NO153652B

NO153652B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,4-oxadiazin-derivater.

Info

Publication number: NO153652B
Application number: NO803045A
Authority: NO
Inventors: Kalman Takacs; Ilona Kiss; Antal Simay; Peter Literaty Nagy; Maria Hetyey; Marian Ecsery; Jozsef Szegi; Sandor Viragh; Juhasz Sandor Nagy
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-10-11
Filing date: 1980-10-10
Publication date: 1986-01-20
Also published as: JPS5663970A; IT1129306B; CS249111B2; GB2062628A; LU82823A1; RO85268B; YU41739B; YU42063B; SE8007026L; DK149106B; GR71205B; SU1087520A1; YU259580A; IL61176A; NL8005587A; RO85269B; GB2062628B; NO153652C; US4308270A; PL227211A1

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye, tera-

peutisk virksomme 1, 2 , 4-oxa'diazin-derivater av den generelle formel:

hvor

R 1 er hydrogen eller fenyl, som eventuelt kan være substituert

med én eller flere av de følgende substituenter:

alkyl med 1 - 4 carbonatomer, halogen, alkoxy med 1 - 4

carbonatomer eller nitro;

R <2>er alkyl med 1 - 4 carbonatomer, cycloalkyl med 5-7

carbonatomer eller fenyl, hvor fenylgruppen eventuelt kan være substituert med én eller flere av de følgende grupper:

alkyl med 1-4 carbonatomer, halogen, alkoxy med 1-4

2

carbonatomer eller nitro; eller R er nafthyl;

R <3>er hydrogen, alkoxycarbonyl med 1-3 carbonatomer eller

benzoyl;

R <4>er hydrogen eller alkyl med 1 - 4 carbonatomer;

R<5> er cycloalkyl med 5-7 carbonatomer, alkyl med 1 - 6

carbonatomer, fenyl-(Cj _4~alkyl) hvor fenyldelen eventuelt kan være substituert med alkoxy med 1 - 4 carbonatomer,

halogen, eller nitro;

eller R 4 og R <5>sammen kan være en gruppe av den generelle for-

mel :

hvor

R er hydrogen eller alkoxy med 1 - 4 carbonatomer, og

m og n er 0, 1 eller 2.

Forbindelsene av den generelle formel (I) er kraf-tige periferale vasodilatorer og hypotensive midler. De øker koronarblodstrømmen, og i tillegg til en svak antiinflamma-torisk og diuretisk virkning har de sterk antiarrhytmisk virkning .

Nært beslektede oxadiazinderivater, som inneholder en nitrofuryl- eller en 4-imino-substituent, er beskrevet i henholdsvis CA. 75, 20450 (1971) og J. Heterocycl. Chem. 9, 435 (1975). Disse forbindelser angis å ha antibakteriell virkning.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindel-1 2 3 4 5 sene av den generelle formel (I), hvor R , R , R , R , R ,

R , m og n er som ovenfor angitt ved at:

a) en forbindelse av den generelle formel (II) hvor R 1 , R 2, m og n er som ovenfor angitt, og Z er halogen eller sulfonyloxy, omsettes med en forbindelse av den generelle formel (III) hvor R 4 og R 5 er som ovenfor angitt, for dannelse av en forbindelse av den generelle formel (I) hvor R 3 er hydrogen, eller b) en forbindelse av den generelle formel (IV)

12 4 5

hvor R , R , R , R , m og n er som ovenfor angitt, og Y er halogen, omsettes med en base, hvorved det erholdes en for-

3

bindelse av den generelle formel (I) hvor R er hydrogen, eller

c) en forbindelse av den generelle formel (I), hvor R 3 er 12 4 5

hydrogen, R , R , R , R , m og n er som ovenfor angitt, acy-leres på i og for seg kjent måte med en syre R 3 -0H, hvor Ro er alkoxycarbonyl med 1 - 3 carbonatomer eller benzoyl, eller et reaktivt derivat av en slik syre, hvorved det erholdes en forbindelse av den generelle formel (I) hvor R"^ er alkoxycar-1 2 4 S bonyl med 1 - 3 carbonatomer eller benzoyl og R , R , R , R , m og n er som ovenfor angitt,

eller

d) en forbindelse av den generelle formel (I), hvor R 3 er alkoxycarbonyl med 1-3 carbonatomer eller benzoyl, og R ,

R 2 , R 4 , R 5 , m og n er som ovenfor angitt, hydrolyseres på o i og for seg kjent måte, hvorved det erholdes en forbindelse av den generelle formel (I), hvor R <3> er hydrogen, og R 1, R 2,

4 5

R , R , m og n er som ovenfor angitt,

og en erholdt forbindelse av den generelle formel (I) eventuelt overføres til et syreaddisjonssalt eller et kvartært salt.

I henhold til en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåtevariant a) utføres reaksjonen i smeltefase eller under oppvarming i organiske løsningsmidler, fortrinnsvis ved en temperatur av fra 80 til 180° C. Som oppløsningsmiddel kan det også anvendes et overskudd av det sekundære amin av den generelle formel (III). Andre egnede organiske oppløs-ningsmidler er aromatiske hydrocarboner, såsom benzen, toluen, klorbenzen, diklorbenzen, etc. Som syrebindende middel kan der anvendes et overskudd av sekundært amin eller alkalimetallhydroxyder, -carbonater, -hydrocarbonater, osv.

Forbindelsene av den generelle formel (I) kan isoleres etter kjente teknikker, såsom ved krystallisering, ekstraksjon, osv. Om ønskes, kan syreaddisjonssalter og kvartære salter også fremstilles.

Utgangsmaterialene av den generelle formel (II) kan fremstilles ved halogenering eller acylering av de tilsva-rende 6-hydroxymethyl-l,2,4-oxadiazin-derivater. For acyle-ringen kan der benyttes sulfonsyrehalogenider [Chem. Ber. 108. 1911 (1975)].

Fremgangsmåtevariant b) i henhold til oppfinnelsen utføres fortrinnsvis i en vandig oppløsning av alkalimetall-hydroxyd, ved reaksjonsblandingens koketemperatur. For å

øke oppløseligheten av utgangsmaterialet av formel (IV) kan reaksjonen også utføres i en blanding av vandige oppløsninger av alkalimetallhydroxyder og med vann blandbare organiske oppløsningsmdler, såsom ethanol, methanol, dioxan, osv. Forbindelser av den generelle formel (I) kan isoleres ved hjelp av i og for seg kjent metoder, for eksempel ved kry-stallisasjon, ekstraksjon, osv. Om ønskes, kan forbindelsene av formel (I) overføres til deres kvartære salter eller syre-addis jonsaltene . Utgangsmaterialene av formel (IV) er nye og kan fremstilles ut fra de nye forbindelser av den generelle formel (VI)

12 4 5

hvor R , R , R , R , m og n er som ovenfor angitt,

ved hjelp av halogeneringsmidler, såsom thionylklorid, fosforpentaklorid, osv., på i og for seg kjent måte. På den annen side kan forbindelser av den generelle formel (VI) fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i Chem. Ber. 108, 1911 (1975), for eksempel ved omsetning av forbindelser av den generelle formel (VII):

hvor R 1 , R 2, m og n er som ovenfor angitt og Q er 3-klor-2-hydroxypropyl eller 2,3-epoxypropyl,

med forbindelser av den generelle formel (III).

Fremgangsmåtevariant c) i henhold til oppfinnelsen utføres fortrinnsvis i organiske oppløsningsmidler. Som acyleringsmidler kan der anvendes syrehalogenider, syrean-hydrider eller syreazider.

De nye forbindelser av den generelle formel (I) eller i farmasøytisk henseende aksepterbare salter av disse kan blandes med ikke-toksiske, i farmasøytisk henseende aksepterbare organiske og/eller uorganiske bærere og eventuelt andre additiver for fremstilling av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan gies ulike former, og de kan således fremstilles som faste preparater, såsom

tabletter, dragéer, etc. og væskepreparater, såsom oppløs-ninger eller emulsjoner. De farmasøytiske preparater fremstilles etter metoder som er velkjente i den farmasøytiske industri.

Innholdet av den aktive bestanddel i de farmasøy- ■ i

tiske preparater kan variere innenfor vide grenser.

Den daglige dose avhenger av graden av pasientens tilstand, av pasientens alder og vekt, av preparatet som anvendes og av aktiviteten av den aktive bestanddel, og dosen j kan også variere innenfor vide grenser. Den daglige dose er vanligvis fra 1 til 500 mg aktiv bestanddel pr. kg kropps-vekt. De ovenstående .data er kun gitt som en generell orien-tering og avvikelser kan foretas.

Eksempel 1

Til 5,0 g 3-fenyl-6-klormethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin [Chem. Ber. 108, 1911 (1975)] tilsettes 37 ml cyclohexylamin. Reaksjonsblandingen kokes så med tilbake-løpskjøling i 10 timer; Overskuddet av cyclohexylamin inndampes i vakuum, og inndampningsresiduet tilsettes 100 ml ethylacetat. Blandingen bringes til å koke, og de uoppløse-lige stoffer frafiltreres varmt. Moderluten inndampes i vakuum, residuet oppløses i isopropanol og oppløsningen sur-gjøres ved tilførsel av hydrogenkloridgass. Det erholdes 4,0 g 3-fenyl-6-cyclohexylaminomethyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin-dihydroklorid, som smelter ved 240 - 244° C (etter omkrystallisering fra isopropanol).

Analyse for C^gH2^N3OCl2:

Beregnet: C = 55,49 %, H = 7,28 %, N = 12,14 %, Cl = 20,48 % Funnet : C = 55,27 %, H = 7,40 %, N = 12,04 %, Cl = 20,25 %

LDj-q = 51 mg/kg i.v. på mus.

10 minutter etter intravenøs administrering av

2,5 mg/kg av forbindelsen på bedøvede katter ble det iakttatt en 20 % reduksjon av blodtrykket. Gitt til hunder i en intravenøs dose på 10 mg/kg fører forbindelsen til en 15 %-ig reduksjon av den periferale motstandsdyktighet. Ved dextrat-ødematesten på rotter gir en dose på 5,1 mg/kg 15 % beskyttelse.

Eksempel 2

Ved at man gikk frem som beskrevet i eksempel 1, men startet med 3-fenyl-6-klormethyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin og methyl-cyclohexylamin ble 3-fenyl-6-(N-methyl-N-cyclohexylamino)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin-dihydroklorid erholdt. Smeltepunkt = 243 - 246° C (etter omkrystallisering fra absolutt alkohol).

Analyse for C-^<H>^<N->^OC^:

Beregnet: C = 56,66 %, N = 7,55 %, N-= 11,66 %, Cl = 19,68 % Funnet : C = 57,07 %, N = 7,91 %, N = 11,35 %, Cl = 20,09 %

Eksempel 3

Til 2,0 g 3-fenyl-6-tosyloxymethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin ble 30 ml klorbenzen og 3 ml methylcyclohexylamin tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kokt med til-bakeløpskjøling i 6 timer. Blandingen ble så avkjølt og det utfelte produkt frafiltrert og oppløst i ethylacetat. Opp-løsningen ble surgjort med saltsyre i ethanol. Det ble erholdt 1,1 g 3-fenyl-6-(N-methyl-N-cyclohexylamino)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin-dihydroklorid med de samme egenskaper som produktet ifølge eksempel 2.

Eksempel 4

Til 50,6 g 3-fenyl-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-2-klorpropyl)-A o-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydroklorid ble 300 ml av en 96 %-ig ethanol og 300 ml av en 10 %-ig natriumhydroxydoppløsning tilsatt. Reaksjonsblan-dingén ble kokt med tilbakeløp i 1 1/2 time, og ethanolen ble avdrevet i vakuum. Etter avkjøling ble det erholdt 3 3,9 g krystallinsk 3-fenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-iso-kinolyl ) -methyl-5 , 6-dihydro-4H-l , 2 , 4-oxadiazin , som etter omkrystallisering fra absolutt ethanol smeltet ved 187 - 189°C. Analyse for C-^<gH>^NjO:

Beregnet: C = 17,24 %, H = 6,89 %, N = 13,67 %

Funnet : C = 74,59 %, H = 7,06 %, N = 13,59 %

Hydrokloridet av produktet ble utfelt fra en opp-løsning i isopropanol ved tilførsel av hydrogenkloridgass. Hydrokloridets smeltepunkt = 240° C.

Analyse for C^gl^^N-jOC^:

Beregnet: Cl = 18,65 %

Funnet : Cl = 18,95 %.

LD|-q 332 mg/kg p.o. på mus, 52,8 mg/kg i.v. på mus.

En dose på 10 mg/kg av forbindelsen øker blodstrømmen gjennom hunders lårarterier til 181 % 2 minutter etter administreringen. Den oppnådde økning svarer til 24 6 % lokal væskeføring (kontrolldyrene: 100 %). Under de samme betingelser reduse-res blodtrykket til 72 % av dens opprinnelige verdi, mens utstrømningen fra hjertet økes til 125 % og koronarblodstrøm-men øker til 127 %. En i.v. dose på 4 mg/kg av forbindelsen resulterer i en økning på 59 % i mengden av uttømt urin hos rotter, sammenlignet med kontrolldyrene. En i.v. dose på 4 mg/kg gir 35 % beskyttelsesvirkning ved dextran-ødematesten utført på rotter.

Eksempel 5

Til 10,5 g 3-fenyl-6-klormethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin ble det tilsatt 6,7 g 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin, 6,9 g vannfritt kaliumcarbonat og 80 ml klorbenzen. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 6 timer. Oppløsningen ble filtrert mens den var varm og avkjølt til romtemperatur. Det ble erholdt 6,5 g 3-fenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin i krystallinsk form. Produktet hadde de samme egenskaper som produktet ifølge eksempel 4. Smeltepunkt: 187 - 189° C.

Eksempel 6

Til 3,46 g 3-fenyl-6-tosyloxymethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin ble det tilsatt 1,33 f 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin, 1,38 g vannfritt kaliumcarbonat og 3 0 ml klorbenzen. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 2 timer, hvoretter den ble avfarvet og filtrert varm. Etter avkjøling ble det erholdt 1,95 g 3-fenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-methyl -5,6 - dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin i krystallinsk form. Produktet hadde de samme egenskaper som produktet ifølge eksempel 4. Smeltepunkt: 187 - 189° C.

Eksempel 7

Ved at man gikk frem som beskrevet i eksempel 6, men erstattet klorbenzenet med 60 ml buthanol, ble det erholdt 1,88 g 3-fenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin med de samme egenskaper som produktet ifølge eksempel 4. Smeltepunkt: 187 - 189° C.

Eksempel 8

Ved at man gikk frem som beskrevet i eksempel 6, men erstattet med 2,7 g 3-fenyl-6-mesyloxymethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin og 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin, ble det erholdt 1,86 g 3-fenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin med de samme egenskaper som produktet ifølge eksempel 4. Smeltepunkt: 187 - 189° C.

Eksempel 9

Ved at man gikk frem som bekrevet i eksempel 5, men startet med 3-f enyl-6-klormethyl-.5 , 6-dihydro-4H-l, 2 , 4-oxadiazin og 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin, ble 3-fenyl-6-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin erholdt. Smeltepunkt: 162 - 163° C (etter omkrystallisering fra absolutt ethanol). Analyse for C21<H>25<N>3^3<:>

Beregnet: C = 68,64 %, H = 6,86 %, N = 11,44 %,

Funnet : C = 68,48 %, H = 7,20 %, N = 11,85 %

Hydrogenmaleatet av produktet ble utfelt fra en oppløsning i absolutt ethanol ved tilsetning av maleinsyre. Saltet smeltet ved 177° C.

Analyse for C25H29<N>3°7<:>

Beregnet: C = 62,10 %, H = 6,05 %, N = 8,69 %,

Funnet : C = 61,86 %, H = 5,97 %, N = 8,62 %

LD5Q = 148 mg/kg i.v. for mus. En i.v. dose på 10 mg/kg gir en varig reduksjon av blodtrykket hos bedøvede katter.

Eksempel 10

Ved at man gikk frem som beskrevet i eksempel 5, men startet med 3-(2-klorfenyl)-6-klormethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin og 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin ble 3-(2-klorfenyl)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoly1)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin erholdt. Produktet smeltet ved 147 - 150° C etter omkrystallisering fra ethylacetat. Analyse for C19H2Q<N>30C1: Beregnet: C = 66,76 %, H = 5,90 %, N = 12,29 %, Cl = 10,37 %, Funnet : C = 66,38 %, H = 5,83 %, N = 12,00 %, Cl = 10,69 %

Dihydrokloridet av produktet ble utfelt ved inn-føring av hydrogenkloridgass i en oppløsning av produktet i isopropanol. Saltets smeltepunkt = 227 - 230° C.

Analyse for CigH22N3OCl3:

Beregnet: Cl = 25,65 %

Funnet : Cl = 25,42 %

Eksempel 11

Ved at man gikk frem som beskrevet i eksempel 5,

men startet med 3-(4-klorfenyl)-6-klormethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin og 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin fikk man som produkt 3-(4-klorfenyl)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin-hemihydrat, som etter omkrystallisering fra 96 %-ig ethanol smeltet ved 190 - 192° C. Analyse for CigH20<N>3OCl 0,5 H20: Beregnet: C = 65,04 %, H = 6,03 %, N = 11,98 %, Cl = 10,11 % Funnet : C = 65,48 %, H = 6,20 %, N = 11,84 %, Cl = 10,50 %

Dihydrokloridet av produktet ble utfelt ved inn-føring av hydrogenkloridgass i en isopropanoloppløsning av produktet. Saltets smeltepunkt = 249 - 252° C.

Analyse for C^gH22N3OCl3:

Beregnet: Cl = 25,65 %

Funnet : Cl = 25,32 %

Eksempel 12

Til 4,21 g 3-(4-klorfenyl)-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-2-klorpropyl]-A 2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydroklorid ble 30 ml ethanol og 20 ml 10 %-ig natriumhydroxyd tilsatt. Reaksjonsblandingen ble så kokt med tilbakeløps-kjøling i 1 1/2 time. Alkoholen ble avdestillert i vakuum. Det ble erholdt 3,0 g 3-(4-klorfenyl)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin-hemihydrat med samme egenskaper som produktet ifølge eksempel 11. Smeltepunkt = 19 0° C.

Eksempel 13

Til 5,94 g 3-(4-tolyl)-6-klormethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin ble det tilsatt 5,32 g 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin, 5,52 g vannfritt kaliumcarbonat og 40 ml absolutt xylen. Reaksjonsblandingen ble så kokt med tilbakeløpskjøling i 8 timer. De uoppløselige stoffer ble frafiltrert varmt. Filtratet ble avkjølt til romtemperatur, og den erholdte krystallinske utfeining ble frafiltrert og tørret. Produktet ble så oppløst i isopropanol og hydrogenkloridgass innført, hvorved man fikk 4,1 g 3-(4-tolyl)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin-dihydroklorid med smeltepunkt 250° C.

Analyse for C2QH25<N.>JOCI2:

Beregnet: Cl = 17,9 8 %

Funnet : Cl = 18,44 %

Eksempel 14

Idet man gikk frem som beskrevet i eksempel 4, men startet med 4,5 g 3-benzyl-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-iso-kinolyl)-klorpropyl]-A 2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydroklorid, fikk man 2,4 g 3-benzyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazon, som etter omkrystallisering fra isopropanol smeltet ved 146 - 148° C.

Analyse for C2Q<H2>3N2O:

Beregnet: C = 74,73 %, H = 7,21 %, N = 13,07 %

Funnet : C = 74,35 %, H = 7,06 %, N = 12,68 %

Eksempel 15

Idet man gikk frem som beskrevet i eksempel 1, men startet ut fra 3-(2,2-dimethylethyl)-6-klormethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin og cyclohexylamin, fikk man som produkt 3-(2,2-difenylethyl)-6-cyclohexylaminomethyl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin-dihydroklorid, med smeltepunkt 252 - 255° C. Analyse for <C>24<H>23<N>2OCI2: Beregnet: C = 63,99 %, H = 7,38 %, N = 9,33 %, Cl = 15,74 % Funnet : C =64,15 %, H = 7,49 %, N = 9,28 %, Cl = 15,66 % LD(-q = 16,0 mg/kg i.v. på mus.

Eksempel 16

Idet man gikk frem som beskrevet i eksempel 1, men startet ut fra 3-(2,2-difenylethyl)-5-klormethyl-5,5-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin og methylcyclohexylamin, fikk man som produkt 3-(2,2-difenylethyl)-5-(N-methyl-N-cyclohexylamino)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin-dihydroklorid med smeltepunkt 227 - 23 0° C.

Analyse for C25H35<N>3OCL2:

Beregnet: C = 64,64 %, H = 7,60 %, N = 9,05 %, Cl = 15,27 %

Funnet : C = 65,01 %, H = 7,75 %, N = 9,14 %, Cl = 14,94 %

LDj-q = 160,0 mg/kg i.v. på mus. En i.v. dose på

1 mg/kg av forbindelsen øker blodstrømningen i lårarteriene hos bedøvede hunder med 70 % 5 minutter etter administreringen. Den samme dose reduserer blodtrykket hos bedøvede katter med 20 %. Ved dextran-ødematesten utført på rotter gir en dose på 16 mg/kg av forbindelsen 55 % beskyttelse. Administrering av en i.p. dose på 16 mg/kg på mus øker i løpet av 4 timer utskillelsen av urin til 160 % sammenlignet med de ubehandlede kontrolldyr (100 %).

Eksempel 17

Idet man gikk frem som beskrevet i eksempel 4, men startet med 23,0 g 3-(2,2-difenylethyl)-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-2-klorpropyl]-A-I,2,4-oxadiazelin-5-on-hydroklorid, ble det erholdt 15,4 g 3-(2,2-difenylethyl)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin, som etter omkrystallisering fra absolutt ethanol smeltet ved 163° C.

Analyse for C^r<l>^N<->jO:

Beregnet: C = 78,80 %, H = 7,10 %, N = 10,21 %

Funnet : C = 78,95 %, H = 7,15 %, N = 10,45 %

Dihydrokloridet av produktet ble utfelt ved innfø-ring av hydrokloridgass i en isopropanoloppløsning av produktet. Saltet smeltet ved 240 - 245° C.

Analyse for <C>27H31<N>3<0>C12:

Beregnet: C = 66,93 %, H = 6,45 %, N = 8,67 %, Cl = 14,64 % Funnet : C = 66,54 %, H = 6,05 %, N = 8,37 %, Cl = 14,20 % LD,.q = 72,0 mg/kg i.v. på mus. En i.v. dose på 3,6 mg/kg av forbindelsen reduserer blodtrykket hos bedøvede katter med 20 %.

Eksempel 18

Til 1,2 g 3-(2,2-difenylethyl)-6-mesyloxymethyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin ble det tilsatt 1,0 ml 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin og 15 ml klorbenzen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 10 timer. Opp-løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum, og ethylacetat ble tilsatt residuet. Det ble erholdt 0,6 g 3-(2,2-difenylethyl)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin med de samme egenskaper som produktet ifølge eksempel 17. Smeltepunkt = 163° C.

Eksempel 19

Idet man gikk frem som beskrevet i eksempel 18, men startet med 2,0 g 3-(2,2-difenylethyl)-6-tosyloxymethyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin, ble det erholdt 1,0 g 3-(2,2-difenylethyl)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin med samme egenskaper som produktet erholdt i henhold til eksempel 17. Smeltepunkt = 163° C.

Eksempel 20

Til 3,08 g 3-fenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokino-lyl)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin ble det tilsatt 50 ml absolutt aceton, 1,0 ml klorcarbonsyreethylester og 1,0 g vannfritt kaliumcarbonat. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 6 timer. De uoppløselige stoffer ble frafiltrert varmt, og oppløsningsmidlet ble avdestillert. Etter omkrystallisering av residuet fra cyclohexan ble det erholdt 1,18 g 3-fenyl-4-ethoxycarbonyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-methyl-5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin. Smeltepunkt = 114 - 116° C.

Analyse for C^H^N^C^:

Beregnet: C = 69,63 %, H = 6,64 %, N = 11,08 %

Funnet : C = 69,87 %, H = 6,25 %, N = 11,30 %

Maleatet av den fremstil La forbindelse ble utfelt fra en acetonoppløsning av forbindelsen ved tilsetning av maleinsyre. Maleatet smeltet ved 165 - 168° C, etter omkrystallisering fra isopropanol.

Analyse for C26<H>29<N>3°2<:>

Beregnet: C = 63,02 %, H = 5,90 %, N = 8,48 %

Funnet : C=63,45%,H=6,24%,N=8,25%

Eksempel 21

Ved at man gikk frem som beskrevet i eksempel 20, men startet med 3-fenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin og benzoylklorid, fikk man som produkt 3-fenyl-4-benzoyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-iso-kinolyl)-methyl-5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin, som etter omkrystallisering fra isopropanol smeltet ved 174 - 175° C. Analyse for C26H25<N>3°2<:>

Beregnet: C = 75,89 %, H = 6,12 %, N = 10,21 %

Funnet : C = 75,80 %, H = 6,13 %, N = 9,98 %

Eksempel 22

Til 2,0 g 3-fenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokino-lyl)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin ble det tilsatt 1,0 g vannfritt kaliumcarbonat, 5,0 ml methyljodid og 80 ml absolutt aceton. Reaksjonsblandingen ble så kokt med tilbake-løpskjøling i 3 timer. Den uoppløselige del ble frafiltrert varmt, og filtratet ble avdestillert. Etter omkrystallisering av residuet fra 96 %-ig ethanol ble det erholdt 1,45 g 3-fenyl-4-methyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolin)-methyl-5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin-dijodmethylat med smeltepunkt 226 - 230° C.

Analyse for C22<H>2gN3<OJ>2<:>

Beregnet: C = 43,66 %, H = 4,83 %, N = 6,94 %

Funnet : C = 43,18 %, H= 4,65 %, N= 7,02 %

Fremstilling av utgangsmaterialer av den generelle formel ( IV) ut fra forbindelser av den generelle formel ( VI) Fremstilling 1

Til en oppløsning av 2,18 g 3-fenyl-4-(2,3-epoxypropyl)-A 2-1,2,4-oxadiazolin-5-on i 50 ml absolutt ethanol ble det tilsatt 1,33 g 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, og residuet ble oppløst

i isopropanol. Oppløsningen ble surgjort med saltsyre i ethylacetat. Det ble erholdt 2,47 g 3-fenyl-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-2-hydroxypropyl]-A-I,2,4-oxadia-zolin-5-on-hydroklorid i krystallinsk form. Smeltepunkt = 210 - 212° C.

Analyse for C20H22ClN3O3:

Beregnet: C = 61,93 %, H = 5,72 %, N = 10,83 %

Funnet : C = 61,62 %, H = 5,50 %, N = 11,06 %

Fremstilling 2

Ved at man gikk frem som beskrevet i fremstilling 1, men startet ut fra 3-(4-klorfenyl)-4-(3-klor-2-hydroxypropyl)-A 2-1,2,4-oxadiazolin-5-on og 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin, fikk man 3-(4-klorfenyl)-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokino-lyl-2-hydroxypropyl)-A 2-1,2,4-tetrahydro-2-isokinolyl]-2-hydroxypropyl)-A o~-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydroklorid, som etter omkrystallisering fra isopropanol smeltet ved 219 - 221° C.

Analyse for C20H21<C>l2N3O3:

Beregnet: C = 56,88 %, H = 5,01 %, N = 9,95 %, Cl = 16,79 % Funnet : C = 56,65 %, H = 4,86 %, N = 10,20 %, Cl = 16,68 %

Fremstilling 3

. Ved at man gikk frem som beskrevet i fremstilling 1, men startet ut fra 3-benzyl-4-(3-klor-2-hydroxypropyl)-A <2->1, 2, 4r-oxadiazolin-5-on og 1, 2 , 3 , 4-tetrahydro-isokinolin, fikk man 3-benzyl-4-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-2-hydroxypropyl]-A 2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydroklorid, som etter omkrystallisering fra 96 %-ig ethanol smeltet ved 194 - 197° C.

Analyse for c2i<H>24<C>1N303:

Beregnet: C = 62,76 %, H = 6,02 %, N = 10,46 %, Cl = 8,82 % Funnet : C = 63,18 %, H = 6,13 %, N = 10,18 %, Cl = 8,75 %.

Fremstilling 4

40,0 g 3-fenyl-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokino-lyl)-2-hydroxypropyl]-A 2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydroklorid ble oppløst i 300 ml kloroform under kokning og under omrøring ble det så til oppløsningen tilsatt dråpevis 100 ml thionylklorid. Reaksjonsblandingen ble kokt i ytterligere 1 1/2 time, hvoretter den ble inndampet på et vannbad, og residuet ble omkrystallisert fra 200 ml 96 %-ig ethanol. Det ble erholdt 27,3 g 3-fenyl-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-

2-klorpropyl]-A 2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydroklorid, som smeltet ved 210 - 212° C.

Analyse for C^I^^C^N^C^:

Beregnet: C = 59,12 %, H = 5,11 %, N = 10,34 %, Cl = 17,54 %

Funnet : C = 59,20 %, H = 5,19 %, N = 9,99 %, Cl = 17,88 %.

Fremstilling 5

100,74 g 3-fenyl-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-iso-kinolyl)-2-hydroxypropyl]-A 2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydro-

klorid ble kokt sammen med 126,0 ml fosforoxyklorid i 1 time. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet. Til det oljeaktige

residuum ble det under avkjøling tilsatt 200 ml absolutt ethanol, og den krystallinske utfeining ble frafiltrert og vasket med ethanol. Det ble erholdt 84,97 g 3-fényl-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-2-klorpropyl]-A 2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydroklorid, som hadde de samme egenskaper som produktet ifølge eksempel 26. Smeltepunkt = 210 - 212° C.

Fremstilling 6

3,8 g 3-(2-klorfenyl)-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-2-hydroxypropyl]-A 2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydro-

klorid og 10,0 ml fosforoxyklorid ble kokt i 1 time. Blandin-

gen ble så inndampet, og det oljeaktige residuum ble omkry-

stallisert fra 25 ml isopropanol (misfarvning). Det ble erholdt 2,13 g 3-(2-klorfenyl)-4-[3-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-2-klorpropyl]-A 2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydroklorid.

Analyse for C20^^- 3^ 2 ''

Beregnet: C = 54,50 %, H = 4,57 %, N = 9,53 %, Cl = 24,14 %

Funnet : C = 54,20 %, H = 4,84 %, N = 9,02 %, Cl = 24,01 %

Fremstilling 7

10,0 g 3-benzyl-4-[3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isokino-lyl)-2-hydroxypropyl]-A 2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydroklorid ble kokt i en blanding av 70,0 ml kloroform og 25,0 ml thio-

nylklorid i 2 timer. Blandingen ble inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra 96 %-ig ethanol. Det ble erholdt

5,0 g 3-benzyl-4-[3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-2-klor-propyl]-A 2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydroklorid, som smeltet ved 203 - 205° C.

Analyse for C21<H>23C12N302:

Beregnet: C = 16,90 %

Funnet : C = 16,79 %

Claims

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,4-oxadiazin-derivater av den generelle formel:

hvor:<pj> er hydrogen eller fenyl, som eventuelt kan være substituert med én eller flere av de følgende substituenter: alkyl.med 1 - 4 carbonatomer, halogen, alkoxy med 1 - 4 carbonatomer eller nitro; 2 R er alkyl med 1 - 4 carbonatomer, cycloalkyl med 5-7 carbonatomer eller fenyl, hvor fenylgruppen eventuelt kan være substituert med én eller ilere av de følgende grupper: alkyl med 1-4 carbonatomer, halogen, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller nitro; eller R 2 er nafthyl; R^ er hydrogen, alkoxycarbonyl med 1 - 3 carbonatomer eller benzoyl; R 4 er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer; R<5> er cycloalkyl med 5-7 carbonatomer, alkyl med 1 - 6 carbonatomer, fenyl-(C^_4~alkyl) hvor fenyldelen eventuelt kan være substituert med alkoxy med 1 - 4 carbonatomer, halogen, eller nitro; eller R 4 og R 5sammen kan være en gruppe av den generelle formel : hvor R^ er hydrogen eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, m og n er 0, 1 eller 2, samt syreaddisjonssalter og kvartære salter av disse, karakterisert ved at a) en forbindelse av den generelle formel (II) hvor R 1 , R 2, m og n er som ovenfor angitt, og Z er halogen eller sulfonyloxy, omsettes med en forbindelse av den generelle formel (III) hvor R 4 og R 5 er som ovenfor angitt, for dannelse av en forbindelse av den generelle formel (i) hvor R<3> er hydrogen, eller b) en forbindelse av den generelle formel (IV) 12 4 5 hvor R , R , R , R , m og n er som ovenfor angitt, og Y er halogen, omsettes med en base, hvorved det erholdes en forbindelse av den generelle formel (I) hvor R <3>er hydrogen, eller c) en forbindelse av den generelle formel (I), hvor R 3 er 12 4 5 hydrogen, R , R , R , R , m og n er som ovenfor angitt, acy-leres på i og for seg kjent måte med en syre R 3 -0H, hvor R<3 >er alkoxycarbonyl med 1 - 3 carbonatomer eller benzoyl, eller et reaktivt derivat av en slik syre, hvorved det erholdes en forbindelse av den generelle formel (I) hvor R 3 er alkoxycarbonyl med 1 - 3 carbonatomer eller benzoyl og R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, m og n er som ovenfor angitt, eller d) en forbindelse av den generelle formel (I), hvor R er alkoxycarbonyl med 1-3 carbonatomer eller benzoyl, og R i, R 2 , R 4 , R 5 , m og n er som ovenfor angitt, hydrolyseres på o i og for seg kjent måte, hvorved det erholdes en forbindelse 3 12 av den generelle formel (I), hvor R er hydrogen, og R , R , 4 5 R , R , m og n er som ovenfor angitt, og en erholdt forbindelse av den generelle formel (I) eventuelt overføres til et syreaddisjonssalt eller et kvartært salt.