기하에 20분 동안 120℃로 가열하고 용액을 감압하 증발시킨후 잔류물을 크로마토그라피하여 융점이 205°내지 207℃(분해)인 (2-트리클로로에틸)5-[3,6-디하이드로-1(2H)-피리딜]-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-피리미딘-7-카바메이트를 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.
10g(0.0484몰)의 2,4-디아미노-6-[3,6-디하이드로-1(2H)-피리딜]-피리미딘-3-옥사이드를 100ml의 메틸렌 클로라이드와 20ml의 에틸 디이소프로필 아민에 현탁시키고 현탁액을 0℃까지 냉각시킨후 교반하면서 20ml의 클로로포름산 트리클로로에틸 에스테르를 적가한다. 혼합물을 3시간동안 5℃에서 교반하고 100ml의 물을 조심스럽게 적가한다.
혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기층을 황산마그네융상에서 탈수시킨후 이 용애는 감압하에 증류시키고 잔류물을 에탄올로 재결정시켜 융점이 210℃(분해)인 순수한 비스(2-트리클로로에틸) 6-[3,6-디하이드로-1(2H)-피리딜]-2,4-피리미딘디카바메이트-3-옥사이드를 수득한다.
[실시예 5]
5g(0.015몰)의 디메틸 6-피페리디노-2,4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 200ml의 메틸렌 클로라이드에 녹이고 100ml 의 물과 혼합한다. 심하게 교반하면서 이 혼합물을 농수산화나트륨으로 pH12.5로 조절하고 이 pH에서 3시간 동안 교반한다.
두층을 분리시키고 수층을 농염산으로 pH4로 조절한다. 생성된 백색 침전물을 여과하고 물로 세적한 후 약간 탈수처리한 후 메틸틸 클로라이드와 메탄올의 혼합물로 재결정시켜 융점이 210 재니 214℃(분해)인 순수한 메틸 5-피페리디노-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-피리미딘-7-카바메이트를 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.
56g(0.349몰)의 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-3-옥사이드를 500ml의 디메틸포름아미이드와 100ml의 트리에틸아민에 녹이고, 0℃까지 냉각시킨후 80ml(1.015몰)의 클로로포름산 메틸 에스테르를 1시간내에 교반하면서 적가한다. 다가한후 혼합물을 48시간동안 교반하고 침전물을 여과한 후 2500ml의 메틸렌 클로라이드와 500ml의 메탄올의 혼합물에 현탁시키고 80분동안 교반한다. 불용성 잔류물을 여과하고 건조시켜 융점이 204℃(분해)인 순수한 디메틸 6-클로로-2,4- 피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 수득한다.
유기층을 물로 세척하고 농축시켜 순수한 물질을 추가로 수득한다.
7.5g(0.027몰)의 디메틸 6-클로로-2,4- 피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 35ml의 에틸렌 클로라이드에 녹인 현탁액을 14.5ml(0.146몰)의 피페리딘으로 처리하고 혼합물을 알곤 대기하에 18시간동안 실온에서 교반한다.
형성된 백색 침전물을 여과하고 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물로 재결정시켜 융점이 202℃(분해) 인 순수한 디메틸 6-피페리디노-2,4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 수득한다.
[실시예 6]
4.5g(0.0145몰)의 디메틸 6-(3-피롤린-1-일)-2,4- 피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 200ml의 메틸렌 클로라이드와 200ml의 물의 혼합물에 현탁시키고 이 현탁액을 농수산화나트륨으로 pH12.5로 조절한 후 이 pH에서 3시간동안 교반한다. 이 두층을 분리시키고 수층을 농염산으로 pH3으로 조절한다. 분리된 백색 침전물을 여과하고 탈수한 후 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물로 재결정시켜 융점이 230℃ 내지 234℃(분해) 인 순수한 메틸 5-(3-피몰린-1-일)-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-피리미딘-7-카바메이트를 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.
12.5g의 디메틸 6-클로로-2,4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 100ml의 메틸렌클로라이드에 현탁시킨 용액을 15g(0.217몰)의 3-피몰린으로 처리하고 이 혼합물을 알곤대기하에 실온에서 26시간 교반한다. 현성된 백색침전을 여과하고 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물로 재결정시켜 융점이 206℃(분해) 인 순수한 디메틸6-(3-피몰린-1-일)-2,4- 피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 수득한다.
[실시예 7]
3.1g(9밀리몰)의 디메틸 라세미체-6-(4-하이드록시-1-피페리디닐)-2,54-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 100ml의 메틸렌 클로라이드와 100ml의 물에 현탁시키고 이 현탁액을 농수산화나트륨으로 pH12.6으로 조절한 후 이 PH에서 3.5시간 동안 교반한다. 두층을 농염산용액으로 pH3.2로 조절한 후 분리된 백색 침전을 여과하고 건조시킨 다음 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물로 재결정시켜 융점이 250°내지 260℃(분해)인 순수한 메틸 라세미체 5-(4-하이드록시-1-피페리디닐)-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-피리미딘-7-카바메이트를 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.
2.5g(9밀리몰)의 디메틸 6-클로로-2,4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 100ml의 메틸렌 클로라이드에 현탁시킨 용액을 10g(99밀리몰)의 4-하이드록시-피페리딘으로 처리하고 알곤대기하에 실온에서 70시간 동안 교반한다.
분리된 침전물을 여과하고 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물로 재결정시켜 융점이 265 내지 266℃인 순수한 메틸 라세미체-6-(4-하이드록시-1-피페리디닐)-2,4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 수득한다.
[실시예 8]
5.6g(0.0172몰)의 디메틸 라세미체-6-(3-하이드록시-1-피페리디닐)-2,4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 100ml의 메틸렌 클로라이드와 100ml의 물에 현탁시키고 이 현탁액을 농수산화나트륨으로 pH12.7로 조절한 후 1시간 동안 교반하고 두층을 분리시킨 다음 수층을 농염산으로 pH3으로 조절하고 백색 침전을 분리해낸다. 이 짐전물을 여과하고 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물로 재결정시켜 융점이 244 내지 247℃(분해)인 순수한 메틸 라세미체-5-(3-하이드록시-1-피페리디닐)-2-옥소-2H-[1,2,4] 옥사디아졸로[2,3-a]-피리미딘-7-카바메이트를 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.
5.2g(0.019몰)의 디메틸 6-클로로-2,4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 300ml의 메틸렌 클로라이드에 현탁시킨 용액을 12.4g(0.12몰)의 3-하이드록시-피페리딘으로 처리하고 알곤대기하에서 60시간 동안 교반한다. 잔류물을 여과하고 여액을 농축시키면 백색 침전이 분리된다.
이 침전물을 여과하고 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물로 재결정시켜 융점이 255℃(분해)인 순수한 디메틸 라세미체-6-(3-하이드록시-1-피페리디닐)-2,4-피리미딘-디카바메이트-3-옥사이드를 수득한다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(II)의 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기 일반식에서
    R은 알킬, 알콕시 알킬, 할로알킬, 아르알킬 또는 아릴이고
    R1은 디알킬아미노, 4-알킬-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘 -1-일, 피레리디노, 아자비사이클로노닐, 아자비사이클로옥틸, 3-피롤린-1-일, 3-하이드록시-1-피페리디닐 또는 4-하이드록시-1-피페리디닐이거나
    R이 할로알킬, 아르알킬 또는 아릴일 경우
    R1은 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘 -1-일일수 있다.
KR7800270A 1978-02-02 1978-02-02 옥사디아졸로 피리미딘 유도체의 제조방법 KR810001973B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR7800270A KR810001973B1 (ko) 1978-02-02 1978-02-02 옥사디아졸로 피리미딘 유도체의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR7800270A KR810001973B1 (ko) 1978-02-02 1978-02-02 옥사디아졸로 피리미딘 유도체의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR810001973B1 true KR810001973B1 (ko) 1981-12-08

Family

ID=19206811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR7800270A KR810001973B1 (ko) 1978-02-02 1978-02-02 옥사디아졸로 피리미딘 유도체의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR810001973B1 (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20040087335A (ko) 질소 함유 복소환 화합물
EP0065864B1 (en) Anti-hypertensive 1-substituted spiro (piperidine-oxobenzoxazines)
EP0070562B1 (en) Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI62310B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-oxo-2h-(1,2,4)-oxadiazolopyrimidin-7-karbamat
KR820001341B1 (ko) 새로운 옥사디아졸로 피리미딘 유도체의 제법
KR810001973B1 (ko) 옥사디아졸로 피리미딘 유도체의 제조방법
US4150132A (en) Oxadiazolopyrimidine derivatives
KR820001387B1 (ko) 옥사디아졸로 피리미딘 유도체의 제조방법
US4176119A (en) 2,4-Pyrimidine-dicarbamate-3-oxides
CA1192188A (en) Antihypertensive lactams
US4175190A (en) 6-Chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxides
PT97570A (pt) Processo para a preparacao de derivados de benzotienopiridina
HU192728B (en) Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR880001105B1 (ko) 1-벤질-4-[4-(2-피리미디닐아미노)벤질]-2,3-디옥소피페라진 유도체의 제조방법
IE871921L (en) Tetracyclic indole derivatives
US4175189A (en) 6-Chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxides
US3575977A (en) 7-alkyl-2,5-disubstituted-7h-pyrrolo-(2,3-d)pyrimidines-6-carbonitriles
US4182867A (en) 6-[3,6-Dihydro-1(2H)-pyridyl]-pyrimidine-3-oxides
HU177642B (hu) Eljárás oxadiazolo-pirimidin-származékok előállítására
WO1992012979A1 (en) 2,4-DIOXO-PYRIDO [2,3-d]PYRIMIDINE-3-ACETIC ACIDS AND ESTERS AND SALTS THEREOF
IE46319B1 (en) Pyrimidine derivatives